TW550267B - Novel pentasaccharides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550267 A7 > __B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於五糖，其製法及包含彼等之醫藥組合物。 肝素是葡糖胺聚糖系的一種多糖，其抗血凝性質是已知 的。現已知（I· Bjfirk and U. Lindahl，Molecular and Cell Biochemistry，1982, Dr· W. Junk Publishers-Netherlands)血 液凝固是一複雜的生理現象。有些刺激，如接觸活化及組 織因子，引發血漿内一連串凝血因子的相繼活化。不管刺 激的性質爲何，最終步驟是相同的，活化的X因予（X a )使 因子II(也稱作凝血酶原）活化，此被活化了的因子J J (即子 Ila，也稱作凝血酶）使可溶性纖維蛋白原部分蛋白酶解增 加，釋出不溶性纖維蛋白，此爲血凝塊主要成分之一。 在正常生理條件下，凝血因子的活動是受蛋白質如抗凝血 酶III (AT III)及肝素輔因子π (CH II)的調節，這類蛋白質是 存在於血漿内的。AT III對一些凝血因子，特別是對因子又壮 及Ila，發揮抑制活性。 疋以，因子X a或Ila的抑制是取得抗凝血及抗血检活動的 幸又佳方法，因爲，不論引發刺激爲何，此二種因子都涉及 血凝的最後二個步驟。 如 P· Sinay等於Carbohydrate Research 1984，132 C5 所述的 一種五糖代表結合至ΑΤ ΠΙ所需的最小肝素排序。十五年以 前此化合物即可全由化學合成製得。 自那時以後，文獻上即曾敘述有多種全由化學合成的寡糖 具有抗血栓抗血凝活性。 /PWM84,999號專利説明由糖醛酸（葡糖醛酸或艾杜糖醛酸） 早糖單位及葡糖胺構成的衍生物具有益的抗血栓性質。除 -4- i紙張尺度標準（c叫機格（~----- (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁)
I 550267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 了由羥基構成的取代基外，此等化合物還含有N-硫酸酯’ N-乙醯基，及某些情形下，此等異頭羥基係以甲氧基所代替。 專利申請案EP 0,165,134也敘述具抗血栓活性的合成寡 糖。專利申諳案EP 0,301,618也曾敘述過由糖醛酸單糖單位 及葡糖胺所構成，並於葡糖胺單位之3 -位上含有〇 -硫酸酯 的此類化合物。此等化合物具有力的抗血栓及抗血凝性 質。EP 0,454,220號專利説明醛酸衍生物及葡糖衍生物，此 等衍生物含Ο -烷基或〇 -硫酸酯作爲取代基。後一類化合物 也有抗血栓及抗血凝性質。 EP 0,529,175也敘述過硫酸化的葡糖胺類聚糖衍生物，其 中N -硫鹽酯，N -醋酸酯或羥基官能基係以烷氧基，芳基氧 基，芳烷氧基或〇 -硫酸酯所取代。此等化合物具有益的抗 血栓性質。後一類化合物並是平滑肌細胞增殖抑制劑。 Angew. Chem. Int· Ed. Engl· 1993, 32, 3, 434-436敘述過一 類寡糖，特別是五糖，其類似於結合至AT_III所需的最小肝 素排序。此等化合物含葡糖醛酸或葡葡糖單位，其羥基官 能度係以0 -硫酸酯或0 _甲基所取代。 自那以後已有許有關五糖的研究，文獻上已指出L -杜糖 醛酸單位G之構象在產物的活性上扮演重要角色。已説明過 單位G有數種構象態（4(^，七4，2SQ)，有人並認爲此種構象 上的彈性在含L-艾杜糖醛酸的產物的生物活性是必需的（B. Casu, M. Petitou, A. Provasoli and P. Sinaij, Conformational flexibility: a new concept for explaining binding and biological properties of iduronic acid-containing glycosamino-glycans. -5- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 装· >項^||寫太 訂
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（3
Trends Biochem. Sci. 1988, 13, 221-225)。 現已令人驚奇地發現，以伸^充基橋取代〇_烷基之一，因 而鎖住L-艾杜糖醛酸的構型，可製得具有益生物學性質的 寡糖，雖則這樣製成的寡糖缺乏構型彈性。此爲本發明化合 物不同於文獻上説明的其他合成類肝素(heparin〇ids)的原 因，重點在於新穎構造及其強效且無法預期的生物學性質。 本發明化合物是五糖，其中！_艾杜糖醛酸單位G是所，，鎖住 的n 2SG構象，及其中1>_葡糖醛酸單位E是視需要於弘位有 乙基此等化合物具有很強的抗因子X a活性及高at III親 合性。 本發明主題是，更特別地説，酸形式的五糖及其醫藥上可 接受的鹽，具有一或多個醫藥上可接受的陽離子，其因離 子形式如式（I):
G 〇 0
〇 ΟΜβ 其中： (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ri代表(cvc3)烷基； R代表氫或-so3-，（cvc3)烷基或（c2-c3)醯基； τ代表氫或乙基； η代表1或2。 本發明包括酸形式的五糖或其醫藥上可接受的鹽。於酸形 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（4 ) 式時，-COCT及-S03-官能度分別是-COOH及-S03H的形式。 ”本發明五糖的醫藥上可接受的鹽”意爲這樣的五糖，其 中一或多個- C00·及/或-S03-官能度是離子地結合於醫藥上 可接受的金屬陽離子上。 本發明較佳的鹽是這樣的鹽，其中陽離子是選自驗金屬陽 離子，尤佳是此等陽離子是Na+或K+。 本發明的主題也是製備本發明五糖的方法，其特點是製備 單位G前體，將此單位G前體偶合於單位Η前體上生成GH前 體，最終藉： 或是偶合GH前體與DEF前體， 或是偶合GH前體與EF前體，然後再加上D，製得五糖。 任何G，Η，EF，或DEF前體都可使用。就是説，根據本發 明方法，可製得有一般所住的構形的單位G的整個五糖系。 上述製法是本發明較佳製法。但本發明五糖也可用糖化學 所已知的其他方法製備，特別是以於羥基上及視需要於羧 基（如果有的話）含有如T.W. Green於Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，Ν.Υ· 1981)所述的保護基的單糖與 另一保護的單糖，生成雙糖，然後再與另一經保護的單糖 反應，生成經保護的三糖，由此三糖可製得經保護的四 糖，然後製成經保護的五糖。 然後將此經保護的五糖去保護並視要硫酸化，或者是作部 分取保護，然後硫酸化，然後再去保護，以製得本發明化 合物。 此類製法是糖化學已知的，也見於G· Jaurand等於 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 裝— :寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550267
