HU226370B1 - Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them - Google Patents
Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them Download PDFInfo
- Publication number
- HU226370B1 HU226370B1 HU9700852A HUP9700852A HU226370B1 HU 226370 B1 HU226370 B1 HU 226370B1 HU 9700852 A HU9700852 A HU 9700852A HU P9700852 A HUP9700852 A HU P9700852A HU 226370 B1 HU226370 B1 HU 226370B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbohydrate derivatives
- carbohydrate
- oso
- Prior art date
Links
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037437 Pulmonary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037459 Pulmonary venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány antitrombotikus hatással rendelkező szénhidrátszármazékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a fenti szénhidrátszármazékok gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Antitrombotikus hatással rendelkező szénhidrátszármazékok ismertek. Ilyenek például az EP 84.999 számú iratban ismertetett szulfátozott glikóz-amino-glikán-származékok. Az EP 529.715 számú iratban ismertetett szulfátozott glikóz-amíno-glikán-származékokkal rokon szénhidrátszármazékok javított farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a szénhidrátszármazékok mentesek a glikóz-amino-glikán funkciós csoportjaitól, amelyek lehetnek hidroxilcsoportok, N-szulfát-csoportok és N-acetil-csoportok.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű szénhidrátszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OSO3 _ képletű csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -SO3~ képletű csoport,
R4 jelentése -OSO3- vagy -NHSO3- képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, anti-Xa hatással rendelkeznek, és ez a hatás lényegesen nagyobb, mint a nem redukáló vég 4-helyzetében glicerin típusú vagy glikol típusú csoporttól mentes szacharidok esetében.
A Xa faktor fontos szerepet tölt be a vérkoagulációs reakciósorozatban. Ez a faktor katalizálja a trombin képződését, ami szabályozza a koagulációs sorozat utolsó lépését. A trombin elsődleges feladata, hogy a fibrinogént hasítva fibrinmonomereket állít elő, amelyek keresztkötések segítségével oldhatatlan gél alakú fibrinrögöt képeznek.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a trombin által közvetített vagy trombinnal összefüggő betegségek kezelésére és megelőzésére. Ilyen betegségek közé tartoznak a koagulációs sorozatban aktiválódó különböző trombotikus és protrombotikus állapotok, amelyekre példaként említhető a mélyvénás trombózis, tüdőembólia, trombózisos vénagyulladás, trombózis vagy embólia által okozott érelzáródás, az erek érmütét vagy trombolízis során vagy után bekövetkező újbóli elzáródása, érsérülés vagy kardiológiai beavatkozás következtében kialakuló érszűkület, műtét utáni vénás trombózis vagy embólia, akut vagy krónikus atherosclerosis, gutaütés, miokardiális infarktus, rák és áttételei, valamint idegsérüléses betegségek. A találmány szerinti szénhidrátszármazékok felhasználhatók továbbá a simaizomsejtek szaporodásának gátlására, és így az érképződés, rák és retrovírusfertőzés, így HIV-fertőzés kezelésére.
Emellett a találmány szerinti vegyületek antikoagulánsként és antikoaguláns bevonatként alkalmazhatók a vér testen kívüli keringtetése során, ami dialízis és sebészeti beavatkozás során szükséges. A találmány szerinti vegyületek in vitro vagy ex vivő antikoagulánsként alkalmazhatók.
Előnyösek azok a találmány szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése -SO3 _ képletű csoport,
R4 jelentése -OS03 _ képletű csoport,
R1, n és p jelentése a fenti, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek (I) általános képletében
R1 jelentése metilcsoport.
Különösen előnyösek továbbá azok a szénhidrátszármazékok, amelyek (I) általános képletében n értéke 1 és p értéke 1.
Különösen előnyösek továbbá azok a szénhidrátszármazékok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése -CH2OSO3 _ képletű csoport.
A fenti értelmezésben az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, terc-butil-csoport, izopentilcsoport vagy hexilcsoport. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, így metilcsoport, etilcsoport, (izo)propilcsoport, n-butil-csoport és terc-butil-csoport. Alkilcsoportként különösen előnyös a metilcsoport.
