CZ2003539A3 - Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly - Google Patents

Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly Download PDF

Info

Publication number
CZ2003539A3
CZ2003539A3 CZ2003539A CZ2003539A CZ2003539A3 CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3 CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
och
alkyl
compound
inclusive
Prior art date
Application number
CZ2003539A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303707B6 (cs
Inventor
Diane E. Gingrich
Robert L. Hudkins
Original Assignee
Cephalon, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon, Inc. filed Critical Cephalon, Inc.
Publication of CZ2003539A3 publication Critical patent/CZ2003539A3/cs
Publication of CZ303707B6 publication Critical patent/CZ303707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

VYBRANÉ KONDENZOVANÉ PYRROLOKARBAZOLY
Oblast techniky
Vynález se týká vybraných kondenzovaných pyrrolokarbazolů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobů léčby nemocí jejich použitím. Vynález se také zaměřuje na meziprodukty a způsoby výroby těchto kondenzovaných pyrrolokarbazolů.
Dosavadní stav techniky
Publikace citované v tomto popisu jsou zde začleněny odkazem v jejich plném znění.
Byly vyrobeny různé syntetické malé molekuly, které jsou biologicky aktivní a v oboru obecně známy jako „kondenzované pyrrolokarbazoly (viz. U.S.patenty č. 5 475 110, 5 591 855, 5 594 009 a 5 616 724). U.S. Patent
705 511 navíc popisuje kondenzované pyrrolokarbazoly, které mají řadu funkčních farmakologických účinků. Bylo způsobů využití kondenzovaných zahrnuj ících:
přežití buněk neuronové řady, kombinaci s neurotrofním(i) indolokarbazoly, zvýšení aktivity faktorem, inhibicí aktivity proteinkinázy C inhibicí aktivity trk tyrozinkinázy, inhibicí proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibicí buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití popsáno mnoho pyrrolokarbazolů, zvýšení funkce buď samostatně faktor(y) indukované a/nebo nebo v a/nebo trofním („PKC) ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
O ········· * · · · 9 «.-···» e · ·· neuronových buněk při riziku zániku.
Vynálezci zjistili, že jisté vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly vybrané z obecných vzorců U.S. patentu 5 705 511, které v něm ale nejsou výslovně popsány, mají překvapující a neočekávané biologické účinky ve srovnání se sloučeninami popsanými v U.S. patentu 5 705 511.
Podstata vynálezu
Je tudíž jedním předmětem tohoto vynálezu poskytnout nové kondenzované pyrrolokarbazolové sloučeniny představované obecným vzorcem I:
Vzorec I
Konstituční členy obecného vzorce I jsou podrobně popsány níže.
Upřednostňované kondenzované pyrrolokarbazoly jsou představovány následujícím obecným vzorcem II:
Vzorec II
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · < · * » · · · · · • * · · · ·«» · · · • · ··· « · • · ·· ····· *·» · ·· · ΦΦ »· · ·
Konstituční členy obecného vzorce II jsou podrobně popsány níže.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze použít různými způsoby, které zahrnují: inhibici angiogeneze, jako protinádorová léčiva, zvýšení funkce a/nebo přežití buněk neuronové řady, buď samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktorem(y) a/nebo indolokarbazoly, zvýšení aktivity indukované trofním faktorem, inhibici kináz, inhibici receptorové kinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru VEGRF - z angl. vascular endothelial growth factor receptor), přednostně VEGFR2, inhibici kinázy smíšené řady (MLK): trk kinázy, inhibici receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček (PDGF), inhibici NGF-stimulované fosforylace trk, inhibici účinku proteinkinázy C („PKC), inhibici účinku trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití neuronových buněk při riziku smrti. Navíc mohou být kondenzované pyrrolokarbazoly užitečné při inhibici c-met, c-kit a mutované Fit-3, které obsahují interní tandemové duplikace v oblasti juxtamembrány. Kvůli těmto různým účinkům nacházejí popisované sloučeniny využití v řadě nasazení včetně oblasti výzkumu a léčby.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout farmaceutické přípravky obsahující kondenzovaný pyrrolokarbazol podle tohoto vynálezu, přičemž tyto přípravky obsahují farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosnou látku a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
• · přijatelné soli nebo estery.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout způsoby léčby nebo prevence nemocí a poruch zahrnující podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu subjektu, který to potřebuj e.
Tyto a další předměty, vlastnosti a výhody kondenzovaných pyrrolokarbazolů budou popsány v následujícím podrobném popisu patentu.
Příklady provedení vynálezu
Jedním, provedením tohoto vynálezu jsou kondenzované pyrrolokarbazoly představované obecným vzorcem I:
,3
R'
(i)
Vzorec I
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle vybrané z: atomu vodíku nebo alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkylu s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaného OH nebo -OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , arylu, přednostně fenylu nebo naftylu nebo zbytku aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2)nS (O)yR5, 27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 * ·» · φ · φ φ φ · · · φ
Φ Φ Φ Φ φ φ »
Φ · Φ ΦΦΦΦ · · ·
ΦΦΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ φ ι • » · » · · φ ·
Φ ·φφ·φ φφ «φ
CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) , přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SR6 a kde
R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl, přednostně fenyl nebo naftyl,
R6 je H, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , aryl s 6-10 atomy uhlíku, přednostně fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl,
R7 je H nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxýlové skupiny, n je celé číslo od 1 do 4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
V jistých upřednostňovaných provedeních jsou sloučeniny obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce II:
Vzorec II kde:
R1, R2 a R3 jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I výše.
V jistých upřednostňovaných provedeních je R1 alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -QH nebo OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , aryl, přednostně fenyl nebo naftyl, nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxýlové skupiny,
R2 je H a R3 je -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, (CH2) nS (O) yR5, -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • to · to · to • » ·· ··< · · · · · * ••to · · · · · · β to · ···· · · · ·«·· to — rí — · · ·· · · · > · ··· · ·· ··· toto et skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SRs, kde R5, R6, R7 a R8 jsou stejné, jak jsou definovány výše pro vzorec I.
V jistých jiných upřednostňovaných provedeních je R1 -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2, R2 je H a R3 je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
V jistých dalších upřednostňovaných provedeních jsou kondenzované pyrrolokarbazoly obecného vzorce I a vzorce II uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
Sloučenina R1 R2 R3
1 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH3
2 ch2ch2ch2oh H ch2och3
3 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)2
4 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3) ch2ch3
5 ch2ch2ch2oh H (S) -CH2OCH(CH3) ch2ch3
6 ch2ch2ch2oh H (R) -ch2och (ch3) ch2ch3
7 ch2chohch3 H ch2och2ch3
8 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch3
9 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch2ch3
10 ch2ch2ch2oh H ch(ch3) och2ch3
11 ch2ch2ch2oh H (chirální)CH(CH3) OCH2CH3
13 ch2ch2ch2oh H (chirální) CH(CH3)OCH2CH3
13 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH3
14 Η CH2CH OHCH3 ch2och2ch3
15 ch2ch2ch2oh H ch (ch3) och2ch2ch2ch3
16 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH(CH3)2
17 ch2ch2ch2oh H CH2OC(CH3)3
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka I - pokračování
4··
18 CH2CH2CH2OCOCH2NH2 H CH2OCH(CH3) 2
19 ch2ch2ch2ococh (nh2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
20 ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
21 ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3)2 H CH2OCH(CH3)2
22 ch2ch2ch2ococh2n (ch3) 2 H CH2OCH(CH3)2
23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 - ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2
24 ch2ch2oh H ch2sch2ch3
25 ch2ch2ch2oh H ch2sch2ch3
26 ch2ch2ch2oh H CH2S (O)CH(CH3)2
27 ch2ch2ch2oh H ch2sch(ch3) 2
28 ch2ch2oh H ch2oh
29 ch2ch2ch2oh H ch2oh
30 H H ch2oh
31 H H ch2och2ch3
32 H H CH2OCH(CH3)2
33 ch2ch2ch2oh H CH(OH) CH3
34 ch2ch2ch2oh H CH(OH)CH2CH3
35 H H CH(OH)CH3
36 H H (+/-) CH(OCH3)CH3
37 CH2CH2CH2OCOCF3 H ch2sch2ch2ch3
38 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyridyl)
39 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyrimidyl)
40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH(CH3)2
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · • · · · ’ * · · · · » · ’ · · · · · · · · · · »·*·*·· « · 4 · · · » · · · · · · · · *· · · * ··· · · ··
- 8 Upřednostňované kondenzované strukturně zapsány v tabulce II:
pyrrolokarbazoly jsou
Tabulka II
Sloučenina Vzorec
1 1 8 ' ~ k -N,__ o ( >=o bfto ^OH
2 H b ^OH
3 i —\ Jk ° 7=0 bAo 1
4 +/- J ' A 0=o kxQzo b„
5 (S) \_L. ň 0 f ý=o bA> ^b~OH
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
Tabulka II - pokračování • · ·····<» ·· • · · · · · e * · • · · · · · · · » « « ······· « 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9
999 · ·« 999 99 9 9
6 (R) 5 Ί ^OH
7 H 1 —\ A o ý ''γ- OH
8 k
9 H < Ň__o x OH
10 +/'- H % /S=o
11 \ s. ό Aý0 V chirální 0H
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
Tabulka II - pokračování •« ···· «« • · · · » · · · · » · • · · · 4 · · • · » 9 · · • ·· «·· « «
12 chirální k ; oh
13 H
xo cr°
% + /- XRO OH
14 H
''o
;Ro
H Aoh
15
^T- H
Á ( 7=°
16 o- Λ K A=°
+/- U/-W ^OH
17 -o H Ý>0
Ό Ao
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · to · • · · ·
Tabulka II - pokračování • ·· • · · · «to • · «toto·· to · to ······ · toto· · · • · · to · · · · • * · · · · to · ··
18 Λ H 1 .N. í 7^° wO X. 0 Xo^NH=
19 H
^0 1 ,N ť 7^°
>-A JM ^X.qA.NH, 0 L·—NH<
20 | If
l 1 N__ í 7^°
l5^ r€cO ^nh2
21 A~ t H „hk Cr°
22 Λ H 1 čNý=o
rCeO ^-N
\_0Χ^ΝΜβ:
23 -To H í ✓Ν' í 7^°
U. o -NH=
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · ·
Tabulka II - pokračování ·· · · • · · · • · · · · · · ···· · · « ·
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · ·
Tabulka II - pokračování ·« · · • · · · · · · • · · ···· · · · ······ · ··· · «
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Φ • Φ φφφφ •φ φφφφ • φ • ΦΦΦ
Zvláště upřednostňované sloučeniny v Tabulce II zahrnují sloučeniny 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 22, přičemž nejvíce se upřednostňují sloučeniny 3 a 22.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I a II, a zobrazené v tabulkách I a II mohou být také uváděny jako „sloučeniny, „sloučeniny podle tohoto vynálezu, „kondenzované pyrrolokarbazoly, „kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu a podobně.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • φ φφ «φ φ φ φφφφ • ΦΦΦ φ • φφφ φ φ φ φφφ φ φ
Některé sloučeniny U.S. patentu 5 705 511 jsou zobrazeny v tabulce Ha.
Termín „aminokyselina, jak se zde používá s odkazem na definice R1 a R2, označuje molekulu obsahující jak aminoskupinu, tak karboxylovou skupinu. Zahrnuje „a-amino kyselinu, což je karboxylová kyselina, která má funkční aminoskupinu vázanou na atomu uhlíku sousedícím s karboxylovou skupinou, α-amino kyseliny mohou být přírodní nebo umele připravené. Aminokyseliny zahrnují také
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ···· · · ·· ···· • * ♦ • · · • · · « • 9 · « • · · · „dipeptidy, které jsou zde definovány jako dvě aminokyseliny spojené peptidickou vazbou. Složky dipeptidů se tudíž neomezují pouze na ct-aminokyseliny a může jimi být jakákoliv molekula obsahující zároveň aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Upřednostňované jsou dipeptidy aaminokyselin jako například lysyl-p-alanin a aminoalkanové kyseliny s 2-8 atomy uhlíku, např. 3-dimethylaminobutyrová kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu také spadají do rozsahu zde popisovaných sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli jak se zde používá, znamená anorganickou adiční sůl jako například hydrochlorid, sulfát, fosfát nebo adiční sůl organické kyseliny jako například octan, maleát, fumarát, tartrát a citrát. Příklady farmaceuticky přijatelných kovových solí jsou soli alkalických kovů jako například sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako například horečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl a zinečnaťá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl a tetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných aminových adičních solí jsou soli s morfolinem a piperidinem. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí aminokyselin jsou soli s lysinem, glycinem a fenylalaninem.
Ze zde poskytnutých sloučenin lze vytvořit farmaceutické přípravky přidáním farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů nebo nosných látek. Jak bylo uvedeno výše, takové přípravky lze připravit pro použití při parenterálním podávání, zejména ve formě tekutých roztoků nebo suspenzí, nebo pro perorální podávání, zejména ve formě tablet nebo kapslí, nebo nosní podávání, zejména ve formě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ···· ·· ··«· prášků, nosních kapek nebo aerosolů, nebo dermálně, například prostřednictvím transdermálních náplastí.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou tedy farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu, popřípadě ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipíenty nebo nosnými látkami. Přednostně obsahují farmaceutické přípravky sloučeninu obecného vzorce II. Výhodněji farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu z tabulky I nebo z tabulky II.