5 A7 B7 五、發明説明（
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2，9，897-900及J. Basten等於Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992，2，9，905-910，及 M. Petitou and C.A.A· van Boeckel 於 ’’Chemical synthesis of heparin fragment and analogues” 203-210 - Process in the chemistry of organic natural products, Ed. Springer Verlag Vienna - Ν·Υ. 1992所述方法0 上述製法可製得鹽形式的本發明化合物。要製得對應的酸 時，將鹽形式的本發明化合物酸形式的陽離子交換樹脂接 觸即可製得。 然後將酸形式的本發明化合物用鹼中和即可製得所需的 鹽0 這樣作時，可用無機或有機鹼製得醫藥上可接受的鹽。 較佳是用氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鎂。本發明五糖 的鈉及鈣鹽是是較佳的鹽。 本發明主題的化合物具有優良的藥理學及生化學性質。更 特定地説，其具有抗Xa因子活性，對AT III有大親合性。 如前所述，在凝血過程中Xa因子活化凝血酶原成爲凝血 酶，此凝血酶又使溶解的纖維蛋白原作蛋白酶解釋出不溶 解的纖維蛋白這一血凝塊的主要成分。是以，Xa因子的抑 制是較佳的取得抗血凝及抗血栓活性的方法。本發明產物 的抗Xa因子活性是於pH 7根據Teien A.N.及Lie M.於 Thrombosis Research 1997，10，399-410所述方法評估，顯示 本發明產物所具有的抗Xa活性等於或大於已知的合成類肝 素。本發明五糖，其陰離子如式（I)所示，對AT III的親合性 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（NOX297公釐）
550267 A7 B7 __- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 係以分光熒光法在D. Atha等於Biochemistry 1987, 26 6454- 5461所述方法測定。試驗結果顯示，本發明化合物對Ατ爪 有較大的親令性。 此外，此等化合物的總抗血栓活性是以小鼠作靜脈停滯及 用欺血激酶拫據 J. Reyers 等於 Thrombosis Research 1980，18, 669-674所述方法評估。本發明化合物Ed5。至少約與已知的 類肝素相等或更小。是以本發明化合物有有益的特異性作 用及有益的减及抗血检活性。 本發明化合物用於製備供非經腸給予的醫藥組合物。 本發明化合物毒性很低：作爲藥物使用其毒性是完全相容 的。 本發明化合物是分安定的，是以特別適於作爲藥物的活性 成分。 本發明也包括含本發明化合物或其醫藥上的鹽作爲活性成 分及視需要與其混合的一和多種惰性的及適宜的賦形劑的 醫藥組合物。 於每一單位劑量中活性成分的量適於作爲每曰劑量。每一 單位劑量含0·1至100毫克活性成分，較佳是〇 5至5〇亳克。 根據本發明化合物也可與一或多種其他用於所需洽療的活 性成分合併使用，例如與抗血栓劑，抗凝血劑，抗血小板 凝集劑，如敵匹達莫（dipyridamole)，阿斯匹靈，替克勞皮 定（toclopidine)，克勞匹道（clopid〇grel)* nb/nia·蛋白複 合物拮抗劑合併使用。 醫藥組合物係供給予哺乳動物，包括人，調配用以治療上 (请先聞讀背面之注意事項^^寫本頁} 裝· 訂·
-9- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） 550267 Α7 Β7 發明説明（7 經濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 述疾病。 這樣製得的醫藥組合物較佳 喝的溶液，糖衣β 形式，如可注射的或可 农叙，一般的錠或明膠膠囊。 是較佳醫藥形式。本發明 了/王射的/合硬 έ ^ 動脈粥樣硬化，腫瘤手術後觀察到 、二二丄己的、病毒或酶致活劑引起的高凝血可能性。 -般而言’本發明五糖可用於治療由凝血障礙所致 病。 劑量視病人年齡、體重及健康視況、疾病嚴重程度及给予 途徑在大範圍内變化。此劑量包括每天給予-或多個約0.5 毫克至約刪毫克，較佳是約1至約100毫克/天，較佳是約 0.5至、勺50毫克/天，例如約2 〇毫克/天，作肌肉内或皮下一 人、予或規則地間隔給予，或是每天經口給予约毫克至 約1000毫克的每日劑量。 自乂此等劍量可視血液分析所得結果就每一病人作調 整。皮下給予是較佳途徑。 所以’本發明主題也是醫藥組合物，其含有作爲活性成分 的一種上述化合物，視需要與其他活性成分合併。等組合 物可製成可供經消化道或非經腸給予。 於供經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮、經黏 膜、局邵或直腸給予的本發明醫藥組合物中，活性成分可 以單位形式給予，與標準的醫藥支撑混合給予動物或人 類。適苴的給予單位形式包括經口形式，如經口懸浮液， 各液’顆粒及散，明膠膠囊及錠，舌下及頰給予的形式， (請先聞讀背面之注意事項寫本頁) 裝· >項\^^寫太
10 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550267 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 皮下肌肉内、靜脈内、鼻内或眼内給予的形式，及直腸 給予的形式。 在將固體、也合物製成錠劑形式時，是將主活性成分與醫藥 上可接受載體如明膠，澱粉，乳糖，硬脂酸鎂，滑石粉， 阿拉伯膠，爭處合。鍵劑上也可塗覆蔑糖或其他適宜的物 料，或者是T加以處理使具維持長期活性以持續釋出預先 決定量的活性成分。 明膠膠囊製劑是藉混合活性成分與稀釋劑並將所得混合物 裝入軟或硬明膠膠囊内製成。 可於水内分散的散或顆粒可含與分散劑或濕潤劑或懸浮劑 如聚乙晞吡咯酮以及甘味劑或矯味劑混合的活性成分。 作直腸給予時是用塞劑，塞劑是用結合劑製備，此類結合 劑如椰子油或聚乙二醇，可於直腸溫度熔化。 供非經腸、鼻内或眼内給予時，是使用含醫藥上相容的分 散劑及/或潤潤劑，例如丙二醇或丁二醇，的水性懸浮液， 等張生理鹽水溶液，或滅菌的的可注射的溶液。 供經黏膜給予時，活性成分可與促進劑如膽鹽，親水聚合 物如羥基丙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，羥基乙基2 維素，乙基纖維素，羧基甲基纖維素，糊精，聚乙埽吡咯 酮，果膠，澱粉，酪蛋白，丙締酸，丙埽酸酯及其共^ 物，乙烯基聚合物或共聚物，聚環氧乙烷聚合物，聚醚戋 其混合物調配。 活性成分也可調配成微膠囊形式，視需要使用一或多種支 撑或添加物。 -11 - (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 丨装· >項\^^寫太 訂
