CZ2003539A3 - Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly - Google Patents
Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003539A3 CZ2003539A3 CZ2003539A CZ2003539A CZ2003539A3 CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3 CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A CZ2003539 A CZ 2003539A CZ 2003539 A3 CZ2003539 A3 CZ 2003539A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- och
- alkyl
- compound
- inclusive
- Prior art date
Links
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- -1 2-pyrimidyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 52
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 29
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 26
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 15
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 14
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 10
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 9
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 7
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 7
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 7
- 101001055085 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 7
- 102100026909 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 9 Human genes 0.000 description 7
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 7
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 5
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037597 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 2
- 101000958409 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Proteins 0.000 description 2
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100038243 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065874 Psoriatic conditions Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical group CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 102000013515 cdc42 GTP-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010051348 cdc42 GTP-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBUZMYNKLWUQGD-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione;oxolane Chemical compound C1CCOC1.BrN1C(=O)CCC1=O BBUZMYNKLWUQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURVRMRLLSFWHA-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound CN(C)C(C)CC(O)=O SURVRMRLLSFWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100101413 Caenorhabditis elegans ubh-4 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101001130437 Homo sapiens Ras-related protein Rap-2b Proteins 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 102100031421 Ras-related protein Rap-2b Human genes 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 101001076308 Xenopus laevis Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C=C1 ZODAOVNETBTTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009520 penetrating brain damage Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
VYBRANÉ KONDENZOVANÉ PYRROLOKARBAZOLY
Oblast techniky
Vynález se týká vybraných kondenzovaných pyrrolokarbazolů, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a způsobů léčby nemocí jejich použitím. Vynález se také zaměřuje na meziprodukty a způsoby výroby těchto kondenzovaných pyrrolokarbazolů.
Dosavadní stav techniky
Publikace citované v tomto popisu jsou zde začleněny odkazem v jejich plném znění.
Byly vyrobeny různé syntetické malé molekuly, které jsou biologicky aktivní a v oboru obecně známy jako „kondenzované pyrrolokarbazoly (viz. U.S.patenty č. 5 475 110, 5 591 855, 5 594 009 a 5 616 724). U.S. Patent
705 511 navíc popisuje kondenzované pyrrolokarbazoly, které mají řadu funkčních farmakologických účinků. Bylo způsobů využití kondenzovaných zahrnuj ících:
přežití buněk neuronové řady, kombinaci s neurotrofním(i) indolokarbazoly, zvýšení aktivity faktorem, inhibicí aktivity proteinkinázy C inhibicí aktivity trk tyrozinkinázy, inhibicí proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibicí buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití popsáno mnoho pyrrolokarbazolů, zvýšení funkce buď samostatně faktor(y) indukované a/nebo nebo v a/nebo trofním („PKC) ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
O ········· * · · · 9 «.-···» e · ·· neuronových buněk při riziku zániku.
Vynálezci zjistili, že jisté vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly vybrané z obecných vzorců U.S. patentu 5 705 511, které v něm ale nejsou výslovně popsány, mají překvapující a neočekávané biologické účinky ve srovnání se sloučeninami popsanými v U.S. patentu 5 705 511.
Podstata vynálezu
Je tudíž jedním předmětem tohoto vynálezu poskytnout nové kondenzované pyrrolokarbazolové sloučeniny představované obecným vzorcem I:
Vzorec I
Konstituční členy obecného vzorce I jsou podrobně popsány níže.
Upřednostňované kondenzované pyrrolokarbazoly jsou představovány následujícím obecným vzorcem II:
Vzorec II
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · < · * » · · · · · • * · · · ·«» · · · • · ··· « · • · ·· ····· *·» · ·· · ΦΦ »· · ·
Konstituční členy obecného vzorce II jsou podrobně popsány níže.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze použít různými způsoby, které zahrnují: inhibici angiogeneze, jako protinádorová léčiva, zvýšení funkce a/nebo přežití buněk neuronové řady, buď samostatně nebo v kombinaci s neurotrofním(i) faktorem(y) a/nebo indolokarbazoly, zvýšení aktivity indukované trofním faktorem, inhibici kináz, inhibici receptorové kinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru VEGRF - z angl. vascular endothelial growth factor receptor), přednostně VEGFR2, inhibici kinázy smíšené řady (MLK): trk kinázy, inhibici receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček (PDGF), inhibici NGF-stimulované fosforylace trk, inhibici účinku proteinkinázy C („PKC), inhibici účinku trk tyrozinkinázy, inhibici proliferace buněčné řady rakoviny prostaty, inhibici buněčných cest zapojených v zánětlivých procesech a zvýšení přežití neuronových buněk při riziku smrti. Navíc mohou být kondenzované pyrrolokarbazoly užitečné při inhibici c-met, c-kit a mutované Fit-3, které obsahují interní tandemové duplikace v oblasti juxtamembrány. Kvůli těmto různým účinkům nacházejí popisované sloučeniny využití v řadě nasazení včetně oblasti výzkumu a léčby.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout farmaceutické přípravky obsahující kondenzovaný pyrrolokarbazol podle tohoto vynálezu, přičemž tyto přípravky obsahují farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosnou látku a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
• · přijatelné soli nebo estery.
Je dalším předmětem tohoto vynálezu poskytnout způsoby léčby nebo prevence nemocí a poruch zahrnující podávání terapeuticky nebo preventivně účinného množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu subjektu, který to potřebuj e.
Tyto a další předměty, vlastnosti a výhody kondenzovaných pyrrolokarbazolů budou popsány v následujícím podrobném popisu patentu.
Příklady provedení vynálezu
Jedním, provedením tohoto vynálezu jsou kondenzované pyrrolokarbazoly představované obecným vzorcem I:
,3
R'
(i)
Vzorec I
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a nezávisle vybrané z: atomu vodíku nebo alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkylu s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaného OH nebo -OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , arylu, přednostně fenylu nebo naftylu nebo zbytku aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny a R3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2)nS (O)yR5, 27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 * ·» · φ · φ φ φ · · · φ
Φ Φ Φ Φ φ φ »
Φ · Φ ΦΦΦΦ · · ·
ΦΦΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ φ ι • » · » · · φ ·
Φ ·φφ·φ φφ «φ
CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) , přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SR6 a kde
R5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl, přednostně fenyl nebo naftyl,
R6 je H, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , aryl s 6-10 atomy uhlíku, přednostně fenyl nebo naftyl nebo heteroaryl,
R7 je H nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),
R8 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxýlové skupiny, n je celé číslo od 1 do 4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
V jistých upřednostňovaných provedeních jsou sloučeniny obecného vzorce I sloučeniny obecného vzorce II:
Vzorec II kde:
R1, R2 a R3 jsou stejné, jako je definováno pro vzorec I výše.
V jistých upřednostňovaných provedeních je R1 alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -QH nebo OR4, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) , aryl, přednostně fenyl nebo naftyl, nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxýlové skupiny,
R2 je H a R3 je -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, (CH2) nS (O) yR5, -CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně), přednostně alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • to · to · to • » ·· ··< · · · · · * ••to · · · · · · β to · ···· · · · ·«·· to — rí — · · ·· · · · > · ··· · ·· ··· toto et skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7, -S(O)yR6 nebo SRs, kde R5, R6, R7 a R8 jsou stejné, jak jsou definovány výše pro vzorec I.
V jistých jiných upřednostňovaných provedeních je R1 -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2, R2 je H a R3 je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
V jistých dalších upřednostňovaných provedeních jsou kondenzované pyrrolokarbazoly obecného vzorce I a vzorce II uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
Sloučenina | R1 | R2 | R3 |
1 | CH2CH2CH2OH | H | CH2OCH2CH3 |
2 | ch2ch2ch2oh | H | ch2och3 |
3 | ch2ch2ch2oh | H | CH2OCH(CH3)2 |
4 | ch2ch2ch2oh | H | CH2OCH(CH3) ch2ch3 |
5 | ch2ch2ch2oh | H | (S) -CH2OCH(CH3) ch2ch3 |
6 | ch2ch2ch2oh | H | (R) -ch2och (ch3) ch2ch3 |
7 | ch2chohch3 | H | ch2och2ch3 |
8 | ch2ch2ch2oh | H | ch2och2ch2ch3 |
9 | ch2ch2ch2oh | H | ch2och2ch2ch2ch3 |
10 | ch2ch2ch2oh | H | ch(ch3) och2ch3 |
11 | ch2ch2ch2oh | H | (chirální)CH(CH3) OCH2CH3 |
13 | ch2ch2ch2oh | H | (chirální) CH(CH3)OCH2CH3 |
13 | ch2ch2ch2oh | H | CH(CH3)OCH3 |
14 | Η | CH2CH OHCH3 | ch2och2ch3 |
15 | ch2ch2ch2oh | H | ch (ch3) och2ch2ch2ch3 |
16 | ch2ch2ch2oh | H | CH(CH3)OCH(CH3)2 |
17 | ch2ch2ch2oh | H | CH2OC(CH3)3 |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka I - pokračování
4··
18 | CH2CH2CH2OCOCH2NH2 | H | CH2OCH(CH3) 2 |
19 | ch2ch2ch2ococh (nh2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 | H | CH2OCH(CH3)2 |
20 | ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 | H | CH2OCH(CH3)2 |
21 | ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3)2 | H | CH2OCH(CH3)2 |
22 | ch2ch2ch2ococh2n (ch3) 2 | H | CH2OCH(CH3)2 |
23 | CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 - ch2ch2nh2 | H | CH2OCH(CH3)2 |
24 | ch2ch2oh | H | ch2sch2ch3 |
25 | ch2ch2ch2oh | H | ch2sch2ch3 |
26 | ch2ch2ch2oh | H | CH2S (O)CH(CH3)2 |
27 | ch2ch2ch2oh | H | ch2sch(ch3) 2 |
28 | ch2ch2oh | H | ch2oh |
29 | ch2ch2ch2oh | H | ch2oh |
30 | H | H | ch2oh |
31 | H | H | ch2och2ch3 |
32 | H | H | CH2OCH(CH3)2 |
33 | ch2ch2ch2oh | H | CH(OH) CH3 |
34 | ch2ch2ch2oh | H | CH(OH)CH2CH3 |
35 | H | H | CH(OH)CH3 |
36 | H | H | (+/-) CH(OCH3)CH3 |
37 | CH2CH2CH2OCOCF3 | H | ch2sch2ch2ch3 |
38 | ch2ch2ch2oh | H | CH2S(2-pyridyl) |
39 | ch2ch2ch2oh | H | CH2S(2-pyrimidyl) |
40 | ch2ch2ch2oh | CH2OH | CH2OCH(CH3)2 |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · • · · · ’ * · · · · » · ’ · · · · · · · · · · »·*·*·· « · 4 · · · » · · · · · · · · *· · · * ··· · · ··
- 8 Upřednostňované kondenzované strukturně zapsány v tabulce II:
pyrrolokarbazoly jsou
Tabulka II
Sloučenina | Vzorec |
1 | 1 8 ' ~ k -N,__ o ( >=o bfto ^OH |
2 | H b ^OH |
3 | i —\ Jk ° 7=0 bAo 1 |
4 | +/- J ' A 0=o kxQzo b„ |
5 | (S) \_L. ň 0 f ý=o bA> ^b~OH |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
Tabulka II - pokračování • · ·····<» ·· • · · · · · e * · • · · · · · · · » « « ······· « 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 9 9
999 · ·« 999 99 9 9
6 | (R) 5 Ί ^OH |
7 | H 1 —\ A o ý ''γ- OH |
8 | k |
9 | H < Ň__o x OH |
10 | +/'- H % /S=o |
11 | \ s. ό Aý0 V chirální 0H |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ·
Tabulka II - pokračování •« ···· «« • · · · » · · · · » · • · · · 4 · · • · » 9 · · • ·· «·· « «
12 | chirální | k ; oh |
13 | H | |
xo | cr° | |
% + /- | XRO OH | |
14 | H | |
''o | ||
;Ro | ||
H Aoh | ||
15 | ||
^T- | H | |
Á ( 7=° | ||
16 | o- Λ | K A=° |
+/- | U/-W ^OH | |
17 | -o | H Ý>0 |
Ό | Ao |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · to · • · · ·
Tabulka II - pokračování • ·· • · · · «to • · «toto·· to · to ······ · toto· · · • · · to · · · · • * · · · · to · ··
18 | Λ | H 1 .N. í 7^° wO X. 0 Xo^NH= |
19 | H | |
^0 1 | ,N ť 7^° | |
>-A JM ^X.qA.NH, 0 L·—NH< | ||
20 | | | If |
l 1 | N__ í 7^° | |
l5^ | r€cO ^nh2 | |
21 | A~ t | H „hk Cr° |
22 | Λ | H 1 čNý=o |
rCeO ^-N | ||
\_0Χ^ΝΜβ: | ||
23 | -To | H í ✓Ν' í 7^° |
U. o -NH= |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · ·
Tabulka II - pokračování ·· · · • · · · • · · · · · · ···· · · « ·
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · ·
Tabulka II - pokračování ·« · · • · · · · · · • · · ···· · · · ······ · ··· · «
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Φ • Φ φφφφ •φ φφφφ • φ • ΦΦΦ
Zvláště upřednostňované sloučeniny v Tabulce II zahrnují sloučeniny 1, 3, 4, 5, 6, 7 a 22, přičemž nejvíce se upřednostňují sloučeniny 3 a 22.
Sloučeniny představované obecným vzorcem I a II, a zobrazené v tabulkách I a II mohou být také uváděny jako „sloučeniny, „sloučeniny podle tohoto vynálezu, „kondenzované pyrrolokarbazoly, „kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu a podobně.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • φ φφ «φ φ φ φφφφ • ΦΦΦ φ • φφφ φ φ φ φφφ φ φ
Některé sloučeniny U.S. patentu 5 705 511 jsou zobrazeny v tabulce Ha.
Termín „aminokyselina, jak se zde používá s odkazem na definice R1 a R2, označuje molekulu obsahující jak aminoskupinu, tak karboxylovou skupinu. Zahrnuje „a-amino kyselinu, což je karboxylová kyselina, která má funkční aminoskupinu vázanou na atomu uhlíku sousedícím s karboxylovou skupinou, α-amino kyseliny mohou být přírodní nebo umele připravené. Aminokyseliny zahrnují také
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ···· · · ·· ···· • * ♦ • · · • · · « • 9 · « • · · · „dipeptidy, které jsou zde definovány jako dvě aminokyseliny spojené peptidickou vazbou. Složky dipeptidů se tudíž neomezují pouze na ct-aminokyseliny a může jimi být jakákoliv molekula obsahující zároveň aminoskupinu a karboxylovou skupinu. Upřednostňované jsou dipeptidy aaminokyselin jako například lysyl-p-alanin a aminoalkanové kyseliny s 2-8 atomy uhlíku, např. 3-dimethylaminobutyrová kyselina.
Farmaceuticky přijatelné soli kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu také spadají do rozsahu zde popisovaných sloučenin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli jak se zde používá, znamená anorganickou adiční sůl jako například hydrochlorid, sulfát, fosfát nebo adiční sůl organické kyseliny jako například octan, maleát, fumarát, tartrát a citrát. Příklady farmaceuticky přijatelných kovových solí jsou soli alkalických kovů jako například sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako například horečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl a zinečnaťá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl a tetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných aminových adičních solí jsou soli s morfolinem a piperidinem. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí aminokyselin jsou soli s lysinem, glycinem a fenylalaninem.
Ze zde poskytnutých sloučenin lze vytvořit farmaceutické přípravky přidáním farmaceuticky přijatelných netoxických excipientů nebo nosných látek. Jak bylo uvedeno výše, takové přípravky lze připravit pro použití při parenterálním podávání, zejména ve formě tekutých roztoků nebo suspenzí, nebo pro perorální podávání, zejména ve formě tablet nebo kapslí, nebo nosní podávání, zejména ve formě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ···· ·· ··«· prášků, nosních kapek nebo aerosolů, nebo dermálně, například prostřednictvím transdermálních náplastí.
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou tedy farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu, popřípadě ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipíenty nebo nosnými látkami. Přednostně obsahují farmaceutické přípravky sloučeninu obecného vzorce II. Výhodněji farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu z tabulky I nebo z tabulky II.
V určitých upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro inhibici jedné nebo více aktivit trk kinázy, aktivity VEGFR kinázy, PKC nebo PDGFR kinázy, kde přípravek obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a popřípadě jednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek. V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro zvýšení trofického faktoru nebo aktivity ChAT míchy, kde směs obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I nebo tabulky II a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
V dalších upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je přípravek pro léčbu nebo prevenci angiogeneze a angiogenních poruch jako například rakovina pevných tumorů, endometrióza, retinopatie, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, oční poruchy nebo degenerace makuly. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je prostředek pro léčbu nebo prevenci neoplazii, revmatické artritidě, fibróze plic, myelofibróze, abnormálnímu hojení ran, atheroskleróze nebo restenóze. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·« «·«· I · · » « ·*· ·· · ·· léčbu nebo prevenci neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy. V jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích je směs pro léčbu nebo prevenci onemocnění prostaty jako například rakoviny prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty. V ještě jiných upřednostňovaných farmaceutických přípravcích se směs používá pro léčbu a prevence mnohočetného myelomu a leukémií zahrnujících, ale neomezujících se na: akutní myelogenní leukémii, chronickou myelogenní leukémii, akutní lymfocytární leukémii a chronickou lymfocytární leukémii.
Přípravky lze obvykle podávat v jednotkové dávkové formě a lze je připravit jakýmkoliv způsobem dobře známým ve farmacii, například jak je popsáno v Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Euston, PA, 1950). Přípravky pro parenterální podávání mohou jako běžné excipienty obsahovat sterilní vodu nebo fyziologický roztok, polyalkylenglykoly jako například polyethylenglykol, oleje a hydrogenované naftaleny rostlinného původu a podobně. Zejména biokompatibilní, biologicky odbouratelný laktidový polymer, laktidový/glykolidový kopolymer, polyoxyethylen-polyoxypropylen kopolymery mohou použitelné excipienty k řízení uvolňování účinných látek. Jiné použitelné systémy pro parenterální podávání těchto nebo být účinných látek obsahují částice kopolymeru ethylenvinylacetátu, osmotické pumpy, implantabilní infúzní systémy a liposomy. Přípravky pro inhalaci obsahují jako excipienty například laktózu, nebo mohou být vodným roztokem
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·> ««φφ
0Φ·« «
• · <««· ··» * • · '9 4 · • (Φ ΦΦΦ < φ • 9 · φφφ φ • 9 9 9 9 9 •9 ··· ΦΦ obsahujícím například polyoxyethylen-9-laurylether, glykocholát a deoxycholát, nebo olejovými roztoky pro podávání ve formě nosních kapek, nebo jako gel pro intranasální aplikaci. Přípravky pro parenterální podávání mohou také obsahovat glykocholát pro podávání bukálně, salicylát pro rektální podávání nebo kyselinu citrónovou pro vaginální podávání. Přípravky pro transdermální náplasti jsou přednostně lipofilní emulze.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako samostatné účinné látky ve farmaceutické přípravku nebo je lze použít v kombinaci s jinými účinnými složkami, například dalšími růstovými faktory, které by mohly usnadnit přežití neuronů nebo regeneraci axonů při nemocech nebo poruchách, nebo angiogenezními a protinádorovými činiteli.
Koncentrace zde popsaných sloučenin v terapeutickém nebo farmaceutickém přípravku se bude měnit v závislosti na množství faktorů, které zahrnují dávkování podávaného léčiva, chemických vlastností (např. hydrofobie) použitých sloučenin a způsobu podávání. Obecně vzato, sloučeniny podle tohoto vynálezu lze poskytnout ve vodném fyziologickém roztoku pufru obsahujícím přibližně 0,1 až 10 % hmotnostněobjemových sloučeniny pro parenterální podávání. Typický rozsah dávkování je od přibližně 0,01 μg/kg do přibližně 1 g/kg tělesné váhy denně, upřednostňovaný rozsah dávkování je od přibližně 0,01 mg/kg do 100 mg/kg tělesné váhy denně. Upřednostňovaná podávaná dávka léčiva pravděpodobně závisí na takových parametrech, jako je druh a stupeň rozvoje onemocnění nebo poruchy, celkový zdravotní stav konkrétního pacienta, relativní biologická účinnost vybrané sloučeniny, příprava excipientu sloučeniny a způsob jejího podávání.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • » ♦ · · ·
tt · · ·. · · ···· » tt tt tt·· tttttttt · tt · · · · · · •tt tt·· tt· ··
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob inhibice aktivity trk kinázy zahrnující poskytnutí sloučeniny podletohoto vynálezu v množství dostatečném k dosažení účinné inhibice. V upřednostňovaném provedení je sloučenina podle tohoto vynálezu poskytnuta k léčbě zánětů, například neurologického zánětu a chronického zánětu kloubů.
V dalším upřednostňovaném provedení je receptor trk kinázy trk A.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby a prevence poruch prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je poruchou prostaty rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, kde aktivita VEGFR. kinázy přispívá k patologickým stavům, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny podle tohoto vynálezu v dostatečném množství k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory vaskulárního endotheliálního růstového faktoru účinné inhibiční množství sloučeniny. V dalším provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaném provedení je angiogenní poruchou rakovina solidních tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
V jiných provedeních tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence poruch, kde k patologickým stavům
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
4 4 4
- 21 přispívá aktivita PDGFR, přičemž způsob zahrnuje podání sloučeniny podle tohoto vynálezu v množství dostatečném k tomu, aby bylo v kontaktu s receptory růstového faktoru krevních destiček účinné inhibiční množství sloučeniny. V jiném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence patologických poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje. V upřednostňovaných provedeních je patologickou poruchou neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, ateroskleróza nebo restenóza.
V dalších provedeních tento vynález poskytuje, způsob léčby onemocnění vyznačujících se aberantní aktivitou buněk citlivých na trofní faktor, přičemž tento způsob zahrnuje poskytnutí sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce' II, z tabulky I nebo tabulky II v dostatečném množství, aby do kontaktu s receptory buňky pro trofní faktor vstoupilo účinné množství sloučeniny vyvolávající jejich aktivitu. V upřednostňovaných provedeních je aktivita buněk citlivých na trofní faktor aktivita ChAT. V jiném upřednostňovaném provedení tento vynález poskytuje způsob léčby nebo prevence neurodegenerativních onemocnění a poruch, Alzheimerovy nemoci, amyotrofické laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, mrtvice, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku nebo míchy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, obecného vzorce II, z tabulky I a tabulky II subjektu, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • ·· ·
- 22 Pojem „účinek jak se zde používá, když se používá ke bližšímu určení pojmů „funkce a „přežití znamená pozitivní nebo negativní alteraci nebo změnu. Pozitivní účinek zde můžeme označovat jako „zvýšení nebo „zvyšující a negativní účinek zde můžeme označovat jako „inhibici nebo „inhibiční.
Pojmy „zvýšení nebo „zvyšující jak se zde používají, když se používají k bližšímu určení pojmů „funkce nebo „přežití znamenají, že přítomnost kondenzovaného pyrrolokarbazolu má na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor pozitivní účinek ve srovnání s buňkou bez kondenzovaného pyrrolokarbazolu. Například, a ne jako omezení, se u přežití např. cholinergního neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zvyšují přežití cholinergní neuronové populace při riziku smrti (způsobenému např. zraněním, onemocněním, degenerativním stavem nebo přirozeným vývojem) ve srovnání s cholinergní neuronovou populací, která nepřišla do styku s těmito kondenzovanými pyrrolokarbazoly, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace. Jako další příklad, a opět ne jako omezení, se v případě funkce např. senzorického neuronu prokázalo, že kondenzované pyrrolokarbazoly zlepšují funkci (např. výběžku neuritu) populace senzorických neuronů ve srovnání s populací senzorických neuronů, které pyrrolokarbazolem nepřišly do neuritu ošetřené populace je srovnatelně větší než výběžek neuritu neošetřené populace.
s tímto kondenzovaným styku, jestliže výběžek
Pojmy „inhibovat a „inhibice, jak se zde používají, znamenají, že specifická odpověď určené látky (např.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · * « ··· · aktivita enzymů) je srovnatelně nižší za přítomnosti kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu.
Pojmy „neuron, „buňka neuronové řady a „neuronová buňka jak se zde používají, zahrnují, ale neomezují se na heterogenní populaci neuronových typů s jedním nebo více transmitery a/nebo jednou nebo více funkcemi, přednostně jsou to cholinergní a senzorické neurony. Výraz „cholinergní neuron, jak je zde použit, znamená neurony centrálního nervového systému (CNS) a periferního nervového systému (PNS), jejichž neurotransmiterem je acetylcholin, například bazální přední mozek a neurony míchy. Výraz „senzorický neuron, jak se zde používá, zahrnuje neurony citlivé na podněty prostředí (např. teplota, pohyb) z např. kůže, svalů a kloubů, příkladem je neuron z DRG.
Pojem „trofní faktor, jak se zde používá, je molekula, která přímo nebo nepřímo ovlivňuje přežití nebo funkci buňky citlivé na trofní faktor. Příklady trofních faktorů zahrnují ciliární neurotrofní faktor (CNTF - Ciliary Neurotrophic Factor), základní fibroblastový růstový faktor (bFGF - base Fibroplast Growth Factor), inzulín a inzulínu podobné růstové faktory (např. IGF-I, IGF-II, IGF-III - Insulinlike growth factors) interferony, interleukiny, cytokiny a neurotrofiny zahrnující nervový růstový faktor (NGF - Nerve Growth Factor), neurotrofin-3 (NT-3 - Neurotrophin-3), neurotrofin-4/5 (NT-4/5 - Neurotrophin-4/5) a neurotrofní faktor související s mozkem (BDNF - Brain Derived Neurotrophic Factor).
„Buňka citlivá na trofní faktor, jak je zde definována, je buňka, která obsahuje receptor, na který se může trofní faktor specificky vázat, příklady zahrnují
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 * · 44 4 4 • · · 4 4 4 • 4 4 44 4 4 ·
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 9 4 9 4 4 9 4 neurony (např. cholinergní a senzorické neurony) a neneuronové buňky (např. monocyty a neoplastické buňky).
Pojmy „aktivita trofního faktoru a „aktivita vyvolaná trofním faktorem jak se zde používají, jsou definovány jako jakákoliv odpověď, která přímo nebo nepřímo vychází z navázání trofního faktoru (např. NGF) na buňku obsahující receptor trofního faktoru (např. neuron obsahující trk). V případě např. navázání NGF na trk, obsahuje typická odezva autofosforylací tyrozinových zbytků trk, která vede ke zvýšení aktivity ChAT, která způsobí zvýšení přežití a/nebo funkce neuronů.
Pojem „trofní faktor, jak se používá ve výrazech „aktivita trofního faktoru a „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje jak endogenní, tak exogenní trofické faktory, kde „endogenní znamená normálně přítomné trofické faktory a „exogenní znamená trofní faktor přidaný do systému. Jak je definováno, „aktivita indukovaná trofním faktorem zahrnuje aktivitu indukovanou (1) endogenními trofními faktory, (2) exogenními trofními faktory a (3) kombinací endogenních a exogenních trofních faktorů.
Pojem „trk, jak se zde používá, znamená rodinu s vysokou afinitou k neurotrofním receptorům v současnosti zahrnující trk A, trk B a trk C a další proteiny spojené s membránou, na které se může neurotrofin vázat.
Výraz „hyperproliferativní stav, jak se zde používá, znamená ve vztahu k pojmu „buňky buňky, jejichž neregulovaný a/nebo abnormální nežádoucího stavu, například psoriatického stavu.
růst může vést k rozvoji rakovinného stavu nebo
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··· · .» · · · · · · 9 9 · · • · · · · · · ····«· · ·
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Výrazy „rakovina a „rakovinný, jak se zde používají, znamenají jakoukoliv maligní proliferaci buněk savců. Příklady zahrnují rakovinu prostaty, benigní hyperplazii prostaty, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu a další známé druhy rakoviny. Pojmy „psoriáza a „psoriatický stav, jak se zde používají, znamenají poruchy zahrnující hyperproliferaci keratinocytů, zánětlivou infiltraci buněk a alteraci cytokinů.
Výraz „při riziku zániku, jak se zde používá, znamená ve spojení s biologickým materiálem, například buňkou jako je například neuron, stav, který negativně ovlivňuje biologický materiál, takže má tento materiál zvýšenou pravděpodobnost zániku kvůli tomuto stavu. Například zde popisované sloučeniny mohou „zachránit nebo zvýšit přežití motoneuronů, které jsou přirozeně v riziku zániku v in ovo modelu programované buněčné smrti. Podobně například neuron může být v riziku zániku kvůli procesu přirozeného stárnutí, který je příčinou smrti neuronu, nebo kvůli poškození jako je například trauma hlavy, které může být takové, že například neurony a/nebo glie postižené takovým traumatem mohou být v riziku zániku. Dále může být například neuron v riziku zániku kvůli nemoci, jako v případě neuronů v riziku zániku způsobeném onemocněním ALS. Zvýšením přežití buněk v riziku zániku použitím sloučeniny nárokované tímto vynálezem je tudíž míněno to, že taková sloučenina snižuje nebo brání riziku zániku buňky.
Pojem „kontaktující, jak se zde používá, znamená takové přímé nebo nepřímé způsobení kontaktu složek, že složky přímo nebo nepřímo přijdou do vzájemného fyzického spojení, čímž se dosáhne požadovaného výsledku. Tudíž, jak
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φφφφ • « ··«··· φ φ • · · 9·· · · ··· · · · Φ Φ Φ Φ Φ __ ΦΦΦΦΦΦΦ· ΦΦΦ· « — 26— · · · · φφφφ· φφφφ φφφφφ φφφφ se zde používá, lze „kontaktovat cílovou buňku zde popisovanou sloučeninou, i když nezbytně nemusí dojít k fyzickému spojení sloučeniny a buňky (jako například v případě, kdy se fyzicky spojí ligand s receptorem), dokud se nedosáhne požadovaného výsledku (např. zvýšení přežití buňky). Kontaktování tudíž zahrnuje působení jako je například umístění složek do jedné nádoby (např. přidání zde popisované sloučeniny do nádoby obsahující buňky pro studii in vitro) stejně jako podání této sloučeniny cílové entitě (např. injekční aplikace zde popisované sloučeniny laboratornímu zvířeti pro testování in vivo nebo člověku k léčbě nebo léčebným účelům).
Pojem „proléčivo, jak se zde používá, zahrnuje jakékoliv kovalentně vázané nosné látky, které uvolňují původní aktivní léčivo, jako sloučeninu podle tohoto vynálezu in vivo při podání takového proléčiva savci. Protože je u prodrugů známo, že zlepšují mnoho požadovaných vlastností přípravků (např. rozpustnost, biologickou dostupnost, výrobu atd.), lze sloučeniny podle tohoto vynálezu dodávat ve formě proléčiv. Tento vynález tudíž předpokládá prodrugy sloučenin podle tohoto vynálezu, přípravky obsahující stejné a způsoby léčby nemocí a poruch takovými proléčivy. Proléčivo sloučenin podle tohoto vynálezu, například obecného vzorce I, lze připravit obměnou funkčních skupin ve sloučenině takovým způsobem, že tyto se připojí k původní sloučenině, buď rutinní manipulací nebo in vivo. Proléčiva tudíž zahrnují například sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde je hydroxyskupina, aminoskupina nebo karboxylová skupina navázána na jakoukoliv skupinu tak, že když se proléčivo podá savci, rozštěpí se a vznikne volná hydroxylová kyselina, aminokyselina nebo karboxylová kyselina v tomto pořadí. Příklady zahrnují, ale neomezují se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · • tt «····· ··· · · · tt© · ··· · ···· tt · tt • tt··· · 9 · · ♦ · » tt —27- · · ·* ····· ‘ ··· · · ·· ·· *· na zbytky aminokyselin po odštěpení hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, acetátové, formátové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčních skupin a alkylové, karbocyklické, arylové a alkylarylové estery jako jsou například methylester, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, sek-butylester, terc-butylester, cyklopropylester, fenylester, benzylester a fenethylester a podobně.
Kondenzované pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu mají důležité funkční farmakologické účinky, které nalézají využití v řadě oblastí, zahrnujících jak oblast výzkumu, tak oblast léčby. Pro snadnou prezentaci, a abychom neomezili rozsah využití, kterým lze tyto sloučeniny charakterizovat, popíšeme obecně účinky kondenzovaných pyrrolokarbazolů následovně:
6. Inhibice aktivity enzymů
6. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor
6. Inhibice odpovědí spojených se zánětem
6. Inhibice růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy
6, Inhibice vývojově naprogramované smrti motoneuronů
Inhibicí aktivity enzymů lze určit například použitím testů inhibice VEGFR (např. inhibice VEGFR2), inhibice MLK (např. inhibice MLK.1, MLK2 nebo MLK3), inhibice PDGFR kinázy, NGF-stimulované fosforylace trk, inhibice PKC nebo
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · ··· ·· · • · · · ···« · · « _ - · *··· 9 9 9 9 9 9 9 9
-28- · · ·· * · * · · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 inhibice trk tyrozinkinázy. Účinek na funkci a/nebo přežití buněk citlivých na trofní faktor, např. buněk neuronové řady, lze určit použitím kteréhokoliv z následujících testů:
(1) testováním kultivované cholinacetyltransferázy míchy („ChAT) (2) testováním kultivovaného výběžku neuritu dorzálního kořenového ganglia („DRG)(3) testováním aktivity ChAT kultivovaného bazálního neuronu předního mozku („BFN). Inhibici odpovědi spojené se zánětem lze určit použitím testování indolamin-2,3-dioxygenázy („IDO) mRNA. Inhibici růstu buněk spojeného s hyperproliferativními stavy lze určit měřením růstu příslušných buněčných řad, jako je například AT2 řada v případě rakoviny prostaty. Inhibici vývojově naprogramované smrti motoneuronů lze stanovit in ovo použitím embryonálních somatických motoneuronů kuřat, jejichž buňky přirozeně odumírají mezi 6. a 10. embryonálním dnem a' analýzou inhibice takového přirozeného zániku buněk při působení zde popisovaných sloučenin.
Inhibici aktivity enzymů kondenzovanými pyrrolokarbazoly podle tohoto vynálezu lze určit například použitím následujících testů:
test | inhibice | VEGFR |
test | inhibice | MLK |
test | inhibice | aktivity PKC |
test | inhibice | aktivity tyrozinkinázy trkA |
inhibice NGF-stimulované fosforylace trk v celém buněčném přípravku
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · φφφφ
- 29 « · 9 9 9 « · ·· · · φ · · Φ φ «
999999 9 999 9 9 • · · · ΦΦΦ*
Φ Φ φφφφφ · · φφ'
Test inhibice růstového faktoru krevních destiček (PDGFR)
Konkrétně, inhibice receptorů vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGFR) vede k využití například u onemocnění, kde hraje významnou roli angiogeneze, jako je například rakovina pevných tumorů, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza, hemangioblastom, stejně jako další oční onemocnění a rakovina. Inhibice MLK vede k využití například při léčbě neurologických onemocněni'. Inhibice trk vede k využití například u nemocí prostaty, jako například rakovina prostaty a benigní hemangioblastom prostaty, a léčby bolesti při zánětech. Inhibice receptorů růstového faktoru krevních destiček (PDGFR) vede k využití například u různých forem neoplazie, revmatické artritidy, fibrózy plic, myelofibrózy, abnormálního hojení ran, nemocí s kardiovaskulárními konci, jako například aterosklerózy, restenózy, postangioplastické restenózy a podobně.
Ukázalo se také, že kondenzované pyrrolokarbazóly mají pozitivní účinky na funkci a přežití buněk citlivých na trofní faktor tím, že napomáhají přežití neuronů. Například v souvislosti s přežitím cholinergního neuronu může tato sloučenina udržet přežití populace cholinergních neuronů v riziku zániku (např. kvůli poškození, onemocnění, degeneratívnímu stavu nebo přirozenému vývoji) ve srovnání s populací cholinergních neuronů, která nebyla touto sloučeninou ošetřena, jestliže ošetřená populace má srovnatelně delší dobu funkčnosti než neošetřená populace.
Řada neurologických poruch se vyznačuje tím, že neurony odumírají, jsou poškozeny, je omezena jejich funkce, prodělávají degeneraci axonů, jsou v riziku zániku atd. Tyto poruchy zahrnují, ale neomezují se na neurologická
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ······ flfl • · « · · ♦ · · · • flfl flfl flfl · · · · ·····*· · · · · · fl • · flfl flfl flfl · • flfl fl ·· flflfl ·· flfl flflflfl onemocnění a poruchy, Alzheimerovu nemoc, poruchy motorických neuronů (např. amyotrofní laterální skleróza), Parkinsonovu nemoc, mozkové cévní poruchy (např. cévní příhody mozkové, ischemie), Huntingtonovu nemoc, demenci u AIDS, epilepsii, roztroušenou sklerózu, periferní neuropatie (např. ty, které postihují DRG neurony při periferní neuropatii spojené s chemoterapií) zahrnující diabetickou neuropatii a periferní neuropatii u AIDS, poruchy vyvolané excitačními aminokyselinamia poruchy spojené s otřesy nebo penetrujícími poškozeními mozku nebo míchy.
Tyto sloučeniny se nevyužívají jen pro zvýšení aktivity buněk citlivých na trofních faktor indukované trofním faktorem, např. cholinergních neuronů, ale také mohou sloužit jako látky napomáhající přežití jiných druhů neuronových buněk, např. dopaminergních nebo glutamatirgních. Růstový faktor může regulovat přežití neuronů signálním kaskádním tokem malých GTP vázajících proteinů ras, rac a cdc42 (Denhardt, D.T., Biochem J., 1996, 318, 729) . Aktivace ras vede specificky k fosforylaci a aktivaci extracelulárním receptorem aktivované kinázy (ERK), která je spojena s procesy diferenciace a biologického růstu.
Stimulace rac/cdc42 vede k nárůstu aktivace JNK a p38, odpovědí, které jsou spojeny se stresem, apoptózou a zánětem. Ačkoliv jdou odpovědi růstového faktoru primárně cestou ERK, ovlivnění těchto pozdějších procesů může vést k alternativním mechanizmům přežití neuronů, které mohou napodobit vlastnosti růstového faktoru zvyšujícího přežití. (Xia a kol., Science, 1995, 270, 1326). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také účinkovat jak látky zvyšující přežití neuronových a neneuronových buněk mechanismy
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · φ φ φφφ · · •••«•Φ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφφ φφ podobnými, ale také odlišnými od přežiti zprostředkovaného růstovým faktorem, například inhibici cest JNK a p38 MAPK, která může vést k přežití inhibici odumírání buněk v důsledku apoptózy. Tyto sloučeniny jsou také užitečné při léčbě nemocí souvisejících se sníženou aktivitou ChAT nebo odumíráním nebo poškozením motoneuronů míchy, a také jsou užitečné při léčbě nemocí souvisejících s zánikem buněk centrálního a periferního nervového systému v důsledku apoptózy, imunitním systémem a u zánětlivých onemocnění. ChAT katalýzuje syntézu neurotransmitteru acetylcholinu a považuje se za enzymový markér pro funkční cholinergní neuron. Funkční neuron je také schopen přežití. Přežití neuronu se testuje kvantitativní analýzou specifického uptake a enzymatické konverze barviva (např. kalceinu AM) živými neurony. Zde popsané sloučeniny mohou nalézt využití také při léčbě onemocnění zahrnujících maligní proliferaci buněk, jako například mnoho rakovinných onemocnění.
Vlastnosti izomerních kondenzovaných pyrrolokarbazolů a izoindolonů lze kvůli jejich různorodé použitelnosti využít v jiných oblastech, jako například ve výzkumu. Sloučeniny lze například použít při vývoji in vitro modelů funkce, identifikace nebo přežití neuronových buněk nebo ke screeningu jiných syntetických sloučenin, které mají podobné účinky jako tyto izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a izoondolové sloučeniny. Sloučeniny poskytnuté tímto vynálezem jsou tudíž použitelné jako standardní nebo referenční sloučeniny pro použití v testech nebo analýzách k určení aktivity látky ve farmaceutickém výzkumném programu.
Sloučeniny lze také využít ke zkoumání, definování a určení molekulárních cílů spojených s funkčními odpověďmi. Například lze radioaktivním značením izomerního
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··· · • · <···♦· • · · ··· · · · • · · « · · · · · · · ······« · ··· · 9 • · ·· » ···· • · · 9 9 9 · · · ·· ·· kondenzovaného pyrrolokarbazolu nebo izoindolové sloučeniny spojené s určitou funkci buňky (např. mitogenezi) identifikovat cílovou entitu, na kterou se derivát váže, a lze ji tak potom izolovat a čistit k charakterizaci. Jako další ilustraci lze tyto sloučeniny použít ve vývoji analýz a modelů pro další zlepšení porozumění úlohám, které hraje inhibice serin/threonin nebo tyrozinproteinkinázy (např. PKC, trk tyrozinkináza) v mechanistických aspektech souvisejících poruch a onemocnění. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tudíž použitelné jako diagnostické reagenční látky v diagnostických zkouškách, jako jsou například zkoušky zde popsané.
Výsledky získané analýzou VEGFR a MLK jsou uvedeny dále. Také jiné testy jsou popsány podrobněji. Nejsou míněny ani konstruovány jako omezení rozsahu tohoto popisu. K popisu výsledků se používají následující zkratky: ,^g označuje mikrogram, „mg označuje miligram, „g označuje gram, ,,μΐ označuje mikrolitr, „ml označuje mililitr, „1 označuje litr, „nM označuje nanomolární, ,,μΜ označuje mikromolární, „mM označuje molární a „nm označuje nanometr.
milimolární, ,M označuje
Syntéza
Tento vynález poskytuje také způsob výroby kondenzovaných pyrrolokarbazolů podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze vyrobit řadou odborníkům dobře známých způsobů. Sloučeniny lze syntetizovat například způsoby popsanými v dále uvedených reakčních schématech, nebo jejich obměnou, jak bude odborníkům zřejmé. Vhodné modifikace a substituce jsou ihned zřejmé a dobře známé, nebo je odborník dokáže rychle získat z vědecké literatury. Všechny postupy popisované ve spojení
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ·· ··*· • · • · · · · · · ·· · «··*·· · · « · · · • · · · · · · · • ·· ··· ·· ·· s tímto vynálezem lze použít v jakémkoliv měřítku zahrnujícím miligramové, gramové, vícegramové, kilogramové, vícekilogramové nebo komerční průmyslové měřítko.
Bude uznáno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů a že je lze izolovat v opticky aktivní nebo racemické formě. Uvažují se tudíž všechny chirální, diastereomerní a racemické formy a všechny geometrické izomerní formy vzorce, pokud není konkrétní stereochemická nebo izomerní forma výslovně uvedena. V oboru je dobře znám způsob přípravy opticky aktivních forem. Například směsi stereoizomerů lze oddělit standardními technikami, které zahrnují, ale neomezují se na rozdělení racemických forem, normální chromatografií, chromatografií s reverzní fází a chirální chromatografií, tvorbu přednostní soli, rekrystalizaci a podobně, nebo chirální syntézu buď z aktivních výchozích látek, nebo záměrnou chirální syntézou cílových center.
Jak bude ihned zřejmé, funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle tohoto vynálezu mohou obsahovat chránící skupiny. Například substituenty postranního řetězce aminokyseliny těchto sloučenin lze substituovat chránícími skupinami jako jsou například benzyloxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina. Chránící skupiny jsou samy o sobě dobře známy jako chemické funkční skupiny, které lze selektivně připojit a odstranit z funkčních skupin jako jsou například hydroxylové skupiny a karboxylové skupiny. Tyto skupiny jsou v chemické sloučenině přítomny, aby učinily takovou funkční skupinu inertní k podmínkám chemické reakce, kterým je sloučenina vystavena. V tomto vynálezu lze použít jakoukoliv z množství chránících skupin.
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ··*· • · • 4
4 4 4 4 4 4 •44 4 · «·· · « • 44 4.4 4 4 4 4 4 4 4 »4 4 4 4
Upřednostňované chránící skupiny zahrnují benzyloxykarbonylovou skupinu (Cbz; Z) a tercbutyloxykarbonylovou skupinu (Boc). Další upřednostňované chránící skupiny podle tohoto vynálezu lze nalézt v Greene, T.W. a Wuts, P.G.M. „Protective Groups in Organic Synthesis 2. vydání, Wiley a synové, 1991.
Schéma 1:
lil
1. UBH4
THF (IV)
2. NBS THF
TEA Příklad 29
TFAA Γ~νγτγ CH2CI2 --VI11
TFA
Thioanisol
VI
Vil co
NaOAc PdCl2(PPh3)2 Br
-«2-methoxyethanol 156 °C
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φφφφ
Schéma 2:
·« φφφφ • « · · • · · · · • ······ ·
II
HO
Příklad 29
Schéma 3:
Příklad | 34 | R2 = (CH2)3OH, | R, = Ethyl |
Příklad | 33 | r2 = (CH2)3OH, | r7 = Methyl |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ····
Schéma 4 ί ·* φφφφ
ΦΦ φ ♦ φ · φφφ · φφφφ φφφφφφφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ • φ φ φφφ φ φ φ φ · φφ φφ
r2 = Η, (CH2)2OH, (CH2)3oh r-7 = Η, methyl, ethyl
Schéma 5:
Příklad 7
85648 (2785648_C2.doc) 12.5.2003 ·« ·««* ···
Schéma 6:
• · ···· • v ···« « · » ·*· * · ♦ • · · • · *
9 9 9
99
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Schéma 7:
4 ·»···» · 4 • · · ··· · · · 4 4 ···· 4 * »44444 4 * 4 ♦ ·
4 4 · · 4 4
444 4 44444 44
TBS
Příklad 3 xvm
Triton B/pyridin, paraformaldehyd
Schéma 8
HO
Příklad 3
Příklad | 18 | R | = | ch2nh2 |
Příklad | 19 | R | = | CH(NH2) (CHj)«1JH2 |
Příklad | 20 | R | = | (CH2) 2nh2 |
Příklad | 21 | R | = | (CH2)3N(CH3)2 |
Příklad | 22 | R | = | CH2N(CH3)2 |
Příklad | 23 | R | = | (CH2) 5nh2 |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · • · · · * » « · φ · φ ♦ · · ♦ · • <
• » 4
6· * ·
Popis syntézy
Sloučeniny A a Β se vyrobily alkylaci indolu I s 2bromethylbenzyletherem (A) nebo s 3-brompropylbenzyletherem (B) použitím NaH v DMF, a následnou debenzylací (Pd (OH) 2/H2) , jak je popsáno v US patentu 5 705 511. Referenční sloučenina C se vyrobila sloučením B s Boc-leucinem a následnou deprotekcí BOC skupiny použitím standardních postupů známých odborníkovi v oboru organické syntézy. Sloučeninu B lze také vyrobit redukcí esteru IV redukčními činidly jako je například LiBH4, následovanou odstraněním benzhydrolové chránící skupiny. Způsoby výroby benzyletherů a thioletherů jsou popsány ve schématech. K výrobě 3-hydroxymethýlových meziproduktů 28 až 30, 33 až 35 se používají dva způsoby. Schéma 1 (způsob A) znázorňuje karbonylaci, zatímco schéma 2 (způsob B) využívá formylaci. Ve schématu 1 vzniká sloučenina obecného vzorce II Michaelovou reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ethylakrylátem a bází jako například DBU, následuje ochrana dusíku laktamu dimethoxybenzhydrolem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Redukce ethylesteru použitím redukčních činidel jako je lithíumborohydrid následovaná bromací N-bromsukcinimidem poskytla meziprodukt V s dobrým celkovým výtěžkem. Palladiem katalyzovanou karbonylaci sloučeniny obecného vzorce V v methoxyethanolu vznikl methoxyethoxyester obecného vzorce VI. Po deprotekci na sloučeninu obecného vzorce VII lze ester redukovat redukčními činidly, například diisobutylaluminiumhydridem (DIBAL-H), aby vznikl diol obecného vzorce 29. Formylační postup na hydroxymethylové sloučeniny (způsob B, schéma 2) používá například HMTA v TFA nebo a,α-dichlormethylmethylether a Lewisovu kyselinu. Tyto aldehydy lze redukovat na hydroxymethylové sloučeniny použitím redukčních činidel, jako je například
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ · φφφφ
Φ Φ φφφφ • · · · · · · φ · · · · · · * · · φφφφφ· φ · · ♦ φ φ • ·· φ φφφφ « Φ···· φφ * φ natriumborohydrid sodný nebo diisobutylaluminiumhydrid. Příklady methyletheru nebo thíoetheru lze připravit použitím obecného postupu načrtnutého ve schématu 4. V jednom přiblížení lze například diol obecného 29 konvertovat na tri-trifluoracetátový meziprodukt s anhydridem trifluoracetátu a bází, jako například triethylaminem a následné upravit tento meziprodukt příslušným alkylalkoholem nebo alkylthiolem, aby se přímo získal benzylether (1-25, 27, 31, 32, 36-40). V určitých případech lze izolovat trifluoracetátový ester primárního alkoholu. V těchto příkladech lze alkohol izolovat zpracováním trifluoracetátu s bází, jako je například hydroxid lithný. V jiném přiblížení lze ethery a thioethery připravit reakcí diolu, například 28 nebo 29, s alkoholem a kyselým katalyzátorem, jako je například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina kafrsulfonová v rozpouštědle, například dichlormethanu, toluenu nebo 1,2-dichlorethanu.
Alkoholy 33-35 se použily k výrobě etherů v příkladech 10-13, 15, 16 a 36. Příklady 33-35 se vyrobily z ketonů XI a XII, jak je znázorněno ve schématu 3. Ethery a thioethery se vyrobily použitím postupů popsaných dříve a znázorněných ve schématu 4.
Příklad 7 se vyrobil postupem zobrazeným ve schématu 5. Příklad 31 se alkyloval mesylglycidolem, aby se získala sloučenina XIII. Redukcí triethylborohydridem v THF vznikl příkladný sekundární alkohol 7. Příklad 14 se vyrobil (schéma 6) zpracováním sloučeniny XIV s uhličitanem česným a acetaldehydem ve směsi dichlormethanu a methanolu. Příklad 40 se vyrobil, jak je zobrazeno ve schématu 7. Di-TBS chráněný XVIII se alkyloval paraformaldehydem použitím směsi tritonu B a pyridinu a následnou deprotekcí použitím TMSCl,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 » · · · • · · · · ·
Λ η φ··»····*
-41- ··· · «« ·♦· ·* ♦» aby vznikl příklad 40. Estery aminokyselin, příklady 18 až 23, byly připraveny z příkladu 3 a odpovídající karboxylové kyseliny použitím standardní slučovací reakce, která je známa odborníkovi na organickou syntézu.
Další vlastnosti tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících popisů ukázkových provedení. Tyto příklady jsou uvedeny pro ilustraci tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny pro tento vynález jako omezující.
Příklady
Některé zde použité zkratky jsou definovány následovně: „°C pro stupeň Celsia, „d pro dublet, „dd pro dublet dubletů, „t pro triplet, „m pro multiplet, „eq pro ekvivalenty, „g pro gram nebo gramy, „mg pro miligram nebo miligramy, „ml pro mililitr nebo mililitry, „H pro atom nebo atomy vodíku, „h pro hodinu nebo hodiny, „m pro multiplet, „M pro molární, „min pro minutu nebo minuty, „MHz pro megahertz, „MS pro hmotnostní spektroskopii, „nmr nebo „NMR pro spektroskopii nukleární magnetické rezonance.
Příprava sloučeniny obecného vzorce II:
K suspenzi sloučeniny obecného vzorce I (8,0 g, 0,258 mol) v acetonitrilu (3 00 ml) se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 4,19 ml ethylakrylátu (0,357 mol) a následně 1,93 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0] undec7-enu (DBU) (0,013 mol). Po přidání DBU změnila reakce barvu z oranžové na zelenou. Reakční směs se přes noc zahřívala za refluxování. Během sledu reakcí zůstávala směs homogenní a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • ·· · • · · · · · ·· · • · · · ···· · 9 · «····,*· · · * · * · ^/19- · · ·· ····· ίε <&» ··* * <····· · · · · ztmavla. Po 18 h se malý díl odstranil a pevná látka se shromáždila filtrací. XH NMR vzorku ukázala, že nezůstala žádná výchozí látka. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a pevná látka se shromáždila filtrací. Pevná látka se několikrát omyla studeným acetonitrilem a vysušila ve vakuu při 55°C, aby se získalo 5,4 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 78 %). ΧΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,72 (t,
3H, J = 6,8), 2,87 (m. 2H), 3,89 (q, 2H, J = 6,8), 4,49 (s, 2H) , 4,88 (s, 2H) , 4,92 (m, 2H) , 7,29-7,48 (m, 3H) , 7,507,73 (m, 3H) , 7,96 (d, 1H, J= 7,33), 8,56 (s, 1H) , 9,47 (d, 1H, J = 7,33).
Příprava sloučeniny III:
Do suspenze 5,62 g sloučeniny II (0,0137 mol) ve 300 ml benzenu a 60 ml N-methylpyrrolidinu (NMP) se za pokojové teploty pod dusíkovou atmosférou přidalo 2,48 g monohydrátu kyseliny toluensulfonové (0,013 mol) a 3,19 g 4.4'dimetoxybenzhydrolu (0,013 mol) . Obsah baňky se 8 hodin zahříval za refluxování. Po 45 min se výchozí heterogenní reakční směs homogenizuje. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila se 300 ml ethylacetátu a omyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na 8,31 oranžové pevné látky (výtěžek 95 %) . 1H NMR (CDC13, 300 MHz) : δ 1.18 (t, 3H, J = 7,1), 2,84 (m, 2H), 3,80 (6H, s) 4,12 (q,
2H, J = | 7,1), 4,38 | (s, | 2H) , | 4,72 (2H, s), 4,94 | (m, 2H), 6,90 |
(d, 4H, | J =8.5) , 6, | 955 | (s, | 1H), 7,26 (d, 4H, J | = 8,5), 7,34- |
7,49 (m, | 5H) , 7,61 | (d, | 1H, | J = 7,4). 7,69 (d, | 1H, J =7,7). |
9,65 (d, 1H, J = 7,8) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 tt · · · · · • · • · tt · * • · · · · • · · · · · 4 tt tt tttttttt • · tt · · · • tt ·· · ♦ ·
Příprava sloučeniny IV:
K míchanému roztoku 7,8 g sloučeniny III (0,0122 mol) v 480 ml THF a 93 ml methanolu se po kapkách přidalo 18,9 ml (2,0 M roztok, 0,0379 mol) borohydridu lithného. Reakční směs byla nejprve homogenní, ovšem s probíhající reakcí se směs stala heterogenní. Po spotřebování všech výchozích látek se reakční směs ochladila v ledové lázni a opatrně se rychle přililo 6 0 ml 2N HCl. Reakční směs se homogenizovala a získala světle oranžovou barvu. Ke směsi se přidalo 750 ml vody a vytvořila se mléčně bílá sraženina. Sraženina se
shromáždila filtrací a vysušila ve vakuu , | aby se | získalo |
7,2 g prachové bílé pevné látky. (výtěžek | 99 %) | . ΤΗ NMR |
(DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,93 (m, 2H) , 3,66 (m, | 2H) , | 3,71 (s, |
6H), 4,55 (S, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,79 (s, 2H) | , 6,70 | (s, 1H), |
6,93 (d, 4H, J = 8,44), 7,22 (d, 4H, J = 8,4) | , 7,26 | (m, 1H), |
7.,34-7,46 (m, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,65 (d,lH, | J= 7.01), 7,70 | |
(d, 1H, J = 8,26), 7,86 (d, 1H, J = 7,82), 9 | ,49 (d, | 1H, J = |
7,49).
Příprava sloučeniny V:
Do suspenze 2,02 g sloučeniny IV (0,0034 mol) v 131 ml THF se při pokojové teplotě pod dusíkovou atmosférou přidalo 0,63 g N-bromsukcinimidu (0,0036 mol) v jedné porci. Reakční směs se přes noc míchala za pokojové teploty. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla žlutavá pevná látka. Pevná látka se triturovala s chladným methanolem a zachytila filtrací. Pevná látka byla vysušena ve vakuu, aby se získalo 1,98 g žlutavé pevné látky (výtěžek 87 %). 1H NMR (DMSO-dfí, 300 MHz): δ 1,91 (m, 2H) . 3,44 (m, 2H) . 3,72 (s, 6H) , 4,53 (s, 2H) , 474 (m, 2H) , 4,87 (s, 2H) 6,71 (s, 1H) ,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · < · · ·
- 44 6,93 (d, 4H, J = 8,14), 7,25 (d, 4H,
7,59-7,69 (m, 3H), 8,08 (s, IH) . 9,50
J= 8,1), 7,37 (m, 2H), (d, IH, J= 7,01).
Příprava sloučeniny VI:
Do Schlenkovy zkumavky se dalo 0,79 g sloučeniny V (0,0017 mol) ve 25 ml methoxyethanolu a následně 0,57 g octanu sodného (0,00702 moly) a ' 0,082 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia(II) (PdCl2 (PPh3) 2) (0,000117 mol). Ze zkumavky se vyčerpal vzduch a naplnila se oxidem uhelnatým. Reakční směs se 3 hodiny ohřívala v zatavené zkumavce při 155°C v olejové lázni. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se další oxid uhelnatý. Směs se na další 3 hodiny znovu ohřála na 150°C. Přidal se další oxid uhelnatý (CO) a PdCl2(PPh3)2 a směs se ohřívala 4 hodiny. Reakční směs se zředila dichlormethanem a nechala se projít přes celitovou destičku. Filtrát se odpařil ve vakuu na odparek, který se rozpustil v ethylacetátu a opláchl vodou. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila se ve vakuu na pevnou látku, která se triturovala ethyletherem a shromáždila filtrací, aby se získalo 0,7 g světle oranžové pevné látky (výtěžek 85 %) . XH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 2,14
(m, | 2H) , | 3,44 (s, 3H), | 3,67 | -3,78 | (m, | 4H) , | 3,81 (s, 6H) | , 4,44 |
(s, | 2H) , | 4,51 (m, 2H), | 4,81 | (m, | 4H) , | 6,91 | (d, 4H, J = | 8,53), |
6, 98 | (s, | IH) , 7,28 (d, | 4H, | 8,6) | , 7, | 34-7, | 7,61 (m, 4H) | , 8,21 |
(d, | IH, | J = 8,32), 8,42 | (s, | IH) , | 9,67 | (d, | IH, J=7,61). |
Příprava sloučeniny VII:
K roztoku 0,96 g sloučeniny VI (0,00138 mol) ve 30 ml
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · · · • · · • · ♦*· • · · · • · · • · · · ·
CH2CI2 se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidalo 3,2 ml thioanizolu (0,110 mol) a následně 8,5 ml kyseliny trifluórooctové (TFA)(0,0276 mol). Po přidání TFA reakční směs zčervenala. Směs se míchala 1 hodinu při 0°C a přes noc se ohřála na pokojovou teplotu. Reakční rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyl tmavě červený olej. K oleji se přidal ethylether a reakční směs zežloutla a z roztoku se vysrážela žlutohnědá pevná látka. Filtrací se zachytilo
0,6 g pevné látky (výtěžek 92 %) NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ 2,29 (m, 2H) , 3,3 (m, 2H) . 3,73 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 4,54 (m, 3H) , 4,82 (m, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7,40 (m, 2H) , 7,58 (d,
1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) . 8,52 (s, 1H) , 8,6 (s, 1H) ,
9,49 (d, 1H).
Příklad 2 9 (způsob A) : K míchané suspenzi 4,4 g sloučeniny obecného vzorce VII (0,00935 mol) v 220 ml CHCl2 se při 0°C pod dusíkovou atmosférou po kapkách pomalu přidal DTBAL-H. Reakce se postupně zhomogenizovala. Oranžová reakční směs se 1 hodinu míchala při 0°C, pak se ohřála na pokojovou teplotu a míchala se 6 hodin. Směs se v ledové lázni ochladila na 0°C a na začátku se velmi pomalu přidalo 50 ml vody. Pozorovalo se prudké uvolňování plynu. Přidalo se 300 ml 1M vodného roztoku NaOH a reakční směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Vytvořila se sraženina a shromáždila se filtrací, aby se získalo 3,6 g žlutohnědé pevné látky (96 %) . 2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,92 (m,
3,46 | (m, 2H), 4,50 | (s, 2H), 4, | 65 (S, 2H), 4, | 71 (m, 2H), |
(s, | 2H) , 7,32-7,39 | (m, 2H) , | 7,47 (d, 1H, | J = 8,34), |
(m, | 2H) , 7,89 (s, | 1H), 8,53 | (s, 1H) , 9,46 | (d, 1H, J= |
7,44) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Příprava sloučeniny X:
K míchanému roztoku 2,77 g sloučeniny obecného vzorce II (6,75 mmol) ve směsi 30 ml dichlormethanu a 10 ml toluenu (3:1) se přidal chlorid cíničitý (15 ekvivalentů) a α.αdichlormethylmethylether (20 ekvivalentů). Směs změnila barvu z oranžové na tmavě zelenou. Reakční směs se monitorovala HPLC na nepřítomnost výchozí látky. Směs se ochladila na 0°C a přilil se vodný roztok HCl. Látka se přenesla do baňky s kulatým dnem a odpařila ve vakuu na zelenohnědý olej. Přidala se další HCl a ethylacetát a látka se znovu odpařila ve vakuu. Z roztoku se vysrážela hnědorůžová pevná látka. Pevná látka se triturovala hexany a rozpouštědlo se slilo. Tento postup se opakoval pětkrát. Pevná látka se shromáždila filtrací a vysušila, aby se získalo 2,65 g světlé růžovohnědé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (ESI): m/e 439 (M+H)+, τΗ NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ
1,00 | (t, | 3H) , | 2,94 | (m, | 2H) , | 3,93 (q, | 2H) | , 4,50 (s, | 2H) | , 4,97 |
(m, | 4H) , | 7,37 | (m, | 2H) , | 7,65 | (d, 1H) , | 7, | 96 (d, 1H) , | 8, | 03 (d, |
1H) , | 8,52 | (s, | 1H) , | 8,67 | (s, | 1H) 9,48 | (d, | 1H), 10,49 | (s, | , 1H) . |
Příklad 29 (způsob Β) : K suspenzi 2,37 g sloučeniny obecného vzorce X (0,005 mol) v 50 ml THF se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydrid lithného. Světle hnědá směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě, po kterých nebyla HPLC pozorována žádná výchozí látka. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se přidával methanol, dokud nebylo pozorováno uvolňování plynu. Směs se homogenizovala a poté začala vznikat sraženina. Směs se odpařila ve vakuu na bledě žlutou pevnou látku, která se triturovala vodou a shromáždila filtrací, aby se získalo 2,0 g produktu (výtěžek 96 %).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · • · « · · · · · * • · · «··«· ·· · « ···« · · · ··· · » • · · · ····· «ft · · · t * · · · · · ♦
Příprava sloučeniny VIII:
K suspenzi sloučeniny 29 (1,13 mmol, 1 ekvivalent) ve ml dichlormethanu se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty triflouracetanhydridu a následně 3 ekvivalenty trimethylaminu. Reakční směs se postupně zhomogenizovala a míchala se 1 hodinu při 0°C, potom se přes noc ohřála na pokojovou teplotu. Směs se rozředila dichlormethanem a omyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na pevnou látku. Tato látka se použila bez čištění.
Obecný postup výroby etheru (obecný vzorec IX):
Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustila ve vhodném alkoholu (0,025 M) a ohřála se na 80°C v olejové lázni. Kontrolovalo se, zda z reakční směsi vymizely výchozí látky. Směs se ochladila na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a zbyla pevná látka. Výsledná pevná látka se triturovala etherem a shromáždila filtrací. V některých případech se produkty dále čistily použitím chromatografických technik.
Následující sloučeniny byly připraveny podle výše uvedeného obecného postupu:
Příklad 1: R5 = O-ethyl, čištěný výtěžek 18 %, MS (m/z): 427 (M++l) , XH NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ (ppm): 1,148 (t, 3H) ,
1,94 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (s,lH), 8,55 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 2: R5 = O-methyl, výtěžek 95 %, MS (m/z) : 413
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 «· · ·· ·
(M++l) , 435 (M++Na) | : 1H NMR (300 | MHz, DMSO-dg) | δ (ppm) : 1 | ,99 | ||
(m, | 2H), 3,36 | (s, | 3H) , 3,54 (m, | 2H), 4,58 (S, | 2H), 4,66 | (s, |
2H) | , 4,79 (m, | 2H) , | 4,96 (s, 2H) , | 7,40-7,49 (m, | 2H), 7,52 | (d, |
1H) | , 7,65-7,84 | (m, | 2H), 7,98 (s, | 1H), 8,60 (s, | 1H) , 9,51 | (d, |
1H) | • | |||||
Příklad 3 | : R5 | = 0-isopropyl. | výtěžek 31 %, | MS (m/z): | 441 | |
(M++l) , 1H NMR | (300 | MHz, DMSO-dg) | δ (ppm) : 1,15 | (d, 6H, 1 | ,92 | |
(m, | 2H) , 3,45 | (m, | 2H) , 3,67 (m, | 1H) , 4,52 (s, | 2H),4,61 | (S, |
2H) | , 4,73 (m, | 2H) , | 4,89 (s, 2H), | 7,3-7,39 (m, | 2H0, 7,47 | (d, |
1H) | , 7,62-7,69 | (m, | 2H), 7,89 (s, | 1H), 8,54 (s, | 1H), 9,47 | (d, |
1H) .
Příklad 4: R5 = OCH(CH3)CH2C 455 (M++l) , XH NMR (300 MHz, CDC13)
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H).
9,48 (d, 1H).
Příklad 6: R5
. výtěžek 25 %, MS | (m/z): | ||
1 δ (ppm) : 0,98 | (t, | 3H) , | |
(m, : | 2H), 3,56 | (m, | 2H) , |
i (m, | 2H), 4,70 | (m, | 2H) , |
-, 1H) , | 7,42-7,58 | (m, | , 4H) , |
výtěžek 61 %, MS | (m/z) : | ||
(ppm) | : 0,98(t, | 3H) , | , 1,26 |
, 3,56 | (m, 2H), | 4,095 (m, | |
70 (m, | 2H), 4,71 | (s | , 2H) , |
58 (m, | 4H), 7,75 | (s | , 1H) , |
CH2CH3 | výtěžek | 93 | %, MS |
CDC13) | δ (ppm): | 0,98(t, 3 | |
03 (m, | 2H), 3,56 | (m | , 2H) , |
7 (m, | 2H), 4,70 | (m, | , 3H) , |
, 1H) , | 7,42-7,58 | (m | , 4H) , |
7,75 (s, 1H), 9,48 (d, 1H)
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
- 49 ·· ···· • fl ··· ·
Příklad 8: R5 = O-n-propyl, výtěžek 62 %, MS (m/z): 441 (M++l) , 462 (M++Na) , ’Ή NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 0,88 (t, 3H) , 1,55 (m, 2H) , 1,933 (m, 2H) , 3,36-3,58 (m, 4H) , 4,53 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,73 (m, 3H) , 4,90 (s, 2H) , 7,33-7,39 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 9: Rs = O-n-butyl, výtěžek 92 %: MS (m/z): 455 (M++l), XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,854 (t, 3H) ,
1,34 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H), 1,93 (m, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 17: R5 = O-terc-butyl, výtěžek 35 %, MS (m/z): 455 (M++l), 477 (M++Na) : TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,28 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,77 (m, 3H) , 4,94 (s, 2H) , 7,35-7,72 (3m, 3H) ,
7,72 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H).
Příklad 25: R6 = -S-ethyl, výtěžek 96 %, MS (m/z): 443 (M++l) : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,17 (t, 3H) , 1,93 (m, 2H) , 2,42 (q, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 4,52
(s,2H), 4,72 | (m, (s, | 3H), 4,89 1H), 8,56 | (s, 2H), 7,33-7,49 (m, | 3H) , | 7,65 | ||
(m, | 2H), 7,88 | (S,1H), 9,46 | (d, 1H) . | ||||
Příklad | 26 : | R6 = SOCH(CH3)2, MS | (m/z): 494 | (M++Na), | |||
XH NMR (300 MHz, | DMSO-d6) δ | (ppm) : 1,21 | (dd, 6H) , | 1,93 | (m, | ||
2H) , | 2,82 (m, | 1H) | , 3,49 (m, | 2H), 4,12 (d | , 1H), 4,23 | (d, | 1H) , |
2,52 | (S, 2H), | 4,75 (m, 3H), | 4,88 (s, 2H) | , 7,33-7,45 | (m, | 2H) , | |
7,55 | (d, 1H) , | 7,65 (d, 1H), | 7,71 (d, 1H) | , 7,94 (s, | 1H) , | 8,58 | |
(s, | 1H), 9,47 | (d, | 1H) . |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · · · ♦ · φ φ φ φ φ φφφ · φ φ •ΦΦΦ φ φ φ φφφφ · φ · · · «φφφ φ · φ ·· · φφ φφ
Příklad 27: R5 = SCH(CH3)2. MS (m/z): 457 (M++l) , 479 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,31 (d, 6H) , 2,34 (m, 2H) , 2,86 (m, IH), 3,98 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,45 (m, IH), 4,14 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,07 (s, IH), 7,39 (m, 2H), 7,51 (m, 2H),7,57 (m, IH), 7,80 (s, IH), 9,53 (d, IH).
Příklad 37: R6 = n-propyl-S-(Trifluoracetát), 66% výtěžek, VH NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ):δ 0,92 (t, 3H) , 1,58 (q,
2H) , | 2,29 (m, | 2H) , | 2,44 | (t, | 2H) , | 3,95 | (s, | 2H) , | 4,53 | (m, | 4H) , |
4,82 | (m, 2H), | 4,93 | (S, | 2H) , | 7,41 | (m, | 2H) , | 7,52 | (d, | IH) , | 7,60 |
(d, | IH), 7,72 | (d, | IH) , | 7,93 | (s, | IH) , | 8,62 | (s, | IH) , | 9,51 | (d, |
IH) .
Příklad 38: R | 6 = S (C5H4N) , výtěžek 51 %, | MS | (ESI) : | m/ e | |
514 | (M+Na)+, 3H NMR | (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,014 | (m, | 2H) , | 3,45 |
(m, | 2H), 4,51 (s, | 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (m, | 3H) | , 4,85 | (s, |
2H) , | 7,11 (m, IH) | , 7,30-7,41 (m, 3H) , 7,54- | 7,67 | (m, | 4H) , |
8,02 | (s, IH), 8,48 | (d, IH, J = 3,97), 8,55 (s, | IH) | , 9,46 | (d, |
IH, J=7,36).
Příklad 39: R6= S(C4H3N2), výtěžek 52 %, MS (m/z): 493 (M++H) , NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 1,93 (m, 2H) , 3,45 (rn, 2H) , 4,51 (S, 3H) , 4,60 (s, 2H) , 4,72 (m, 2H) , 4,88 (s,
2H) , 7,22 (t, IH) , 7,32-7,68 (m, 6H) , 8,05 (s, IH) , 8,55 (s,
IH), 8,66 (d, IH), 9,46 (d, IH).
Příklad 30: R5 = H, výtěžek 44 %, 3H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 4,13 (S, 2H),4,64 (s, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 7,287,42 (m, 3H), 7,53 (d, IH), 7,64 (d, IH), 7,89 (s, IH), 8,49 (s, IH), 9,34 (d, IH), 11,83 (s, IH).
Příklad 31: R5 = O-ethyl, výtěžek 83 %, NMR (300 MHz,
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
-Sl- | • 4 4 4 · • 4 4 4 4 9 4 4 4 4 44 4 4 | 4 4 9449 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 · | 44 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 9 | ||
4 4 • 4 | • • 4 · | ||||
DMSO-dg) δ (ppm): 1,18 | ít, 3H), 3,55 | (q, 2H) , | 4,62 | (s, | 2H) , |
4,93 (s, 2H), 7,34-7,46 | (m, 3H), 7,58 | (d, 1H) , | 7,68 | (d, | 1H) , |
7,92 (s, 1H), 8,54 (s, | IH), 9,39 (d, 1H), 11,91 | (s, | 1H) | ||
Příklad 32: R5 = | 0-isopropyl, | čištěný | výtěžek | 41 %, | |
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm):1,15 | (d, 6H) , | 3,68 | (m, | 1H) , | |
4,13 (S, 2H), 4,59 (s, | 2H), 4,89 (s, | 2H) , 7,28- | -7,42 | (m, | 3H) , |
7,54 (d, 1H), 7,64 (d, | 1H), 7,88 (s, | 1H), 8,49 | (s, | 1H) , | 9,35 |
(d, 1H) , 11,87 (s, 1H) . |
Příprava sloučeniny XI:
K suspenzi chloridu hlinitého (3 ekvivalenty) v 1 ml 1,2-dichlorethanu a 1,8 ml dichlormethanu (1:1,8 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidaly 3 ekvivalenty acetylchloridu. Reakční směs se homogenizovala a v ledové lázni se ochladila na 0°C. Po kapkách se přidala suspenze sloučeniny B (0,84 mmol, 1 eg.) ve 3 ml dichlormethanu a směs zhnědla. Ledová lázeň se odstranila a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Směs se zahřívala za refluxování 2 hodiny a pak se ochladila na pokojovou teplotu. HPLC ukázala, že není přítomna žádná výchozí látka. Směs se přelila ledovou vodou a přidalo se 5 ml koncentrované HCl. Vytvořilo se 340 mg sraženiny, která se shromáždila filtrací a vysušila se (výtěžek 89 %) , MS (m/z):
453 | (M++l) , XH NMR | (300 MHz. | DMSO-dg) | δ (ppm) : 2,02 | (s, | 3H) , |
2,18 | (m, 2H), 2,74 | (s, 3H), | 4,12 (m, | 2H), 4,56 (s, | 2H) , | 4,83 |
(m, | 2H), 5,05 (s, | 2H) , 7,43 | (m, 2H) , | 7,68 (d, 1H), | 7,86 | (d, |
1H) , | 8,17 (d, 1H), | 8,56 (s, | 1H), 8,72 | (1H), 9,53 (d, | 1H) . |
Příklad 33: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce XI (0,18 mmol, 1 ekvivalent) v 6 ml THF se pod dusíkovou atmosférou přidalo 10 ekvivalentů borohydridu lithného při
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · ·· · • · ····»·
9 9 · · 9 9 9
999 99999 99 9
9999 9 9 9 999 9 . 9
0°C. Reakční směs se míchala 1 hodinu při 0°C a pak se na 4 hodiny ohřála na pokojovou teplotu. Směs se ochladila na 0°C a pomalu se po kapkách přidával methanol. Při hašení přebytečného borohydridu se pozorovalo prudké uvolňování plynu. Směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu na 69 mg bílé pevné látky (výtěžek 90 %). MS (m/z) : 413 (M++l) ,
435 (M++Na) , XH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ (ppm): 1,41 (d, 3H) ,
1, 92 | (m, | 2H), 3,46 (m, | 2H), 4,52 | (s, | 2H) | , 4,71 | (m, | 3H), 4,89 |
(S, | 3H) , | 5,18 (s, IH), | 7,32-7,39 | (m, | 2H) | , 7,50 | (d, | IH), 7,64 |
(m, | 2DH) | , 7,89 (s, IH) | , 8,55 (s, | IH) | , 9, | 46 (d, | IH) |
Následující sloučeniny byly připraveny podle obecného postupu pro přípravu etherů použitím tri-trifluoracetátových meziproduktů:
Př: | íklad | 10: R5 = O-eth | yi, | výtěž | ek 68 | o. . O · | MS (m/z) : 441 | |
(m++: | 1) , | 395 (: | M+-OCH2CH3) , 1H | NMR | (300 | MHz, | DMSO-d6) δ (ppm): | |
1,08 | (t | , 3H) , | 1,41 (d, 3H). | 1,93 | ' (m, | 2H) , | 3,47 | (m, 2H), 4,52 |
(S, | 2H) | , 4,60 | (m, IH), 4,73 | (m, | 2H) , | 4,90 | (m, | 2H), 7,33-7,39 |
(m, | 2H) | , 7,47 | (d, IH), 7,63 | (d, | IH) , | 7,69 | (d, | IH), 7,86 (S, |
IH) , | 8, | 55 (s, | IH), 9,47 (d, | IH) . |
Izomery 11 a 12 získané separací sloučeniny z příkladu 10 chromatografií HPLC s reverzní fází.
Příklad 11 (chirální) : R5 = O-ethyl, MS (m/z) : 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
Příklad 12 (chirální): R5 = O-ethyl, MS (m/z) 441 (M++l) , 395 (M+-OCH2CH3) .
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ···«
4 44 4444
4 4 4 4 4
444 4 4444
4444444 4 4
4 4 4 4
444 4 44 444
Příklad 13: R5 = O-methyl. výtěžek 76 %, | MS (m/z): | 427 | |
(M++l | ): XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,45 | (d, 3H), | 1,98 |
(m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,58 (m, | 3H), 7,75 | (m, | |
2H) , | 4,93 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), | 7,67 (d, | 1H) , |
7,72 | (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,49 | (d, 1H). |
Příklad 15: R5 = O-butyl, výtěžek 73 %, XH NMR (300 MHz,
DMSO | -d6) ' | δ (ppm) : | 0,81 | (t, | 3H) , | 1,27- | -1,43 | (m, | 7H) , 1,93 (m, |
2H) , | 3,48 | (m, 2H), | 4,53 | (s, | -2H) , | 4,58 | (m, | 1H) , | 4,73 (m, 4H), |
4,92 | (m, | 2H), 7,33 | -7,39 | (m, | 2H) , | 7,46 | (d, | 1H) , | 7,63 (d, 1H) , |
7,69 | (d, | 1H), 7,86 | (s, 1H), | 8,55 | (s, : | 1H) , | 9,47 | (d, 1H). | |
Příklad.16: | R5 = | 0- | isopropyl, | výtěžek | 63 %: XH NMR | ||||
(300 | MHz, | DMSO-d6) | δ (ppm) : | 1,01 | (d, | 3H) , | 1,10 | (d, 3H), 1,38 | |
(d, | 3H) , | 1,95 (m, | 2H) , | 3,47 (m, | 2H) , | 3,98 | (q, | 1H) , 4,26 (m, | |
1H),4,52 | (s, 2H), | 4,74 | (m, | 3H) , | 4,90 | (m, | 2H) , | 7,33-7,39 (m, | |
2H) , | 7,48 | (d, 1H) , | 7,62 | -7,69 (m, | 2H) , | 7,81 | ’ (S, | 1H) , 8,54 (s, |
1H), 9,47 (d, 1H).
Příklad 35: R5 = H, výtěžek 98 %, MS (m/z): 455 (M++l) ,
337 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1,45 (d,
3H), 4,25 (m, 3H), 4,86 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 7,28-7,39 (m,
2H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
8,49 (s, 1H), 9,35 (d, 1H), 11,78 (s, 1H) .
Příklad 36: R5 = O-methyl,
(M++l), | XH NMR | (300 | MHz, | DMSO | -dg) |
(S, 3H) | , 4,15 | (m, | 2H) , | 4,49 | (m, |
(m, 3H) | , 7,58 | (d, | 1H) , | 7,67 | (d, |
1H), 9, | 44 (d, | 1H) , | 11,87 (s, | 1H) |
výtěžek 50 %: | MS | (m/z): | 369 |
δ (ppm): 1,43 | (d, | 3H) , | 3,16 |
1H) , 4,93 (s, | 2H) | ,7,32- | 7,40 |
1H), 7,84 (s, | 1H) | , 8,50 | (s, |
Příklad 34: R5 = Ή, (výtěžek 77 % ve 2 krocích), MS (m/z): 427 (M++l) , 409 (M+-H2O) , XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
• | • • | ·· • · | ·· · · • | ♦ · ·· • · • · | ||||
• · ···· | • · • · · | • · | • · • · · | |||||
- 54 | — · | • • · | • · • · | • · · | ·· · | |||
(ppm) | : 0,848 | (t, 3H), 1,70 | (m, | 2H), 1,93 | (m, | 2H) , | 3,47 | (m, |
2H) , | 4,52 (s, | 2H), 4,61 (m, | 1H) , | 4,72 (m, | 3H) , | 4,89 | (s, | 2H) , |
5,14 | (S, 1H) , | 7,29-7,39 (m, | 2H) , | 7,44 (d, | 1H) , | 7,64 | (m, | 2H) , |
7,87 | (s, 1H), | 8,54 (s, 1H), | 9,46 | (d, 1H). |
Obecný způsob tvorby esteru podle příkladu 3: Baňka o objemu 3 1 vysušená v sušárně, s kulatým dnem a třemi hrdly vybavená mechanickým míchadlem, třícestným kohoutem připojeným k balónku s argonem a ponorným teploměrem se naplnila sloučeninou 3 (148,6 mmol) a následně 654 ml bezvodého N,N-dimethylacetamidu. K jasně červenému roztoku se postupně přidalo 0,5 ekvivalentu 4(Dimethylamino)pyridinu (DMAP), 2,5 ekvivalentu aminokyseliny a 2,5 ekvivalentu 1-[3 -(dimethylamino)propyl]3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu při 35°C. Reakční suspenze se na 2 hodiny zahřála na teplotu 42-45°C a postupně se přidalo další množství DMA.P (0,08 ekvivalentu), aminokyseliny (0,5 ekvivalentu) a 1- [3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (0,5 ekvivalentu). Po 1,5 hodině se reakční směs ochladila na 0-5°C a přelila vodou. Chladící lázeň se odstranila a výsledná žlutavá suspenze se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Suspenze se zfiltrovala, promyla vodou na pH = 8 a přes noc se vysušila použitím prostředí vakua. Žlutavá pevná látka se nevysušila úplně a rozpustila se v dichlormethanu a vodná vrstva se oddělila. Organická fáze se proprala roztokem chloridu sodného, vysušila MgSO4, zfiltrovala přes celit a odpařila použitím rotační odparky, aby se získala surová pevná látka. Surová látka se znovu rozpustila v dichlormethanu a přenesla se do baňky o objemu 3 1 s kulatým dnem a třemi hrdly, vybavené mechanickým míchadlem. Při pokojové teplotě a za stálého míchání se k jasně červenému roztoku během 70 minut po kapkách přidal 1 litr
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 «444
4« 4444 ·· · ···· · · ·.
<«·» · · · ··· ♦ · • 4» · ····
Λ. Λ Λ 9 Λ 9 · · · · ethylacetátu. Po přidání 15 ml ethylacetátu se vytvořila sraženina. Suspenze se míchala 2,5 hodiny a následně se pevná látka shromáždila filtrací. Sraženina se postupně přelila ethylacetátem, směsí ethylacetátu a methyl-tercbutyletheru (3:2) a methyl-terč-butyletherem a vysušila k poskytnutí bělavé pevné látky. Výtěžek 78 %.
Příklad | 18 : | MS | (m/z): | 498 | (M++l) |
Příklad | 19: | MS | (m/z): | 566 | (M++l) |
Příklad | 20 : | MS | (m/z): | 569 | (M++l) |
Příklad | 21 : | MS | (m/z): | 512 | (M++l) |
Příklad | 22 : | MS | (m/z): | 554 | (M++l) |
Příklad | 23 : | MS | (m/z): | 526 | (M++l) |
Příklad | 24 : | MS | (m/z): | 554 | (M++l) |
Příprava | . XIII: | ||||
Příklad | 31 | (0,33 | mmol) | se | rozpui |
.lo v 10 ml DMF a polovina objemu se oddestilovala. Baňka se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se 1 ekvivalent hydrid sodný a směs se míchala 1 hodinu. Přidalo se 1.5 ekvivalentu mesylglycidolu a směs se na 24 hodin ohřála na 50°C, a potom se ochladila na pokojovou teplotu. Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu. Reakční směs se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu, aby se získala
sloučenina | obecného vzorce | XIII | s výtěžkem 73 %. | 1,19 | (t, |
3H), 2,78 | (t, 1H), 3,53 (m, | 4H) , | 4,53 (s, 2H), 4,65 | ; (s, | 2H) |
4,78 (dd, | 1H) , 4,96 (s, 2H) | , 5, | 20 (d, 1H), 7,35- | 7,47 | (m, |
2H), 7,51 | (d, 1H), 7,68 (d, | 1H) , | 7,75 (d, 1H), 7,95 | (s, | 1H) , |
8,62 (S, 1H), 9,55 (d, 1H). |
Příklad 7: 100 mg sloučeniny XIII se rozpustilo v 10 ml THF a po kapkách se přidaly 2 ml triethylborohydridu. Tato
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· ·«·· reakční ochladila ♦ · ·· tt • · · • tt··· · • · ·· · * ·· ···· • · ♦ ··· • · tt • * · ·· ♦·· « · · • · · • · · · ·· tttt směs se na 4 hodiny ohřála na 70°C. Směs se na pokojovou teplotu a přidal se IN roztok HCl.
Rozpouštědlo se odpařilo ve vakuu a látka se vyjmula směsí methanolu a vody. Výsledná sraženina se shromáždila filtrací
a vysušila. 1,19 (t, 3H) , 1,25 (d, 3H) , 3,55 | (q, 2H) , | 4,13 |
(m, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 4,61 (s, 2H) , 4,64 (s, | 2H), 4,93 | (s, |
2H), 4,97 (t, 1H), 7,34-7,45 (m, 2H), 7,49 (d, | 1H), 7,69 | (t, |
2H), 7,92 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,50 (d, 1H). | ||
Příklad 14: K suspenzi sloučeniny obecného vzorce | XIV |
(0,75 mmol) ve směsi dichlormethanu, methanolu a HMPA (4:2:1 ml) se přidaly 4 ekvivalenty uhličitanu česného. Reakční směs se 30 min míchala, a následně se přidal acetaldehyd. Další acetaldehyd se přidal při malé změně pozorované TLC. Směs se zředila dichlormethanem, přelila vodou a roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala se a odpařila ve vakuu. Surový produkt obecného vzorce XV se izoloval sloupcovou chromatografií (výtěžek 33 %). Sloučenina obecného vzorce XV (0,3 mmol) se rozpustila v dichlormethanu a ochladila se na 0°C. Do roztoku se přidaly 2 kapky ethanthiolu a 1 kapka kyseliny trifluoroctové (TFA) a směs se míchala 1 hodinu při 0°C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a míchala 1 hodinu. Do reakční směsi se přidaly další 2 kapky TFA a po 3 0 minutách byla reakce ukončena. Produkt se vyčistil sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Bylo izolováno 65 mg jediného diastereomerů (výtěžek 63 %) . 0,52 (d, 3H) ,
1,21 | (t, | 3H) , | 2,47 | (q- | 2H) , | 3,96 | (s, | 2H), 4,49 | (s, | 1H), 4,86 |
(m, | 1H) , | 4,94 | (s, | 2H) , | 6,18 | (s, | 1H) , | 7,35-7,45 | (m, | 3H), 7,64 |
(d, | 1H) , | 7,72 | (d, | 1H) , | 7,92 | (S, | 1H) , | 8,57 (s, | 1H) , | 9,41 (d, |
1H), 10,99 (s, 1H).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • φ • · · · • φ » · · · φ • · · · · · • * φ φφφφ * φ •ΦΦΦΦΦ φ φφφ φ • · · φ φ · • · φφφφφ φ 9
Příprava XVII: Κ roztoku 1,6 g hexamethylentetraminu (11,4 mmol) v TFA se přidaly 2,0 g sloučeniny obecného vzorce XVI (4,6 mmol) při teplotě 60-65°C. Po 2 hodinách míchání se reakční směs ochladila na pokojovou teplotu a následně se přidala po kapkách do 150 ml směsi 2N roztoku H2SO4 a acetonu (2:1), Pevná látka se shromáždila, suspendovala ve 150 ml dioxolanu a zahřívala se 30 minut pod refluxem. Nerozpuštěná látka se odfiltrovala filtrací a rozpouštědlo se odpařilo na přibližně 25 ml. K vysrážení produktu se přidalo 50 ml methanolu, produkt se shromáždil a vysušil, aby se získalo 700 mg žlutavé látky. MS ES+ 467 (M + 1) ·
Příklad 28: K suspenzi 500 mg sloučeniny obecného vzorce XVII (1,1 mmol) v 60 ml směsi CHC13 a methanolu (5:1) se přidalo 200 mg pevného NaBH4. Roztok se 4 hodiny míchal při pokojové teplotě. CHC13 se odstranil za sníženého tlaku a následně se přidal 2N roztok HCl. Roztok se míchal 2 h a pak se shromáždil a vysušil, aby se získalo 42 0 mg bělavé pevné látky. MS (ES+) 469 (M + 1). Surový alkohol se suspendoval ve směsi 25 ml CHC13 a 10 ml MeOH, pak se přidalo 0,7 ml 1M roztok methanolátu sodného a následovalo 12 hodin míchání při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpařilo, pevná látka se triturovala methanolem a produkt se shromáždil, aby se získalo 420 mg diolu (výtěžek 84 %) .
XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3,8 | (m, 2H), 4,55 2H), 5,0, (m, 2H), 7,94 (s, (M+l). | (s, 2H), 4,63 | ||
(d, 2H), 4,75 IH), 7,34-7,51 IH), 9,51 (d, | (m, (m, IH) , | 2H), 4,97 (s, 4H), 7,68 (m, MS (ES+) 385 | IH), 5,23 IH), 8,57 | (m, (s, |
Příklad | 24 : | K 50 mg suspenze podle | příkladu | 28 |
(0,13 mmol) | v | CHCI3 se | přidalo 30 | mg kyseliny |
kamforsulfonové (0,26 mmol) a ethanthiol (0,39 mmol) a
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • 9 · 9··· 9 9 9999 • 9 9 · 9 9 c ·· ¢ 9 999 9 · 9
9 9 9 9 u 9 9 9 9 9 9 • ·· · 9999 « 9999« 99 «9 následně se míchala 12 h pod dusíkovou atmosférou. Přidal se nadbytek CHC13 a roztok se přelil 2M roztokem Na2CO3, vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil (MgS04) . Rozpouštědlo se odpařilo a produkt se shromáždil po triturování methanolem. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1,1, 2,3 (m, 2H) , 3,85 (m, 2H) ,
4,0 (S, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 4,8 (m, 2H) , 4,9 (s, 2H) , 5,0 (t,
1H) , 7,35-7,5 (m, 4H) , 7,7 (m, 2H) , 8,6 (s, 1H) , 9,5 (d,
1H), (m, 3H), MS(ES+)429, 451 (M + 1,+ 23).
Příklad 40: K 210 mg roztoku podle příkladu 3 (0,48 mmol) v 10 ml DMF se přidal 1 mg DMAP, 267 μΐ Et3N (1,92 mmol) a 220 mg terc-butyldimethylsilylchloridu (tBDMSCl) (1,47 mmol). Po 20 hodinách míchání se směs vpravila do EtOAc a postupně se přelila vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila MgSO4, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% EtOAc/hexan) k poskytnutí 225,1 mg meziproduktu obecného vzorce XVIII (výtěžek 70 %).
Směs 68,1 mg sloučeniny obecného vzorce XVIII (0,10 mmol) a
63.1 mg paraformaldehydu (2,1 mmol) ve 4 ml pyridinu se zpracovala 0,25M roztokem Tritonu B v pyridinu (100 μΐ, 0,025 mmol). Po 2 hodinách míchání se přidal další Triton B v pyridinu (150 μΐ, 0,038 mmol). Po 1 hodině se směs vpravila do EtOAc a mohutně promyla vodným roztokem CuS04. Po promytí vodou, vodným roztokem NaHC03 a roztokem chloridu sodného se organická vrstva vysušila MgS04, zfiltrovala a odpařila, aby se obdržel odparek, který se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, 22% EtOAc/hexan), mohlo uvolnit
45.2 mg sloučeniny obecného vzorce IXX (výtěžek 64 %) která má následující spektrální vlastnosti: 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,42 (d, 1H, J = 7,7), 7,97 (s, 1H) , 7,75 - 7,72 (m, 2H) , 7,52
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
·· · · • · · « • ·····» - 59 - ; | • · • · · · 9 * » · · · | • • • · • • · | |||
(d, | 1H, J | = 8,5), 7,44 (dd, | 1H, J = 7,7, 7,5), 7,36 | (dd, | 1H, |
J = | 7,7, | 7,5), 5,13 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,77 | (m, | 1H) , | |
4,70 | (S, | 2H), 4,10 (m, 1H) , | 3,76 (sep, 1H, J= 6,1) , | 3,54 | (m, |
1H) , | 3,44 | (m, 1H), 3,31 (m, | 3H), 1,79 (m, 2H), 1,22 | (m, | 6H) , |
1,07 | (S, | 9H) , 0,85 (s, 9H) | , 0,52 (s, 6H) , 0,00 (s | , 3H | , - |
0,03 (s, 3H), MS m/z 699 (M+H)
K roztoku 22,5 mg (0,032 mmol) v 10 ml sloučeniny obecného vzorce XXI isopropanolu se přidalo 100 μΐ trimethylsilylchloridu (TMSCI) a směs se míchala 2,5 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se odparek trituroval etherem (3 x 1 ml) a vysušil, aby se získalo 10,8 mg sloučeniny příkladu 40 (výtěžek 72 %) , která má následující spektrální vlastnosti: ΧΗ NMR (DMSO-dg) 9,49 (d, 1H, J = 7,7), 8,59 (s,
1H) , | 7,96 (s, | 1H) , 7 | , 80 | (d, 1H, J = 7,3) , 7, | 77 | (d, | 1H, | J= |
8,5) | 7,55 (d, | 1H, J= | 7,3) | , 7,45 (m, 1H), 7,37 | (m, | 1H) | , 4, | 98 |
(m, | 3H), 4,78 | (m, 2H) | , 4, | 70 (s, 2H), 4,20-4,16 | (m, | 2H) | , 3, | 76 |
(sep | , 1H, J = | 6,1) , | 3,38 | (m, 1H), 3,36 -3,25 | (m, | 2H) | , i, | 80 |
(m, | 2H), 1,23 | (d, 6H, | J = | 6,1), MS m/z, 471 (M+H), |
Inhibice aktivity receptorové kinázy vaskulárního endoteliálního růstového faktoru
Sloučeniny kondenzovaných pyrrolokarbazolů byly testovány na své inhibiční účinky na aktivitu kinázy vakulovirem exprimované kinázové domény receptoru VEGF (lidský flk-1, KDR, VEGFR2) použitím postupu popsaného pro trkA kinázu ELISA testem popsaným níže. Reakční směs kinázy skládající se z 50 mM Hepes s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různých koncentrací inhibitoru se přenesla na plotny pokryté PLC-y/GST. Přidala se VEGFR kináza a reakce se nechala probíhat 15 minut při 37°C. Detekce fosforylovaného produktu se dosáhlo přidáním
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · · φ φ anti-fosfotyrozinové protilátky (UBI). Přidala se sekundární enzymově konjugovaná protilátka, aby se zachytil komplex protilátka a fosforylovaný PLC-y/GST. Aktivita vázaného enzymu se měřila detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL) . Inhibiční údaje byly analyzovány použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III.
Tabulka III: Inhibice VEGFR
Sloučenina | VEGFR2 (IC50 nebo % inh. 300 nM) | |
A | 107 | |
B | 48 | |
C | 17% | |
D | 200 | |
1 | 4 | |
2 | 17 | |
3 | 7 | |
4 | 12 | |
5 | 12 | |
6 | 19 | |
7 | 25 | |
8 | 13 | |
9 | 18 | |
10 | 83 | |
11 | 65 | |
12 | 240 | |
13 | 73 | |
14 | 72 | |
15 | 130 | |
16 | 411 | |
17 | 11 |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ φ φφφφ • Φ Φ φ φ φ φ · φφφ φ · · • φ φ φφφ φ φ • φφ φ φφφφ '1 '4 Φ Φ φ Φ Φ * φφ
18 | 23 |
19 | 60% |
20 | 31 |
21 | 48% |
22 | 18 |
23 | 57% |
24 | 31% |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Tabulka III - pokračování
25 | 21 |
26 | 31% |
27 | 57 |
28 | 34% |
29 | 208 |
30 | 302 |
31 | 77 |
32 | 33% |
33 | 111 |
34 | 7 |
35 | 37% |
36 | 12% |
37 | 37% |
38 | 45% |
39 | 13% |
40 | 16 |
Inhibice aktivity Kinázy-1 smíšené řády (MLK1)
Aktivita kinázy MLK1 se odhadla použitím Millipore Multiscreen TCA uspořádání ploten, jak je popsáno pro protein kinázu C (Pitt & Lee, J. Biomol. Screening, 1: 4751, 1996) . Stručně, každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerof osf átu, 60 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 pCi) [y-32P]ATP, 0,1% BSA, 500 μ9/ιη1 základního proteinu myleinu (UBI #13104), 2% DMSO, 1 μΜ testované sloučeniny a 1 μg/ml bakulovirového GST-MLKIkd· Vzorky se inkubovaly 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · • · · • · · • · · · · *
- 63 - .:. :
předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly 1-2 hodiny před počítáním použitím Wallac MicroBeta 1450 PLUS scintilačního čítače ustálit.
• · · · ♦ · · ♦ ···· * * · » * · ♦ · · · · · · · • · · 9 9 » 9 •9 · · · · « ♦* ··· 99 99
Inhibice aktivity kinázy-2 smíšené řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten jak je popsáno pro MLK1. Každých 50 μΐ testovací směsi obsahovalo 20 nM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ, 0,1% BSA, 500 μg/ml základního proteinu myleinu (UBI #13-104), 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 3 μg/ml bakulovirového GST-MLK2kdLZ . Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě 4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 12 hodiny ustálit.
Inhibice aktivity kinázy-3 smíšené řády (MLK1)
Byly provedeny testy použitím Millipore Multiscreen uspořádání ploten, jak je popsáno pro MLK1. Stručně, každých 50 μΐ odhadní směsi obsahovalo 20 mM Hepes s hodnotou pH 7,2, 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 25 mM β-glycerofosfátu, 100 μΜ ATP, 9,-25kBq (0,25 μθί) [γ-32Ρ]ΑΤΡ. 0,1% BSA, 500 μρ/ιηΐ základního proteinu myleinu (UBI #13-104) , 2% DMSO, různé koncentrace testované sloučeniny a 2 μg/ml bakulovirového GST-MLK3kd· Vzorky byly inkubovány 15 minut při 37°C. Reakce se zastavila přidáním ledově chladné 50% TCA a proteiny se nechaly vysrážet 30 minut při teplotě
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 rz ··♦····< - οι - ··« · * < · · · · ·
4°C. Plotny se potom promyly ledově chladnou 25% TCA. Přidal se předmísený scintilační roztok a plotny se nechaly před počítáním 1-2 hodiny ustálit.
Tabulka IV: Inhibice MLK
IC50 [nM] nebo % inhibice @ 100 nM | |||
Sloučenina | MLK1 | MLK2 | MLK3 |
A | 22 | 39% | 8 |
B | 31 | 46% | 17 |
C | 8% | 0% | 30% |
D | 45 | 43% | |
1 | 21 | 4 | |
2 | 15 | 8 | |
3 | 17 | 9 | |
4 | 15 | 4 | |
5 | 27 | 45% | 16 |
6 | 38 | 51% | 19 |
7 | 85% | 30 | |
8 | 19 | 76% | 13 |
9 | 26 | 15 | |
10 | 37 | 15 | |
11 | 78 | 20 | |
12 | 28 | 131 | 16 |
13 | 20 | 62% | 26 |
14 | 93% | 9 | |
15 | 41 | 27 | |
16 | 66% | 49% | |
17 | 35 | 50% | |
18 | 47 | 23 | |
19 | 44% | 28% | |
20 | 42 | 229 | 32 |
21 | 40% |
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · » · • · · ·
Tabulka IV - pokračování
22 | 74 | 170 | 28 |
23 | 31% | ||
24 | 62% | 55% | |
25 | 22 | 12 | |
26 | 59 | ||
27 | 22 | ||
28 | 76 | 74 | |
29 | 9 | 64% | 5 |
30 | 30 | ||
31 | 46 | 29 | |
32 | 24 | 19 | |
33 | 50 | 16 | |
34 | 45% | 32% | |
35 | 60% | 62% | |
36 | 26 | 41% | |
37 | 17 | ||
38 | 58% ' | 30 | |
39 | 55% | 56% | |
40 | 21 | 86 |
Inhibice aktivity trkA tyrozinkinázy
Vybrané izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu lze testovat na jejich schopnost inhibovat aktivitu kinázy bakulovirem exprimované lidské trkA cytoplasmatické domény použitím ELISA-testu, jak bylo popsáno dříve (Angeles a kol., Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996). Stručně, mikrotitrační plotna s 96 jamkami se pokryje roztokem substrátu (rekombinantní lidská fosfolipáza C-yl/ fúzní glutathion S-transferáza protein (Rotin a kol., EMBO J., 11:559-567, 1992). Inhibiční studie se provádějí v 100 μΐ laboratorních směsích, které obsahují 50 mM Hepes
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • · toto··
s hodnotou pH 7,4, 40 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitorů. Reakce se zahájí přidáním trkA kinázy a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Potom se přidá protilátka fosfotyrozinu (UBI) a následně sekundárně konjugovaná protilátka s enzymem, alkalickou fosfátázou značený kozí antimyší IgG (Bio-Rad). Aktivita vázaného enzymu se měří detekčním systémem se zesilovačem (GibcoBRL) . Inhibiční údaje se analyzují použitím rovnice sigmoidální odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism. Koncentrace, která způsobí 50% inhibici aktivity kinázy se označuje jako „IC5o.
Inhibice fosforylace trk stimulované NGF v celém buněčném preparátu
Inhibici fosforylace trk stimulované NGF sloučeninami podle tohoto vynálezu lze provést použitím modifikovaného postupu, jak je popsáno dále, který se liší od dříve popsaného (viz US Patent č. 5 516 771). NIH3T3 buňky transfektované trkA se kultivují v miskách o průměru 100 mm. Subkonfluentní buňky jsou sérově ochuzené výměnou média za bezsérové 0,05% BSA-DMEM (100 nM a 1 M) obsahující sloučeninu nebo DMSO (přidaný ke kontrolám) na jednu hodinu při teplotě 3 7°C. Pak se k buňkám přidá NGF (Harlan/Bioproducts for Science) v koncentraci 10 ng/ml na 5 minut. Buňky se lyžují v pufru obsahujícím detergent a inhibitory proteáz. Čiré buněčné lysáty se normalizují na proteiny použitím způsobu BCA a imunitně se vysráží s protilátkou anti-trk. Polyklonální protilátka anti-trk se vyrobí proti peptidů odpovídajícímu 14 aminokyselinám karboxylového konce trk (Martin-Zanca et al. , Mol. Cell. Biol. 9: 24-33. 1989).
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
Imunitní komplexy se shromáždily na zrnkách Protein A Sepharose (Sigma Chem. Co., St. Lois, MO) po oddělení SDS elektroforézou na polyakrylamidovém gelu (SDS-PAGE), a přenesly se na polyvinylidendifluoridovou (PVDF) membránu. Membrána se imunitně nasála protilátkou proti fosfotyrozinu (UBI), a následně se inkubovala s křenovou peroxidázou vázanou s kozí antimyší protilátkou IgG (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Fosforylované proteiny se vizualizovaly použitím ELC (Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL) . Plocha pásu trk proteinu se měří a porovnává se s kontrolou stimulovanou NGF. Použitý bodovací systém inhibice založeny na procentím úbytku v pásu trk proteinu, může být následující: 0 = žádný úbytek, 1 = 1-25%, 2 = 26-49%, 3 = 50-75%, 4 = 76-100%.
Inhibice aktivity receptorové kinázy růstového faktoru krevních destiček
Izomerní kondenzované pyrrolokarbazoly a sloučeniny isoindolonu sloučeniny lze testovat na jejich inhibiční účinky na aktivitu kinázy bakulovirem exprimované domény receptorové kinázy ΡΏΘΕβ použitím trkA kinázy ELISA-testu popsaného výše. Testy se provádí na substrátem (PLC-y/GST)pokrytých mikrotitračních plotnách s 96 jamkami. Každých 100 μΐ reakční směsi obsahuje 50 mM HEPES s hodnotou pH 7,4. 20 μΜ ATP, 10 mM MnCl2, 0,1% BSA, 2% DMSO a různé koncentrace inhibitoru. Reakce se započne přidáním fosforylovaného rekombinantního lidského enzymu (10 ng/mg PDGFRP) a nechá se probíhat 15 minut při 37°C. Předem fosforylovaný enzym se před použitím připraví inkubací kinázy v pufru obsahujícím 20 μΜ ATP a 10 mM MnCl2 na 1 hodinu při teplotě 4°C. Detekce fosforylovaného produktu se provede přidáním konjugované antifosfotyrozinové
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 φ · φφφφ
ΦΦΦΦ φ φ • · φ φ · φ • · · φ Φφφφ φ
φφφ protilátky (UBI) s křenovou peroxidázou. Později se přidá roztok
HRP substrátu obsahuj ící
3,3',5,5' tetramethylbenzidin a peroxid vodíku a plotny se 10 minut inkubují při pokojové teplotě. Reakce se uhasí kyselinou a výsledná absorbance se zjišťuje při 450 nm použitím Microplate Bio-kinetics Reader (Bio-Tek Instrument EL 312e). Inhibiční údaje se analyzují použitím sigmoidální rovnice odpovědi na dávku (různý sklon) v GraphPad Prism.
Ačkoliv byl tento vynález popsán poměrně podrobně, odborníci poznají, že lze provádět řadu změn a modifikací provedení a upřednostňovaných provedení tohoto vynálezu, a že tyto změny a modifikace lze provádět bez odchýlení se od podstaty vynálezu. Připojené nároky by proto měly pokrývat všechny ekvivalentní obměny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kalenský v.r
ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 ÍX; Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003
JUDr. Petr Kalenský advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I:R (I) kdeR1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny aR3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5,-CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kdeR5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ···· ·· ···· •··· · · • ·
- 2. Sloučenina obecného vzorce II:(II) kdeR1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrané z atomu vodíku, alkylu s 1-8 atomy uhlíku (včetně), substituovaným -OH nebo -OR4 skupinou, kde R4 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), aryl nebo aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny aR3 je skupina -CH2OH, -CH2OR7, -(CH2)nSR5, - (CH2) nS (O) yR5,-CH2SR5 nebo alkyl s 1-8 atomy uhlíku (včetně) substituovaný skupinou -OH, -OR5, -OR8, -CH2OR7. -S(O)y, R6 nebo -SR6, a kdeR5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),R6 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny, n je celé číslo 1-4 (včetně) a y j e 1 nebo 2.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kdeR1 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), substituovaný skupinou -OH nebo -OR4, kde R4 je zbytek aminokyseliny po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny,R2 je atom vodíku a27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· · · ·· ···· • · · · ······ · • · · • · ·· ·· ··R3 je alkyl s 1-4 atomy uhliku (včetně) , substituovaný s -OH, -OR5. -OR8. -CH2OR7. -S(O)yR6 nebo -SR6, a kdeR5 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně) nebo aryl,R6 je atom vodíku, alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně), nebo aryl se 6-10 atomy uhlíku,R7 je atom vodíku nebo alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně),R8 je aminokyselinový zbytek po odstranění hydroxylové skupiny z karboxylové skupiny.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde:R1 je -CH2CH2CH2OH nebo -CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 ,R2 je atom vodíku aR3 je -CH2OR7, kde R7 je alkyl s 1-4 atomy uhlíku (včetně).
- 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 vybraná z tabulky I:Tabulka I
Sloučenina R1 R2 R3 1 CH2CH2CH2OH H CH2OCH2CH3 2 ch2ch2ch2oh H ch2och3 3 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)2 4 ch2ch2ch2oh H CH2OCH(CH3)CH2CH3 5 ch2ch2ch2oh H (S) -ch2och (ch3) ch2ch3 6 ch2ch2ch2oh H ® - CH2OCH ( ch3 ) ch2ch3 7 ch2chohch3 H ch2och2ch3 8 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch3 9 ch2ch2ch2oh H ch2och2ch2ch2ch3 10 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH2CH3 11 ch2ch2ch2oh H (chirální) CH(CH3)OCH2CH3 12 ch2ch2ch2oh H (chirální) 27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ♦ · ··· · ·» *··· • · • · · · ···· • ···· · · · · • · · · · ··· · ·· ···CH(CH3)OCH2CH3 13 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH3 14 Η CH2CHOHCH3 ch2och2ch3 15 CH2CH2CH2OH H CH (CH3) och2ch2ch2ch3 16 ch2ch2ch2oh H CH(CH3)OCH(CH3)2 17 ch2ch2ch2oh H CH2OC(CH3)3 18 ch2ch2ch2ococh2nh2 H CH2OCH(CH3)2 19 ch2ch2ch2ococh (nh2) ch2 -ch2ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 20 ch2ch2ch2ococh2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 21 ch2ch2ch2ococh2ch2 - CH2N(CH3)2 H CH2OCH(CH3)2 22 CH2CH2CH2OCOCH2N (CH3) 2 H CH2OCH(CH3)2 23 CH2CH2CH2OCOCH2CH2CH2 - ch2ch2nh2 H CH2OCH(CH3)2 24 ch2ch2oh H ch2sch2ch3 25 ch2ch2ch2oh H ch2sch2ch3 26 ch2ch2ch2oh H CH2S(O)CH(CH3)2 27 ch2ch2ch2oh H CH2SCH(CH3)2 28 ch2ch2oh H ch2oh 39 ch2ch2ch2oh H ch2oh 30 H H ch2oh 31 H H ch2och2ch3 32 H H ch2och(ch3)2 33 ch2ch2ch2oh H CH(OH)CH3 34 ch2ch2ch2oh H CH(OH) CH2CH3 35 H H CH(OH) CH3 36 H H ( + /-) CH(OCH3)CH3 37 ch2ch2ch2ococf3 H ch2sch2ch2ch3 38 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyridyl) 39 ch2ch2ch2oh H CH2S(2-pyrimidyl) 40 ch2ch2ch2oh CH2OH CH2OCH(CH3)2 27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 ·· tttttttt ♦ · tttttttt tt · tt · · · • tt ··· - 6. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 1.
- 7. Způsob léčby nebo prevence onemocnění prostaty, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
- 8. Způsob podle nároku 7, kde onemocnění prostaty je rakovina prostaty nebo benigní hyperplazie prostaty.
- 9. Způsob léčby nebo prevence angiogenních poruch, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
- 10. Způsob podle nároku 9, kde angiogenní onemocnění je zhoubné bujení pevných tumorů, oční poruchy, degenerace makuly, endometrióza, diabetická retinopatie, psoriáza nebo hemangioblastom.
- 11. Způsob léčby a prevence patologických onemocnění, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
- 12. Způsob podle nároku 11, kde patologické onemocnění je neoplazie, revmatická artritida, chronická artritida, fibróza plic, myelofibróza, abnormální hojení ran, atheroskleróza nebo restenóza.
- 13. Způsob léčby onemocnění a poruch, a prevence neurodegenerativních Alzheimerovy nemoci, amyotrofní27 85648 (2785648_CZ.doc) 12.5.2003 • 9 • · · · · · laterální sklerózy, Parkinsonovy nemoci, cévních příhod mozkových, ischemie, Huntingtonovy nemoci, demence u AIDS, epilepsie, roztroušené sklerózy, periferní neuropatie, periferní neuropatie vyvolané chemoterapií, periferní neuropatie související s AIDS nebo poškození mozku a míchy, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 hostiteli, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
- 14. Způsob léčby a prevence vícenásobného myelomu a leukémií, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 tomu, kdo takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
- 15. Způsob podle nároku 14, kde leukémie je akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, akutní lymfocytární leukémie nebo chronická lymfocytární leukémie.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22780300P | 2000-08-25 | 2000-08-25 | |
US27845501P | 2001-03-23 | 2001-03-23 | |
US09/935,285 US6630500B2 (en) | 2000-08-25 | 2001-08-22 | Selected fused pyrrolocarbazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003539A3 true CZ2003539A3 (cs) | 2003-10-15 |
CZ303707B6 CZ303707B6 (cs) | 2013-03-27 |
Family
ID=27397767
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20030539A CZ303707B6 (cs) | 2000-08-25 | 2001-08-23 | Pouzití karbazolového derivátu, karbazolový derivát a farmaceutická kompozice, obsahující karbazolový derivát |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6630500B2 (cs) |
EP (1) | EP1311263B1 (cs) |
JP (1) | JP5399598B2 (cs) |
KR (1) | KR100810190B1 (cs) |
CN (1) | CN1298323C (cs) |
AR (1) | AR034143A1 (cs) |
AT (1) | ATE306920T1 (cs) |
AU (1) | AU8520501A (cs) |
BG (1) | BG66103B1 (cs) |
BR (1) | BR0113776A (cs) |
CA (1) | CA2420592C (cs) |
CZ (1) | CZ303707B6 (cs) |
DE (1) | DE60114215T2 (cs) |
DK (1) | DK1311263T3 (cs) |
EA (1) | EA006371B1 (cs) |
ES (1) | ES2250463T3 (cs) |
HK (1) | HK1053989A1 (cs) |
HU (1) | HU230128B1 (cs) |
IL (2) | IL154590A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03001562A (cs) |
NO (1) | NO325689B1 (cs) |
NZ (1) | NZ524288A (cs) |
PL (1) | PL212956B1 (cs) |
SK (1) | SK287498B6 (cs) |
TW (1) | TWI299731B (cs) |
WO (1) | WO2002017914A2 (cs) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811992B1 (en) * | 1998-05-14 | 2004-11-02 | Ya Fang Liu | Method for identifying MLK inhibitors for the treatment of neurological conditions |
UA80447C2 (en) | 2002-10-08 | 2007-09-25 | Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic | |
NZ539101A (en) | 2002-10-08 | 2008-08-29 | Rinat Neuroscience Corp | Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
US7569364B2 (en) | 2002-12-24 | 2009-08-04 | Pfizer Inc. | Anti-NGF antibodies and methods using same |
US9498530B2 (en) | 2002-12-24 | 2016-11-22 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same |
EP1575517B1 (en) | 2002-12-24 | 2012-04-11 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-ngf antibodies and methods using same |
MXPA05008815A (es) | 2003-02-19 | 2006-05-25 | Rinat Neuroscience Corp | Metodos para tratar el dolor al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un farmaco antiinflamatorio no esteroidal y composiciones que contienen los mismos. |
KR101254371B1 (ko) | 2003-07-18 | 2013-05-02 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 간세포 성장인자에 결합하는 분리된 항체 |
US7169802B2 (en) | 2003-12-23 | 2007-01-30 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US7241779B2 (en) * | 2003-12-23 | 2007-07-10 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
CA2562024C (en) | 2004-04-07 | 2014-05-27 | Rinat Neuroscience Corp. | Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist |
US7652009B2 (en) | 2004-11-30 | 2010-01-26 | Amgem Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
US20060134175A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Stephen Bartels | Drug eluting pharmaceutical delivery system for treatment of ocular disease and method of use |
US20060134176A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical delivery system and method of use |
US20060134174A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical delivery system and method of use |
US20060216288A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
US20060293378A1 (en) * | 2005-06-28 | 2006-12-28 | Mcintire Gregory | Method of lowering intraocular pressure |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
CA2672438A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
WO2008086014A2 (en) | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer |
AU2008219166B2 (en) | 2007-02-16 | 2013-05-16 | Amgen Inc. | Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-Met inhibitors |
EP2167075A4 (en) * | 2007-06-08 | 2012-07-11 | Univ Massachusetts | MIXED LINEAGE KINASES AND METABOLISM DISORDER |
PT2188313T (pt) | 2007-08-21 | 2017-12-12 | Amgen Inc | Proteínas de ligação ao antigénio c-fms humano |
MX2011005055A (es) * | 2008-11-19 | 2011-05-31 | Cephalon Inc | Nuevas formas de un compuesto de indazolo [5,4-a]pirrolo[3,4-c]car bazol. |
EP2192121A1 (en) | 2008-11-27 | 2010-06-02 | Cephalon France | Regioselective reduction of fused pyrrolocarbazoles-5,7-diones |
KR101038055B1 (ko) * | 2010-06-10 | 2011-06-01 | 송광섭 | 수중 마사지장치 |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
EP2937349B1 (en) | 2011-03-23 | 2016-12-28 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
US9505749B2 (en) | 2012-08-29 | 2016-11-29 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
JP7041515B2 (ja) | 2015-01-08 | 2022-03-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞 |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN116003405A (zh) | 2017-09-08 | 2023-04-25 | 美国安进公司 | Kras g12c的抑制剂及其使用方法 |
MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
CA3099045A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019241157A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US11053226B2 (en) | 2018-11-19 | 2021-07-06 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
JP2022513967A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
AR117490A1 (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CA3140392A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Solid state forms |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
EP4007756A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2022001296A (es) | 2019-08-02 | 2022-02-22 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
EP4048671A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
MX2022005357A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
CA3159561A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CR20220243A (es) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
BR112022008858A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer |
US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
BR112022010086A2 (pt) | 2020-01-07 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CN118234731A (zh) | 2021-05-05 | 2024-06-21 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
US20230348608A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment Of Arthropathy Based Upon Stratification Of Osteoarthritis Polygenic Risk Score |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4552842A (en) | 1983-01-28 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Process for producing rebeccamycin |
US5438050A (en) | 1988-02-06 | 1995-08-01 | Godecke Aktiengesellschaft | Indolocarbazole derivatives, processes for their preparation and compositions containing them |
US5185260A (en) | 1991-08-29 | 1993-02-09 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors |
US5475110A (en) | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
US5705511A (en) | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5594009A (en) | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5591855A (en) | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5705711A (en) * | 1995-08-17 | 1998-01-06 | Huntsman Specialty Chemicals Corporation | Manufacture of methyl tertiary butyl ether in reactive distillation column |
US5808060A (en) | 1995-12-11 | 1998-09-15 | Cephalon, Inc. | Fused isoindolones |
US5616724A (en) | 1996-02-21 | 1997-04-01 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolo[2,3-c]carbazole-6-ones |
RU2167880C2 (ru) | 1996-08-22 | 2001-05-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Индолопирролокарбазольные производные сахаров, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ингибирования роста опухолей |
US6127401A (en) | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
DE69936059T2 (de) | 1998-09-25 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | Methoden zur prophylaxe und behandlung von schäden der wahrnehmungshärchenzellen und der cochlearen neuronen |
US6841567B1 (en) | 1999-02-12 | 2005-01-11 | Cephalon, Inc. | Cyclic substituted fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
-
2001
- 2001-08-22 US US09/935,285 patent/US6630500B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 ES ES01964340T patent/ES2250463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 IL IL15459001A patent/IL154590A0/xx unknown
- 2001-08-23 PL PL365683A patent/PL212956B1/pl unknown
- 2001-08-23 AR ARP010104016A patent/AR034143A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 MX MXPA03001562A patent/MXPA03001562A/es active IP Right Grant
- 2001-08-23 NZ NZ524288A patent/NZ524288A/en unknown
- 2001-08-23 EP EP01964340A patent/EP1311263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 CA CA2420592A patent/CA2420592C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 KR KR1020037002676A patent/KR100810190B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 WO PCT/US2001/026266 patent/WO2002017914A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-23 DK DK01964340T patent/DK1311263T3/da active
- 2001-08-23 BR BR0113776-0A patent/BR0113776A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-23 CZ CZ20030539A patent/CZ303707B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 AU AU8520501A patent/AU8520501A/xx active Pending
- 2001-08-23 AT AT01964340T patent/ATE306920T1/de active
- 2001-08-23 TW TW090120678A patent/TWI299731B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 DE DE60114215T patent/DE60114215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-23 SK SK219-2003A patent/SK287498B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 JP JP2002522887A patent/JP5399598B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 CN CNB018146333A patent/CN1298323C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-23 HU HU0303103A patent/HU230128B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-23 EA EA200300293A patent/EA006371B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-24 NO NO20030845A patent/NO325689B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 BG BG107659A patent/BG66103B1/bg unknown
- 2003-03-26 US US10/400,136 patent/US7115613B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-09 HK HK03106424A patent/HK1053989A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-08 US US11/350,170 patent/US7230026B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-27 IL IL191104A patent/IL191104A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2003539A3 (cs) | Vybrané kondenzované pyrrolokarbazoly | |
WO2022061251A1 (en) | Compounds and methods for kras modulation and indications therefor | |
EP2362876B1 (en) | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo a | |
EP1083903B1 (en) | Bridged indenopyrrolocarbazoles | |
KR101046015B1 (ko) | 헤테로고리 화합물 및 이것을 유효성분으로 하는 항종양제 | |
MX2014014622A (es) | Compuesto de pirrolo [2,1-f] [1,2,4]triazina, y metodo de preparacion y aplicacion el mismo. | |
TWI531573B (zh) | 新穎反轉模擬物之化合物及其用途 | |
EA012295B1 (ru) | Конденсированные пирролокарбазолы | |
CN114276333B (zh) | 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂 | |
CN108137556A (zh) | 1,4-二羰基-哌啶基衍生物 | |
WO2020077944A1 (zh) | 嘌呤系列衍生物及其制备方法和用途 | |
US9499552B2 (en) | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof | |
SK14992000A3 (sk) | Spôsob inhibície mrpi | |
AU2001285205B2 (en) | Fused pyrrolocarbazoles against inflammation | |
TWI633107B (zh) | 作為parp抑制劑的稠合四或五環二氫二氮呯并咔唑酮 | |
AU2001285205A1 (en) | Fused pyrrolocarbazoles against inflammation | |
EP4378943A1 (en) | 8-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane compound or salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
CA3177022A1 (en) | Compounds and methods for yap/tead modulation and indications therefor | |
KR100714370B1 (ko) | 항종양 활성을 갖는〔1,2,4〕―트리아졸로〔4,3―c〕퀴나졸린 유도체 | |
JPH0834787A (ja) | ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
KR20100073454A (ko) | 트란스글루타미나제 억제제로 사용되는 신규한 피라졸로디아제핀계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20170823 |