WO2010023375A1 - Hexadecasaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaison covalente avec une chaine amine - Google Patents

Hexadecasaccharides a activite antithrombotique comprenant une liaison covalente avec une chaine amine Download PDF

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WO2010023375A1
WO2010023375A1 PCT/FR2009/001024 FR2009001024W WO2010023375A1 WO 2010023375 A1 WO2010023375 A1 WO 2010023375A1 FR 2009001024 W FR2009001024 W FR 2009001024W WO 2010023375 A1 WO2010023375 A1 WO 2010023375A1
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glucopyranosyl
methyl
tri
sulfonato
radical
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Application number
PCT/FR2009/001024
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Inventor
Marie-Claude Rouchon
Joseph Schofield
Dave Smith
Patrick Soubayrol
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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Publication date
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel synthetic hexadecasaccharides having at least one covalent linkage with an amino chain and having the anticoagulant and antithrombotic pharmacological activities of heparin.
  • Patent application WO 2006/030104 discloses synthetic hexadecasaccharides which have a covalent bond with biotin (hexahydro-2-oxo- ⁇ -thieno [3,4-d] imidazole-4-pentanoic acid) or with a derivative of biotin.
  • biotin hexahydro-2-oxo- ⁇ -thieno [3,4-d] imidazole-4-pentanoic acid
  • Such hexadecasaccharides have antithrombotic activity which makes them usable as anticoagulants and have, in addition, the advantage of being rapidly neutralized by a specific antidote, in an emergency situation.
  • This specific antidote is avidin (The Merck Index, Twelfth edition, 1996, MN 920, pages 151-152) or streptavidin, two tetrameric proteins of respective masses equal to about 66,000 and 60,000 Da, which possess a very strong affinity for biotin.
  • the invention therefore relates to synthetic hexadecasaccharides with antithrombotic activity having at least one covalent bond with an amino chain of formula -NH-CO- (CH 2 ) S -NH 2 .
  • the present invention relates to hexadecasaccharides of formula (I):
  • T represents a group -NH-CO- (CH 2 ) S -NH 2 ,
  • R represents a radical (C r C 6 ) alkoxy, especially a methoxy radical or a radical -OSO 3 " ,
  • R 1 represents a (C 1 -C 6) alkyl radical, in particular a methoxy radical or a radical -OSO 3 " ,
  • R 2 represents a radical (C 1 -C 6 JaClOXy or a radical -OSO 3 " ,
  • R 3 represents a radical (C r C 6 ) alkoxy, in particular a methoxy radical or a radical -OSO 3 " , or R 3 constitutes a bridge -O-CH 2 -, the group -CH 2 - being linked to the a carbon atom bearing the carboxylic function on the same ring,
  • Pe represents a saccharide sequence of following formula:
  • the polysaccharide moieties consist of uncharged and / or partially charged and / or fully charged alkylated monosaccharide units.
  • the charged or uncharged units may be dispersed throughout the chain or they may instead be grouped into charged or uncharged saccharide domains.
  • L-iduronic acid may be of 4 C 1 2 S 0 or 4 C 1 conformation.
  • the invention encompasses hexadecasaccharides in their acid form or in the form of any of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the -COO " and -SO 3 " functions are respectively in the form -COOH and -SO 3 H.
  • pharmaceutically acceptable salt means polysaccharides of the invention, a polysaccharide in which one or more of the functions -COO ' and / or -SO 3 ' are ionically bonded to a pharmaceutically acceptable cation.
  • the preferred salts according to the invention are those whose cation is chosen from alkali metal cations and more preferably still those whose cation is Na + or K + .
  • the compounds of formula (I) above also include those in which one or more hydrogen or carbon atoms have been replaced by their radioactive isotope, for example tritium or C 14 carbon.
  • radioactive isotope for example tritium or C 14 carbon.
  • (C 1 -C 6) alkyl radical is a -O-alkyl radical, the alkyl group being a linear or branched, saturated aliphatic radical having a chain of 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl radicals mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropylbutyl, isobutyl and tertbutyl radicals.
  • Examples of (C 1 -C 6 ) alkoxy radicals that may be mentioned are methoxy and ethoxy radicals,
  • the present invention relates to biotinylated hexadecasaccharides of general formula (I) in which:
  • R represents a methoxy radical or a radical - OSO 3 " ,
  • R 1 represents a methoxy radical
  • - R 2 represents a radical -OSO 3 "
  • - R 3 represents a methoxy radical
  • the invention relates to the following hexadecasaccharides: • Methyl (2,3,4,6-tetra-O-sulphonato- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) - (2,3, 6-tri-O-sulphonato- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) - (2,3,6-tri-O-sulphonato- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) - (2, 3-di-O-methyl-6-O-sulfonato- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) - (2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) - [(2,3,6-tri-O-methyl- ⁇ -D-glucopyranosyl) - (1 ⁇ 4) -O- (2,3,6-tri-O-O-O-(
  • the process for preparing the compounds according to the invention uses di- or oligosaccharide base synthons prepared as previously reported in the literature.
  • These synthons are then coupled to each other so as to provide a fully protected equivalent of a hexadecasaccharide according to the invention. This protected equivalent is then converted into a compound according to the invention.
  • One of the basic synthons mentioned above contains a particular protected function allowing the subsequent introduction of the group -CO- (CH 2 ) S -NH 2 (so as to form the chain -NH-CO- (CH 2 ) S -NH 2 on hexadecasaccharide), for example a latent amine function in the form of an azido group or protected in the form of N-phthalimido.
  • a "donor" di- or oligosaccharide activated on its anomeric carbon, reacts with a "acceptor” di- or oligosaccharide having a free hydroxyl.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula (I) characterized in that:
  • This pentasaccharide precursor protected is itself extended by a precursor protected from the polysaccharide domain Pe;
  • the negatively charged groups are introduced and / or unmasked; in a third step, the amine function is deprotected on the hexadecasaccharide and then the protected -CO- (CH 2 ) S-NH 2 group is introduced;
  • the synthesis of the pentasaccharide on which the -CO- (CH 2 ) 5 -NH 2 group will be grafted may be carried out according to the methods described in particular in the patent applications published under the numbers WO 98/03554 and WO 99/36443, as well as than in the polysaccharide literature.
  • the synthesis of the polysaccharide precursor part of Pe is carried out according to reactions well known to those skilled in the art, using the methods of oligosaccharide synthesis (GJ Boons, Tetrahedron, (1996), 52, pp. 1095-1121, WO 98/03554 and WO 99/36443).
  • a glycosidic link donor oligosaccharide is coupled with a glycosidic link acceptor oligosaccharide to yield another oligosaccharide the size of which is equal to the sum of the sizes of the two reactive species. This sequence is repeated until the desired compound of formula (I) is obtained.
  • the nature and the charge profile of the desired final compound determine the nature of the chemical entities used in the various steps of the synthesis, according to the rules well known to those skilled in the art.
  • the compounds of the invention are obtained from their completely protected polysaccharide precursors by using the following sequence of reactions: the alcohol functions to be converted into an O-sulfo group and the carboxylic acids are deprotected by the elimination of the groups protectors used during the development of the skeleton,
  • the compounds of the invention can naturally be prepared using various strategies known to those skilled in the art of oligosaccharide synthesis.
  • the process described above is the preferred method of the invention.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by other well known methods of sugar chemistry described for example in "Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products", P.M. Collins and RJ. Ferrier, J. Wiley & Sons, (1995) and in GJ. Boons, Tetrahedron, (1996), 52, pp.1095-1121.
  • the pentasaccharides Pe can thus be obtained from disaccharide synthons in the manner described in the publication by C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690.
  • the protecting groups used in the process for the preparation of the compounds of formula I are those commonly used in the chemistry of sugars, as described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis", (1981), TW Greene , John Wiley & sounds, New York.
  • the protective groups may for example be chosen from acetyl, halomethyl, benzoyl, levulinyl, benzyl, substituted benzyl, optionally substituted trityl, tetrahydropyranyl, allyl, pentenyl, tert-butyldimethylsilyl (tBDMS) or trimethylsilylethyl groups.
  • Activator groups are those conventionally used in sugar chemistry according to GJ for example.
  • the introduction of the -CO- (CH 2 ) 5 -NH 2 group on the free amine function of the hexadecasaccharide can be carried out using an Act type reagent.
  • -CO- (CH 2 ) 5 -NH-Pg wherein "Act” represents an activating group of an acid function (such as an imide, for example a succinimide derivative, or a mixed anhydride, or any other known activating agent in peptide chemistry for amino / acid coupling reactions) and "Pg” represents an amine protecting group (such as a benzyloxycarbonyl group).
  • Act represents an activating group of an acid function (such as an imide, for example a succinimide derivative, or a mixed anhydride, or any other known activating agent in peptide chemistry for amino / acid coupling reactions)
  • Pg represents an amine protecting group (such as a benzyloxycarbonyl group).
  • the compounds of the invention in the form of salts are contacted with a cation exchange resin in acid form.
  • the compounds of the invention in the form of acids can then be neutralized with a base to obtain the desired salt.
  • any inorganic or organic base can be used, giving with the compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts.
  • Sodium, potassium, calcium or magnesium hydroxide is preferably used as the base.
  • the sodium and calcium salts of the compounds of formula (I) are the preferred salts.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness before purification on a column of silica gel with a mixture of ethyl acetate / pentane (75/25 v / v) as eluent.
  • the fractions, once evaporated, give 1.13 g of succinimidyl 6- (benzyloxycarbonylamino) hexanoate in the form of an oil.
  • the product 1 obtained after the previous step (190 mg) is solubilized in deuterated water (6 ml), 30% palladium-on-charcoal (19 mg) is added and the mixture is allowed to stir. the solution at room temperature for 36 hours under a hydrogen atmosphere After filtration, the solution is added dropwise to 30 ml of tert-butyl methyl ether and the suspension is stirred for 1 h and filtered to give 140 mg of compound 1.
  • Proton NMR at 600 MHz in deuterated water the structure of the expected product is confirmed, because the spectrum obtained is identical to that performed on a product synthesized according to Example 1 of the patent application WO 2006/030104 , without the signals due to the atoms of the biotin part.
  • the compounds according to the invention have been the subject of biochemical and pharmacological studies.
  • the oligosaccharides of the present invention constitute very interesting drugs. Their toxicity is perfectly compatible with this use. They are also very stable and are therefore particularly suitable for constituting the active principle of pharmaceutical specialties.
  • thromboembolic disorders associated with atherosclerosis and diabetes such as unstable angina, cerebral attack, restenosis after angioplasty, endarterectomy, placement of endovascular prostheses; or thromboembolic disorders associated with rethrombosis after thrombolysis, infarction, dementia of ischemic origin, peripheral arterial diseases, hemodialysis, atrial fibrillation, or the use of aortic bypass graft vascular prostheses. -coronariens.
  • These products can also be used for the treatment or prevention of venous thromboembolic pathologies such as pulmonary embolism and deep vein thrombosis. They can be used or to prevent or treat thrombotic complications observed for example as a result of surgical operations, tumor development or disruption of coagulation, induced by bacterial, viral or enzymatic activators.
  • the compounds of the present invention can cover prostheses and thus make them hemocompatible.
  • they can be attached to intravascular prostheses (stents).
  • they may optionally be chemically modified by introduction to the non-reducing or reducing end of a suitable arm, as described in EP 649854.
  • the compounds of the The present invention can also be used as adjuvants during endarterectomy performed with porous balloons.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of medicaments for treating the above diseases.
  • the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition containing, as active ingredient, a synthetic polysaccharide according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, optionally in combination with one or more inert excipients. and appropriate.
  • Said excipients are chosen according to the desired pharmaceutical form and mode of administration: oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, transmucosal, local or rectal.
  • the active ingredient may also be presented as a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ , ⁇ or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • the active ingredient can also be released by a balloon containing it or by an endovascular stent introduced into the blood vessels. The pharmacological effectiveness of the active ingredient is thus not affected.
  • each dosage unit the active ingredient is present in the appropriate amounts in order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect.
  • Each dosage unit may contain from 0.1 to 100 mg of active ingredient, preferably 0.5 to 50 mg.
  • the compounds according to the invention may also be used in combination with one or more other active ingredients that are useful for the desired therapy, such as, for example, antithrombotics, anticoagulants, antiplatelet agents such as, for example, dipyridamole, aspirin or ticlopidine. , clopidogrel or antagonists of the ⁇ b / ⁇ ia glycoprotein complex.

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Abstract

La présente invention concerne des nouveaux hexadécasaccharides synthétiques à activité antithrombotique présentant au moins une liaison covalente avec une chaîne aminé, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Description

HEXADECASACCHARIDES A ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUE COMPRENANT UNE LIAISON COVALENTE AVEC UNE CHAINE AMINE
La présente invention concerne de nouveaux hexadécasaccharides de synthèse présentant au moins une liaison covalente avec une chaîne aminé et possédant les activités pharmacologiques anticoagulante et antithrombotique de l'héparine.
La demande de brevet WO 2006/030104 décrit des hexadécasaccharides de synthèse qui présentent une liaison covalente avec la biotine (acide hexahydro-2-oxo-ï/-/- thiéno[3,4-d]imidazole-4-pentanoïque) ou avec un dérivé de la biotine. De tels hexadécasaccharides ont une activité antithrombotique qui les rend utilisables en tant qu'agents anticoagulants et possèdent, en outre, l'avantage de pouvoir être rapidement neutralisés par un antidote spécifique, en situation d'urgence. Cet antidote spécifique est l'avidine (The Merck Index, Twelfth édition, 1996, M. N. 920, pages 151-152) ou la streptavidine, deux protéines tétramériques de masses respectives égale à environ 66 000 et 60 000 Da, qui possèdent une très forte affinité pour la biotine.
On a maintenant identifié de nouveaux composés hexadécasaccharidiques, de structures analogues à ceux décrits dans la demande de brevet WO 2006/030104 mais qui, à la place de la liaison covalente avec la biotine, présentent une chaîne aminé. Ces nouveaux hexadécasaccharides, de façon avantageuse, possèdent des propriétés antithrombotiques comparables à ceux décrits dans la demande de brevet susmentionnée.
D'une manière générale, l'invention concerne donc des hexadécasaccharides synthétiques à activité antithrombotique présentant au moins une liaison covalente avec une chaîne aminé de formule -NH-CO-(CH2)S-NH2.
En particulier, la présente invention a pour objet les hexadécasaccharides de formule (I) :
(D
Figure imgf000002_0001
dans laquelle :
- T représente un groupe -NH-CO-(CH2)S-NH2,
- R représente un radical (CrC6)alcoxy, notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ",
- R1 représente un radical (C1-C6JaIcOXy, notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ",
- R2 représente un radical (C1-C6JaIcOXy ou un radical -OSO3 ",
- R3 représente un radical (CrC6)alcoxy, notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ", ou bien R3 constitue un pont -0-CH2-, le groupe -CH2- étant lié à l'atome de carbone porteur de la fonction carboxylique sur le même cycle,
- Pe représente un enchaînement saccharidique de formule suivante :
Figure imgf000003_0001
(Pe) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les parties polysaccharidiques sont constituées d'unités monosaccharidiques alkylées non chargées et/ou partiellement chargées et/ou totalement chargées. Les unités chargées ou non chargées peuvent être dispersées tout au long de la chaîne ou elles peuvent au contraire être groupées en domaines saccharidiques chargés ou non chargés.
Dans la présente description, il a été choisi de représenter les conformations 1C4 pour l'acide-L-iduronique, 4C1 pour l'acide D-glucuronique, mais il est notoire que, d'une façon générale, la conformation en solution des unités monosaccharides est fluctuante. Ainsi, l'acide L-iduronique peut être de conformation 4C1 2S0 ou 4C1.
L'invention englobe les hexadécasaccharides sous leur forme acide ou sous la forme de l'un quelconque de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la forme acide, les fonctions -COO" et -SO3 " sont respectivement sous forme -COOH et -SO3H. On entend par sel pharmaceutiquement acceptable des polysaccharides de l'invention, un polysaccharide dans lequel une ou plusieurs des fonctions -COO' ou/et -SO3 ' sont liées de façon ionique à un cation pharmaceutiquement acceptable. Les sels préférés selon l'invention sont ceux dont le cation est choisi parmi les cations des métaux alcalins et plus préférablement encore ceux dont le cation est Na+ ou K+.
Les composés de la formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone C14. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans les essais biochimiques en tant que ligands.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « radical (C1-C6JaIcOXy » un radical -O-alkyle, le groupe alkyle étant un radical aliphatique, saturé linéaire ou ramifié, présentant une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple de radicaux alkyles, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropylebutyle, isobutyle, tertbutyle. A titre d'exemple de radicaux (CrC6)alcoxy, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy,
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne les hexadécasaccharidiques biotinylés de formule générale (I) dans laquelle :
- R représente un radical méthoxy ou un radical - OSO3 ",
- R1 représente un radical méthoxy,
- R2 représente un radical -OSO3 ", et - R3 représente un radical méthoxy.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne les hexadécasaccharidiques suivants : • Méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α- D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(2,3-di-O- méthyl-6-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-aminohexanoyl)]-2-désoxy-3-O-méthyl-6- O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1 →4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-α-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfonato-α-D- glucopyranoside, sel de sodium,
• Méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α- D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3-di-O- méthyl-6-0-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1-→4)-(2,3,6-tri-0-nnéthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-aminohexanoyl)]-2-désoxy-3-O-méthyl-6- O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-α-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D- glucopyranoside, sel de sodium.
Dans son principe, le procédé de préparation des composés selon l'invention utilise des synthons de base di- ou oligosaccharidiques préparés comme précédemment rapporté dans la littérature. On se référera notamment aux brevets ou demandes de brevet EP 0 300 099, EP 0 529 715, EP 0 621 282 et EP 0 649 854 ainsi qu'aux documents C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1993), 32, pp.1671 -1690. Ces synthons sont ensuite couplés les uns aux autres de façon à fournir un équivalent entièrement protégé d'un hexadécasaccharide selon l'invention. Cet équivalent protégé est ensuite transformé en un composé selon l'invention.
L'un des synthons de base évoqués ci-dessus contient une fonction protégée particulière permettant l'introduction ultérieure du groupe -CO-(CH2)S-NH2 (de façon à former la chaîne -NH-CO-(CH2)S-NH2 sur l'hexadécasaccharide), par exemple une fonction aminé latente sous forme de groupe azido ou protégée sous forme de N-phtalimido.
Dans les réactions de couplage évoquées ci-dessus, un di- ou oligosaccharide "donneur", activé sur son carbone anomère, réagit avec un di- ou oligosaccharide "accepteur", possédant un hydroxyle libre.
La présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que :
- dans une première étape, on obtient un équivalent complètement protégé de l'hexadécasaccharide de formule (I) désiré, contenant un précurseur pentasaccharidique protégé, portant notamment une fonction aminé convenablement protégée pour l'introduction ultérieure du groupe -CO-(CH2)5-NH2. Ce précurseur pentasaccharidique protégé est lui-même prolongé par un précurseur protégé du domaine polysaccharidique Pe ;
- dans une seconde étape, les groupes chargés négativement sont introduits et/ou démasqués ; - dans une troisième étape, on déprotège la fonction aminé sur l'hexadécasaccharide puis on introduit le groupe -CO-(CH2)S-NH2 protégé ;
- dans une quatrième étape le groupe NH2 terminal est démasqué.
La synthèse du pentasaccharide sur lequel sera greffé le groupe -CO-(CH2)5-NH2 peut être réalisée selon les méthodes décrites en particulier dans les demandes de brevet publiées sous les numéros WO 98/03554 et WO 99/36443, ainsi que dans la littérature sur les polysaccharides.
La synthèse de la partie polysaccharidique précurseur de Pe est réalisée selon des réactions bien connues de l'homme de l'art, en utilisant les méthodes de la synthèse d'oligosaccharides (GJ. Boons, Tetrahedron, (1996), 52, pp.1095-1121, WO 98/03554 et WO 99/36443). Typiquement, un oligosaccharide donneur de liaison glycosidique est couplé avec un oligosaccharide accepteur de liaison glycosidique pour conduire à un autre oligosaccharide dont la taille est égale à la somme des tailles des deux espèces réactives. Cette séquence est répétée jusqu'à l'obtention du composé de formule (I) désiré. La nature et le profil de la charge du composé final désiré déterminent la nature des entités chimiques utilisées dans les différentes étapes de la synthèse, selon les règles bien connues de l'homme de l'art. On pourra se référer par exemple à C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, pp.1671-1690 ou encore à H. Paulsen, « Advances in sélective chemical synthèses of complex oligosaccharides » Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1982), 21 , pp.155-173.
Les composés de l'invention sont obtenus à partir de leurs précurseurs polysaccharidiques complètement protégés en utilisant l'enchaînement suivant de réactions : - les fonctions alcool devant être transformées en un groupe O-suIfo et les acides carboxyliques sont déprotégés par l'élimination des groupes protecteurs utilisés durant l'élaboration du squelette,
- les groupes sulfo sont ensuite introduits,
- la fonction aminé de l'hexadécasaccharide permettant d'introduire le groupe -CO- (CH2)5-NH2 est déprotégée, - le groupe -CO-(CH2)S-NH2 convenablement protégé est introduit par une réaction classique de couplage amino/acide, puis
- le groupe -NH2 terminal est démasqué.
Les composés de l'invention peuvent naturellement être préparés en utilisant différentes stratégies connues par l'homme de l'art de la synthèse des oligosaccharides. Le procédé décrit ci-dessus est le procédé préféré de l'invention. Toutefois, les composés de formule (I) peuvent être préparés par d'autres méthodes bien connues de la chimie des sucres décrites par exemple dans « Monosaccharides, Their chemistry and their rôles in natural products », P.M. Collins et RJ. Ferrier, J. Wiley & Sons, (1995) et dans GJ. Boons, Tetrahedron, (1996), 52, p.1095-1121.
Les pentasaccharides Pe peuvent donc être obtenus à partir de synthons disaccharidiques de la façon décrite dans la publication de C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690.
D'une façon générale, les groupes protecteurs utilisés dans le procédé de préparation des composés de formule I sont ceux couramment utilisés dans la chimie des sucres, tels que décrits par exemple dans « Protective Groups in Organic Synthesis », (1981 ), TW Greene, John Wiley & sons, New-York. Les groupes protecteurs peuvent par exemple être choisis parmi les groupes acétyles, halogénométhyles, benzoyles, lévulinyles, benzyles, benzyles substitués, trityles éventuellement substitués, tétrahydropyranyles, allyles, pentenyles, tert-butyldiméthylsilyles (tBDMS) ou triméthylsilyléthyles. Les groupes activateurs sont ceux classiquement utilisés en chimie des sucres selon par exemple GJ. Boons, Tetrahedron, (1996), 52, pp.1095-1121. Ces groupes activateurs sont choisis par exemple parmi les imidates, les thioglycosides, les penténylglycosides, les xanthates, les phosphites ou les halogénures.
Notamment, l'introduction du groupe -CO-(CH2)5-NH2 sur la fonction aminé libre de l'hexadécasaccharide, selon le procédé décrit ci-dessus, peut être réalisée à l'aide d'un réactif de type Act-CO-(CH2)5-NH-Pg, dans lequel "Act" représente un groupe activateur d'une fonction acide (tel qu'un imide, par exemple un dérivé de succinimide, ou encore un anhydride mixte, ou bien tout autre agent activateur connu en chimie peptidique pour les réactions de couplage amino/acide) et "Pg" représente un groupe protecteur de fonction aminé (tel qu'un groupe benzyloxycarbonyle). Le procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir les composés de l'invention sous forme de sels. Pour obtenir les acides correspondants, les composés de l'invention sous forme de sels sont mis en contact avec une résine échangeuse de cations sous forme acide. Les composés de l'invention sous forme d'acides peuvent être ensuite neutralisés par une base pour obtenir le sel souhaité. Pour la préparation des sels des composés de formule (I), on peut utiliser toute base minérale ou organique, donnant avec les composés de formule (I), des sels pharmaceutiquement acceptables. On utilise de manière préférentielle comme base l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. Les sels de sodium et de calcium des composés de formule (I) sont les sels préférés.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples détaillés qui suivent, relatifs à la préparation de composés selon l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Exemple 1 : préparation du composé 1
Méthyl (2,3,4,6-tétra-0-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato- a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3- di-O-méthyl-6-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri- O-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-aminohexanoyl)]-2-désoxy-3-O- méthyl-6-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)- (acide 2,3-di-0-méthyl-a-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-2,3,6-tri-0-sulfonato-a-D- glucopyranoside, sel de sodium
1.1 : Préparation du 6-(benzyloxycarbonylamino)hexanoate de succinimidyle
A une solution d'acide 6-(benzyloxycarbonylamino) hexanoïque (1.00 g, 3.77 mmol) dans du diméthylformamide (20 mL), on ajoute du triéthylamine (0.63 mL, 4.52 mmol) et on laisse agiter le mélange à température ambiante et sous argon pendant 30 minutes. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle (0.43 mL, 4.52 mmol). Après deux heures à température ambiante, on ajoute du N- hydroxysuccinimide (0.52 g, 4.52 mmol) et on laisse agiter le mélange pendant la nuit à température ambiante. On évapore à sec avant de reprendre le résidu dans de l'eau à laquelle on ajoute de l'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporée à sec avant purification sur une colonne de gel de silice avec un mélange d'acétate d'éthyle / pentane (75/25 v/v) comme éluant. Les fractions une fois évaporées donnent 1.13 g de 6-(benzyloxycarbonylamino)hexanoate de succinimidyle sous forme d'huile.
CCM : Rf = 0.22 sur plaque de gel de silice avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle (30/70 v/v) comme éluant.
1.2 : Préparation du composé l' Le greffage de la chaîne aminé est réalisée sur l'hexadécasaccharide 43, ou méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D- glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4H2,3-di-O- méthyl-6-0-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1->4)-(2,3,6-tri-0-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sulfonato-α-D- glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D-glucopyranosyluronique)-(1→4)- (2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-α-L- idopyranosyluronique)- (1→4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-c<-D-glucopyranoside, sel de sodium, dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 2006/030104.
Le composé 43 (200 mg, 40,6 μmol) est dissout dans un mélange de N1N- diméthylformamide (3 mL) et d'eau (0.5 mL). On y ajoute goutte à goutte une solution de 6-(benzyloxycarbonylamino)hexanoate de succinimidyle (66 mg, 0,18 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (0.7 mL). Après 48h d'agitation à température ambiante, le volume réactionnel est réduit à 1 mL par évaporation sous vide et ajouté goutte à goutte à du terf-butylméthyléther (30 mL). La suspension est agitée 1h et filtrée pour donner un produit solide (190 mg), correspondant au composé l'. Il s'agit du composé 1 dans lequel la fonction aminé du groupe -NH-CO-(CH2)S-NH2 est protégée par un groupement benzyloxycarbonyle.
RMN du proton à 200 MHz dans l'eau deuteriée : la structure du produit attendu est confirmée, du fait que le spectre obtenu est identique à celui effectué sur un produit synthétisé conformément à l'exemple 2 de la demande de brevet WO 2006/030104, sans les signaux dus aux atomes de la partie biotine, mais avec des signaux de 5.2 à 5.3 et 7.4 à 7.5 ppm dus au groupement benzyloxy. 1.3 : Préparation du composé 1
Le produit 1" obtenu à l'issue de l'étape précédente (190 mg) est solubilisé dans de l'eau deutériée (6 m!_). On ajoute du palladium sur charbon à 30% (19 mg) et on laisse agiter la solution à température ambiante pendant 36h sous atmosphère d'hydrogène. Après filtration, la solution est ajoutée goutte à goutte à 30 ml_ de tert-butylméthyléther et la suspension est agitée pendant 1 h et filtrée pour donner 140 mg du composé 1.
CCM : Rf = 0.8 sur gel de silice, en utilisant des plaques HPTLC du fournisseur Merck greffées en phase nitrile, avec un éluant acétonitrile/eau/éthanol [5/4/1 (v/v/v)].
Infra Rouge sur solide par méthode de réflexion totale : 998,28 ; 1026,30 ; 1227,37 ; 1630,25 ; 2942,25 ; 3472,20 cm"1.
RMN du proton à 600 MHz dans l'eau deutériée : la structure du produit attendu est confirmée, du fait que le spectre obtenu est identique à celui effectué sur un produit synthétisé conformément à l'exemple 2 de la demande de brevet WO 2006/030104, sans les signaux dus aux atomes de la partie biotine.
Exemple 2 : préparation du composé 2
Méthyl (2, 3,4, 6-tétra-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2, 3, 6-tri-O-sulfonato- a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-0-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3- di-O-méthyl-6-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-méthyl-β-D- glυcopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri- O-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-aminohexanoyl)]-2-désoxy-3-O- méthyl-6-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-a-D-glucopyranosyl)-(1→4)- (acide 2,3-di-0-méthyl-α-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-3-0-méthyl-2,6-di-0- sulfonato-α-D-glucopyranoside, sel de sodium
On procède comme décrit dans l'exemple 1, en partant de l'hexadécasaccharide 42, ou méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D- glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3-di-O- méthyl-6-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-0-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-0-(2,3,6-tri-0- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-amino-2-désoxy-3-O-méthyl-6-O-sulfonato-α-D- glucopyranosyl)-(1— »4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D-glucopyranosyluronique)-(1→4)- (2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-α-L- idopyranosyluronique)- (1 →4)-3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfonato-α-D-glucopyranoside, sel de sodium, dont la préparation est décrite dans la demande de brevet WO 2006/030104. On obtient 109 mg du composé 2.
CCM : Rf = 0.8 sur gel de silice, en utilisant des plaques HPTLC du fournisseur Merck greffées en phase nitrile, avec un éluant acétonitrile/eau/éthanol [5/4/1 (v/v/v)].
Infra Rouge sur solide par méthode de réflexion totale : 997,79 ; 1025,99 ; 1226,97 ; 1634,37 ; 2937,94 ; 3468,92 cm 1.
RMN du proton à 600 MHz dans l'eau deuteriée : la structure du produit attendu est confirmée, du fait que le spectre obtenu est identique à celui effectué sur un produit synthétisé conformément à l'exemple 1 de la demande de brevet WO 2006/030104, sans les signaux dus aux atomes de la partie biotine.
Composés 42 et 43 :
Figure imgf000012_0001
42 R = Me
43 R = SO3-
Composé 1 (exemple 1) :
Figure imgf000012_0002
Composé 2 (exemple 2) :
Figure imgf000012_0003
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'études biochimiques et pharmacologiques.
L'activité pharmacologique de ces produits a notamment été étudiée dans un modèle in vitro d'inhibition du facteur Xa de la coagulation, en présence d'antithrombine (activité anti-facteur Xa dépendante de la présence d'antithrombine), tel que décrit par J. -M. Herbert et al., Blood, 1998, 91, 4197-4205 . Dans ce modèle, on confirme les propriétés antithrombotiques des composés selon l'invention.
Grâce à leur activité biochimique et pharmaceutique, les oligosaccharides de la présente invention constituent des médicaments très intéressants. Leur toxicité est parfaitement compatible avec cette utilisation. Ils sont également très stables et sont donc particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de spécialités pharmaceutiques.
Ils peuvent être utilisés dans diverses pathologies consécutives à une modification de l'homéostasie du système de la coagulation apparaissant en particulier lors des troubles du système cardio-vasculaire et cérébro-vasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'arthérosclérose et au diabète tels que l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie, la pose de prothèses endovasculaires ; ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires de pontages aorto-coronariens. Ces produits peuvent par ailleurs être utilisés pour le traitement ou la prévention de pathologies thromboemboliques d'origine veineuse telles les embolies pulmonaires et la thrombose veineuse profonde. Ils peuvent être utilisés ou pour prévenir ou pour traiter les complications thrombotiques observés par exemple à la suite d'opérations chirurgicales, de développements tumoraux ou de dérèglements de la coagulation, induits par des activateurs bactériens, viraux, ou enzymatiques. Dans le cas de leur utilisation lors de la pose de prothèses, les composés de la présente invention peuvent recouvrir des prothèses et les rendre ainsi hémocompatibles. En particulier, ils peuvent être fixés à des prothèses intravasculaires (stents). Dans ce cas, ils peuvent éventuellement être modifiés chimiquement par introduction à l'extrémité non réductrice ou réductrice d'un bras approprié, comme décrit selon EP 649854. Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés comme adjuvants lors d'endartérectomie réalisée avec des ballonnets poreux.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à traiter les maladies ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un polysaccharide de synthèse selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités : orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, transmuqueux, locale ou rectale. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α, β ou y cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Le principe actif peut également être libéré par un ballonnet le contenant ou par un extenseur endovasculaire introduit dans les vaisseaux sanguins. L'efficacité pharmacologique du principe actif n'est ainsi pas affectée.
Dans chaque unité de dosage, le principe actif est présent dans les quantités adaptées afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré. Chaque unité de dosage peut contenir de 0,1 à 100 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 50 mg.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un ou plusieurs autres principes actifs utiles pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des antithrombotiques, des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires tels que par exemple le dipyridamole, l'aspirine, la ticlopidine, le clopidogrel ou des antagonistes du complexe de la glycoprotéine πb/πia.

Claims

REVENDICATIONS
1. Hexadécasaccharides de formule générale (I)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
- T représente un groupe -NH-CO-(CH2)S-NH2, - R représente un radical (C1-C6JaIcOXy1 notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ",
- R1 représente un radical (CrC^alcoxy, notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ",
- R2 représente un radical (d-C6)alcoxy ou un radical -OSO3 ", - R3 représente un radical (C1-C6JaIcOXy, notamment un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ", ou bien R3 constitue un pont -0-CH2-, le groupe -CH2- étant lié à l'atome de carbone porteur de la fonction carboxylique sur le même cycle,
- Pe représente un enchaînement saccharidique de formule suivante :
Figure imgf000015_0002
(Pe) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Hexadécasaccharides selon la revendication 1 , dans lesquels
- R représente un radical méthoxy ou un radical -OSO3 ", - R1 représente un radical méthoxy,
- R2 représente un radical -OSO3 ", et
- R3 représente un radical méthoxy,
3. Hexadécasaccharides selon la revendication 1 ou la revendication 2, choisis parmi : • Méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α- D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3-di-O- méthyl-6-0-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-0-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-O-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-O-(2,3,6-tri-O- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-amino-hexanoyl)]-2-désoxy-3-O-méthyl-6- O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide
2,3-di-0-méthyl-α-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-3-0-πnéthyl-2,6-di-0-sulfonato-α-D- glucopyranoside, sel de sodium
• Méthyl (2,3,4,6-tétra-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α- D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3-di-O- méthyl-6-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-(1→4)-[(2,3,6-tri-0-méthyl-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-0-(2,3,6-tri-0- méthyl-β-D-glucopyranosyl)-(1→4)]3-(2-[N-(6-amino-hexanoyl)]-2-désoxy-3-O-méthyl-6- O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1 →4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-β-D- glucopyranosyluronique)-(1→4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D-glucopyranosyl)-(1→4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-α-L-idopyranosyluronique)-(1→4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-α-D- glucopyranoside, sel de sodium
4. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils comprennent un hexadécasaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
5. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un hexadécasaccharide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi qu'un ou plusieurs excipients inertes et appropriés.
6. Utilisation des hexadécasaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des pathologies consécutives à une modification de l'homéostasie du système de la coagulation apparaissant lors des troubles du système cardio-vasculaire et cérébro- vasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'arthérosclérose et au diabète tels que l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie, la pose de prothèses endovasculaires, ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires, lors de l'utilisation de prothèses vasculaires de pontages aorto-coronariens, dans le traitement ou la prévention de pathologies thromboemboliques d'origine veineuse telles les embolies pulmonaires et la thrombose veineuse profonde, pour prévenir ou pour traiter les complications thrombotiques observés à la suite d'opérations chirurgicales, de développements tumoraux ou de dérèglements de la coagulation, induits par des activateurs bactériens, viraux, ou enzymatiques.
7. Utilisation des hexadécasaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour recouvrir des prothèses.
8. Utilisation des hexadécasaccharides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 comme adjuvants lors d'endartérectomies réalisées avec des ballonnets poreux.
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