CZ299817B6 - Nové pentasacharidy, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents
Nové pentasacharidy, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299817B6 CZ299817B6 CZ20002636A CZ20002636A CZ299817B6 CZ 299817 B6 CZ299817 B6 CZ 299817B6 CZ 20002636 A CZ20002636 A CZ 20002636A CZ 20002636 A CZ20002636 A CZ 20002636A CZ 299817 B6 CZ299817 B6 CZ 299817B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- tri
- sulfo
- glucopyranosyl
- acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-α-D-glucose Chemical compound 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000003535 D-glucopyranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 8
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 8
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 4
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 3
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical class CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002246 beta-d-glucopyranose Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxypiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1ON1C(C)(C)CCCC1(C)C RPVFYIHRKXUWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 101710153650 Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical class OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102220589754 YjeF N-terminal domain-containing protein 3_G25F_mutation Human genes 0.000 description 1
- AUEBWPVKDOGTHB-YBTJCZCISA-N [(2r,3r,4s,5r)-3,4,5-trimethoxy-6-(2,2,2-trichloroethanimidoyl)oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)OC(OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)[C@H](OC)[C@H]1OC AUEBWPVKDOGTHB-YBTJCZCISA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical group O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-7-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound OCC1=C(C(=O)NCCO)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1SC(CC=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C2 VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Pentasacharid v kyselé forme a jeho farmaceutickyupotrebitelné soli, jejichž aniontová forma má vzorec I, ve kterém R.sub.1.n. je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; R je atom vodíku nebo skupina -SO.sub.3.n..sup.-.n., alkylová skupinaobsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; T je atom vodíku nebo ethylová skupina; n je císlo 1 nebo 2. Pentasacharidy jsou vhodné pro prípravu léciva pro lécení onemocnení závislých na poruše srážení krve.
Description
Oblast techniky >
Předkládaný vynález se týká pentasacharidů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují,
Dosavadní stav techniky
Heparin je polysacharid ze skupiny glykosaminoglykanů, která je známá svými antikoagulačními vlastnostmi (účinky proti srážení krve). Je známo (I. Bjórk a UL Lindahl, Molecular and Cell Biochemistry, 1982, Dr. W. Junk Publíshers, Holandsko), že srážení krve je komplexní fyziolo15 gický jev. Určité podněty jako kontaktní aktivace a tkáňový faktor spustí postupnou aktivaci řady srážecích faktorů přítomných v krevní plazmě. Bez ohledu na povahu stimulu jsou konečné kroky stejné: aktivovaný faktor X (Xa) aktivuje faktor II (také známý jako prothrombin), který ve své aktivované formě (faktor Ha také známý jako thrombin), vyvolá částečnou proteolysu rozpustného fibrínogenu za uvolnění nerozpustného fibrinu, což je jedna z hlavních složek krevní sraže20 niny.
Za normálních fyziologických podmínek je aktivita srážecích faktorů regulovány proteiny jako je antithrómbin III (ATIII) a heparinový kofaktor II (HC II), které jsou rovně přítomny v plazmě. Inhibiční aktivitu na určitý počet srážecích faktorů, a zejména na,faktory Xa a Ha, vykazuje protein AT IIL
Inhibice faktoru Xa nebo faktoru Ila je tak výhodným prostředkem pro dosažení antikoagulační a antithrombotícké aktivity, protože tyto dva faktory se účastní konečných dvou kroků srážení, které jsou nezávislé na spouštěcím stimulu.
Pentasacharid (jako látka popsaná autory P. Sinay a další, Carbohydrate Research, 1984, 132 C5) reprezentuje minimální heparinovou sekvenci potřebnou pro vazbu na AT III. tato sloučenina byla získána před 15 lety totální chemickou syntézou.
Od té doby byla v literatuře popsána řada syntetických oligosacharidů získaných totální chemickou syntézou, které mají antithrombotícké a antikoagulační účinky.
Patent EP 084 999 popisuje deriváty tvořené uronovou kyselinou (glukuronovou nebo iduronovou kyselinou), monosacharidovými jednotkami s glukosamínem, které mají výhodné antithrom40 botické vlastnosti. Kromě hydroxylových substituentů obsahují tyto sloučeniny A-suIfátové skupiny, Λ'-ace tylové skupiny a v některých případech jsou anomemí hydroxylové skupiny nahrazeny methoxyskupinami.
Patentová přihláška EP 165 134 také popisuje syntetické oligosacharidy s antithrombotickou akti45 vitou. Tyto sloučeniny jsou tvořené uronovou kyselinou a jednotkami monosacharidů a glukosaminem a v poloze 3 glukosaminové jednotky obsahující O~sulfátové skupiny a jsou také popsané v patentové přihlášce EP 301 618. Tyto sloučeniny mají silné antithrombotícké a antikoagulační vlastnosti. Patent EP 454 220 popisuje deriváty uranové kyseliny a deriváty glukózy, které obsahují jako substituenty O-alkylové nebo O-sulfatové skupiny. Tyto sloučeniny mají také antithrombotícké a antikoagulační vlastnosti.
V patentu EP 529 175 jsou také popsány sulfatované gtykosaminoglykanoidové deriváty, ve kterých jsou Λ-sulfátové, A-sulfátové, A-acetátové nebo hydroxylové funkční skupiny nahrazeny alkoxyskupinou, aryloxyskupinou, arylalkyloxyskupinou nebo O-sulfátovou skupinu. Tyto slou-1 CZ 299817 B6 ceniny mají výhodné antithrombotické vlastnosti a posledně jmenované jsou inhibitory proliferace buněk hladké svaloviny.
V Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 3, 434-436 jsou popsány oligosacharidy, zejména 5 pentasacharídy, které jsou analogické minimální heparinové sekvenci potřebné pro vazbu na ATIII. Tyto sloučeniny obsahují jednotky glukuronové kyseliny nebo glukózy, jejichž hydroxylové funkce jsou nahrazeny O-sulfátovými nebo O-methylovými skupinami.
Na pentasacharidech byla provedena řada studií a v literatuře bylo uvedeno, že pro aktivitu 10 produktů má velký význam konformace L-induronové kyseliny G. Pro jednotku G bylo popsáno několik konformaěních stavů (4Ci, 'C^2S0) a bylo uvedeno, že pro biologickou aktivitu produktů obsahujících L-íduronovou kyselinu má zásadní význam právě uvedená konformaění flexibilita (B. Času, M. Petitou, A. Provasoli a P. Sinay, Conformational flexibility: a new concept for explaining binding and biological properties of iduronic acid-containing glykosaminoglycans.
Trends Biochem. Sci. 1988, 13, 221-225),
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě objeveno, že náhrada jedné z O-alkyloyých skupin alkylenovým můstkem a tím ί zafixování konformace L-iduronové kyseliny, poskytne oligosacharidy, které mají výhodné biologické vlastnosti ačkoliv postrádají konformaění flexibilitu. Důvodem toho je, že se sloučeniny podle předkládaného vynálezu liší od ostatních syntetických heparinoidů popsaných v literatuře účinností svojí nové struktury a svými silnými a neočekávanými biologickými vlast25 nostmi. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou pentasacharídy, ve kterých je L-iduronové jednotky G v tzv. „uzamčené“ 2S0 konformaci a ve kterých má D-glukoronová kyselinová jednotka E popřípadě v poloze 5 ethylovou skupinu. Tyto sloučeniny mají výbornou aktivitu proti faktoru Xa a velkou afinitu k AT III.
Předmětem předkládaného vynálezu je přesněji pentasacharid v kyselé formě a jeho farmaceuticky upotřebitelné kationty, jejichž aniontová forma má vzorec Ϊ:
ve kterém;
R] je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
R je atom vodíku nebo skupina -SO3*, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo 40 acylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;
T je atom vodíku nebo ethylová skupina;
n je číslo 1 nebo 2.
Vynález zahrnuje pentasacharídy v jejich kyselé formě nebo ve formě jakéhokoli jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, V kyselé formě jsou skupiny -COO a -S0‘3 přítomné jako skupiny -COOHa-SO3H.
