JPH07304787A - ２個の糖とスペーサーとを含んでなる二結合体 - Google Patents
２個の糖とスペーサーとを含んでなる二結合体Info
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- JPH07304787A JPH07304787A JP6232003A JP23200394A JPH07304787A JP H07304787 A JPH07304787 A JP H07304787A JP 6232003 A JP6232003 A JP 6232003A JP 23200394 A JP23200394 A JP 23200394A JP H07304787 A JPH07304787 A JP H07304787A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Abstract
(57)【要約】
【目的】 血栓症等の治療薬となりうる化合物を提供す
る。 【構成】 ２個の糖とスペーサーとを含んでなり、各糖
が、同一であるか又は異なり且つ少なくとも１個の単位
をウロン酸とする単糖単位を２〜６個含んでなる調整可
能な二結合体である。その少なくとも一方の糖がそれ自
体で抗血栓症活性を有し、スペーサーは少なくとも一方
の糖を他方の糖に非還元末端で結合し、スペーサーの鎖
長は２０〜１２０原子である。
る。 【構成】 ２個の糖とスペーサーとを含んでなり、各糖
が、同一であるか又は異なり且つ少なくとも１個の単位
をウロン酸とする単糖単位を２〜６個含んでなる調整可
能な二結合体である。その少なくとも一方の糖がそれ自
体で抗血栓症活性を有し、スペーサーは少なくとも一方
の糖を他方の糖に非還元末端で結合し、スペーサーの鎖
長は２０〜１２０原子である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２個の糖とスペーサー
とを含んでなる調整可能な（ｔｕｎｅａｂｌｅ）二結合
体、二結合体の製造方法、二結合体を含んでなる医薬組
成物、及び医薬品製造での二結合体の使用に関する。
とを含んでなる調整可能な（ｔｕｎｅａｂｌｅ）二結合
体、二結合体の製造方法、二結合体を含んでなる医薬組
成物、及び医薬品製造での二結合体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】２個の糖とスペーサーとを含んでなる抗
血栓症二結合体はヨーロッパ特許出願第３１２，０８６
号で知られている。これらの化合物の糖部分は、硫酸化
ガラクトピラノシル、マンノピラノシル又はグルコピラ
ノシル単位を含んでいる。これらの糖は、ヨーロッパ特
許出願第５２９，７１５号に開示されている、ウロン酸
含有のグリコサミノグリカンのクラスにもグリコサミノ
グリカノイドのクラスにも属さない。これらの糖がそれ
自体で抗血栓症活性を示すかどうかは開示されていな
い。更には、非常に特異的な構造を有し、８原子と短い
鎖長を有し得るスペーサーだけが開示されているが、本
発明の二結合体の場合、スペーサーの鎖長が２０原子未
満と短いと活性がないことが判明している。その上、ヨ
ーロッパ特許出願第３１２，０８６号に開示されている
二結合体の場合、糖は両方ともその還元末端でスペーサ
ーに結合されている。
血栓症二結合体はヨーロッパ特許出願第３１２，０８６
号で知られている。これらの化合物の糖部分は、硫酸化
ガラクトピラノシル、マンノピラノシル又はグルコピラ
ノシル単位を含んでいる。これらの糖は、ヨーロッパ特
許出願第５２９，７１５号に開示されている、ウロン酸
含有のグリコサミノグリカンのクラスにもグリコサミノ
グリカノイドのクラスにも属さない。これらの糖がそれ
自体で抗血栓症活性を示すかどうかは開示されていな
い。更には、非常に特異的な構造を有し、８原子と短い
鎖長を有し得るスペーサーだけが開示されているが、本
発明の二結合体の場合、スペーサーの鎖長が２０原子未
満と短いと活性がないことが判明している。その上、ヨ
ーロッパ特許出願第３１２，０８６号に開示されている
二結合体の場合、糖は両方ともその還元末端でスペーサ
ーに結合されている。
【０００３】
【発明が解決しようする課題及び課題を解決するための
手段】本発明は、２個の糖とスペーサーとを含んでな
り、各糖が、同一であるか又は異なり且つ少なくとも１
個の単位をウロン酸とする単糖単位を２〜６個含んでな
る調整可能な二結合体に関し、この二結合体は、少なく
とも一方の糖がそれ自体で抗血栓症活性を有し、スペー
サーが少なくとも一方の糖を他方の糖に非還元末端で結
合し、スペーサーの鎖長が２０〜１２０原子であること
を特徴とする。
手段】本発明は、２個の糖とスペーサーとを含んでな
り、各糖が、同一であるか又は異なり且つ少なくとも１
個の単位をウロン酸とする単糖単位を２〜６個含んでな
る調整可能な二結合体に関し、この二結合体は、少なく
とも一方の糖がそれ自体で抗血栓症活性を有し、スペー
サーが少なくとも一方の糖を他方の糖に非還元末端で結
合し、スペーサーの鎖長が２０〜１２０原子であること
を特徴とする。
【０００４】グリコサミノグリカン型の小さい炭水化物
分子が強力な抗Ｘａ阻害剤であることは知られている。
例えば、ヨーロッパ特許第８４９９９号を参照された
い。以後出願された特許では、これらの塩基性分子の多
くの変形が同様の活性を有することが判明した。今日で
は、これらの比較的小さい分子（ペンタ糖が典型例であ
る）が１種のセリンプロテアーゼ阻害剤のみと、通常は
抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）と相互作用するこ
とが明白である。活性化糖ＡＴ−ＩＩＩ複合体は因子Ｘ
ａを選択的に阻害する。天然ヘパリン及びその断片を用
いた調査から、ＡＴ−ＩＩＩを媒介とする因子ＩＩａ
（トロンビン）の不活性化にはもっと長いグリコサミノ
グリカンが必要であることが知られている。
分子が強力な抗Ｘａ阻害剤であることは知られている。
例えば、ヨーロッパ特許第８４９９９号を参照された
い。以後出願された特許では、これらの塩基性分子の多
くの変形が同様の活性を有することが判明した。今日で
は、これらの比較的小さい分子（ペンタ糖が典型例であ
る）が１種のセリンプロテアーゼ阻害剤のみと、通常は
抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ−ＩＩＩ）と相互作用するこ
とが明白である。活性化糖ＡＴ−ＩＩＩ複合体は因子Ｘ
ａを選択的に阻害する。天然ヘパリン及びその断片を用
いた調査から、ＡＴ−ＩＩＩを媒介とする因子ＩＩａ
（トロンビン）の不活性化にはもっと長いグリコサミノ
グリカンが必要であることが知られている。
【０００５】実際には、ヘパリン又は他の天然グリコサ
ミノグリカンを断片化すると、通常他の型の化合物（例
えばタンパク質、ＤＮＡ、ウイルス等）で汚染された化
合物の混合物が得られるため、１６個以上の糖単位を有
するグリコサミノグリカンの合成は注目されていない。
医学的見地からは、このような混合物は、例えば度々発
生する出血の危険性のため、純粋で、十分に限定された
合成化合物ほど魅力的ではない。
ミノグリカンを断片化すると、通常他の型の化合物（例
えばタンパク質、ＤＮＡ、ウイルス等）で汚染された化
合物の混合物が得られるため、１６個以上の糖単位を有
するグリコサミノグリカンの合成は注目されていない。
医学的見地からは、このような混合物は、例えば度々発
生する出血の危険性のため、純粋で、十分に限定された
合成化合物ほど魅力的ではない。
【０００６】さて、少なくとも一方の糖がプロテアーゼ
阻害剤（例えばＡＴ−ＩＩＩ又はＨＣ−ＩＩ）と相互反
応し得、またスペーサーによって互いに結合された（２
〜６個の単糖単位を含んでなる）２個の小さな糖分子に
よって、前述のより大きいグリコサミノグリカンの特性
を模倣できることが判明した。２個の糖間の距離を必要
最小にするには、最小２０原子のスペーサー長さが必要
である。スペーサーが１２０原子より長くなると、合成
上の理由から適さなくなる。更には、スペーサーの化学
構造が殆ど又は全く重要でないことが判明した。本発明
の二結合体の抗血栓症活性及びαＸａ／αＩＩａ活性比
は、糖の種類、糖とスペーサーとの結合部位及びスペー
サー長さに依存する。例えば、両方とも還元末端でスペ
ーサーに結合した糖は活性がない。
阻害剤（例えばＡＴ−ＩＩＩ又はＨＣ−ＩＩ）と相互反
応し得、またスペーサーによって互いに結合された（２
〜６個の単糖単位を含んでなる）２個の小さな糖分子に
よって、前述のより大きいグリコサミノグリカンの特性
を模倣できることが判明した。２個の糖間の距離を必要
最小にするには、最小２０原子のスペーサー長さが必要
である。スペーサーが１２０原子より長くなると、合成
上の理由から適さなくなる。更には、スペーサーの化学
構造が殆ど又は全く重要でないことが判明した。本発明
の二結合体の抗血栓症活性及びαＸａ／αＩＩａ活性比
は、糖の種類、糖とスペーサーとの結合部位及びスペー
サー長さに依存する。例えば、両方とも還元末端でスペ
ーサーに結合した糖は活性がない。
【０００７】少なくとも一方の糖、好ましくは両方の糖
がそれ自体で、ＡＴ−ＩＩＩ及び／若しくはＨＣ−ＩＩ
に対して親和性を有し、並びに／又は抗因子ＩＩａ及び
／若しくは抗因子Ｘａ活性を有する。
がそれ自体で、ＡＴ−ＩＩＩ及び／若しくはＨＣ−ＩＩ
に対して親和性を有し、並びに／又は抗因子ＩＩａ及び
／若しくは抗因子Ｘａ活性を有する。
【０００８】適切な二結合体は、少なくとも一方の糖
が、式：
が、式：
【０００９】
【化５】 （式中ではそれぞれ、Ｒは独立して、Ｈ，ＯＨ，ＯＳＯ
3-及びアルコキシの中から選択され、Ｒ1 は独立して、
ＯＳＯ3-及びＮＨＳＯ3-の中から選択され、波線は上方
結合又は下方結合を示し、負電荷は水素又はアルカリ金
属カチオンによって補償される）で表される二結合体で
ある。
3-及びアルコキシの中から選択され、Ｒ1 は独立して、
ＯＳＯ3-及びＮＨＳＯ3-の中から選択され、波線は上方
結合又は下方結合を示し、負電荷は水素又はアルカリ金
属カチオンによって補償される）で表される二結合体で
ある。
【００１０】前記式で使用するアルキルという用語は、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルである。最も好ましいアルキル基はメチル基であ
る。
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアル
キルである。最も好ましいアルキル基はメチル基であ
る。
【００１１】アルコキシという用語は、１〜８個、好ま
しくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
する。最も好ましいのはメトキシ基である。
しくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味
する。最も好ましいのはメトキシ基である。
【００１２】ナトリウムは好ましいアルカリ金属であ
る。
る。
【００１３】最も好ましい二結合体では、少なくとも一
方の糖は、式：
方の糖は、式：
【００１４】
【化６】 （式中、Ｒ2 は独立して、ＯＳＯ3-又はＯＣＨ3 であ
る）で表される。
る）で表される。
【００１５】前述した如く、スペーサーの化学構造の重
要性は二次的なものである。しかしながら、合成上の都
合から、他よりも適したスペーサーが幾つかある。容易
に導入できる単純なスペーサーは、例えば式： ＝｛Ｑ−ＮＴ−ＣＯ−［（ＣＨ2 ）n −ＮＴ−ＣＯ−
（ＣＨ2 ）m ］p −Ｓ−｝2 、又は ＝｛Ｑ−Ｏ−［（ＣＨ2 ）n −Ｏ］p −（ＣＨ2 ）m −
Ｓ−｝2 ［式中、２個の基Ｑの一方は一方の糖の非還元末端に付
着し、他方の基Ｑは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、各基Ｑはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基又は−［（Ｃ
Ｈ2 Ｏ）q −（ＣＨ2 ）r −Ｏ］s −［（ＣＨ2 ）t −
ＮＴ−ＣＯ］u −（ＣＨ2 ）v であり、Ｔは独立して水
素又は先に定義したアルキルであり、ｑは０又は１であ
り、ｒ及びｔは独立して２〜４であり、ｓは独立して１
〜１２、好ましくは１〜６であり、ｕ及びｖは独立して
１〜６であり、ｎは１〜８であり、ｍは１〜８であり、
ｐは１〜１２であり、原子総数は２０〜１２０個であ
る］で表されるスペーサーである。
要性は二次的なものである。しかしながら、合成上の都
合から、他よりも適したスペーサーが幾つかある。容易
に導入できる単純なスペーサーは、例えば式： ＝｛Ｑ−ＮＴ−ＣＯ−［（ＣＨ2 ）n −ＮＴ−ＣＯ−
（ＣＨ2 ）m ］p −Ｓ−｝2 、又は ＝｛Ｑ−Ｏ−［（ＣＨ2 ）n −Ｏ］p −（ＣＨ2 ）m −
Ｓ−｝2 ［式中、２個の基Ｑの一方は一方の糖の非還元末端に付
着し、他方の基Ｑは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、各基Ｑはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基又は−［（Ｃ
Ｈ2 Ｏ）q −（ＣＨ2 ）r −Ｏ］s −［（ＣＨ2 ）t −
ＮＴ−ＣＯ］u −（ＣＨ2 ）v であり、Ｔは独立して水
素又は先に定義したアルキルであり、ｑは０又は１であ
り、ｒ及びｔは独立して２〜４であり、ｓは独立して１
〜１２、好ましくは１〜６であり、ｕ及びｖは独立して
１〜６であり、ｎは１〜８であり、ｍは１〜８であり、
ｐは１〜１２であり、原子総数は２０〜１２０個であ
