JP2002509154A - 新規な五糖類、その製造法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規な五糖類、その製造法およびそれを含む医薬組成物Info
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Abstract
Description
ている。血液凝固が複雑な生理学的現象であることが知られている(I. Bjork お
よびU. Lindahl, Molecular and Cell Biochemistry, 1982, Dr. W. Junk Publi
shers -オランダ)。接触活性化および組織因子のようなある刺激は、血漿中に存
在する一連の凝固因子の続く活性化を引き起こす。刺激の性質によらず、最終工
程は同一であり、活性化第X因子(Xa)は、第II因子(プロトロンビンとし
ても知られている)を活性化し、第II因子の活性型(第IIa因子、トロンビ
ンとしても知られている)は、溶解性フィブリノーゲンの部分的なタンパク質分 解と、それに伴う不溶性フィブリン[血餅の主な構成成分の一つである]の放出
を引き起こす。
ビンIII(AT III)やヘパリン第II補助因子(HCII)のようなタ
ンパク質により調節されている。AT IIIは相当の数の凝固因子、特に、第
Xa因子と第IIa因子に対して阻害活性を働かせる。
栓作用を得るために好ましい手段である。というのは、これらの2つの因子が凝
固の最後の2つの工程に関連しており、それらは刺激を引き起こすこととは無関
係だからである。
ような五糖類は、AT IIIへ結合するために必要な最小限のヘパリン配列を
意味する。この化合物は、化学的全合成により約15年前に得られている。
る相当の数の合成オリゴ糖類が、文献に記載されている。
(グルクロン酸またはイズロン酸)単糖類単位およびグルコサミンからなる誘導
体が記載されている。ヒドロキシル基からなる置換基を除いて、これらの化合物
はN−スルフェート基、N−アセチル基を含み、ある場合には、アノマー位のヒ
ドロキシル基はメトキシ基で置き換えられている。
糖類が記載されている。これらの化合物は、ウロン酸単糖類単位とグルコサミン
からなり、グルコサミン単位の3位にO−スルフェート基を含み、特許出願EP
第0,301,618号にも記載されている。これらの化合物は、強力な抗血栓
症性と抗凝血性を有する。特許EP第0,454,220号には、置換基として
、O−アルキルまたはO−スルフェート基を含むウロン酸誘導体およびグルコー
ス誘導体が記載されている。これら後者の化合物は、抗血栓症性および抗凝血性
も有する。
アリールオキシ、アラルキルオシまたはO−スルフェート基で起きかえられてい
る硫酸化グルコサミノ様誘導体は、特許EP第0,529,175号にも記載さ
れている。これらの化合物は、有利な抗血栓症性を有している。後者の化合物は
、平滑筋細胞増殖の阻害剤でもある。
列に類似であり、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 3, 434-436に記載さ
れている。これらの化合物には、グルクロン酸またはグルコース単位を含んでい
る。そのヒドロキシル官能基はO−スルフェートまたはO−メチル基で置き換え
られている。
ン酸単位Gの立体配座が、生成物の活性に重要な役割を果たしていることが示さ
れている。単位Gのいくつかの立体配座的状態が記載されており(4C1、1C4、2 S0)、この立体配座的柔軟性が、L-イズロン酸を含む生成物(B. Casu, M. Petit
ou, A. Provasoli およびP. Sinay, Conformational flexibility: a new conce
pt for explaining binding and biological properties of iduronic acid-con
taining glycosaminoglycans. Trends Biochem. Sci. 1988, 13, 221-225)の生 物学的活性に、必須であることが示唆されている。
酸の立体配座をロックすることにより、立体配座的柔軟性が欠如しているが有利
な生物学的物性を有するオリゴ糖類を得ることが、驚いたことに、ここで見出さ
れた。この理由は、本発明の化合物が、それらの新規な構造とそれらの強力で予
期せぬ生物学的物性のため、文献に記載された他の合成ヘパリン様のものとは異
なっていることである。本発明の化合物は、L-イズロン酸単位Gがいわゆる「ロ
ックされた」2S0立体配座であり、D−グルクロン酸単位Eは5位に任意にエチ
ル基を有している五糖類である。これらの化合物は非常に強い抗第Xa因子活性
と非常に強いAT IIIへの親和性を有している。
ンとのその医薬的に許容な塩の形態の五糖類である。そのアニオン型は、式(I):
ル基を意味し; − Tは水素またはエチル基を意味し; − nは1または2を意味する] を有する。
とは、−COO-および−SO3 -官能基が、それぞれ−COOHおよび−SO3H
の形態である。
五糖類を意味することを意図する。
のであり、より好ましくはカチオンがNa+またはK+であるものである。
ップリングさせてGHの前駆体を得、最終的に五糖類はGHの前駆体とDEFの