-2CZ 299817 B6
Výraz „farmaceuticky upotřebitelná sůl polysacharidů podle předkládaného vynálezu“ se týká pentasacharidů, ve kterém je jedna nebo několik skupin -COO' a/nebo -SO3* iontově vázána k farmaceuticky upotřebitelnému kationu kovu. t
Výhodné soli podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde je kation vybrán z kationtů alkalických kovů, výhodněji ty, kde je kationem Na+ nebo K+.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy pentasacharidů podle předkládaného vyná10 lezu tak, že se připraví prekurzor jednotky G, který se spojí s prekurzorem jednotky H za získání prekurzoru GH. Pentasacharid se nakonec získá: buď spojením prekurzoru GH s prekurzorem DEF, nebo spojením prekurzoru GH s prekurzorem EF a následnou adicí D.
Lze použití jakékoliv prekurzoru G, H, RF nebo DEF. To znamená, že obecně lze tímto procesem připravit celou skupinu pentasacharidů s uzamčenou konfigurací jednotky G.
Výše popsaný postup je výhodným postupem podle předkládaného vynálezu. Ale pentasacharidy podle předkládaného vynálezu lze připravit i jinými známými metodami z chemie cukrů a zejména reakcí monosacharidu obsahujícího chránící skupiny (jak je popsáno v knize T. W. Green,
Prorective Groups in Organic Synthesis, Wíley, New York, 1981) na hydroxylových a popřípadě karboxylových zbytcích, pokud jsou přítomné, s dalším chráněným monosacharidem za vzniku dísacharidu, který pak reaguje s dalším chráněným monosacharidem za vzniku chráněného trisacharidu, ze kterého lze získat chráněný tetrasacharid a pak chráněný pentasacharid,
Z chráněných pentasacharidů se pak za účelem získání sloučenin podle předkládaného vynálezu odstraní chránící skupiny a popřípadě se sulfatují, nebo se z nich částečně odstraní chránící skupiny, pak sulfatují a pak se odstraní chránící skupiny.
Tyto postupy jsou v chemii sacharidů známé a jsou popsány zejména v G. Jaura a další v práci „Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992“, 2, 9, 897-900, J. Baštěn a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1992, 2, 9, 905-910 a M. Petitou a C.A.A. van Boeckel v „Chemical synthesis of heparin fragment and analogues“ 203-210 - Process in the chemistry of organic natural products, Ed. Springer Verlag Vienna - N.Y. 1992.
Výše popsané postupy umožňují získat sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě solí.
Za účelem získání odpovídajících kyselin, se spojí sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě sol í s kationtové výměnnou pryskyřicí v kyselé formě.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě kyseliny lze pak za účelem získání požado40 vaně solí neutralizovat bází.
Za tím účelem lze použít jakoukoliv anorganickou nebo organickou bázi, která poskytuje farmaceuticky upotřebitelné soli.
Výhodně se používají hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid horečnatý. Výhodné jsou sodné a vápenaté soli pentasacharidů podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, mají výhodné farmaceutické a biochemické vlastnosti. Konkrétněji mají silnou aktivitu proti faktoru Xa a velkou afinitu k AT III.
Jak bylo uvedeno výše, aktivuje faktor Xa ve srážecí kaskádě prothrombin na thrombin, který proteolysuje rozpustný fibrinogen za uvolnění nerozpustného fibrinu, což je hlavní složka krevní sraženiny. Inhibice faktoru Xa je tedy výhodným prostředkem pro dosažení antikoagulaění a antíthrombotické aktivity. Aktivita proti faktoru Xa produktů podle předkládaného vynálezu byla stanovena při pH 7, postupem popsaným v práci Teien A.N. a Lie M., Thrombois Research
-3CZ 299817 B6
1977, 10, 399-410, a bylo dokázáno, že produkty podle předkládaného vynálezu mají aktivitu proti Xa stejnou nebo vyšší než již známé syntetické heparinoidy. Afinita pentasacharidů podle předkládaného vynálezu, jejichž aniont má vzorec (I), k AT IH byla stanovena spektrofluorimetricky za podmínek popsaných v práci D. Atha a další, Biochemistry 1987, 26, 6454-6461.
Výsledky testů ukázaly, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají velmi vysokou afinitu kAT lil.
Všeobecná antithrombotická aktivita těchto sloučenin byla dále hodnocena po intravenózním nebo podkožním podání u krys, v modelu žitního městnání krve a indukce s thromboplastinem io způsobem popsaným J, Reyersem a dalšími v práci Thrombosis Research, 1980, 18, 669-674.
Hodnota ED50 sloučenin podle předkládaného vynálezu je alespoň stejného řádu nebo menší než u jiných již známých syntetických heparinoidů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tak mají výhodnou specifičnost působení a výhodnou antikoagulační a antithrombotickou aktivitu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků pro parenterální podávání.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají velmi nízkou toxicitu; jejich toxicita je zcela kompatibilní s jej ích použitím jako léčiv,
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi stabilní, a proto zejména vhodné jako aktivní složky léčiv.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku sloučeninu 25 podle předkládaného vynálezu nebo jednu z jejích farmaceuticky upotřebitelných solí, popřípadě v kombinaci s jedním nebo několika inertními a odpovídajícími přísadami.
V každé jednotce dávky je aktivní složka přítomna v množství vhodném pro konkrétní denní dávku. Každá jednotka dávky obsahuje od 0,1 do 100 mg aktivní složky, výhodně 0,5 až 50 mg aktivní složky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít v kombinaci s jednou nebo několika dalšími aktivními složkami, které jsou vhodné pro požadovanou terapii, jako jsou například antithrombotická činidla, antikoagulanty, činidla proti agregaci krevních destiček jako je například dipyridamol, aspirin, tiklopidin, klopidogrel nebo antagonisté glykoproteinového komplexu
Hb/IIIa.
Farmaceutické prostředky jsou formulovány pro podávání savcům včetně člověka za účelem léčení výše uvedených chorob.
Takto získané farmaceutické prostředky jsou výhodně .v různých formách jako například roztoky pro injekce nebo nápoje, cukrem potažené tablety, běžné tablety nebo želatinové kapsule. Výhodnou formou jsou roztoky pro injekce. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodné pro preventivní nebo akutní léčení chorob stěn jako je atherosklerosa, hyperkoagulabilita například po chirurgickém zákroku na nádoru nebo po narušení koagulace způsobené bakteriálními, virovými nebo enzymatickými aktivátory.
Obecněji lze pentasacharidy podle předkládaného vynálezu použít při léčení patologických stavů spojených s poruchami srážení krve.
Dávkování se může lišit v rámci široké škály v závislosti na věku pacienta, hmotnosti, zdravotním stavu, povaze a závažnosti, potíží a také způsobu podávání. Dávkování zahrnuje podání jedné nebo několika dávek 0,5 až 1000 mg za den, výhodně 1 až 100 mg za den, výhodněji 0,5 až 50 mg za den, například 20 mg za den, a to intramuskulámě nebo podkožně, dávkově nebo v pravidelných intervalech, nebo perorální podání denní dávky 200 až 1000 mg za den.
-4CZ 299817 B6
Tyto dávky lze přirozeně upravit pro každého pacienta v závislosti na dosažených výsledcích a podle předem prováděného roztoku krve. Výhodným způsobem je podkožní podávání.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak také farmaceutické prostředky, které obsahují jako aktivní složku jednu zvýše uvedených sloučenin popřípadě v kombinaci s další aktivní složkou. Tyto prostředky jsou upraveny tak, aby je bylo možné podávat do trávicí soustavy nebo mimo trávicí soustavu.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu pro perorální, podjazykové, podkožní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, sliznicové, lokální nebo rektální podávání se podávají lidem nebo zvířatům jako jednotková dávka s aktivní složkou smíchanou se standardními farmaceutickými přísadami. Vhodné jednotkové formy pro podávání zahrnují perorální formy jako tablety, želatinové kapsule, prášky, granule a perorální suspenze nebo roztoky, podjazykové a ústní formy, podkožní, intramuskulámí, intravenózním, intranasální a oční formy a rektální formy.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, smíchá se hlavní aktivní složka s farmaceutickým nosičem jako je želatina, škrob, laktóza, stearan hořečnatý, mastek, arabská guma apod.
Tablety lze potahovat sacharosou nebo jinými vhodnými materiály nebo alternativně je lze upravit tak, že mají dlouhodobou nebo zpožděnou aktivitu a že plynule uvolňují předem stanovené množství aktivní složky.
Želatinové kapsule se získají smícháním aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do kapsule z měkké nebo tvrdé želatiny.
Prášky, které se dispergují ve vodě, nebo granule mohou obsahovat aktivní složku ve směsi a disperzním, suspenzním nebo zvlhčujícím činidlem jako je polyvinylpyrrolidon, a se sladidly nebo příchutěmi.
Pro rektální podávání se připravují čípky, které vyrábí z pojiv, která tají při teplotě rekta, například z kakaového másla nebo polyethylenglykolů.
Pro parenterální, intranasální nebo oční podávání se používají vodné suspenze, isotonické roztoky šalinu nebo roztoky pro sterilní injekce, které obsahují farmaceuticky kompatibilní disperzní činidla a/nebo zvlhčující činidla například propylenglykol nebo butylenglykoí.
Pro podávání přes stiznicí může být aktivní složka ve formě'směsi s promotérem jako jé žlučová sůl, hydrofílní polymer jako například hydroxypropylcelulóza. hydroxypropy Imethyl celulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, dextran, polyvinylpyrrolidon, pektiny, škroby, želatina, kasein, akrylové kyseliny a esteiy a jejich kopolymery, vinylové polymery nebo kopolymery, vinylalkoholy, alkoxypolymery, polyethylenoxidové polymeiy, polyethery nebo jejich směsi.
Aktivní složka může být i ve formě mikrokapsulí, popřípadě s jednou nebo několika přísadami nebo nosiči.
Aktivní složka může být i ve formě komplexu s cyklodextrinem například α-, β-, nebo γ-cyklodextrin, 2-hydroxypropyI-|3-cyklodextrin nebo methyl-(3-cyklodextrinem.
Aktivní složka může také uvolňována z balónků, které ji obsahují nebo z endovaskulámích roztáli o vačů zavedených do cév. Farm ako logická účinnost aktivní složky není ovlivněna.
Výhodnou cestou podávání je podkožní způsob,
-5CZ 299817 B6
Následující způsoby, přípravy a schémata ilustrují syntézy různých intermediátů, které jsou vhodné pro získání pentasacharidů podle předkládaného vynálezu.
Dále jsou použity následující zkratky:
TBDMS: t-butyldimethylsilylová skupina; Lev: levulinoylová skupina; Bn: benzylová skupina; Bz: benzoylová skupina; TLC: tenkovrstvá chromatografie; Olm: trichloracetimidoylová skupina; LSIMS: kapalinová hmotnostní spektrometrie sekundárního iontu; ESIMS: elektronsprejová ionizační hmotnostní spektrometrie; TMS: trimethylsilylová skupina; TSP: trimethylsilyltetra10 deuteriopropionát sodný; Tf; triflát; MS: molekulová síta; All: altylová skupina; PMB: pmethoxybenzylová skupina; SE: trimethylsilylethylová skupina;
Dowex®, Sephadex®, Chelex® a Toyopearl® jsou registrované ochranné známky.
Ve způsobech, přípravách a příkladech popsaných níže se obecné postupy katalytického spojení imidátů, štěpení levulinových esterů, katalytické spojení thioglykosidů, zmýdelnění, methylace a selektivní odstranění chráničích skupin p-methoxybenzylové skupiny, odstranění chránících skupina a sulfatace oligo- a polysacharidů hydrogenolýzou benzylesterů nebo etherů, zmýdelnění esterů nebo sulfatace, provádí aplikací obecných postupů na příslušné intermediáty.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se syntetizují různými přípravami popsanými níže.
-6CZ 299817 B6
Schéma 1 - příprava prekurzoru GH (17)
po dvou krocích
Ή
C 'ti >
O ti u
o
Cl ro ε
'<U
JC υ
w o
I
-9CZ 299817 B6
Příprava 1
6-0-t-ButyldimethyIsilyl-l,2^0-isopropyIiden-3-0-methyí-a-D-glukofuranosa (2) ji 5 'í g diolu 1 (42,7 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého dichlormethanu a přidá se 7,1 g t- 4 butyldimethylsilylchloridu (47,3 mmol) a 5,8 g imidazolu (85,3 mmol). Reakční směs se míchá ?’ hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Organická fáze se j vysuší síranem hořečnatým a zahustí, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (1/9 objemo10 vý poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 11,9 g požadovaného produktu 2 (80 %) ve formě sirupu. [a]D= 34° (c 1,9; chloroform)
Příprava 2 15
6-0-t-Butyldimethylsilyl-l,2-0-isopropylÍden-3-0-methyl-5-C-viny]-a-D-glukofuranosa (4)
K 40 ml bezvodého dichlormethanu se při teplotě -78 °C přidá 3,2 ml oxalylchloridu 20 (36,8 mmol) a 5,2 dimethyl sulfoxidu (73,4 mmol). Směs se míchá 30 minut a pak se přidá 6,4 g sloučeniny 2 (18,4 mmol) a směs se míchá další 1 hodinu. Pak se přidá 15,3 ml triethylaminu (110,0 mmol) a po 30 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem. Standardní zpracování poskytne pentulosovou sloučeninu (3)j která se přímo použije v následující reakcí. Surový keton se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při 0 °C se přidá 28 ml 1M roztoku viny 125 magnesiumbromidu a při 0 °C se přidá 28 ml IM roztoku vinylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (27,6 mmol). Po 1 hodině se reakční směs zředí chloridem amonným a promyje se vodou.
Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (1/9 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 4,8 g požadované sloučeniny 4 (70 %) ve formě sirupu.
Md - -40° (c 1,3; chloroform); elementární analýza: vypočteno C 57,72, H 9,15; nalezeno C,
57,77, H 9,23.
Příprava 3
1.2,4,6-Tetra-0-acety]-3-0-methyl-5-C-vinyl-p-D-gliikopyranosa (6)
3,5 g sloučeniny 4 (9,4 mmol) se rozpustí v 50 ml vody, do směsi se přidá 1 g pryskyřice IR—120 40 a směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 80 °C. Pryskyřice se odstraní filtrací a filtrát se zahustí.
Surový produkt 5 se acetyluje za použití 12 ml acetanhydridu a 13 ml pyridinu. Přebytek acetanhydridu se rozloží methanolem a rozpouštědla se odpaří. Zbytek se extrahuje z vody dichlormethanem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (3/2 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 2,7 g tetraacetátu 6 ve formě pevné látky (75 %), teplota tání = 50 °C, Md = -84° (c 1,6, chloroform).
Elementární analýza = vypočteno: C 52,47, H, 6,19; nalezeno: C 52,51, H 6,19.
Hmotnostní spektrum Cl: 406 (M+NR,), 389 (M+l)
-10CZ 299817 B6
Příprava 4
Methy 1-2,3,6-tri-O-benzyM-0-(2,4,6-tri-o-acetyl-3^0-methyl-5-€-vinyl-p-D-gluko5 pyranosyl)-a-D-glukosamÍd (8)
1,6 g sloučeniny 6 (4,1 mmol) a 2,1 g sloučeniny 7 (4,5 mmol) (P.J. Garegg a H. Hultberg, Carbohydr. Res. 1981, 93, CIO) se rozpustí v 50 ml bezvodého dichlormethanu a přidají se 4,0 g molekulových sít. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se při teplotě ío -78 °C přidá 0,95 ml TMSOTf (5,2 mmol). Reakční směs se pomalu vytemperuje na teplotu místnosti a po 2 hodinách se neutralizuje triethylaminem a filtruje pres křemelinu. Filtrát se promyje vodou a organická fáze se vysuší síranem horečnatým. Zbytek se chromatografleky čistí na silíkagelu (4/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 2,77 g požadované sloučeniny 8 (85 %) ve formě pevné látky, teplota tání = 47 °C.