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550267 A7 B7__ 五、發明説明（9 ) 活性成分也可是與環糊糖的複合物的形式，例如以-，0 _ 或r -環糊精，2 -羥基丙基-環糊精或甲基—/5 -環糊精。 活性成分也可藉由含有此活性成分的氣球釋出，或藉由血 管内補充劑f I入血管内釋出。這樣不會影響活性成分的藥 理效果。 皮下給予是較佳的途徑。 下述方法，製備，及方案説明各種用以製備本發明五糖的 中間體的合成。 使用下述縮寫： TBDMS :第三-丁基二甲基矽烷基；Lev :菊芋糖基；Bn : 苄基；Bz :苯甲醯基；TLC :薄層色層分析；〇lm :三氯乙 醯亞胺基；LSIMS :液體第二離子質譜分析；ESIMS :電喷 離子化質譜分析；TMS :三甲基矽烷基；TSP :三曱基矽烷 基四氘丙酸鈉；If :三氟甲磺酸鹽；MS :分子篩；All :晞 丙基；PMB ··對-甲氧基苄基；SE :三甲基矽烷基乙。 Dowex®，Sephadex®，Chelex® 及 Toyopearl® 都是登記商 於下述方法，製備及實例中，關於醯亞胺酸基的催化偶 合，菊芋酯之裂解，硫基苷之催化偶合，皀化，對-甲氧基 苄基之甲基化及選擇性去保護，寡糖及多糖藉加氫分解苄 基酯或醚之去保護及硫酸化，酯之包化或硫酸化之一般工 序係使用下述一般方法及中間體完成。 本發明化合物是根據下述各製備合成。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝·
550267 A7 B7 五、發明説明（1〇)
OAc
AC2Ppyridine A-1
OH
〇H
I 10· OMe t OH
'OH
HO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR-12P Ho 8{rp 6h A- φ。 ΟΛ 衮il %姊雜_ TBSO-
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TBi〇 — cx--llCHMgBr i。大
O THFOOCJO — 85。/0
-13- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（11 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OCDn
OAC
OAC 斗彿1 -(鏢一 12
OCDn
OCDn
oCDn ο X .7β·0-ν20·0 s /
oron
Me〇Na, Me〇H 200°3 h -T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（12:
12
oron 3) BnBr, KHC03, DMF . 75 %
1) 03οηοι2'786 2) Naclo2, ψί^τ 審·，tBuOH
TsCI, pyr. -▼2°oc, 3ΙΓ 80 % ?〇 OMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 85 % 20OC.2 h
Aco. pyr. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OBn 1CJ1
13
oCDn 70 %
o’l M NaOH 70 % 〇Me 8°oc,3h
aq AC〇H 80 % -T 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550267 A7 B7 五、發明説明（13)
製備I 6-0-第三-丁羞二甲基矽烷基」，2_〇-異亞丙基甲基 D-呋喃葡葡修（2) 將二醇1(10克，42.7毫莫耳）溶於無水二氣甲烷（1〇〇毫升） 内，加第三-丁基二甲基矽烷基氯（71克，47.3亳莫耳）及咪唑 (5.8克，85.3毫莫耳）。將此反應混合物於室溫攪拌。2小時 後，反應混合物用二氣甲烷稀釋，用水洗。有機相於硫酸 鎂上乾燥，農縮，殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析純化 (1/9容積/容積：醋酸乙酯/環己烷），製得所需產物2(11.9克， 80%) ’爲糖漿形式。 [^ ]D -34〇C (c 1·9，CHC13) 〇 製備2 6-0-第三-丁基二甲基矽烷基dio—異亞丙基甲基_5· C-乙晞基-“ 呋喃葡葡糖（4) 將草醯氣（3.2毫升，36.8毫莫耳）及二甲基亞颯（5·2毫升， 73.4¾莫耳）於-78°C加於無水二氯甲烷（4〇毫升）内，將此混 合物攪拌30分鐘。然後加化合物2(6·4克，18 4毫莫耳），再 將混合物攪拌1小時。然後加三乙基胺（15·3毫升，11〇〇毫 莫耳），30分鐘後此混合物以二氯甲烷稀釋。以標準方法收 取，得5-碳糖（5-ul〇Se)化合物（3)，直接用於下一反應。將 粗製酮3溶於無水四氫呋喃（1〇〇毫升）内，於〇。(：加1]^的溴化 乙晞基鎂於四氫呋喃内之溶液（28毫升，27·6毫莫耳）。卜】、 時後，將反應混合物稀釋，不用氯化銨，用水洗。有機相 方；鎂上乾燥，濃縮，殘餘物於二氧化碎膠上作色層分 -16- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 4T» 550267 Α7 Β7 14 五、發明説明（ 析純化（1/9容積/容積醋酸乙酯/環 衣匕；凡j，製传所需彦％ 4(70%，4·8克），爲糖漿形式。 明 [а] D -40。。（e 1.3，CHCl3)。 分析計算：C，57.72，Η，9·15。實測·· c，57·7?，η 9 23。 製備3 5 l，2,4,6-四-Ο-乙酸基-3-0-甲基-5-C-乙樣美 γι a jl* μ l 布基-P-D-吡喃葡葡糖 (б) 將化合物4(3.5克，9·4毫升）溶於水（5〇毫升）内，其内加 IR-120樹脂（I克），此混合物於8(rc加熱6小時。濾出樹脂， 知滤過物丨辰度^此粗製產物5用醋酸肝（丨2毫升）及p比矣（i 3 毫升）乙醯化。用甲醇破壞多餘的醋酸酐，濃縮溶劑。殘餘 物用水及二氣甲烷萃取。有機相於硫酸鍰上乾燥，濃縮， 殘餘物於二氧化矽膠柱上作色層分析純化（3/2容積/容積醋 阪乙醋/ %己：) ’製传四醋酸鹽6，爲固體形式（75%，27 克），溶點=5 0 °C。 〇 ]D -84°C (c 1 .6，CHC13) 〇 分析計算·· C，52.47，H，6.19。實測：C，52.51，H，6· 19。 CI-MS ·· 406 (Μ + ΝΗ4)，389(Μ + 1) 〇 製備4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基2,3,6-三-Ο-爷基-4-0-(2,4,6-三-Ο-乙醯基-3-0-甲基-5-C-乙晞基-Θ-D-毗喃葡葡糖基）-“-D-吡喃葡糖甞（8) 將化合物6(1·6克，4·1毫莫耳）及化合物7(2·1克，4.5毫莫 耳）（P.J. Garegg and Η. Hultberg，Carbohydr. Res· 1981，93, CIO)溶於無水二氯甲烷（50毫升）内，加内子篩（4·0克）。此 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（ -15 反應/昆合物方+ ▲溫攪拌1小時’然後於_78°C加TMS OTf(0.95 毫升，5·2毫漠耳）。然後任此反應混合物緩慢升至室溫。2 小時時，反應混合物用三乙基胺中和，用矽藻土過濾，濾 過物用水洗。