V určitých upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro inhibici jedné nebo více aktivit trk kinázy, aktivity VEGFR kinázy, PKC nebo PDGFR kinázy, kde přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a popřípadě jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek. V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro zvýšení trofického faktoru nebo aktivity ChAT míchy, kde směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro léčbu nebo prevenci angiogeneze a angiogenních poruch jako například rakovina pevných tumorů, endometrióza, retinopatie, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo degenerace makuly. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je prostředek pro léčbu nebo prevenci neoplazii, revmatické artritidě, fibróze plic, myelofibróze, abnormálnímu hojení ran, atheroskleróze nebo restenóze. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·« «·«· I · · » « ·*· ·· · ·· léčbu nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro léčbu nebo prevenci onemocnění prostaty jako například rakoviny prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty. V ještě jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích se směs používá pro léčbu a prevence mnohočetného myelomu a leukémií zahrnujících, ale neomezujících se na: akutní myelogenní leukémii, chronickou myelogenní leukémii, akutní lymfocytární leukémii a chronickou lymfocytární leukémii.
Přípravky lze obvykle podávat v jednotkové dávkové formě a lze je připravit jakýmkoliv způsobem dobře známým ve farmacii, například jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Euston, PA, 1950). Přípravky pro parenterální podávání mohou jako běžné excipienty obsahovat sterilní vodu nebo fyziologický roztok, polyalkylenglykoly jako například polyethylenglykol, oleje a hydrogenované naftaleny rostlinného původu a podobně. Zejména biokompatibilní, biologicky odbouratelný laktidový polymer, laktidový/glykolidový kopolymer, polyoxyethylen-polyoxypropylen kopolymery mohou použitelné excipienty k řízení uvolňování účinných látek. Jiné použitelné systémy pro parenterální podávání těchto nebo být účinných látek obsahují částice kopolymeru ethylenvinylacetátu, osmotické pumpy, implantabilní infúzní systémy a liposomy. Přípravky pro inhalaci obsahují jako excipienty například laktózu, nebo mohou být vodným roztokem
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·> ««φφ
0Φ·« «
• · <««· ··» * • · '9 4 · • (Φ ΦΦΦ < φ • 9 · φφφ φ • 9 9 9 9 9 •9 ··· ΦΦ obsahujícím například polyoxyethylen-9-laurylether, glykocholát a deoxycholát, nebo olejovými roztoky pro podávání ve formě nosních kapek, nebo jako gel pro intranasální aplikaci. Přípravky pro parenterální podávání mohou také obsahovat glykocholát pro podávání bukálně, salicylát pro rektální podávání nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podávání. Přípravky pro transdermální náplasti jsou přednostně lipofilní emulze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako samostatné účinné látky ve farmaceutické přípravku nebo je lze použít v kombinaci s jinými účinnými složkami, například dalšími růstovými faktory, které by mohly usnadnit přežití neuronů nebo regeneraci axonů při nemocech nebo poruchách, nebo angiogenezními a protinádorovými činiteli.
Koncentrace zde popsaných sloučenin v terapeutickém nebo farmaceutickém přípravku se bude měnit v závislosti na množství faktorů, které zahrnují dávkování podávaného léčiva, chemických vlastností (např. hydrofobie) použitých sloučenin a způsobu podávání. Obecně vzato, sloučeniny podle tohoto vynálezu lze poskytnout ve vodném fyziologickém roztoku pufru obsahujícím přibližně 0,1 až 10 % hmotnostněobjemových sloučeniny pro parenterální podávání. Typický rozsah dávkování je od přibližně 0,01 μg/kg do přibližně 1 g/kg tělesné váhy denně, upřednostňovaný rozsah dávkování je od přibližně 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné váhy denně. Upřednostňovaná podávaná dávka léčiva pravděpodobně závisí na takových parametrech, jako je druh a stupeň rozvoje onemocnění nebo poruchy, celkový zdravotní stav konkrétního pacienta, relativní biologická účinnost vybrané sloučeniny, příprava excipientu sloučeniny a způsob jejího podávání.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • » ♦ · · ·
tt · · ·. · · ···· » tt tt tt·· tttttttt · tt · · · · · · •tt tt·· tt· ··
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob inhibice aktivity trk kinázy zahrnující poskytnutí sloučeniny podletohoto vynálezu v množství dostatečném k dosažení účinné inhibice. V upřednostňovaném provedení je sloučenina podle tohoto vynálezu poskytnuta k léčbě zánětů, například neurologického zánětu a chronického zánětu kloubů.
V dalším upřednostňovaném provedení je receptor trk kinázy trk A.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby a prevence poruch prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je poruchou prostaty rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, kde aktivita VEGFR. kinázy přispívá k patologickým stavům, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu v dostatečném množství k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory vaskulárního endotheliálního růstového faktoru účinné inhibiční množství sloučeniny. V dalším provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je angiogenní poruchou rakovina solidních tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence poruch, kde k patologickým stavům
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
4 4 4
- 21 přispívá aktivita PDGFR, přičemž způsob zahrnuje podání sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory růstového faktoru krevních destiček účinné inhibiční množství sloučeniny. V jiném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence patologických poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaných provedeních je patologickou poruchou neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, ateroskleróza nebo restenóza.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje, způsob léčby onemocnění vyznačujících se aberantní aktivitou buněk citlivých na trofní faktor, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce' II, z tabulky I nebo tabulky II v dostatečném množství, aby do kontaktu s receptory buňky pro trofní faktor vstoupilo účinné množství sloučeniny vyvolávající jejich aktivitu. V upřednostňovaných provedeních je aktivita buněk citlivých na trofní faktor aktivita ChAT. V jiném upřednostňovaném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I a tabulky II subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • ·· ·
- 22 Pojem „účinek jak se zde používá, když se používá ke bližšímu určení pojmů „funkce a „přežití znamená pozitivní nebo negativní alteraci nebo změnu. Pozitivní účinek zde můžeme označovat jako „zvýšení nebo „zvyšující a negativní účinek zde můžeme označovat jako „inhibici nebo „inhibiční.
Pojmy „zvýšení nebo „zvyšující jak se zde používají, když se používají k bližšímu určení pojmů „funkce nebo „přežití znamenají, že přítomnost kondenzovaného pyrrolokarbazolu má na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor pozitivní účinek ve srovnání s buňkou bez kondenzovaného pyrrolokarbazolu. Například, a ne jako omezení, se u přežití např. cholinergního neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zvyšují přežití cholinergní neuronové populace při riziku smrti (způsobenému např. zraněním, onemocněním, degenerativním stavem nebo přirozeným vývojem) ve srovnání s cholinergní neuronovou populací, která nepřišla do styku s těmito kondenzovanými pyrrolokarbazoly, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace. Jako další příklad, a opět ne jako omezení, se v případě funkce např. senzorického neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zlepšují funkci (např. výběžku neuritu) populace senzorických neuronů ve srovnání s populací senzorických neuronů, které pyrrolokarbazolem nepřišly do neuritu ošetřené populace je srovnatelně větší než výběžek neuritu neošetřené populace.
s tímto kondenzovaným styku, jestliže výběžek
Pojmy „inhibovat a „inhibice, jak se zde používají, znamenají, že specifická odpověď určené látky (např.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · * « ··· · aktivita enzymů) je srovnatelně nižší za přítomnosti kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu.
Pojmy „neuron, „buňka neuronové řady a „neuronová buňka jak se zde používají, zahrnují, ale neomezují se na heterogenní populaci neuronových typů s jedním nebo více transmitery a/nebo jednou nebo více funkcemi, přednostně jsou to cholinergní a senzorické neurony. Výraz „cholinergní neuron, jak je zde použit, znamená neurony centrálního nervového systému (CNS) a periferního nervového systému (PNS), jejichž neurotransmiterem je acetylcholin, například bazální přední mozek a neurony míchy. Výraz „senzorický neuron, jak se zde používá, zahrnuje neurony citlivé na podněty prostředí (např. teplota, pohyb) z např. kůže, svalů a kloubů, příkladem je neuron z DRG.
Pojem „trofní faktor, jak se zde používá, je molekula, která přímo nebo nepřímo ovlivňuje přežití nebo funkci buňky citlivé na trofní faktor. Příklady trofních faktorů zahrnují ciliární neurotrofní faktor (CNTF - Ciliary Neurotrophic Factor), základní fibroblastový růstový faktor (bFGF - base Fibroplast Growth Factor), inzulín a inzulínu podobné růstové faktory (např. IGF-I, IGF-II, IGF-III - Insulinlike growth factors) interferony, interleukiny, cytokiny a neurotrofiny zahrnující nervový růstový faktor (NGF - Nerve Growth Factor), neurotrofin-3 (NT-3 - Neurotrophin-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5 - Neurotrophin-4/5) a neurotrofní faktor související s mozkem (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor).
„Buňka citlivá na trofní faktor, jak je zde definována, je buňka, která obsahuje receptor, na který se může trofní faktor specificky vázat, příklady zahrnují
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 * · 44 4 4 • · · 4 4 4 • 4 4 44 4 4 ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 9 4 9 4 4 9 4 neurony (např. cholinergní a senzorické neurony) a neneuronové buňky (např. monocyty a neoplastické buňky).
Pojmy „aktivita trofního faktoru a „aktivita vyvolaná trofním faktorem jak se zde používají, jsou definovány jako jakákoliv odpověď, která přímo nebo nepřímo vychází z navázání trofního faktoru (např. NGF) na buňku obsahující receptor trofního faktoru (např. neuron obsahující trk). V případě např. navázání NGF na trk, obsahuje typická odezva autofosforylací tyrozinových zbytků trk, která vede ke zvýšení aktivity ChAT, která způsobí zvýšení přežití a/nebo funkce neuronů.
Pojem „trofní faktor, jak se používá ve výrazech „aktivita trofního faktoru a „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje jak endogenní, tak exogenní trofické faktory, kde „endogenní znamená normálně přítomné trofické faktory a „exogenní znamená trofní faktor přidaný do systému. Jak je definováno, „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje aktivitu indukovanou (1) endogenními trofními faktory, (2) exogenními trofními faktory a (3) kombinací endogenních a exogenních trofních faktorů.
Pojem „trk, jak se zde používá, znamená rodinu s vysokou afinitou k neurotrofním receptorům v současnosti zahrnující trk A, trk B a trk C a další proteiny spojené s membránou, na které se může neurotrofin vázat.
Výraz „hyperproliferativní stav, jak se zde používá, znamená ve vztahu k pojmu „buňky buňky, jejichž neregulovaný a/nebo abnormální nežádoucího stavu, například psoriatického stavu.
růst může vést k rozvoji rakovinného stavu nebo
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··· · .» · · · · · · 9 9 · · • · · · · · · ····«· · ·
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Výrazy „rakovina a „rakovinný, jak se zde používají, znamenají jakoukoliv maligní proliferaci buněk savců. Příklady zahrnují rakovinu prostaty, benigní hyperplazii prostaty, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu a další známé druhy rakoviny. Pojmy „psoriáza a „psoriatický stav, jak se zde používají, znamenají poruchy zahrnující hyperproliferaci keratinocytů, zánětlivou infiltraci buněk a alteraci cytokinů.
Výraz „při riziku zániku, jak se zde používá, znamená ve spojení s biologickým materiálem, například buňkou jako je například neuron, stav, který negativně ovlivňuje biologický materiál, takže má tento materiál zvýšenou pravděpodobnost zániku kvůli tomuto stavu. Například zde popisované sloučeniny mohou „zachránit nebo zvýšit přežití motoneuronů, které jsou přirozeně v riziku zániku v in ovo modelu programované buněčné smrti. Podobně například neuron může být v riziku zániku kvůli procesu přirozeného stárnutí, který je příčinou smrti neuronu, nebo kvůli poškození jako je například trauma hlavy, které může být takové, že například neurony a/nebo glie postižené takovým traumatem mohou být v riziku zániku. Dále může být například neuron v riziku zániku kvůli nemoci, jako v případě neuronů v riziku zániku způsobeném onemocněním ALS. Zvýšením přežití buněk v riziku zániku použitím sloučeniny nárokované tímto vynálezem je tudíž míněno to, že taková sloučenina snižuje nebo brání riziku zániku buňky.
Pojem „kontaktující, jak se zde používá, znamená takové přímé nebo nepřímé způsobení kontaktu složek, že složky přímo nebo nepřímo přijdou do vzájemného fyzického spojení, čímž se dosáhne požadovaného výsledku. Tudíž, jak
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φφφφ • « ··«··· φ φ • · · 9·· · · ··· · · · Φ Φ Φ Φ Φ __ ΦΦΦΦΦΦΦ· ΦΦΦ· « — 26— · · · · φφφφ· φφφφ φφφφφ φφφφ se zde používá, lze „kontaktovat cílovou buňku zde popisovanou sloučeninou, i když nezbytně nemusí dojít k fyzickému spojení sloučeniny a buňky (jako například v případě, kdy se fyzicky spojí ligand s receptorem), dokud se nedosáhne požadovaného výsledku (např. zvýšení přežití buňky). Kontaktování tudíž zahrnuje působení jako je například umístění složek do jedné nádoby (např. přidání zde popisované sloučeniny do nádoby obsahující buňky pro studii in vitro) stejně jako podání této sloučeniny cílové entitě (např. injekční aplikace zde popisované sloučeniny laboratornímu zvířeti pro testování in vivo nebo člověku k léčbě nebo léčebným účelům).
Pojem „proléčivo, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosné látky, které uvolňují původní aktivní léčivo, jako sloučeninu podle tohoto vynálezu in vivo při podání takového proléčiva savci. Protože je u prodrugů známo, že zlepšují mnoho požadovaných vlastností přípravků (např. rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.), lze sloučeniny podle tohoto vynálezu dodávat ve formě proléčiv. Tento vynález tudíž předpokládá prodrugy sloučenin podle tohoto vynálezu, přípravky obsahující stejné a způsoby léčby nemocí a poruch takovými proléčivy. Proléčivo sloučenin podle tohoto vynálezu, například obecného vzorce I, lze připravit obměnou funkčních skupin ve sloučenině takovým způsobem, že tyto se připojí k původní sloučenině, buď rutinní manipulací nebo in vivo. Proléčiva tudíž zahrnují například sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina navázána na jakoukoliv skupinu tak, že když se proléčivo podá savci, rozštěpí se a vznikne volná hydroxylová kyselina, aminokyselina nebo karboxylová kyselina v tomto pořadí. Příklady zahrnují, ale neomezují se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · • tt «····· ··· · · · tt© · ··· · ···· tt · tt • tt··· · 9 · · ♦ · » tt —27- · · ·* ····· ‘ ··· · · ·· ·· *· na zbytky aminokyselin po odštěpení hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, acetátové, formátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin a alkylové, karbocyklické, arylové a alkylarylové estery jako jsou například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, sek-butylester, terc-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenethylester a podobně.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu mají důležité funkční farmakologické účinky, které nalézají využití v řadě oblastí, zahrnujících jak oblast výzkumu, tak oblast léčby. Pro snadnou prezentaci, a abychom neomezili rozsah využití, kterým lze tyto sloučeniny charakterizovat, popíšeme obecně účinky kondenzovaných pyrrolokarbazolů následovně:
6. Inhibice aktivity enzymů
6. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor
6. Inhibice odpovědí spojených se zánětem
6. Inhibice růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy
6, Inhibice vývojově naprogramované smrti motoneuronů
Inhibicí aktivity enzymů lze určit například použitím testů inhibice VEGFR (např. inhibice VEGFR2), inhibice MLK (např. inhibice MLK.1, MLK2 nebo MLK3), inhibice PDGFR kinázy, NGF-stimulované fosforylace trk, inhibice PKC nebo
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ··· ·· · • · · · ···« · · « _ - · *··· 9 9 9 9 9 9 9 9
-28- · · ·· * · * · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 inhibice trk tyrozinkinázy. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor, např. buněk neuronové řady, lze určit použitím kteréhokoliv z následujících testů:
(1) testováním kultivované cholinacetyltransferázy míchy („ChAT) (2) testováním kultivovaného výběžku neuritu dorzálního kořenového ganglia („DRG)(3) testováním aktivity ChAT kultivovaného bazálního neuronu předního mozku („BFN). Inhibici odpovědi spojené se zánětem lze určit použitím testování indolamin-2,3-dioxygenázy („IDO) mRNA. Inhibici růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy lze určit měřením růstu příslušných buněčných řad, jako je například AT2 řada v případě rakoviny prostaty. Inhibici vývojově naprogramované smrti motoneuronů lze stanovit in ovo použitím embryonálních somatických motoneuronů kuřat, jejichž buňky přirozeně odumírají mezi 6. a 10. embryonálním dnem a' analýzou inhibice takového přirozeného zániku buněk při působení zde popisovaných sloučenin.
Inhibici aktivity enzymů kondenzovanými pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze určit například použitím následujících testů:
test inhibice VEGFR
test inhibice MLK
test inhibice aktivity PKC
test inhibice aktivity tyrozinkinázy trkA
inhibice NGF-stimulované fosforylace trk v celém buněčném přípravku
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · φφφφ
- 29 « · 9 9 9 « · ·· · · φ · · Φ φ «
999999 9 999 9 9 • · · · ΦΦΦ*
Φ Φ φφφφφ · · φφ'
Test inhibice růstového faktoru krevních destiček (PDGFR)
Konkrétně, inhibice receptorů vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR) vede k využití například u onemocnění, kde hraje významnou roli angiogeneze, jako je například rakovina pevných tumorů, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, stejně jako další oční onemocnění a rakovina. Inhibice MLK vede k využití například při léčbě neurologických onemocněni'. Inhibice trk vede k využití například u nemocí prostaty, jako například rakovina prostaty a benigní hemangioblastom prostaty, a léčby bolesti při zánětech. Inhibice receptorů růstového faktoru krevních destiček (PDGFR) vede k využití například u různých forem neoplazie, revmatické artritidy, fibrózy plic, myelofibrózy, abnormálního hojení ran, nemocí s kardiovaskulárními konci, jako například aterosklerózy, restenózy, postangioplastické restenózy a podobně.
Ukázalo se také, že kondenzované pyrrolokarbazóly mají pozitivní účinky na funkci a přežití buněk citlivých na trofní faktor tím, že napomáhají přežití neuronů. Například v souvislosti s přežitím cholinergního neuronu může tato sloučenina udržet přežití populace cholinergních neuronů v riziku zániku (např. kvůli poškození, onemocnění, degeneratívnímu stavu nebo přirozenému vývoji) ve srovnání s populací cholinergních neuronů, která nebyla touto sloučeninou ošetřena, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace.
Řada neurologických poruch se vyznačuje tím, že neurony odumírají, jsou poškozeny, je omezena jejich funkce, prodělávají degeneraci axonů, jsou v riziku zániku atd. Tyto poruchy zahrnují, ale neomezují se na neurologická
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ······ flfl • · « · · ♦ · · · • flfl flfl flfl · · · · ·····*· · · · · · fl • · flfl flfl flfl · • flfl fl ·· flflfl ·· flfl flflflfl onemocnění a poruchy, Alzheimerovu nemoc, poruchy motorických neuronů (např. amyotrofní laterální skleróza), Parkinsonovu nemoc, mozkové cévní poruchy (např. cévní příhody mozkové, ischemie), Huntingtonovu nemoc, demenci u AIDS, epilepsii, roztroušenou sklerózu, periferní neuropatie (např. ty, které postihují DRG neurony při periferní neuropatii spojené s chemoterapií) zahrnující diabetickou neuropatii a periferní neuropatii u AIDS, poruchy vyvolané excitačními aminokyselinamia poruchy spojené s otřesy nebo penetrujícími poškozeními mozku nebo míchy.
Tyto sloučeniny se nevyužívají jen pro zvýšení aktivity buněk citlivých na trofních faktor indukované trofním faktorem, např. cholinergních neuronů, ale také mohou sloužit jako látky napomáhající přežití jiných druhů neuronových buněk, např. dopaminergních nebo glutamatirgních. Růstový faktor může regulovat přežití neuronů signálním kaskádním tokem malých GTP vázajících proteinů ras, rac a cdc42 (Denhardt, D.T., Biochem J., 1996, 318, 729) . Aktivace ras vede specificky k fosforylaci a aktivaci extracelulárním receptorem aktivované kinázy (ERK), která je spojena s procesy diferenciace a biologického růstu.
Stimulace rac/cdc42 vede k nárůstu aktivace JNK a p38, odpovědí, které jsou spojeny se stresem, apoptózou a zánětem. Ačkoliv jdou odpovědi růstového faktoru primárně cestou ERK, ovlivnění těchto pozdějších procesů může vést k alternativním mechanizmům přežití neuronů, které mohou napodobit vlastnosti růstového faktoru zvyšujícího přežití. (Xia a kol., Science, 1995, 270, 1326). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také účinkovat jak látky zvyšující přežití neuronových a neneuronových buněk mechanismy
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · φ φ φφφ · · •••«•Φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ φφ podobnými, ale také odlišnými od přežiti zprostředkovaného růstovým faktorem, například inhibici cest JNK a p38 MAPK, která může vést k přežití inhibici odumírání buněk v důsledku apoptózy. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě nemocí souvisejících se sníženou aktivitou ChAT nebo odumíráním nebo poškozením motoneuronů míchy, a také jsou užitečné při léčbě nemocí souvisejících s zánikem buněk centrálního a periferního nervového systému v důsledku apoptózy, imunitním systémem a u zánětlivých onemocnění. ChAT katalýzuje syntézu neurotransmitteru acetylcholinu a považuje se za enzymový markér pro funkční cholinergní neuron. Funkční neuron je také schopen přežití. Přežití neuronu se testuje kvantitativní analýzou specifického uptake a enzymatické konverze barviva (např. kalceinu AM) živými neurony. Zde popsané sloučeniny mohou nalézt využití také při léčbě onemocnění zahrnujících maligní proliferaci buněk, jako například mnoho rakovinných onemocnění.
Vlastnosti izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a izoindolonů lze kvůli jejich různorodé použitelnosti využít v jiných oblastech, jako například ve výzkumu. Sloučeniny lze například použít při vývoji in vitro modelů funkce, identifikace nebo přežití neuronových buněk nebo ke screeningu jiných syntetických sloučenin, které mají podobné účinky jako tyto izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a izoondolové sloučeniny. Sloučeniny poskytnuté tímto vynálezem jsou tudíž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití v testech nebo analýzách k určení aktivity látky ve farmaceutickém výzkumném programu.
Sloučeniny lze také využít ke zkoumání, definování a určení molekulárních cílů spojených s funkčními odpověďmi. Například lze radioaktivním značením izomerního
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··· · • · <···♦· • · · ··· · · · • · · « · · · · · · · ······« · ··· · 9 • · ·· » ···· • · · 9 9 9 · · · ·· ·· kondenzovaného pyrrolokarbazolu nebo izoindolové sloučeniny spojené s určitou funkci buňky (např. mitogenezi) identifikovat cílovou entitu, na kterou se derivát váže, a lze ji tak potom izolovat a čistit k charakterizaci. Jako další ilustraci lze tyto sloučeniny použít ve vývoji analýz a modelů pro další zlepšení porozumění úlohám, které hraje inhibice serin/threonin nebo tyrozinproteinkinázy (např. PKC, trk tyrozinkináza) v mechanistických aspektech souvisejících poruch a onemocnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tudíž použitelné jako diagnostické reagenční látky v diagnostických zkouškách, jako jsou například zkoušky zde popsané.
Výsledky získané analýzou VEGFR a MLK jsou uvedeny dále. Také jiné testy jsou popsány podrobněji. Nejsou míněny ani konstruovány jako omezení rozsahu tohoto popisu. K popisu výsledků se používají následující zkratky: ,^g označuje mikrogram, „mg označuje miligram, „g označuje gram, ,,μΐ označuje mikrolitr, „ml označuje mililitr, „1 označuje litr, „nM označuje nanomolární, ,,μΜ označuje mikromolární, „mM označuje molární a „nm označuje nanometr.
milimolární, ,M označuje
Syntéza
Tento vynález poskytuje také způsob výroby kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze vyrobit řadou odborníkům dobře známých způsobů. Sloučeniny lze syntetizovat například způsoby popsanými v dále uvedených reakčních schématech, nebo jejich obměnou, jak bude odborníkům zřejmé. Vhodné modifikace a substituce jsou ihned zřejmé a dobře známé, nebo je odborník dokáže rychle získat z vědecké literatury. Všechny postupy popisované ve spojení
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ·· ··*· • · • · · · · · · ·· · «··*·· · · « · · · • · · · · · · · • ·· ··· ·· ·· s tímto vynálezem lze použít v jakémkoliv měřítku zahrnujícím miligramové, gramové, vícegramové, kilogramové, vícekilogramové nebo komerční průmyslové měřítko.
Bude uznáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů a že je lze izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. Uvažují se tudíž všechny chirální, diastereomerní a racemické formy a všechny geometrické izomerní formy vzorce, pokud není konkrétní stereochemická nebo izomerní forma výslovně uvedena. V oboru je dobře znám způsob přípravy opticky aktivních forem. Například směsi stereoizomerů lze oddělit standardními technikami, které zahrnují, ale neomezují se na rozdělení racemických forem, normální chromatografií, chromatografií s reverzní fází a chirální chromatografií, tvorbu přednostní soli, rekrystalizaci a podobně, nebo chirální syntézu buď z aktivních výchozích látek, nebo záměrnou chirální syntézou cílových center.