前駆体とをカップリングさせることか、またはGHの前駆体とEFの前駆体をカ
ップリングさせ、次いでDを付加させることのいずれかにより得られることを特
徴とする、本発明の五糖類の製造法である。
の方法に従い、ロックされた立体配座の単位Gを共通して有する五糖類の全系統
を製造することが可能であることを意味する。
類は、糖化学の他の公知の方法に従って製造することができ、特に、もし存在す
るならば、ヒドロキシル基および任意にカルボキシル基にT.W. Green, in Prote
ctive Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)に記載のような保護基
を含む単糖類を、他の保護された単糖類と反応させることにより、二糖類を形成
し、それを次いで他の保護された単糖類と反応させて保護された三糖類を形成し
、そこから、保護された四糖類および次いで保護された五糖類を得ることができ
る。
され、次いで硫酸化され、次いで脱保護され、本発明の化合物を得る。
(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 897-900)、J. B
asten ら(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 905-910
)ならびにM. PetitouおよびC.A.A. van Boeckel("Chemical synthesis of hep
arin fragment and analogues" 203-210 - Process in the chemistry of organ
ic natural products, Ed. Springer Verlag Vienna - N.Y. 1992)により記載 されている。
酸を得るために、塩の形態の本発明の化合物を酸性型のカチオン-交換樹脂と接 触させる。
きる。 このために、医薬的に許容な塩を与える無機または有機塩基のいずれを用いて
もよい。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシ
ウムを用いるのが好ましい。本発明の五糖類のナトリウム塩およびカルシウム塩
が好ましい塩である。
より詳細には、それらは強力な抗第Xa因子活性およびAT IIIへの強力な親和性
を有する。
化してトロンビンとし、トロンビンは可溶性フィブリノーゲンを加水分解して血
餅の主構成成分である不溶性フィブリンの放出を伴う。第Xa因子を阻害するこ
とは、従って抗凝血性活性および抗血栓症活性を得るための好ましい手段となる
。本発明の生成物の抗第Xa因子活性は、Teien A.N.およびLie M.(Thrombosis
Research 1977, 10, 399-410)に記載された方法に従ってpH7で測定し、本 発明の生成物が、既に知られている合成ヘパリン様のものと同じかそれ以上の抗
Xa活性を有することが示されている。本発明の五糖類[そのアニオンは式(I
)を有する]のAT IIIへの親和性は、D. Athaら(Biochemistry 1987, 26
, 6454-6461)により記載の条件下で、分子蛍光分析により測定した。試験の結 果により、本発明の化合物はAT IIIに対し、非常に強力な親和性を有する ことが示された。
ロンボプラスチンの誘導を用いることにより、ラットで、J. Reyersら(Thrombo
sis Research 1980, 18, 669-674)に記載の方法に従い、測定した。本発明の化
合物のED50は、既に公知の他の合成ヘパリン様のものと少なくとも同じ次数か
または少ない。本発明の化合物は従って、作用の有利な特異性および有利な抗凝
血性活性および抗血栓症活性の作用を有する。
を含み、1以上の不活性で適当な賦形剤と任意に組み合わせた医薬組成物をも含
む。
。各単位用量は0.1〜100mg、好ましくは0.5〜50mgの活性成分を
含む。
チクロピジン、クロピドグレル(clopidogrel)または糖タンパク質IIb/I IIa錯体の拮抗剤のような、例えば、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板凝集剤の
ような、所望の治療に有用である1以上の活性成分との組み合わせで用いてもよ
い。
めに製剤化される。
錠剤、普通の錠剤またはゼラチンカプセル剤のような、様々な形態で有利に存在
する。注射用溶液は、好ましい医薬形態である。本発明の医薬組成物は、例えば
腫瘍の手術の後、または血液凝固が崩壊した後見られる、細菌、ウイルスまたは
酵素活性剤により誘導された、動脈硬化症、過剰凝血性状態のような、血管壁障
害の予防的なまたは治療用処置に特に有用である。
ることができる。
投与経路によって広範囲に変化しうる。この用量は、筋肉内もしくは皮下に、バ
ッチの方法での投与もしくは一定間隔をおいての投与で、1日あたり約0.5m g〜約1000mg、好ましくは1日当たり約1〜約100mg、さらに好まし
くは1日当たり約0.5〜約50mg、例えば1日当たり約20mgの1以上の
用量、または経口で、1日当たり約200mg〜約1000mgの1日用量の、
1以上の用量の投与からなる。
患者に対して調整されうる。皮下投与が好ましいルートである。
