MXPA05008815A

MXPA05008815A - Metodos para tratar el dolor al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un farmaco antiinflamatorio no esteroidal y composiciones que contienen los mismos.

Info

Publication number: MXPA05008815A
Application number: MXPA05008815A
Authority: MX
Inventors: Carole M Loo
Original assignee: Rinat Neuroscience Corp
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2006-05-25
Also published as: US8034346B2; WO2004073653A8; WO2004073653A3; DE602004030535D1; KR20050111598A; AU2004213044A1; EP2191846A1; JP2006525960A; ATE491444T1; NZ541750A; US20100143355A1; CA2516454A1; US20040253244A1; PL379983A1; WO2004073653A2; EA200501319A1; EP1594441B1; NO20054292L; EP1594441A2; EA010159B1

Abstract

La presente invencion ofrece metodos para tratar o prevenir el dolor que comprenden administrar una cantidad de antagonista de factor de crecimiento de nervios (tal como un anticuerpo anti-NGF) y una cantidad de un NSAID de tal manera que juntos proporcionen un alivio efectivo del dolor. La invencion tambien ofrece composiciones que comprenden un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un NSAID y equipos que contienen los mismos.

Description

METODOS PARA TRATAR EL DOLOR AL ADMINISTRAR UN ANTAGONISTA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE NERVIOS Y UN FARMACO ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDAL Y COMPOSICIONES QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a métodos y composiciones para prevenir o tratar el dolor en un paciente al administrar una combinación de un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un NSAID. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una variedad de tratamientos que comprenden la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) son recomendados actualmente para el alivio del dolor. Se ha mostrado que la administración de NSAID exhibe propiedades mitigadoras del dolor. Sin embargo, el tratamiento con NSAID tiene desventajas conocidas, que incluyen efectos colaterales indeseados, tales como la irritación del tracto gastrointestinal y toxicidad para los ríñones y el hígado. Además, los NSAID no pueden lograr una mitigación adecuada del dolor aún en sus dosis máximas, terapéuticamente aprobadas en algunos estados de dolor. El factor de crecimiento de nervios (NGF, por sus siglas en inglés) fue la primera neurotrofina identificada y E.EF: 166226 su papel en el desarrollo y supervivencia de neuronas tanto periféricas como centrales ha sido bien caracterizado. Se ha mostrado que el NGF- es un factor de supervivencia y mantenimiento crítico en el desarrollo de neuronas sensoriales, simpáticas y embriónicas, periféricas y neuronas colinérgicas del prosencefalo basal (Smeyne y colaboradores, Nature 368:246-249 (1994); Crowley y colaboradores, Cell 76:1001-1011 (1994)). El NGF sobreregula la expresión de neuropéptidos en las neuronas sensoriales (Lindsay y colaboradores, Nature 337:362-364 (1989)) y su actividad es mediada a través de dos diferentes receptores unidos a la membrana, el receptor de tirosina cinasa TrkA y el receptor p75, el cual está relacionado estructuralmente con otros miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (Chao y colaboradores, Science 232:518-521 (1986)). Además de sus efectos en el sistema nervioso, el NGF ha estado implicado cada vez más en procesos fuera del sistema nervioso. Por ejemplo, se ha mostrado que el NGF administrado de manera exógena mejora la permeabilidad vascular (Otten y colaboradores, Eur. J. Pharmacol. 106:199-201 (1984)), mejora las respuestas inmunes de células T y B (Otten y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A 86:10059-10063 (1989)), induce la diferenciación de linfocitos y la proliferación de células cebadas y causa la liberación de señales biológicas, solubles de células cebadas (Matsuda y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 85:6508-6512 (1988); Pearce y colaboradores, J. Physiol. 372:379-393 (1986); Bischoff y colaboradores, Blood 79:2662-2669 (1992); Horigome y colaboradores, J. Biol. Chem. 268:14881-14887 (1993)). El NGF es producido por una variedad de tipos de células que incluyen las células cebadas (León y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 91:3739-3743 (1994)), linfocitos B (Torcía y colaboradores, Cell 85:345-356 (1996) , queratinocitos (Di Marco y colaboradores, J. Biol. Chem. 268:22838-22846)), células de músculo liso (Ueyama y colaboradores, J. Hypertens . 11:1061-1065 (1993)), fibroblastos (Lindholm y colaboradores, Eur. J. Neurosci. 2:795-801 (1990)), células del epitelio bronquial (Kassel y colaboradores, Clin, Exp. Allergy 31:1432-40 (2001)), células del mesangio renal (Steiner y colaboradores, Am. J. Physiol. 261:F792-798 (1991)) y miotubos de músculo esquelético (Schwartz y colaboradores, <J. Photochem. Photobiol. B 66:195-200 (2002)). Los receptores de NGF se han descubierto en una variedad de tipos de células fuera del sistema nervioso. Por ejemplo, el receptor TrkA se ha descubierto en monocitos humanos, linfocitos T y B y células cebadas. Una asociación entre los niveles incrementados de NGF y una variedad de condiciones inflamatorias se ha pbservado en pacientes humanos así como también en varios modelos animales. Estos incluyen el lupus eritematoso sis émico (Bracci-Laudiero y colaboradores, Jfeuroreport 4:563-565 (1993)), esclerosis múltiple (Bracci-Laudiero y colaboradores, Neurosci. Lett. 147:9-12 (1992)), psoriasis (Raychaudhuri y colaboradores, Acta Derm. I'enereol. 78:84-86 (1998)), artritis (Falcimi y colaboradores, Ann. Rheum. Dis. 55:745-748 (1996)), cistitis intersticial (Okragly y colaboradores, <J. Urology 161:438-441 (1999)) y asma (Braun y colaboradores, Eur. Immunol. 28:3240-3251 (1998)). Consistentemente, un nivel elevado de NGF en tejidos periféricos está asociado con la hiperalgesia e inflamación y se ha observado en una variedad de formas de artritis. El sinovio de pacientes afectados por artritis reumatoide expresa altos niveles de NGF, mientras que en el sinovio no inflamado se ha reportado que el NGF es indetectable (Aloe y colaboradores, Arch. Rheum. 35:351-355 (1992) ) . Se observaron resultados similares en ratas con artritis reumatoide inducida experimentalmente (Aloe y colaboradores, Clin. Exp. Rheumatol . 10:203-204 (1992)). Los niveles elevados de NGF se han reportado en ratones artríticos, transgénicos junto con un incremento en el número de células cebadas (Aloe y colaboradores, Int. J. Tissue Reactions-Exp. Clin. Aspects 15:139-143 (1993)). Existen dos categorías generales de medicación para el tratamiento del dolor, cada una actúa por vía de diferentes mecanismos y tiene diferentes efectos - y ambas tienen desventajas. La primera categoría incluye fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) , los cuales se utilizan para tratar el dolor suave, pero cuyo uso terapéutico está limitado por efectos gastrointestinales , indeseables, tales como erosión gástrica, formación de úlcera péptica o inflamación del duodeno y del colon y toxicidad renal con el uso prolongado. La segunda categoría incluye los analgésicos opioides, tales como morfina, los cuales se utilizan para tratar el dolor moderado a grave pero cuyo uso terapéutico está limitado debido a efectos indeseables, tales como el estreñimiento, nausea y vomito, depresión respiratoria, torpor mental, cólico renal, tolerancia al uso prolongado y riesgo de adicción. Es evidente que existe la necesidad por un tratamiento mejorado para el dolor que proporcione un beneficio terapéutico, mejorado (por ejemplo, gravedad y/o frecuencia reducida del dolor) y/o reduzca la incidencia de efectos colaterales indeseados que son causados por muchos de los regímenes actuales . Todas las referencias citadas en este texto, inclusive solicitudes de . patente y publicaciones, se incorporan a manera de referencia en su totalidad. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se basa en el descubrimiento que los antagonistas de NGF son efectivos en el tratamiento del dolor en conjunción con un NSAID. Esta terapia da por resultado un tratamiento del dolor inesperadamente mejorado. Además, esta terapia permite generalmente una dosificación reducida de NSAID para efectuar la misma cantidad de reducción del dolor y/u otras formas de mejoramiento del tratamiento del dolor con NSAID. En un primer aspecto, la presente invención ofrece un método para tratar (o, en otras modalidades, prevenir) el dolor que comprende administrar una cantidad de un antagonista de factor de crecimiento de nervios y una cantidad de un NSAID, de tal manera que en conjunción proporcionen un alivio efectivo del dolor. Las cantidades relativas y relaciones del antagonista de NGF y el NSAID pueden variar. En algunas modalidades, se administrará suficiente antagonista de NGF para permitir la reducción de la dosis normal de NSAID requerida para efectuar el mismo grado de mejoría de dolor. En algunas modalidades, se administrará suficiente antagonista de NGF ' para permitir la reducción de la dosis normal de NSAID requerida para efectuar el mismo grado de mejoría del dolor por al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más.