[a]D = -36° (c 0,6; chloroform).
Elementární analýza - vypočteno: C 65,14, H, 6,61; nalezeno: C 65,09; H 6,70.
Příprava 5
Methyl-2,3,6-O-tri-O-benzyM-O-(4,6-O-isopropyliden-3-O-methyl-5-C-vinyl-P-Dglukopyranosy l)-a-D-glukopyranosid (10)
2,7 g sloučeniny 8 (3,4 mmol) se rozpustí ve 40 ml methanolu a při teplotě 0 °C se přidá katalytické množství vodíku. Směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, pak se zahustí a zbytek 9 se převede do 40 ml bezvodého acetonu a přidají se 2 ml 2,2-d i methoxy propanu a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do chloroformu a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, zahustí a zbytek se chromatografleky čistí na silíkagelu (l/l objemový poměr ethyl acetát/cyklohexan) za získání 1,7 g 4',6 -isopropyliden-O-derivátu 10 (70 %) ve formě pevné látky. Teplota tání = 55 °C, [a]D = -13° (c 0,8, chloroform).
Elementární analýza-vypočteno: C 67,97, H 7,13; nalezeno: C 67,87, H 7,16.
Hmotnostní spektrum Cl: 707 (M+l), 724 (M+NH4)
Příprava 6
Methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4~0-(4,6-O-isopropyliden-3-0-methyl-5-C-vinyl~p-Dmannopyranosy l)-a-D-glukopyranos i d (12)
0,35 ml oxalylch loridu (4,0 mmol) a 0,57 ml bezvodého dimethylsulfoxidu (8,0 mmol) se 30 minut míchá při teplotě -78 °C v 10 ml bezvodého dichlormethanu. Pak se roztoku přidá 1,4 g sloučeniny 10 (2,0 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu a směs se míchá dalších 45 minut. Reakční směs se neutralizuje přidáním 1,7 ml bezvodého triethylaminu (12,0 mmol) a pak se zředí díchlormethanem, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí a zbytek 11 se přímo použije v následující reakci bez dalšího Čištění.
Keton 11 se převede do 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se přidají 4 ml IN roztoku superhydridu v tetrahydrofuranu (4,0 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidají 2 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a 1 ml peroxidu vodíku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do ethylacetátu a promyje vodou. Organická fáze se vysuší
-11 CZ 299817 B6 síranem hořečnatým a zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (2/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 1,0 g sloučeniny 12 (70 %).
[a]D - -1Γ (c 0,5; chloroform)
Hmotnostní spektrum Cl: 724 (M+18), 707 (M+l)
Příprava 7
Methyl-2,3,6-tri-O-benzy l-4-O-(2-O-acety'l-3M)-inethyl-5-C-viny 1-p-Dmannopyranosyl)-a-I>-glukopyranosid (14)
940 mg sloučeniny 12 (1,3 mmol) se rozpustí ve 3 ml pyridinu a přidá se 0,3 ml acetanhydridu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přebytek pyridinu a acetanhydridu se odpaří a zbytek 13 se přímo použije pro odchránění isopropyl i děnu za použití 5 ml 80% octové kyseliny při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Přebytek octové kyseliny se odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (4/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 660 mg díolu 14 (70 %) ve formě pevné látky.
Teplota tání 53 °C; [ct]D - -10° (c 0,8; chloroform)
Hmotnostní spektrum Cl: 709 (M+l), 726 (M+18).
Příprava 8
Methyl-2,3,6-tri-0-benzyl-4-0“(2-0-acetyl-3-0-methyl-ó-0-tosylMj-C-vínyl~(3-Dmannopyranosy l)-a-D-glukopyranosa (15)
600 mg sloučeniny 14 (0,9 mmol) se rozpustí ve 3 ml pyridinu a přidá se 240 mg tosylchloridu (1,3 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí chloroformem a promyje vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (1/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 297 mg tosylové sloučeniny 15 (80 %) ve formě sirupu. [ct]D = -26° (c 0,8; chloroform).
Příprava 9
Methyl-2,3,6-tri-0-benzylM-0-(2,6-anhydro-3-0-methyl-5-C-vinyl-(3-D-mannopyrano40 syl)-a-D-glukopyranosid (16)
550 mg sloučeniny 15 (0,6 mmol) se převede do ethanolu (3 ml) a pakl se přidá 5 ml 0,lN ethanolického roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 70 °C a pak se neutralizuje pryskyřicí IR-120 (v H formě) a filtruje přes křemelinu. Po zahuštění se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu (1/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 292 mg sloučeniny 16 (70 %) ve formě sirupu.
[a]D = +13° (c 0,5; chloroform) . Hmotnostní spektrum Cl: 666 (m+18).
-12CZ 299817 B6
Příprava 10
Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(benzyl-3-O-methyl-2-O-5-C-methyliden-a-L-idopyra- J nuronát)-a-D-glukopyranosid (17) a
260 mg sloučeniny 16 (4,0 mmol) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, roztok se míchá pří 3 teplotě -78 °C a pak se 30 sekund zavádí do směsi ozón. Tím se objeví světle žluté zbarvení I roztoku. Pak se přidá di methyl sulfid a reakční směs se promyje vodou. Organická fáze se vysuší J ío síranem hořečnatým a zahustí a pak se provede následující reakce bez dalšího čištění.
Surový aldehyd se převede do 16 ml t-butanolu a přidá se 5 ml 2-methyl-2-butenu a 16 ml vody. Pak se do směsi postupně přidá 700 mg dihydrogenfosforečnanu sodného a 700 mg chloritanu sodného (NaC102). Suspenze se intenzívně míchá při teplotě místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí a pak se přímo provede následující reakce.
Surová kyselina se převede do 25 ml dimethylformamidu a přidá se 0,7 g tetrabutylamoniumjodidu (2,0 mmol), 0,25 g hydrogenuhličitanu draselného (2,5 mmol) a 0,250 ml benzylbromidu (2,1 mmol). Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se roztřepe mezi vodu a diethylether. Etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a zahustí a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (2/1 objemový poměr ethylacetát/cyklohexan) za získání 236 mg derivátu 17 (80 %) ve formě sirupu. »
Hmotnostní spektrum Cl: 774 (M+l 8) . π.
Schéma 2 - Kondenzace imidátu DEF (18) s GH (17), odstranění chránící skupiny a sulfatace
Příprava 11
Methyl-O-(6-O-acetyl-2,3.4-tri-O-methyl-a-D~gluk()pyranosyl)-( 1^4)-O-(benzyl-2.3-diO-methy Ι-β-D-gluko-pyranosyl uronát)-{ 1 -»4)-O-(3,6-dí-0-acetyl-2-0“benzyl-<x-D-glukopyranosyl)-(l-»4}-0“(2,6-anhydro-5-C”benzyloxykarbonyl-3“0-methyl-j3-D-mannopyranoio syl)-(l“>4)-2,3,6-tri-0-benzyl-a-D-glukopyranosid (19) mg imidátu 18 (Van der Heijden a další, abstrakt 9th Eur. Carbohydr. Symp. Utrecht, 6. 11. července, 1997; A74, strana 154; 78,2 pmol), 65 mg akceptoru 17 (86,0 μιηοΙ) a 70 mg práškových molekulových sít (4 A) se míchá v inertní atmosféře ve 2,4 ml směsi ’Λ (objemový
- 14QZ 299817 B6 poměr) dichlormethan/diethylether. Reakění směs se míchá 30 minut a pak se přidává až do neutrální reakce hydrogenuhličitan sodný. Po filtraci a zahuštění se zbytek čistí na koloně gelu Sephadex® LH 20 (1/1 objemový poměr dichlormethan/ethanol) a pak na koloně silikagelu (1/t; objemový poměr; ethylacetát/cyklohexan) za získání 86 mg sloučeniny 19 (67 %).