て上記の化合物の一つを含む医薬組成物でもある。これらの組成物は、消化ルー
トまたは非経口ルートを経て投与可能なように作られる。
吸収投与、局所投与または直腸内投与のための本発明の医薬組成物において、有
効成分は、標準的な医薬担体と混合して、動物やヒトに投与の単位形態で投与さ
れてもよい。適当な投与単位形態は、経口懸濁剤、水剤、顆粒剤および散剤、ゼ
ラチンカプゼル剤および錠剤のような経口形態、舌下およびバッカル剤の投与形
態、皮下、筋内、静脈内、鼻腔内または眼内の投与形態および直腸内の投与形態
からなる。
プン、乳糖、ステアリンマグネシウム、タルク、アラビアゴム等のような医薬的
な賦形剤と混合される。錠剤は、白糖または他の適当な材料でコーティングして
もよい。または、それらが持続性作用または遅効作用を有するような、かつそれ
らがあらかじめ所定の量の活性成分を連続的に遊離されるように、それらを処理
してもよい。
ンカプセル剤の中に得られた混合物を注ぎいれることにより、得られる。
ロリドンのような懸濁化剤と、ならびに甘味料または風味増加剤とを混合した有
効成分を含んでもよい。
グリコールのような結合剤と調製された座薬が用いられる。
レングリコールのような医薬的に適合性な分散剤および/または湿潤剤を含む、
水性懸濁剤、等張食塩水または無菌注射用溶液を用いる。
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリ
ン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼラチン、カゼイン]、アク
リル酸、アクリル酸エステルおよびそれらのコポリマー、ビニルポリマーまたは
コポリマー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチレンオキシドポ
リマー、ポリエーテルまたはそれらの混合物のような、プロモーターの存在下に
製剤化されてもよい。
態に製剤化されてもよい。
ロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメチル−β−シクロデキストリ
ンのようなシクロデキストリンとの複合体の形態であってもよい。
力は、従って影響を受けない。 皮下投与は好ましいルートである。
体の合成を説明するものである。
ンジル;Bz:ベンゾイル;TLC:薄層クロマトグラフィー;Olm:トリク
ロロアセトイミドイル;LSIMS:液体二次イオン質量分析;ESIMS:エ
レクトロスプレー質量分析;TMS:トリメチルシリル;TSP:トリメチルシ
リルテトラ重プロピオン酸ナトリウム塩;Tf:トリフルオロメタンスルホン酸
エステル;MS:モレキュラーシーブス;All:アリル;PMB:p−メトキ
シベンジル;SE: トリメチルシリルエチル。 ダウエックス(登録商標)、セファデックス(登録商標)、キレックス(Chelex
)(登録商標)およびトーヨーパール(Toyopearl)(登録商標)は、登録商標 である。
リング、レブリン酸エステルの開裂、チオグリコシドの触媒カップリング、p−
メトキシベンジル基のけん化、メチル化および選択的脱保護、ベンジルエステル
またはエーテルの水素添加分解によるオリゴ−および多糖類の脱保護および硫酸
化、エステルのけん化または硫酸化に関する通常の方法を、適当な中間体に、通
常の方法を適用することにより、行うことができる。
−O−メチル−α−D−グルコフラノース(2) ジオール1(10g,42.7mmol)を無水ジクロロメタン(100ml
)に溶解させ、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(7.1g,47.3
mmol)とイミダゾール(5.8g,85.3mmol)を加える。反応混合
物を室温で攪拌する。2時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(1/9、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、シ
ロップ状の所望の生成物2(11.9g,80%)を得る。 [α]D −34℃(c 1.9,CHCl3).
−O−メチル−5−C−ビニル−α−D−グルコフラノース(4) 塩化オキサリル(3.2ml,36.8mmol)およびジメチルスルホキシ
ド(5.2ml,73.4mmol)を−78℃で無水ジクロロメタン(40m
l)に加え、その混合物を30分間攪拌する。次いで、化合物2(6.4g,1
8.4mmol)を加え、その混合物をさらに1時間攪拌する。次いで、トリエ
チルアミン(15.3ml,110.0mmol)を加え、30分後、反応混合
物をジクロロメタンで希釈する。標準的な後処理により五炭糖化合物(3)を得
、以下の反応に直接用いる。粗ケトン3を無水テトラヒドロフラン(100ml
)に溶解し、ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン(28ml,2
7.6mmol)1M溶液を0℃で加える。1時間後、反応混合物を希釈し、塩
化アンモニウムではなく、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1/9、v/v、酢酸エ
チル/シクロヘキサン)で精製してシロップ状の所望の化合物4(70%,4.