A negatív töltések kompenzálására ellenionként bármely farmakológiailag alkalmazható ellenion felhasználható, példaként említhető a hidrogénatom, vagy előnyösen az alkálifém- vagy alkáliföldfémionok, például nátriumion, kalciumion vagy magnéziumion.
A találmány szerinti szénhidrátszármazékok előállíthatok, ha védett glicerin típusú vagy glikol típusú csoportot kapcsolunk egy védett tetraszacharid nem redukáló végének 4-hidroxilcsoportjára. A nem redukáló végén 4-hidroxilcsoportot tartalmazó védett tetraszacharid előállítható Westerduin P.: Bioorg. and Med. Chem. 2, 1267-1280 (1994) szerint. A kapcsolás után a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet szulfátozzuk. így az (I) általános képletű szénhidrátszármazékot kapjuk.
A vénás trombózis kezelésére vagy a simaizomsejtek szaporodásának gátlására a találmány szerinti vegyületek adagolhatok enterálisan vagy parenterálisan. Humán beteg esetében a napi dózis előnyösen 0,001-10 mg/kg testtömeg. A hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható hordozóanyaggal és segédanyaggal [lásd Gennaro és munkatársai: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Co., (1990), elsősorban 8. rész] keverjük, és orálisan, bukkálisan vagy szublingválisan alkalmazható szilárd dózisegységgé, így pirulává, tablettává, kapszulává vagy szuppozitóriummá alakítjuk. Farmakológiailag alkalmazható folyékony segédanyagok alkalmazása esetén a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók injekciós készítmény, így oldat, szuszpenzió vagy emulzió, valamint spray, így orrspray formájában.
A dózisegység, például tabletta előállításához a szokásos adalék anyagokat, így töltőanyagokat, színezékeket és polimerkötő anyagokat alkalmazzuk. Ennek
HU 226 370 Β1 során gyakorlatilag bármely olyan gyógyszerészeti segédanyag felhasználható, amely nem befolyásolja a hatóanyag hatékonyságát. A gyógyszerkészítmények előállítása során hordozóanyagként előnyösen alkalmazható például a laktóz, keményítő, cellulózszármazék és ezek keveréke.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban szereplő reakciókat az 1. és 2. reakcióvázlat mutatja.
1. példa és 8 képletű vegyületek előállítása képletű vegyület előállítása
2,84 ml 1 képletű 2-benzil-oxi-etanol és 1,59 ml klór-metil-metil-szulfid 25 ml etilénglikol-dimetil-éterben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,2 g nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk nitrogénatmoszférában, és az elegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet metanollal hígítjuk, és 15 percen keresztül tovább kevertetjük. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 2,5 g 2 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása
A 3 képletű vegyület szintézisét P. Westerduin és munkatársai: Bioorganic and Medicinái Chemistry, 2(11), 1267-1280 (1994) ismerteti.
képletű vegyület előállítása
125 mg 3 képletű vegyület, 64 mg 2 képletű vegyület és porított 4A molekulárszűrő 1,5 diklór-metánban felvett elegyét 15 percen keresztül nitrogénatmoszférában kevertetjük. Az oldatot 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 68 mg N-jód-szukcinimid és 2,7 μΙ trifluormetánszulfonsav 1,5 ml 1,2-díklór-etán/dioxán 1:1 térfogatarányú elegyében frissen felvett oldatával elegyítjük. 10 perc elteltével a vörös színű reakcióelegyet szűrjük, diklór-metánnal mossuk, egymás után vizes nátrium-tio-szulfát-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán/metanol 2:1 térfogatarányú elegyben szuszpendált Sephadex LH-20 tölteten méretkizárásos kromatográfiásan tisztítva 108 mg 4 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása
105 mg 4 képletű vegyület 7,3 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához -5 °C hőmérsékleten 3,8 ml 30 tömeg%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk, majd 10 percen keresztül kevertetjük, és ezután 1,7 ml 1,25 mol/l lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. 20 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, és további 24 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, egymás után 7,0 ml metanolt, majd 2,0 ml 4 mol/l vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Egy órán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, és további 20 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 2 n sósavval pH=3 értékre állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 80 mg 5 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása mg 5 képletű vegyület 7 ml víz és 7 ml 2-metil-2propanol elegyében felvett oldatához 80 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül hidrogénatmoszférában tartjuk. A katalizátort ezután kiszűrjük, és 2-metil-2propanol/víz eleggyel átöblítjük. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítve vákuumban bepároljuk, és liofilizáljuk. fgy 38 mg 6 képletű vegyületet kapunk.