[a]D = +66° (c 1,0; dichlormethan) !H NMR spektrum je popsáno v tabulce 1 níže.
io Příprava 12
Methyl-0-(2.3.4-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-( l-»4)-O-(2,3-di-O-methyl-pS-Dglukopyranosyluronová kyselina (l->4}-0-(a-D-glukopyranosy 1)-(1 -»4)-O-<2,6-anhydro-5C-karboxy-3^O-methyl-p-D-mannopyranosyl)-( 1 -»4)-a-D-glukopyranosid (20)
Sloučenina se připraví podle M. Petitou a C.A.A. van Boeckel, Progress in the Chemistry of organic Natural Products, vydal W. Herz a další, Vídeň, Springer-Verlag, New York, 1992, strany 143-210.
Roztok 49 mg sloučeniny 19 (49 mg, 30,0 μιηοΙ), se míchá ve 3 ml octové kyseliny v atmosféře vodíku za tlaku 3,5 MPa p dobu 12 hodin při teplotě 40 °C v přítomnosti 73 mg 5% palladia na uhlí (35 b). Směs se filtruje přes křemelinu, zahustí a destiluje čtyřikrát s 5 ml vody. Zbytek se rozpustí ve 3 ml IM vodného roztoku hydroxidu sodného a 3 hodiny se zahřívá na teplotu 55 °C. Roztok se pak ochladí a prolije přes 170 ml kolonu Sephadex® 625 F za eluce vodou. Frakce obsahující produkt 20 se prolije přes kolonu pryskyřice Dowex H*. Vymytý roztok se zahustí za získání 25 mg sloučeniny 20 (86 %).
[tx]D = +105° (c 1,0, voda) *H NMR spektrum je popsáno v tabulce 1 níže.
Tabulka 1
| Slouč. | Jed- notka | H-l | H-2 | B-3 | H-4 | H-S | H-6 | H-6' | í (Hz) |
| 19{CDCl3} | D | 5,50’ | 3,11 | 3,37 | 3,03 | 3,43 | 4,2.8 | 4,22 | 3,7 |
| E | 4,14 | 2,93 | 3,31 | 3,92 | 3, 83 | 'T: | .... 9. | ||
| F | 4,9.8 | 3,45 | 5/41 | 3,63 | 3/94 | 4,58 | 4,19 | 3,6 | |
| G | 5,18· | 3.,83 | 3„12 | •4,12 | ' - | '4,10 | 3,98 | - 1 | |
| Ή | 4,58 ' | 3,51 | 4,0,1 | 3,78 | 3/80 | 3,83 | 3,.61 | 3,.6 | |
| 20 (DjO) · , | D | '5,5,0 | 1. 33 | 3/49 | 3,.3 0 | 3,50 | 3,74 | 3,74 | 3,9, |
| E | 4 , 62 | :3,26 . | :3,58. | 3,90 | 4,04 | - | 7,.9 | ||
| F | 5,13 | 3,58 | :3,76 | 3,61 | 3,70 áž 3,90 | 4,1 | |||
| G | 5,23 | 4,35 | 3,71 | 4,20 | - | 4,25 | 4,10 | ” I | |
| H | 4,82 | 3,64..... | 3,84 | 3,73 | 3,70 až 3,90 | 3,7 |
-15CZ 299817 B6
Schéma 3 - Příprava donoru EF, dísacharidu 29
Příprava 13
Methyl-CHA6-CMsopropyliden-2,3-dí-O-methyl-5-C-vinyl-p-D“-glukopyranosyl)“l(1 -»4)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (22) io 0,31 g hydridu sodného (13,0 mmol) se při 0 °C přidá k roztoku 6,11 g methyl-O-(4,6-Oisopropyliden-3-0-methyl-5-C-vinyl-p-D-glukopyranosyl)-(l—>4)-2,3.6-tri-O-benzyl-aD-glukopyranosidu 10 (8,65 mmol) a 0,80 ml methyljodidu (13,0 mmol) v 9 mí ;V,;V-dimethylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny (podle tenkovrstvé chromatografie), přidá se methanol a reakční směs se nalije do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se promyjí vodou, ís vysuší a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (3/2; objemový poměr; cyklohexan/diethylether) za získání 5,92 g sloučeniny 22 (88 %).
Tenkovrstvá chromatografie: Rf = 0,28 (3/2; objemový poměr; cyklohexan/diethylether).
-16CZ 299817 B6
Příprava 14
Methy 1-0-(4,6-0-isopropy 1 iden-2,3-di-0-methyl-5-Oethy Ι-β-D-glukopyranosy l)-( 1 -+4)5 2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (23)
160 mg oxidu platičitého se přidá do roztoku 5,80 g látky 22 (8,04 mmol) ve 400 ml ethylacetátu. Pak se zavádí vodík. Směs se míchá 40 minut (podle tenkovrstvé chromatografie), filtruje se a odpaří za získání sloučeniny 23.
Tenkovrstvá chromatografie: Rf = 0,60 (4/1; objemový poměr; toluen/ethylacetát)
Příprava 15
Methyl-O-(213-di-O-methyl-5-C-ethyl-(3-D-glukopyranosyl)-(l->4)-2,3,6-tri-O-bcnz}',l-aD-glukopyranosid (24)
Surová sloučenina 23 se rozpustí v 70% octové kyseliny a míchá se 2 hodiny při teplotě 80 °C.
. Směs se zahustí ve vakuu a odpaří s toluenem za získání, sloučeniny 24.
Tenkovrstvá chromatografie: Rf 0,52 (4/1; objemový poměr; dichlormethan/methanol)
Příprava 16
Methyl-O-<benzyl-2,3-di-O-methyl-5-C-ethyl-p-D-gluko-pyranosyluronát)-( l->4)-2,3,6tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (25) . 30 K roztoku 5,75 g sloučeniny 24 ve 28 ml tetrahydrofuranu se přidá 17,5 mg 2,2,6,6-tetramethyl1-piperidyloxidu, 17,5 ml roztoku hydrogenuhiičitanu sodného, 87 mg bromidu draselného a 115,5 mg tetrabutylamoniumchloridu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a během 15 minut se přidá směs 17 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 8>70 nasyceného roztoku hydrogen uhličitanu sodného a 20 ml 1,3M roztoku chlornanu sodného. Směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou a třikrát extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým, filtruje a odpaří do sucha za získání surového derivátu kyseliny.
Derivát kyseliny se rozpustí ve 107 ml A/AMimethylformamidu v atmosféře dusíku. Pak se přidá
4,10 g hydrogenuhiičitanu draselného a 9,70 ml benzylbromidu a směs se míchá 16 hodin. Pak se přidá ethylacetát a voda a po extrakci se organická fáze zahustí. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za získání 3,81 g sloučeniny 25 (60 % výtěžek ze sloučeniny 23).
[ct]D = +24° (c = 0,15; dichlormethan)
Příprava 17
Methyl-0-(bcnzyl-5-C-ethyM-0-levuloyl-2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronát)50 (l->4)-2,3,6-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosid (26)
3,51 g sloučeniny 25 (4,46 mmol) se rozpustí v 45 ml bezvodého dioxanu. Pak se přidá 1,00 g levulové kyseliny (8,93 mmol), 1,70 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (8,93 mmol) a 0,11 g 4-dimethylammopyridinu (8,93 mmol). Směs se 16 hodin míchá,
-17CZ 299817 B6 pak extrahuje ethylacetátem, extrakty se důkladně promyjí vodným 5% roztokem hydrogensíranu draselného, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (2/1 a pak 3/2; objemový poměr; cyklohexan/ethylacetát) za získání 3,64 g čisté látky 26 (85 %).
[a]D = + 26° (c = 0,9; dichlormethan).
