JP2014503674A - Ｆｇｆ受容体活性化３−ｏ−アルキルオリゴ糖類、これの調製およびこれの治療的使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）に対応するＦＧＦ受容体活性化オリゴ糖
Figure 2014503674

（式中、Ｒ１は場合により置換された−Ｏ−アルキル基を表し、Ｒ２はヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、−ＯＳＯ３ −またはヒドロキシル基を表し、Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−Ｏ−アルキル基を表し、Ｒは−Ｏ−アルキル基を表し、ならびにｎおよびｍは、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、０または１に等しい整数を表す。）に関する。これの調製方法およびこれの治療的使用。

Description

本発明は、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ系のアゴニストである３−Ｏ−アルキルオリゴ糖類、ならびにこれの調製および治療的使用に関するものである。
血管新生は、新たな毛細血管の発生過程である。血管閉塞の間に、血管新生は、動脈新生（毛細血管の拡張）と連携して、閉塞部位の脈管再生を改善する。複数の成長因子、例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）が血管新生形成過程を促進することが、インビトロおよびインビボで示されてきた。
ＦＧＦは、２３の構成要素のファミリである。ＦＧＦ２（または塩基性ＦＧＦ）は、１８ｋＤａタンパク質である。ＦＧＦ２は培養中の内皮細胞において、これの増殖、これの移動およびプロテアーゼの産生を誘発する。ＦＧＦ２は、インビボで血管新生形成現象を促進する。ＦＧＦ２は、２つのクラスの受容体である、高親和性受容体型チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ）およびヘパラン硫酸プロテオグリカン（ＨＳＰＧ）型の低親和性受容体を介して、内皮細胞と相互作用する。
細胞表面受容体型チロシンキナーゼは２量体形として、２個のリガンド分子および１個のヘパラン硫酸分子から形成された複合体と結合することが公知である。本複合体の形成は、血管新生に関与する２つの主要な過程である細胞増殖および移動の活性化を生じる、細胞内シグナルのカスケードを作動させる。
このようにしてＦＧＦ２およびこれの受容体は、血管新生過程の活性化または阻害を目的とした治療のための、きわめて適切な標的となる。
我々は今や、ＦＧＦ／ＦＧＦＲ複合体の形成の促進ならびにインビトロおよびインビボでの新血管の形成の増大を可能にする、新規合成３−Ｏ−オリゴ糖化合物を見出した。
本発明の主題は、式（Ｉ）：
Figure 2014503674
 に対応する新規オリゴ糖化合物であり、
式中、
波線は、糖単位のピラノース環平面の上下どちらかに位置する結合を示し、
Ｒ１は−Ｏ−アルキル基を表し、前記アルキル基は、１から１６個の炭素原子を含み、アリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同一であってもまたは異なっていてもよい１個以上（例えば１または２個）の基によって場合により置換され、
Ｒ２は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基または−Ｏ−アルキル基のどちらかを表し、
Ｒは−Ｏ−アルキル基を表し、ならびに
ｎおよびｍは、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、０または１に等しい整数を表す。
本発明に関連して、および本文で言及しない限り：
「アルキル基」という用語は、１から６個の間の炭素原子を好都合に含む直鎖または分枝飽和脂肪族基を意味するものである。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基を挙げることができる；
「シクロアルキル基」という用語は、３から６個の炭素原子を含む環式アルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル基を意味するものである；
「アリール基」という用語は、５から１０個の間の炭素原子を含む環式芳香族基、例えばフェニル基を意味するものである。このようなアリール基は、ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、チオアルキル、トリフルオロメチルおよびフェニル基などの１個以上の基によって場合により置換される。
本発明によるオリゴ糖類は、以下の本文で詳細に記載するように、これらが中間シントンからの完全合成によって得られる化合物であるという意味で、本質的に合成である。この点で、本発明によるオリゴ糖類は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンなどの、多糖の複合混合物からの解重合または単離によって得られたオリゴ糖類とは異なる。特に、本発明による化合物は、これの化学合成から生じる明確な構造を有し、および純粋なオリゴ糖類の形であり、即ちこれらは他のオリゴ糖体を含んでいない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、酸形またはこれの医薬的に許容される塩のいずれか１つの形で含む。酸形において、−ＣＯＯ−および−ＳＯ３ −官能基はそれぞれ、−ＣＯＯＨ形および−ＳＯ３Ｈ形である。
「本発明の化合物の医薬的に許容される塩」という表現は、−ＣＯＯ−および／または−ＳＯ３ −官能基の１個以上が医薬的に許容されるカチオンにイオン結合されている化合物を意味するものである。本発明による好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属カチオンから選ばれる、特にＮａ＋カチオンである塩である。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素または炭素原子がこれの放射性同位体、例えばトリチウムまたは炭素１４Ｃで置き換えられている化合物を含む。このような標識化合物は、調査、代謝または薬物動態研究において、生化学検査のリガンドとして有用である。
本発明によるオリゴ糖類は、先に知られているオリゴ糖よりも、下記の点で卓越している：
イズロン酸が３位にてアルコキシ基によって置換されている、および
グルコサミン単位が、２位にてアシル基（−ＮＨ−ＣＯ−アルキル）またはアルコキシ基によって、および３位でもアルコキシ基によって置換されている。
本発明による化合物は、好都合には八糖類、即ちｎ＝１およびｍ＝０またはさもなければｎ＝０およびｍ＝１である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ１が−Ｏ−アルキル基を表す、化合物の下位群が挙げられ、前記アルキル基は、１から８個の炭素原子、好都合には１から５個の炭素原子（例えば−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ペンチル基）を含有し、（フェニル基などの）アリール基から選ばれる、同一であってもまたは異なっていてもよい１または２個の基によって場合により置換されている。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ２がヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表す、化合物の別の下位群が挙げられ、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含む。
好都合には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシル基を表すようになっている。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の中で少なくとも１個の基が−ＯＳＯ３ −基を表すという条件で、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表す、化合物の別の下位群を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表し、ならびに基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がヒドロキシル基を表すようになっている。
式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はすべて−ＯＳＯ３ −基を表すようになっている。
式（Ｉ）の化合物の別の下位群は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が−ＯＳＯ３ −基を表し、ならびにＲ７およびＲ８がヒドロキシル基を表すようになっている。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ４が−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基を表す、化合物の別の下位群が挙げられ、前記アルキル基は、１から４個の炭素原子、例えばメチル、プロピルまたはイソブチル基を含む。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒ４が−Ｏ−アルキル基を表す、化合物の別の下位群が挙げられ、前記アルキル基は、１から４個の炭素原子、例えばブチル基を含む。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、Ｒが−Ｏ−アルキル基を表す、化合物の別の下位群が挙げられ、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含む。
好都合には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒがメトキシ基を表すようになっている。
本発明によるオリゴ糖類の他の下位群は、先に定義した格下位群について上述した特徴の幾つかを有することがある。
本発明によるオリゴ糖類の別の下位群は、式（Ｉ）の八糖類より成ってもよく、式中：
ｎ＝０およびｍ＝１、
Ｒ１は−Ｏ−アルキル基を表し、前記アルキル基は、１から５個の炭素原子を含有し（例えば−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ペンチル基）、およびアリール基（例えばフェニル）から選ばれた、同一であってもまたは異なっていてもよい１または２個の基によって場合により置換され、
Ｒ２は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表し、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含み、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表すという条件で、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基または−Ｏ−アルキル基のどちらかを表し、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含み、ならびに
Ｒは、前記アルキル基が１から４個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキル基を表す。
このような八糖類は、以下の式（Ｉ’）に対応する：
Figure 2014503674
本発明による八糖類の別の下位群は、式（Ｉ）の化合物より成り、式中：
ｎ＝０およびｍ＝１、
Ｒ１は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、
Ｒ２はヒドロキシル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表すという条件で、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキルまたは−Ｏ−アルキル基のどちらかを表し、前記アルキル基は１から４個の炭素原子を含み、ならびに
Ｒは、前記アルキル基が１から４個の炭素原子を含む−Ｏ−アルキル基を表す。
好都合には、本発明による八糖類の別の下位群は、式（Ｉ）の化合物より成り、式中：
ｎ＝０およびｍ＝１、
Ｒ１は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、
Ｒ２はヒドロキシル基を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表すという条件で、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
Ｒ４は、基−ＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−プロピル、−ＮＨ−ＣＯ−イソブチルおよび−Ｏ−ブチルから選ばれ、ならびに
Ｒは−Ｏ−メチル基を表す。
先に定義した八糖類の中でも、基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表し、ならびに基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がヒドロキシル基を表す八糖類が挙げることができる。
本発明の化合物の中でも、特に以下の八糖類が挙げることができる：
メチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．１）；
ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．２）；
ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３）；
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．４）；
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．５）；
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−（ブタノイルアミノ）−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．６）；
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．７）；
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．８）；および
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．９）。
本発明による化合物を調製する方法は、これの原則において、文献で先に報告されたように調製された２糖またはオリゴ糖塩基性シントンを使用する。特に特許または特許出願ＥＰ ０ ３００ ０９９、ＥＰ ０ ５２９ ７１５、ＥＰ ０ ６２１ ２８２およびＥＰ ０ ６４９ ８５４、ならびにＣ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｍ．ＰｅｔｉｔｏｕによるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９９３，３２，１６７１−１６９０で公開された発表が参照されてもよい。これらのシントンは次に、本発明によるオリゴ糖の完全保護同等物を与えるために、相互にカップリングされる。この保護された同等物は次に、本発明による化合物に変換される。上で言及したカップリング反応において、「ドナー」２糖またはオリゴ糖であって、これのアノマー炭素上で活性化された「ドナー」２糖またはオリゴ糖は、遊離ヒドロキシルを担持する「アクセプタ」２糖またはオリゴ糖と反応する。
詳細な合成スキームは、続く詳細な実施例に記載する。
従って本発明は、式（Ｉ）のオリゴ糖類を調製する方法であって：
第１段階において、グルコサミン単位の２位にアミン官能基前駆体（例えばカルバメートまたはアジド）またはアルコキシ基を含む、オリゴ糖（Ｉ）の完全保護同等物が合成されること、
第２段階において、最終分子上にスルホナート基を含むことになっている位置が脱保護されて、次にＯ−硫酸化されること、
第３段階において、化合物全体が脱保護されること、および
第４段階において、必要ならば、Ｎ−アシル基が導入されること（アシル型のＲ４基の導入）を特徴とする方法に関する。
所望のオリゴ糖（Ｉ）の完全保護同等物の合成は、当業者に公知の反応に従って、グリコシド結合供与オリゴ糖類がグリコシド結合受容オリゴ糖とカップリングして、大きさが２つの反応性種の大きさの和と等しい別のオリゴ糖を与える、オリゴ糖類の合成方法（例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１ならびに特許出願ＷＯ ９８／０３５５４およびＷＯ ９９／３６４４３）を使用して行われる。このシーケンスは、式（Ｉ）の化合物が場合により保護形で得られるまで反復される。所望の最終化合物の性質およびプロフィールは、当業者に周知の規則に従って、各種の合成ステップで使用される化学種の性質を決定する。例えばＣ．Ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ ａｎｄ Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９３），３２，１６７１−１６９０またはＨ．Ｐａｕｌｓｅｎ，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９８２），２１，１５５−１７３を参照してもよい。
本発明の化合物は必然的に、オリゴ糖合成の当業者に公知の各種戦略を使用して合成してもよい。上記の方法は、本発明の好ましい方法である。しかし式（Ｉ）の化合物は、例えば「Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｐ．Ｍ．Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９５）およびＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ ｉｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１によって記載された、糖化学の他の周知の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物を調製する方法で使用される保護基は、第１に、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第２に、合成の終了時に未変化の反応性官能基を再生することを可能にする保護基である。本願において、これらの保護基はＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”で示される。例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているような、糖化学で一般に使用される保護基を使用して、本発明による方法を行う。保護基は、例えばアセチル、アジド、ベンゾイル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルカルバメート、イソプロピリデン、レブリノイル、メチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ｔＢＤＰＳ）基から選ばれる。
活性化基も使用してよい。これらは例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９６），５２，１０９５−１１２１に従って、糖化学で従来使用されている基である。これらの活性化基は、例えばトリクロロアセトイミデート基およびチオグリコシド類から選ばれる。
上記の方法によって、本発明の化合物を塩の形で、好都合にはナトリウム塩の形で得ることができる。塩形の本発明の化合物は、対応する酸を得るために、酸性形のカチオン交換樹脂と接触させてもよい。酸形の本発明の化合物は次に、所望の形の塩を得るために塩基によって中和してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩を調製するために、式（Ｉ）の化合物との医薬的に許容される塩を与えるいずれの無機塩基または有機塩基を使用してもよい。
本発明の主題は、以下の式（ＩＩ）の化合物でもあり、式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、ならびにＰｇおよびＰｇ’は先に定義した保護基を表す。
Figure 2014503674
特に本発明の主題は、Ａｌｋ基がメチル基を表し、ならびにＰｇおよびＰｇ’がそれぞれアセチル基およびベンジルオキシカルボニル基を表す化合物（ＩＩ）である（続く合成スキームにおける化合物１７）。
本発明の主題は以下の式（ＩＩＩ）の化合物でもあり、式中、Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物に関連して先に定義した通りであり、Ａは−ＮＨ−Ｐｇ”または−Ｏ−アルキル基を表し、ならびにＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、先に定義した保護基を表す：
Figure 2014503674
特に、本発明の主題は、Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、Ｐｇがアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ’がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＡが−ＮＨ−ベンゾイルオキシカルボニルまたは−Ｏ−ブチル基を表す、化合物（ＩＩＩ）である。
さらに詳細には、本発明の主題は、化合物（ＩＩＩ）であって：
Ａｌｋがメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチル基を表し、ＰｇおよびＰｇ’がアセチル基を表し、ならびにＡが−ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル基を表す（続く合成スキームにおける化合物４４）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、ＰｇおよびＰｇ’がアセチル基を表し、ならびにＡが−ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル基を表す（続く合成スキームにおける化合物５５）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、Ｐｇがアセチル基を表し、Ｐｇ’がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＡが−ＮＨ−ベンジルオキシカルボニル基を表す（続く合成スキームにおける化合物７２）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、Ｐｇがベンゾイル基を表し、Ｐｇ’がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＡが−Ｏ−ブチル基を表す（続く合成スキームにおける化合物９７）、いずれかの化合物（ＩＩＩ）である。