る］で表されるスペーサーである。
【００１６】他の適切なスペーサーは、式：
【００１７】
【化７】 （式中、２個の基Φの一方は一方の糖の非還元末端に付
着し、他方の基Φは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、Φはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基を示し、ｎ、ｍ及
びｏは独立して１〜８であり、原子総数は２０〜１２０
個である）で表される。
着し、他方の基Φは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、Φはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基を示し、ｎ、ｍ及
びｏは独立して１〜８であり、原子総数は２０〜１２０
個である）で表される。
【００１８】他の同様に適切なスペーサーは、式：
【００１９】
【化８】 （式中、スペーサーの２個の遊離原子価の一方は一方の
糖の非還元末端に付着し、スペーサーの他方の遊離原子
価は他方の糖の還元又は非還元末端に付着し、Ｔは独立
してＨ又は先に定義したアルキルであり、ｍは独立して
１〜８であり、ｒは独立して２〜４であり、ｓは独立し
て１〜１２、好ましくは１〜６であり、ｗは０〜１０、
好ましくは０〜７であり、ｘは０又は１であり、ｙは０
又は１であり、ｚは０又は１であり、原子総数は２０〜
１２０個である）で表される。
糖の非還元末端に付着し、スペーサーの他方の遊離原子
価は他方の糖の還元又は非還元末端に付着し、Ｔは独立
してＨ又は先に定義したアルキルであり、ｍは独立して
１〜８であり、ｒは独立して２〜４であり、ｓは独立し
て１〜１２、好ましくは１〜６であり、ｗは０〜１０、
好ましくは０〜７であり、ｘは０又は１であり、ｙは０
又は１であり、ｚは０又は１であり、原子総数は２０〜
１２０個である）で表される。
【００２０】これらの実施態様は実現が容易なために好
ましい。しかしながら、スペーサーは決して前述したも
のに限定はされない。
ましい。しかしながら、スペーサーは決して前述したも
のに限定はされない。
【００２１】両方の糖が同一の場合、本発明の二結合体
は対称的であると称する。両方の糖が互いに異なる場
合、二結合体は非対称であると称する。非対称二結合体
が、ウロン酸単位を持たない、従ってグリコサミノグリ
カンやグリコサミノグリカノイドとは異なる１個の糖
を、例えばグルコース単位（例えばセロビオース、マル
トトリオース、マルトペンタオース又はこれらの誘導
体）からなる糖を含むことが好ましい。
は対称的であると称する。両方の糖が互いに異なる場
合、二結合体は非対称であると称する。非対称二結合体
が、ウロン酸単位を持たない、従ってグリコサミノグリ
カンやグリコサミノグリカノイドとは異なる１個の糖
を、例えばグルコース単位（例えばセロビオース、マル
トトリオース、マルトペンタオース又はこれらの誘導
体）からなる糖を含むことが好ましい。
【００２２】本発明の二結合体は、類似化合物の製造で
知られている方法で製造することができる。通常、炭水
化物部分は、文献で知られている方法を用いて（例えば
ヨーロッパ特許第８４９９９号、ヨーロッパ特許第３０
１６１８号、ヨーロッパ特許第４５４２２０号、ヨーロ
ッパ特許第５２９７１５号及びヨーロッパ特許出願９３
０４７６９号の方法を用いて）製造する。一時的な保護
基を適用して所望のヒドロキシ基を遊離して、スペーサ
ーに結合することができる。しかしながら、適切な結合
基（例えばニトロフェニル基）を所望のヒドロキシ基に
付着させることが更に好ましい。ニトロフェニル基は通
常の還元段階（ベンジル保護基の開裂）中に対応するア
ニリン基に変換し、そのアミノ基を用いて（例えば末端
にハロゲン若しくはカルボキシル基の活性エステルを有
する）残りのスペーサーと結合するか、又は場合によっ
てはこれを一時的に保護し、後の段階で残りのスペーサ
ーに結合することができる。それによって、アニリン基
はスペーサーの一部分となる。
知られている方法で製造することができる。通常、炭水
化物部分は、文献で知られている方法を用いて（例えば
ヨーロッパ特許第８４９９９号、ヨーロッパ特許第３０
１６１８号、ヨーロッパ特許第４５４２２０号、ヨーロ
ッパ特許第５２９７１５号及びヨーロッパ特許出願９３
０４７６９号の方法を用いて）製造する。一時的な保護
基を適用して所望のヒドロキシ基を遊離して、スペーサ
ーに結合することができる。しかしながら、適切な結合
基（例えばニトロフェニル基）を所望のヒドロキシ基に
付着させることが更に好ましい。ニトロフェニル基は通
常の還元段階（ベンジル保護基の開裂）中に対応するア
ニリン基に変換し、そのアミノ基を用いて（例えば末端
にハロゲン若しくはカルボキシル基の活性エステルを有
する）残りのスペーサーと結合するか、又は場合によっ
てはこれを一時的に保護し、後の段階で残りのスペーサ
ーに結合することができる。それによって、アニリン基
はスペーサーの一部分となる。
【００２３】炭水化物部分が同一のときに特に有用な他
の方法は、スペーサーの半分に相当し、糖と結合しない
末端が保護基で保護されており、保護基がなければ二量
化する傾向にある部分に炭水化物部分を結合することで
ある。脱保護すると、分子は適切な反応条件下で二量化
して、本発明の二結合体となる。
の方法は、スペーサーの半分に相当し、糖と結合しない
末端が保護基で保護されており、保護基がなければ二量
化する傾向にある部分に炭水化物部分を結合することで
ある。脱保護すると、分子は適切な反応条件下で二量化
して、本発明の二結合体となる。
【００２４】前記方法の変形方法はスペーサーの一部分
を炭水化物部分に結合し、その後化学的縮合でスペーサ
ー部分を更に増成（ｂｕｉｌｔ−ｕｐ）することであ
る。この方法は、同一の炭水化物部分を出発材料とする
様々なスペーサー長さの二結合体の製造で特に有用であ
る。
を炭水化物部分に結合し、その後化学的縮合でスペーサ
ー部分を更に増成（ｂｕｉｌｔ−ｕｐ）することであ
る。この方法は、同一の炭水化物部分を出発材料とする
様々なスペーサー長さの二結合体の製造で特に有用であ
る。
【００２５】他の方法は、スペーサー又はスペーサーの
半分を炭水化物部分の一部分に結合し、これを標準的な
炭水化物結合技術で残りの炭水化物部分と結合して、必
要な二結合体又は二結合体の半分を得、その後必要とあ
れば、前述したようにスペーサーを脱保護して二量化し
得ることである。
半分を炭水化物部分の一部分に結合し、これを標準的な
炭水化物結合技術で残りの炭水化物部分と結合して、必
要な二結合体又は二結合体の半分を得、その後必要とあ
れば、前述したようにスペーサーを脱保護して二量化し
得ることである。
【００２６】本発明の二結合体を使用して、血栓症又は
平滑筋細胞増殖を治療又は予防することができる。本発
明の二結合体は、ヒトの場合好ましくは体重１ｋｇ当た
り０．００１〜１０ｍｇ／日の用量を小腸内投与しても
よいし、非経口投与してもよい。経口、頬又は舌下に投
与する場合、例えば標準的な参考文献［Ｇｅｎｎａｒｏ
等、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （１８版，Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特に
第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｓａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｕｎｕｆａｃｔｕ
ｒｅを参照）］に記載されているように二結合体を医薬
的に適切な助剤と混合し、これを圧縮して固形剤（例え
ば丸剤及び錠剤）にしてもよいし、加工してカプセル又
は坐剤にしてもよい。非経口投与する場合は、二結合体
を溶液、懸濁液、乳濁液形態の医薬的に適した液体によ
る注射若しくは注入調製物として、又はスプレー（例え
ば点鼻スプレー）として適用することもできる。
平滑筋細胞増殖を治療又は予防することができる。本発
明の二結合体は、ヒトの場合好ましくは体重１ｋｇ当た
り０．００１〜１０ｍｇ／日の用量を小腸内投与しても
よいし、非経口投与してもよい。経口、頬又は舌下に投
与する場合、例えば標準的な参考文献［Ｇｅｎｎａｒｏ
等、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， （１８版，Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特に
第８部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｓａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｕｎｕｆａｃｔｕ
ｒｅを参照）］に記載されているように二結合体を医薬
的に適切な助剤と混合し、これを圧縮して固形剤（例え
ば丸剤及び錠剤）にしてもよいし、加工してカプセル又
は坐剤にしてもよい。非経口投与する場合は、二結合体
を溶液、懸濁液、乳濁液形態の医薬的に適した液体によ
る注射若しくは注入調製物として、又はスプレー（例え
ば点鼻スプレー）として適用することもできる。
【００２７】薬剤（例えば錠剤）の製造では、慣用の添
加剤（例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等）の使
用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨げない
医薬的に許容できる添加剤を使用することができる。
加剤（例えば充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等）の使
用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨げない
医薬的に許容できる添加剤を使用することができる。
【００２８】組成物と一緒に投与できる適切な担体に
は、適量で使用するラクトース、デンプン、セルロース
誘導体等又はこれらの混合物が含まれる。
は、適量で使用するラクトース、デンプン、セルロース
誘導体等又はこれらの混合物が含まれる。
【００２９】本発明の化合物の調整性（ｔｕｎｅａｂｉ
ｌｉｔｙ）を表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに示す。糖、スペー
サー長さ及びこれらの組み合わせでαＸａ／αＩＩａ活
性比を調整できることは明白である。
ｌｉｔｙ）を表Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩに示す。糖、スペー
サー長さ及びこれらの組み合わせでαＸａ／αＩＩａ活
性比を調整できることは明白である。
【００３０】スペーサー長さは、スペーサーと結合した
糖の酸素原子は数に入れずに、２個の糖間の最短鎖に沿
って算出したスペーサーの原子数である。
糖の酸素原子は数に入れずに、２個の糖間の最短鎖に沿
って算出したスペーサーの原子数である。
【００３１】
【表１】 ｂｉｓｃｏｎｊ．＝二結合体 ｓｐａｃｅｒｌ．＝スペーサー長さ ａ 抗Ｘａ活性（単位／ｍｇ）は、Ａ．Ｎ．Ｔｅｉｅｎ
及びＭ． Ｌｅｅの方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅ
ｓｅｒａｃｈ， １０， ３９９−４１０（１９７
７））で決定した。
及びＭ． Ｌｅｅの方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅ
ｓｅｒａｃｈ， １０， ３９９−４１０（１９７
７））で決定した。
【００３２】ｂ 抗ＩＩａ活性（単位／ｍｇ）は、Ｍ．
Ｌ． Ｌａｒｓｏｎ等の方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｓｅｒａｃｈ， １３， ２８５−２８８（１９７
８））で決定した。
Ｌ． Ｌａｒｓｏｎ等の方法（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
Ｒｅｓｅｒａｃｈ， １３， ２８５−２８８（１９７
８））で決定した。
【００３３】結論：表Ｉでは、糖を変えることによって
二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整できることが
分かる。
二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整できることが
分かる。
【００３４】
【表２】 結論：表ＩＩは、スペーサー長さを変えることによって
二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整できることを
示している。
二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整できることを
示している。
【００３５】
【表３】 結論：表ＩＩＩは、糖及びスペーサー長さを変えること
によって二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整でき
ることを示している。
によって二結合体のαＸａ／αＩＩａ活性比を調整でき
ることを示している。
【００３６】実施例１ モノサッカリド５ 化合物１（３．５ｇ）（Carb. Res. 1989, 186(2), 189
-205参照）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解
し、水素化ナトリウム（５６０ｍｇ）を窒素雰囲気下で
添加した。混合物を０℃に冷却し、１−フルオロ−４−
ニトロベンゼン（１．６３ｍｌ）を２分間添加した。３
０分攪拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよ
び水で希釈して抽出した。通常の処理を行った後、残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製して４ｇの化合物２
を得た。化合物２をアセトリシスにより化合物３に変換
し、次いでけん化により化合物４にし、トリクロロアセ
トニトリルとの反応により化合物５を得た。化合物３、
４および５の合成に対しては、各々、化合物９（下記参
照）、４１および４２（実施例４参照）の製造に関して
記載した方法を使用した。
-205参照）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解
し、水素化ナトリウム（５６０ｍｇ）を窒素雰囲気下で
添加した。混合物を０℃に冷却し、１−フルオロ−４−
ニトロベンゼン（１．６３ｍｌ）を２分間添加した。３
０分攪拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよ
び水で希釈して抽出した。通常の処理を行った後、残渣
をカラムクロマトグラフィーで精製して４ｇの化合物２
を得た。化合物２をアセトリシスにより化合物３に変換
し、次いでけん化により化合物４にし、トリクロロアセ
トニトリルとの反応により化合物５を得た。化合物３、
４および５の合成に対しては、各々、化合物９（下記参
照）、４１および４２（実施例４参照）の製造に関して
記載した方法を使用した。
【００３７】
【化９】 テトラサッカリド１４ 化合物７を、化合物３９（実施例４参照）に関して記載
した方法に従って、化合物６（Bioorganic and Medicin
al Letters 1992, 2(9), 905）から合成した。
した方法に従って、化合物６（Bioorganic and Medicin
al Letters 1992, 2(9), 905）から合成した。
【００３８】化合物７（１４．６ｇ）をアセトン（２６
０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この温度で、水
（５３ｍｌ）および濃硫酸（１０．５ｍｌ）の混合物に
おける酸化クロム（VI）（１０．８ｇ）の溶液を滴下し
た。混合物を２℃で１６時間攪拌した。過剰の酸化クロ
ム（VI）をメタノールで分解し、混合物を炭酸水素ナト
リウムで中和した後、水を添加した。ジクロロメタンで
抽出した後、有機層を脱水濃縮乾固した。残留油状物を
脱水ジメチルホルムアミド（１７４ｍｌ）に溶解した。
炭酸水素カリウム（７ｇ）およびヨードメタン（７ｍ
ｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
ると、９．１ｇの化合物８が得られた。
０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この温度で、水
（５３ｍｌ）および濃硫酸（１０．５ｍｌ）の混合物に
おける酸化クロム（VI）（１０．８ｇ）の溶液を滴下し
た。混合物を２℃で１６時間攪拌した。過剰の酸化クロ
ム（VI）をメタノールで分解し、混合物を炭酸水素ナト
リウムで中和した後、水を添加した。ジクロロメタンで
抽出した後、有機層を脱水濃縮乾固した。残留油状物を
脱水ジメチルホルムアミド（１７４ｍｌ）に溶解した。
炭酸水素カリウム（７ｇ）およびヨードメタン（７ｍ
ｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。濃縮
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
ると、９．１ｇの化合物８が得られた。
【００３９】化合物８（２．８ｇ）を無水酢酸（５０ｍ
ｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸
（３．０ｍｌ）の混合物に溶解した。３時間攪拌した
後、混合物を濃縮し、トルエンとともに共沸させると
３．１ｇの化合物９が得られた。
ｌ）、酢酸（０．３ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸
（３．０ｍｌ）の混合物に溶解した。３時間攪拌した
後、混合物を濃縮し、トルエンとともに共沸させると
３．１ｇの化合物９が得られた。
【００４０】化合物１０は化合物９のけん化により合成
し、次いで、イミデート１１に変換した。化合物４１お
よび４２の合成に関して記載した方法を使用した（実施
例４参照）。
し、次いで、イミデート１１に変換した。化合物４１お
よび４２の合成に関して記載した方法を使用した（実施
例４参照）。
【００４１】
【化１０】 化合物１１を化合物１２（Jaurand G., et al., Bioorg
anic and Medicinal Chem. Lett., 2(9), 897-900 (199
2)、化合物１２参照）と結合して化合物１３を生成し、
そのＬｅｖ基を脱離してテトラサッカリド１４を得た。
化合物４３および４４の合成に関して記載した方法に従
った（実施例４参照）。
anic and Medicinal Chem. Lett., 2(9), 897-900 (199
2)、化合物１２参照）と結合して化合物１３を生成し、
そのＬｅｖ基を脱離してテトラサッカリド１４を得た。
化合物４３および４４の合成に関して記載した方法に従
った（実施例４参照）。
【００４２】７９ｍｇのテトラサッカリド１４および７
０ｍｇのモノサッカリド５のジクロロメタン（２．５ｍ
ｌ）溶液に分子ふるい４オングストローム（７０ｍｇ）
を添加した。混合物を−２０℃に冷却し、６．８μｍｏ
ｌのトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを
添加した。混合物を３０分攪拌し、炭酸水素ナトリウム
を添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を
シリカクロマトグラフィーで精製すると８８ｍｇのペン
タサッカリド１５が得られ、これを７．３ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解し、−５℃に冷却した。この温度で
２．６ｍｌの３０％過酸化水素水溶液を添加し、１０分
後、１．２ｍｌの１．２５Ｍ水酸化リチウム水溶液を添
加した。混合物を０℃で一夜攪拌し、４．８ｍｌのメタ
ノールおよび１．３ｍｌの４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
を添加し、１時間攪拌した後、温度を２０℃に上げて混
合物をさらに２０分間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸
でｐＨ３にし（０℃）、けん化生成物を酢酸エチルで抽
出した。過剰の過酸化水素を、５％亜硫酸ナトリウム水
溶液による抽出により分解し、有機混合物を硫酸マグネ
シウムにより脱水して蒸発乾固すると８９ｍｇの粗ペン
タサッカリド１６が得られた。
０ｍｇのモノサッカリド５のジクロロメタン（２．５ｍ
ｌ）溶液に分子ふるい４オングストローム（７０ｍｇ）
を添加した。混合物を−２０℃に冷却し、６．８μｍｏ
ｌのトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを
添加した。混合物を３０分攪拌し、炭酸水素ナトリウム
を添加した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を
シリカクロマトグラフィーで精製すると８８ｍｇのペン
タサッカリド１５が得られ、これを７．３ｍｌのテトラ
ヒドロフランに溶解し、−５℃に冷却した。この温度で
２．６ｍｌの３０％過酸化水素水溶液を添加し、１０分
後、１．２ｍｌの１．２５Ｍ水酸化リチウム水溶液を添
加した。混合物を０℃で一夜攪拌し、４．８ｍｌのメタ
ノールおよび１．３ｍｌの４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
を添加し、１時間攪拌した後、温度を２０℃に上げて混
合物をさらに２０分間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸
でｐＨ３にし（０℃）、けん化生成物を酢酸エチルで抽
出した。過剰の過酸化水素を、５％亜硫酸ナトリウム水
溶液による抽出により分解し、有機混合物を硫酸マグネ
シウムにより脱水して蒸発乾固すると８９ｍｇの粗ペン
タサッカリド１６が得られた。
【００４３】ペンタサッカリド１６を１０．２ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解し、５５ｍｇの１０％Ｐｄ／
木炭を添加した。水素添加分解を一夜行った後、６４ｍ
ｇの粗ペンタサッカリド１７が得られた。
メチルホルムアミドに溶解し、５５ｍｇの１０％Ｐｄ／
木炭を添加した。水素添加分解を一夜行った後、６４ｍ
ｇの粗ペンタサッカリド１７が得られた。
【００４４】
【化１１】
【００４５】
【化１２】 ペンタサッカリド１７（４９ｍｇ）をエタノール−水
（１：１）の混合物２ｍｌに溶解し、この混合物に１６
ｍｇの炭酸水素ナトリウムおよび１０．４μｌの塩化ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ−Ｃｌ）を添加した。室温
で４時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、メタノールを残
渣に添加した。塩を濾別し、濾液を蒸発させると６７ｍ
ｇの粗ペンタサッカリド１８が得られ、これを２．５ｍ
ｌの脱水ジメチルホルムアミドに溶解した。窒素雰囲気
下で４４２ｍｇのトリエチルアミン三酸化イオウを添加
してその混合物を５０℃で一夜攪拌した後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を氷冷しながら添加した。混合物を室温
で１時間攪拌した後、濃縮して体積を小さくし、セファ
デックスＧ−２５カラムにより脱塩した。単離した物質
をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａ+ カラム上で水により
溶離すると、１０４ｍｇのペンタサッカリド１９が得ら
れた。１００ｍｇのペンタサッカリド１９を８ｍｌの水
に溶解し、１０％Ｐｄ／木炭を添加し、混合物を一夜水
素添加分解すると、８３ｍｇのペンタサッカリド２０が
得られた。〔α〕D 20＝＋５８．１°（ｃ＝１；水）。
（１：１）の混合物２ｍｌに溶解し、この混合物に１６
ｍｇの炭酸水素ナトリウムおよび１０．４μｌの塩化ベ
ンジルオキシカルボニル（Ｚ−Ｃｌ）を添加した。室温
で４時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、メタノールを残
渣に添加した。塩を濾別し、濾液を蒸発させると６７ｍ
ｇの粗ペンタサッカリド１８が得られ、これを２．５ｍ
ｌの脱水ジメチルホルムアミドに溶解した。窒素雰囲気
下で４４２ｍｇのトリエチルアミン三酸化イオウを添加
してその混合物を５０℃で一夜攪拌した後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液を氷冷しながら添加した。混合物を室温
で１時間攪拌した後、濃縮して体積を小さくし、セファ
デックスＧ−２５カラムにより脱塩した。単離した物質
をＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａ+ カラム上で水により
溶離すると、１０４ｍｇのペンタサッカリド１９が得ら
れた。１００ｍｇのペンタサッカリド１９を８ｍｌの水
に溶解し、１０％Ｐｄ／木炭を添加し、混合物を一夜水
素添加分解すると、８３ｍｇのペンタサッカリド２０が
得られた。〔α〕D 20＝＋５８．１°（ｃ＝１；水）。
【００４６】９．６ｍｇのペンタサッカリド２０および
４．８ｍｇのスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを０．１ｍｌのエ
タノールおよび０．３５ｍｌの０．０５Ｍリン酸水素二
ナトリウム水溶液（ｐＨ７．８）の混合物に溶解した。
混合物を３時間攪拌し、セファデックスＧ−２５カラム
により脱塩すると、９．０ｍｇのモノ複合体２１が得ら
れた。
４．８ｍｇのスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを０．１ｍｌのエ
タノールおよび０．３５ｍｌの０．０５Ｍリン酸水素二
ナトリウム水溶液（ｐＨ７．８）の混合物に溶解した。
混合物を３時間攪拌し、セファデックスＧ−２５カラム
により脱塩すると、９．０ｍｇのモノ複合体２１が得ら
れた。
【００４７】モノ複合体２１（８．９ｍｇ）をｐＨ８．
０の０．０５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液１．５ｍ
ｌに溶解した。トリブチルホスフィンの０．０５Ｍイソ
プロパノール溶液１５７μｌを室温で添加し、その混合
物を１時間攪拌して、反応混合物に空気を通した。セフ
ァデックスＧ−２５カラム上で混合物を脱塩した後、粗
ビス複合体をモノＱアニオン交換カラムを使用してＨＰ
ＬＣで精製すると４．０ｍｇのビス複合体Ｉが得られ
た。〔α〕D 20＝＋４５．７o （ｃ＝０．３５；水）。
０の０．０５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液１．５ｍ
ｌに溶解した。トリブチルホスフィンの０．０５Ｍイソ
プロパノール溶液１５７μｌを室温で添加し、その混合
物を１時間攪拌して、反応混合物に空気を通した。セフ
ァデックスＧ−２５カラム上で混合物を脱塩した後、粗
ビス複合体をモノＱアニオン交換カラムを使用してＨＰ
ＬＣで精製すると４．０ｍｇのビス複合体Ｉが得られ
た。〔α〕D 20＝＋４５．７o （ｃ＝０．３５；水）。
【００４８】
【化１３】
【００４９】
【化１４】 実施例２ モノ複合体２１（１４．７ｍｇ）をメタノール１ｍｌ及
びｐＨ８の０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液２ｍ
ｌの混合物に溶解した。トリブチルホスフィンの０．０
５Ｍイソプロパノール溶液２４７μｌを室温で窒素下に
添加した。混合物を１時間攪拌して、ジメチルホルムア
ミド０．５ｍｌ中の２３（１．６８ｍｇ）溶液を加えた
後、混合物を更に３時間攪拌した。セファデックスＧ−
２５カラム上で混合物を脱塩した後、粗生成物をセファ
デックスＧ−５０カラム上で１０％アセトニトリル含有
０．０５Ｍ塩化ナトリウム水溶液により溶出することに
より更に精製した。集めた画分をセファデックスＧ−２
５上で脱塩するとビス複合体 II ５．５ｍｇが得られ
た。〔α〕D 20＝＋７．０°（ｃ＝０．３４；水）
びｐＨ８の０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液２ｍ
ｌの混合物に溶解した。トリブチルホスフィンの０．０
５Ｍイソプロパノール溶液２４７μｌを室温で窒素下に
添加した。混合物を１時間攪拌して、ジメチルホルムア
ミド０．５ｍｌ中の２３（１．６８ｍｇ）溶液を加えた
後、混合物を更に３時間攪拌した。セファデックスＧ−
２５カラム上で混合物を脱塩した後、粗生成物をセファ
デックスＧ−５０カラム上で１０％アセトニトリル含有
０．０５Ｍ塩化ナトリウム水溶液により溶出することに
より更に精製した。集めた画分をセファデックスＧ−２
５上で脱塩するとビス複合体 II ５．５ｍｇが得られ
た。〔α〕D 20＝＋７．０°（ｃ＝０．３４；水）
【００５０】
【化１５】 実施例３ メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシド（２．１ｇ）２４を７５ｍｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、室温で５．５ｍｌのテトラエチレ
ングリコール ジ−ｐ−トシレートを添加した。水素化
ナトリウム（１６２ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で
２時間加熱した。アジ化リチウム（４．５ｇ）を添加
し、反応混合物を７０℃でさらに５時間攪拌した。次い
で、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製
すると、１．５２ｇの化合物２５が得られた。
コピラノシド（２．１ｇ）２４を７５ｍｌのジメチルホ
ルムアミドに溶解し、室温で５．５ｍｌのテトラエチレ
ングリコール ジ−ｐ−トシレートを添加した。水素化
ナトリウム（１６２ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で
２時間加熱した。アジ化リチウム（４．５ｇ）を添加
し、反応混合物を７０℃でさらに５時間攪拌した。次い
で、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製
すると、１．５２ｇの化合物２５が得られた。
【００５１】化合物２５（７６８ｍｇ）の無水酢酸溶液
４０ｍｌ（−２０℃）に、硫酸の５％（ｖ／ｖ）無水酢
酸溶液１０ｍｌ（−２０℃に冷却）を添加した。混合物
をこの温度で１０分攪拌した後、酢酸ナトリウム（３．
５ｇ）を添加して反応を停止した。１０分後、混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を一緒にして１０％の炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水濃縮乾固した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると５７３ｍ
ｇの化合物２６が得られた。
４０ｍｌ（−２０℃）に、硫酸の５％（ｖ／ｖ）無水酢
酸溶液１０ｍｌ（−２０℃に冷却）を添加した。混合物
をこの温度で１０分攪拌した後、酢酸ナトリウム（３．
５ｇ）を添加して反応を停止した。１０分後、混合物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を一緒にして１０％の炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水濃縮乾固した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにかけると５７３ｍ
ｇの化合物２６が得られた。
【００５２】化合物２６（２６９ｍｇ）を５．５ｍｌの
ジメチルホルムアミド、３１μｌの酢酸および２８μｌ
のヒドラジン一水和物の混合物に溶解した。混合物を室
温で３時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈して
抽出した。生成物を通常の処理およびカラムクロマトグ
ラフィーにかけると、１５８ｍｇの化合物２７が得られ
た。
ジメチルホルムアミド、３１μｌの酢酸および２８μｌ
のヒドラジン一水和物の混合物に溶解した。混合物を室
温で３時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈して
抽出した。生成物を通常の処理およびカラムクロマトグ
ラフィーにかけると、１５８ｍｇの化合物２７が得られ
た。
【００５３】化合物２７（１５８ｍｇ）を２ｍｌのジク
ロロメタンに溶解した。トリクロロアセトニトリル
（０．１３ｍｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｍｇ）
を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で１時間攪拌
し、濾過して蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラ
フィーにかけると１８２ｍｇの化合物２８が得られた。
ロロメタンに溶解した。トリクロロアセトニトリル
（０．１３ｍｌ）および炭酸セシウム（１７．８ｍｇ）
を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で１時間攪拌
し、濾過して蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラ
フィーにかけると１８２ｍｇの化合物２８が得られた。
【００５４】
【化１６】 化合物３１は、化合物１１を化合物２９（H. Lucas et
al., Angew. Chem. 1993, 105, 462-464参照）とカップ
リングして化合物３０を生成し、それからＬｅｖ基を脱
離することにより合成した。化合物４３および４４の合
成に関して記載した方法に従った（実施例４参照）。
al., Angew. Chem. 1993, 105, 462-464参照）とカップ
リングして化合物３０を生成し、それからＬｅｖ基を脱
離することにより合成した。化合物４３および４４の合
成に関して記載した方法に従った（実施例４参照）。
【００５５】
【化１７】 化合物３２、３３、および３４を各々、化合物１５、１
６および１７に関して記載した方法と同様に合成した
（実施例１参照）。
６および１７に関して記載した方法と同様に合成した
（実施例１参照）。
【００５６】化合物３４（３５ｍｇ）をストック溶液で
あるトリエチルアミン（２８０μｌ）のジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液の０．３５ｍｌに溶解した。Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
（１０．６ｍｇ）をｐＨ７．５で添加し、３０分攪拌し
た後、溶媒を一部蒸発除去した。残渣は、最初にセファ
デックスＬＨ−２０カラムで精製し、次いでＲｐ−１８
カラム（アセトニトリル：水：アンモニア＝９５：５：
２ ｖ／ｖ）でさらに精製して２９．４ｍｇの化合物３
５を得た。
あるトリエチルアミン（２８０μｌ）のジメチルホルム
アミド（２０ｍｌ）溶液の０．３５ｍｌに溶解した。Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
（１０．６ｍｇ）をｐＨ７．５で添加し、３０分攪拌し
た後、溶媒を一部蒸発除去した。残渣は、最初にセファ
デックスＬＨ−２０カラムで精製し、次いでＲｐ−１８
カラム（アセトニトリル：水：アンモニア＝９５：５：
２ ｖ／ｖ）でさらに精製して２９．４ｍｇの化合物３
５を得た。
【００５７】化合物３６は、化合物１９（実施例１参
照）に関して記載した方法と同様に合成した。〔α〕D
20＝２２．８°（ｃ＝０．３；水）。
照）に関して記載した方法と同様に合成した。〔α〕D
20＝２２．８°（ｃ＝０．３；水）。
【００５８】化合物３６（５１．４ｍｇ）を４ｍｌの水
に溶解し、触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。混合物
を水素ガス雰囲気下、室温で５時間攪拌した。濾過後、
溶媒を蒸発させると４７ｍｇの化合物３７が得られた。
に溶解し、触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）を添加した。混合物
を水素ガス雰囲気下、室温で５時間攪拌した。濾過後、
溶媒を蒸発させると４７ｍｇの化合物３７が得られた。
【００５９】化合物３７（１５．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミンのジメチルホルムアミド：水
＝７：３溶液（ｐＨ９．０）４５０μｌに溶解し、過剰
量のスルホスクシンイミジル ６−〔３’（２−ピリジ
ルジチオ）プロピオアミド〕ヘキサノエートを９．０の
一定ｐＨで添加した。２０分攪拌した後、混合物を、
水：アセトニトリル＝８：２（ｖ／ｖ）によりセファデ
ックスＧ−２５カラムで脱塩すると、１６ｍｇの粗化合
物３８が得られた。
イソプロピルエチルアミンのジメチルホルムアミド：水
＝７：３溶液（ｐＨ９．０）４５０μｌに溶解し、過剰
量のスルホスクシンイミジル ６−〔３’（２−ピリジ
ルジチオ）プロピオアミド〕ヘキサノエートを９．０の
一定ｐＨで添加した。２０分攪拌した後、混合物を、
水：アセトニトリル＝８：２（ｖ／ｖ）によりセファデ
ックスＧ−２５カラムで脱塩すると、１６ｍｇの粗化合
物３８が得られた。
【００６０】ビス複合体 IIIは、化合物２１のビス複合
体Ｉへの変換に関して実施例１に記載した方法と同様に
化合物３８から合成した。〔α〕D 20＝＋２９．６°
（ｃ＝０．１２５；水）。
体Ｉへの変換に関して実施例１に記載した方法と同様に
化合物３８から合成した。〔α〕D 20＝＋２９．６°
（ｃ＝０．１２５；水）。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
【化１９】
【００６３】
【化２０】 実施例４ ビス複合体ＩＶ（〔α〕D 20＝＋５０．８°（ｃ＝０．
３２；水））は、実施例３の方法に従って合成したが、
３１の代わりにテトラサッカリド４４を使用し、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドの
代わりにスクシンイミド Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）グリシンを使用した点が異なる。
３２；水））は、実施例３の方法に従って合成したが、
３１の代わりにテトラサッカリド４４を使用し、Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドの
代わりにスクシンイミド Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）グリシンを使用した点が異なる。
【００６４】
【化２１】 テトラサッカリド４４の合成 ジサッカリド２９（０．８ｇ）をジオキサン（５．３ｍ
ｌ）に溶解した後、レブリン酸（２７８ｍｇ）、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９４ｍｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を添加し
た。２時間攪拌した後、ジエチルエーテルを添加し、混
合物を０℃に冷却した。結晶を濾別し、濾液を濃縮し
た。残留油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、９００ｍｇの化合物３９が得られた。
ｌ）に溶解した後、レブリン酸（２７８ｍｇ）、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９４ｍｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を添加し
た。２時間攪拌した後、ジエチルエーテルを添加し、混
合物を０℃に冷却した。結晶を濾別し、濾液を濃縮し
た。残留油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、９００ｍｇの化合物３９が得られた。
【００６５】化合物３９（１ｇ）の無水酢酸（５０ｍ
ｌ）溶液を−２０℃に冷却した。この温度で、１ｍｌの
９８％硫酸を２０ｍｌの無水酢酸に添加する（−２０
℃）ことにより合成した溶液Ａ１０ｍｌを窒素雰囲気下
で添加した。２．５時間攪拌した後、酢酸ナトリウムを
添加することにより反応を停止した。酢酸エチルおよび
炭酸水素ナトリウム飽和溶液を冷たい反応混合物に添加
し、抽出した後、有機層を水で洗浄し、脱水濃縮乾固し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、８００ｍｇの化合物４０が得られた。
ｌ）溶液を−２０℃に冷却した。この温度で、１ｍｌの
９８％硫酸を２０ｍｌの無水酢酸に添加する（−２０
℃）ことにより合成した溶液Ａ１０ｍｌを窒素雰囲気下
で添加した。２．５時間攪拌した後、酢酸ナトリウムを
添加することにより反応を停止した。酢酸エチルおよび
炭酸水素ナトリウム飽和溶液を冷たい反応混合物に添加
し、抽出した後、有機層を水で洗浄し、脱水濃縮乾固し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製す
ると、８００ｍｇの化合物４０が得られた。
【００６６】化合物４０（８００ｍｇ）を脱水テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１．３
ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２０℃で２
０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を
０．３Ｎの塩酸および水で洗浄し、脱水した。有機層を
濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製す
ると、４３０ｍｇの化合物４１が得られた。
ドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１．３
ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２０℃で２
０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を
０．３Ｎの塩酸および水で洗浄し、脱水した。有機層を
濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製す
ると、４３０ｍｇの化合物４１が得られた。
【００６７】化合物４１（４９０ｍｇ）のジクロロメタ
ン（５．４ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（４３ｍｇ）およ
びトリクロロアセトニトリル（０．５２ｍｌ）を添加し
た。混合物を２０℃で１時間放置した。濾過後、濾液を
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する
と、４１７ｍｇの化合物４２が得られた。
ン（５．４ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（４３ｍｇ）およ
びトリクロロアセトニトリル（０．５２ｍｌ）を添加し
た。混合物を２０℃で１時間放置した。濾過後、濾液を
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製する
と、４１７ｍｇの化合物４２が得られた。
【００６８】化合物４２（３１７ｍｇ）および化合物２
９（２４３ｍｇ）をトルエンとともに２回共沸させた。
ジクロロメタン（７．１ｍｌ）および粉末分子ふるい４
オングストローム（２３５ｍｇ）を添加し、混合物を−
２０℃に冷却した。この温度でトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル（８．７５μｌ）のジクロロメ
タン（２．８ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌した
後、炭酸水素ナトリウム固体を添加することにより反応
を停止した。混合物をさらに１５分間攪拌し、濾過・濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
３７２ｍｇの化合物４３が得られた。
９（２４３ｍｇ）をトルエンとともに２回共沸させた。
ジクロロメタン（７．１ｍｌ）および粉末分子ふるい４
オングストローム（２３５ｍｇ）を添加し、混合物を−
２０℃に冷却した。この温度でトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル（８．７５μｌ）のジクロロメ
タン（２．８ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌した
後、炭酸水素ナトリウム固体を添加することにより反応
を停止した。混合物をさらに１５分間攪拌し、濾過・濃
縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
３７２ｍｇの化合物４３が得られた。
【００６９】化合物４３（３７０ｍｇ）をピリジン
（１．２ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１．２ｍｌ）、
酢酸（１．５６ｍｌ）およびヒドラジン水和物（０．１
８ｍｌ）の混合物を２０℃で添加し、混合物を７分間攪
拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水し
てカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３２４
ｍｇの化合物４４が得られた。
（１．２ｍｌ）に溶解した。ピリジン（１．２ｍｌ）、
酢酸（１．５６ｍｌ）およびヒドラジン水和物（０．１
８ｍｌ）の混合物を２０℃で添加し、混合物を７分間攪
拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、脱水し
てカラムクロマトグラフィーにより精製すると、３２４
ｍｇの化合物４４が得られた。
【００７０】
【化２２】 実施例５ 活性エステル５２の合成 テトラエチレングリコール４５（１０ｇ）を脱水テトラ
ヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウ
ム（鉱物油に６０％分散、１．６４ｇ）を０℃で少しず
つ添加した。１時間攪拌した後、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（６．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を添加し、混合物を１５分攪拌した。１０分攪
拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を脱水濃縮乾固した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにかけると、６ｇの化合物４６が得
られた。
ヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウ
ム（鉱物油に６０％分散、１．６４ｇ）を０℃で少しず
つ添加した。１時間攪拌した後、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（６．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）溶液を添加し、混合物を１５分攪拌した。１０分攪
拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機抽出物を脱水濃縮乾固した。粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにかけると、６ｇの化合物４６が得
られた。
【００７１】化合物４６（５．０ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（８０ｍｌ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２
６．２ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で攪拌し、水
素化ナトリウム（１．１６ｇ）を窒素雰囲気下で少しず
つ添加した。１時間攪拌した後、化合物４６に関して記
載した方法と同様に混合物を処理した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにかけると化合物４７（５ｇ）が得ら
れた。
ラン（８０ｍｌ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２
６．２ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で攪拌し、水
素化ナトリウム（１．１６ｇ）を窒素雰囲気下で少しず
つ添加した。１時間攪拌した後、化合物４６に関して記
載した方法と同様に混合物を処理した。残渣をカラムク
ロマトグラフィーにかけると化合物４７（５ｇ）が得ら
れた。
【００７２】化合物４７（３．１ｇ）の酢酸（２５ｍ
ｌ）、水（８．３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン
（８．３ｍｌ）の混合物における溶液を２０℃で２４時
間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合
わせて脱水濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム
により濾過すると、１．５２ｇの化合物４８が得られ
た。
ｌ）、水（８．３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン
（８．３ｍｌ）の混合物における溶液を２０℃で２４時
間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合
わせて脱水濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム
により濾過すると、１．５２ｇの化合物４８が得られ
た。
【００７３】化合物４８（１．４ｇ）をジクロロメタン
（１２．７ｍｌ）に溶解し、ピリジン（７．７ｍｌ）お
よび塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３ｇ）を添加
し、混合物を２０℃で２０時間攪拌した。水で希釈した
後、混合物をジクロロメタンで抽出した。
（１２．７ｍｌ）に溶解し、ピリジン（７．７ｍｌ）お
よび塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．３ｇ）を添加
し、混合物を２０℃で２０時間攪拌した。水で希釈した
後、混合物をジクロロメタンで抽出した。
【００７４】
【化２３】 粗生成物を通常の処理およびカラムクロマトグラフィー
にかけると、１．５ｇの化合物４９が得られた。
にかけると、１．５ｇの化合物４９が得られた。
【００７５】化合物４９（５７０ｍｇ）のアセトン（２
０ｍｌ）溶液にチオ酢酸カリウム（３５０ｍｇ）を添加
した。その溶液を２０℃で１時間放置した。混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、
シリカゲルカラムにより濾過した後、４４０ｍｇの化合
物５０を単離した。
０ｍｌ）溶液にチオ酢酸カリウム（３５０ｍｇ）を添加
した。その溶液を２０℃で１時間放置した。混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、
シリカゲルカラムにより濾過した後、４４０ｍｇの化合
物５０を単離した。
【００７６】化合物５０（１２０ｍｇ）をジクロロメタ
ン（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２
０ｍｌ）を室温で添加した。４時間攪拌した後、混合物
をトルエンで希釈し、蒸発させた。残渣をトルエンとと
もに３回共沸させた。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーにかけると、９１ｍｇの化合物５１が得られた。
ン（１．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２
０ｍｌ）を室温で添加した。４時間攪拌した後、混合物
をトルエンで希釈し、蒸発させた。残渣をトルエンとと
もに３回共沸させた。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィーにかけると、９１ｍｇの化合物５１が得られた。
【００７７】化合物５１（２９．１ｍｇ）を脱水ジメチ
ルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１２．８μｌ）を添加した。
テトラフルオロホウ酸Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２２．
３ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を１．５時間
攪拌した。この活性エステル５２のストック溶液を化合
物５４のスペーサ延長に使用した。
ルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１２．８μｌ）を添加した。
テトラフルオロホウ酸Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２２．
３ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を１．５時間
攪拌した。この活性エステル５２のストック溶液を化合
物５４のスペーサ延長に使用した。
【００７８】化合物５４の合成は、化合物３４の合成に
関する実施例３の方法に従ったが、化合物３１の代わり
にテトラサッカリド５３を使用した点のみが異なる。
関する実施例３の方法に従ったが、化合物３１の代わり
にテトラサッカリド５３を使用した点のみが異なる。
【００７９】
【化２４】 化合物５３は、H. Lucas et al., Angew. Chem. 1993,
32(3), 434-436に記載の方法と同様に合成した。この文
献では、テトラサッカリド（１２）が図２に示されてい
る。化合物５３の合成では、図２の工程ｄ）を採用した
が、ＢｎＢｒの代わりにＣＨ3 Ｉを使用することによ
り、ベンジル基の代わりにメチル基を導入した。化合物
５３の合成のその後の反応工程は、該文献のテトラサッ
カリド１２の合成と同様であった。
32(3), 434-436に記載の方法と同様に合成した。この文
献では、テトラサッカリド（１２）が図２に示されてい
る。化合物５３の合成では、図２の工程ｄ）を採用した
が、ＢｎＢｒの代わりにＣＨ3 Ｉを使用することによ
り、ベンジル基の代わりにメチル基を導入した。化合物
５３の合成のその後の反応工程は、該文献のテトラサッ
カリド１２の合成と同様であった。
【００８０】化合物５４（５２ｍｇ）をジメチルホルム
アミド（１５０μｌ）および水（１５０μｌ）の混合物
に溶解した。４−メチルモルホリン（５０μｌ）を添加
し、５分攪拌した後、活性エステル５２のストック溶液
を添加した。１時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残
渣をＲｐ−１８カラム（水：メタノール＝７：３ｖ／
ｖ）で精製して、４８ｍｇの化合物５５を得た。
アミド（１５０μｌ）および水（１５０μｌ）の混合物
に溶解した。４−メチルモルホリン（５０μｌ）を添加
し、５分攪拌した後、活性エステル５２のストック溶液
を添加した。１時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残
渣をＲｐ−１８カラム（水：メタノール＝７：３ｖ／
ｖ）で精製して、４８ｍｇの化合物５５を得た。
【００８１】化合物５５（４８ｍｇ）をジメチルホルム
アミドとともに２回共沸させ、脱水して、脱水ジメチル
ホルムアミド（２．１ｍｌ）に溶解した。トリエチルア
ミン三酸化イオウ（３１２ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加
し、混合物を５０℃で一夜攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、
濃縮して少量にし、セファデックスＧ−２５カラムで脱
塩した。単離した物質をＤｏｗｅｘ ＷＸ８ Ｎａ+ カ
ラム上で水により溶離すると、７３ｍｇの硫酸化ペンタ
サッカリド誘導体が得られた。この化合物を０．２Ｎの
塩酸水溶液（２．０ｍｌ）で処理した。中和した後、混
合物をセファデックスＧ−２５カラムで脱塩すると５７
ｍｇの化合物５６が得られた。
アミドとともに２回共沸させ、脱水して、脱水ジメチル
ホルムアミド（２．１ｍｌ）に溶解した。トリエチルア
ミン三酸化イオウ（３１２ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加
し、混合物を５０℃で一夜攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、
濃縮して少量にし、セファデックスＧ−２５カラムで脱
塩した。単離した物質をＤｏｗｅｘ ＷＸ８ Ｎａ+ カ
ラム上で水により溶離すると、７３ｍｇの硫酸化ペンタ
サッカリド誘導体が得られた。この化合物を０．２Ｎの
塩酸水溶液（２．０ｍｌ）で処理した。中和した後、混
合物をセファデックスＧ−２５カラムで脱塩すると５７
ｍｇの化合物５６が得られた。
【００８２】化合物５６（５０ｍｇ）を緩衝液における
ヒドロキシルアミン溶液１０．７ｍｌに溶解した。（こ
の溶液を得るために、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７
４ｍｇ）を０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液１
００ｍｌに溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈを７．５に調整した。）反応混合物を２０℃で９０分
間攪拌した後、ｐＨを８．５にし、混合物をさらに２４
時間攪拌した。セファデックスＧ−５０カラムにより混
合物を脱塩して精製すると、４０ｍｇの純粋なビス複合
体Ｖが単離された。〔α〕D 20＝＋４２．９°（ｃ＝
１；水）
ヒドロキシルアミン溶液１０．７ｍｌに溶解した。（こ
の溶液を得るために、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７
４ｍｇ）を０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液１
００ｍｌに溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈを７．５に調整した。）反応混合物を２０℃で９０分
間攪拌した後、ｐＨを８．５にし、混合物をさらに２４
時間攪拌した。セファデックスＧ−５０カラムにより混
合物を脱塩して精製すると、４０ｍｇの純粋なビス複合
体Ｖが単離された。〔α〕D 20＝＋４２．９°（ｃ＝
１；水）
【００８３】
【化２５】
【００８４】
【化２６】 実施例６ ビス複合体ＶＩをビス複合体Ｖに関して記載した方法と
同様に合成したが、化合物５３の代わりにテトラサッカ
リド５７（H. Lucas et al., Angew. Chem. 1993, 32
(3), 434-436のテトラサッカリド１２）を使用した点の
みが異なる。〔α〕D 20＝＋３１．６°（ｃ＝０．８
２；水）
同様に合成したが、化合物５３の代わりにテトラサッカ
リド５７（H. Lucas et al., Angew. Chem. 1993, 32
(3), 434-436のテトラサッカリド１２）を使用した点の
みが異なる。〔α〕D 20＝＋３１．６°（ｃ＝０．８
２；水）
【００８５】
【化２７】 実施例７ ビス複合体ＶIIの合成は実施例５の方法に従ったが、モ
ノ複合体５４の代わりに化合物８９を使用した点が異な
る。化合物８９は、化合物３４の合成法（実施例３に記
載）に従い、モノサッカリド２４の代わりに化合物６０
を使用して合成した。〔α〕D 20＝＋６６．６°（ｃ＝
０．５；水）
ノ複合体５４の代わりに化合物８９を使用した点が異な
る。化合物８９は、化合物３４の合成法（実施例３に記
載）に従い、モノサッカリド２４の代わりに化合物６０
を使用して合成した。〔α〕D 20＝＋６６．６°（ｃ＝
０．５；水）
【００８６】
【化２８】 化合物６０の合成 化合物５８（２９ｇ）およびヨードメタン（１５．５ｍ
ｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した。
その溶液を水素化ナトリウム（１０．５ｇ）のジメチル
ホルムアミド懸濁物に２０℃で滴下した。混合物を１６
時間攪拌し、過剰の水素化ナトリウムをメタノールによ
り分解した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。濃縮した後、化合物５９（２５ｇ）を単離した。化
合物５９（４４ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶
解し、トリエチルシラン（９２ｍｌ）を添加した。トリ
フルオロ酢酸（４４ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸
（０．９ｍｌ）を滴下し、混合物を２０℃で１時間攪拌
した。炭酸水素ナトリウムの冷水溶液で反応を停止し、
酢酸エチルで抽出し、脱水濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけると、３１ｇの化合物６
０が得られた。
ｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した。
その溶液を水素化ナトリウム（１０．５ｇ）のジメチル
ホルムアミド懸濁物に２０℃で滴下した。混合物を１６
時間攪拌し、過剰の水素化ナトリウムをメタノールによ
り分解した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。濃縮した後、化合物５９（２５ｇ）を単離した。化
合物５９（４４ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶
解し、トリエチルシラン（９２ｍｌ）を添加した。トリ
フルオロ酢酸（４４ｍｌ）および無水トリフルオロ酢酸
（０．９ｍｌ）を滴下し、混合物を２０℃で１時間攪拌
した。炭酸水素ナトリウムの冷水溶液で反応を停止し、
酢酸エチルで抽出し、脱水濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけると、３１ｇの化合物６
０が得られた。
【００８７】
【化２９】 実施例８ モノサッカリド６９を次のように合成した。１，６−無
水マンノース６１（１９．１ｇ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（７５ｍｌ）に
おける溶液に、カンファースルホン酸（２００ｍｇ）を
添加した。反応混合物を一夜攪拌した。トリエチルアミ
ンを添加し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを残渣
に添加し、塩を濾別し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィーにかけると、１５ｇの化合
物６２が得られた。
水マンノース６１（１９．１ｇ）のアセトン（７５ｍ
ｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（７５ｍｌ）に
おける溶液に、カンファースルホン酸（２００ｍｇ）を
添加した。反応混合物を一夜攪拌した。トリエチルアミ
ンを添加し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを残渣
に添加し、塩を濾別し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物
をカラムクロマトグラフィーにかけると、１５ｇの化合
物６２が得られた。
【００８８】化合物６２（３．０ｇ）およびテトラエチ
レングリコール ジ−ｐ−トシレートを脱水テトラヒド
ロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した。混合物を６０℃に
加熱し、水素化ナトリウム（９００ｍｇ）を窒素雰囲気
下で添加した。３０分攪拌した後、混合物を濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、３．９ｇの粗化
合物６３が得られた。
レングリコール ジ−ｐ−トシレートを脱水テトラヒド
ロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した。混合物を６０℃に
加熱し、水素化ナトリウム（９００ｍｇ）を窒素雰囲気
下で添加した。３０分攪拌した後、混合物を濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィーで精製すると、３．９ｇの粗化
合物６３が得られた。
【００８９】化合物６３（３．９ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルベンジルアミン
（１．９５ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度に３０
分間加熱し、濃縮すると、５．０ｇの粗化合物６４が得
られた。
ラン（２５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルベンジルアミン
（１．９５ｍｌ）を添加した。混合物を還流温度に３０
分間加熱し、濃縮すると、５．０ｇの粗化合物６４が得
られた。
【００９０】粗化合物６４（５．１ｇ）を３０ｍｌのメ
タノール：１Ｎ塩酸＝９：１（ｖ／ｖ）に溶解し、その
混合物を８５℃で５時間攪拌した。冷却後、ピリジン
（５０ｍｌ）を添加し、その溶液を濃縮して粗化合物６
５を得た。
タノール：１Ｎ塩酸＝９：１（ｖ／ｖ）に溶解し、その
混合物を８５℃で５時間攪拌した。冷却後、ピリジン
（５０ｍｌ）を添加し、その溶液を濃縮して粗化合物６
５を得た。
【００９１】粗化合物６５を７５ｍｌのピリジン：無水
酢酸＝２：１（ｖ／ｖ）に溶解した。４−ジメチルアミ
ノピリジン（２５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で
４時間攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸を添加した。抽
出後、酸性の水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０
にし、酢酸エチルで再び抽出した。有機層を脱水濃縮乾
固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製す
ると１．８６ｇの化合物６６が得られた。
酢酸＝２：１（ｖ／ｖ）に溶解した。４−ジメチルアミ
ノピリジン（２５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で
４時間攪拌した。混合物をトルエンで希釈し、蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸を添加した。抽
出後、酸性の水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０
にし、酢酸エチルで再び抽出した。有機層を脱水濃縮乾
固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製す
ると１．８６ｇの化合物６６が得られた。
【００９２】化合物６６（１．８６ｇ）を無水酢酸（４
５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸８３．８ｍｌ）の混合
物に溶解した。その溶液を２０℃で６０時間攪拌した
後、トルエンで希釈した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を脱水
濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
かけると、０．５ｇの化合物６７が得られた。
５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸８３．８ｍｌ）の混合
物に溶解した。その溶液を２０℃で６０時間攪拌した
後、トルエンで希釈した。濃縮後、残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を脱水
濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
かけると、０．５ｇの化合物６７が得られた。
【００９３】化合物６８および６９は、各々、化合物２
７および２８に関して実施例３で記載した方法に従って
合成した。
７および２８に関して実施例３で記載した方法に従って
合成した。
【００９４】
【化３０】
【００９５】
【化３１】 化合物６９をテトラサッカリド５７と結合した後、けん
化および水素添加分解（各々、化合物３２、３３および
３４に関して実施例３で記載したように）して化合物７
０を得た。
化および水素添加分解（各々、化合物３２、３３および
３４に関して実施例３で記載したように）して化合物７
０を得た。
【００９６】化合物７０を活性エステル５２で処理した
後、硫酸化（実施例５の化合物５５および５６の合成に
従って）すると化合物７１が得られた。
後、硫酸化（実施例５の化合物５５および５６の合成に
従って）すると化合物７１が得られた。
【００９７】化合物７１をヒドロキシルアミンで処理
（実施例５の化合物５６からのビス複合体Ｖの合成に従
って）するとビス複合体VIIIが生成した。〔α〕D 20＝
＋２７．３°（ｃ＝１；水） 実施例９ ビス複合体ＩＸを実施例４の方法に従って合成したが、
グルコピラノシルイミデート２８の代わりにマンノピラ
ノシルイミデート６９の類似体を使用する点が異なる。
その類似体は、テトラエチレングリコール側鎖の端に−
Ｎ（ＣＨ3 ）Ｂｎの代わりに−Ｎ3 を有する。−Ｎ3 を
含有する化合物は、化合物６３をＮ−メチルベンジルア
ミンの代わりにアジ化リチウムと反応させることにより
合成した。アジド含有マンノピラノシルイミデートを得
るための他の全反応工程は、６９の合成と同様であっ
た。〔α〕D 20＝＋３３．２°（ｃ＝０．２５；水）
（実施例５の化合物５６からのビス複合体Ｖの合成に従
って）するとビス複合体VIIIが生成した。〔α〕D 20＝
＋２７．３°（ｃ＝１；水） 実施例９ ビス複合体ＩＸを実施例４の方法に従って合成したが、
グルコピラノシルイミデート２８の代わりにマンノピラ
ノシルイミデート６９の類似体を使用する点が異なる。
その類似体は、テトラエチレングリコール側鎖の端に−
Ｎ（ＣＨ3 ）Ｂｎの代わりに−Ｎ3 を有する。−Ｎ3 を
含有する化合物は、化合物６３をＮ−メチルベンジルア
ミンの代わりにアジ化リチウムと反応させることにより
合成した。アジド含有マンノピラノシルイミデートを得
るための他の全反応工程は、６９の合成と同様であっ
た。〔α〕D 20＝＋３３．２°（ｃ＝０．２５；水）
【００９８】
【化３２】 実施例１０ ビス複合体Ｘの合成は実施例９の方法に従ったが、ペン
タサッカリド部分の合成では、テトラサッカリド５７の
代わりにテトラサッカリド５３を使用した点が異なる。
〔α〕D 20＝＋２６．５°（ｃ＝１；水）
タサッカリド部分の合成では、テトラサッカリド５７の
代わりにテトラサッカリド５３を使用した点が異なる。
〔α〕D 20＝＋２６．５°（ｃ＝１；水）
【００９９】
【化３３】 実施例１１ ビス複合体ＸＩは、化合物３２のビス複合体 IIIへの変
換（実施例３）に従って化合物７５から合成したが、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
の代わりにスクシンイミドＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）グリシンを使用した点が異なる。〔α〕D
20＝＋２５．７°（ｃ＝０．４９；水）
換（実施例３）に従って化合物７５から合成したが、Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
の代わりにスクシンイミドＮ−（ベンジルオキシカルボ
ニルオキシ）グリシンを使用した点が異なる。〔α〕D
20＝＋２５．７°（ｃ＝０．４９；水）
【０１００】
【化３４】 化合物７５の合成 ２１４ミリモルの化合物２８および１７８ミリモルの化
合物７２（ＥＰ５２９７１５、合成Ｖ参照）を室温で４
ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１６０ｍｇの分子ふる
い４オングストロームを添加した。この混合物を１時間
攪拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの４０ｍＭジ
クロロメタン溶液を２１．４ミリモル添加した。反応混
合物を１５分間攪拌した後、セライトで濾過し、炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄して、蒸発乾固し
た。残渣をトリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物に
溶解することによりアセトリシスにかけた。反応生成物
をベンジルアミン／ジエチルエーテルで処理し、次い
で、炭酸カリウムの存在下、トリクロロアセトニトリル
／ジクロロメタンで処理して化合物７３（収率：５０
％）を得た。
合物７２（ＥＰ５２９７１５、合成Ｖ参照）を室温で４
ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１６０ｍｇの分子ふる
い４オングストロームを添加した。この混合物を１時間
攪拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、トリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの４０ｍＭジ
クロロメタン溶液を２１．４ミリモル添加した。反応混
合物を１５分間攪拌した後、セライトで濾過し、炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗浄して、蒸発乾固し
た。残渣をトリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物に
溶解することによりアセトリシスにかけた。反応生成物
をベンジルアミン／ジエチルエーテルで処理し、次い
で、炭酸カリウムの存在下、トリクロロアセトニトリル
／ジクロロメタンで処理して化合物７３（収率：５０
％）を得た。
【０１０１】０．１２１ミリモルの化合物７３および
０．０９３ミリモルの化合物７４（ＥＰ５２９７１５、
合成ＩＸを参照）を３．２ｍｌのジクロロメタンに溶解
した。分子ふるいの存在下、アルゴン雰囲気下で、混合
物を−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルのジクロロメタン溶液を０．
４７０ｍｌ添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪
拌した後、濾過・水洗し、蒸発させて、セファデックス
ＬＨ−２０カラム、次いでシリカカラムで精製すると化
合物７５（６２％）が得られた。
０．０９３ミリモルの化合物７４（ＥＰ５２９７１５、
合成ＩＸを参照）を３．２ｍｌのジクロロメタンに溶解
した。分子ふるいの存在下、アルゴン雰囲気下で、混合
物を−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリルのジクロロメタン溶液を０．
４７０ｍｌ添加した。反応混合物を−２０℃で１時間攪
拌した後、濾過・水洗し、蒸発させて、セファデックス
ＬＨ−２０カラム、次いでシリカカラムで精製すると化
合物７５（６２％）が得られた。
【０１０２】
【化３５】 実施例１２ マルトペントース７６（５００ｍｇ）を１５ｍｌのピリ
ジン：無水酢酸＝２：１（ｖ／ｖ）に溶解し、一夜攪拌
して濃縮した。トルエンとともに共沸させると、９３０
ｍｇの化合物７７が得られた。
ジン：無水酢酸＝２：１（ｖ／ｖ）に溶解し、一夜攪拌
して濃縮した。トルエンとともに共沸させると、９３０
ｍｇの化合物７７が得られた。
【０１０３】反応７７→７８→７９は、２６→２７→２
８の変換に関して記載した方法に従って行い、次いで、
化合物８０を得るためのカップリング反応を、化合物２
８および３１のカップリング反応（実施例３参照）に関
して記載した方法に従って行った。
８の変換に関して記載した方法に従って行い、次いで、
化合物８０を得るためのカップリング反応を、化合物２
８および３１のカップリング反応（実施例３参照）に関
して記載した方法に従って行った。
【０１０４】化合物８０（３００ｍｇ）を脱水メタノー
ルに溶解し、少量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し
た。混合物を一夜攪拌した。Ｄｏｗｅｘ Ｈ+ を添加し
て混合物を中和し、濾過後、濾液を濃縮して１８０ｍｇ
の化合物８１を得た。
ルに溶解し、少量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し
た。混合物を一夜攪拌した。Ｄｏｗｅｘ Ｈ+ を添加し
て混合物を中和し、濾過後、濾液を濃縮して１８０ｍｇ
の化合物８１を得た。
【０１０５】化合物８１を化合物３５（実施例３）に関
して記載した方法に従って硫酸化し、化合物８２を生成
した。化合物１６の１７への変換（実施例１参照）に関
して記載した方法に従って化合物８２を水素添加分解す
ると、化合物８３が得られた。
して記載した方法に従って硫酸化し、化合物８２を生成
した。化合物１６の１７への変換（実施例１参照）に関
して記載した方法に従って化合物８２を水素添加分解す
ると、化合物８３が得られた。
【０１０６】非対称ビス複合体ＸIIの合成 溶液Ａ 化合物８３（４２ｍｇ）を０．１Ｍのリン酸二水素ナト
リウム緩衝液（ｐＨ７．５）（１．３ｍｌ）およびジメ
チルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、ス
ルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）
ブチラート（７ｍｇ）を添加した。混合物を１５分攪拌
した。
リウム緩衝液（ｐＨ７．５）（１．３ｍｌ）およびジメ
チルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物に溶解し、ス
ルホスクシンイミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）
ブチラート（７ｍｇ）を添加した。混合物を１５分攪拌
した。
【０１０７】反応混合物Ｂ モノ複合体７１（１７．５ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下
で、５０ミリモルのヒドロキシルアミンの０．１Ｍリン
酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）における溶液
１．７ｍｌに溶解した。混合物を１時間攪拌すると化合
物８４の溶液が得られた。この溶液に、アルゴン雰囲気
下で、１当量の溶液Ａを添加した。混合物をさらに２時
間攪拌した。この工程中に対称ビス複合体も生成し、こ
れをジチオトレイトール処理により除去した。３０分攪
拌した後、混合物をセファデックスＧ−５０カラムにか
けて精製すると、４．７ｍｇの非対称ビス複合体ＸIIが
得られた。〔α〕D 20＝＋４０．３°（ｃ＝０．３８；
水）
で、５０ミリモルのヒドロキシルアミンの０．１Ｍリン
酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）における溶液
１．７ｍｌに溶解した。混合物を１時間攪拌すると化合
物８４の溶液が得られた。この溶液に、アルゴン雰囲気
下で、１当量の溶液Ａを添加した。混合物をさらに２時
間攪拌した。この工程中に対称ビス複合体も生成し、こ
れをジチオトレイトール処理により除去した。３０分攪
拌した後、混合物をセファデックスＧ−５０カラムにか
けて精製すると、４．７ｍｇの非対称ビス複合体ＸIIが
得られた。〔α〕D 20＝＋４０．３°（ｃ＝０．３８；
水）
【０１０８】
【化３６】
【０１０９】
【化３７】
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】
【化３９】 実施例１３ 非対称ビス複合体 XIII をビス複合体ＸIIの合成に関し
て記載した方法に従って合成した。ペタンサッカリド７
１の代わりに、類似化合物８５を使用した。化合物８５
は、化合物５４の化合物５６への変換（実施例５参照）
に関して記載したように、化合物８９を活性エステル５
２によりスペーサー延長し、硫酸化することにより変換
して得た。化合物８９は実施例７に記載した。〔α〕D
20＝＋６５．４°（ｃ＝０．０９；水）
て記載した方法に従って合成した。ペタンサッカリド７
１の代わりに、類似化合物８５を使用した。化合物８５
は、化合物５４の化合物５６への変換（実施例５参照）
に関して記載したように、化合物８９を活性エステル５
２によりスペーサー延長し、硫酸化することにより変換
して得た。化合物８９は実施例７に記載した。〔α〕D
20＝＋６５．４°（ｃ＝０．０９；水）
【０１１２】
【化４０】
【０１１３】
【化４１】 実施例１４ 硫酸化マルトトリオシド８７を、化合物７６からのマル
トペンタオシド８３の合成（実施例１２参照）に関して
記載した方法に従って、化合物８６から合成した。
トペンタオシド８３の合成（実施例１２参照）に関して
記載した方法に従って、化合物８６から合成した。
【０１１４】反応Ａ：化合物８７（２５ｍｇ）を０．１
Ｍのリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
（１．０ｍｌ）に溶解し、スルホスクシンイミジル−
（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（２１ｍ
ｇ）を添加した。混合物を２０℃で３０分攪拌し、セフ
ァデックスＧ−１５カラムにかけて精製すると、生成物
が３０ｍｇ得られた。
Ｍのリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
（１．０ｍｌ）に溶解し、スルホスクシンイミジル−
（４−ヨードアセチル）アミノベンゾエート（２１ｍ
ｇ）を添加した。混合物を２０℃で３０分攪拌し、セフ
ァデックスＧ−１５カラムにかけて精製すると、生成物
が３０ｍｇ得られた。
【０１１５】反応Ｂ：化合物８５（１５ｍｇ）をアルゴ
ン雰囲気下で、５０ミリモルのヒドロキシルアミンの
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
における溶液１．７ｍｌに溶解した。混合物を２０℃で
１時間攪拌し、セファデックスＧ−２５カラムにかけて
精製すると１４ｍｇの化合物８８が得られた。
ン雰囲気下で、５０ミリモルのヒドロキシルアミンの
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
における溶液１．７ｍｌに溶解した。混合物を２０℃で
１時間攪拌し、セファデックスＧ−２５カラムにかけて
精製すると１４ｍｇの化合物８８が得られた。
【０１１６】反応Ａで得られた物質および化合物８８を
０．１Ｍのリン酸水素ナトリウム緩衝液（１ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、４℃で、６０時間攪拌した。
ジチオトレイトール処理により対称ビス複合体を除去し
た。３０分攪拌した後、混合物をセファデックスＧ−５
０カラムにかけて精製すると、１３ｍｇのビス複合体Ｘ
IVが得られた。〔α〕D 20＝＋５５．７°（ｃ＝０．４
６；水）
０．１Ｍのリン酸水素ナトリウム緩衝液（１ｍｌ）に溶
解し、アルゴン雰囲気下、４℃で、６０時間攪拌した。
ジチオトレイトール処理により対称ビス複合体を除去し
た。３０分攪拌した後、混合物をセファデックスＧ−５
０カラムにかけて精製すると、１３ｍｇのビス複合体Ｘ
IVが得られた。〔α〕D 20＝＋５５．７°（ｃ＝０．４
６；水）
【０１１７】
【化４２】
【０１１８】
【化４３】
【０１１９】
【化４４】 実施例１５ 非対称ビス複合体ＸＶを、非対称ビス複合体ＸIVの合成
に関して記載した方法に従って合成した。マルトトリオ
シド８７の代わりに化合物９１を使用した。
に関して記載した方法に従って合成した。マルトトリオ
シド８７の代わりに化合物９１を使用した。
【０１２０】硫酸化セロビオース誘導体９１を、化合物
７７からの化合物８３の合成（実施例１２）に関して記
載した方法に従って、セロビオースオクタアセテート９
０から合成した。〔α〕D 20＝＋５１．２°（ｃ＝０．
８３；水）
７７からの化合物８３の合成（実施例１２）に関して記
載した方法に従って、セロビオースオクタアセテート９
０から合成した。〔α〕D 20＝＋５１．２°（ｃ＝０．
８３；水）
【０１２１】
【化４５】
【０１２２】
【化４６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・デイーデリツク・ヤン・グルー テンフイス オランダ国、5344・ハー・エス・オツス、 フアン・デル・ドウイン・フアン・マーダ ムストラート・48 (72)発明者 モーリス・プテイトウー フランス国、75013・パリ、リユ・ドウ・ ジヤブロ、65
Claims (10)
- 【請求項１】 ２個の糖とスペーサーとを含んでなり、
各糖が、同一であるか又は異なり且つ少なくとも１個の
単位をウロン酸とする単糖単位を２〜６個含んでなる調
整可能な二結合体であって、少なくとも一方の糖がそれ
自体で抗血栓症活性を有し、スペーサーが少なくとも一
方の糖を他方の糖に非還元末端で結合し、スペーサーの
鎖長が２０〜１２０原子であることを特徴とする調整可
能な二結合体。 - 【請求項２】 少なくとも一方の糖がそれ自体で、ＡＴ
−ＩＩＩ及び／若しくはＨＣ−ＩＩに対して親和性を有
し、並びに／又は抗因子ＩＩａ及び／若しくは抗因子Ｘ
ａ活性を有する請求項１に記載の二結合体。 - 【請求項３】 両方の糖がそれ自体で、ＡＴ−ＩＩＩ及
び／若しくはＨＣ−ＩＩに対して親和性を有し、並びに
／又は抗因子ＩＩａ及び／若しくは抗因子Ｘａ活性を有
する請求項２に記載の二結合体。 - 【請求項４】 少なくとも一方の糖が、式： 【化１】 （式中ではそれぞれ、Ｒは独立して、Ｈ，ＯＨ，ＯＳＯ
3 - 及び（１−８Ｃ）アルコキシの中から選択され、Ｒ
1 は独立して、ＯＳＯ3 - 及びＮＨＳＯ3 - の中から選
択され、波線は上方結合又は下方結合を示し、負電荷は
水素又はアルカリ金属カチオンによって補償される）で
表される請求項１から３のいずれか一項に記載の二結合
体。 - 【請求項５】 少なくとも一方の糖が、式： 【化２】 （式中、Ｒ2 は独立して、ＯＳＯ3 - 又はＯＣＨ3 であ
る）で表される請求項１から４のいずれか一項に記載の
二結合体。 - 【請求項６】 スペーサーが、式： ＝｛Ｑ−ＮＴ−ＣＯ−［（ＣＨ2 ）n −ＮＴ−ＣＯ−
（ＣＨ2 ）m ］p −Ｓ−｝2 、又は ＝｛Ｑ−Ｏ−［（ＣＨ2 ）n −Ｏ］p −（ＣＨ2 ）m −
Ｓ−｝2 ［式中、２個の基Ｑの一方は一方の糖の非還元末端に付
着し、他方の基Ｑは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、各基Ｑはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基又は−［（Ｃ
Ｈ2 Ｏ）q −（ＣＨ2 ）r −Ｏ］s −［（ＣＨ2 ）t −
ＮＴ−ＣＯ］u −（ＣＨ2 ）v であり、Ｔは独立して水
素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、ｑは０又は１であ
り、ｒ及びｔは独立して２〜４であり、ｓは独立して１
〜１２であり、ｕ及びｖは独立して１〜６であり、ｎは
１〜８であり、ｍは１〜８であり、ｐは１〜１２であ
り、原子総数は２０〜１２０個である］で表される請求
項１から５のいずれか一項に記載の二結合体。 - 【請求項７】 スペーサーが、式： 【化３】 （式中、２個の基Φの一方は一方の糖の非還元末端に付
着し、他方の基Φは他方の糖の還元又は非還元末端に付
着し、Φはフェニレン（Ｃ6 Ｈ4 ）基を示し、ｎ、ｍ及
びｏは独立して１〜８であり、原子総数は２０〜１２０
個である）で表される請求項１から５のいずれか一項に
記載の二結合体。 - 【請求項８】 スペーサーが、式： 【化４】 （式中、スペーサーの２個の遊離原子価の一方は一方の
糖の非還元末端に付着し、スペーサーの他方の遊離原子
価は他方の糖の還元又は非還元末端に付着し、Ｔは独立
してＨ又は（１−８Ｃ）アルキルであり、ｍは独立して
１〜８であり、ｒは独立して２〜４であり、ｓは独立し
て１〜１２であり、ｗは０〜１０であり、ｘは０又は１
であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１であり、原
子総数は２０〜１２０個である）で表される請求項１か
ら５のいずれか一項に記載の二結合体。 - 【請求項９】 請求項１から８のいずれか一項に記載の
二結合体と医薬的に許容できる助剤とを含んでなる医薬
組成物。 - 【請求項１０】 血栓症又は平滑筋細胞増殖の治療薬又
は予防薬の製造における請求項１から８のいずれか一項
に記載の二結合体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP93202562 | 1993-09-01 | ||
| NL93202562.0 | 1993-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=8214074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23200394A Expired - Lifetime JP3918953B2 (ja) | 1993-09-01 | 1994-09-01 | ２個の糖とスペーサーとを含んでなる二結合体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705489A (ja) |
| EP (1) | EP0649854B1 (ja) |
| JP (1) | JP3918953B2 (ja) |
| KR (1) | KR100365578B1 (ja) |
| AT (1) | ATE190619T1 (ja) |
| AU (1) | AU679084B2 (ja) |
| BR (1) | BR1100612A (ja) |
| CA (1) | CA2131229C (ja) |
| DE (1) | DE69423414T2 (ja) |
| DK (1) | DK0649854T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147216T3 (ja) |
| FI (1) | FI113540B (ja) |
| GR (1) | GR3033410T3 (ja) |
| HK (1) | HK1002009A1 (ja) |
| HU (1) | HU227279B1 (ja) |
| NO (1) | NO301984B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ264340A (ja) |
| PT (1) | PT649854E (ja) |
| TW (1) | TW349951B (ja) |
| ZA (1) | ZA946673B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2002509154A (ja) * | 1998-01-19 | 2002-03-26 | サノフィ−サンテラボ | 新規な五糖類、その製造法およびそれを含む医薬組成物 |
| JP4754137B2 (ja) * | 1999-08-10 | 2011-08-24 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体およびその使用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL9201440A (nl) * | 1992-08-11 | 1994-03-01 | Univ Leiden | Triantennaire clusterglycosiden, hun bereiding en toepassing. |
| DE19624705A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-08 | Deutsches Krebsforsch | Dendrimere auf Saccharid-Basis |
| FR2751334B1 (fr) | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US6486129B1 (en) * | 1998-06-17 | 2002-11-26 | Akzo Nobel N.V. | Antithrombotic compounds |
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