és 8 képletű vegyületek előállítása mg 6 képletű vegyület 0,8 ml vízben felvett oldatát Dowex 50WX8H+ oszlopra visszük, és vízzel eluáljuk. Az egyesített frakciókat szárazra pároljuk. A maradékot Ν,Ν-dimetil-formamidban felvesszük és bepároljuk, majd a maradékot 2,5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk. Nitrogénatmoszférában 287 mg trietil-amin/kéntrioxid komplexet adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 533 mg nátrium-hidrogén-karbonát vízben felvett oldatával elegyítjük. Az elegyet 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd kis térfogatra bepároljuk, és víz/acetonitril 9:1 térfogatarányú elegyben szuszpendált Sephadex G-25 oszlopon sómentesítjük. A nyersterméket Dowex 50WX8Na+ oszlopon eluáljuk, és HPLC eljárással mono-Q 5/5 anioncserélő oszlopon nátrium-klorid gradienssel eluálva tisztítjuk. így 12 mg 7 képletű vegyületet kapunk.
[<xK?=+31,1 (c=1, víz).
További termékként 18 mg 8 képletű vegyületet kapunk.
[a]$=34,8 (c=0,93, víz).
2. példa képletű vegyület előállítása képletű vegyület előállítása
26,3 ml benzoil-klorid 26 ml száraz dioxánban felvett oldatát 1 óra alatt 10 g glicerin és 109 ml piridin -20 °C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 16 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk. 15 percen keresztül kevertetjük, majd 1/5 térfogatra bepároljuk, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 21 g 10 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása
1,45 ml metil-szulfidot adunk 600 mg 10 képletű vegyület 8 ml acetonitril/diklór-metán 1:1 térfogatarányú
HU 226 370 Β1 elegyben felvett oldatához. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 3,63 g száraz benzoil-peroxid 10 ml acetonitril/diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 16 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd diklór-metánnal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 400 mg 11 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása
A 12 képletű vegyületet P. Westerduin és munkatársai: Bioorganic and Medicinái Chemistry, 2(11), 1267-1280 (1994) szerint állítjuk elő. A reakció során az uronsav védőcsoportjaként metilcsoport helyett benzilcsoportot használunk.
képletű vegyület előállítása
A 13 képletű vegyületet a 11 képletű vegyület és a 12 képletű vegyület kapcsolásával állítjuk elő a 4 képletű vegyület előállításánál ismertetett módon.
képletű vegyület előállítása
142 mg nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízben felvett szuszpenziójához 400 mg Pd/C katalizátort adunk, majd a szuszpenziót 480 mg 13 képletű vegyület 60 ml 2-metil-2-propanolban felvett oldatához adagoljuk. Az elegyet 16 órán keresztül hidrogénatmoszférában tartjuk. A katalizátort kiszűrjük, és 2-metil-2-propanol/víz eleggyel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepárolva 315 mg 14 képletű vegyületet kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
képletű vegyület előállítása
315 mg 14 képletű vegyületet 10 ml 0,35 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd 1 n sósavval pH=8,5 értékre állítjuk. Az elegyet víz/acetonitril/trietilamin 90:10:0,1 térfogatarányú elegyben szuszpendált Sephadex G-25 tölteten sómentesítjük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket a 14 képletű vegyületnél leírt módon hidrogénezzük. Feldolgozás és a szűrlet és mosófolyadék bepárlása után az elegyet víz/acetonitril/trietil-amin 90:10:0,1 térfogatarányú elegyben szuszpendált Sephadex G-25 tölteten sómentesítjük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot Dowex 50WX8Na+ oszlopon vízzel eluáljuk, majd liofilizáljuk. (gy 165 mg 15 képletű vegyületet kapunk.