Esta reducción se puede reflejar en términos de la cantidad administrada a una administración dada y/o cantidad administrada durante un periodo de tiempo dado (frecuencia reducida) .· En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar el tratamiento del dolor con NSAID que comprenden administrar una cantidad efectiva de un NSAID en conjunción con una cantidad efectiva de un antagonista de NGF. La administración en conjunción, como se utiliza en este texto, comprende la administración simultánea y/o la administración en momentos diferentes . La administración en conjunción también incluye la administración como una co-formulación (es decir, el antagonista de NGF y el NSAID están presentes (combinados) en la misma composición) y/o la administración como composiciones separadas. Como se utiliza en este texto, la "administración en conjunción" significa que incluye cualquier circunstancia en donde un NSAID y un antagonista de NGF se administran en una cantidad efectiva a un individuo. Como se describe adicionalmente en este texto, se entiende que el antagonista de NGF y el NSAID se pueden administrar en diferentes frecuencias y/o intervalos de dosificación. Por ejemplo, un anticuerpo anti-NGF se puede administrar semanalmente, mientras que un NSAID se puede administrar más frecuentemente. Se entiende que el antagonista de NGF y el NSAID se pueden administrar utilizando la misma ruta de administración o diferentes rutas de administración y que los diferentes regímenes de dosificación pueden cambiar a través del curso de la(s) administració (es) . La administración puede ser antes del comienzo del dolor. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para reducir la incidencia del dolor, mejorar el dolor, atenuar el dolor y/o retardar el desarrollo o progreso del dolor en un individuo, los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF en conjunción con una cantidad efectiva de un NSAID. Los métodos de la invención son adecuados para tratar o prevenir cualquier dolor de cualquier etiología, inclusive el dolor donde es prescrito generalmente el uso de un NSAID. En algunas modalidades, el dolor es dolor pos-quirúrgico. En algunas modalidades, el dolor es dolor asociado con quemaduras. En otras modalidades, el dolor es dolor asociado con artritis reumatoide. En otras modalidades, el dolor es dolor asociado con osteoartritis . Un antagonista de NGF adecuado para el uso en los métodos de la invención es cualquier agente que pueda dar por resultado directa o indirectamente una actividad biológica disminuida del NGF. En algunas modalidades, un antagonista de NGF se une al (interactúa físicamente con el) NGF (por ejemplo, un anticuerpo) , se une a un receptor de NGF (tal como el receptor TrkA y/o p75) y/o reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente abajo del receptor de NGF (por ejemplo, inhibidores de la señalización de cinasa u otra señalización .corriente abajo inducida por un NGF en una célula objetivo) . En otras modalidades, un antagonista de NGF inhibe (reduce) la síntesis y/o liberación de NGF. En otras modalidades, un antagonista de NGF disminuye la expresión o función de un receptor 'de NGF TrkA y/o p75. En otra modalidad, el antagonista de NGF es un antagonista de NGF que no es una inmunoadesina de TrkA (es decir, es diferentes de una inmunoadesina de TrkA) . En algunas modalidades, el antagonista de NGF se selecciona de uno o más de cualquiera de los siguientes: un anticuerpo anti-NGF, una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica un NGF (inclusive una molécula anti-sentido dirigida a un ácido nucleico que codifica el NGF) , una molécula anti-sentido dirigida a un receptor de NGF (tal como TrkA y/o p75) , un compuesto inhibidor de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación dominante-negativa de un receptor TrkA y/o j?75 que se une a un NGF, un anticuerpo anti-TrkA, un anticuerpo anti-p75 y un inhibidor de cinasa. En algunas modalidades, el antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) se une a un NGF (tal como hNGF) y no se une significantemente a neurotrofinas relacionadas, tales como NT-3, NT4/5 y/o BDNF. En otra modalidad, el antagonista de NGF es un anticuerpo anti-NGF. En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF se une específicamente al NGF. En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF reconoce un NGF humano. En aún otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF se une específicamente a un NGF humano. En todavía modalidades adicionales, el anticuerpo se une esencialmente al mismo epítopo 6 de NGF como un anticuerpo seleccionado de uno o más de cualquiera de los siguientes: MAb 911, MAb 912 y MAb 938 (Véase Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000)). En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es humanizado (inclusive Mab 911 humanizado, tal como el anticuerpo E3 descrito en este texto) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es el anticuerpo E3 (descrito en este texto) . En otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende una o más GDR(s) del anticuerpo E3 (tal como una, dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas modalidades, las seis CDR del E3) . En otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es humano. En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1 (SEC ID NO: 1) y la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2 (SEC ID NO: 2) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1 (SEC ID NO: 1) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2 (SEC ID NO: 2) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo comprende una región constante, modificada, tal como una región constante que es inmunológicamente inerte, por ejemplo, no desencadena la lisis medida por complementos o no estimula la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) . En otras modalidades, la región constante es modificada como se describe en Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624; publicación de PCT No. PCT/GB99/01441 ; y/o solicitud de patente UK No. 9809951.8. En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une a la molécula de NGF. En todavía otras modalidades, el antagonista de NGF es un anticuerpo que se une específicamente al NGF. Sin embargo, el antagonista de NGF puede unirse alternativamente al receptor de TrkA. El antagonista de NGF puede ser un anticuerpo monoclonal anti-NGF humano (anti-hNGF) que es capaz de unirse al hNGF y que inhibe efectivamente la unión de hNGF al receptor TrkA humano (hTrkA) . La afinidad de unión de un anticuerpo anti-NGF a un NGF (tal como hNGF) puede ser de aproximadamente 0.10 nM a aproximadamente 0.80 nM, de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.75 nM y de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.72 nM. En una modalidad, la afinidad de unión es entre aproximadamente 2 pM y 22 pM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 10 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es menor que aproximadamente 10 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 0.1 nM o aproximadamente 0.07 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es menor que aproximadamente 0.1 nM o menor que aproximadamente 0.07 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50 pM a cualquiera de aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 40 pM o aproximadamente 50 pM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50 pM o menor que aproximadamente 50 pM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es menor que cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50 pM. En todavía otras modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 M, aproximadamente 10 M, aproximadamente 15 M, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 40 pM o mayor que aproximadamente 40 pM. Como es bien sabido en el campo, la afinidad de unión se puede expresar como KD, o constante de disociación, y una afinidad de unión incrementada corresponde a una KD disminuida. La afinidad de unión del anticuerpo monoclonal de ratón anti-NGF 911 (Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000)) al NGF humano es aproximadamente 10 nM y la afinidad de unión del anticuerpo anti-NGF, humanizado E3 (descrito en este texto) al NGF humano es aproximadamente 0.07 nM. En casos donde el antagonista de NGF es un anticuerpo, el anticuerpo puede ser un fragmento de anticuerpo, inclusive un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de los fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, Fv, diacuerpos, moléculas de anticuerpo de cadena individual y anticuerpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticuerpos y una molécula Fv de cadena individual (scFv) . El NSAID puede ser cualquier compuesto antiinflamatorio no esteroidal. Los NSAID son categorizados en virtud de su capacidad para inhibir la ciclooxigensa. La ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 son dos isoformas principales de la ciclooxigenasa y la mayoría de NSAID estándar son inhibidores mezclados de las dos isoformas. La mayoría de NSAID estándar se encuentran dentro de una de las siguientes cinco categorías estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tal como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenaco y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetin y eslindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como difiunisal y flufenisal; y (5) oxicams, tales como piroxima, sudoxicam e isoxicam. Se ha descrito otra clase de NSAID que inhibe selectivamente la ciclooxigenasa 2. Los inhibidores de Cox-2 se han descrito, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; y 5,130,311, todas las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. Ciertos inhibidores ejemplares de COX-2 incluyen celecoxib (SC-58635) , rofecoxib, DUP-697, flosulida (CGP-28238) , meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) , MK-966, nabumetona (profármaco para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos en los cuales la aspirina y/o acetcttdnofeno se utilizan en conjunción con un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) . El antagonista de NGF y/o el NSAID se pueden administrar a un individuo por vía de cualquier ruta adecuada. Por ejemplo, se pueden administrar juntos o por separado y/o simultanea y/o secuencialmente, por la ruta oral, intravenosa, sublingual, subcutánea, intraarterial, intramuscular, rectal, intraespinal, intratorácica, intraperitoneal, intraventricular, sublingual, transdérmica o mediante la inhalación. La administración puede ser sistémica, por ejemplo, intravenosa o localizada. En un segundo aspecto, la presente invención ofrece composiciones que comprenden un antagonista de factor de crecimiento de nervios y un NSAID. El antagonista del factor de crecimiento de nervios y el NSAID pueden estar presentes junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, o pueden estar presentes en composiciones separadas. En otro aspecto, la invención proporciona una composición sinérgica de un antagonista de NGF y un NSAID. En un tercer aspecto, la presente invención ofrece un equipo para el uso en cualquiera de los métodos descritos en este texto, el equipo comprende un antagonista de NGF y un NSAID. El equipo además puede comprender instrucciones para cualquiera de los métodos descritos en este texto. Las instrucciones pueden comprender la administración de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) en conjunción con un NSAID (es decir, la administración simultánea y/o la administración en diferentes momentos) . En algunas modalidades, el antagonista de NGF y el NSAID son empacados juntos, pero pueden estar en el mismo recipiente o no. De esta manera, en algunas modalidades, el equipo comprende una antagonista de NGF y un NSAID presentes en el mismo recipiente e instrucciones para el uso en cualquiera de los métodos descritos en este texto. En otras modalidades, el equipo comprende un antagonista de NGF y un NSAID presentes en recipientes separados. En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar el dolor en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un anticuerpo an i-factor de crecimiento de nervios (NGF) y un NSAID. En algunas modalidades, el NSAID se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenaco, cetoprofeno, tolmetina, eslindac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, diflunisal, flufenisal, piroxim, sudoxicam, isoxicam, celecoxib, rofecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético, K-966, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614. En algunas modalidades, el NSAID es ibuprofeno. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF se une al NGF humano. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF se une a un NGF humano con una afinidad de unión de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 10 nM. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humano. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humanizado. En algunas modalidades, el anticuerpo humanizado es un anticuerpo que comprende la región variable de cadena pesada mostrada en la SEC ID NO: 1 y la región variable de cadena ligera mostrada en la SEC ID NO: 2. En algunas modalidades, el dolor es dolor pos-quirúrgico . En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica para tratar el dolor que comprende una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-NGF y un NSAID, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la invención proporciona un equipo para tratar el dolor que comprende un anticuerpo anti-NGF, un NSAID e instrucciones para administrar el anticuerpo anti-NGF en conjunción con el NSAID para tratar el dolor. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 demuestra que el registro de dolor acumulativo se reduce en animales tratados con S [+] ibuprofeno a 10 o 30 mg/kg, en combinación con un antagonista de NGF (antagonista anti-NGF ab 911; véase Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000)). Los animales se dividieron en dos grupos (control y tratado con anticuerpo) . El antagonista de NGF se administró 15 horas antes de la cirugía, por la ruta intraperitoneal (tiempo = -15 horas) en una dosis de 1 mg/kg. La cirugía se realizó como se describe en el tiempo 0. El dolor latente se valoró 24 horas después de la cirugía ("O" en la gráfica) . Todos los animales entonces se trataron con ibuprofeno (300 mg/ml en líquido de beta-ciclodextrina al 45%) en 10 mg/kg o 30 mg/kg de peso corporal . Los animales de control no tratados con anticuerpo también se trataron con ibuprofeno en 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg y 300 mg/kg. El ibuprofeno se suministró por la ruta subcutánea en la nuca. Una hora después de la dosis de ibuprofeno, se sometió a prueba el dolor latente. El tratamiento con un anticuerpo antagonista anti-NGF más ibuprofeno es más efectivo en la reducción del dolor latente que el tratamiento ya sea con el ibuprofeno solo o el anticuerpo antagonista anti-NGF solo. La figura 2 es una gráfica que muestra el registro de dolor acumulativo en animales tratados con diclofenaco a 5 mg/kg, en combinación con un antagonista de NGF (antagonista anti-NGF ab 911; véase Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000)). Los animales se dividieron en dos grupos (control y tratado con anticuerpo) . El antagonista de NGF se administró 15 horas antes de la cirugía, por la ruta intraperitoneal (tiempo = -15 horas) en una dosis de 1 mg/kg. La cirugía se realizó como se describe en el tiempo 0. El dolor latente se valoró 24 horas después de la cirugía ("0" en la gráfica) . Todos los animales entonces se trataron con diclofenaco a 5 mg/kg de peso corporal. Los animales de control no tratados con anticuerpo también se trataron con diclofenaco en 5 mg/kg. El diclofenaco se suministró por la ruta subcutánea en la nuca. Una hora después de la dosis del diclofenaco, se sometió a prueba el dolor latente. • DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto que el dolor puede prevenirse o tratarse al administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) en conjunción con un NSAID. Los métodos y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención del dolor, inclusive cualquier dolor donde se prescribe generalmente el uso de un NSAID. Mediante el uso de un antagonista de factor de crecimiento de nervios y un NSAID en conjunción, de acuerdo con la presente invención, ahora es posible tratar el dolor con una dosis inferior de un NSAID para reducir con lo cual la probabilidad de los efectos colaterales asociados con el tratamiento con NSAID. En algunas modalidades, se admiriistrará suficiente antagonista de NGF para permitir la reducción de la dosis normal de NSAID requerida para efectuar el mismo grado de mejoría del dolor por al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70% o al menos aproximadamente 90%, o más. El tratamiento del dolor con un NSAID también se puede mejorar como se describe en este texto, mediante la administración del NSAID en conjunción con un antagonista de NGF. En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir el dolor en un individuo (tal como un mamífero, tanto humano como no humano) que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF en conjunción con una cantidad efectiva de un NSAID. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar el tratamiento o la prevención del dolor con NSAID en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) en conjunción con una cantidad efectiva de un NSAID. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir, mejorar y/o prevenir el desarrollo o progreso del dolor. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF es capaz de unirse al NGF y de inhibir de manera efectiva la unión del NGF a su receptor TrkA o p75 in vivo o de inhibir de manera efectiva que el NGF active su receptor TrkA o p75. En algunas modalidades, la afinidad de unión del anticuerpo al NGF es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.00 n o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.25 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 1 p , aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 50 pM, aproximadamente 100 pM o más. En una modalidad, la afinidad de unión es entre aproximadamente 2 pM y 22 pM. En algunas modalidades, el anticuerpo se une esencialmente al mismo epítopo 6 de NGF como un anticuerpo seleccionado de uno o más de cualquiera de los siguientes : MAb 911, MAb 912 y MAb 938. Véase Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000). El anticuerpo también puede ser un fragmento de anticuerpo, tal como un fragmento de anticuerpo seleccionado de uno o más de los siguientes: fragmentos Fab, Fab', F(ab')2, Fv, diacuerpos, moléculas de anticuerpos de cadena individual y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos y una molécula Fv de cadena individual (scFv) . El anticuerpo también puede ser quimérico y puede ser humanizado o humano. El anticuerpo también puede ser biespeclfico . Los NSAID ejemplares que son útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenaco y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetin y eslindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal; y (5) oxicams, tales como piroxim, sudoxicam e isoxicam. Se ha descrito otra clase de NSAID, la cual inhibe selectivamente la ciclooxigenasa 2. Los inhibidores de Cox-2 se han descrito, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 y 5,130,311, todas las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. Ciertos inhibidores ejemplares de COX-2 incluyen celecoxib (SC-58635) , rofecoxib, DUP-697, flosulida (CGP-28238) , meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA) , MK-966, nabumetona (profármaco para 6-MNA) , nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la aspirina y/o el acetominofeno se utilizan en conjunción con un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) . Los métodos y las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento del dolor de cualquier etiología, inclusive el dolor agudo y crónico, cualquier dolor con un componente inflamatorio y cualquier dolor en el cual se prescribe usualmente un NSAID. Los ejemplos de dolor incluyen dolor pos-quirúrgico, dolor pos-operativo (inclusive dolor dental) , migraña, cefalalgia y neuralgia trigeminal, dolor asociado con quemaduras, heridas y cálculos renales, dolor asociado con un trauma (inclusive lesión traumática de la cabeza) , dolor neuropático, dolor asociado con trastornos músculo-esquelético, tales como artritis reumatoide, osteoartritis , dolor visceral, colitis, pancreatitis, gastritis, espondilitis anquilosante, artropatías sero-negativas (no reumatoides) , reumatismo no articular y trastornos periarticulares y dolor asociado con el cáncer (inclusive olor por penetración" y dolor asociado con cáncer terminal) , neuropatía periférica, neuralgia pos-herpética y dolor asociado con crisis de células falciformes. Los ejemplos de dolor con un componente inflamatorio (además de algunos de aquellos descritos anteriormente) incluyen dolor reumático, dolor asociado con mucositis y dismenorrea. En algunas modalidades, los métodos y las composiciones de la presente invención se utilizan para el tratamiento o prevención del dolor pos-quirúrgico y/o dolor por cáncer. En otras modalidades, el dolor es una indicación de dolor para la cual no se prescribe generalmente un NSAID, tal como dolor neuropático. En otras modalidades, los métodos y las ¦ composiciones descritos en este texto se utilizan para el tratamiento y/o prevención del dolor asociado con quemaduras. En otras modalidades, los métodos y las composiciones descritos en este texto se utilizan para el tratamiento y/o prevención del dolor asociado con artritis reumatoide. En otras modalidades, los métodos y las composiciones descritos en este texto se utilizan para el tratamiento y/o prevención del dolor asociado con osteoartritis . En otro aspecto, la invención proporciona composiciones y equipos para tratar el dolor que comprenden un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID adecuado para el uso en cualquiera de los métodos descritos en este texto. Técnicas Generales La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de biología molecular (inclusive técnicas recombinantes) , microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, las cuales están dentro de la experiencia en el campo. Estas técnicas son ejemplificadas completamente en la bibliografía, tal como, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, segunda edición (Sambrook y colaboradores, 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed. , 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed. , 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. , 1987); Jntroduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mat er y P. E. oberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths y D. G. Newell, eds . , 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel y colaboradores, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullís y colaboradores, eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan y colaboradores, eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999) ; J-Timunojbiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997) ; Antibodies (P. Finch, 1997) ; Antijbodies: a practical approach (D. Catty. , ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd y C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); üsing antibodies: a laboratory manual. (E. Harlow y D. Lañe (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999) ; The Antibodies (M. Zanetti y J.D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995). Definiciones Un "anticuerpo" (utilizado intercambiablemente en forma plural) es una molécula de inmunoglobulina capaz de unirse específicamente a un objetivo, tal como un carbohidrato, polinucléotido, lípido, polipéptido, etcétera, a través de al menos un sitio de reconocimiento de antígenos, localizado en la región variable de la molécula de inmunoglobulina. Como se utiliza en este texto, el término incluye no únicamente anticuerpos policlonales o monoclonales, intactos, sino también fragmentos de los mismos (tales como Fab, Fab' , F(ab')2, Fv) , (ScFv) de cadena individual, mutaciones de los mismos, proteínas de fusión que comprenden una porción de anticuerpo, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, anticuerpos lineales de diacuerpos, anticuerpos de cadena individual, anticuerpos multiespeclficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprende un sitio de reconocimiento de antlgenos de la especificidad requerida. Un anticuerpo incluye un anticuerpo de cualquier clase, tal como IgG, IgA, o IgM (o una sub-clase de los mismos) y el anticuerpo no necesita ser de alguna clase particular. Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo del dominio constante de sus cadenas pesadas, las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases . Existen cinco clases principales de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas pueden dividirse adicionalmente en subclases (isotipos) , por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que corresponden a las diferentes clases de inmunoglobulinas son llamados alfa, delta, epsilon, gama y mu, respectivamente. Las estructuras de subunidades y las configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas . Un "anticuerpo monoclonal" se refiere a una población de anticuerpos homogéneos en donde el anticuerpo monoclonal está comprendido de aminoácidos (de origen natural o de origen artificial) que están involucrados en la unión selectiva de un anticuerpo. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, que se dirigen contra un sitio antigénico, individual. El término "anticuerpo monoclonal" incluye no únicamente anticuerpos monoclonales , intactos y anticuerpos monoclonales de longitud completa, sino también fragmentos de los mismos (tales como Fab, Fab' , F(ab')2, Fv) , (ScFv) de cadena individual, mutantes de los mismos, proteínas de fusión que comprenden una porción de anticuerpo, anticuerpos monoclonales humanizados, anticuerpos monoclonales quiméricos y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprenda un sitio de reconocimiento de antígenos de la especificidad requerida y la capacidad para unirse a un antígeno. No se propone limitarse con respecto a la fuente del anticuerpo o la manera en la cual se hace (por ejemplo, por hibridoma, selección de fagos, expresión recombinante, animales transgénicos , etcétera) . Los anticuerpos "humanizados" se refieren a una molécula que tiene un sitio de unión de antígenos que se deriva sustancialmente de una inmunoglobulina de una especie no humana y la estructura de inmunoglobulina restante de la molécula basada en la estructura y/o secuencia de una inmunoglobulina humana. El sitio de unión de antígenos puede comprender cualquier dominio variable, completo que este fusionado sobre dominios constantes o únicamente las regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) injertadas sobre regiones de estructura apropiadas en los dominios variables . Los sitios de unión de antígenos pueden ser de tipo no cultivado o pueden ser modificados por una o más sustituciones de aminoácidos, por ejemplo, pueden ser modificados para asemejarse más estrechamente a una inmunoglobulina humana. Algunas formas de anticuerpos humanizados conservan todas las secuencias de CDR (por ejemplo, un anticuerpo de ratón humanizado que contiene las seis CDR de los anticuerpos de ratón) . Otras formas de anticuerpos humanizados tienen una o más CDR (una, dos, tres, cuatro, cinco, seis) , las cuales son alteradas con respecto al anticuerpo original. En algunos casos, los residuos de la región de estructura (FR, por sus siglas en inglés) u otros residuos de la inmunoglobulina humana reemplazados por residuos no humanos, correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Como se utiliza en este texto, el término "factor de crecimiento de nervios" y "NGF" se refiere al factor de crecimiento de nervios y variantes (inclusive, por ejemplo, variantes de empalme" y variantes procesadoras de proteína) del mismo que retienen al menos parte de la actividad de NGF. Como se utiliza en este texto, el NGF incluye todas las especies de mamíferos del NGF de secuencia nativa, inclusive la especie humana, de primate no humano, canina, felina, equina o bovina.

El "receptor de NGF" se refiere a un polipéptido que es unido por o activado por un NGF. Los receptores de NGF incluyen el receptor TrkA y el receptor p75 de cualquier especie de mamífero, inclusive, pero no limitada a, la especie humana, canina, felina, equina, de primates o bovina. Un "antagonista de NGF" se refiere a cualquier molécula que bloquea, suprime o reduce (inclusive significan emente) la actividad biológica del NGF, incluyendo las vías corriente abajo mediadas por la señalización de NGF, tal como la unión a receptores y/o la extracción de una respuesta celular al NGF. El término "antagonista" no implica un mecanismo específico de acción biológica y se considera que incluye y abarca expresamente todas las posibles interacciones farmacológicas, fisiológicas y bioquímicas con un NGF, ya sea directas o indirectas o ya sea la interacción con un NGF, su receptor, o a través de otro mecanismo y sus consecuencias que se pueden obtener por una variedad de composiciones diferentes, y químicamente divergentes. Los antagonistas ejemplares de NGF incluyen, pero no están limitados a, un anticuerpo anti-NGF, una molécula antisentido dirigida a un NGF (inclusive una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica el NGF) , un compuesto inhibitorio de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación dominante-negativa de un receptor TrkA que se une a un NGF, una inmunoadesina de TrkA, un anticuerpo anti-TrkA, un anticuerpo anti-p75, una molécula anti-sentido dirigida a cualquiera o ambos de los receptores TrkA y/o p75 (inclusive moléculas anti-sentido dirigidas a un molécula de ácido nucleico que codifica el TrkA o p75) y un inhibidor de cinasa. Para propósitos de la _ presente invención, se entenderá explícitamente que el término "antagonista" abarca todos los términos, títulos y estados funcionales identificados previamente y las características por medio de las cuales el NGF mismo, una actividad biológica del NGF (inclusive, pero no limitado a, su capacidad para mediar cualquier aspecto del dolor) , o las consecuencias de la actividad biológica, son nulificados, disminuidos o neutralizados sustancialmente en cualquier grado significante. En algunas modalidades, un antagonista de NGF se une a (interactúa físicamente con) un NGF (por ejemplo, un anticuerpo) , se une a un receptor de NGF (tal como el receptor TrkA o el receptor p75) , reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente abajo de receptores de NGF, y/o inhibe (reduce) la síntesis, producción o liberación de NGF. En algunas modalidades, un antagonista de NGF se une al (interactúa físicamente con) NGF (por ejemplo, un anticuerpo) , se une a un receptor de NGF (tal como el receptor TrkA o el receptor p75) , y/o reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente debajo de receptores de NGF. En otras modalidades, un antagonista de NGF se une a un NGF e impide la dimerización del receptor TrkA y/o la autofosforilación de TrkA. En otras modalidades, un antagonista de NGF inhibe o reduce la síntesis y/o producción (liberación) de NGF. Los ejemplos de tipos de antagonistas de NGF se proporcionan en este texto. Como se utiliza en este texto, un "anticuerpo ant -NGF" se refiere a un anticuerpo el cual es capaz de unirse a un NGF e inhibir la actividad biológica de NGF y/o la{s) vía(s) corriente abajo mediada (s) por la señalización de NGF. Una "inmunoadesina de TrkA" se refiere a una molécula quimérica, soluble que comprende un fragmento de un receptor TrkA, por ejemplo, el dominio extracelular de un receptor TrkA y una secuencia de inmunoglobulina, la cual retiene la especificidad de unión del receptor TrkA. La "actividad biológica" de un NGF se refiere generalmente a la capacidad para unirse a los receptores de NGF y/o activar las vías de señalización de receptores de NGF. Sin limitación, una actividad biológica incluye una o más de cualquiera de los siguientes : la capacidad para unirse a un receptor de NGF (tal como p75 y/o- TrkA) ; la capacidad para promover la dimerización y/o autofosforilación del receptor TrkA; la capacidad para activar una vía de señalización de receptores de NGF; la capacidad para promover la diferenciación, proliferación, supervivencia, crecimiento de las células y otros cambios en la fisiología de las células que incluyen (en el caso de neuronas, inclusive neuronas periféricas y centrales) un cambio en la morfología neuronal, sinaptogénesis , función sináptica, liberación y regeneración de neurotransmisores y/o neuropéptidos después del daño; y la capacidad para mediar el dolor. El término "epítopo" se utiliza para referirse a sitios de unión para anticuerpos (monoclonales o policlonales) en antígenos, tales como antígenos proteínicos. Como se utiliza en este texto, "tratamiento" es un planteamiento para obtener resultados clínicos, benéficos o deseados. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos, benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes: mejoramiento o mitigación de cualquier aspecto de dolor, inclusive dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático o pos-quirúrgico. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos, benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, uno o más de los siguientes : inclusive disminución de la gravedad, mitigación de uno o más síntomas asociados con el dolor que incluyen cualquier aspecto de dolor (tal como acortamiento de la duración del dolor y/o reducción de la sensibilidad o sensación de dolor) . La "reducción de incidencia" del dolor significa cualquier reducción de la gravedad (la cual puede incluir reducción de la necesidad por y/o cantidad de (por ejemplo, exposición a) otros fármacos y/o terapias utilizados generalmente para estas condiciones) , duración y/o frecuencia (inclusive, por ejemplo, retardo o incremento del tiempo para el dolor . en un individuo) . Como es entendido por aquellas personas expertas en el campo, los individuos pueden variar en términos de su respuesta al tratamiento y, como tal, por ejemplo, un "método para reducir la incidencia del dolor en un individuo" refleja la administración del antagonista de NGF descrito en este texto en conjunción con un NSAID como se describe en este texto, en base a una expectación razonable que esta administración puede causar probablemente esa reducción en la incidencia en ese individuo particular. La "mejoría" del dolor o uno o más síntomas del ' dolor significa la disminución o mejoramiento de uno o más síntomas de dolor en comparación a la no administración de un antagonista de NGF en conjunción con un NSAID. La "mejoría" también incluye el acortamiento o reducción en la duración de un síntoma. La "atenuación" del dolor o uno o más síntomas de dolor significa la disminución del grado de una o más manifestaciones clínicas, indeseables del dolor en un individuo o una población de individuos tratados con un antagonista de NGF en conjunción con un NSAID de acuerdo con la invención.

Como se utiliza en este texto, el "retardo" del desarrollo del dolor significa delegar, obstaculizar, disminuir retardar, estabilizar y/o posponer el progreso del dolor. Este retardo puede ser de longitudes de tiempo variantes, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o los individuos que son tratados . Como es evidente para una persona experta en el campo, un retardo suficiente o significante puede incluir, en efecto, la prevención, en que el individuo no desarrolle el dolor. Un método que "retarda" el desarrollo del síntoma es un método que reduce la probabilidad del desarrollo del síntoma en un marco de tiempo dado y/o que reduce el grado de los síntomas en un marco de tiempo dado, en comparación con no utilizar el método. Estas comparaciones se basan típicamente en estudios clínicos, utilizando números de sujetos estadísticamente significantes. El "desarrollo" o "progreso" del dolor significa las manifestaciones iniciales y/o el progreso consecuente del trastorno. El desarrollo del dolor puede ser detectable y se puede valorar utilizando técnicas clínicas, estándar como es bien sabido en el campo. Sin embargo, el desarrollo también se refiere al progreso que puede ser indetectable . Para propósitos de esta invención, el desarrollo o progreso se refiere al curso biológico de los síntomas. El "desarrollo" incluye la ocurrencia, recurrencia y comienzo. Como se utiliza en este texto el "comienzo" u "ocurrencia" del dolor incluye el comienzo y/o recurrencia inicial . Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para efectuar resultados clínicos, benéficos o deseados que incluyen el alivio o reducción en la sensación del dolor. Para propósitos de esta invención, una cantidad efectiva de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID incluye una cantidad suficiente para tratar, mejorar, reducir la intensidad de o impedir el dolor (inclusive la nocicepción y la sensación de dolor) de cualquier clase, inclusive dolor agudo, crónico, inflamatorio, neuropático o pos-quirúrgico. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un NSAID y un antagonista de NGF es una cantidad del antagonista de NGF y el NSAID capaz de modular el umbral de sensibilidad a los estímulos externos a un nivel comparable a aquel observado en sujetos saludables. En otras modalidades, este nivel no puede ser comparable a aquel observado en sujetos saludables, pero es reducido en comparación con no recibir la terapia de combinación. Una cantidad efectiva de un antagonista de NGF también incluye una cantidad de un antagonista de NGF suficiente para mejorar el tratamiento con NSAID (efecto terapéutico) del dolor, como se describe en este texto, o para reducir la dosis de NSAID necesaria para el tratamiento o prevención del dolor, como se describe en este texto. Como se entiende en el campo, una cantidad efectiva de antagonista de NGF en conjunción con un NSAID puede variar, dependiendo de, inter alia, el tipo de dolor (e historia del paciente así como también otros factores, tales como el tipo (y/o dosificación) de antagonista de NGF y/o NSAID utilizados) . Una cantidad efectiva, en el contexto de esta invención, también puede ser cantidades de un antagonista de NGF y un antagonista de NSAID de tal manera que se obtenga una sinergia. Una cantidad efectiva de un antagonista en el contexto de esta invención significa generalmente una cantidad suficiente para dar por resultado un mejoramiento de un efecto terapéutico de un NSAID para el dolor (lo cual puede significar, a su vez, que la dosificación es reducida y/o se observa algún otro efecto benéfico) y/o para dar por resultado un efecto benéfico en comparación con el tratamiento con NSAID solo. Una "cantidad efectiva" de un antagonista de NGF también puede dar por resultado un efecto sinérgico en comparación con la administración de un antagonista de NGF o un NSAID solo. Un "individuo" es un animal vertebrado, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano.

Los mamíferos incluyen, pero no están limitados a, animales de granja, animales deportivos, mascotas, primates, caballos, vacas, perros, gatos, ratones y ratas. El término "NSAID" se refiere a un compuesto antiinflamatorio no esteroidal. Los NSAID son categorizados en virtud de su capacidad para inhibir la ciclooxigenasa. La ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2 son dos isoformas principales de ciclooxigenasa y la mayoría de NSAID estándar son inhibidores mezclados de las dos isoformas. La mayoría de NSAID estándar se encuentran dentro de una las siguientes cinco categorías estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenaco y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetin y eslindac; (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefenámico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como diflunisal y flufenisal; y (5) oxicams, tales como piroxim, sudoxicam e isoxicam. Se ha descrito otra clase de NSAID, la cual inhibe selectivamente la ciclooxigenasa 2. Los inhibidores de Cox-2 se han descrito, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944 y 5,130,311, todas las cuales se incorporan por este acto a manera de referencia. Ciertos inhibidores ejemplares de COX-2 incluyen celecoxib (SC-58635) , DUP-697, flosulida (CGP-28238) , meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético (6-MNA), rofecoxib, M -966, nabumetona (profármaco para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la aspirina y/o acetominofeno se utilizan en conjunción con un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) . La aspirina es otro tipo de compuesto antiinflamatorio no esferoidal . Como se utiliza en este texto, la administración "en conjunción" incluye la administración simultánea y/o la administración en diferentes momentos . La administración en conjunción también incluye la administración como una co-formulación (es decir, el antagonista de NGF y el NSAID están presentes en la misma composición) o la administración como composiciones separadas. Como se utiliza en este texto, la administración en conjunción significa que incluye cualquier circunstancia en donde un NSAID y un antagonista de NGF son administrados a un individuo, lo cual puede ocurrir simultáneamente y/o por separado. Como se describe adicionalmente en este texto, se entiende que el antagonista de NGF y el NSAID se pueden administrar en diferentes frecuencias o intervalos de dosificación. Por ejemplo, un anticuerpo anti-NGF puede administrarse semanalmente, mientras que un NSAID puede administrarse más frecuentemente.

Se entiende que el antagonista de NGF y el NSAID se pueden administrar utilizando la misma ruta de administración o diferentes rutas de administración. El "dolor pos-quirúrgico" (denominado intercambiablemente dolor "pos-incisión" o "dolor pos-traumático" ) se refiere al dolor que surge o resulta de un trauma externo, tal como un corte, punción, incisión, rasgadura o herida en el tejido de un individuo (inclusive aquel que surge de todos los procedimientos quirúrgicos, ya sea invasivos o no invasivos) . Como se utiliza en este texto, el dolor pos-quirúrgico no incluye, el dolor que ocurre (surge o se origina) sin un trauma físico, externo. En algunas modalidades, el dolor pos-quirúrgico es dolor interno o externo (inclusive periférico) y la herida, corte, trauma, rasgadura o incisión puede ocurrir accidentalmente (como con una herida traumática) o deliberadamente (como con una incisión quirúrgica) . Como se utiliza en este texto, "dolor" incluye la nocicepción y la sensación de dolor y el dolor se puede valorar objetivamente y subjetivamente, utilizando registros de dolor y otros métodos bien conocidos en el campo. El dolor pos-quirúrgico, como se utiliza en este texto, incluye alodinia (es decir, una respuesta incrementada (es decir, una percepción nociva) a un estímulo que normalmente no es nocivo) e hiperalgesia (es decir, una respuesta incrementada a un estímulo normalmente nocivo o desagradable) , el cual a su vez puede ser de naturaleza térmica o mecánica (táctil) . En algunas modalidades, el dolor está caracterizado por la sensibilidad térmica, sensibilidad mecánica y/o dolor latente. En algunas modalidades, el dolor pos-quirúrgico comprende el dolor inducido mecánicamente o el dolor latente. En otras modalidades, el dolor pos-quirúrgico comprende el dolor latente . El tratamiento del dolor con NSAID es "mejorado" cuando un aspecto del tratamiento con NSAID es perfeccionado (en comparación con la administración de un NSAID sin la administración de un antagonista de NGF) . Por ejemplo, la eficacia del tratamiento del dolor con NSAID puede incrementarse en presencia de un antagonista de NGF con relación a la eficacia de un NSAID en ausencia de un antagonista de NGF. Como otro ejemplo, el tratamiento o prevención del dolor con un NSAID se puede "mejorar" mediante el uso de un antagonista de NGF en conjunción con el NSAID cuando ese uso permite un mejor alivio del dolor (por ejemplo, cuando se utiliza una dosis de NSAID que no permite un tratamiento efectivo o la prevención del dolor) . Métodos de la Invención Con respecto a todos los métodos descritos en este texto, la referencia a antagonistas de NGF y NSAID también incluye composiciones que comprenden uno o más de estos agentes . La presente invención es útil para tratar el dolor en individuos que incluyen todos los mamíferos, tanto humanos como no humanos . En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar el dolor en un individuo que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) en conjunción con una cantidad efectiva de un NSAID. En algunas modalidades, se administra suficiente antagonista de NGF para permitir la reducción de la dosis normal de NSAID requerida para efectuar el mismo grado de mejoría del dolor por al menos aproximadamente 5%, al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar el tratamiento del dolor con NSAID en un individuo que comprenden administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NGF en conjunción con una cantidad efectiva de un NSAID. En algunas modalidades, el dolor comprende uno o más de cualquiera de los siguientes: dolor agudo y/o crónico, cualquier dolor con un componente inflamatorio, dolor pos-quirúrgico (inclusive dolor dental) , migraña, cefalalgia y neuralgia trigeminal, dolor asociado con quemaduras, heridas o cálculos renales, dolor asociado con el trauma (inclusive lesión traumática en la cabeza) , dolor neuropático, dolor asociado con crisis de células falsiformes, dolor asociado con la dismenorrea o disfunción intestinal y dolor asociado con el cáncer (inclusive "dolor por penetración" y dolor asociado con cáncer terminal) . En otras modalidades, el dolor es cualquier dolor que es tratado usualmente con un NSAID (tal como ibuprofeno) . En otras modalidades, el dolor es dolor asociado con quemaduras. En otras modalidades, el dolor es dolor asociado con artritis reumatoide . En otras modalidades, el dolor es dolor asociado con osteoartritis . En otro aspecto, la invención proporciona métodos para prevenir, mejorar y/o prevenir el desarrollo o progreso del dolor. De esta manera, en algunas modalidades, el antagonista de NGF, tal como un anticuerpo anti-NGF, y/o un NSAID son administrados antes de un evento doloroso (tal como una cirugía) . Por ejemplo, el antagonista de NGF puede administrarse 30 minutos, una hora, 5 horas, 10 horas, 15 horas, 24 horas o aun más, tal como 1 día, varios días o aun una semana, 2 semanas, 3 semanas, o más antes de la actividad que probablemente dará por resultado, o tiene el riesgo de causar dolor, tal como un trauma externo o una operación. El tratamiento o prevención del dolor es valorado utilizando métodos bien conocidos en el campo. La valoración se puede realizar en base a una medición objetiva, tal como la observación del comportamiento, tal como la reacción a estímulos, expresiones faciales y similares. La valoración también se puede basar en mediciones subjetivas, tal como una caracterización por parte del paciente hacia el dolor utilizando diversas escalas de dolor. Véase, por ejemplo, Katz y colaboradores, Surg Clin North Am. (1999) 79(2) :231-52; Caraceni y colaboradores, J Pain Symptom anage (2002) 23 (3) :239-55. La diagnosis o valoración del dolor de artritis reumatoide está bien establecida en el campo. La valoración se puede realizar en base a medidas conocidas en el campo, tal como la caracterización del dolor por el paciente utilizando diversas escalas de dolor. Véase, por ejemplo, Katz y colaboradores, Surg Clin North Am. (1999) 79(2) :231-52; Caraceni y colaboradores, J Pain Symptom Manage (2002) 23 (3 ): 239-55. También existen escalas comúnmente utilizadas para medir un estado de enfermedad, tal como the American College of Rheumatology (ACR) (Felson y colaboradores, Arthritis and Rheumatism (1993) 36 (6) : 729-740) , the Health Assessment Questionnaire (HAQ) (Fries y colaboradores, (1982) J". Rheumatol . 9:789-793), the Paulus Scale (Paulus y colaboradores, Arthritis and Rheumatism (1990) 33:477-484) y the Arthritis Impact Measure Scale (AIMS) (Meenam y colaboradores, Arthritis and Rheumatology (1982) 25:1048-1053) . La diagnosis o valoración del dolor de osteartritis está bien establecida en el campo. La valoración se puede realizar en base a medidas conocidas en el campo, tal como la caracterización del dolor por el paciente utilizando diversas escalas de dolor. Véase, por ejemplo, Katz y colaboradores, Surg Clin North Am. (1999) 79 (2) : 231-52 ; Caraceni y colaboradores, J Pain Symptom Manage (2002) 23 (3 ): 239-55. Por ejemplo, la Escala de Dolor de Paseo OMAC (que incluye dolor, rigidez y función física) y la Escala Análoga, Visual de 100 mm (VAS, por sus siglas en inglés) se pueden emplear para valorar el dolor y para evaluar la respuesta al tratamiento . Se entiende que cuando un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID se administran en conjunción, ya sea como una composición individual o como composiciones separadas, el antagonista del factor de crecimiento de nervios y el NSAID se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En algunas modalidades, la relación en peso del antagonista del factor de crecimiento de nervios con el NSAID puede ser de aproximadamente 1 a 1. En algunas modalidades, esta relación puede ser entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 y de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1, entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 y de aproximadamente 100 a aproximadamente 1 o entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 y de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. Se contemplan otras relaciones . Se apreciará que la cantidad de antagonista del factor de crecimiento de nervios y el NSAID requerida para el uso en el tratamiento o prevención del dolor variará no únicamente con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que es tratada y la edad y condición del paciente, y será finalmente a discreción del médico que atiende el caso. Antagonistas de NGF Los métodos de la invención utilizan un antagonista de NGF, el cual se refiere a cualquier molécula que bloquea, suprime o reduce (inclusive significantemente) la actividad biológica del NGF, incluyendo vías corriente abajo mediadas por la señalización de NGF, tal como unión de receptores y/o extracción de una respuesta celular al NGF. El término "antagonista" no implica ningún mecanismo específico de acción biológica y se considera que incluye y abarca expresamente todas las posibles interacciones farmacológicas, físicas y bioquímicas con el NGF y sus consecuencias que se pueden obtener por una variedad de composiciones diferentes, y químicamente divergentes. Los antagonistas ejemplares de NGF incluyen, pero no están limitados a, un anticuerpo anti-NGF, un polipéptido (que incluye un polipéptido que comprende un dominio de unión de NGF derivado de un anticuerpo anti-NGF, por ejemplo, un dominio de unión que comprende regiones de CDR suficientes para unirse al NGF) , una molécula anti-sentido dirigida a un NGF (inclusive una molécula antisentido dirigida a un ácido nucleico que codifica el NGF) , una molécula anti-sentido dirigida ya sea o ambos receptores TrkA y/o p75 (inclusive moléculas anti-sentido dirigidas a una molécula de ácido nucleico que codifica el TrkA o p75) , un compuesto inhibidor de NGF, un análogo estructural de NGF, una mutación dominante-negativa de un receptor TrkA que se une a un NGF, una inmunoadesina de TrkA, un anticuerpo anti-TrkA, un anticuerpo anti-p75 y un inhibidor de cinasa. Para propósitos de la invención, se entenderá explícitamente que el término "antagonista" incluye todos los términos, títulos y estados funcionales identificados previamente y las características por medio de las cuales el NGF mismo, una actividad biológica de NGF (pero que no está limitado a su capacidad para mediar cualquier aspecto del dolor) , o las consecuencias de la actividad biológica son nulificados, disminuidos o neutralizados sustancialmente en cualquier grado significante. En algunas modalidades, un antagonista de NGF (por ejemplo, un anticuerpo) se une al (interactúa físicamente con) NGF, se une a un receptor de NGF (tal como un receptor TrkA y/o p75) , y/o reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente abajo del receptor de NGF. Por consiguiente, en algunas modalidades, un antagonista de NGF se une a (interactúa físicamente con) un NGF. En otra modalidad, un antagonista de NGF se une a un receptor de NGF (tal como el receptor TrkA o p75) . En otras modalidades, un antagonista de NGF reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente abajo del receptor de NGF (por ejemplo, inhibidores de señalización de cinasa) . En otras modalidades, un antagonista de NGF inhibe (reduce) la síntesis y/o liberación de NGF. En otra modalidad, el antagonista de NGF es una inmunoadesina de TrkA. En otra modalidad, el antagonista de NGF es diferente de un anticuerpo anti-NGF. En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une a un NGF (tal como hNGF) y no se une significantemente a las neurotrofinas relacionadas, tales como NT-3, NT4/5 y/o BDNF. En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une al NGF humano y no se une significantemente a un NGF de otras especies de animales vertebrados (en algunas modalidades, mamíferos) . En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une al NGF humano así como también uno o más NGF de otras especies de animales vertebrados (en algunas modalidades, mamíferos) . En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une a un NGF así como también al menos otra neurotrofina. En algunas modalidades, el antagonista de NGF se une a una especie de animal mamífero del NGF, tal como caballo o perro, pero no se une significantemente a un NGF de otra especie de animales mamíferos . Anticuerpos anti-NGF En algunas modalidades de la invención, el antagonista de NGF comprende un anticuerpo anti-NGF. Un anticuerpo anti-NGF debe exhibir una o más de cualquiera de las siguientes características : (a) se une a un NGF e inhibe la actividad biológica y/o vía(s) corriente abajo del NGF mediadas por la función de señalización de NGF; (b) trata o previene cualquier aspecto del dolor, particularmente en conjunción con un NSAID; (c) bloquea o disminuye la activación de receptores de NGF (inclusive la dimerización y/o autofosforilación del receptor TrkA) ; (d) incrementa el · aclaramiento de un NGF; (e) mejora el tratamiento del dolor con NSAID. Los anticuerpos anti-NGF son conocidos en el campo, véase, por ejemplo, las publicaciones del PCT Nos. WO 02096458; WO 01/78698, WO 01/64247, las patentes norteamericanas Nos. 5,844,092, 5,877,016 y 6,153,189; Hongo y colaboradores, Hybridoma, 19:215-227 (2000); Cell. Molec. Biol. 13:559-568 (1993); números de acceso de GenBank. U3960B, U39609, L17078 L17077. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF se une específicamente a un NGF . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es humanizado (tal como el anticuerpo E3 descrito en este texto) . En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF es el anticuerpo E3 (como se describe en este texto) . En otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende una o más CDR(s) del anticuerpo E3 (tal como una, dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas modalidades, las seis CDR de E3) . En otras modalidades, el anticuerpo es humano. En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1 (SEC ID NO: 1) y la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2 (SEC ID NO: 2) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1 (SEC ID NO: 1) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF comprende la secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2 (SEC ID NO: 2) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo comprende una región constante, modificada, tal como una región constante que es inmunológicamente inerte, por ejemplo, no desencadena la lisis mediada por complementos o no estimula la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) . En otras modalidades, la región constante es modificada como se describe en Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624; solicitud del PCT No. PCT/GB99/01441 ; y/o solicitud de patente UK No. 9809951.8. En otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es cualquier anticuerpo descrito en la patente norteamericana número de serie 10/745, 775. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo monoclonal anti-MGF de ratón humanizado que se denomina anticuerpo "E3" , el cual comprende la región constante de IgG2a de cadena pesada humana que contiene las siguientes mutaciones: A330P331 a S330S331 (numeración de aminoácido con referencia a la secuencia de IgG2a de tipo no cultivado; véase Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624); la región constante kappa de cadena ligera humana; y las regiones variables de cadena pesada y ligera mostradas en las tablas 1 y 2. Tabla 1; Región variable de cadena pesada QVQLQESGPGLV- >SETLSLTC?^SGFSLIGYDL WIRQPPG GLEWIG?WGDGTT DYNSAV SRVTISKDTSKNQFSLKLSSVTAADTA\irYYCARGGYWYATSYYPDYW GQGTLVTVS(SEC ID NO: 1).

Tabla 2 : Región variable de cadena ligera DIQMTQSPSSLSASVGDR^TCRASQSIS NLNWQQKPGKAPKLLIYYTSRJrHS GWSRFSGSGSGTDFTFnSSLQPEDIATY^ H>N0:2).