8g)を得る。 [α]D −40℃(c 1.3,CHCl3). 元素分析、計算値:C,57.72,H,9.15.測定値:C,57.77,
H,9.23.
−D−グルコピラノース(6) 化合物4(3.5g,9.4mmol)を水(50ml)に溶解する;IR−
120樹脂(1g)をそこへ加え、その混合物を80℃で6時間加熱する。樹脂
をろ去し、ろ液を濃縮する。粗生成物5を無水酢酸(12ml)とピリジン(1
3ml)を用いてアセチル化する。過剰の無水酢酸をメタノールで失活させ、溶
媒を濃縮する。残渣を水とジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3/2、v/v、
酢酸エチル/シクロヘキサン)での精製の後、固体のテトラアセテート6を得る
(75%,2.7g)。 m.p.=50℃. [α]D −84℃(c 1.6,CHCl3). 元素分析、計算値:C,52.47,H,6.19.測定値:C,52.51,
H,6.19. CI−MS:406(M+NH4),389(M+1).
アセチル−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−グルコピラノシル)−α
−D−グルカノシド(8) 化合物6(1.6g,4.1mmol)および化合物7(2.1g,4.5m
mol)(P.J.GareggおよびH.Hultberg,Carbohydr.Res. 1981, 93, C10)を無 水ジクロロメタン(50ml)に溶解し、モレキュラーシーブス(4.0g)を
加える。反応混合物を室温で1時間攪拌し、TMSOTf(0.95ml,5.
2mmol)をその後−78℃で加える。反応混合物をその後室温までゆっくり
温める。2時間後、反応混合物をトリエチルアミンで中和し、セライトでろ過す
る;ろ液を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(4/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン
)で精製して固体の所望の化合物8(2.77g,85%)を得る。 m.p.=47℃. [α]D −36℃(c 0.6,CHCl3). 元素分析、計算値:C,65.14,H,6.61.測定値:C,65.09H
,6.70.
ロピリデン−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−グルコピラノシル)−
α−D−グルコピラノシド(10) 化合物8(2.7g,3.4mmol)をメタノール(40ml)に溶解する
。ナトリウム(触媒的)を0℃で加え、その混合物を室温で3時間攪拌する。溶
媒を濃縮し、残渣9を無水アセトン(40ml)に溶解し、2,2−ジメトキシ
プロパン(2ml)とp−トルエンスルホン酸(触媒的)を加える。反応混合物
を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、水で洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(1/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、固体
の4’,6’−イソプロピリデン−O−誘導体10(1.7g,70%)を得る
。 m.p.=55℃. [α]D −13℃(c 0.8,CHCl3). 元素分析、計算値:C,67.97,H,7.13.測定値:C,67.87,
H,7.16. CI−MS:707(M+1),724(M+NH4).
リデン−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−
D−グルコピラノシド(12) 塩化オキサリル(0.35ml,4.0mmol)および無水DMSO(0.
57ml,8.0mmol)を無水ジクロロメタン(10ml)中−78℃で3
0分間攪拌する。無水ジクロロメタン(10ml)中の化合物10(1.4g,
2.0mmol)をその溶液に加え、攪拌をさらに45分間続ける。反応混合物
を無水トリエチルアミン(1.7ml,12.0mmol)の添加により中和し
、次いでジクロロメタンで希釈する。水で洗浄した後、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮し、残渣11を精製せずに以下の反応に直接用いる。ケトン1
1を無水テトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、スーパーヒドリドのテトラ
ヒドロフラン1N溶液(4ml,4.0mmol)を−78℃で加える。反応混
合物を室温で1時間攪拌し、5%水酸化ナトリウム(2ml)と過酸化水素(1
ml)を次いで加える。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させて水で洗
浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ
ー(2/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して化合物12(1
.0g,70%)を得る。 [α]D −11℃(c 0.5,CHCl3). CI−MS:724(M+18),707(M+1).
O−メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D−グルコピ
ラノシド(14) 化合物12(940mg,1.3mmol)をピリジン(3ml)に溶解し、
無水酢酸(0.3ml)を加える。反応混合物を室温で3時間攪拌する。過剰の
ピリジンと無水酢酸を濃縮し、残渣13を、80%酢酸(5ml)を用い60℃
で2時間のイソプロピリデンの脱保護に直接用いる。過剰の酢酸を蒸発させ、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(4/1、v/v、酢酸エチル/シク
ロヘキサン)で精製し、固体のジオール14(660mg,70%)を得る。 m.p.=53℃. [α]D −10℃(c 0.8,CHCl3). CI−MS:709(M+1),726(M+18).
O−メチル−6−O−トシル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−
α−D−グルコピラノース(15) 化合物14(600mg,0.9mmol)をピリジン(3ml)に溶解し、
塩化トシル(240mg,1.3mmol)を加える。反応混合物を室温で3時
間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムで希釈して水で洗浄する。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(1/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、シロップ
状のトシル化合物15(297mg,80%)を得る。 [α]D −26℃(c 0.8,CHCl3).
−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−マンノピラノシル)−α−D−グルコ
ピラノシド(16) 化合物15(550mg,0.6mmol)をエタノール(3ml)に溶解さ
せ、0.1Nエタノール性水酸化ナトリウム溶液(5ml)を次いで加える。反
応混合物を70℃で3時間加熱し次いでIR−120樹脂(H+型)で中和して セライトでろ過する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1
/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、シロップ状の化合物1
6(292mg,70%)を与える。 [α]D +13℃(c 0.5,CHCl3). CI−MS:666(M+18).
ル−2−O−5−C−メチリデン−α−L−イドピランウロネート)−α−D−
グルコピラノシド(17) 化合物16(260mg,0.4mmol)をジクロロメタン(20ml)に
溶解させ、溶液を−78℃で攪拌し、オゾンを30秒間泡立たせる。その溶液は
薄黄色に変わる。ジメチルスルフィドをその溶液に加え、反応混合物を次いで水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の反応をさらな
る精製なしに直接行う。粗無水物をtert−ブタノール(16ml)に溶解さ
せ、2−メチル−2−ブテン(5ml)と水(16ml)を加える。NaH2P O4(700mg)とNaClO2(700mg)をその混合物に連続して加える
。懸濁液を室温で一晩激しく攪拌し、水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の反応を直接行う。粗酸をジメチ
ルホルムアミド(25ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムアイオダイド
(0.7g,2.0mmol)、炭酸水素カリウム(0.25g,2.5mmo
l) および臭化ベンジル(0.250ml,2.1mmol)を加える。反応混合物
を室温で5時間攪拌する。反応混合物を水とジエチルエーテルで抽出する。エー
テル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(2/1、v/v、酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製し、シロッ
プ状の誘導体17(236mg,80%)を得る。 CI−MS:774(M+18).
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 2,3−ジ−O−メチル−β
−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−ア
セチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(
2,6−アンヒドロ−5−C−ベンジルオキシカルボニル−3−O−メチル−β
−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α
−D−グルコピラノシド(19). イミデート18(Van der Heijdenら、 abstr. 9th Eur. Carbohydr. Symp. Ut
recht, July 6-11, 1997; A74, p 154)(81mg,78.2μmol)、受容
体17(65mg,86.0μmol)および細かいモレキュラーシーブス(7
0mg,4Å)を1/2(v/v)ジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物(
2.4ml)中で不活性雰囲気下に攪拌する。
1/1、v/v、ジクロロメタン/エタノール)で、次いでシリカゲルカラム(
1/1(v/v)酢酸エチル/シクロヘキサン)で精製して化合物19(86m
g,67%)を得る。 [α]D +66℃(c 1.0,CH2CH2)1 H NMRは以下の表1に示す。
(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン
酸)−(1→4)−O−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2
,6−アンヒドロ−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラ
ノシル)−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(20). M. PetitouおよびC.A.A. van Boeckel、Progress in the Chemistry of Organ
ic Natural Products, published by W. Herzら、 Vienna, Springer-Verlag, N
ew York, 1992, 143-210に従う。
%パラジウム(73mg,35 b)の存在下に水素(3.5MPa)下に12
時間40℃で攪拌する。その混合物をセライトでろ過し、濃縮し、水(4×5m
l)で共蒸留する。残渣を1M NaOH水溶液(3ml)に溶解し、55℃で
3時間加熱する。溶液を冷却し、水で溶出するセファデックス(登録商標)62
5Fカラム(170ml)に通す。化合物20を含む画分をダウエックスH+樹 脂のカラムを通す。溶出液を濃縮して化合物20(25mg,86%)を得る。 [α]D +105℃(c 1.0,H2O)1 H NMRは以下の表1に示す。
C−ビニル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(22). 水素化ナトリウム(0.31g,13.0mmol)を、メチル O−(4,
6−O−イソプロピリデン−3−O−メチル−5−C−ビニル−β−D−グルコ
ピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコ
ピラノシド(10)(6.11g,8.65mmol)およびヨウ化メチル(0
.80ml,13.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(9.00m
l)溶液に0℃で加える。その混合物を2時間攪拌し(TLC)、メタノールを
加え、反応混合物を水に注ぐ。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム(3/2(v/v)シクロヘ
キサン/ジエチルエーテル)で精製して22(5.92g,88%)を得る。 TLC:Rf=0.28,(3.2(v/v)シクロヘキサン/ジエチルエーテ
ル).
C−エチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(23). 酸化プラチナ(160mg)を22(5.80g,8.04mmol)の酢酸
エチル(400ml)溶液に加える。水素を導入する。その混合物を40分間攪
拌し(TLC)、ろ過し、蒸発させて23を得る。 TLC:Rf=0.60(4/1(v/v)トルエン/酢酸エチル).
ノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラ
ノシド(24). 粗化合物23を70%酢酸(60ml)に溶解し、80℃で2時間攪拌する。
その混合物を真空下に濃縮し、トルエンで共蒸発させて24を得る。 TLC:Rf=0.52(4/1(v/v)ジクロロメタン/メタノール).
グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル
−α−D−グルコピラノシド(25). 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジルオキシ(17.5mg)、炭
酸水素ナトリウム溶液(17.5ml)、臭化カリウム(87mg)およびテト
ラブチルアンモニウムクロリド(115.5mg)を、化合物24(5.75g
)のテトラヒドロフラン(28ml)溶液に加える。その混合物を0℃に冷却し
、飽和塩化ナトリウム溶液(17ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(8.7
0ml)および次亜塩素酸ナトリウム(1.3M,20ml)の混合物を、15
分にわたって加える。1時間攪拌した後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメ
タンで(3回)抽出する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過して蒸発乾固して粗酸誘導体を得る。
解させる。炭酸水素カリウム(4.10g)と臭化ベンジル(9.70ml)を
加え、その混合物を16時間攪拌する。酢酸エチルと水を加え、抽出後、有機相
を濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製により3.81gの化合物
25(化合物23から収率60%)を得る。 [α]D +24(c=0.15,ジクロロメタン).
O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−2,3,6
−トリ−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(26). 化合物25(3.51g,4.46mmol)を無水ジオキサン(45ml)
に溶解させる。レブリン酸(1.00g,8.93mmol)、1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.70g,8.9
3mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.11g,8.93mmo
l)を加える。その混合物を16時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を5
%硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次
洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム(2/1および次いで3/2
(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製し、純粋な26(3.64g,
85%)を得る。 [α]D +26(c=0.9,ジクロロメタン).
ル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−1,3,6−トリ−
O−アセチル−2−O−ベンジル−D−グルコピラノース(27). 化合物26(3.35g,3.78mmol)を無水酢酸(22ml)に溶解
させる。その溶液を−20℃に冷却し、22mlの硫酸の無水酢酸(10mlの
無水酢酸中1mlの硫酸)冷溶液を加える。その混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカ
のカラム(1/1(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製し、27(2
.20g,65.5%)を得る。 TLC:Rf=0.24,(1/1(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル).
ル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−3,6−ジ−O−ア
セチル−2−O−ベンジル−D−グルコピラノース(28). ベンジルアミン(11ml,101.4mmol)を化合物27(2.18g
,2.67mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に加える。その混
合物を4時間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を1M塩酸水溶液(102
ml)および水で洗浄し、乾燥して濃縮する。残渣をシリカのカラム(1/1(
v/v)トルエン/酢酸エチル)で精製して化合物28の混合物(α/β=50
/50)(1.33g,65%)を得る。 TLC:Rf=0.22(1/1(v/v)トルエン/酢酸エチル).
ル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−3,6−ジ−O−ア
セチル−2−O−ベンジル−D−グルコピラノシル トリクロロアセトイミデー
ト(29). 化合物28(1.32g,1.71mmol)をジクロロメタン(34ml)
に溶解させ、トリクロロアセトニトリル(0.87ml,8.50mmol)と
炭酸セシウム(0.90g,2.73mmol)をアルゴン雰囲気下で加える。
その混合物を2時間攪拌し(TLC)ろ過する。残渣をシリカのカラム(3/2
(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル)で精製してイミデート29の混合物(
α/β=85/15)(1.20g,77%)を得る。 TLC:Rf=0.36(1/2(v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル).
O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3,
6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−ベンジルオキシカルボニル−3−
O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O
−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(30). トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルエステルのジ
クロロメタン(1M,0.19ml)溶液を、アルゴン雰囲気下に−20℃で、
4Åモレキュラーシーブス(1.93g)の存在下に、イミデート29(1.1
9g,1.29mmol)およびメチル 2,3,6−トリ−O−ベンジル−4
−(ベンジル 3−O−メチル−2−O−5−C−メチリデン−α−L−イドピ
ランウロネート)−α−D−グルコピラノシド17(1.02g,1.35mm
ol)のトルエン(40ml)溶液に、加える。30分後(TLC)、トリフル
オロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリルエステルのジクロロメタ
ン(1M,0.19ml)溶液を再度加える。30分後(TLC)、固体の炭酸
水素ナトリウムを加える。その溶液をろ過し、水で洗浄し、乾燥して蒸発乾固す
る。残渣をセファデックス(登録商標)LH20のカラムクロマトグラフィーで
、次いでシリカのカラム(2/1(v/v)トルエン/酢酸エチル)で精製して
純粋な四糖類30−α(1.14g,58%)を得る。 [α]D +47(c=0.21,ジクロロメタン).
グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O−アセチル
−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6
−アンヒドロ−5−C−ベンジルオキシカルボニル−3−O−メチル−β−D−
マンノピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−ベンジル−α−D−
グルコピラノシド(31). 化合物30(1.13g,0.75mmol)を2/1(v/v)エタノール
/トルエン混合物(150ml)に溶解させ、ヒドラジン酢酸塩(0.35g,
3.73mmol)を加える。その混合物を1時間攪拌し(TLC)、濃縮する
。残渣をシリカのカラム(3/2(v/v)トルエン/酢酸エチル)で精製して
31(0.816g,83%)を得る。 [α]D +35(c=1.01,ジクロロメタン).
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(ベンジル 5−C−エチル−2,3−ジ
−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−O−(3
,6−ジ−O−アセチル−2−O−ベンジル−α−D−グルコピラノシル)−(
1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−ベンジルオキシカルボニル−3
−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2,3,6−トリ−
O−ベンジル−α−D−グルコピラノシド(33). 6−O−アセチル−2,3,4−トリ−O−メチル−D−グルコピラノース
トリクロロアセトイミデート32(34.7mg,0.0245mmol)(P.
Westerduinら、BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267)およびグリコシル受容体3
1(80mg,0.056mmol)を製造例21に従い処理する。その化合物
をセファデックス(登録商標)LH−20カラムクロマトグラフィー(1/1(
v/v)ジクロロメタン/エタノール)で、次いでシリカのカラム(3/2 (
v/v)ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)で精製して誘導体33(54.
6mg,58%)を得る。 [α]D+55(c=1,ジクロロメタン).