képletű vegyület előállítása
165 mg 15 képletű vegyületet Ν,Ν-dimetilformamiddal bepárolunk, majd 11,0 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk. Az oldathoz 1,31 g trietilamin/kén-trloxid komplexet adunk. Az elegyet 16 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 2,43 g nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá, és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz/acetonitril 9:1 térfogatarányú elegyben szuszpendált Sephadex G-25 oszlopon sómentesítjük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot Dowex 50WX8Na+ oszlopon eluáljuk, majd G-Sepharose tölteten nátrium-klorid gradienssel kromatográfiásan tisztítjuk. (gy 160 mg 16 képletű vegyületet kapunk. [a]í?=+24,0 (c=0,77, víz).
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű szénhidrátszármazékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OSO3~ képletű csoport,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -SO3 _ képletű csoport,R4 jelentése -OSO3 vagy -NHSO3 - képletű csoport, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2.
- 2. Az 1. igénypont szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek képletébenR2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése -SO3 _ képletű csoport,R4 jelentése -OSO3 _ képletű csoport,R1, n és p jelentése a fenti.
- 3. A 2. igénypont szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek képletébenR2 jelentése metilcsoport.
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek képletében n értéke 1 és p értéke 1.
- 5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti szénhidrátszármazékok, amelyek képletébenR1 jelentése -CH2OSO3~ képletű csoport.
- 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű szénhidrátszármazékot tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyagok mellett.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szénhidrátszármazékok gyógyszerként történő alkalmazásra.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti szénhidrátszármazékok alkalmazása trombózis kezelésére vagy megelőzésére vagy simaizomsejtek szaporodásának gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201267 | 1996-05-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700852D0 HU9700852D0 (en) | 1997-06-30 |
| HUP9700852A2 HUP9700852A2 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9700852A3 HUP9700852A3 (en) | 1998-08-28 |
| HU226370B1 true HU226370B1 (en) | 2008-09-29 |
Family
ID=8223964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700852A HU226370B1 (en) | 1996-05-08 | 1997-05-06 | Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5872110A (hu) |
| EP (1) | EP0818459B1 (hu) |
| JP (1) | JP4201360B2 (hu) |
| KR (1) | KR100443802B1 (hu) |
| CN (1) | CN1115345C (hu) |
| AR (1) | AR007052A1 (hu) |
| AT (1) | ATE215547T1 (hu) |
| AU (1) | AU711630B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9703099B8 (hu) |
| CA (1) | CA2204204C (hu) |
| CZ (1) | CZ292439B6 (hu) |
| DE (1) | DE69711505T2 (hu) |
| DK (1) | DK0818459T3 (hu) |
| ES (1) | ES2176609T3 (hu) |
| HK (1) | HK1004399A1 (hu) |
| HU (1) | HU226370B1 (hu) |
| ID (1) | ID17932A (hu) |
| IL (1) | IL120722A (hu) |
| NO (1) | NO308251B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ314745A (hu) |
| PL (1) | PL183469B1 (hu) |
| PT (1) | PT818459E (hu) |
| RU (1) | RU2183638C2 (hu) |
| SG (2) | SG55310A1 (hu) |
| TR (1) | TR199700354A2 (hu) |
| TW (1) | TW498078B (hu) |
| ZA (1) | ZA973892B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69832066T2 (de) * | 1997-05-27 | 2006-07-13 | Sanofi-Aventis | Verwendung eines oligosaccharids zur vorbeugung von blutgerinnung in extrakorporalen kreisläufen |
| ES2312210T3 (es) | 1998-06-17 | 2009-02-16 | N.V. Organon | Composiciones antitromboticas. |
| HUP0201712A3 (en) * | 1999-06-30 | 2003-03-28 | Weitz Jeffrey I Ancaster | Clot associated coagulation factors inhibiting heparin compositions |
| MXPA02004741A (es) * | 1999-11-12 | 2003-12-11 | Emisphere Tech Inc | Formulacion liquida de heparina. |
| US8600783B2 (en) * | 2000-08-18 | 2013-12-03 | The Crawford Group, Inc. | Business to business computer system for communicating and processing rental car reservations using web services |