有機相硫酸鎂上乾燥，濃縮，殘餘物於二氧 化秒膠上作色層分析純化（4 /1容積/容積醋酸乙酉旨/環己 燒）’製得所需化合物8(2.77克，85%)，爲固體形式，熔點 = 4 7〇C 〇 請 先 閱 讀 背 面 之 注 經濟部中夹槔率扃貝少消費含作社印繁 〇]D -36C (c 0.6，CHC13)。 分析計算：C，65.14，H，6.61。實測：C，65.09，H，6.70。 製備5 甲基2,3,6-0-三-〇-芊基-4-0-(4,6-0-異亞丙基-3-0-甲基-5-C-乙晞基·々-D-吡喃葡糖基吡喃葡糖甞（10) 將化合物8(2.7克，3.4毫莫耳）溶於甲醇（40毫升）内。於〇 °C加鈉（催化齊,』），此混合物於室溫攪拌3小時。濃縮溶劑， 將殘餘物9溶於無水丙酮（40亳升）内，加2,2-二甲氧基丙烷 (2毫升）及對-甲苯績酸（催化劑）。此反應混合物於室溫揽拌 過夜。蒸發去溶劑，將殘餘物溶於氯仿内，用水洗。有機 相於硫酸鎂上乾燥，濃縮，殘餘物於二氧化矽膠柱上作色 層分析純化（1/1容積/容積醋酸乙酯/環己烷），製得4*，6’-異 亞丙基-0-衍生物1〇(1.7克，70%)，爲固體形式，熔點= 55°0。 [汉]d +13〇C (c 〇·8，CHC13)。 分析計算：C，67.97，H，7.13。實測·· C，67.87，H，7.16。 CI-MS ·· 707 (M + 1)，724(M + NH4)。 製備6 18- 張尺度適用中國國家標準（CNsi^4規格(210X297公釐）
f 550267 16 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 甲基2,3,6_三-O-爷基-4-0-(4,6-0-異亞丙基-3-0-甲基-5-C- 乙烯基毗喃葡葡糖基）-a-D-吡喃葡糖菩（12) 將草醯氯（0.35毫升，4.0毫莫耳）及無水DMSO(0.57毫升， 8.0毫莫耳）命無水二氯甲垸（1〇亳升）内於攪拌3〇分 鐘。於此溶液中加入在無水二氯甲烷（丨〇毫升）中的化合物 10 (1·4克，2· 0毫莫耳），繼續再攪拌45分鐘。反應混合物用 無水三乙基胺（1.7毫升’ 12.0毫莫耳）中和，然後用二氯甲燒 稀釋。經由私洗後’有機相於硫酸鎮上乾燥，濃縮，殘餘 物1 1直接用於下一反應，不必純化。將酮1 1溶於無水四氫 呋喃（1 5毫升）内，於-78°C加四氫氟喃内的1 ν的超氫化物 (supar hydride)溶液（4毫升，4.0毫莫耳）。此反應混合物於 室溫攪拌1小時，加5 %氫氧化鈉（2毫升）及過氧化氫（1亳 升）。蒸發去溶劑，將殘餘物溶於醋酸乙酯内，用水洗。有 機相於硫酸鎂上乾燥，濃縮，殘餘物作色層分析純化（2/1容 積/容積醋酸乙酯/環己烷），製得化合物12(1.0克，70%)。 [叫D -ire (C 0·5，CHC13) 〇 CI-MS : 724 (Μ + 18)，707(M + 1) 〇 製備7 甲基2,3,6-三-Ο-芊基-4-0-(2-0-乙醯基-3-0-甲基-5-C-乙烯 基吡喃甘露糖基吡喃葡糖甞（14) 將化合物21(940毫克，1.3毫莫耳）溶於吡啶（3毫升）内， 加醋酸酐（0·3毫升）。此反應混合物於室溫攪拌3小時。濃縮 超量的吡啶及醋酸酐，殘餘物1 3直接用於異亞丙基的去保 護，用80%醋酸（5毫升），於60°C進行2小時。蒸發去超量 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐）
550267 A7 B7 五、發明説明（ 17 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 的醋酸，殘餘r物於二氧化矽膠柱上作色層分析純化（4 /丨容積 /谷積醋fe乙酉旨/環己烷），製得二醇14(66〇毫克，7〇%)，爲 固體形式，象點= 53°C。 |> ]D -10〇C (c 0.8，CHC13) 〇 CI-MS : 709 (Μ + 1)，726(M + 18) 〇製備8 甲基2,3,6-二-〇-芊基-4-0-(2-0-乙醯基-3_〇_甲基-6-〇_甲苯 磺醞基-5-C-乙晞基·/? -D-吡喃甘露糖基從_D-吡喃葡糖铱 (15) 將化合物14(600毫克，〇·9亳莫耳）溶於吡啶（3毫升）内， 加甲苯磺醯氯（240毫克，1.3毫莫耳）。此反應混合物於室溫 攪拌3小時。蒸發去溶劑，殘餘物用氯仿稀釋，用水洗。有 機相於硫鉍鎂上乾燥，濃縮，殘餘物於二氧化矽膠柱上作 色層分析純化（1/1容積/容積之醋酸乙酯/環己烷），製得甲 苯磺醯基化合物15(297毫克，80%)，爲糖漿形式。[a]D -26〇C (c 0.8，CHC13)。 製備9 甲基2,3,6-二-〇_芊基_4-〇-(2-〇-脱水甲基。/-乙烯基· -D-响喃甘露糖基喃葡糖苷（16) 將化合物15(550毫克，〇·6毫莫耳）溶於乙醇（3毫升）内， 然後加0· 1N乙醇氫氧化鈉溶液（5毫升）。此反應混合物於7〇〇c 加為3小時’然後用ir_ 12〇樹脂（h+形）中和，用碎藻土過 濾。濃縮後，殘餘物於二氧化矽膠柱上作色層分析純化（1/1 谷積/容積醋酸乙酯/環己烷），製得化合物16(292毫克， 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 裝-- :寫本頁)
550267 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經 濟 部 中 央 隼 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 70%)，爲糖聚形式。 [a ]D +13°C (c 0.5，CHC13)。 CI-MS ： 666 (M + 18) 〇 製備10 甲基2,3,6-二爷基-4-0-(苄基-3-0-甲基_2_〇-5-C-亞甲基· α-L-吡喃艾桂糖醛酸酯）^_D_吡喃葡糖甞（17) 將化合物16(260¾克，〇 4毫莫耳）溶於二氣甲烷（2〇毫升） 内，此溶液於-78°C攪拌，然後進入臭氣30秒。此溶液變灰 黃色。於此容液内加二甲基硫，此反應混合物用水洗。有 機相於硫酸鎂上乾燥，濃縮，直接進行下一反應，不必純 化。將此粗製酸溶於第三·丁醇（1 6毫升）内，加2-甲基丁 晞（5毫升）及水（1 6毫升）。然後於此混合物内相繼加 NaH2P〇4(700毫克）及NaCi〇2(7〇〇毫克）。將此懸浮液於室溫 強列授拌過夜’用水稀釋，用醋酸乙酯萃取。有機相於硫 版鎂上乾燥’濃縮’直接進行下一反應。將粗製酸溶於二 甲基甲醯胺（2 5毫升）内，然後加碘化四丁基銨（〇7克，2.0 愛莫耳），碳酸氫鉀（0.25克，2.5毫莫耳）及苄基溴（0.250毫 升’ 2· 1毫莫耳）。此反應混合物於室溫攪拌5小時。此反應 混合物用水及二乙醚萃取。醚相於硫酸鎂乾燥，濃縮，殘 餘物於二氧化石夕膠柱上作色層分析純化（2 /;1容積/容積醋酸 乙酯/環己烷），製得衍生物17(236克，80%)，爲糖漿形 式。CI-MS : 774(Μ+18)。 請 · 先-閲 讀 背押
訂 •t -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（19 ) 方案2 :醯亞胺酸基DEF(l8)與GH(17)之縮合，去保護與硫 酸化。 ^
批衣------訂---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 550267 A7 ____B7_ 五、發明説明（20 ) 製備11 甲基0-(6-0-乙醯基·2,3,4-三-〇-甲基-比喃葡糖基）_(ι —4)-〇-(苄基2,3-二-〇-甲基-/? -Ο-p比喃葡糖酸酸酯）_(1->4)_ (^-^乂-一…-乙醯基^…-芊基-“-^-说喃葡糖基）·。—^)·^-(2,6-脱水-5_(!：-苄基氧基-羰基_3-〇-甲基_/?_〇-吡喃甘露糖 基）-(l —4)-2,3,6-三-0-爷基比喃葡糖:y：(19)。 將驢亞胺敗基18(\^11(161*1^」(16116{&1.，&681；1'，91:11£111··
Carbohydr. Symp· Utrecht，July 6-11，1997; A74, p 154)(81 毫 克’ 78.2微莫耳）’接受體17(65毫克，86.0微莫耳）及細分子 篩（70¾克’ 4又）於1/2(容積/容積）二氣甲烷/二乙陡混合物 (2.4毫升）内在惰性氣體下攪拌。 將此反應混合物攪拌30分鐘，然後加NaHC03至中和點。 過濾並濃縮後，殘餘物Sephadex®LH20凝膠柱上純化（1/1 容積/容積二氯甲烷/乙醇）純化，然後於二氧化矽膠柱上純 化（in容積/容積醋酸乙酯/環己烷），製得化合物19(86毫 克，67%) 〇 [a]D +66〇C (c 1.0，CH2CH2) 〇 4 NMR如表1所示。 製備12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 0-(2,3,4-二-0甲基-“ _D-p比喃葡糖基）-(1 ~~>4)-〇-(2,3-二-0-甲基· y5 -Ο-ρ比喃葡糖酸酸）_(ι _>4)·0-( a -D-p比喃葡♦♦ 基）-(1~>4)-0-(2,6-脱水-5-(%羧壹-3-0-甲基-/?-0-?比喃甘露 糖基）-(1 —4)-沈-D-吡喃葡糖茹（2〇) 〇 根據 Μ· Petitou and C.A.A· van Boeckel，Progress in the -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2⑴x297公釐） ~~~ 550267 A7 B7 五、發明説明（ 21
Chemistry of Organic Natural Products, Published by W. Herz et al. Vienna，Springer-Verlag，New York，1992, 143-210 0 將化合物19(49毫克，30.0毫莫耳）於醋酸（3毫升）内之溶 液在氫氣（3.5 MPa)下於40°C在有5 %鈀/碳（73毫克，35 b)之 存在下攪拌1 2小時。此混合物用矽藻土過濾，濃縮，與水 共蒸餾（4 X 5毫升）。將殘餘物溶於iM NaOH水溶液（3毫升） 内’於5 5 °C加熱3小時。將此溶液冷卻，用Sephadex® 625 F柱（170亳升）過濾，用水洗滌。將含化合物2〇的各部分用 Dowex H+樹腊過濾。將洗離物濃縮，製得化合物2〇(25毫 克，86%)〇 [沈]D +105°C (c 1.0，H20)。 W NMR如表1所示。表1 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· .項寫太 訂 部 中 央 h 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經 化合物 單位 H-l H-2 H-3 H-4 H-5 Η-6 Η-6, Jl-2 19(CDC13) D 5.50 3.11 3.37 3.03 3.43 4.28 4.22 3.7 E 4.14 2.93 3.31 3.92 3.83 - - 〜9 F 4.98 3.45 5.41 3.63 3.94 4.58 4.19 3.6 G 5.18 3.83 3.12 4.12 - 4.10 3.98 〜1 Η 4.58 3.51 4.01 3.78 3.80 3.83 3.61 3.6 20(D2O) D 5.50 3.33 3.49 3.30 3.50 3.74 3.74 3·9 E 4.62 3.26 3.58 3.90 4.04 - - 7.9 F 5.13 3.58 3.76 3.61 3.70 至 3.90 4.1 G 5.23 4.35 3.71 4.20 - 4.25 4.10 〜1 H 4.82 3.64 3.84 3.73 3·70 至 3·90 3.7
-24- 太紙復尺唐適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 方案3 :供應者EF之製備，二糖29
-25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（23 ) 製備1 3 甲基0-(4,6-O-異亞丙基-2,3-二-〇-甲基-5-0乙晞基-/5 -D-吡 喃葡糖基Ml —4)-2,3,6-三-0-苄基-a -D-吡喃葡糖苷（2 2) 將氫化鈉（0.31克，13.0毫莫耳）於〇°C加於甲基〇-(4,6-0-異 亞丙基-3-0-甲基-5-C·乙晞基-/? -D·峨喃葡糖基）-(1— 4)- 2.3.6- 三-0-苄基吡喃葡糖:y：(i〇)(6.11克，8.65毫莫耳） 及甲基碘（0.8 0毫升，13·0毫莫耳）於n，N-二甲基甲醯胺（9.00 亳升）内之溶液中。將此混合物攪拌2小時（TLC)，加甲醇， 將反應混合物倒入水内。此混合物用醋酸乙酯萃取，萃取 物用水洗，乾燥，濃縮。殘餘物於二氧化矽膠柱上純化（3 /2 容積/容積環己烷/二乙醚），製得22(5.92克，88%)。 TLC ·· Rf=0.28(3.2(容積/容積）環己烷/二乙醚） 製備14 甲基0-(4,6-0-異亞丙基-2,3-二-〇-甲基-5-C-乙基-D-吡喃 葡糖基）-(l —4)-2,3,6-三-0-爷基-α-D-p比喃葡糖:y：(23) 將氧化鉑（160毫克）加於22(5· 80克，8.04毫莫耳）於醋酸乙 酯（400毫升）内之溶液中。引入氫氣。任混合物攪拌4 〇分鐘 (TLC)，過濾，蒸發，製得32。TLC : Rf=0.60(4/1(容積/容積) 甲苯/醋酸乙酯）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備15 甲基0-(2,3-二-0-甲基- 5-C -乙基-D-p比喃葡糖基）-(1~~>4)_ 2.3.6- 三-〇-苄基-以-〇-吡喃葡糖苷（24) 將粗製化合物23溶於70%醋酸（60亳升）内，於80°C攪拌2 小時。將此混合物眞空濃縮，並與甲苯共蒸發，製得24。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（210X297公釐） 550267 A7 _B7 五、發明説明（24 ) TLC : Rf=0.5 2(4/1(容積/谷積）二氯甲燒/甲醇）。 製備16 甲基0-(爷基）2,3-—-0-甲基- 5-C-乙基-D-p比喃葡糖酸酸 酿）-(l —4)-2,3,6-二-0-+ 基- α-D-p比喃葡糖芬（25) 將2,2,6,6-四甲基-1·六氫吡啶基氧基（17·5毫克），碳酸氫 納溶液（17·5囊升），/臭化钾（87¾克）及氣化四丁基铵（in;毫 克）加於化合物24(5.75毫克）於四氫呋喃（28毫升）内之溶液 中。將此混合物冷至0°C，用15分鐘時間加入飽和氯化鈉溶 (1 7毫升），飽和碳酸氫鈉溶液（8·70亳升）及次氯酸鈉（1.3 Μ，20毫升）之混合物。攪拌1小時後，此混合物用水稀釋， 用一鼠甲紀萃取（二次）。有機相用氯化鋼水溶液洗，於硫 酸鎂上乾燥，過濾，蒸發至乾，得粗製酸衍生物。 將此酸衍生物在氮氣下溶於Ν，Ν-二甲基甲酿胺（1〇7毫升） 内。加碳酸卿鉀（4· 10克）及芊基溴（9.70亳升），將此混合物 攪拌1 6小時。加促酸乙酯及水，萃取後，將有機相濃縮。 於二氧化矽勝柱上作色層分析純化，製得3·81克化合物 25(60%產出率，以化合物23計）。 [a ]D +24°C (c = 0.15，二氯甲燒）。 製備17 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基0-(苄基-5-C-乙基-4-0-菊芋基-2,3-二_〇-甲基峨 喃葡糖醛酸酉旨）-(1~>4)-2,3,6-三-〇-爷基-a -D-外(：喃葡糖嘗（26) 將化合物25(3.51克，4.46毫莫耳）溶於無水二啰烷（45毫升） 内。加菊芋酸（1.00克，8.93毫莫耳），1-(3-二甲基胺基丙 基）-3-乙基碳 匕二亞胺鹽酸鹽（1·7〇克，8·93毫莫耳）及4·二 -27- 本紙張尺度適用中國國家標箏（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 550267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_____ 五、發明説明（25 ) 甲基胺基吡途（0.11克，8.93亳莫耳）。任此混合物攪拌16小 時’用醋酸乙醋萃取，萃取物相繼用5 %硫酸氫鉀水溶液， 水，及飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗，乾燥，濃縮。殘餘物 於二氧化矽膠柱上作色層分析純化（2/1然後3/2(容積/容積） 環己烷/醋酸乙酯），製得純26(3.64克，85%)。 [a ]d +26°C (c=0.9，二氯甲烷）。 製備18 〇-(苄基5-C-乙基-4-0-菊芋糖基_2,3·二-0-甲基-/? -D-吡喃 葡糖酸酸酯）-(1~>4)-1，3,6-三-〇-乙醯基-2-0-苄基-〇-吡喃葡 糖芸（27) 將化合物26(3.35克，3.78亳莫耳）溶於醋酸酐（22毫升） 内。將此各液_冷至-20C ’加22毫升冷的硫酸於醋酸（1毫升 硫酸於1 0毫升醋酸酐内）内之溶液。此混合物用醋酸乙酯稀 釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗，用水洗，乾燥，濃 縮。殘餘物於二氧化矽膠柱上作色層分析純化（1/1(容積/容 積）環己烷/醋酸乙酯）得到化合物27(2.20克，65.5%)。TLC : Rf=0.24 ’（1/1，（容積/容積）環己烷/乙酸乙酯）。 製備19 〇-(苄基5-C-乙基-4-0·菊芋糖基_2,3_二-0-甲基-D-吡喃 葡糖酸酸酯）-(1 — 4)-3,6-二-〇-乙醯基-2-0-苄基-〇4喃葡糖 甞（28) 將苄基胺（1 1亳升，1〇1·4毫莫耳）加於化合物27(2.18克， 2.67毫莫耳）於四氫氟喃（5〇毫升）内的溶液中。任此混合物 攪拌4小時。用醋酸乙酯萃取，用1 μ鹽酸水溶液（102毫升） 洗’用水洗，乾燥，濃縮。殘餘物於二氧化矽膠柱上作色 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -. 訂
550267 A7 B7 五、發明説明（26 ) 層析純化（1/ 1 (容積/容積）甲苯/醋酸乙酯），製得化合物 28(1.33 克，65%)混合物（^//5=^0/50)。 TLC : Rf=0.22(l/1(容積/容積）甲苯/醋酸乙酯）。 製備20 〇-(苄基5-C-乙基-4-0-菊芋糖基_2,3_二-〇-甲基--D-吡喃 葡糖醛酸酯）-(l —4)-3,6-二-〇-乙醯基-2-0-苄基-D-吡喃葡糖 基三氣乙醯胺酸酯（29) 將化合物28(1.32克，1.71毫莫耳）溶於二氯甲烷（3 4毫升） 内，在氬氣下加三氯乙腈（0.87毫升，8.50毫莫耳）及碳酸铯 (0.90克’ 2·73毫莫耳）。任此混合物授掉2小時（TLC)，過 慮。殘餘物於一氧化珍膠柱上作色層分析純化（3 /2 (容積/容 積）環己烷/醋酸乙酯），製得化合物29(1·2〇克，77%)混合物 (α//?=85/15) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 TLC : Rf=〇.36(l/2(容積/容積）環己烷/醋酸乙酯）。 方案4 :接受體四糖3 1之製備
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 550267 A7 __________B7____ 五、發明説明（27 ) 製備2 1 甲基0-(节基5-C-乙基-4_〇_菊芋糖基-2,3-二-〇-甲基-η 叶匕喃葡糖酸敗酉旨）-(1 4)-0-(3,6·二-Ο-乙醯基-2-0-爷基-沈- D-说喃葡基）-(1—4)-〇-(2,6-脱水-5-C-芊基氧基羰基-3-0-甲 基-y5 -D-p比喃甘露糖基）-(1^4)-2,3,6-三-0-芊基-a -D-p比喃葡 糖苷（3 0) 將第三丁二甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽於二氯甲虎内之溶 液（1Μ ’ 0·19亳升）在氬氣下於-2〇〇c加於醯亞胺酸g旨29(119 克，1.29毫莫耳）及甲基2,3,6-三-〇-爷基-4-(苄基-3-0-甲基-2-0-5-C-亞甲基-α-L-峨喃艾桂糖醛酸酯吡喃葡糖:y： 17(1.02克，1·35毫莫耳）於甲苯（4〇毫升）内之有4人分子篩 (1.93克）溶液中。30分鐘後（TLC)，再加第三-丁基二甲基矽 燒基三氟甲績酸鹽於二氣甲烷内之溶液（1]νι，〇·ΐ9毫升）。 3 0分鐘後（TLC)，加固體碳酸氫鈉。將溶液過濾，用水洗， 乾燥並蒸發至乾。殘餘物於Sephadex® LH20上作柱色層分 析’再於二氧化石夕上作色層分析純化（2 /1 (容積/容積）甲苯/ 醋酸乙酯），製得純四糖30ι(1·14克，58%)。 [a ]D +47 (c=0.21 ’ 二氣甲燒）。 製備22 甲基0-(卞基5-C-乙基- 2,3 -二-0 -甲基-/J -D-p比喃葡糖酸酸 酉旨）-(1—4)_〇_(3,6-二-0-乙醯基-2-0苄基比喃葡基）_(1 —4)_〇-(2,6-脱水-5-(!!-:¥:基氧基魏基-3-0-甲基-^5-〇-峨喃甘 露糖基）-(l —4)-2,3,6-三·0·爷基-α-D-p比喃葡糖：y：(3i) 將化合物30( 1 · 13克，0.75毫莫耳）溶於2/1(容積/容積）乙醇 /甲苯混合物（150毫升）内，加醋酸肼（0.35克，3 73毫莫 耳）。任此混合物攪拌1小時（TLC)，濃縮。殘餘物於二氧化 矽柱上作色層分析純化（3/2(容積/容積）甲苯/醋酸乙醋 -30- ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐了 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、?! 550267 A7 B7 五、發明説明（28 ) 製得 31(0.816 克，83%)。 I>]d+35 (c=1.01，二氯甲烷）。 方案5 :四糖EFGH(31)與糖基供應者〇(32)之偶合去保護與 硫酸化 CQr\
36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 550267 Α7 Β7 29 五、發明説明（ 製備23 甲基0-(6-0-乙醯基-2,3,4_三-0-甲基-/?-0-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0-(苄基 5-C-乙基-2,3·二-Ο-甲基-/? -D-吡喃葡糖醛酸 酯）-(1~>4)-0-(3,6-二-0-乙醯基-2-0-芊基-“-0-吡喃葡糖 基）-(1 — 4)-〇-(2,6-脱水-5-(：-苄基氧基羰基-3-〇-甲基-0-〇-吡喃甘露糖基）-(1—4)-2,3,6-三-0-苄基-以-0-吡喃葡糖甞 (33) 將6-0-乙醯基·2,3,4-三-Ο-甲基-D-吡喃葡糖三氯乙醯胺酸 鹽 32(34.7¾ 克，0.0245 毫莫耳）（Ρ. Westerduin，et al·，BioOrg. Med· Chem·，1 994, 2, 1267)及糖基接受體3 1(80毫克，0.056 愛莫耳）根據製備2 1處理。此化合物於Sephadex® LH-20上 作管柱色層分析（1/1(容積/容積）二異丙基醚/醋酸乙酉旨）且隨 後在矽化物管柱上層析（3/2(容積/容積）二異丙基醚/醋酸乙 酯），製得衍主物33(54.6毫克，58%)。 [a ]D +55 (c=l，二氯甲燒）。 製備24 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基0-(6-0-乙驢基-2,3,4-三-0-甲基-α-D-p比喃葡糖基）_(ι ~>4)-0-(5-C-乙基-2,3-二-0-甲基- 比喃葡糖酸酸酉旨 4)-〇-(3,6-二-〇-乙醯基1-〇-说喃葡糖基）-(14 4)-0-(2,6-脱 水_5_C-叛基- 3-0-甲基-卢-D-p比喃甘露糖基）_ (1 a -D-p比 喃葡糖甞（34) 將化合物33(40毫克，0.024毫莫耳）於醋酸（2亳升）内之溶 液在氫氣下及有10%免/碳（8 0毫克）之存在下攪拌1 6小時， 過濾。將濾過物濃縮，製得化合物3 4。 製備2 5 -32- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（31 ) [“ ]D +49〇C (c=0.63，H20) 所得1HNMR*n表2所示。 表2 化合物 2l(D2〇) 單位 Η·1 Η-2 Η-3 Η·4 Η-5 Η-6 Η-6,
Jl-2 (Ηζ) 請 先 閱
D 5.46 3.32 3.55 3.34 3.87 4.28 4.12 3.9
E 4.66 3.26 3.53 3.89 3.73 7.9
F 5.50 4.36 4.81 4.00 4.17 4.49 4.41 3.7
装
G 5.49 4.41 3.73 4.17 4.24 4.09 Η 5.16 4.36 4.52 4.01 4.08 4.41 4.30 3.7 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例2 甲基0-(2,3,4-三甲基- 6-0-續基-α-D-p比喃葡糖基）-(1 — 4)-0-(5-C-乙基-2,3-二-〇-甲基-卢-D-吡喃葡糖基-糖醛酸）-(1 4)-〇-(2,3,6 -二-〇·橫基-以-〇-?比喃葡糖基）-(1 ~^4)-0-(2,6-脱水-5-C-羧基-3-0-甲基-A -D-吡喃甘露糖基）-(1~>4)-2,3,6-二-〇-橫基-α-D-p比喃葡糖嘗，鋼鹽（36) 將三乙基銨/三氧化化硫複合物（9 1毫克）加於粗製化合物 35於二甲基甲醯胺（13毫升）内之溶液中。於55°c過2〇小 時’將此溶液置於Sephadex® G-25(2 X38公分）柱頂端，用 〇·2Μ氣化鈉洗離。將含產物部分濃縮，用同一柱以水洗 離。/東乾後製得化合物3 6 (21 · 9毫克，5 2 %，由化合物3 3計算）。 所得1H NMR如表3所示。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇><297公釐） 訂 線 550267 A7 B7 五、發明説明（32 ) 表3 Η-1 (Ji-2 HZ) H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-61 其他 D 5.43 (3.9) 3.28 3.52 3.30 4.02 4.27 4.14 Ε 4.68 (8.1) 3.27 3.60 3.98 2.041/1.80 ·· ch2ch3 09.4 ： CH2CH3 F 5.50 (3.7) 4.35 4.50 3.84 4.07 4.61 4.30 G 5.47 (l.l) 4.39 3.72 4.16 - 4.23 4.08 Η 5.16 (3.7) 4.36 4.81 4.00 4.17 4.50 4.39 以如上實例1及2方法，製得下述實例3至6之化合物37至 4 0。所传此辛化合物的4 NMR讀與其如下所示構形一致。 實例3 J—>J----批衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 甲基0-(2,3,4 -二-0-甲基- 6-0-續基-α-D-p比喃葡择基）（1 — 4)_〇-(2,3-二-0_甲基-y5 _D-吡喃葡糖基-糖醛酸）·〇 (2,3,6-三-0-礙基-從-D-p比喃葡糖基）-(1~>4)-〇-(2,6_ 脱水 _5-C-羧基-3-0-甲基吡喃甘露糖基）-(1^4)-2-0-續基_3 6- 二-0-甲基吡喃葡糖甞，鈉鹽（37) [泛]d+51〇C (c=0.48，水）〇
.'線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 550267 Α7 Β7 五 發明説明（ 33 實例4 甲基0_( 2,3，4-三-〇-甲基& # 3_二_0胃甲其Ρ · _〇-崤基WD·"比喃葡萄糖基）-( )…（，一 土乂 比喃葡糖基-糖醛酸 (2,3,6·三-Ο-續基 a _D-吡喃茴祕苴、^ ( ) 久土 _吡喃甘露糖基）-(1 —4)-2,3-二-〇-磺;| |〇_甲基比喃葡萄糖菩，鋼鹽（Μ)[a ]D +57〇C (ο=〇·28，水）。
實例5 甲基〇_(2,3，j· 一-0_甲基_6_〇_磺基-“_D_吡喃葡萄糖基）_〇 -~>4)_0-(2,3 _0-甲基-々_〇_峨喃葡糖基·糖醛酸 (2,3,6-二-0-石頁基 a _D-吡喃葡糖基）_〇44)-0-(2,6-脱水_5_ C-羧基-3·0-甲基-y5_D-吡喃甘露糖基”（丨―4)^，6·二_〇_磺基 -3-0甲基- D-p比喃葡萄糖省：，鈉鹽（39) [a]D+53〇C (e=0.3，水）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例6 曱基0_(2,3,4·三-0·甲基_6_〇_磺基-a_D4喃葡萄糖基）_(][ ->4)-0-(2，3·二 _0甲基-yS _d_p比喃葡糖基 _ 糖酸酸）-(i —4)-0-(2,3,6-三0-續基 a -D-吡喃葡糖基）·(ΐ44)-〇-(2,7-脱水-5-C-羧基·6_脱氧-3-0-甲基-D-七吡喃甘露糖基）-(1 — 4)- -36- 本紙張^1適用中國國家樣率（〔奶）八4規格（210'乂297公釐） 550267 A7 B7 五、發明説明（ 34 2,3,6-二-〇-續'基-<^-〇-'?比喃葡萄糖菩，鋼鹽（40) [a]D +49°C (c=0.25，水）。