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(5−C−エチル−2,3−ジ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(3,6−ジ−O
−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒ
ドロ−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(
1→4)−α−D−グルコピラノシド(34). 化合物33(40mg,0.024mmol)の酢酸(2ml)溶液を水素雰
囲気下で炭上10%パラジウム(80mg)存在下に16時間攪拌し、ろ過する
。ろ液を濃縮して化合物34を得る。
(1→4)−O−(5−C−エチル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β
−D−マンノピラノシル)−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(35). 5M水酸化ナトリウム水溶液(216μl)を粗化合物34のメタノール(8
66μl)溶液に加える。25時間後、水を導入して反応混合物を水で溶出する
セファデックス(登録商標)G−25ゲル(2×38cm)カラムに通す。溶出
液を濃縮し、ダウエックス(登録商標)50H+カラム(2ml)に通し、凍結 乾燥する。この段階で、1H NMRを用いてすべての保護基が除去されたこと を確認する。
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−3−O−
メチル−α−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−
O−スルホ−α−D−グルコピラノシド(21). C.A.A. van Boeckelおよび M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993
, 32, 1671-1690.に従う。 化合物20(20mg,20.7μmol)とトリエチルアミン/三酸化硫黄
錯体(164mg,0.90μmol)のジメチルホルムアミド(2ml)溶液
を55℃に加熱し、18時間30分間光から保護する。反応混合物を室温に冷却
し、次いで0.2MNaCl水溶液で希釈する。その溶液を次いで0.2M N
aCl水溶液で溶出するセファデックス(登録商標)G25F(170ml)の
カラムの頂部に置く。
d)する。凍結乾燥の後、化合物21を得る(30.5mg,85%). [α]D +49℃(c=0.63,H2O)1 H NMRを以下の表2に示す。
コピラノシル)−(1→4)−O−(5−C−エチル−2,3−ジ−O−メチル
−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ
−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アン
ヒドロ−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−
(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド,ナト
リウム塩(36). トリエチルアミン/三酸化硫酸錯体(91mg)を粗化合物35のジメチルホ
ルムアミド(1.3ml)溶液に加える。20時間後、55℃で、その溶液を0
.2M塩化ナトリウムで溶出するセファデックス(登録商標)G−25(2×3
8cm)のカラムの頂部に置く。生成物を含む画分を濃縮して、水で溶出する同
じカラムを用いて脱塩する。化合物36を凍結乾燥後に得る(21.9mg,化
合物33から52%).1 H NMRを以下の表3に示す。
0を製造する。これら化合物の得られた1H NMRスペクトルは以下に示す立 体配置と一致する。
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−
カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2−
O−スルホ−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム
塩(37). [α]D +51℃(c=0.48,水)
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−
カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2,
3−ジ−O−スルホ−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム
塩(38). [α]D +57℃(c=0.28,水)
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C−
カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2,
6−ジ−O−スルホ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド,ナトリウム
塩(39). [α]D +53℃(c=0.3,水)
コピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコ
ピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α
−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,7−アンヒドロ−5−C−
カルボキシ−6−デオキシ−3−O−メチル−β−D−マンノヘプトピラノシル
)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド
ナトリウム塩(40). [α]D 49℃(c=0.25,水)
Claims (8)
- 【請求項1】 アニオン型が式: 【化1】 [式中、 − R1は(C1−C3)アルキルを意味し; − Rは水素または−SO3 -、(C1−C3)アルキルもしくは(C2−C3)アシ
ル基を意味し; − Tは水素またはエチル基を意味し; − nは1または2を意味する] を有する、酸性型およびその医薬的に許容な塩の形態の五糖類。 - 【請求項2】 ナトリウム塩またはカリウム塩の形態の請求項1の五糖類。
- 【請求項3】 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−
スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ
−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル−(1→4
)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2,6’−アンヒドロ−3−O−メチル−α−L−イドピラノシ
ルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピ
ラノシド、ナトリウム塩 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(5−C−エチル−2,3−ジ−O−メチ
ル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−ト
リ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−ア
ンヒドロ−5−C−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)
−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド、ナ
トリウム塩 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C
−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2
−O−スルホ−3,6−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシド、ナトリウ
ム塩 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C
−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2
,3−ジ−O−スルホ−6−O−メチル−α−D−グルコピラノシド、ナトリウ
ム塩 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,6−アンヒドロ−5−C
−カルボキシ−3−O−メチル−β−D−マンノピラノシル)−(1→4)−2
,6−ジ−O−スルホ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド、ナトリウ
ム塩 ・メチル O−(2,3,4−トリ−O−メチル−6−O−スルホ−α−D−グ
ルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グル
コピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,7−アンヒドロ−5−C
−カルボキシ−6−デオキシ−3−O−メチル−β−D−マンノヘプトピラノシ
ル)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシド
、ナトリウム塩 から選択された請求項1または2のいずれかによる五糖類。 - 【請求項4】 医薬的に許容な非毒性の不活性な賦形剤と組み合わせて、ま
たは混合して、医薬的に許容な塩基との塩の形態または酸性型での、請求項1〜
3のいずれか一つの五糖類を、活性成分として含む医薬組成物。 - 【請求項5】 単位投与量の形態で、活性成分が少なくとも1つの医薬賦形
剤と混合されている、請求項4の医薬組成物。 - 【請求項6】 各単位投与量が0.1〜100mgの活性成分を含む請求項
5の組成物。 - 【請求項7】 各単位投与量が0.5〜50mgの活性成分を含む請求項6
の組成物。 - 【請求項8】 凝固機能不全に関連のある病理学において有用な医薬品の製
造のための請求項1〜3の多糖類の使用。
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