本発明の主題は、Ａｌｋがアルキル基を表し、Ｂはアジド（Ｎ３）または−Ｏ−アルキル基が表し、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”が同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、先に定義した保護基を表し、ならびにＤが活性化基および−Ｏ−アセチル基を表す、以下の式（ＩＶ）の化合物でもある：
Figure 2014503674
本発明の主題は、Ａｌｋがアルキル基を表し、Ｂがアジド（Ｎ３）または−Ｏ−アルキル基を表し、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”が同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、先に定義した保護基を表し、ならびにＤが活性化基または−Ｏ−アセチル基を表す、上の式（ＩＶ）の化合物でもあるが、Ａｌｋがメチル基を表し、Ｂがアジド基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデート基を表す、式（ＩＶ）の化合物を除く。
好都合には、本発明による式（ＩＶ）の化合物は、Ｂが−Ｏ−アルキル基を表すようになっている。
好都合には、式（ＩＶ）の化合物は、Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｂが−Ｏ−ブチル基を表し、Ｐｇがベンジルまたはレブリニル基を表し、Ｐｇ’がアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤが活性化基、例えばトリクロロアセトイミデート（−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３）基または−Ｏ−アセチル基を表すようになっている。
特に本発明の主題は、Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｂがアジド（Ｎ３）基を表し、Ｐｇがベンジルまたはレブリニル基を表し、Ｐｇ’がアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤが活性化基、例えばトリクロロアセトイミデート（−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３）基または−Ｏ−アセチル基を表す式（ＩＶ）の化合物であるが、Ａｌｋはメチル基を表し、Ｂがアジド基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデート基を表す、式（ＩＶ）の化合物を除く。
さらに詳細には、本発明の主題は、化合物（ＩＶ）であって：
Ａｌｋがメチル基を表し、Ｂがアジド（Ｎ３）基を表し、Ｐｇがベンジル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３基を表す（続く合成スキームにおける化合物２８）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｂがアジド（Ｎ３）基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３基を表す（続く合成スキームにおける化合物２９）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｂがアジド（Ｎ３）基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’がアセチル基を表し、Ｐｇ”がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３基を表す（続く合成スキームにおける化合物６９）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｂが−Ｏ−ブチル基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’がベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−アセチル基を表す（続く合成スキームにおける化合物９１）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｂが−Ｏ−ブチル基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’がベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３基を表す（続く合成スキームにおける化合物９３）；
またはＡｌｋがメチル基を表し、Ｂが−Ｏ−ブチル基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’がベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤが−Ｏ−Ｃ（ＮＨ）ＣＣｌ３基を表す（続く合成スキームにおける化合物１０１）、いずれかの化合物（ＩＶ）である。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
続く実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの実施例は制限的でなく、本発明を例証するだけである。出発化合物および試薬は、これらの調製様式が明示的に記載されていない場合は、市販されているか、もしくは文献に記載されていて、またはさもなければ文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製することができる。
以下の省略形を使用する：
［α］Ｄ：旋光度
Ａｃ：アセチル
Ａｌｌ：アリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＴ：ベンゾトリアゾール
Ｂｚ：ベンゾイル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＣＥ（１）：キャピラリー電気泳動
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ−ＭＳ（２）：質量分析に連結されたＥＳＩ（ＥＳＩ−質量分析）
Ｅｔ：エチル
ｈ：時
ＬＣ−ＭＳ（３）：質量分析に連結された液体クロマトグラフィー（液体クロマトグラフィー−質量分析）
Ｌｅｖ：レブリニル
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｐ：パラ
Ｐｈｅ：フェニル
Ｐｅｎｔ：ペンチル
Ｒｆ：遅延係数（溶媒移動先端に対する、ＴＬＣで測定した移動時間）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＦＣ−ＭＳ（４）：質量分析に連結されたＳＦＣ（ＳＦＣ−質量分析）
ｔｅｒｔ：第３級
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
（１）キャピラリー電気泳動操作は、べックマン装置を以下の条件で使用して行う：キャピラリー：ＰＶＡコート４０ｃｍ（検出器までの長さ）×５０μｍ（内径）、電解質：４ｍＭ ５−スルホサリチル酸、ｐＨ ３．５１（ＮａＯＨ）、検出：２１４ｎｍ間接、電圧：１５ｋＶ、Ｔ°＝３０℃、注入：５秒（０．５ｐｓｉ）、溶液０．５ｍｇ／ｍｌ、同時注入：５秒（０．５ｐｓｉ）ＤＭＳＯ。
（２）ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、ＬＣＴ装置（ウォーターズ）をＴＯＦ（飛行時間）分析装置と共に使用して記録する。導入モードはインフュージョンにより直接であり、イオン化モードは適宜、ポジティブモードまたはネガティブモードエレクトロスプレーによる。
（３）ＬＣ−ＭＳは、ウォーターズＺＱ４０００装置で行う。使用するカラムは、シンメトリー（Ｓｙｍｅｔｒｙ）Ｃ１８ ３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムである。溶離液Ａは、Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ、ｐＨ３．１５より成る。溶離液Ｂは、アセトニトリル＋０．００５％ＴＦＡより成る。勾配は、１０（３０分）にわたって溶離液Ｂ ０から９０％＋５分間の溶離液Ｂ ９０％の範囲に及ぶ。流量は０．４ｍｌ／分である。
（４）ＳＦＣ−ＭＳは、メトラートレド装置でディオール６０Ａ ５μｍカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して行う。Ｔ°＝３４℃、ガス：ＣＯ２、修飾剤：５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＨ３ＣＮ、流量：３ｍｌ／分、圧力：１８０バール−勾配：５％（２分）、３％／分３５％（１分）９５％／分５％。ランタイム：１６分。質量分析：ポジティブエレクトロスプレー。
合成中間体の調製：
スキーム１：化合物１７の調製
Figure 2014503674
 メチル６−Ｏ−ベンゾイル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１１）
トリエチルアミン（８．３ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）および次にＢｚＯＢｔ（１３．６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を周囲温度にてメチル２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１０）（５．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ；Ａｋｉｙａ，Ｓｈｉｃｈｉｒｏ ａｎｄ Ｏｓａｗａ，ＴｏｓｈｉａｋｉによりＹａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，１９５６，７６，１２７６−９に記載）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で、および次に水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、濃縮乾固させる。シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３／２ 体積／体積 ジクロロメタン／酢酸エチル）による残渣の精製によって、５．６５ｇの化合物１１を得る。
Ｒｆ＝０．４２、シリカゲル、５／１ 体積／体積 ジクロロメタン／酢酸エチル
メチル（２−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−ベンゾイル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１３）
ジクロロメタン（６２ｍｌ）中のエチル２−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−１−チオ−α−Ｌ−イドピラノシド１２（３．６１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ；Ｊａｕｒａｎｄ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２，８９７−９００に従って調製）、化合物１１（３．５０ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（１．９０ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌する。混合物を次に０℃まで冷却して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１８２μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を続けて添加する。４５分間の磁気撹拌の後、炭酸水素ナトリウムを添加して、反応混合物を次に濾過し、ジクロロメタン（４５０ｍｌ）で希釈する。有機相をチオ硫酸ジナトリウム（チオ硫酸ナトリウム）の１Ｍ水溶液で、次に水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、濃縮乾固させる。シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／１ 体積／体積 シクロヘキサン／酢酸エチル）による残渣の精製によって、化合物１３ ５．６６ｇを得る。
Ｒｆ＝０．５、シリカゲル、７／５ 体積／体積 シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１４）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８２９ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を化合物１３（５．６５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のメタノール−ジオキサン混合物（７４ｍｌ、１／１、体積／体積）溶液に添加する。次に反応混合物を周囲温度にて２時間撹拌して、次にダウエックスＡＧ５０ＷＸ４樹脂によって中和し、濾過して、濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる（２／３ 体積／体積 ジクロロメタン／アセトン）で精製して、化合物１４ ３．６３ｇを得る。
Ｒｆ＝０．５６、シリカゲル、２／１体積／体積 ジクロロメタン／アセトン
メチル（２−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１５）
化合物１４（３．６２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６ｍｌ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．８ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加する。０℃にて１０分間および次に周囲温度にて２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈して、次に硫酸水素カリウムの１０％水溶液、水および炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で続けて洗浄し、次に有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３／７ 体積／体積 シクロヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、化合物１５ ４．１９ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル、５／７ 体積／体積 シクロヘキサン／酢酸エチル
メチル（２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１６）
化合物１５（４．１８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（６５ｍｌ）に溶解させる。反応媒体を周囲温度にて１６時間撹拌する。真空下での濃縮およびトルエンとの共蒸留（４×１００ｍｌ）の後、生じた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／４ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製し、化合物１６ ３．６２ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４７、シリカゲル、２／３ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（１７）
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２４ｍｌ）を化合物１６（３．６２ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に添加して、次に０℃にてアルゴン下で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシの０．３２Ｍ溶液（３７６μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインの溶液（１０．３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を続けて添加する。周囲温度にて４時間３０分撹拌した後、反応媒体を濃縮し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４×５０ｍｌ）と共に共蒸発させる。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に加えて溶解させ、炭酸水素カリウム（３．０１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）および次にヨウ化メチル（３．７ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で添加する。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応媒体を真空下で濃縮して、粗反応物を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水で、次にチオ硫酸ジナトリウム（チオ硫酸ナトリウム）１Ｍ水溶液で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濃縮する。生じた残渣をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０カラムでのクロマトグラフィー（１９０×３．２ｃｍ、１／１ ジクロロメタン／エタノール）によって、続いてシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（２／３ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物１７ ３．９０ｇを得る。
Ｒｆ＝０．３６、シリカゲル、１／１ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
スキーム２：化合物２８の調製
Figure 2014503674
 （４，６−Ｏ−イソプロピリデン−２−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（１９）
ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．３ｍｌ、９．４８ｍｍｏｌ）および次に５５％水素化ナトリウム（３７０ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で、化合物１８（２．４７ｇ、５．９２ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／０２９１８５）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液に添加する。１６時間撹拌した後、メタノールを添加して、反応媒体を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水して、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（５５／４５ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物１９ ３．１８ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４２、シリカゲル、３／２体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
（２−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２０）
化合物１９（３．１７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶解させる。反応媒体を周囲温度にて１６時間撹拌する。真空下での濃縮およびトルエンとの共蒸留（４×１００ｍｌ）の後、得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３／７ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製し、化合物２０ ２．６６ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４５、シリカゲル、１／１ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
（６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２１）
化合物２０（２．６７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３ｍｌ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８８６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加する。０℃にて３０分間、次に周囲温度にて５時間撹拌した後、同量の反応物質を添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈して、次に硫酸水素カリウムの１０％水溶液および水で続けて洗浄して、次に有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過および濃縮する。生じた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／３ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物２１ ３．４６ｇを得る。
Ｒｆ＝０．５０、シリカゲル、２／１ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
（４−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−Ｏ−ｐ−メトキシベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２２）
ベンジルブロミド（１．３ｍｌ、２６．７ｍｍｏｌ）および次に５５％水素化ナトリウム（３８５ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で、化合物２１（３．２６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）溶液に添加する。３時間撹拌した後、メタノール（３ｍｌ）を添加して、反応媒体真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、真空下で濃縮する。次に得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／３ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物２２ ３．６７ｇを得る。
Ｒｆ＝０．５４、シリカゲル、５／２ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
（４−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２３）
水（１０ｍｌ）および次に、０℃にてＤＤＱ（１．７８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を化合物２２（３．６７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１０ｍｌ）溶液に添加する。０℃にて５時間３０分撹拌した後、媒体をジクロロメタン（７００ｍｌ）で希釈して、炭酸水素ナトリウムの２％水溶液を添加する。次に有機相を水で洗浄し、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水して、濾過および濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／３ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物２３ ２．８７ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４５、シリカゲル、２／１体積／体積 トルエン／アセトン
（２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２４）
化合物２３（２．８６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させて、次にトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６５０μｌ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃にて１時間および次に周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈して、次に硫酸水素カリウムの１０％水溶液および水で続けて洗浄して、次に有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過および濃縮する。生じた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７／３ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物２４ ３．４６ｇを得る。
Ｒｆ＝０．６、シリカゲル、２／１ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（２５）
三酸化クロム（１．２ｇ）の３．５Ｍ硫酸（５．４ｍｌ）溶液０℃にて、化合物２４（３．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（１９３ｍｌ）溶液に添加する。０℃にて５時間３０分撹拌した後、反応媒体をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈して、水で洗浄し、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過および濃縮する。得られた化合物を精製せずに次のステップで使用する。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍｌ）に溶解させて、炭酸水素カリウム（２．４２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．０ｍｌ、４８．３ｍｍｏｌ）も０℃にて添加する。反応混合物を周囲温度にて４時間撹拌して、次に真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈して、次に水、チオ硫酸ジナトリウム（チオ硫酸ナトリウム）の飽和水溶液およびナトリウムクロリドの飽和水溶液で洗浄して、次に硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過および濃縮する。生じた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３／２ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル）によって精製して、２．０８ｇの化合物２５を得る。
Ｒｆ＝０．４７、シリカゲル、１／１ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（２６）
トリフルオロ酢酸（９２３μｌ、１２ｍｍｏｌ）を０℃にて化合物２５（５８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１０．３ｍｌ）に添加する。反応媒体を周囲温度にて４時間撹拌する。真空下での濃縮後、混合物をトルエンと共蒸発させる。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）による精製によって、化合物２６ ６９４．５ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：
ＧｌｃＩβ５．４２ｐｐｍ，ＧｌｃＩα６．１７ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．１ｐｐｍ。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（２７）
ベンジルアミン（４．５ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃にて、化合物２６（６９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３２ｍｌ）溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて３時間撹拌して、次に＋４℃にて２１時間貯蔵する。酢酸エチルによる希釈の後、反応媒体を塩酸の水溶液（１Ｍ）、次に水で続けて洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、真空下で濃縮する。生じた残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物２７ ５７８．１ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：
ＧｌｃＩβ４．５６ｐｐｍ，ＧｌｃＩα５．２６ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．１２ｐｐｍ。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（２８）
トリクロロアセトニトリル（４７６μｌ、４．７４ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（炭酸セシウム）（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物２７（５６６．９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１９ｍｌ）溶液に４Åモレキュラーシーブ粉末（９５０ｍｇ）の存在下で添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応媒体をセライト（登録商標）で濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８ ６０８ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：
ＧｌｃＩβ５．６０ｐｐｍ，ＧｌｃＩα６．３０ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．１３ｐｐｍ。
スキーム３：八糖３４の調製
Figure 2014503674
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３０）
化合物２９（３６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１０／０２９１８５に記載）、グリコシルアクセプタ１７（４８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（３６３ｍｇ）の混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）中でアルゴン雰囲気下、２５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を−２５℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（７３μｌ）による１Ｍ溶液を反応媒体に添加する。１５分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和する。濾過および濃縮の後、有機相を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液および水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮乾固する。得られた残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックス（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ 体積／体積 ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、化合物３０ ３９３ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩα４．６４ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．０７ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα４．９７ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＶα５．０５ｐｐｍ。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３１）
ヒドラジン・酢酸（２５３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を化合物３０（６７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１／２ 体積／体積 トルエン／エタノール混合物（２９０ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて１時間撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／９ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３１ ６７７ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩα４．６４ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．０８ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα４．９８ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＶα４．９８ｐｐｍ。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ２ −６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３２）
化合物２９（４４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、グリコシルアクセプタ３１（６７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（４４２ｍｇ）の混合物をジクロロメタン（２１ｍｌ）中でアルゴン雰囲気下、２５℃にて１時間撹拌する。反応混合物を−２５℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（９０μｌ）による１Ｍ溶液を反応媒体に添加する。１５分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和する。濾過および濃縮の後、有機相を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液および水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮乾固する。得られた残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックス（登録商標）ＬＨ２０、１９０×３．２ｃｍ、１／１ 体積／体積 ジクロロメタン／エタノール）によって精製して、化合物３２ ５６４ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩα
４．６４ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．０８ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα５．０ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶα５．０８ｐｐｍ，
ＧｌｃＶα４．９８ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＶＩα５．０７ｐｐｍ。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ２ −６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３３）
ヒドラジン・酢酸（１５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を化合物３２（５６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１／２ 体積／体積 トルエン／エタノール混合物（６６ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて１時間撹拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（１／９ 体積／体積 トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物３３ ４８０ｍｇを得る。
Ｒｆ＝０．４９、シリカゲル、１／９体積／体積 トルエン／酢酸エチル。
メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ３ −６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３４）
化合物２８（３３２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、グリコシルアクセプタ３３（４８０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（２２４ｍｇ）の混合物をジクロロメタン（１１ｍｌ）中でアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（４．５ｍｌ）による０．１Ｍ溶液を反応媒体に添加する。１時間３０分後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和する。真空下での濾過および濃縮の後、有機相を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液および水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮乾固する。得られた残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物３４ ５００ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩα
４．６５ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．１０ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα４．９７ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶα５．１０ｐｐｍ，
ＧｌｃＶα４．９８ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩα５．１０ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα５．００ｐｐｍおよび
ＩｄｏＵＡＶＩＩＩα５．１２ｐｐｍ。
スキーム４：八糖３８の調製
Figure 2014503674
 メチル（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ３ −２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３５）
ナトリウムメトキシドのメタノール（６８４μｌ）による１Ｍ溶液を０℃にてアルゴン雰囲気下で、化合物３４（５００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の、３Åモレキュラーシーブ（２８５ｍｇ）を含有する２／３ 体積／体積 ジクロロメタン／メタノール混合物（６８ｍｌ）による溶液に添加する。周囲温度にて１８時間磁気撹拌した後、反応媒体をダウエックス（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂によって中和する。濾過および真空下での濃縮の後、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、化合物３５ １７０ｍｇを得る。
Ｒｆ＝０．５４、シリカゲル、９／１ 体積／体積 ジクロロメタン／メタノール。
メチル（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ３ −２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（３６）
化合物３５（８４．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×４ｍｌ）の共蒸留によって乾燥させて、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に加えて溶解させる。三酸化硫黄−トリチルアミン複合体（３３１ｍｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。混合物を５５℃にて１６時間、暗所にて撹拌して、次に過剰量の試薬をメタノール（２２４μｌ、５．５２ｍｍｏｌ）によって失活させる。反応媒体をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０ゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、７５／２０／５ 体積／体積／体積 メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ２Ｏ混合物で溶離させて、化合物３６（１４２ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩα
４．５９ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．３１ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα５．２１ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶα５．３２ｐｐｍ，
ＧｌｃＶα５．２０ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩα５．３２ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα５．１７ｐｐｍおよび
ＩｄｏＵＡＶＩＩＩα５．３４ｐｐｍ。
メチル（リチウム４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチルリチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ３ −２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（３７）
リチウムヒドロキシド０．５Ｍ水溶液（４．１ｍｌ、２．０７５ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で、１：１ メタノール／テトラヒドロフラン溶液（８．３ｍｌ）に溶解させた化合物３６（３８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）に添加する。０℃にて１９時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０ゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、７５／２０／５ 体積／体積／体積 メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物で溶離させて、化合物３７（１６１ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．０７、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（６／２／２／０．６／１）／（５／５／１／３）９／１ 体積／体積。
メチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−［（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチルナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）］ ３ −２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（３８）
ギ酸アンモニウム（１９４ｍｇ、３．０７１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（３８５ｍｇ）を不活性雰囲気下で化合物３７（１５４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の１／１ 体積／体積 ｔｅｒｔ−ブタノール／水（１２ｍｌ）による溶液に添加する。周囲温度にて４時間１５分撹拌した後、反応媒体を濾過して（ミリポア（登録商標）フィルタＬＳＷＰ ５μｍ）、濃縮乾固させる。残渣をセファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、ＮａＣｌの０．２Ｍ水溶液によって溶離させる。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、水で溶離させる。生成物３８を得る（８５．５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩα
４．９７ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩα５．３２ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα５．１４ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶα５．３２ｐｐｍ，
ＧｌｃＶα５．１４ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩα５．３２ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα５．１４ｐｐｍおよび
ＩｄｏＵＡＶＩＩＩα５．２１ｐｐｍ。
スキーム５：二糖４４の調製
Figure 2014503674
 メチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（３９）
４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（６４３μｌ、６．２６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で化合物１７のジオキサン溶液（６３ｍｌ）に続けて添加する。周囲温度にて５時間４５分撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（３２２μｌ、３．１３ｍｍｏｌ）を再び続けて添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応媒体を濃縮して、残渣をジクロロメタンに加えて溶解させる。有機相を硫酸水素カリウムの１０％水溶液および炭酸水素ナトリウムの２％水溶液によって、次にナトリウムクロリド飽和水溶液によって続けて洗浄する。次に有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物３９ ２．２３ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ ４．９６ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．０７ｐｐｍ。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（４０）
１／１ 酢酸／無水酢酸溶液（１．８ｍｌ）で先に希釈した９６％硫酸（１７９μｌ）を０℃にてアルゴン雰囲気下で、化合物３９（１．２９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の１／１酢酸／無水酢酸溶液（２７ｍｌ）による溶液に添加する。周囲温度にて３時間３０分撹拌した後、トリエチルアミン（２５ｍｌ）を添加することによって反応の進行を停止させる。反応媒体をトルエンと共蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン）によって精製して、化合物４０ １．５９ｇを得る。
４０α ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７３６．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝８．１２３分
４０β ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ７３６．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］。ＴＲ＝８．０４３分
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（４１）
ベンジルアミン（２．７ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）および酢酸（３８μｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、化合物４０（５００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６．５ｍｌ）溶液に続けて添加する。９時間磁気撹拌した後、反応媒体をダウエックスＡＧ ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂によって中和し、濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物４１ ３３５ｍｇを得る。
Ｒｆ＝０．３、シリカゲル、１／１ 体積／体積 トルエン／アセトン
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（４２）
トリクロロアセトニトリル（５２８μｌ、５．２７ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（炭酸セシウム）（２３３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を周囲温度にてアルゴン雰囲気下で、化合物４１（７５２．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応媒体をセライト（登録商標）で濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、化合物４２ ６３３ｍｇを得る。
４２α １Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：６．２７ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．０７ｐｐｍ。
４２β １Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：５．９５ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．０７ｐｐｍ。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４３）
ジクロロメタン（６．９ｍｌ）中のトリクロロアセトイミデート４２（１３０．９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、４−ペンテン−１−オール（７８μＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（１３０ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間４５分撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（３０．５μＬ、０．０３０５ｍｍｏｌ）による１Ｍ溶液を滴加する。−２０℃にて３５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレートのジクロロメタン（１５μｌ、０．０１５ｍｍｏｌ）溶液のさらなる添加を行う。−２０℃にて１０分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって反応物を中和する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過して、次に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン）によって精製して、化合物４３ ３７９ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６３ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ５．０４ｐｐｍ。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４４）
ヒドラジン・酢酸（２２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を化合物４３の１／２ トルエン／エタノール混合物（９６ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて４０分間撹拌する。濃縮後、残渣をジクロロメタン中に取り、次に水で洗浄する。硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水して、濾過し、次に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／アセトン）、化合物４４ ３１５ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ ４．６６ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ ４．９９ｐｐｍ
スキーム６：八糖４９の調製
Figure 2014503674
 ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４５）
化合物２９（４２７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および化合物４４（３００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を３０の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４５（３４０ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩ：４．６８，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０６，ＧｌｃＩＩＩ：４．９８およびＩｄｏＵＡＩＶ：５．０８。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４６）
化合物４５（３７４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を３１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４６（３８６ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩ：４．６８，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０６，ＧｌｃＩＩＩ：４．９９およびＩｄｏＵＡＩＶ：５．００。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４７）
化合物２９（７５．７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および化合物４６（９１ｍｇ、０．０７７６ｍｍｏｌ）を３２の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４７（３８８ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩ：４．６７，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０７，ＧｌｃＩＩＩ：４．９８，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１０，ＧｌｃＶ：５．０２およびＩｄｏＵＡＶＩ：５．０８。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４８）
化合物４７（３８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を３３の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４８（３２７ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６７ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０７，ＧｌｃＩＩＩ：４．９８，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．０９，ＧｌｃＶ：５．０２，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．００。
ペンタ−４−エン（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（４９）
化合物２８（１８５．９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および化合物４８（３２１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を３４の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４９（２０９ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６７ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０７ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩ：４．９８ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．０９ｐｐｍ，ＧｌｃＶ：５．０２ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．０８ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩ：５．００ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１３ｐｐｍ。
スキーム７：八糖５３の調製
Figure 2014503674
 ペンタ−４−エン（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５０）
ナトリウムメトキシドのメタノール（６７μｌ）による０．５Ｍ溶液を０℃にてアルゴン雰囲気下で、化合物４９（５０ｍｇ、０．０２２３ｍｍｏｌ）の、３Åモレキュラーシーブ（２８５ｍｇ）を含有する２／３ 体積／体積 ジクロロメタン／メタノール混合物（６．７ｍｌ）による溶液に添加する。０℃にて３時間、周囲温度にて４時間４５分、−１８℃にて１６時間および次に周囲温度にて２時間磁気撹拌した後、反応媒体をダウエックス（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和する。濾過および真空下での濃縮の後、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックス（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、７／２／１ メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水）によって精製して、化合物５０ ３８．７ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６９，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１６，ＧｌｃＩＩＩ：５．０５，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１８，ＧｌｃＶ：５．０６，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．１８，ＧｌｃＶＩＩ：５．０４およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１９。
ペンタ−４−エン（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デスオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デスオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デスオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デスオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（５１）
化合物５０（３７．５ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）を３６の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５１（５６．１ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．３９，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２３，ＧｌｃＩＩＩ：５．１５，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３０，ＧｌｃＶ：５．１５，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．３０，ＧｌｃＶＩＩ：５．１３およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．３２。
ペンタ−４−エン（リチウム４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（５２）
化合物５１（７１．３ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）を３７の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５２（５８．７ｍｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２９、シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（６／２／２／０．６／１）／（５／５／１／３）１／８ 体積／体積。
ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（５３）
ギ酸アンモニウム（２７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（５４．５ｍｇ）を不活性雰囲気下で化合物５２（２１．８ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の１／１ 体積／体積 ｔｅｒｔ−ブタノール／水混合物（１．７ｍｌ）による溶液に添加する。周囲温度にて３時間３０分撹拌した後、反応媒体を濾過して（ミリポア（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルタ）、濃縮乾固させる。残渣をセファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、ＮａＣｌの０．２Ｍ水溶液によって溶離させる。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルのカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、水で溶離させる。生じた粗生成物５３（１７．３ｍｇ）をこのまま次のステップで使用する。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．７５，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２４，ＧｌｃＩＩＩ：５．４３，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２６，ＧｌｃＶα：５．４３ ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２６，ＧｌｃＶＩＩ：５．４３およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１８。
スキーム８：二糖５５の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５４）
化合物４２（５１９．８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を４３の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５４（４８３．１ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６１ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ：５．０３ｐｐｍ。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５５）
化合物５４（３９６．４ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を４４の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５５（３８３．４ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩ：４．６９ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＩＩ：５．０ｐｐｍ。
スキーム９：八糖６０の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５６）
化合物２９（１．１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および化合物５５（１．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を３０の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５６（１．７９ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩβ：４．５，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．００。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５７）
化合物５６（４９５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を３１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５７（４４２ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩβ：４．６５およびＩｄｏＵＡＩＩ：５．０７およびＧｌｃＩＩＩα：４．９９およびＩｄｏＵＡＩＶ：５．０１。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５８）
化合物５７（４３３．７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および化合物２９（３３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を３２の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５８（５３４ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １８６０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＴＲ＝１７．０２分
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（５９）
化合物５８（４４７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を３３の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５９（３８６ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １７６２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］ＴＲ１＝１８．３２分
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（６０）
化合物５９（９５．２ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）および化合物２８（５２．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を３４の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６０（３８９ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １１８０．５［（Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）２＋］ＴＲ１＝１８．２７分
スキーム１０：八糖６４の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（６１）
ナトリウムメトキシドのメタノール（１２９μｌ）による０．５Ｍ溶液を０℃にてアルゴン雰囲気下で、化合物６０（１００ｍｇ、０．０４３１ｍｍｏｌ）の、３Åシーブ（５４ｍｇ）を含有する１／１ 体積／体積 ジクロロメタン／メタノール混合物（１５．６ｍｌ）による溶液に添加する。０℃にて４時間５０分、周囲温度にて３時間５０分および−１８℃にて１５時間磁気撹拌した後、反応媒体をダウエックス（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和する。濾過および真空下での濃縮の後、残渣をサイズ排除クロマトグラフィー（セファデックス（登録商標）ＬＨ２０、１２０×３ｃｍ、７５／２０／５ メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水）によって精製して、化合物６１ ８８．１ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５２，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１８，ＧｌｃＩＩＩα：５．０５，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１８，ＧｌｃＶα：５．０５，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．１８，ＧｌｃＶＩＩα：５．０５およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１４。
５−フェニルペンチル（メチル３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（６２）
化合物６１（１７５ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）を３６の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６２（２２９ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．３９，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．３２，ＧｌｃＩＩＩα：５．２０，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３２，ＧｌｃＶα：５．２０，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．３２，ＧｌｃＶＩＩα：５．２０およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．３２。
５−フェニルペンチル（リチウム３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ベンジル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（６３）
化合物６２（５２．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を３７の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６３（４４．３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．４９，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１６，ＧｌｃＩＩＩα：５．３０，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１８，ＧｌｃＶα：５．３１，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．１８，ＧｌｃＶＩＩα：５．２９，およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１４。
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（６４）
化合物６３（４３．１ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）を３８の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６４（３１．６ｍｇ）を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．０７［（Ｍ−４Ｈ）４−］。
スキーム１１：二糖６９の調製
Figure 2014503674
 （メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノース（６６）
Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔｅｒｔ−Ｂｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（４５１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を周囲温度にて不活性雰囲気下で、化合物６５（７．３１ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／０２９１８５）の１／１ メタノール／テトラヒドロフラン（１４４ｍｌ）による溶液に添加する。３５℃にて５時間磁気撹拌した後、反応媒体を濃縮して、次に残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物６６ ４．３３ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１８
ＧｌｃＩα：６．１８。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノース（６７）
イミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２２μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を周囲温度にて、化合物６６（４７．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に添加する。３５℃にて５時間および周囲温度にて１７時間磁気撹拌した後、メタノールを添加することによって反応の進行を停止させ、反応媒体をジクロロメタンによって希釈し、２％硫酸水素カリウム溶液およびナトリウムクロリドの飽和溶液で続けて洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で濃縮する。生じた残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物６７ ６２．５ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２５，ＧｌｃＩα：６．１６。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（６８）
ベンジルアミン（２９．７ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて、化合物６７（６．０３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２９３ｍｌ）溶液に添加する。１４時間磁気撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液を添加することによって反応の進行を０℃にて停止する。有機相を水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物６８ ３．９４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．４０，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１８，ＧｌｃＩα：５．１９およびＩｄｏＵＡＩＩ：５．２５。
（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（６９）
化合物６８（４．３４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を２８の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６９（４．３６ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：５．６０，ＧｌｃＩα：６．３７およびＩｄｏＵＡＩＩ：５．２３。
スキーム１２：二糖７２の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７０）
化合物５４（１．０１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を６６の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７０（９１７ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ８４０．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＴＲ＝９．４７８分。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７１）
化合物７０（９４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を６７の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７１（１．４５ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １０７８．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＴＲ＝１１．５８５分。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７２）
化合物７１（１．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を４４の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７２（１．１８ｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ９８０．２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＴＲ＝１１．５７１分。
スキーム１３：八糖７７の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７３）
化合物７２（１．１７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および化合物６９（１．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を３０の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７３（１．７９ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５４ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１７，ＧｌｃＩＩＩα：４．９４およびＩｄｏＵＡＩＶ：５．２３。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７４）
化合物７３（１．７８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を３１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７４（１．６６ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５４，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１７，ＧｌｃＩＩＩα：４．９４およびＩｄｏＵＡＩＶ：５．２３。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−レブリノイル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７５）
化合物７４（１．６５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および化合物２９（９８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を３２の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７５（１．７５ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩβ：４．５４，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１７，ＧｌｃＩＩＩα：４．９３，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３０，ＧｌｃＶα：５．０２およびＩｄｏＵＡＶＩ：５．０９。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７６）
化合物７５（１．７４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３３の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７６（１．５３ｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
ＧｌｃＩβ：４．５４，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１７，ＧｌｃＩＩＩα：４．９２，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３０，ＧｌｃＶα：５．０１およびＩｄｏＵＡＶＩ：５．０１。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７７）
化合物７６（２００．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および化合物２８（９０．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を３４の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７７（６２６．３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５４ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１７，ＧｌｃＩＩＩα：４．９３，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２９，ＧｌｃＶα：５．０１，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．１０，ＧｌｃＶＩＩα：４．９９およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ ５．１４。
スキーム１４：八糖８２の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７８）
化合物７７（１３０ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）を３５の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７８（１０６ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５６，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２４，ＧｌｃＩＩＩα：５．０６，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１９，ＧｌｃＶα：５．０７，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２０，ＧｌｃＶＩＩα：５．００およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１１。
５−フェニルペンチル（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（７９）
化合物７８（２０５ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）を３６の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７９（２３４．１ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．３１，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．３６，ＧｌｃＩＩＩα：５．２６，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３９，ＧｌｃＶα：５．２５，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．３４，ＧｌｃＶＩＩα：５．１８およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．３４。
５−フェニルペンチル（メチル４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８０）
アンモニウムフルオリド（２２１ｍｇ、８０モル当量）を、先に得た化合物７９（２３０ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）のメタノール（９．７ｍｌ）溶液に添加する。５５℃にて２０時間磁気撹拌した後、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（８００ｍｌ）を使用して、ＮａＣｌの０．２Ｍ水溶液で溶離させて、反応混合物を精製する。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（８００ｍｌ）に添加して、水で溶離させる。生成物を含有する画分は次に高真空下で濃縮して、化合物８０（１９５．７ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５１ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２６，ＧｌｃＩＩＩα：５．３８，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２７，ＧｌｃＶα：５．３８，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２６，ＧｌｃＶＩＩα：５．３８およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．２３。
５−フェニルペンチル（リチウム４−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（リチウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−リチウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８１）
化合物８０（１９３ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）を３７の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物８１（１７８．５ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５４，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２０，ＧｌｃＩＩＩα：５．３２，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２４，ＧｌｃＶα：５．３３，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２３，ＧｌｃＶＩＩα：５．３４ｐおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１８。
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（８２）
化合物８１（２３ｍｇ、０．００８７５ｍｍｏｌ）を３８の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物８２（１６．２ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．４８，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．３４，ＧｌｃＩＩＩα：５．４６，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．３１，ＧｌｃＶα：５．４６，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２６，ＧｌｃＶＩＩα：５．４６ｐおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．２３。
スキーム１５：二糖９２の調製
Figure 2014503674
 １，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β−Ｄ−グルコピラノース（８４）
ブタン−１−オール（１６．１ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）を滴加により、次に５５％水素化ナトリウム（３．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃にて、化合物８３（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４（１９７８）３３９−３６４に記載）のエチレングリコールジメチルエーテル（８８ｍｌ）溶液に続けて添加する。添加終了時に、温度を８５℃まで徐々に上昇させて、反応混合物を５時間１５分磁気撹拌する。混合物を０℃にてエチルアセテートで希釈する。有機相を水で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物８４ １．８１ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３） δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎ：５．５ ＧｌｃＩ。
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−テトラヒドロピラニル−β−Ｄ−グルコピラノース（８５）
５５％水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物８４（２．０２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６７ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて２０分間撹拌した後、ヨードメタン（８３０μｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加する。周囲温度にて１時間撹拌した後、メタノール（１．７ｍｌ）を０℃にて添加して、周囲温度にて１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮する。得られた化合物を精製またはキャラクタリゼーションせずに次のステップで使用する。
１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（８６）
先に得た残渣をメタノール（３７ｍｌ）に溶解させて、次に塩酸の１Ｍ水溶液（７．４ｍｌ）を０℃にて滴加する。周囲温度にて１時間３０分撹拌した後、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（７ｍｌ）を０℃にて添加して、次に混合物を真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物８６ １．３７ｇを得る。
ＳＦＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５５［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．ＴＲ＝８．２１分
（２−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（８７）
ジクロロメタン（８８ｍｌ）中のチオグリコシド１２（２．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、グリコシルアクセプタ８６（１．３７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（３．９ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間３０分撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、１／１ ジオキサン／ジクロロメタン混合物（３０ｍｌ）中に溶解したＮ−ヨードスクシンイミド（１．８５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）および１／１ ジオキサン／ジクロロメタン混合物中のトリフリン酸の１Ｍ溶液（１．１６ｍｌ）を続けて添加する。１５分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和して、次にセライト（登録商標）で濾過する。次に濾液をチオ硫酸ジナトリウム（チオ硫酸ナトリウム）の飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、化合物８７ ２．３６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：ＩｄｏＵＡＩＩ ５．２２およびＧｌｃＩ：５．３８。
（２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（８８）
酢酸水溶液（７０％）（８．６ｍｌ）を周囲温度にて、化合物８７（２．３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．７ｍｌ）溶液に添加する。６０℃にて２時間撹拌した後、反応媒体を真空下で濃縮する。残渣をトルエンと共蒸発させて、次にシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）によって精製して、化合物８８ ２．０６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：ＩｄｏＵＡＩＩ ５．２１およびＧｌｃＩ：５．４３。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（８９）
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（１３ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０μｌ）溶液および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．３ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．９ｍｌ）溶液を０℃にて、化合物８８（２．０６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１６．１ｍｌ）の溶液に続けて添加する。周囲温度にて３時間１５分撹拌した後、反応媒体を濃縮する。残渣をＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドと共蒸発させて、得られた化合物を精製せずに次のステップで使用する。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍｌ）に溶解させて、次に固体炭酸水素カリウム（２．０ｇ）およびヨードメタン（２．５ｍｌ）を０℃にて添加する。周囲温度にて１６時間磁気撹拌した後、反応媒体を濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させて、次にチオ硫酸ジナトリウム（チオ硫酸ナトリウム）の飽和水溶液で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。短時間精製を行った（トルエン／アセトン）。化合物８９は次のステップで使用するのに十分な純度で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ Ｉｄｏ：ＩｄｏＵＡＩＩ ５．１８およびＧｌｃＩ：５．３２。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（９０）
４−ジメチルアミノピリジン（９８ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（８２７μｌ、８，０４ｍｍｏｌ）を化合物８９のジオキサン溶液（４８．２ｍｌ）に続けて添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびナトリウムクロリドの飽和水溶液で続けて洗浄して、次に硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、蒸発乾固させる。短時間精製を行った（トルエン／アセトン）。化合物９０は次のステップで使用するのに十分な純度で得られた。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ Ｉｄｏ：ＩｄｏＵＡＩＩ ５．３１およびＧｌｃＩ：５．４。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（９１）
トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物９０の無水酢酸（３８ｍｌ）溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて１６時間撹拌する。濃縮後、混合物をトルエンと共蒸発させる。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン）による残渣の精製により、化合物９１ ２．４ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４８、シリカゲル、４／１体積／体積 トルエン／アセトン
スキーム１６：二糖９７の調製
Figure 2014503674
 （メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（９２）
酢酸（８．７μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）および次にモルホリン（２．７ｍｌ、３０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物９１（２．２６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（６．１ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて６時間１５分撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液（３１．５ｍｌ）を０℃にて添加することによって反応の進行を停止する。水相を酢酸エチルで抽出する。合せた有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（トルエン／アセトン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物９２ ２．０ｇを得る。
Ｒｆ＝０．２６、シリカゲル、４／１ 体積／体積 トルエン／アセトン。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（９３）
トリクロロアセトニトリル（１．４ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（炭酸セシウム）（１．４９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物９２（２．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５４ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて１時間３０分撹拌した後、反応媒体をセライト（登録商標）で濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、化合物９３ ２．１７ｇを得る。
Ｒｆ＝０．４６、シリカゲル、４／１体積／体積 トルエン／アセトン
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α，β−Ｄ−グルコピラノシド（９４）
ジクロロメタン（２５２ｍｌ）中のトリクロロアセトイミデート９３（４．７３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、５−フェニルペンタン−１−オール（４．７ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（７．３ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間３０分撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２９６μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴加する。−２０℃にて４０分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって反応の進行を停止する。反応媒体セライト（登録商標）で濾過して、次に濾液を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物９４ ４．５５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＩｄｏＵＡＩＩ ５．１９ｐｐｍ，
ＧｌｃＩα：４．８６ｐｐｍおよびＧｌｃＩβ：４．２３ｐｐｍ。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（９５β）および５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（９５α）
Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（２２０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を周囲温度にてアルゴン雰囲気下で、化合物９４（４．３５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の１／１ メタノール／テトラヒドロフラン混合物（６２ｍｌ）の溶液に添加する。周囲温度にて４０時間磁気撹拌した後、反応媒体を真空下で濃縮して、次に残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物９５β １．４４ｇ、化合物９５α １．０２ｇおよび９５α／β混合物５８０ｍｇを得る。
Ｒｆ（９５β）＝０．２５および（９５α）０．１３、シリカゲル、４／１ 体積／体積 ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（９６）
トリエチルアミン（３４５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５２０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃にて、ジクロロメタンに溶解させた化合物９５β（８００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加する。反応媒体を周囲温度にて２２時間撹拌して、次にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１３０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を再び添加する。周囲温度にて３日間撹拌した後、メタノール（１２２μｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加することによって反応の進行を停止させる。３０分間磁気撹拌した後、有機相を硫酸水素カリウムの１０％溶液で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって短時間精製する。化合物９６は次のステップで使用するのに十分な純度で得られる。
Ｒｆ＝０．２９、シリカゲル、シクロヘキサン／アセトン ３／１ 体積／体積 ＋０．１％トリエチルアミン。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（９７）
ヒドラジン・酢酸（４６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を化合物４３の１／２トルエン／エタノール混合物（２００ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて２時間撹拌する。真空下での濃縮後、残渣をジクロロメタン中に取り、次に水で洗浄する。硫酸ナトリウム（硫酸ジナトリウム）での脱水、濾過、次の濃縮の後、残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物９７ ８５０ｍｇを得る。
Ｒｆ＝０．２８、シリカゲル、シクロヘキサン／アセトン３／１体積／体積 ＋０．１％トリエチルアミン。
スキーム１７：二糖１０１の調製
Figure 2014503674
 （メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノース（９８）
Ａ．Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．（２００１）７，３３２１に従って調製した［ｔＢｕ２ＳｎＣｌ（ＯＨ）］２（６１０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、化合物９１（１１．８ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）の１／１ メタノール／テトラヒドロフラン混合物（１９１ｍｌ）の溶液に添加する。周囲温度にて８時間３０分磁気撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮して、次にシリカゲルカラム（トルエン／アセトン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物９８（８．２６ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．２７、シリカゲル、４／１ 体積／体積 トルエン／アセトン
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−１−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノース（９９）
化合物９８（８．２６ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍｌ）に加えて溶解させる。４−ジメチルアミノピリジン（７２２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｍｌ、２９．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６．１ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で続けて添加する。周囲温度にて２１時間撹拌した後、メタノール（１．２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を添加することによって反応の進行を停止させる。１時間磁気撹拌した後、有機相を硫酸水素カリウムの１０％溶液で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、化合物９９ １０．１３ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：
ＩｄｏＵＡＩＩ ５．３６およびＧｌｃＩα６．２８ｐｐｍ。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノース（１００）
酢酸（９．４μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）および次にモルホリン（２．９ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物９９（３．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（６．６ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて２４時間撹拌した後、塩酸の１Ｍ水溶液（３３．６ｍｌ）を０℃にて添加することによって反応を停止させる。水相を酢酸エチルで抽出する。合せた有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラム（トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）でのクロマトグラフィーにかけ、化合物１００ ２．７ｇを得る。
Ｒｆ＝０．５３および０．４６、シリカゲル、トルエン／アセトン４／１体積／体積＋０．１％トリエチルアミン。
（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α，β−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（１０１）
トリクロロアセトニトリル（１．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）および炭酸ジセシウム（炭酸セシウム）（１．６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃にて、化合物１００（２．７ｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５７ｍｌ）溶液に添加する。周囲温度にて３時間撹拌した後、反応媒体をセライト（登録商標）で濾過して、次に真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（トルエン／アセトン＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、化合物１０１ ３．１８ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．３４ｐｐｍ，
ＧｌｃＩα：６．４８ｐｐｍおよびＧｌｃＩβ：５．６６ｐｐｍ。
スキーム１８：八糖１０６の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０２）
ジクロロメタン（３９ｍｌ）中のグリコシルアクセプタ９７（８５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、化合物１０１（１．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（８２５ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（３８μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃にて１時間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和して、セライト（登録商標）で濾過する。濾液を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物１０２ １．０９ｇを得る。
Ｒｆ＝０．３３、シリカゲル、３／１ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０３）
ヒドラジン・酢酸（Ｈｙｒａｚｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）（２７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を化合物１０２（１．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１／２ トルエン／エタノール混合物（１２０ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて、２時間撹拌する。真空下での濃縮後、残渣をジクロロメタン中に入れ、次に水で洗浄する。硫酸ナトリウム（硫酸ジナトリウム）での脱水濾過、次の濃縮の後、残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）で精製して、化合物１０３ １．０２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ
５．３７ ＩｄｏＵＡＩＶ，４．８３ ＧｌｃＩＩＩ，５．３５ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．１８ ＧｌｃＩ。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０４）
ジクロロメタン（２０．７ｍｌ）中のグリコシルアクセプタ１０３（１．０２ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、化合物９３（６００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（４４４ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２０．４μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃にて１時間１５分撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和して、次にセライト（登録商標）で濾過する。濾液を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物１０４ １．０５ｇを得る。
Ｒｆ＝０．３１、シリカゲル、シクロヘキサン／アセトン ７／３体積／体積＋０．１％トリエチルアミン
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０５）
ヒドラジン・酢酸（２０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を化合物１０４（１．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１／２ トルエン／エタノール混合物（８８ｍｌ）による溶液に添加する。１時間３０分の磁気撹拌および濃縮の後、残渣をジクロロメタンに加えて溶解させて、次に水で洗浄する。硫酸ナトリウム（硫酸ジナトリウム）での脱水、濾過、次の有機相の濃縮の後、残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）で精製して、化合物１０５ ９７５ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．１２ ＩｄｏＵＡＶＩ，４．８９ ＧｌｃＶ，５．４２ ＩｄｏＵＡＩＶ，４．８３ ＧｌｃＩＩＩ，５．３４ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．１８ ＧｌｃＩ。
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｏ−レブリノイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０６）
トルエン（１５ｍｌ）中のグリコシルアクセプタ１０５（９７５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、化合物９３（５３５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ粉末（３１７ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下、周囲温度にて１時間撹拌する。反応混合物を−２０℃まで冷却して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（１５μｌ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加する。−２０℃にて３５分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを添加することによって、反応媒体を中和して、セライト（登録商標）で濾過する。濾液を炭酸水素ナトリウムの２％水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）でのクロマトグラフィーにかけて、化合物１０６ １．２５ｇを得る。
Ｒｆ＝０．２４、シリカゲル、７／３ 体積／体積 シクロヘキサン／アセトン
スキーム１９：八糖１１１の調製
Figure 2014503674
 ５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０７）
ヒドラジン・酢酸（１９３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を化合物１０６（１．２５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の１／２ トルエン／エタノール混合物（８４ｍｌ）による溶液に添加する。反応媒体を周囲温度にて１時間４５分撹拌する。濃縮後、残渣をジクロロメタン中に取り、次に水で洗浄する。硫酸ナトリウム（硫酸ジナトリウム）での脱水、濾過、次の濃縮の後、残渣をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／アセトン）で精製して、化合物１０７ ０．９９ｇを得る。
ＳＦＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １４６３［（Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）２＋］／２．ＴＲ１＝９．２３分
５−フェニルペンチル（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（６−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０８）
イミダゾール（１．３ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２．５ｍｌ、９．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度にておよびアルゴン雰囲気下で、化合物１０７（１．０９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（４．２ｍｌ）に続けて添加する。６０℃にて２２時間撹拌した後、メタノール（４２５μｌ、１０．４７ｍｍｏｌ）を添加することによって反応の進行を停止させる。有機相を硫酸水素カリウムの１０％溶液で洗浄して、硫酸ジナトリウム（硫酸ナトリウム）で脱水し、濾過して、次に真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）によって精製して、化合物１０８ ８６０ｍｇを得る。
ＳＦＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １５８２［（Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）２＋］／２．ＴＲ１＝８．５２分
５−フェニルペンチル（メチル３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０９）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、０℃にて、化合物１０８（３５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の１／１ メタノール／ジオキサン（７２８μｌ）による溶液に添加する。０℃にて７７時間撹拌した後、ダウエックスＡＧ ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂を添加することによって反応媒体を中和し、濾過して、次に濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ジイソプロピルエーテル／アセトン）でのクロマトグラフィーにかける。得られた混合物を上記の条件下で再び処理する（１／１ メタノール／ジオキサン（４６０μｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ）、０℃にて４８時間の撹拌、次にダウエックスＡＧ ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂を添加することによる中和、次に濃縮）。残渣をシリカゲルカラム（ジイソプロピルエーテル／アセトン）によるクロマトグラフィーにかけて、化合物１０９ １４７ｍｇを得る。
ＳＦＣ−ＭＳ ｍ／ｚ １３３２［（Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ）２＋］／２．ＴＲ＝１０．５８分。
５−フェニルペンチル（メチル３−Ｏ−メチル−４−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−トリエチルアンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１０）
化合物１０９（１４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×５ｍｌ）と共蒸留して、次に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加えて溶解させる。三酸化硫黄−トリチルアミン複合体（３０４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加する。混合物を５５℃にて１６時間、暗所にて撹拌して、次に過剰量の試薬をメタノール（２７３μｌ、４．９８ｍｍｏｌ）によって失活させる。反応媒体をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０ゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、９／１ 体積／体積 メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物で溶離させて、化合物１１０（１７２ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．３８ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．２４ ＧｌｃＶＩＩ，５．３４ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．２９ ＧｌｃＶ，５．３６ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．３１ ＧｌｃＩＩＩ，５．３８ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．２５ ＧｌｃＩ。
５−フェニルペンチル（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−アンモニウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（１１１）
アンモニウムフルオリド（７７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、化合物１１０（４４．８ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍｌ）に添加する。５５℃にて２４時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）ＬＨ２０ゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、９／１ 体積／体積 メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで溶離させて、化合物１１１（３８ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．３２ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．２９ ＧｌｃＶＩＩ，５．３７ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．２８ ＧｌｃＶ，５．２６ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．３３ ＧｌｃＩＩＩ，５．２８ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．２８ ＧｌｃＩ。
本発明による化合物の実施例
［実施例１］
メチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．１）
Figure 2014503674
 炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および次に無水酢酸（４７μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン雰囲気下で、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（８１３μｌ）に溶解させた化合物３８（１５ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）に添加する。０℃にて３時間および周囲温度にて１４時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に加えて、ＮａＣｌ ０．２Ｍ水溶液で溶離させる。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、水で溶離させる。真空下での濃縮後に化合物１（１２ｍｇ）を得る（１２ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．１５ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．１０ ＧｌｃＶＩＩ，５．１７ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．１１ ＧｌｃＶ，５．１６ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．１１ ＧｌｃＩＩＩ，５．１７ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．７２ ＧｌｃＩ。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．０６［（Ｍ−４Ｈ）４−］
ＣＥ：ＴＲ＝ ４．７０分。
［実施例２］
ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．２）
Figure 2014503674
 炭酸水素ナトリウム（４８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）および次に無水酢酸（２７μｌ、０．２８４ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン雰囲気下で、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３５５μｌ）に溶解させた化合物５３（８．７ｍｇ、０．００３５５ｍｍｏｌ）に添加する。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に加えて、ＮａＣｌ ０．２Ｍ水溶液で溶離させる。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、水で溶離させる。得られた残渣を同じ条件下で再処理して、化合物２ ９．２ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．１５ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．０９ ＧｌｃＶＩＩ，５．１５ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．０９ ＧｌｃＶ，５．１５ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．０９ ＧｌｃＩＩＩ，５．１５ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５４ ＧｌｃＩ。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．０６［（Ｍ−４Ｈ）４−］
ＣＥ：ＴＲ＝４．６９分。
［実施例３］
ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．３）
Figure 2014503674
 Ｎａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９；１９７６，１２８６に従って調製した、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３μｌ）に溶解させたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μｌ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３３μｌ）およびＮ−ブチルオキシスクシンイミド（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアルゴン雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７１μｌ）および水（２９０μｌ）に溶解させた化合物５３（８．９ｍｇ、０．００３６３ｍｍｏｌ）に添加する。周囲温度にて３．５時間磁気撹拌した後、試薬の添加を３時間３０分間隔で、さらに２回（同量）行う。周囲温度にて１６時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に加えて、ＮａＣｌ ０．２Ｍ水溶液で溶離させる。予想される化合物を含有する画分を合せて、セファデックス（登録商標）Ｇ２５−ファインゲルカラム（９５×２ｃｍ）に添加して、水で溶離させる。得られた混合物を同じ条件下で反応させて、化合物３ １０．３ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．４５ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．０６ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα：４．９８ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．０６ｐｐｍ，ＧｌｃＶα：４．９８ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．０６ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα：４．９８ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．０５ｐｐｍ。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８８．０６［（Ｍ−４Ｈ）４−］。
［実施例４］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）］ ２ −（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．４）
Figure 2014503674
 化合物６４（６．０ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を実施例１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物４（６．３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５９ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２０ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα：５．１５ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２０ｐｐｍ，ＧｌｃＶα：５．１５ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２１ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα：５．１５ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１９ｐｐｍ。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９４．２５［（Ｍ−５Ｈ）５−］。
［実施例５］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］ ２ −（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．５）
Figure 2014503674
 化合物６４（２５．８ｍｇ、０．０１０２ｍｍｏｌ）を実施例３の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物５（２３．７ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［５００ＭＨｚ］（ＣＤＣｌ３）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５１ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．１８ｐｐｍ，ＧｌｃＩＩＩα：５．０７ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．１９ｐｐｍ，ＧｌｃＶα：５．０７ｐｐｍ，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２０ｐｐｍ，ＧｌｃＶＩＩα：５．０７ｐｐｍおよびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．１５ｐｐｍ。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．８８［（Ｍ−５Ｈ）５−］。
［実施例６］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−（ブタノイルアミノ）−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．６）
Figure 2014503674
 化合物８２（５５．５ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）を実施例１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物６（６６．２ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５８ ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２３，ＧｌｃＩＩＩα：５．１０，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２４，ＧｌｃＶα：５．１０，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２３，ＧｌｃＶＩＩα：５．１３およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．２０
ＣＥ：ＴＲ＝３．４０分。
［実施例７］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．７）
Figure 2014503674
 化合物８２（４９．８ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ）を実施例１の調製について記載したのと同じ手順に従って処理して、化合物７（３４．０ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（Ｄ２Ｏ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ ＧｌｃＩβ：４．５７，ＩｄｏＵＡＩＩ：５．２３，ＧｌｃＩＩＩα：５．０９，ＩｄｏＵＡＩＶ：５．２７，ＧｌｃＶα：５．０９，ＩｄｏＵＡＶＩ：５．２５，ＧｌｃＶＩＩα：５．１２およびＩｄｏＵＡＶＩＩＩ：５．２１。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ６４２．３２［（Ｍ−４Ｈ）４−］。
［実施例８］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．８）
Figure 2014503674
 リチウムヒドロキシド４．２Ｍ水溶液（２９０μｌ、１．２１６ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液（３７３μｌ、３．６４８ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で、水（５５５μｌ）に溶解した化合物１１１（３８ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）を得る。０℃にて２時間、周囲温度にて１７時間および４５℃にて２４時間撹拌した後、反応媒体をセファデックス（登録商標）Ｇ−２５ファインカラム（９０×３ｃｍ）に加えて、ナトリウムクロリド０．２Ｍ水溶液で溶離させる。生成物を含有する画分を濃縮して、カラムを使用して水で溶離させて脱塩する。濃縮乾固の後、化合物８（３３ｍｇ）を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．１７ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．４１ ＧｌｃＶＩＩ，５．１７ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．４０ ＧｌｃＶ，５．１８ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４０ ＧｌｃＩＩＩ，５．１５ ＩｄｏＵＡＩＩ，４．５０ ＧｌｃＩ
［α］Ｄ １４°（ｃ０．２５，Ｈ２Ｏ）。
［実施例９］
５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（化合物Ｎｏ．９）
Figure 2014503674
 化合物９５αを使用して類似の手順を行って、化合物９を得る。
１Ｈ ＮＭＲ［６００ＭＨｚ］（ＣＤ３ＯＤ）δ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｍｅｒｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ：５．１７ ＩｄｏＵＡＶＩＩＩ，５．４１ ＧｌｃＶＩＩ，５．１５ ＩｄｏＵＡＶＩ，５．３９ ＧｌｃＶ，５．１７ ＩｄｏＵＡＩＶ，５．４０ ＧｌｃＩＩＩ，５．１５ ＩｄｏＵＡＩＩ，５．０９ ＧｌｃＩ
［α］Ｄ ５８°（ｃ０．１６，Ｈ２Ｏ）。
インビトロ血管新生モデル：ＦＧＦ２に対する特異的活性
インビトロ血管新生モデルは、生体マトリックス上のヒト静脈内皮細胞の再配列に相当する。マトリックスは、９６ウェルプレート（ベクトンディッキンソン３５３８７２）の各ウェル中にコラーゲン（ラット尾コラーゲンＩ型：ベクトンディッキンソン３５４２４９）で１／３まで希釈したマトリゲル（登録商標）６０μＬ（成長因子低減マトリゲル（登録商標）：ベクトンディッキンソン）を分配することによって作製する。生体マトリックスは３７℃にて１時間後に硬化する。
ヒト静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ ｒｅｆ：Ｃ−１２２００−プロモセル）を、１２０μＬのＥＢＭ（登録商用）培地（内皮基本培地、ロンザＣ３１２１）＋２％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清−ロンザ）＋ｈＥＧＦ（組換えヒト上皮成長因子−ロンザ）１０μｇ／ｍｌ中において生体マトリックス上に７８００細胞／ウェルで播種する。細胞をＦＧＦ２（Ｒ＆Ｄシステムズ／２３４−ＦＳＥ−０ ５０）１０ｎｇ／ｍｌによってまたは本発明の生成物によって、５％ＣＯ２の存在下で３７℃にて１８時間刺激する。２４時間後、細胞を顕微鏡下で観察して（×４対物レンズ）、画像ソフトウェア（Ｂｉｏｃｏｍ ＶｉｓｉｏＬａｂ ２０００ソフトウェア）を使用して、偽細管の長さを分析する。
インビトロ血管新生の本試験において、本発明の化合物は１０−６Ｍと１０−１０Ｍとの間の特異的活性を有する。例えば化合物Ｎｏ．４および６は１０−１０Ｍにて活性である。
マウスへのセルロースインプラントのモデル
本モデルは、Ａｎｄｒａｄｅ Ｅｔ Ａｌ．（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，５４，２５３−６１）によって記載された、血管新生の開始を活性化することができる薬理学的生成物を試験するためのモデルの改作である。
動物（白色同族ＢＡＬＢ／ｃ Ｊマウス）を腹腔内へのキシラジン（ロンプン（登録商標）、１０ｍｇ／ｋｇ）／ケタミン（Ｉｍａｌｇｅｎｅ（登録商標）１０００、１００ｍｇ／ｋｇ）混合物によって麻酔する。動物の背中を剃毛して、ヘキソメジン（登録商標）によって消毒する。滅菌空気５ｍＬを注射することによって、マウスの背中にエアポケットを皮下的に作る。試験生成物を含有する滅菌溶液５０μｌに含浸させた滅菌セルロースインプラント（直径１ｃｍ、厚さ２ｍｍの円板、Ｃｅｌｌｓｐｏｎ（登録商標）ｒｅｆ．０５０１）を導入するために、動物の背中の上部に約２ｃｍの切開を作製する。次に切開を縫合して、ヘキソメジン（登録商標）によって清浄にする。
インプラント挿入後の日々に、マウスは、ガス麻酔（５％イソフルレン（Ａｅｒｒａｎｅ（登録商標）、バクスター））下で皮膚を通じた注射（５０μｌ／インプラント／日）によってインプラント中の生成物を取り込むことができる。
スポンジ挿入の７日後、腹腔内投与された致死量のペントバルビタールナトリウム（セバ・サンテ・アニマル）によって、マウスを犠死させる。次に、皮膚とスポンジを剥離するために瘢痕を避けながら、皮膚をスポンジの周囲約１ｃｍで切除する。次にスポンジを数片に切断して、溶解緩衝液１ｍＬ（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、ロシュ）を含有するＲｉｂｏｌｙｓｅｒ（登録商標）中に入れる。細胞ミル（ファストプレップ（登録商標）ＦＰ １２０）を使用して、チューブを４の力で２０秒間、４回続けて振とうする。次にチューブを２０℃にて２０００×ｇで１０分間遠心分離して、上清をヘモグロビンアッセイ時まで−２０℃にて凍結する。アッセイ当日にチューブを解凍後に再度遠心分離して、ヘモグロビン濃度を、ドラブキン試薬（シグマ、体積対体積）を用いてウシヘモグロビン（シグマ）の標準範囲に対して４０５ｎｍにて分光光度計で読み取って測定する。
各試料のヘモグロビン濃度を、範囲から生じた多項式回帰に従ってｍｇ／ｍｌで表す。結果を各群の平均値（±ｓｅｍ）で表す。群間の差は、ＡＮＯＶＡと、続いての値の平方根に対するダネット検定によって検定する。
本インビボ試験では、試験を行った本発明の化合物により、４５ｎｇ／部位における特異的活性が示された。例えば化合物１および３は、４５ｎｇ／部位にて活性である。
このため本発明による化合物は、インビトロおよびインビボでの新たな脈管の形成ならびに虚血後の血管再生を増加させる。従って本発明による化合物は、ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする疾患の処置のために、およびさらに一般的には、血管新生、例えば瘢痕形成または虚血後血管再生の活性化を必要とする病状において有用である薬剤の調製に使用できる。
これの別の態様により、本発明の主題は従って、本発明による式（Ｉ）の化合物またはこれの医薬的に許容される塩を含む薬剤である。
これらの薬剤は、療法、虚血（心虚血、下肢虚血）の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関する疾患または動脈炎の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓性血管炎の処置、アテローム性動脈硬化の処置および瘢痕形成に利用される。血管形成術後または動脈内膜剥離術後再狭窄の処置での本化合物の使用も想定できる。これらの病状には、本発明の化合物に含浸させたステントの使用が想定できる。
ＦＧＦは、糖尿病または非糖尿病患者の慢性潰瘍および難治性潰瘍、慢性または非慢性鼓膜穿孔、歯周炎、筋肉再生および筋芽細胞生存、末梢性ニューロパシー、術後神経損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性などの神経不全、認知症、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存、網膜変性、間質性角膜炎、網膜色素変性症、変形性関節症、子癇前症、血管病変および急性呼吸促迫症候群、外傷後軟骨および骨修復、毛包の修復および保護ならびに育毛の保護および調節などの、幾つかの病状における防御因子であることが示されている。
このため本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物であって、上記の病状の処置における処置でのこれの使用のための化合物である。
本発明の主題は、上記の病状の処置を目的とした薬剤の製造のための、上で定義した式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
これの別の態様により、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩の有効用量および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。前記賦形剤は、望ましい製薬形および投与方法に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選ばれる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分またはこれの塩は、上の障害または疾患の予防または処置のために、動物またはヒトに従来の医薬賦形剤との混合物として単位投薬形で投与できる。
適切な単位投与形としては、錠剤、軟または硬ゲルカプセル、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤などの経口形、舌下、頬側、気管内、眼内または鼻内投与形、吸入投与形、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントが挙げられる。外用用途には、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションに使用できる。
従来、ナトリウムクロリドの存在下で注射用水に加えて溶解させた活性化合物を含む注射用投与形は、特に好都合である。活性化合物の単位用量は、所望の治療効果について好適であるべきであり、例えば活性成分０．１から１００ｍｇの間である。
これの別の態様により、本発明は、本発明による化合物またはこれの医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む、上で指摘した病状を処置する方法にも関する。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）に対応するオリゴ糖化合物であって：
    Figure 2014503674
     （式中、
    波線は、糖単位のピラノース環平面の上下どちらかに位置する結合を示し、
    Ｒ１は−Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基は、１から１６個の炭素原子を含み、アリールおよびシクロアルキル基から選ばれた、同一であってもまたは異なっていてもよい１個以上の基によって場合により置換され、
    Ｒ２は、ヒドロキシル基または−Ｏ−アルキル基を表し、
    Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表し、
    Ｒ４は、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基または−Ｏ−アルキル基のどちらかを表し、
    Ｒは−Ｏ−アルキル基を表し、ならびに
    ｎおよびｍは、同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、０または１に等しい整数を表す。）
    酸形のまたはこれの医薬的に許容される塩のいずれか１つの形の、化合物。
  2. ｎ＝１およびｍ＝０またはさもなければｎ＝０およびｍ＝１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が−Ｏ−アルキル基を表し、アルキル基が１から８個の炭素原子を含有し、およびアリール基から選ばれた、同一であってもまたは異なっていてもよい、１または２個の基によって場合により置換されている、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が−Ｏ−メチルまたは−Ｏ−ペンチル基を表し、および１または２個のフェニル基によって場合により置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも１個の基が−ＯＳＯ３ −基を表すという条件で、−ＯＳＯ３ −基またはヒドロキシル基のどちらかを表す、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８すべてが−ＯＳＯ３ −基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が−ＯＳＯ３ −基を表し、ならびに基Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がヒドロキシル基を表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が−ＯＳＯ３ −基を表し、ならびにＲ７およびＲ８がヒドロキシル基を表す、請求項１から５および７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基を表し、アルキル基が１から４個の炭素原子を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒがメトキシ基を表す、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 以下の化合物：
    メチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．１）；
    ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．２）；
    ペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコ−ピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３）；
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．４）；
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．５）；
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−ブタノイルアミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−（ブタノイルアミノ）−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．６）；
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．７）；
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．８）；および
    ５−フェニルペンチル（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−（２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（ナトリウム３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｌ−イドピラノシルウロナート）−（１→４）−２−Ｏ−ブチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．９）
    から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする、薬剤。
  13. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む、医薬組成物。
  14. ＦＧＦ受容体の活性化を必要とする病状の処置におけるこれの使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 虚血、例えば心虚血または下肢虚血の処置、動脈の狭窄もしくは閉塞に関する疾患または動脈炎の処置、狭心症の処置、閉塞性血栓性血管炎の処置、アテローム性動脈硬化の処置、瘢痕形成、血管形成術後または動脈内膜剥離術後再狭窄の処置；糖尿病または非糖尿病患者の慢性潰瘍および難治性潰瘍、慢性または非慢性鼓膜穿孔、歯周炎、筋肉再生および筋芽細胞生存、末梢性ニューロパシー、術後神経損傷、パーキンソン病、アルツハイマー病、プリオン病およびアルコール性神経変性などの神経不全、認知症、糖尿病患者におけるバイオ人工膵臓移植片の生存、網膜変性、間質性角膜炎、網膜色素変性症、変形性関節症、子癇前症、血管病変および急性呼吸促迫症候群の処置、外傷後軟骨および骨修復、毛包の修復および保護ならびに育毛の保護および調節におけるこれの使用のための、請求項１１に記載の化合物。
  16. 式（ＩＩ）の化合物（式中、Ａｌｋがアルキル基を表し、ならびにＰｇおよびＰｇ’が保護基を表す。）。
    Figure 2014503674
  17. Ａｌｋ基がメチル基を表し、ＰｇおよびＰｇ’がそれぞれアセチル基およびベンジルオキシカルボニル基を表す、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａｌｋがアルキル基を表し、Ｒ１が請求項１から１１のいずれか一項で定義されている通りであり、Ａが−ＮＨ−Ｐｇ”または−Ｏ−ブチル基を表し、ならびにＰｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”が同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、保護基を表す。）。
    Figure 2014503674
  19. Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｒ１が−Ｏ−ペンチルまたは−Ｏ−ペンチルフェニル基を表し、Ｐｇがアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ’がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＡが−ＮＨ−ベンジルオキシカルボニルまたは−Ｏ−ブチル基を表す、請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（ＩＶ）の化合物（式中、Ａｌｋがアルキル基を表し、Ｂがアジドまたは−Ｏ−アルキル基を表し、Ｐｇ、Ｐｇ’およびＰｇ”が同一であってもまたは相互に異なっていてもよく、保護基を表し、ならびにＤが活性化基または−Ｏ−アセチル基を表す。）。
    Figure 2014503674
  21. Ａｌｋはメチル基を表し、Ｂがアジド基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデート基を表す、（ＩＶ）の化合物を除く、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｂが−Ｏ−アルキル基を表す、請求項２０および２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｂが−Ｏ−ブチル基を表し、Ｐｇがベンジルまたはレブリニル基を表し、Ｐｇ’がアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデートまたは−Ｏ−アセチル基を表す、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ａｌｋ基がメチル基を表し、Ｂがアジド基を表し、Ｐｇがベンジルまたはレブリニル基を表し、，Ｐｇ’がアセチルまたはベンゾイル基を表し、Ｐｇ”がアセチルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデートまたは−Ｏ−アセチル基を表す化合物であり、Ａｌｋがメチル基を表し、Ｂがアジド基を表し、Ｐｇがレブリニル基を表し、Ｐｇ’およびＰｇ”がアセチル基を表し、ならびにＤがトリクロロアセトイミデート基を表す式（ＩＶ）の化合物を除く、請求項２０から２２のいずれか一項に記載の化合物。
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