Me〇Me〇^ ,01^¾6°
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 修正 ΎΓ 私年月 申請曰期 X?. l η 案 號 8Slo 〇7 1 1 類 别 補充 Α4 C4 (以上各攔由本局塡註） —中文說明書修正頁(9〇$ 奋明~I ；----- 渐^專利説明書 中 文 發明 娜 名稱 英 文 新穎五糖，其製法及包含彼等之醫藥組合物 PR0CESSES FOR AND pharmaceutical compc CONTAINING THEM1' 姓 名 國 籍 皮堤淘瑪萊斯 法國 裝 發明 人 住、居沂 法國巴黎市喬瓦拉特路65號 姓 名 (名稱〉 法商沙諾費-辛芷拉保公司 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三、申請人 線 國 籍 住、居所· (事務所) 代表& 姓 名 法國 法國巴黎市第174大道 伊莉莎貝絲梭特-萊麥特 本紙張又度適用中國國家標伞（CNS) A4規格（2i0 X 297 乂釐） 550267 A7 B7 第088100711號4利申請案 中文說明書替換頁(92年2月） 五、發明説明（ 甲基0-(2,3，小三-0-甲基-α-D-吡喃葡糖基）-(l — 4)-0-(5-C-乙基_2,3 -二- Ο-甲基-冷-D-p比喃葡糖酸酸）-(i—>4)-0-(a-D-p比 喃葡糖基）-(1—4)-0-(2,6-脫水-5-(%致基-3-0-甲基-/3-0-叶匕 喃甘露糖基）-(l — 4)-a-D-吡喃葡糖:y：(3 5) 將5 Μ氫氧化鋼水溶液（2 16微升）加於粗製化合物3 4於甲醇 (866微升）内之溶液中。25小時後，引入水，此反應混合物 用86卩1^(16父@0-25凝膠柱（2\38公分）過濾，用水洗離。將 洗離物濃縮，用Dowex® 50 Η+柱（2毫升）過濾，凍乾。此 時，用1Η NM檢查所有已除去的保護基。 實例1 甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-確基-(^-0-叶!：喃葡糖基）-(1 — 4)_0-(2,3_ 二-Ο-甲基-/3 -D-吡喃葡糖基-糖醛酸）-(1 — 4)-0-(2,3,4-三_〇-續基-“-0-吡喃葡糖基）_(1 — 4)-0-(2,6-脫水-5-C -幾基-3-0-1^基- /5-D-p比喃甘露糖基）-(l — 4)-2,3,6 -三-0-續 基-a -D-吡喃葡糖甞，鈉鹽（2 1 )
Ed· Emgl·，1993, 32, 1671-1690。 將化合物20 (20毫克，20.7微莫耳）及三乙基胺/三氧化硫複 合物（164毫克，0.90微莫耳）於二甲基甲醯胺（2毫升）内之溶 液於55°C在暗處加熱1 8小時3 0分鐘。將反應混合物冷至室 溫，然後用0·2Μ NaCl水溶液稀釋。然後將此溶液置於 Sephadex®G25F(170毫升）頂端，用〇.2MNaa水溶液洗滌。 將含五糖部分濃縮，用同一柱以水洗離。凍乾後製得化合 物 2 1(30.5毫克，85%)。 -33 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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- 裝550267訂 550267 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 葡糖菩，鋼鹽。 •甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a -D-吡喃葡糖 基）-(1 —4)-0-(2,3-二-0-甲基-/S-D-吡喃葡糖基-糖醛 I 酸）-(1 — 4)-0-(2,3,6-三-0-磺基-6^-0-吡喃葡糖基）_(1 ! —4)-0-(2,6-脫水-5-(：-羧基-3-0-甲基-/3-0-吡喃甘露 I 糖基）-(l —4)-2-0-磺基-3,6-二-0-甲基-a -D-吡喃葡糖 甞，鋼鹽。 | · 甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a -D-吡喃葡糖 基）-(l —4)-0-(2,3-二-0·甲基-/5-D-吡喃葡糖基-糖醛 酸）-(1 — 4)-0-(2,3,6-三-0-磺基-“-0-吡喃葡糖基）-(1 —4)-0-(2,6-脫水-5-0-羧基-3-0-甲基-/5-0-吡喃甘露 糖基）-(1 —4)-2,3-二-0-磺基-6-0-甲基-a -D-吡喃葡糖 | 答，#3鹽。 • 甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0磺基_ a -D-吡喃葡糖 基）-(l —4)-0-(2,3-二-0-甲基-/3-D“比喃葡糖基-糖醛 酸HI —4)-0-(2,3,6-三-Ο-磺基-a -D-吡喃葡糖基）-(1 —4)-〇-(2,6-脫水-5-(：-羧基-3-0-甲基-冷-〇-吡喃甘露 糖基）-(1 ~^ 4) - 2，6 - —《 - 0 -石買基-3 - 0 -甲基 (2 - D - ?比喃葡糖 ! 荅，鋼鹽。 ! · 甲基0-(2,3,4-三-0-甲基-6-0-磺基-a -D-吡喃葡糖 | 基）-(1 —4)-0-(2,3-二-0-甲基-/5 -Dj比喃葡糖基-糖醛 酸）-(1 — 4)-0-(2,3,6-三-0-磺基-6^-0-外匕喃葡糖基）_(1 ~>4)-〇-(2,7-脫水-5<-羧基-6-脫氧-3-0-甲基-/3-0-七 ! 吡喃甘露糖基HI —4)-2,3,6-三磺基-α -D-叶匕喃葡 -2- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 550267 A8 B8 C8 D8中請專利範圍 糖替，鐵鹽。 4 .〜種具有抗Xa因子活性且對AT III有親合性之醫藥組合 物，其含有作為活性成分的根據申請專利範圍第1至3项 任一項之五糖，其為與醫藥上可接受的鹼所成的鹽的鹽 的形式或是酸的形式，合併有或混合有醫藥上可接受的 無毒性賦形劑。 5·根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其為劑量單位形 式，其中活性成分是與至少一種醫藥賦形劑混合。 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中每一劑量單 位含0.1至100毫克活性成分。 7·根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其中每一劑量單 位含0.5至50毫克活性成分。 8 ·根據申請專利範圍第1或2項之五糖，其係用於製備因凝 血障礙所引起的疾病之藥物。 本紙張又度適用中國國家樣準(CMS) A4規格(210 X 297公釐)
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