| AU2001291549A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Antithrombotic compositions |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN111057115B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-03-22 | 广东海洋大学 | 一种从贵妃蚌中提取的抗血栓类肝素及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| ES2060284T3 (es) * | 1990-04-23 | 1994-11-16 | Sanofi Elf | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbohidrato que comprende una unidad de trisacarido. |
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-04-24 IL IL12072297A patent/IL120722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 US US08/876,107 patent/US5872110A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 CA CA002204204A patent/CA2204204C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 EP EP97201332A patent/EP0818459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 PT PT97201332T patent/PT818459E/pt unknown
- 1997-05-02 AT AT97201332T patent/ATE215547T1/de active
- 1997-05-02 DE DE69711505T patent/DE69711505T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 ES ES97201332T patent/ES2176609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 DK DK97201332T patent/DK0818459T3/da active
- 1997-05-06 NZ NZ314745A patent/NZ314745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-06 HU HU9700852A patent/HU226370B1/hu unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973892A patent/ZA973892B/xx unknown
- 1997-05-06 AU AU20086/97A patent/AU711630B2/en not_active Expired
- 1997-05-07 KR KR1019970017376A patent/KR100443802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 ID IDP971528A patent/ID17932A/id unknown
- 1997-05-07 JP JP11685097A patent/JP4201360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 RU RU97107418/04A patent/RU2183638C2/ru active
- 1997-05-07 SG SG1997001403A patent/SG55310A1/en unknown
- 1997-05-07 CN CN97111112A patent/CN1115345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 PL PL97319843A patent/PL183469B1/pl unknown
- 1997-05-07 CZ CZ19971386A patent/CZ292439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 NO NO972120A patent/NO308251B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 TR TR97/00354A patent/TR199700354A2/xx unknown
- 1997-05-08 AR ARP970101915A patent/AR007052A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-08 BR BRPI9703099 patent/BRPI9703099B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 TW TW086106674A patent/TW498078B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 SG SG1997001743A patent/SG46779A1/en unknown
-
1998
- 1998-05-01 HK HK98103734A patent/HK1004399A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3880041B2 (ja) | ６−メルカプト−シクロデキストリン誘導体：薬物誘導神経筋遮断回復薬 | |
| JP5016778B2 (ja) | ビオチンまたはビオチン誘導体との少なくとも一つの共有結合を含み抗血栓活性を有するポリサッカライド | |
| KR20010013797A (ko) | 디(우리딘 5'-테트라포스페이트) 염 및 그의 제조방법과용도 | |
| DK162393B (da) | Polysvovlsyreestere af bis-hexonsyreamider og derivater deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af samme | |
| HU228937B1 (en) | Compositions for treating inflammatory response | |
| HU226370B1 (en) | Carbohydrate derivatives with antithrombotic activity and pharmaceutical compositions contg. them | |
| JP4402835B2 (ja) | 合成多糖類、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US3752805A (en) | 2-loweralkylthioadenosines | |
| EA012587B1 (ru) | Биотинилированные гексадекасахариды, их получение и применение | |
| JPH11513061A (ja) | 合成ポリサッカライド、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JP3455783B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| HU224958B1 (en) | Use of teophyllin derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of shock | |
| MXPA97003365A (en) | Carbohydr derivatives | |
| WO1992002525A1 (en) | Anionic furanose derivatives, methods of making and using the same | |
| EP2721044B1 (en) | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity | |
| JP3487620B2 (ja) | 逆転写酵素阻害剤及び抗ウイルス剤 | |
| US20110212907A1 (en) | Hexadecasaccharides with antithrombotic activity, including a covalent bond and an amino chain | |
| JPH0478617B2 (hu) | ||
| IE851029L (en) | Heterocyclylcarbohydrates | |
| JPH10158174A (ja) | 抗血栓剤 | |
| MXPA01005172A (en) | Benzylmaltotriosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |