TW498078B

TW498078B - Carbohydrate derivatives

Info

Publication number: TW498078B
Application number: TW086106674A
Authority: TW
Inventors: Constant Adriaan A Van Boeckel; Pieter Westerduin
Original assignee: Akzo Nobel Nv; Sanofi Synthelabo
Priority date: 1996-05-08
Filing date: 1997-05-19
Publication date: 2002-08-11
Also published as: CA2204204A1; ATE215547T1; CA2204204C; CN1115345C; HU9700852D0; BRPI9703099B1; PT818459E; MX9703365A; EP0818459A3; AR007052A1; KR100443802B1; BRPI9703099A; HUP9700852A2; DK0818459T3; NO972120D0; IL120722A; HU226370B1; HK1004399A1; PL183469B1; CZ292439B6

Description

498078 A7 ___B7___ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於具有抗血栓形成活性之糖類衍生物，含其之藥學組成物，以及使用該糖類衍生物製造藥劑。具有抗血栓形成活性的糖類衍生物爲已知，例如揭示在EP 84，999的硫酸化葡萄糖胺聚合醣，揭示在 E P 529，71 5的其他與硫酸化蔔萄糖胺聚合醣相關的糖類衍生物，具有改進的藥理性質，這些糖類衍生物缺少葡萄糖胺聚合醣的特徵官能基，沒有羥基、N-硫酸根及N -乙醯基。本發明頃經發現式I的糖類衍生物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .其中R1爲Η或CH20S03-; R2與R3彼此獨立地爲H、（1 一 6C)烷基或S03_; R4爲OS〇3-或 NHS03-; η爲〇或1; p爲1或2;或其藥學上可被接受的鹽類，其抗X a活性實質上高於在4 一位置的非還原端不含類似甘油或類似乙二醇的糖類。 X a因子在血液凝固階段中扮演重要的角色，其.可催化凝血酶的形成，凝血酶在凝固階段中可控制最後的階段，其主要功能是分解血纖維蛋白原而產生血纖維蛋白單體 ,經由交聯而形成不溶性膠體的血纖維蛋白凝塊。本發明化合物可用於治療及預防凝血酶引起的疾病及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 一 4 一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498078 A7 _____Β7_ 五、發明説明（2 ) 與凝血酶相關的疾病，此包括數種形成血栓及凝固階段經活化的形成血栓前的狀態，其中包括但不限定於靜脈深處形成血栓、肺栓塞、血栓性靜脈炎、血栓形成或栓塞造成的動脈閉塞、血管成形術或血管溶解過程中或過程後的動脈再閉塞、動脈創傷或侵入性心臟手術後的再狹窄、手術後的靜脈血栓形成或栓塞、極性或慢性動脈硬化、中風、心肌梗塞、癌症及轉移、及神經變性的疾病，本發明的糖類衍生物也可作爲平滑肌細胞增殖的抑制劑並供治療血管形成、癌症及逆轉錄病毒例如HIV。另外，本發明化合物也可作爲抗凝固劑及在例如滲析及手術時需要的體外血液通路作爲抗凝固性塗膜使用。根據本發明較佳的式I糖類衍生物是其中R 2爲（1 —6C)烷基，R3爲SO3-, R4爲〇S〇3-，且R1、 η及p相同於先前之定義，或其藥學上可被接受的鹽類。 •更佳的式I糖類衍生物是其中Ri爲甲基，特別適宜的式I糖類衍生物是其中η爲1且ρ爲1，最佳的式I糖類衍生物是其中R1爲C Η20 S 03_。 (1 一 6 C )烷基的稱呼係指含1至6個碳原子的直鏈或枝鏈烷基，例如甲基、乙基、異丙基、第三丁基、異戊基、己基等，較佳的烷基爲（1 一 4C)烷基，例.如甲基、乙基、（異）丙基、正丁基及第三丁基，最佳的烷基爲甲基。與帶電部份互補的平衡離子爲藥學上可被接受的平衡離子，例如氫，或更適宜爲鹼或鹼土金屬離子，例如鈉、本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐) ' ' 一 5 - ---------jg! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 498078 A7 B7 五、發明説明（3 ) 鈣或鎂。製備根據本發明的糖類衍生物可藉由將經保護的類似甘油或類似乙二醇的部份偶合至另一個經保護的四糖類非還原端的4-羥基，該四糖類可根據ffesterduin P.， Bioorg.及 Med. Chem., 2_, 1 2 67- 1 280, 1 9 94 揭示的方法製備，然後將保護基去除，將化合物硫酸化後，得到式I 的糖類衍生物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於治療靜脈血栓形成或抑制平滑肌細胞增殖，本發明化合物可經由腸道或不經腸道用藥，且對於人體的較佳每日劑量爲每公斤體重0·001-10毫克，混合藥學上合適的輔劑例如揭示在標準參考文獻Gennaro et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing Company, 1 9 9 0,尤其是參見 Part 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture )，·本化合物當口服、口含或舌下活性時，可壓製成固體劑量單位，例如丸劑、片劑，或製成膠囊或栓劑，對於藥學上合適的液體，本化合物也可以溶液、懸浮液、乳液的形式作爲注射製劑使用，或作爲噴霧劑使用例如鼻用噴霧劑。對於製備劑量單位，例如片劑，可以使用習知的.添加劑例如填充劑、染料、聚合性黏合劑等，一般而言可以使用不會干擾活性化合物功能的任何藥學上可被接受的添加劑，可和組成物用藥的合適載劑包括使用合適劑量的乳糖、澱粉、纖維素衍生物等或其混合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐) ~ -6 - 498078 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 本發明可用下列實例進一步說明。 (在實例中可參見流程圖1與2,中間物及最終產物的表示可參見流程圖中相對應的編號）眚例1 製備化合物7及8 製備化合物2 在2 —笮氧基乙醇1 (2 · 84毫升）及氯甲基甲基硫醚（1 · 59毫升）在乙二醇二甲醚（25毫升）的冷卻（0°C)溶液中，在氮氣壓下加入6 0%懸浮在礦物油的氫化鈉（1 · 2克），使混合物在室溫下攪拌2 〇小時，在反應混合物中加入甲醇並持續攪拌15分鐘，用醋酸乙酯（1 0 0毫升）稀釋混合物，隨後用碳酸氫鈉水溶液及水清洗，有機層經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，用矽膠管柱層析法純化粗產物後得到2 . 5克化合物2。製備化合物3 化合物3的合成經揭示在Bioorganic and Medicinal Chem i stry, vol 2, no. 11，pp 1267-1280, 1 9 9 4 (P.

Westerduinetal·)。製備化合物4 將化合物3 (12 5毫克）、化合物（64毫克）及粉狀分子篩（4埃）在二氯甲烷（1 · 5毫升）中的混合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 7 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、v一口 498078 附件一 Λ :第86106674號專利申請霧中文說明書修正頁民國89年6月I似b ‘ ！五、發明說明（5) ’ 物在氮氣壓下攪拌1 5分鐘，使溶液冷卻（5 °C)並加入含N -碘化琥珀醯亞胺（6 8毫克）及三氟甲基磺酸（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 7微升）在1 · 5毫升1 ，2 —二氯乙烷一二曙烷（ 1/1,體積/體積）的新鮮製備溶液，經1〇分鐘後過濾紅色的反應混合物，用二氯甲烷稀釋，依序用硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液清洗，有機層經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，在懸浮於二氯甲烷一甲醇（2/1 ,體積/體積）的Sephadex L H - 2 0上用大小排除層析法純化殘留物，得到1 0 8毫克化合物4。製備化合物5 在化合物4 (105毫克）在四氫呋喃（7 · 3毫升 )的冷卻（一 5 °C )溶液中，加入3 0 %過氧化氫水溶液 (3 · 8毫升），攪拌10分鐘後，加入氫氧化鋰溶液（ 1.25莫耳濃度，1·7毫升），使混合物在一 5°C下攪拌2小時，然後使溫度上升至01，經20小時的攪拌後使溫度上升至2 0 °C並繼續攪拌2 4小時，將反應混合物冷卻（0°C),隨後加入甲醇（7 · 0毫升）及氫氧化鈉水溶液（4莫耳濃度，2 · 0毫升），攪拌1小時後，再度使溫度上升至20 °C並繼續攪拌20小時，將混合物冷卻（0 °C )，用氫氯酸（2當量濃度）酸化成p Η 3並用二氯甲烷萃取，有機層用亞硫酸鈉水溶液（5%)清洗，經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，用矽膠管柱層析法純化粗產物後得到8 0毫克化合物5。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）- 8 - 498078 A7 _______B7 五、發明説明（6 ) 製備化合物Θ 在化合物5 (80毫克）在水（7毫升）與2 -甲基一 2-丙醇（7毫升）的溶液中，加入80毫克Pd/C (10%)，將反應混合物放置在氫氣壓下16小時，用過濾法將觸媒移除，並用2-甲基-2—丙醇/水的混合物清洗，在真空下濃縮過濾液及清洗液，冷凍乾燥後得到 3 8毫克化合物6。製備化合物7及8 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在Dowex 5 0WX8H+管柱中用水溶離化合物6 ( 38毫克）在水（0 · 8毫升）的溶液，將收集的溶離液蒸乾，用Ν '，N -二甲基甲醯胺蒸發後，將殘留物溶解在 N，N—二甲基甲醯胺（2 · 5毫升），放置在氮氣壓下並加入三乙胺硫三氧化物複合物（2 8 7毫克），使混合物在5 0 °C下攪拌過夜，冷卻至〇 °C並加入碳酸氫鈉水溶液（5 3 3毫克使混合物在2 0 °C下攪拌1小時，濃縮成少量體積並在懸浮於水：乙腈9:1(體積/體積）的SephadexG—2 5管柱中脫鹽，粗產物在Dowex5 0 WX 8 N a+管柱中溶離，用離子交換管柱層析法純化（ HPLC，Mono - Q5/5，氯化鈉梯度），得到 12 毫克化合物 7, {[aU° = +31 · 1 (c = l;水 )}及18毫克化合物8,丨1>]?>。= 34 · 8 (c = 0 · 9 3 ;水）卜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498078 A7 _______B7_ 五、發明説明（7 ) 實例2 製備化合物1 製備化合物1 0 將苯甲醯基氯（26 · 3毫升）在無水二噚烷（26 毫升）的溶液在1小時內逐滴添加至甘油（1 0克）及吡啶（109毫升）的冷卻（一 20 t)混合物中，在0°C 下攪拌所得的混合物1 6小時，然後加入水，攪拌1 5分鐘後，將混合物濃縮至五分之一的體積，用二氯甲烷稀釋並依序用水、碳酸氫鈉水溶液及水清洗，有機層經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得的油而得到2 1克化合物1 〇。製備化合物1 1 •將二甲硫（1 · 45毫升）添加至化合物10 ( 600毫克）在乙腈：二氯甲烷（1 : 1 ，體積/體積， 8毫升）的溶液中，將混合物冷卻至〇 °C並逐滴加入無水過氧化苯甲醯（3 · 63克）在乙腈··二氯甲烷（1 ·· 1 ’體積/體積，10毫升）的混合物，在20 °C下攪拌 1 6小時後，用二氯甲烷稀釋混合物並依序用碳酸氫.鈉水溶液及水清洗，有機層經由硫酸鎂乾燥並在真空下濃縮，用矽膠管柱層析法純化所得的油而分離出4 0 0毫克化合物1 1。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498078 A7 __B7 五、發明説明（8 ) 製備化合物1 2 nal Chemistry 1994, vol 2, no 11, pp.1267-1280揭7K 的步驟製備化洽物1 2。在得到化合物1 2的反應步驟中，用笮基代替甲基來保護糖醛酸。製備化合物1 3 類似於化合物4的方法，將化合物1 1偶合至化合物 1 2而製備化合物1 3。製備化合物14 將碳酸氫鈉（1 4 2毫克）在水（2毫升）及P d/ C (4 00毫克）的懸浮液添加至化合物1 3 (480毫克）在2 —甲基一 2 —丙醇（60毫升）的溶液中，將混合物放在氫氣壓下1 6小時，經由過濾將觸媒移除，並用 2—甲基-2-丙醇/水的混合物清洗，合併的過濾液及清洗液在真空下濃縮後得到315毫克化合物14,不再純化而直接使用。製備化合物1 5 將化合物14 (3 15毫克）溶解在0 · 35當量濃度氫氧化鈉水溶液（1 0毫升），將反應混合物攪拌過夜 ,然後用1當量濃度氫氯酸將PH調整成8 · 5，用懸浮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I -「I m —ί ! = = -- - - ---I- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 - 498078 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（9 ) 在水··乙腈：三乙胺90 ·· 10 : 0 . 1 (體積/體積/ 體積）的360以(16\〇-2 5管柱將混合物脫鹽化，收集適當的溶離份並在真空下濃縮，類似於化合物14揭示的方法再度使產物氫解，經處理及將過濾液濃縮及清洗後，用懸浮在水：乙睛：三乙胺90 : 10 : 0 · 1 (體積/ 體積/體積）的Sephadex G — 25管柱將混合物脫鹽化，收集適當的溶離份並在真空下濃縮，用水在Dowex 5 0 WX 8 N a+管柱上溶離，最後經冷凍乾燥後得到16 5 毫克化合物1 5 〇製備化合物1 6 將化合物15 (165毫克）的溶液用N，N —二甲基甲醯胺蒸發後，溶解在N，N —二甲基甲醯胺（ 1 1 · 0毫升），在反應混合物中加入三乙胺硫三氧化物複合物（1 . 31克），在50 °C下攪拌16小時後，將混合物冷卻（0°C)並加入碳酸氫鈉水溶液（2 · 43克 )並在2 0 °C下攪拌1小時，然後在真空下濃縮，用懸浮於水··乙 9 : 1 (體積/體積）的Sephadex G - 2 5 管柱將殘留物脫鹽，收集適當的溶離份並在真空下濃縮，在Dowex 5 0WX 8 N a +管柱上溶離後，用氯化鈉梯度在Q — Sepharose High Load管柱上純化產物，得到 160 毫克化合物 16»{[>U° = + 24 · 0 (c = 0 · 7 7 ;水）}。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -12 - 498078 f . A7 _ B7_ 五、發明說明（10) 圖示簡要說明圖1係是製備式I化合物之流程圖圖2係是製備式I化合物之流程圖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂： i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）- 13 -

Claims

498078 k告本I丨· nf:;: 六、申請專利範圍附件二Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 第861G 6 6 74號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正 1 .式I的糖類衍生物

其中R1爲Η或CH2〇S03-; R2與R3彼此獨立地爲H、（1一6(：)烷基或 S 0 3一； R 4爲 0 S 〇 3- ； η爲0或1 ; Ρ爲1或2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其藥學上可被接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之糖類衍生物，其中R2 爲（1-6C)烷基，R3爲S03_, R4爲〇S03_，且 R1、η及ρ相同於先前之定義。 3 ·如申請專利範圍第2項之糖類衍生物，其中R2 爲甲基。 4 ·如申請專利範圍第2或3項之糖類衍生物，其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）— '一 498078 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 η爲1且p爲1。 5·如申請專利範圍第2項之糖類衍生物，其中R1 爲 C Η2Ο s 〇3。 6·—種用於治療或預防血栓形成或抑制平滑肌細胞增殖之藥學組成物，其中含充當活性成份之申請專利範圍第1項之糖類衍生物及藥學上合適的輔劑。 7.如申請專利範圍第1項之糖類衍生物> 係用於治療或預防血栓形成或抑制平滑肌細胞增殖。 8 .如申請專利範圍第1項之糖類衍生物，係供製造藥劑使用，供治療或預防血栓形成或抑制平滑肌細胞增殖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 2 -