Jak bude ihned zřejmé, funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou obsahovat chránící skupiny. Například substituenty postranního řetězce aminokyseliny těchto sloučenin lze substituovat chránícími skupinami jako jsou například benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina. Chránící skupiny jsou samy o sobě dobře známy jako chemické funkční skupiny, které lze selektivně připojit a odstranit z funkčních skupin jako jsou například hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Tyto skupiny jsou v chemické sloučenině přítomny, aby učinily takovou funkční skupinu inertní k podmínkám chemické reakce, kterým je sloučenina vystavena. V tomto vynálezu lze použít jakoukoliv z množství chránících skupin.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··*· • · • 4
4 4 4 4 4 4 •44 4 · «·· · « • 44 4.4 4 4 4 4 4 4 4 »4 4 4 4
Upřednostňované chránící skupiny zahrnují benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz; Z) a tercbutyloxykarbonylovou skupinu (Boc). Další upřednostňované chránící skupiny podle tohoto vynálezu lze nalézt v Greene, T.W. a Wuts, P.G.M. „Protective Groups in Organic Synthesis 2. vydání, Wiley a synové, 1991.
Schéma 1:
lil
1. UBH4
THF (IV)
2. NBS THF
TEA Příklad 29
TFAA Γ~νγτγ CH2CI2 --VI11
TFA
Thioanisol
VI
Vil co
NaOAc PdCl2(PPh3)2 Br
-«2-methoxyethanol 156 °C
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φφφφ
Schéma 2:
·« φφφφ • « · · • · · · · • ······ ·
II
HO
Příklad 29
Schéma 3:
Příklad 34 R2 = (CH2)3OH, R, = Ethyl
Příklad 33 r2 = (CH2)3OH, r7 = Methyl
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ····
Schéma 4 ί ·* φφφφ
ΦΦ φ ♦ φ · φφφ · φφφφ φφφφφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ • φ φ φφφ φ φ φ φ · φφ φφ
r2 = Η, (CH2)2OH, (CH2)3oh r-7 = Η, methyl, ethyl
Schéma 5:
Příklad 7
85648 (2785648_C2.doc) 12.5.2003 ·« ·««* ···
Schéma 6:
• · ···· • v ···« « · » ·*· * · ♦ • · · • · *
9 9 9
99
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Schéma 7:
4 ·»···» · 4 • · · ··· · · · 4 4 ···· 4 * »44444 4 * 4 ♦ ·
4 4 · · 4 4
444 4 44444 44
TBS
Příklad 3 xvm
Triton B/pyridin, paraformaldehyd
Schéma 8
HO
Příklad 3
Příklad 18 R = ch2nh2
Příklad 19 R = CH(NH2) (CHj)«1JH2
Příklad 20 R = (CH2) 2nh2
Příklad 21 R = (CH2)3N(CH3)2
Příklad 22 R = CH2N(CH3)2
Příklad 23 R = (CH2) 5nh2
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · • · · · * » « · φ · φ ♦ · · ♦ · • <
• » 4
6· * ·
Popis syntézy
Sloučeniny A a Β se vyrobily alkylaci indolu I s 2bromethylbenzyletherem (A) nebo s 3-brompropylbenzyletherem (B) použitím NaH v DMF, a následnou debenzylací (Pd (OH) 2/H2) , jak je popsáno v US patentu 5 705 511. Referenční sloučenina C se vyrobila sloučením B s Boc-leucinem a následnou deprotekcí BOC skupiny použitím standardních postupů známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Sloučeninu B lze také vyrobit redukcí esteru IV redukčními činidly jako je například LiBH4, následovanou odstraněním benzhydrolové chránící skupiny. Způsoby výroby benzyletherů a thioletherů jsou popsány ve schématech. K výrobě 3-hydroxymethýlových meziproduktů 28 až 30, 33 až 35 se používají dva způsoby. Schéma 1 (způsob A) znázorňuje karbonylaci, zatímco schéma 2 (způsob B) využívá formylaci. Ve schématu 1 vzniká sloučenina obecného vzorce II Michaelovou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ethylakrylátem a bází jako například DBU, následuje ochrana dusíku laktamu dimethoxybenzhydrolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Redukce ethylesteru použitím redukčních činidel jako je lithíumborohydrid následovaná bromací N-bromsukcinimidem poskytla meziprodukt V s dobrým celkovým výtěžkem. Palladiem katalyzovanou karbonylaci sloučeniny obecného vzorce V v methoxyethanolu vznikl methoxyethoxyester obecného vzorce VI. Po deprotekci na sloučeninu obecného vzorce VII lze ester redukovat redukčními činidly, například diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL-H), aby vznikl diol obecného vzorce 29. Formylační postup na hydroxymethylové sloučeniny (způsob B, schéma 2) používá například HMTA v TFA nebo a,α-dichlormethylmethylether a Lewisovu kyselinu. Tyto aldehydy lze redukovat na hydroxymethylové sloučeniny použitím redukčních činidel, jako je například
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ · φφφφ
Φ Φ φφφφ • · · · · · · φ · · · · · · * · · φφφφφ· φ · · ♦ φ φ • ·· φ φφφφ « Φ···· φφ * φ natriumborohydrid sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid. Příklady methyletheru nebo thíoetheru lze připravit použitím obecného postupu načrtnutého ve schématu 4. V jednom přiblížení lze například diol obecného 29 konvertovat na tri-trifluoracetátový meziprodukt s anhydridem trifluoracetátu a bází, jako například triethylaminem a následné upravit tento meziprodukt příslušným alkylalkoholem nebo alkylthiolem, aby se přímo získal benzylether (1-25, 27, 31, 32, 36-40). V určitých případech lze izolovat trifluoracetátový ester primárního alkoholu. V těchto příkladech lze alkohol izolovat zpracováním trifluoracetátu s bází, jako je například hydroxid lithný. V jiném přiblížení lze ethery a thioethery připravit reakcí diolu, například 28 nebo 29, s alkoholem a kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina kafrsulfonová v rozpouštědle, například dichlormethanu, toluenu nebo 1,2-dichlorethanu.
Alkoholy 33-35 se použily k výrobě etherů v příkladech 10-13, 15, 16 a 36. Příklady 33-35 se vyrobily z ketonů XI a XII, jak je znázorněno ve schématu 3. Ethery a thioethery se vyrobily použitím postupů popsaných dříve a znázorněných ve schématu 4.
Příklad 7 se vyrobil postupem zobrazeným ve schématu 5. Příklad 31 se alkyloval mesylglycidolem, aby se získala sloučenina XIII. Redukcí triethylborohydridem v THF vznikl příkladný sekundární alkohol 7. Příklad 14 se vyrobil (schéma 6) zpracováním sloučeniny XIV s uhličitanem česným a acetaldehydem ve směsi dichlormethanu a methanolu. Příklad 40 se vyrobil, jak je zobrazeno ve schématu 7. Di-TBS chráněný XVIII se alkyloval paraformaldehydem použitím směsi tritonu B a pyridinu a následnou deprotekcí použitím TMSCl,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 » · · · • · · · · ·
Λ η φ··»····*
-41- ··· · «« ·♦· ·* ♦» aby vznikl příklad 40. Estery aminokyselin, příklady 18 až 23, byly připraveny z příkladu 3 a odpovídající karboxylové kyseliny použitím standardní slučovací reakce, která je známa odborníkovi na organickou syntézu.
Další vlastnosti tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících popisů ukázkových provedení. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny pro tento vynález jako omezující.
Příklady
Některé zde použité zkratky jsou definovány následovně: „°C pro stupeň Celsia, „d pro dublet, „dd pro dublet dubletů, „t pro triplet, „m pro multiplet, „eq pro ekvivalenty, „g pro gram nebo gramy, „mg pro miligram nebo miligramy, „ml pro mililitr nebo mililitry, „H pro atom nebo atomy vodíku, „h pro hodinu nebo hodiny, „m pro multiplet, „M pro molární, „min pro minutu nebo minuty, „MHz pro megahertz, „MS pro hmotnostní spektroskopii, „nmr nebo „NMR pro spektroskopii nukleární magnetické rezonance.
Příprava sloučeniny obecného vzorce II:
K suspenzi sloučeniny obecného vzorce I (8,0 g, 0,258 mol) v acetonitrilu (3 00 ml) se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 4,19 ml ethylakrylátu (0,357 mol) a následně 1,93 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec7-enu (DBU) (0,013 mol). Po přidání DBU změnila reakce barvu z oranžové na zelenou. Reakční směs se přes noc zahřívala za refluxování. Během sledu reakcí zůstávala směs homogenní a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • ·· · • · · · · · ·· · • · · · ···· · 9 · «····,*· · · * · * · ^/19- · · ·· ····· ίε <&» ··* * <····· · · · · ztmavla. Po 18 h se malý díl odstranil a pevná látka se shromáždila filtrací. XH NMR vzorku ukázala, že nezůstala žádná výchozí látka. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a pevná látka se shromáždila filtrací. Pevná látka se několikrát omyla studeným acetonitrilem a vysušila ve vakuu při 55°C, aby se získalo 5,4 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 78 %). ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,72 (t,
3H, J = 6,8), 2,87 (m. 2H), 3,89 (q, 2H, J = 6,8), 4,49 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,92 (m, 2H) , 7,29-7,48 (m, 3H) , 7,507,73 (m, 3H) , 7,96 (d, 1H, J= 7,33), 8,56 (s, 1H) , 9,47 (d, 1H, J = 7,33).
Příprava sloučeniny III:
Do suspenze 5,62 g sloučeniny II (0,0137 mol) ve 300 ml benzenu a 60 ml N-methylpyrrolidinu (NMP) se za pokojové teploty pod dusíkovou atmosférou přidalo 2,48 g monohydrátu kyseliny toluensulfonové (0,013 mol) a 3,19 g 4.4'dimetoxybenzhydrolu (0,013 mol) . Obsah baňky se 8 hodin zahříval za refluxování. Po 45 min se výchozí heterogenní reakční směs homogenizuje. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila se 300 ml ethylacetátu a omyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na 8,31 oranžové pevné látky (výtěžek 95 %) . 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 1.18 (t, 3H, J = 7,1), 2,84 (m, 2H), 3,80 (6H, s) 4,12 (q,
2H, J = 7,1), 4,38 (s, 2H) , 4,72 (2H, s), 4,94 (m, 2H), 6,90
(d, 4H, J =8.5) , 6, 955 (s, 1H), 7,26 (d, 4H, J = 8,5), 7,34-
7,49 (m, 5H) , 7,61 (d, 1H, J = 7,4). 7,69 (d, 1H, J =7,7).
9,65 (d, 1H, J = 7,8) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 tt · · · · · • · • · tt · * • · · · · • · · · · · 4 tt tt tttttttt • · tt · · · • tt ·· · ♦ ·
Příprava sloučeniny IV:
K míchanému roztoku 7,8 g sloučeniny III (0,0122 mol) v 480 ml THF a 93 ml methanolu se po kapkách přidalo 18,9 ml (2,0 M roztok, 0,0379 mol) borohydridu lithného. Reakční směs byla nejprve homogenní, ovšem s probíhající reakcí se směs stala heterogenní. Po spotřebování všech výchozích látek se reakční směs ochladila v ledové lázni a opatrně se rychle přililo 6 0 ml 2N HCl. Reakční směs se homogenizovala a získala světle oranžovou barvu. Ke směsi se přidalo 750 ml vody a vytvořila se mléčně bílá sraženina. Sraženina se
shromáždila filtrací a vysušila ve vakuu , aby se získalo
7,2 g prachové bílé pevné látky. (výtěžek 99 %) . ΤΗ NMR
(DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,93 (m, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 3,71 (s,
6H), 4,55 (S, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,79 (s, 2H) , 6,70 (s, 1H),
6,93 (d, 4H, J = 8,44), 7,22 (d, 4H, J = 8,4) , 7,26 (m, 1H),
7.,34-7,46 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,65 (d,lH, J= 7.01), 7,70
(d, 1H, J = 8,26), 7,86 (d, 1H, J = 7,82), 9 ,49 (d, 1H, J =
7,49).
Příprava sloučeniny V:
Do suspenze 2,02 g sloučeniny IV (0,0034 mol) v 131 ml THF se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 0,63 g N-bromsukcinimidu (0,0036 mol) v jedné porci. Reakční směs se přes noc míchala za pokojové teploty. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla žlutavá pevná látka. Pevná látka se triturovala s chladným methanolem a zachytila filtrací. Pevná látka byla vysušena ve vakuu, aby se získalo 1,98 g žlutavé pevné látky (výtěžek 87 %). 1H NMR (DMSO-dfí, 300 MHz): δ 1,91 (m, 2H) . 3,44 (m, 2H) . 3,72 (s, 6H) , 4,53 (s, 2H) , 474 (m, 2H) , 4,87 (s, 2H) 6,71 (s, 1H) ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · < · · ·
- 44 6,93 (d, 4H, J = 8,14), 7,25 (d, 4H,
7,59-7,69 (m, 3H), 8,08 (s, IH) . 9,50
J= 8,1), 7,37 (m, 2H), (d, IH, J= 7,01).
Příprava sloučeniny VI:
Do Schlenkovy zkumavky se dalo 0,79 g sloučeniny V (0,0017 mol) ve 25 ml methoxyethanolu a následně 0,57 g octanu sodného (0,00702 moly) a ' 0,082 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) (PdCl2 (PPh3) 2) (0,000117 mol). Ze zkumavky se vyčerpal vzduch a naplnila se oxidem uhelnatým. Reakční směs se 3 hodiny ohřívala v zatavené zkumavce při 155°C v olejové lázni. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se další oxid uhelnatý. Směs se na další 3 hodiny znovu ohřála na 150°C. Přidal se další oxid uhelnatý (CO) a PdCl2(PPh3)2 a směs se ohřívala 4 hodiny. Reakční směs se zředila dichlormethanem a nechala se projít přes celitovou destičku. Filtrát se odpařil ve vakuu na odparek, který se rozpustil v ethylacetátu a opláchl vodou. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na pevnou látku, která se triturovala ethyletherem a shromáždila filtrací, aby se získalo 0,7 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 85 %) . XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 2,14
(m, 2H) , 3,44 (s, 3H), 3,67 -3,78 (m, 4H) , 3,81 (s, 6H) , 4,44
(s, 2H) , 4,51 (m, 2H), 4,81 (m, 4H) , 6,91 (d, 4H, J = 8,53),
6, 98 (s, IH) , 7,28 (d, 4H, 8,6) , 7, 34-7, 7,61 (m, 4H) , 8,21
(d, IH, J = 8,32), 8,42 (s, IH) , 9,67 (d, IH, J=7,61).
Příprava sloučeniny VII:
K roztoku 0,96 g sloučeniny VI (0,00138 mol) ve 30 ml
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · · • · · • · ♦*· • · · · • · · • · · · ·
CH2CI2 se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidalo 3,2 ml thioanizolu (0,110 mol) a následně 8,5 ml kyseliny trifluórooctové (TFA)(0,0276 mol). Po přidání TFA reakční směs zčervenala. Směs se míchala 1 hodinu při 0°C a přes noc se ohřála na pokojovou teplotu. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyl tmavě červený olej. K oleji se přidal ethylether a reakční směs zežloutla a z roztoku se vysrážela žlutohnědá pevná látka. Filtrací se zachytilo
0,6 g pevné látky (výtěžek 92 %) NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 2,29 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) . 3,73 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 4,54 (m, 3H) , 4,82 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,58 (d,
1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) . 8,52 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ,
9,49 (d, 1H).
Příklad 2 9 (způsob A) : K míchané suspenzi 4,4 g sloučeniny obecného vzorce VII (0,00935 mol) v 220 ml CHCl2 se při 0°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách pomalu přidal DTBAL-H. Reakce se postupně zhomogenizovala. Oranžová reakční směs se 1 hodinu míchala při 0°C, pak se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 6 hodin. Směs se v ledové lázni ochladila na 0°C a na začátku se velmi pomalu přidalo 50 ml vody. Pozorovalo se prudké uvolňování plynu. Přidalo se 300 ml 1M vodného roztoku NaOH a reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Vytvořila se sraženina a shromáždila se filtrací, aby se získalo 3,6 g žlutohnědé pevné látky (96 %) . 2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,92 (m,
3,46 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 4, 65 (S, 2H), 4, 71 (m, 2H),
(s, 2H) , 7,32-7,39 (m, 2H) , 7,47 (d, 1H, J = 8,34),
(m, 2H) , 7,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H) , 9,46 (d, 1H, J=
7,44) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Příprava sloučeniny X:
K míchanému roztoku 2,77 g sloučeniny obecného vzorce II (6,75 mmol) ve směsi 30 ml dichlormethanu a 10 ml toluenu (3:1) se přidal chlorid cíničitý (15 ekvivalentů) a α.αdichlormethylmethylether (20 ekvivalentů). Směs změnila barvu z oranžové na tmavě zelenou. Reakční směs se monitorovala HPLC na nepřítomnost výchozí látky. Směs se ochladila na 0°C a přilil se vodný roztok HCl. Látka se přenesla do baňky s kulatým dnem a odpařila ve vakuu na zelenohnědý olej. Přidala se další HCl a ethylacetát a látka se znovu odpařila ve vakuu. Z roztoku se vysrážela hnědorůžová pevná látka. Pevná látka se triturovala hexany a rozpouštědlo se slilo. Tento postup se opakoval pětkrát. Pevná látka se shromáždila filtrací a vysušila, aby se získalo 2,65 g světlé růžovohnědé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (ESI): m/e 439 (M+H)+, τΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ
1,00 (t, 3H) , 2,94 (m, 2H) , 3,93 (q, 2H) , 4,50 (s, 2H) , 4,97
(m, 4H) , 7,37 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H) , 7, 96 (d, 1H) , 8, 03 (d,
1H) , 8,52 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H) 9,48 (d, 1H), 10,49 (s, , 1H) .
Příklad 29 (způsob Β) : K suspenzi 2,37 g sloučeniny obecného vzorce X (0,005 mol) v 50 ml THF se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydrid lithného. Světle hnědá směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě, po kterých nebyla HPLC pozorována žádná výchozí látka. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se přidával methanol, dokud nebylo pozorováno uvolňování plynu. Směs se homogenizovala a poté začala vznikat sraženina. Směs se odpařila ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku, která se triturovala vodou a shromáždila filtrací, aby se získalo 2,0 g produktu (výtěžek 96 %).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · « · · · · · * • · · «··«· ·· · « ···« · · · ··· · » • · · · ····· «ft · · · t * · · · · · ♦
Příprava sloučeniny VIII:
K suspenzi sloučeniny 29 (1,13 mmol, 1 ekvivalent) ve ml dichlormethanu se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty triflouracetanhydridu a následně 3 ekvivalenty trimethylaminu. Reakční směs se postupně zhomogenizovala a míchala se 1 hodinu při 0°C, potom se přes noc ohřála na pokojovou teplotu. Směs se rozředila dichlormethanem a omyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se použila bez čištění.
Obecný postup výroby etheru (obecný vzorec IX):
Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustila ve vhodném alkoholu (0,025 M) a ohřála se na 80°C v olejové lázni. Kontrolovalo se, zda z reakční směsi vymizely výchozí látky. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla pevná látka. Výsledná pevná látka se triturovala etherem a shromáždila filtrací. V některých případech se produkty dále čistily použitím chromatografických technik.
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného obecného postupu:
Příklad 1: R5 = O-ethyl, čištěný výtěžek 18 %, MS (m/z): 427 (M++l) , XH NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 1,148 (t, 3H) ,
1,94 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (s,lH), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 2: R5 = O-methyl, výtěžek 95 %, MS (m/z) : 413
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 «· · ·· ·
(M++l) , 435 (M++Na) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 1 ,99
(m, 2H), 3,36 (s, 3H) , 3,54 (m, 2H), 4,58 (S, 2H), 4,66 (s,
2H) , 4,79 (m, 2H) , 4,96 (s, 2H) , 7,40-7,49 (m, 2H), 7,52 (d,
1H) , 7,65-7,84 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) , 9,51 (d,
1H) •
Příklad 3 : R5 = 0-isopropyl. výtěžek 31 %, MS (m/z): 441
(M++l) , 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) : 1,15 (d, 6H, 1 ,92
(m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,67 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H),4,61 (S,
2H) , 4,73 (m, 2H) , 4,89 (s, 2H), 7,3-7,39 (m, 2H0, 7,47 (d,
1H) , 7,62-7,69 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d,
1H) .
Příklad 4: R5 = OCH(CH3)CH2C 455 (M++l) , XH NMR (300 MHz, CDC13)
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
9,48 (d, 1H).
Příklad 6: R5
. výtěžek 25 %, MS (m/z):
1 δ (ppm) : 0,98 (t, 3H) ,
(m, : 2H), 3,56 (m, 2H) ,
i (m, 2H), 4,70 (m, 2H) ,
-, 1H) , 7,42-7,58 (m, , 4H) ,
výtěžek 61 %, MS (m/z) :
(ppm) : 0,98(t, 3H) , , 1,26
, 3,56 (m, 2H), 4,095 (m,
70 (m, 2H), 4,71 (s , 2H) ,
58 (m, 4H), 7,75 (s , 1H) ,
CH2CH3 výtěžek 93 %, MS
CDC13) δ (ppm): 0,98(t, 3
03 (m, 2H), 3,56 (m , 2H) ,
7 (m, 2H), 4,70 (m, , 3H) ,
, 1H) , 7,42-7,58 (m , 4H) ,
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H)
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 49 ·· ···· • fl ··· ·
Příklad 8: R5 = O-n-propyl, výtěžek 62 %, MS (m/z): 441 (M++l) , 462 (M++Na) , ’Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 0,88 (t, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 1,933 (m, 2H) , 3,36-3,58 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,73 (m, 3H) , 4,90 (s, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 9: Rs = O-n-butyl, výtěžek 92 %: MS (m/z): 455 (M++l), XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,854 (t, 3H) ,
1,34 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 17: R5 = O-terc-butyl, výtěžek 35 %, MS (m/z): 455 (M++l), 477 (M++Na) : TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,77 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 7,35-7,72 (3m, 3H) ,
7,72 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H).
Příklad 25: R6 = -S-ethyl, výtěžek 96 %, MS (m/z): 443 (M++l) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,17 (t, 3H) , 1,93 (m, 2H) , 2,42 (q, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,52
(s,2H), 4,72 (m, (s, 3H), 4,89 1H), 8,56 (s, 2H), 7,33-7,49 (m, 3H) , 7,65
(m, 2H), 7,88 (S,1H), 9,46 (d, 1H) .
Příklad 26 : R6 = SOCH(CH3)2, MS (m/z): 494 (M++Na),
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,21 (dd, 6H) , 1,93 (m,
2H) , 2,82 (m, 1H) , 3,49 (m, 2H), 4,12 (d , 1H), 4,23 (d, 1H) ,
2,52 (S, 2H), 4,75 (m, 3H), 4,88 (s, 2H) , 7,33-7,45 (m, 2H) ,
7,55 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,71 (d, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 8,58
(s, 1H), 9,47 (d, 1H) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · ♦ · φ φ φ φ φ φφφ · φ φ •ΦΦΦ φ φ φ φφφφ · φ · · · «φφφ φ · φ ·· · φφ φφ
Příklad 27: R5 = SCH(CH3)2. MS (m/z): 457 (M++l) , 479 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,31 (d, 6H) , 2,34 (m, 2H) , 2,86 (m, IH), 3,98 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (m, IH), 4,14 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,07 (s, IH), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H),7,57 (m, IH), 7,80 (s, IH), 9,53 (d, IH).
Příklad 37: R6 = n-propyl-S-(Trifluoracetát), 66% výtěžek, VH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ):δ 0,92 (t, 3H) , 1,58 (q,
2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,44 (t, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,53 (m, 4H) ,
4,82 (m, 2H), 4,93 (S, 2H) , 7,41 (m, 2H) , 7,52 (d, IH) , 7,60
(d, IH), 7,72 (d, IH) , 7,93 (s, IH) , 8,62 (s, IH) , 9,51 (d,
IH) .
Příklad 38: R 6 = S (C5H4N) , výtěžek 51 %, MS (ESI) : m/ e
514 (M+Na)+, 3H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,014 (m, 2H) , 3,45
(m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (m, 3H) , 4,85 (s,
2H) , 7,11 (m, IH) , 7,30-7,41 (m, 3H) , 7,54- 7,67 (m, 4H) ,
8,02 (s, IH), 8,48 (d, IH, J = 3,97), 8,55 (s, IH) , 9,46 (d,
IH, J=7,36).
Příklad 39: R6= S(C4H3N2), výtěžek 52 %, MS (m/z): 493 (M++H) , NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 1,93 (m, 2H) , 3,45 (rn, 2H) , 4,51 (S, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 4,72 (m, 2H) , 4,88 (s,
2H) , 7,22 (t, IH) , 7,32-7,68 (m, 6H) , 8,05 (s, IH) , 8,55 (s,
IH), 8,66 (d, IH), 9,46 (d, IH).
Příklad 30: R5 = H, výtěžek 44 %, 3H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 4,13 (S, 2H),4,64 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 7,287,42 (m, 3H), 7,53 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,89 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,34 (d, IH), 11,83 (s, IH).
Příklad 31: R5 = O-ethyl, výtěžek 83 %, NMR (300 MHz,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
-Sl- • 4 4 4 · • 4 4 4 4 9 4 4 4 4 44 4 4 4 4 9449 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 · 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 9
4 4 • 4 • • 4 ·
DMSO-dg) δ (ppm): 1,18 ít, 3H), 3,55 (q, 2H) , 4,62 (s, 2H) ,
4,93 (s, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,58 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H) ,
7,92 (s, 1H), 8,54 (s, IH), 9,39 (d, 1H), 11,91 (s, 1H)
Příklad 32: R5 = 0-isopropyl, čištěný výtěžek 41 %,
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm):1,15 (d, 6H) , 3,68 (m, 1H) ,
4,13 (S, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,89 (s, 2H) , 7,28- -7,42 (m, 3H) ,
7,54 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) , 9,35
(d, 1H) , 11,87 (s, 1H) .
Příprava sloučeniny XI:
K suspenzi chloridu hlinitého (3 ekvivalenty) v 1 ml 1,2-dichlorethanu a 1,8 ml dichlormethanu (1:1,8 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty acetylchloridu. Reakční směs se homogenizovala a v ledové lázni se ochladila na 0°C. Po kapkách se přidala suspenze sloučeniny B (0,84 mmol, 1 eg.) ve 3 ml dichlormethanu a směs zhnědla. Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Směs se zahřívala za refluxování 2 hodiny a pak se ochladila na pokojovou teplotu. HPLC ukázala, že není přítomna žádná výchozí látka. Směs se přelila ledovou vodou a přidalo se 5 ml koncentrované HCl. Vytvořilo se 340 mg sraženiny, která se shromáždila filtrací a vysušila se (výtěžek 89 %) , MS (m/z):
453 (M++l) , XH NMR (300 MHz. DMSO-dg) δ (ppm) : 2,02 (s, 3H) ,
2,18 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,56 (s, 2H) , 4,83
(m, 2H), 5,05 (s, 2H) , 7,43 (m, 2H) , 7,68 (d, 1H), 7,86 (d,
1H) , 8,17 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,72 (1H), 9,53 (d, 1H) .
Příklad 33: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XI (0,18 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml THF se pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydridu lithného při
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · ·· · • · ····»·
9 9 · · 9 9 9
999 99999 99 9
9999 9 9 9 999 9 . 9
0°C. Reakční směs se míchala 1 hodinu při 0°C a pak se na 4 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se po kapkách přidával methanol. Při hašení přebytečného borohydridu se pozorovalo prudké uvolňování plynu. Směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na 69 mg bílé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (m/z) : 413 (M++l) ,
435 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ (ppm): 1,41 (d, 3H) ,
1, 92 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 4,52 (s, 2H) , 4,71 (m, 3H), 4,89
(S, 3H) , 5,18 (s, IH), 7,32-7,39 (m, 2H) , 7,50 (d, IH), 7,64
(m, 2DH) , 7,89 (s, IH) , 8,55 (s, IH) , 9, 46 (d, IH)
Následující sloučeniny byly připraveny podle obecného postupu pro přípravu etherů použitím tri-trifluoracetátových meziproduktů:
Př: íklad 10: R5 = O-eth yi, výtěž ek 68 o. . O · MS (m/z) : 441
(m++: 1) , 395 (: M+-OCH2CH3) , 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):
1,08 (t , 3H) , 1,41 (d, 3H). 1,93 ' (m, 2H) , 3,47 (m, 2H), 4,52
(S, 2H) , 4,60 (m, IH), 4,73 (m, 2H) , 4,90 (m, 2H), 7,33-7,39
(m, 2H) , 7,47 (d, IH), 7,63 (d, IH) , 7,69 (d, IH), 7,86 (S,
IH) , 8, 55 (s, IH), 9,47 (d, IH) .
Izomery 11 a 12 získané separací sloučeniny z příkladu 10 chromatografií HPLC s reverzní fází.
Příklad 11 (chirální) : R5 = O-ethyl, MS (m/z) : 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
Příklad 12 (chirální): R5 = O-ethyl, MS (m/z) 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ···«
4 44 4444
4 4 4 4 4
444 4 4444
4444444 4 4
4 4 4 4
444 4 44 444
Příklad 13: R5 = O-methyl. výtěžek 76 %, MS (m/z): 427
(M++l ): XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 (d, 3H), 1,98
(m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,58 (m, 3H), 7,75 (m,
2H) , 4,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) ,
7,72 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,49 (d, 1H).
Příklad 15: R5 = O-butyl, výtěžek 73 %, XH NMR (300 MHz,
DMSO -d6) ' δ (ppm) : 0,81 (t, 3H) , 1,27- -1,43 (m, 7H) , 1,93 (m,
2H) , 3,48 (m, 2H), 4,53 (s, -2H) , 4,58 (m, 1H) , 4,73 (m, 4H),
4,92 (m, 2H), 7,33 -7,39 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H) ,
7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,55 (s, : 1H) , 9,47 (d, 1H).
Příklad.16: R5 = 0- isopropyl, výtěžek 63 %: XH NMR
(300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,01 (d, 3H) , 1,10 (d, 3H), 1,38
(d, 3H) , 1,95 (m, 2H) , 3,47 (m, 2H) , 3,98 (q, 1H) , 4,26 (m,
1H),4,52 (s, 2H), 4,74 (m, 3H) , 4,90 (m, 2H) , 7,33-7,39 (m,
2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,62 -7,69 (m, 2H) , 7,81 ’ (S, 1H) , 8,54 (s,
1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 35: R5 = H, výtěžek 98 %, MS (m/z): 455 (M++l) ,
337 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1,45 (d,
3H), 4,25 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 7,28-7,39 (m,
2H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
8,49 (s, 1H), 9,35 (d, 1H), 11,78 (s, 1H) .
Příklad 36: R5 = O-methyl,
(M++l), XH NMR (300 MHz, DMSO -dg)
(S, 3H) , 4,15 (m, 2H) , 4,49 (m,
(m, 3H) , 7,58 (d, 1H) , 7,67 (d,
1H), 9, 44 (d, 1H) , 11,87 (s, 1H)
výtěžek 50 %: MS (m/z): 369
δ (ppm): 1,43 (d, 3H) , 3,16
1H) , 4,93 (s, 2H) ,7,32- 7,40
1H), 7,84 (s, 1H) , 8,50 (s,
Příklad 34: R5 = Ή, (výtěžek 77 % ve 2 krocích), MS (m/z): 427 (M++l) , 409 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
• • • ·· • · ·· · · • ♦ · ·· • · • ·
• · ···· • · • · · • · • · • · ·
- 54 — · • • · • · • · • · · ·· ·
(ppm) : 0,848 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 3,47 (m,
2H) , 4,52 (s, 2H), 4,61 (m, 1H) , 4,72 (m, 3H) , 4,89 (s, 2H) ,
5,14 (S, 1H) , 7,29-7,39 (m, 2H) , 7,44 (d, 1H) , 7,64 (m, 2H) ,
7,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,46 (d, 1H).
Obecný způsob tvorby esteru podle příkladu 3: Baňka o objemu 3 1 vysušená v sušárně, s kulatým dnem a třemi hrdly vybavená mechanickým míchadlem, třícestným kohoutem připojeným k balónku s argonem a ponorným teploměrem se naplnila sloučeninou 3 (148,6 mmol) a následně 654 ml bezvodého N,N-dimethylacetamidu. K jasně červenému roztoku se postupně přidalo 0,5 ekvivalentu 4(Dimethylamino)pyridinu (DMAP), 2,5 ekvivalentu aminokyseliny a 2,5 ekvivalentu 1-[3 -(dimethylamino)propyl]3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu při 35°C. Reakční suspenze se na 2 hodiny zahřála na teplotu 42-45°C a postupně se přidalo další množství DMA.P (0,08 ekvivalentu), aminokyseliny (0,5 ekvivalentu) a 1- [3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,5 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0-5°C a přelila vodou. Chladící lázeň se odstranila a výsledná žlutavá suspenze se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Suspenze se zfiltrovala, promyla vodou na pH = 8 a přes noc se vysušila použitím prostředí vakua. Žlutavá pevná látka se nevysušila úplně a rozpustila se v dichlormethanu a vodná vrstva se oddělila. Organická fáze se proprala roztokem chloridu sodného, vysušila MgSO4, zfiltrovala přes celit a odpařila použitím rotační odparky, aby se získala surová pevná látka. Surová látka se znovu rozpustila v dichlormethanu a přenesla se do baňky o objemu 3 1 s kulatým dnem a třemi hrdly, vybavené mechanickým míchadlem. Při pokojové teplotě a za stálého míchání se k jasně červenému roztoku během 70 minut po kapkách přidal 1 litr
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 «444
4« 4444 ·· · ···· · · ·.
<«·» · · · ··· ♦ · • 4» · ····
Λ. Λ Λ 9 Λ 9 · · · · ethylacetátu. Po přidání 15 ml ethylacetátu se vytvořila sraženina. Suspenze se míchala 2,5 hodiny a následně se pevná látka shromáždila filtrací. Sraženina se postupně přelila ethylacetátem, směsí ethylacetátu a methyl-tercbutyletheru (3:2) a methyl-terč-butyletherem a vysušila k poskytnutí bělavé pevné látky. Výtěžek 78 %.
Příklad 18 : MS (m/z): 498 (M++l)
Příklad 19: MS (m/z): 566 (M++l)
Příklad 20 : MS (m/z): 569 (M++l)
Příklad 21 : MS (m/z): 512 (M++l)
Příklad 22 : MS (m/z): 554 (M++l)
Příklad 23 : MS (m/z): 526 (M++l)
Příklad 24 : MS (m/z): 554 (M++l)
Příprava . XIII:
Příklad 31 (0,33 mmol) se rozpui
.lo v 10 ml DMF a polovina objemu se oddestilovala. Baňka se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se 1 ekvivalent hydrid sodný a směs se míchala 1 hodinu. Přidalo se 1.5 ekvivalentu mesylglycidolu a směs se na 24 hodin ohřála na 50°C, a potom se ochladila na pokojovou teplotu. Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Reakční směs se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu, aby se získala
sloučenina obecného vzorce XIII s výtěžkem 73 %. 1,19 (t,
3H), 2,78 (t, 1H), 3,53 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H), 4,65 ; (s, 2H)
4,78 (dd, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 5, 20 (d, 1H), 7,35- 7,47 (m,
2H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H), 7,95 (s, 1H) ,
8,62 (S, 1H), 9,55 (d, 1H).
Příklad 7: 100 mg sloučeniny XIII se rozpustilo v 10 ml THF a po kapkách se přidaly 2 ml triethylborohydridu. Tato
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ·«·· reakční ochladila ♦ · ·· tt • · · • tt··· · • · ·· · * ·· ···· • · ♦ ··· • · tt • * · ·· ♦·· « · · • · · • · · · ·· tttt směs se na 4 hodiny ohřála na 70°C. Směs se na pokojovou teplotu a přidal se IN roztok HCl.
Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a látka se vyjmula směsí methanolu a vody. Výsledná sraženina se shromáždila filtrací
a vysušila. 1,19 (t, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 3,55 (q, 2H) , 4,13
(m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H), 4,93 (s,
2H), 4,97 (t, 1H), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (t,
2H), 7,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H).
Příklad 14: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XIV
(0,75 mmol) ve směsi dichlormethanu, methanolu a HMPA (4:2:1 ml) se přidaly 4 ekvivalenty uhličitanu česného. Reakční směs se 30 min míchala, a následně se přidal acetaldehyd. Další acetaldehyd se přidal při malé změně pozorované TLC. Směs se zředila dichlormethanem, přelila vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu. Surový produkt obecného vzorce XV se izoloval sloupcovou chromatografií (výtěžek 33 %). Sloučenina obecného vzorce XV (0,3 mmol) se rozpustila v dichlormethanu a ochladila se na 0°C. Do roztoku se přidaly 2 kapky ethanthiolu a 1 kapka kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs se míchala 1 hodinu při 0°C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 1 hodinu. Do reakční směsi se přidaly další 2 kapky TFA a po 3 0 minutách byla reakce ukončena. Produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Bylo izolováno 65 mg jediného diastereomerů (výtěžek 63 %) . 0,52 (d, 3H) ,
1,21 (t, 3H) , 2,47 (q- 2H) , 3,96 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,86
(m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 7,35-7,45 (m, 3H), 7,64
(d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,92 (S, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 9,41 (d,
1H), 10,99 (s, 1H).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • φ • · · · • φ » · · · φ • · · · · · • * φ φφφφ * φ •ΦΦΦΦΦ φ φφφ φ • · · φ φ · • · φφφφφ φ 9
Příprava XVII: Κ roztoku 1,6 g hexamethylentetraminu (11,4 mmol) v TFA se přidaly 2,0 g sloučeniny obecného vzorce XVI (4,6 mmol) při teplotě 60-65°C. Po 2 hodinách míchání se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a následně se přidala po kapkách do 150 ml směsi 2N roztoku H2SO4 a acetonu (2:1), Pevná látka se shromáždila, suspendovala ve 150 ml dioxolanu a zahřívala se 30 minut pod refluxem. Nerozpuštěná látka se odfiltrovala filtrací a rozpouštědlo se odpařilo na přibližně 25 ml. K vysrážení produktu se přidalo 50 ml methanolu, produkt se shromáždil a vysušil, aby se získalo 700 mg žlutavé látky. MS ES+ 467 (M + 1) ·
Příklad 28: K suspenzi 500 mg sloučeniny obecného vzorce XVII (1,1 mmol) v 60 ml směsi CHC13 a methanolu (5:1) se přidalo 200 mg pevného NaBH4. Roztok se 4 hodiny míchal při pokojové teplotě. CHC13 se odstranil za sníženého tlaku a následně se přidal 2N roztok HCl. Roztok se míchal 2 h a pak se shromáždil a vysušil, aby se získalo 42 0 mg bělavé pevné látky. MS (ES+) 469 (M + 1). Surový alkohol se suspendoval ve směsi 25 ml CHC13 a 10 ml MeOH, pak se přidalo 0,7 ml 1M roztok methanolátu sodného a následovalo 12 hodin míchání při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo, pevná látka se triturovala methanolem a produkt se shromáždil, aby se získalo 420 mg diolu (výtěžek 84 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,8 (m, 2H), 4,55 2H), 5,0, (m, 2H), 7,94 (s, (M+l). (s, 2H), 4,63
(d, 2H), 4,75 IH), 7,34-7,51 IH), 9,51 (d, (m, (m, IH) , 2H), 4,97 (s, 4H), 7,68 (m, MS (ES+) 385 IH), 5,23 IH), 8,57 (m, (s,
Příklad 24 : K 50 mg suspenze podle příkladu 28
(0,13 mmol) v CHCI3 se přidalo 30 mg kyseliny
kamforsulfonové (0,26 mmol) a ethanthiol (0,39 mmol) a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • 9 · 9··· 9 9 9999 • 9 9 · 9 9 c ·· ¢ 9 999 9 · 9
9 9 9 9 u 9 9 9 9 9 9 • ·· · 9999 « 9999« 99 «9 následně se míchala 12 h pod dusíkovou atmosférou. Přidal se nadbytek CHC13 a roztok se přelil 2M roztokem Na2CO3, vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil (MgS04) . Rozpouštědlo se odpařilo a produkt se shromáždil po triturování methanolem. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,1, 2,3 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) ,
4,0 (S, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 5,0 (t,
1H) , 7,35-7,5 (m, 4H) , 7,7 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) , 9,5 (d,
1H), (m, 3H), MS(ES+)429, 451 (M + 1,+ 23).
Příklad 40: K 210 mg roztoku podle příkladu 3 (0,48 mmol) v 10 ml DMF se přidal 1 mg DMAP, 267 μΐ Et3N (1,92 mmol) a 220 mg terc-butyldimethylsilylchloridu (tBDMSCl) (1,47 mmol). Po 20 hodinách míchání se směs vpravila do EtOAc a postupně se přelila vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila MgSO4, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% EtOAc/hexan) k poskytnutí 225,1 mg meziproduktu obecného vzorce XVIII (výtěžek 70 %).
Směs 68,1 mg sloučeniny obecného vzorce XVIII (0,10 mmol) a
63.1 mg paraformaldehydu (2,1 mmol) ve 4 ml pyridinu se zpracovala 0,25M roztokem Tritonu B v pyridinu (100 μΐ, 0,025 mmol). Po 2 hodinách míchání se přidal další Triton B v pyridinu (150 μΐ, 0,038 mmol). Po 1 hodině se směs vpravila do EtOAc a mohutně promyla vodným roztokem CuS04. Po promytí vodou, vodným roztokem NaHC03 a roztokem chloridu sodného se organická vrstva vysušila MgS04, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 22% EtOAc/hexan), mohlo uvolnit
45.2 mg sloučeniny obecného vzorce IXX (výtěžek 64 %) která má následující spektrální vlastnosti: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (d, 1H, J = 7,7), 7,97 (s, 1H) , 7,75 - 7,72 (m, 2H) , 7,52
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
·· · · • · · « • ·····» - 59 - ; • · • · · · 9 * » · · · • • • · • • ·
(d, 1H, J = 8,5), 7,44 (dd, 1H, J = 7,7, 7,5), 7,36 (dd, 1H,
J = 7,7, 7,5), 5,13 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,77 (m, 1H) ,
4,70 (S, 2H), 4,10 (m, 1H) , 3,76 (sep, 1H, J= 6,1) , 3,54 (m,
1H) , 3,44 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,22 (m, 6H) ,
1,07 (S, 9H) , 0,85 (s, 9H) , 0,52 (s, 6H) , 0,00 (s , 3H , -
0,03 (s, 3H), MS m/z 699 (M+H)
K roztoku 22,5 mg (0,032 mmol) v 10 ml sloučeniny obecného vzorce XXI isopropanolu se přidalo 100 μΐ trimethylsilylchloridu (TMSCI) a směs se míchala 2,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se odparek trituroval etherem (3 x 1 ml) a vysušil, aby se získalo 10,8 mg sloučeniny příkladu 40 (výtěžek 72 %) , která má následující spektrální vlastnosti: ΧΗ NMR (DMSO-dg) 9,49 (d, 1H, J = 7,7), 8,59 (s,
1H) , 7,96 (s, 1H) , 7 , 80 (d, 1H, J = 7,3) , 7, 77 (d, 1H, J=
8,5) 7,55 (d, 1H, J= 7,3) , 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 1H) , 4, 98
(m, 3H), 4,78 (m, 2H) , 4, 70 (s, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H) , 3, 76
(sep , 1H, J = 6,1) , 3,38 (m, 1H), 3,36 -3,25 (m, 2H) , i, 80
(m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,1), MS m/z, 471 (M+H),
Inhibice aktivity receptorové kinázy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
Sloučeniny kondenzovaných pyrrolokarbazolů byly testovány na své inhibiční účinky na aktivitu kinázy vakulovirem exprimované kinázové domény receptoru VEGF (lidský flk-1, KDR, VEGFR2) použitím postupu popsaného pro trkA kinázu ELISA testem popsaným níže. Reakční směs kinázy skládající se z 50 mM Hepes s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různých koncentrací inhibitoru se přenesla na plotny pokryté PLC-y/GST. Přidala se VEGFR kináza a reakce se nechala probíhat 15 minut při 37°C. Detekce fosforylovaného produktu se dosáhlo přidáním
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · · φ φ anti-fosfotyrozinové protilátky (UBI). Přidala se sekundární enzymově konjugovaná protilátka, aby se zachytil komplex protilátka a fosforylovaný PLC-y/GST. Aktivita vázaného enzymu se měřila detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL) . Inhibiční údaje byly analyzovány použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III: Inhibice VEGFR
Sloučenina VEGFR2 (IC50 nebo % inh. 300 nM)
A 107
B 48
C 17%
D 200
1 4
2 17
3 7
4 12
5 12
6 19
7 25
8 13
9 18
10 83
11 65
12 240
13 73
14 72
15 130
16 411
17 11
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ φ φφφφ • Φ Φ φ φ φ φ · φφφ φ · · • φ φ φφφ φ φ • φφ φ φφφφ '1 '4 Φ Φ φ Φ Φ * φφ
18 23
19 60%
20 31
21 48%
22 18
23 57%
24 31%
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka III - pokračování
25 21
26 31%
27 57
28 34%
29 208
30 302
31 77
32 33%
33 111
34 7
35 37%
36 12%
37 37%
38 45%
39 13%
40 16
Inhibice aktivity Kinázy-1 smíšené řády (MLK1)
Aktivita kinázy MLK1 se odhadla použitím Millipore Multiscreen TCA uspořádání ploten, jak je popsáno pro protein kinázu C (Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1: 4751, 1996) . Stručně, každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerof osf átu, 60 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [y-32P]ATP, 0,1% BSA, 500 μ9/ιη1 základního proteinu myleinu (UBI #13104), 2% DMSO, 1 μΜ testované sloučeniny a 1 μg/ml bakulovirového GST-MLKIkd· Vzorky se inkubovaly 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · • · · • · · • · · · · *
- 63 - .:. :
předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly 1-2 hodiny před počítáním použitím Wallac MicroBeta 1450 PLUS scintilačního čítače ustálit.
• · · · ♦ · · ♦ ···· * * · » * · ♦ · · · · · · · • · · 9 9 » 9 •9 · · · · « ♦* ··· 99 99
Inhibice aktivity kinázy-2 smíšené řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten jak je popsáno pro MLK1. Každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 nM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0,1% BSA, 500 μg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 3 μg/ml bakulovirového GST-MLK2kdLZ . Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 12 hodiny ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-3 smíšené řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten, jak je popsáno pro MLK1. Stručně, každých 50 μΐ odhadní směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,-25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ. 0,1% BSA, 500 μρ/ιηΐ základního proteinu myleinu (UBI #13-104) , 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 2 μg/ml bakulovirového GST-MLK3kd· Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 rz ··♦····< - οι - ··« · * < · · · · ·
4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 1-2 hodiny ustálit.
Tabulka IV: Inhibice MLK
IC50 [nM] nebo % inhibice @ 100 nM
Sloučenina MLK1 MLK2 MLK3
A 22 39% 8
B 31 46% 17
C 8% 0% 30%
D 45 43%
1 21 4
2 15 8
3 17 9
4 15 4
5 27 45% 16
6 38 51% 19
7 85% 30
8 19 76% 13
9 26 15
10 37 15
11 78 20
12 28 131 16
13 20 62% 26
14 93% 9
15 41 27
16 66% 49%
17 35 50%
18 47 23
19 44% 28%
20 42 229 32
21 40%
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · » · • · · ·
Tabulka IV - pokračování
22 74 170 28
23 31%
24 62% 55%
25 22 12
26 59
27 22
28 76 74
29 9 64% 5
30 30
31 46 29
32 24 19
33 50 16
34 45% 32%
35 60% 62%
36 26 41%
37 17
38 58% ' 30
39 55% 56%
40 21 86
Inhibice aktivity trkA tyrozinkinázy
Vybrané izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu lze testovat na jejich schopnost inhibovat aktivitu kinázy bakulovirem exprimované lidské trkA cytoplasmatické domény použitím ELISA-testu, jak bylo popsáno dříve (Angeles a kol., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Stručně, mikrotitrační plotna s 96 jamkami se pokryje roztokem substrátu (rekombinantní lidská fosfolipáza C-yl/ fúzní glutathion S-transferáza protein (Rotin a kol., EMBO J., 11:559-567, 1992). Inhibiční studie se provádějí v 100 μΐ laboratorních směsích, které obsahují 50 mM Hepes
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · toto··
s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitorů. Reakce se zahájí přidáním trkA kinázy a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Potom se přidá protilátka fosfotyrozinu (UBI) a následně sekundárně konjugovaná protilátka s enzymem, alkalickou fosfátázou značený kozí antimyší IgG (Bio-Rad). Aktivita vázaného enzymu se měří detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL) . Inhibiční údaje se analyzují použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Koncentrace, která způsobí 50% inhibici aktivity kinázy se označuje jako „IC5o.
Inhibice fosforylace trk stimulované NGF v celém buněčném preparátu
Inhibici fosforylace trk stimulované NGF sloučeninami podle tohoto vynálezu lze provést použitím modifikovaného postupu, jak je popsáno dále, který se liší od dříve popsaného (viz US Patent č. 5 516 771). NIH3T3 buňky transfektované trkA se kultivují v miskách o průměru 100 mm. Subkonfluentní buňky jsou sérově ochuzené výměnou média za bezsérové 0,05% BSA-DMEM (100 nM a 1 M) obsahující sloučeninu nebo DMSO (přidaný ke kontrolám) na jednu hodinu při teplotě 3 7°C. Pak se k buňkám přidá NGF (Harlan/Bioproducts for Science) v koncentraci 10 ng/ml na 5 minut. Buňky se lyžují v pufru obsahujícím detergent a inhibitory proteáz. Čiré buněčné lysáty se normalizují na proteiny použitím způsobu BCA a imunitně se vysráží s protilátkou anti-trk. Polyklonální protilátka anti-trk se vyrobí proti peptidů odpovídajícímu 14 aminokyselinám karboxylového konce trk (Martin-Zanca et al. , Mol. Cell. Biol. 9: 24-33. 1989).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Imunitní komplexy se shromáždily na zrnkách Protein A Sepharose (Sigma Chem. Co., St. Lois, MO) po oddělení SDS elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (SDS-PAGE), a přenesly se na polyvinylidendifluoridovou (PVDF) membránu. Membrána se imunitně nasála protilátkou proti fosfotyrozinu (UBI), a následně se inkubovala s křenovou peroxidázou vázanou s kozí antimyší protilátkou IgG (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Fosforylované proteiny se vizualizovaly použitím ELC (Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL) . Plocha pásu trk proteinu se měří a porovnává se s kontrolou stimulovanou NGF. Použitý bodovací systém inhibice založeny na procentím úbytku v pásu trk proteinu, může být následující: 0 = žádný úbytek, 1 = 1-25%, 2 = 26-49%, 3 = 50-75%, 4 = 76-100%.
Inhibice aktivity receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček
Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu sloučeniny lze testovat na jejich inhibiční účinky na aktivitu kinázy bakulovirem exprimované domény receptorové kinázy ΡΏΘΕβ použitím trkA kinázy ELISA-testu popsaného výše. Testy se provádí na substrátem (PLC-y/GST)pokrytých mikrotitračních plotnách s 96 jamkami. Každých 100 μΐ reakční směsi obsahuje 50 mM HEPES s hodnotou pH 7,4. 20 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se započne přidáním fosforylovaného rekombinantního lidského enzymu (10 ng/mg PDGFRP) a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Předem fosforylovaný enzym se před použitím připraví inkubací kinázy v pufru obsahujícím 20 μΜ ATP a 10 mM MnCl2 na 1 hodinu při teplotě 4°C. Detekce fosforylovaného produktu se provede přidáním konjugované antifosfotyrozinové
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ · φφφφ
ΦΦΦΦ φ φ • · φ φ · φ • · · φ Φφφφ φ
φφφ protilátky (UBI) s křenovou peroxidázou. Později se přidá roztok
HRP substrátu obsahuj ící
3,3',5,5' tetramethylbenzidin a peroxid vodíku a plotny se 10 minut inkubují při pokojové teplotě. Reakce se uhasí kyselinou a výsledná absorbance se zjišťuje při 450 nm použitím Microplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analyzují použitím sigmoidální rovnice odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism.
Ačkoliv byl tento vynález popsán poměrně podrobně, odborníci poznají, že lze provádět řadu změn a modifikací provedení a upřednostňovaných provedení tohoto vynálezu, a že tyto změny a modifikace lze provádět bez odchýlení se od podstaty vynálezu. Připojené nároky by proto měly pokrývat všechny ekvivalentní obměny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r
ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 ÍX; Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    R (I) kde
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a
    R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5,
    -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kde
    R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
    R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
    R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
    R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
    27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ···· ·· ···· •··· · · • ·
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce II:
    (II) kde
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a
    R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5,
    -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kde
    R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
    R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
    R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
    R6 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde
    R1 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -OH nebo -OR4, kde R4 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny,
    R2 je atom vodíku a
    27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · · ·· ···· • · · · ······ · • · · • · ·· ·· ··
    R3 je alkyl s 1-4 atomy uhliku (včetně) , substituovaný s -OH, -OR5. -OR8. -CH2OR7. -S(O)yR6 nebo -SR6, a kde
    R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,
    R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,
    R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
    R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde:
    R1 je -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 ,
    R2 je atom vodíku a
    R3 je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vybraná z tabulky I:
    Tabulka I
    Sloučenina R1 R2 R3 1 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH3 2 ch2ch2ch2oh H ch2och3 3 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)2 4 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)CH2CH3 5 ch2ch2ch2oh H (S) -ch2och (ch3) ch2ch3 6 ch2ch2ch2oh H ® - CH2OCH ( ch3 ) ch2ch3 7 ch2chohch3 H ch2och2ch3 8 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch3 9 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch2ch3 10 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH2CH3 11 ch2ch2ch2oh H (chirální) CH(CH3)OCH2CH3 12 ch2ch2ch2oh H (chirální)
    27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ♦ · ··· · ·» *··· • · • · · · ···· • ···· · · · · • · · · · ··· · ·· ···
    CH(CH3)OCH2CH3 13 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH3 14 Η CH2CHOHCH3 ch2och2ch3 15 CH2CH2CH2OH H CH (CH3) och2ch2ch2ch3 16 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH(CH3)2 17 ch2ch2ch2oh H CH2OC(CH3)3 18 ch2ch2ch2ococh2nh2 H CH2OCH(CH3)2 19 ch2ch2ch2ococh (nh2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 20 ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 21 ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3)2 H CH2OCH(CH3)2 22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3)2 23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 - ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 24 ch2ch2oh H ch2sch2ch3 25 ch2ch2ch2oh H ch2sch2ch3 26 ch2ch2ch2oh H CH2S(O)CH(CH3)2 27 ch2ch2ch2oh H CH2SCH(CH3)2 28 ch2ch2oh H ch2oh 39 ch2ch2ch2oh H ch2oh 30 H H ch2oh 31 H H ch2och2ch3 32 H H ch2och(ch3)2 33 ch2ch2ch2oh H CH(OH)CH3 34 ch2ch2ch2oh H CH(OH) CH2CH3 35 H H CH(OH) CH3 36 H H ( + /-) CH(OCH3)CH3 37 ch2ch2ch2ococf3 H ch2sch2ch2ch3 38 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyridyl) 39 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyrimidyl) 40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH(CH3)2
    27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· tttttttt ♦ · tttttttt tt · tt · · · • tt ···
  6. 6. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 1.
  7. 7. Způsob léčby nebo prevence onemocnění prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, kde onemocnění prostaty je rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
  9. 9. Způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, kde angiogenní onemocnění je zhoubné bujení pevných tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
  11. 11. Způsob léčby a prevence patologických onemocnění, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, kde patologické onemocnění je neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, atheroskleróza nebo restenóza.
  13. 13. Způsob léčby onemocnění a poruch, a prevence neurodegenerativních Alzheimerovy nemoci, amyotrofní
    27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • 9 • · · · · · laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, cévních příhod mozkových, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku a míchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
  14. 14. Způsob léčby a prevence vícenásobného myelomu a leukémií, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomu, kdo takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
  15. 15. Způsob podle nároku 14, kde leukémie je akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, akutní lymfocytární leukémie nebo chronická lymfocytární leukémie.
CZ20030539A 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát CZ303707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22780300P 2000-08-25 2000-08-25
US27845501P 2001-03-23 2001-03-23
US09/935,285 US6630500B2 (en) 2000-08-25 2001-08-22 Selected fused pyrrolocarbazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003539A3 true CZ2003539A3 (cs) 2003-10-15
CZ303707B6 CZ303707B6 (cs) 2013-03-27

Family

ID=27397767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030539A CZ303707B6 (cs) 2000-08-25 2001-08-23 Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6630500B2 (cs)
EP (1) EP1311263B1 (cs)
JP (1) JP5399598B2 (cs)
KR (1) KR100810190B1 (cs)
CN (1) CN1298323C (cs)
AR (1) AR034143A1 (cs)
AT (1) ATE306920T1 (cs)
AU (1) AU8520501A (cs)
BG (1) BG66103B1 (cs)
BR (1) BR0113776A (cs)
CA (1) CA2420592C (cs)
CZ (1) CZ303707B6 (cs)
DE (1) DE60114215T2 (cs)
DK (1) DK1311263T3 (cs)
EA (1) EA006371B1 (cs)
ES (1) ES2250463T3 (cs)
HK (1) HK1053989A1 (cs)
HU (1) HU230128B1 (cs)
IL (2) IL154590A0 (cs)
MX (1) MXPA03001562A (cs)
NO (1) NO325689B1 (cs)
NZ (1) NZ524288A (cs)
PL (1) PL212956B1 (cs)
SK (1) SK287498B6 (cs)
TW (1) TWI299731B (cs)
WO (1) WO2002017914A2 (cs)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811992B1 (en) * 1998-05-14 2004-11-02 Ya Fang Liu Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions
UA80447C2 (en) 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
NZ539101A (en) 2002-10-08 2008-08-29 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US7569364B2 (en) 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
EP1575517B1 (en) 2002-12-24 2012-04-11 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
MXPA05008815A (es) 2003-02-19 2006-05-25 Rinat Neuroscience Corp Metodos para tratar el dolor al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un farmaco antiinflamatorio no esteroidal y composiciones que contienen los mismos.
KR101254371B1 (ko) 2003-07-18 2013-05-02 암젠 프레몬트 인코포레이티드 간세포 성장인자에 결합하는 분리된 항체
US7169802B2 (en) 2003-12-23 2007-01-30 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US7241779B2 (en) * 2003-12-23 2007-07-10 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
CA2562024C (en) 2004-04-07 2014-05-27 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
US7652009B2 (en) 2004-11-30 2010-01-26 Amgem Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US20060134175A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Stephen Bartels Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use
US20060134176A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060134174A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical delivery system and method of use
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
US20060293378A1 (en) * 2005-06-28 2006-12-28 Mcintire Gregory Method of lowering intraocular pressure
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
AU2008219166B2 (en) 2007-02-16 2013-05-16 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors
EP2167075A4 (en) * 2007-06-08 2012-07-11 Univ Massachusetts MIXED LINEAGE KINASES AND METABOLISM DISORDER
PT2188313T (pt) 2007-08-21 2017-12-12 Amgen Inc Proteínas de ligação ao antigénio c-fms humano
MX2011005055A (es) * 2008-11-19 2011-05-31 Cephalon Inc Nuevas formas de un compuesto de indazolo [5,4-a]pirrolo[3,4-c]car bazol.
EP2192121A1 (en) 2008-11-27 2010-06-02 Cephalon France Regioselective reduction of fused pyrrolocarbazoles-5,7-diones
KR101038055B1 (ko) * 2010-06-10 2011-06-01 송광섭 수중 마사지장치
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
EP2937349B1 (en) 2011-03-23 2016-12-28 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN116003405A (zh) 2017-09-08 2023-04-25 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
AR117490A1 (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CA3140392A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
MX2022005357A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CR20220243A (es) 2019-11-04 2022-08-04 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
US20230192682A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN118234731A (zh) 2021-05-05 2024-06-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
US20230348608A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Arthropathy Based Upon Stratification Of Osteoarthritis Polygenic Risk Score
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4552842A (en) 1983-01-28 1985-11-12 Bristol-Myers Company Process for producing rebeccamycin
US5438050A (en) 1988-02-06 1995-08-01 Godecke Aktiengesellschaft Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US5185260A (en) 1991-08-29 1993-02-09 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors
US5475110A (en) 1994-10-14 1995-12-12 Cephalon, Inc. Fused Pyrrolocarbazoles
US5705511A (en) 1994-10-14 1998-01-06 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5594009A (en) 1994-10-14 1997-01-14 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5591855A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Cephalon, Inc. Fused pyrrolocarbazoles
US5705711A (en) * 1995-08-17 1998-01-06 Huntsman Specialty Chemicals Corporation Manufacture of methyl tertiary butyl ether in reactive distillation column
US5808060A (en) 1995-12-11 1998-09-15 Cephalon, Inc. Fused isoindolones
US5616724A (en) 1996-02-21 1997-04-01 Cephalon, Inc. Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones
RU2167880C2 (ru) 1996-08-22 2001-05-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Индолопирролокарбазольные производные сахаров, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ингибирования роста опухолей
US6127401A (en) 1998-06-05 2000-10-03 Cephalon, Inc. Bridged indenopyrrolocarbazoles
DE69936059T2 (de) 1998-09-25 2008-01-24 Cephalon, Inc. Methoden zur prophylaxe und behandlung von schäden der wahrnehmungshärchenzellen und der cochlearen neuronen
US6841567B1 (en) 1999-02-12 2005-01-11 Cephalon, Inc. Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones

Also Published As

Publication number Publication date
DK1311263T3 (da) 2006-02-13
JP5399598B2 (ja) 2014-01-29
WO2002017914A3 (en) 2002-04-18
NO20030845D0 (no) 2003-02-24
US20060135590A1 (en) 2006-06-22
AU8520501A (en) 2002-03-13
CZ303707B6 (cs) 2013-03-27
AR034143A1 (es) 2004-02-04
WO2002017914A8 (en) 2002-07-11
EA006371B1 (ru) 2005-12-29
EA200300293A1 (ru) 2003-08-28
PL365683A1 (en) 2005-01-10
US6630500B2 (en) 2003-10-07
SK287498B6 (sk) 2010-12-07
ES2250463T3 (es) 2006-04-16
DE60114215T2 (de) 2006-07-13
ATE306920T1 (de) 2005-11-15
TWI299731B (en) 2008-08-11
IL191104A0 (en) 2008-11-03
BG107659A (bg) 2004-01-30
CN1298323C (zh) 2007-02-07
US7115613B2 (en) 2006-10-03
NZ524288A (en) 2005-04-29
CA2420592A1 (en) 2002-03-07
EP1311263A2 (en) 2003-05-21
KR20030036727A (ko) 2003-05-09
US20020061920A1 (en) 2002-05-23
HK1053989A1 (en) 2003-11-14
CN1449287A (zh) 2003-10-15
NO325689B1 (no) 2008-07-07
PL212956B1 (pl) 2012-12-31
HU230128B1 (hu) 2015-08-28
US20030203957A1 (en) 2003-10-30
WO2002017914A2 (en) 2002-03-07
SK2192003A3 (en) 2003-11-04
MXPA03001562A (es) 2004-12-13
KR100810190B1 (ko) 2008-03-06
CA2420592C (en) 2011-01-11
IL154590A0 (en) 2003-09-17
BG66103B1 (bg) 2011-04-29
HUP0303103A3 (en) 2004-11-29
DE60114215D1 (de) 2006-03-02
NO20030845L (no) 2003-04-16
HUP0303103A2 (hu) 2003-12-29
JP2004507500A (ja) 2004-03-11
BR0113776A (pt) 2004-02-03
EP1311263B1 (en) 2005-10-19
US7230026B2 (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003539A3 (cs) Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly
WO2022061251A1 (en) Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
EP2362876B1 (en) Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a
EP1083903B1 (en) Bridged indenopyrrolocarbazoles
KR101046015B1 (ko) 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제
MX2014014622A (es) Compuesto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazina, y metodo de preparacion y aplicacion el mismo.
TWI531573B (zh) 新穎反轉模擬物之化合物及其用途
EA012295B1 (ru) Конденсированные пирролокарбазолы
CN114276333B (zh) 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂
CN108137556A (zh) 1,4-二羰基-哌啶基衍生物
WO2020077944A1 (zh) 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
SK14992000A3 (sk) Spôsob inhibície mrpi
AU2001285205B2 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
TWI633107B (zh) 作為ｐａｒｐ抑制劑的稠合四或五環二氫二氮呯并咔唑酮
AU2001285205A1 (en) Fused pyrrolocarbazoles against inflammation
EP4378943A1 (en) 8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane compound or salt thereof, and preparation method therefor and use thereof
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
CA3177022A1 (en) Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor
KR100714370B1 (ko) 항종양 활성을 갖는〔1,2,4〕―트리아졸로〔4,3―ｃ〕퀴나졸린 유도체
JPH0834787A (ja) ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法
KR20100073454A (ko) 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170823