Příprava 18
O-(Benzyl-5-C-ethyl-4-G-levuloyl-2}3-di-O-methyl-p-D“gtukopyranosyluronáťHT-»4)1.3.6- tri-O-acety l-2-O-benzyl-D-glukopyranosa (27)
3,35 g sloučeniny 26 (3,78 mmol) se rozpustí ve 22 ml acetanhydridu. Roztok se ochladí na
-20 °C a přidá se 22 ml chladného roztoku kyseliny sírové v acetanhydridu (1 ml kyseliny sírové v 10 ml acetanhydridu). Směs se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (1/1; objemový poměr; cyklohexan/ethylacetát) za získání 2,20 g sloučeniny 27 (65,5 %).
Tenkovrstvá chromatografie: Rf = 0,24 (1/1; objemový poměr; cyklohexan/ethylacetát).
Příprava 19
O-(Benzyl-’5-C-ethyl-4-O-levuloyl-2,3-di-O-methyl-3-D-glukopyranosyluronátHl-»4)3.6- di-0-acetyl-2-0-benzyl-D-glukopyranosa (28)
K roztoku 2,18 g sloučeniny 27 (2,67 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 11 ml benzylaminu (101,4 mmol), Směs se míchá 4 hodiny, pak se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí 102 ml IM chlorovodíkové kyseliny a vodou, vysuší a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (1/1; objemový poměr; toluen/ethylacetát) za získání 1,33 g směsi α/β 50/50 sloučeniny 28 (1,33 g, 65 %).
Tenkovrstvá chromatografie: RE = 0,22 (1/1; objemový poměr; toluen/ethylacetát)
Příprava 20 t
O-(Benzyl-5-C-ethyM-O-levuloyl-2,3-di-O-methyl-3-D-glukopyran0syluronát)-(l-»4)40 3,6-di-0-acetyl-2-0-benzyl-D-gIukopyranosyltrichloraeetirnidát (29)
1,32 g sloučeniny 28 (1,71 mmol) se rozpustí ve 34 ml dichlormethanu a v atmosféře argonu se přidá 0,87 ml trichloracetonitrilu (8,50 mmol) a 0,90 g uhličitanu česného 2,73 mmol). Směs se míchá 2 hodiny (podle tenkovrstvé chromatografie) a filtruje se. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (3/2; objemový poměr; cyklohexan/ethylacetát) za získání 1,20 g směsi (α/β 85/15) imidátu 29 (77 %). TLC: Rf = 0,36 (1/2 cyklohexan/ethylacetát).
-18CZ 299817 B6
Schéma 4 - Příprava akceptoru tetrasacharidu 31
Příprava 21
Methyl-O-(benzyl-5-C-ethyI-4-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronát )—(1 ->4)—O—(3,6—di—O— io acetyl-2-O-benzyl-a-D-glukopyranosyl)-( 1 -»4)-O-(2,6-anhydro-5-C-benzyloxvkarbonyl3-(>methyl-p-D-mannopyranosyl)-( ó-tri-O-benzyl-a-D-glukopyranosÍd (30)
0,19 ml IM roztoku t-butyldimethylsilyltriflátu v dichlormethanu se v atmosféře argonu přidá při teplotě -20 °C a v přítomnosti 1,93 g 4A molekulových sít k roztoku 1,19 g imidátu 29 (1,29 mmol) a 1,02 g methy 1-2,3,6-tri-O-benzyM-(benzyΙ-3-O-methyl-2-O-5-C-methyliden^a-L-idopyranuronáťHx-D-glukopyranósidu 17 (1,35 mmol) ve 40 ml toluenů. Směs se míchá 30 minut (podle tenkovrstvé chromatografie) a pak se opět přidá 0,19 ml IM roztoku tbutyl—dimethylsilyltriflátu v dichlormethanu. Po 3 minutách (podle tenkovrstvé chromatografie) se přidá pevný hydrogenuhličitan sodný. Roztok se filtruje, promyje vodou, vysuší a odpaří do sucha. Zbytek se chromatograficky čistí na koloně Sephadex® LH20 a pak na koloně silikagelu (2/1; objemový poměr; toluen/ethylacetát) za získání 1,14 g čistého tetrasacharidu 30 (58 %).
[a]D = +47° (c = 0,21; dichlormethan).
-19CZ 299817 B6
Příprava 22
Methy l-O-(benzy 1-5-C-ethy 1-2, S-di-Omethyl-p-D-glukopyranosyluronátH 1^4)-0-3,6di-0-acetyl-2-0-benzyl-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,6-anhydro-5-C-benzyloxy5 karbonyl-3-0-methyl^x-D-mannopyranosyl)-(l->4)-2,3,6-tri-0-benzyl^i-I>-glukopyranosid(31)
1,13 g sloučeniny 30 (0,75 mmol) se rozpustí ve 150 směsi 2/1 objemový poměr) ethanol/toluen a přidá se 0,35 g hydrazinacetátu (3,73 mmol). Směs se míchá 1 hodinu (podle tenkovrstvé ío chromatografie) a pak se zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu (3/2; objemový poměr; toluen/ethylacetát) za získání 0,816 g sloučeniny 31 (83 %).
[a]D = +35° (c= 1,01; dichlormethan).
Schéma 5 - Kondenzace tetrasacharidu EFGH (31) s glykosylovým donorem D (32), odstranění chránící skupiny a sulfatace
-20CZ 299817 B6
Příprava 23
Methy l-0-(6-O-acety 1-2,3,4-tri-O-methyl-a-D-glu kopy ráno sy 1)-(' ^4)-0-( benzyl-5-C5 ethyl'2?3-di^O-methyl-a-D-glukopyranosyluronát)-(l->4)-O-(3,6-di-0-acety 1-2-0benzyl-a-D-gluko-pyranosid (33)
34,7 mg trichloracetimidátu 6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-methyl-D-glukopyranosy 32 (0,0245 mmol; P. Westerduin a další Bioorg. Med. Chem. 1994, 2,1267) a 80 mg glykosylového ío akceptoru 31 (0,056 mmol) se reaguje postupem popsaným v přípravě 21. Sloučeniny se čistí kolonově Sephadex® LH-20 (1/1; objemový poměr; dichlormethan/ethanol) a pak na koloně silikagelu (3/2; objemový poměr; diisopropylether/ethylacetát) za získání 54,6 mg derivátu 33 (58 %).
[a]D = +55° (c = l, dichlormethan).
Příprava 24
Methyl-0-(6-0-acetyl-2,3,4-tri-0-methyl-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(5-C-ethyl-2,3di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 —>4ý-O-(3,6-di-O-acetyl-a-D-gliikopyranosyl)-( 1 -»4 )-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-[3-D-m ann opy ranosyl)(1 -»4)-a-D-glukopyranosid (34)
Roztok 40 mg sloučeniny 33 (0,024 mmol) ve 2 ml octové kyseliny se 16 hodin míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti 80 mg 10% palladia na uhlí a pak se filtruje. Filtrát se zahustí za získání sloučeniny 34.
Příprava 25
Methy 1-0-(2,3,4-tri-O-methv Ι-α-D-glukopyranosy 1)-(1->4)-O-(5-C-ethy 1-2,3-di-Omethyl-O-D-glukopyranosyluronová kysel inaH 1 ->4)-O-(a-D-glukopyranosyl}-( 1 -+4)-02,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-[3-D-mannopyranosyl)-(1^4)-a-D-glukopyranosid '35 (35)
216 μΐ vodného 5M roztoku hydroxidu sodného se přidá k 866 μΐ roztoku surové sloučeniny 34 v methanolu. Po 25 hodinách se přidá voda a směs se prolije přes kolonu gelu Sephadex® G-25 (2x38 cm) za eluce vodou. Eluát se zahustí prolije přes 2 ml kolonu Dowex® 50 H+ a lyoťilizuje.
V tomto stadiu se pomocí 'H NMR zkontroluje, že byly odstraněny všechny chránící skupiny.
Příklad 1
Sodná sůl methyl-0-(2,3,4-tri-0-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,3di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kysel inaH 1 ->4)-0(2,3,6-tri-0-sulfo-a-DglukopyranosylHl -+4)-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-(3-D-mannopyranosyl)(1 -+4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidu (21)
Postupuje se podle C.A.A. van Boeckel a M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 1671-1690.
-21CZ 299817 B6
Roztok 20 mg sloučeniny 20 (20,7 μιηοΐ) a 164 mg komplexu triethylamin/oxid sírový (0,90 pmol) se zahřívá ve 2 ml dimethylformamidu na teplotu 55 °C bez přístupu světla po dobu 18 hodin a 30 minut Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak zředí vodným 0,2M roztokem chloridu sodného. Roztok se pak nanese na 170ml kolonu Sephadex-® G25F a vymývá vodným 0,2M roztokem chloridu sodného.
Frakce obsahující pentasacharid se zahustí a zbaví soli na stejné koloně za eluce vodou. Po lyofilizaci se získá 30,5 mg sloučeniny 21 (85 %).
ío [ct]D = +49° (c = 0,63; voda) *H NMR spektrum je uvedeno v tabulce 2 níže.
Tabulka 2
| Slouč.'. | ďed-1 notka | H-l | ,H-2 | H-3. | H-4 | H-5 | H-6 | H?6' | A.3 '(Hz) / |
| 20 (D,o); | D | 5,46 | 3,32 | 3 ,55 | 3/34 | 3,8.7 | 4,28 | 4,12 | 3,9 |
| E | 4,66 ' | 3,26 | 3,53 | 3,89 | 3/71 | - | 7,9 | ||
| F· ' | 5,50 ' | 4,36 | 4,81 | 4,'17 . | 4,49 | 4,41 | :3.,7 | ||
| ,G | 5,49 | 4,41 | '3,73 | 4,17 | - ’ | 4,24 | 4,09 | 1 | |
| H | 5,16 .. | 4,36 | 4,52 | 4,01 | 4,08 | 4·, 41 | 4,30 | .3,7 . |
Příklad 2
Sodná sůl .methyl-O-(2>3,4”tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyI)-(l->4)-CK5-JCethyl-2,3-di-0-methyl-P-D-glukopyranosyluronová kyselina)—(1 ->4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfoa-D-glukopyranosyl)-(l-»4)-O-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-O-methyl-|3-D-mannopyranosy IHT^4)-23,6-tri-0-sulfo-a-D-glu kopy ranosidu (36) mg komplexu triethylamin/oxid sírový se přidá k roztoku surové sloučeniny 35 v 1,3 ml dimethylformamidu. Po 20 hodinách při teplotě 55 °C se roztok nanese na kolonu Sephadex® G25 (2x38 cm) a vymývá se 0,2M roztokem chloridu sodného. Frakce obsahující produkt se zahustí a zbaví soli na stejné koloně za vymývání vodou. Po lyofilizací se získá 21,9 mg slouěe30 niny 36 (52 % ze sloučeniny 33).
*H NMR spektrum je uvedeno v tabulce 3 níže.
-22CZ 299817 B6
Tabulka 3
| H-l .{ďj., říz) | H-2 | H-3 | H-4 | •H-:S | Ht6 | H-6' | další | |
| Ď | .5,43 ¢3,.9) | 3., 28 | 3,53 | 3,30 | . 4-, 02 | 4,27 | 4,14 | |
| E | 4,68 (8,1) | 3,27 | 3,60 | 3,98 . | 2,041/1,80; CH2CH3 09', 4 i CříjCHj | |||
| F ’ , | 5,50, (λ,?)' | 4,.3 5. | 4,50 | 3,84 | .4.,07 | 4,61. | 4,,30 | |
| G | 5 i 47 (1,1) | .4 ,'39- | 3 r 72, | 4,16 | ‘4,23 | 4,08 | ||
| H | 5', 16’ '(3,7) | 4,36 | 4·, 81”' | 4,00 | 4,17 | :4Λο· | 4/39 |
Postupem popsaným v příkladu 1 a 2 se připraví sloučeniny 37 až 40 příkladů 3 až 6 níže. Získaná H NMR spektra těchto sloučenin jsou v souladu konfiguracemi uvedenými níže.
ío Příklad 3
Sodná sůl methy 1-0-(2,3,4-trí-O-methy 1-6-O-su Ifcwx-D-glukopy ran osy l)-( 1 -»4)-O-(2,3di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l-->4)-O-(2,3.6-tri-O-sulfa-a-Dgluko-pyranosyl)-( l -^4)-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-O-methy Ι-β-D-mannopyranosyl)15 (1^4)-2-0-sulfo-3,6-dÍ-0-methyl-a-D-g]ukopyranosidu (37)
Příklad 4
Sodná sůl methy 1-0-(2,3,4-trÍ-O-mcthyl—6—O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-( 1 ->4)-O-(2,325 di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l->4)-0H;2)3,6-tri-O-sulfo-a-Dgluko-pyranosyl)-(l->4)-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3”0-methyl-p-D-mannopyranosy1)(l-»4)-2,3-dÍ-0-sulfo-6-0-methyl-a-D-glukopyrano$ídu (38) [ct]D = +57° (c = 0,28; voda)
-23CZ 299817 B6
Příklad 5
Sodná sůl methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O”Sulfo-a-D-gluko-pyranosyl)-(l -»4)-0-(2,3di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyseliňaH 1 -»4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-DglukopyranosylHl -»4)-O-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-O-methyl-p-D-mannopyranosyl)(1 -»4)-2,6-di-O-sulfo-3-O-methyl-a-D-glukopyranosidu (39) [a]D = +53° (c = 0,3; voda)
Příklad 6
Sodná sůl methyl-O42,3,4-tri-0-methyl-6-0-sulfo-a-“D-gluko-pyranosyl-(l->4)-0-(2,3dí-O-methyl-p-D-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 -> 4)-0-(2,3,6-tri-O20 sulfoHX-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,7-anhydro-5-C-karboxy-6-deoxy-3-methyl-P-Dmannoheptopyranosyl):-(l->4)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosidu (40)' [a]D = 49° (c = 0,25; voda)
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Pentasacharid v kyselé formě a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli, jejichž aniontová forma má vzorec 1:ío ve kterém:R je atom vodíku nebo skupina -SO3‘, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo acylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku;15 T je atom vodíku nebo ethylová skupina; n je číslo 1 nebo 2.
- 2. Pentasacharid podle nároku 1 ve formě sodné nebo draselné solí.
- 3. Pentasacharid podle kteréhokoliv nároku 1 a 2 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:• sodná sůl methy 1-0-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-gl ukopy ranosy l)-( 1 ->4)-O(2,3-di-0-methyl-J3-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1^4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo25 a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-J3-D-mannopyranosylH 1 —>4)—2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidu;• sodná sůl methyl-0-(2,3,4-tri-0-methyl-6-0-sulfo-a-D-gliikopyranosyl)-(1^4)-0-(5C-ethyl-2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2,3,6-tri-O30 «sulfo-a-D-glukopyranosylH 1 ->4HH2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-(3-DmannopyranosylH 1 —>4)—2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-glukopyranosidu;• sodná sůl methyl-0-(2,3,4-tri-Q-methyl-6-0-sulfb-a-D-glukopyranosyl)-( l->4)-0(2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosylová kyselinami-+4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo-a-D35 glukopyranosylH 1 ->4)-Ο-(λ 6-anhydro-5-C-karboxy-3-O-methy Ι-β-D-mannopyranosyl)—(1 -»4)-2-O-sulfo-3,6-di-O-methyl-ct-D-glukopyranosidu;• sodná sůl methyl^O-(2,3,4-tri-0-methyl-6-0-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(1^4)-O(2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-(l->4)-O-(2,3»6-tri-O-sulfo40 a- D-gl ukopy ranosy 1)-(1 -»4)-O-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3_O-methyl-(3-D-man nopyranosyl)-(l-»4)-2,3-di-0-sulfo-6-0-methyl-a-D-glukopyranosidu;. · sodná sůl methyl-O-(2,3,4-tri-O-methyl-6-O-sulfo-a-D-glukopyranosyl)-(l->4)-O- . (2,3-di-O-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1^-4)-0-(2,3,6-tri-O-sulfo45 a-D-glukopyranosyl)-(l-^4)-0-(2,6-anhydro-5-C-karboxy-3-0-methyl-p-D-mannopyranosylH 1 -»4)-2,6-di-O-sulfo-3-O-methyl-a-D-glukopyranosidu;-25CZ 299817 B6 • sodná sůl methyl-0-(2,3^-tri-0-methyl-6-Osulfo-a-D-glukopyranosyl-(l->4)-O(2,3-di-0-methyl-p-D-glukopyranosyluronová kyselina)-( 1 ->4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfoa-D-glukopyranosyl)-(l~>4)-O-(2,7-anhydro-5-C-karboxy-6-deoxy_3-0-methyl-3E>-mannoheptopyřanosyl)-( 1 ->4)-2,3,6-tri-0-sulfo-a-D-glukopyranosidu.
- 4. Farmaceutická, kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku pentasacharid podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 ve formě soli s farmaceuticky přijatelnou bází nebo ve formě kyseliny ve spojení nebo ve směsi s inertní, netoxickou, farmaceuticky přijatelnou přísadou.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4 ve formě jednotkové dávky, vyznačující setím, že aktivní látka je ve směsi s nejméně jednou farmaceuticky přijatelnou přísadou.
- 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že každá jednotková dávka obsahuje 0,1 až 100 mg aktivní látky.
- 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že každá jednotková dávka obsahuje 0,5 až 50 mg aktivní látky.
- 8. Použití polysacharidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva vhodného pro léčení onemocnění závislých na poruše srážení krve.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800514A FR2773801B1 (fr) | 1998-01-19 | 1998-01-19 | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002636A3 CZ20002636A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299817B6 true CZ299817B6 (cs) | 2008-12-03 |
Family
ID=9521913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002636A CZ299817B6 (cs) | 1998-01-19 | 1999-01-13 | Nové pentasacharidy, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6670338B1 (cs) |
| EP (1) | EP1049706B1 (cs) |
| JP (1) | JP4695756B2 (cs) |
| KR (1) | KR100533565B1 (cs) |
| CN (1) | CN1172948C (cs) |
| AR (1) | AR012779A1 (cs) |
| AT (1) | ATE241637T1 (cs) |
| AU (1) | AU744137B2 (cs) |
| BR (1) | BR9907100B1 (cs) |
| CA (1) | CA2318326C (cs) |
| CO (1) | CO4970823A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299817B6 (cs) |
| DE (1) | DE69908298T2 (cs) |
| DK (1) | DK1049706T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2706A1 (cs) |
| EE (1) | EE04194B1 (cs) |
| EG (1) | EG23760A (cs) |
| ES (1) | ES2200494T3 (cs) |
| FR (1) | FR2773801B1 (cs) |
| GT (1) | GT199900006A (cs) |
| HK (1) | HK1029999A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20000479B1 (cs) |
| HU (1) | HU228335B1 (cs) |
| IL (2) | IL137240A0 (cs) |
| MY (1) | MY125636A (cs) |
| NO (1) | NO316894B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ505614A (cs) |
| PL (1) | PL191098B1 (cs) |
| PT (1) | PT1049706E (cs) |
| RU (1) | RU2193040C2 (cs) |
| SA (1) | SA99191114B1 (cs) |
| SI (1) | SI1049706T1 (cs) |
| SK (1) | SK284176B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002077T2 (cs) |
| TW (1) | TW550267B (cs) |
| UA (1) | UA61124C2 (cs) |
| UY (1) | UY25357A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999036428A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99357B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
| US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
| CN100338084C (zh) * | 2004-07-02 | 2007-09-19 | 北京大学 | 抑制异种器官移植免疫排斥反应的五糖抗原的合成方法 |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| TWI403334B (zh) * | 2004-12-23 | 2013-08-01 | Merck Sharp & Dohme | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| EP1908768A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Endotis Pharma | Anticoagulant compounds |
| KR101529061B1 (ko) | 2008-05-30 | 2015-06-16 | 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드 | 당류 구조물, 그리고 이러한 구조물의 제조 및 사용 방법 |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| CN104245718B (zh) | 2009-07-31 | 2016-11-09 | 可靠生物医药公司 | 制备磺达肝素钠的方法及其合成中使用的中间体 |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| JP6051211B2 (ja) * | 2011-06-17 | 2016-12-27 | カルボミメティクス | 半減期が短く活性が高い合成五糖類 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0301618A2 (en) * | 1987-07-20 | 1989-02-01 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| CZ16099A3 (cs) * | 1996-07-19 | 1999-06-16 | Sanofi | Syntetické polysacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| DK0649854T3 (da) * | 1993-09-01 | 2000-07-03 | Akzo Nobel Nv | Biskonjugater omfattende to saccharider og en spacer |
-
1998
- 1998-01-19 FR FR9800514A patent/FR2773801B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-13 ES ES99900525T patent/ES2200494T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 WO PCT/FR1999/000045 patent/WO1999036428A1/fr active IP Right Grant
- 1999-01-13 NZ NZ505614A patent/NZ505614A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 PT PT99900525T patent/PT1049706E/pt unknown
- 1999-01-13 HU HU0102042A patent/HU228335B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 DE DE69908298T patent/DE69908298T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 PL PL341874A patent/PL191098B1/pl unknown
- 1999-01-13 US US09/600,516 patent/US6670338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 DZ DZ990007A patent/DZ2706A1/xx active
- 1999-01-13 BR BRPI9907100-2B1A patent/BR9907100B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 AT AT99900525T patent/ATE241637T1/de active
- 1999-01-13 AU AU19746/99A patent/AU744137B2/en not_active Ceased
- 1999-01-13 KR KR10-2000-7007850A patent/KR100533565B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 CA CA2318326A patent/CA2318326C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 IL IL13724099A patent/IL137240A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-13 EP EP99900525A patent/EP1049706B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-13 EE EEP200000421A patent/EE04194B1/xx unknown
- 1999-01-13 SK SK1079-2000A patent/SK284176B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 UA UA2000074112A patent/UA61124C2/xx unknown
- 1999-01-13 JP JP2000540143A patent/JP4695756B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 DK DK99900525T patent/DK1049706T3/da active
- 1999-01-13 CZ CZ20002636A patent/CZ299817B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 CN CNB998041386A patent/CN1172948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-13 SI SI9930357T patent/SI1049706T1/xx unknown
- 1999-01-13 TR TR2000/02077T patent/TR200002077T2/xx unknown
- 1999-01-13 RU RU2000119750/04A patent/RU2193040C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-16 EG EG5599A patent/EG23760A/xx active
- 1999-01-18 MY MYPI99000205A patent/MY125636A/en unknown
- 1999-01-18 UY UY25357A patent/UY25357A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 AR ARP990100171A patent/AR012779A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-18 TW TW088100711A patent/TW550267B/zh active
- 1999-01-19 ZA ZA9900357A patent/ZA99357B/xx unknown
- 1999-01-19 GT GT199900006A patent/GT199900006A/es unknown
- 1999-01-19 CO CO99002525A patent/CO4970823A1/es unknown
- 1999-02-27 SA SA99191114A patent/SA99191114B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-10 IL IL137240A patent/IL137240A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 NO NO20003661A patent/NO316894B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 HR HR20000479A patent/HRP20000479B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-12 HK HK01101002A patent/HK1029999A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0301618A2 (en) * | 1987-07-20 | 1989-02-01 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| CZ16099A3 (cs) * | 1996-07-19 | 1999-06-16 | Sanofi | Syntetické polysacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6534481B1 (en) | Synthetic polysaccharides, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same | |
| KR100533565B1 (ko) | 신규한 오당류, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 제약 조성물 | |
| CZ20002635A3 (cs) | Syntetické polysacharidy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují | |
| HU226685B1 (en) | Carbohydrate derivatives and pharmaceutical compns. contg. them | |
| JP3594990B2 (ja) | ３−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP3501813B2 (ja) | 合成ポリサッカライド、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180113 |