Los siguientes polinucleótidos que codifican la región variable de cadena pesada de E3 o la región variable de cadena ligera de E3 se depositaron en ATCC el 8 de Enero de 2003: El vector Eb.911.3E es un polinucleótido que codifica la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2; el vector Eb .pur.911.3E es un polinucleótido que codifica la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2 y el vector Db.911.3E es un polinucleótido que codifica la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1. Estos polinucleótidos también codifican los dominios constantes . Existen al menos dos técnicas para determinar las CDR: (1) un planteamiento basado en la variabilidad de secuencias a través de especies (es decir, abat y colaboradores, Sequences of Proteins of Iimimulog-ical Interest, (5- edición, 1991, National Institutes of Health, Bethesda D) ) ; y (2) un planteamiento basado en estudios cristalográficos de complejos de antígenos-anticuerpos (Chothia y colaboradores, (1989) Nature 342:877; Al-lazikani y colaboradores, (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). Como se utiliza en este texto, una CDR puede referirse a CDR definidas por cualquier planteamiento o por una combinación de ambos planteamientos . En otra modalidad, el anticuerpo anti-NGF comprende una o más CDR(s) del anticuerpo E3 (tal como una, dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas modalidades, las seis CDR de E3) . La determinación de las regiones de CDR está dentro de la experiencia en el campo. Las CDR(s) pueden ser Kabat, Chothia o una combinación de Kabat y Chothia. Los anticuerpos útiles en la presente invención pueden incluir anticuerpos monoclonales , anticuerpos policlonales, fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fe, etcétera), anticuerpos quiméricos, anticuerpos biespecíficos , anticuerpos heteroconjugados , (ScFv) de cadena ligera, mutantes de los mismos, proteínas de fusión que comprenden una porción de anticuerpo, anticuerpos humanizados y cualquier otra configuración modificada de la molécula de inmunoglobulina que comprende un sitio de reconocimiento de antígenos de la especificidad requerida, inclusive variantes de glicosilación de los anticuerpos, variantes de secuencias de aminoácidos de los anticuerpos y anticuerpos modificados covalentemente . Los anticuerpos pueden ser de murino, rata, humano o de cualquier otro origen (inclusive anticuerpos quiméricos o humanizados) . Para propósitos de esta invención, el anticuerpo reacciona con un NGF de una manera que inhibe el NGF y/o las vías corriente abajo mediadas por la función de señalización de NGF. En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo humano que reconoce uno o más epítopos en el NGF humano. En otra modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo de ratón o rata que reconoce uno o más epítopos en el NGF humano. En otra modalidad, el anticuerpo reconoce uno o más epítopos en un NGF seleccionado del grupo que consiste de primate, roedor, canino, felino, equino y bovino. En otra modalidad, el anticuerpo comprende una región constante, modificada, tal como una región constante que es inmunológicamente inerte (es decir, no desencadena la lisis mediada por complementos) o no estimula la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) . La actividad ADCC puede valorarse utilizando los métodos descritos en la patente norteamericana No. 5,500,362. En otras modalidades, la región constante es modificada como se describe en Eur. J. Immunol. (1999) 29:2613-2624; publicación del PCT No. PCT/GB99/01441; y/o solicitud de patente UK No. 9809951.8. La afinidad de unión de un anticuerpo anti-NGF hacia un NGF (tal como hNGF) puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 nM, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.25 nM, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 0.80 nM, de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.75 nM y de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.72 nM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es de aproximadamente 1 pM, aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 40 pM, o mayor que aproximadamente 40 pM. En una modalidad, la afinidad de unión es entre aproximadamente 2 pM y 22 pM. En otras modalidades, la afinidad de unión es menor que aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM, aproximadamente 50 pM, aproximadamente 10 pM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es de aproximadamente 10 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es menor que aproximadamente 10 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 0.1 nM o aproximadamente 0.07 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es menor que aproximadamente 0.1 nM o menor que aproximadamente 0.07 nM. En otras modalidades, la afinidad de unión es cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1. nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM o aproximadamente 50 pM a cualquiera de aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM o aproximadamente 40 pM. En algunas modalidades, la afinidad de unión es cualquiera de aproximadamente 100 nM, aproximadamente 50 nM, aproximadamente 10 nM, aproximadamente 1 nM, aproximadamente 500 pM, aproximadamente 100 pM, o aproximadamente 50 pM o menor que aproximadamente 50 pM. En todavía otras modalidades, la afinidad de unión es aproximadamente 2 pM, aproximadamente 5 pM, aproximadamente 10 pM, aproximadamente 15 pM, aproximadamente 20 pM, aproximadamente 40 pM o mayor que aproximadamente 40 pM. Una forma para determinar la afinidad de unión de los anticuerpos a un NGF es al medir la afinidad de los fragmentos Fab monofuncionales del anticuerpo. Para obtener los fragmentos .Fab monofuncionales, un anticuerpo (por ejemplo, IgG) puede ser escindido con papaína o puede ser expresado recombinantemente . La afinidad de un fragmento Fab anti-NGF de un anticuerpo se puede determinar mediante la resonancia de plasmón superficial (sistema de resonancia de plasmón superficial (SPR) BlAcore3000 , BIAcore, INC, Piscaway NJ) . Las fracciones CM5 pueden ser activadas con clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiinida (EDC) y N-hidroxisuccinimida (NHS) de acuerdo con las instrucciones del proveedor. El NGF humano puede diluirse en acetato de sodio 10 mM pH 4.0 y se puede inyectar sobre la fracción activada en una concentración de 0.005 mg/mL. Utilizando un tiempo de flujo variable a través de los canales de fracciones individuales, se pueden obtener dos rangos de densidad de antígeno: 100-200 unidades de respuesta (RU, por sus siglas en inglés) para los estudios detallados de cinética y 500-600 RU para los ensayos de examen. La fracción puede ser bloqueada con etanolamina. Los estudios de regeneración han mostrado que una mezcla del amortiguador de elusión Pierce (Producto No. 21004, Pierce Biotechnology, Rockford IL) y NaCl 4 M (2:1) remueve efectivamente el fragmento unido Fab mientras que mantiene la actividad del hNGF en la fracción durante 200 inyecciones. El amortiguador HBS-EP (HEPES 0.01 M, pH 7.4, NaCl 0.15, EDTA 3 mM, Surfactante P20 al 0.005%) se utiliza como amortiguador de conducción para los ensayos BIAcore"11. Las diluciones en serie (0.1-10 x KD estimada) de las muestras de Fab purificado se inyectan durante 1 minuto a 100 µL/minuto y se permiten tiempos de disociación de hasta 2 horas. Las concentraciones de las proteínas de Fab se determinan mediante un ensayo ELISA y/o electroforesis SDS-PAGE utilizando un fragmento Fab de concentración conocida (determinada mediante el análisis de aminoácidos) como un estándar. Las velocidades de asociación cinética (kactiVado) y las velocidades de disociación (kdesac vado) se obtienen simultáneamente al ajustar los datos a un modelo de unión Langmuir 1:1 (Karlsson, R. Roos, H. Fagerstam, L. Petersson, B. (1994). Methods Enzyology 6:99-110) utilizando el programa BIAevaluation. Los valores de las constantes de disociación de equilibrio (KD) se pueden calcular como kdesactivado/kactivado- Este protocolo es adecuado para el uso en la determinación de la afinidad de unión de un anticuerpo a un NGF de cualquier especie, inclusive NGF humano, NGF de otros animal vertebrado (en algunas modalidades, un mamífero) (tal como NGF de ratón, NGF de rata, NGF de primate) , así como también para el uso con otras neurotrofinas , tales como las neurotrofinas relacionadas NT3, NT4/5 y/o BDNF. En algunas modalidades, el anticuerpo se une al NGF humano y no se une significantemente a un NGF de otra especie de animal vertebrado (en algunas modalidades, un mamífero) . En algunas modalidades, el anticuerpo se une al NGF humano así como también uno o más NGF de otras especies de animales vertebrados (en algunas modalidades, un mamífero, tal como un roedor) . En todavía otras modalidades, el anticuerpo se une a un NGF y no tiene reacción cruzada significante con otras nuerotrofinas (tales como las neurotrofinas relacionadas, NT3, NT4/5 y/o BDNF) . En algunas modalidades, el anticuerpo se une a un NGF así como también a al menos otra neurotrofina. En algunas modalidades, el anticuerpo se une a una especie de NGF de mamífero, tal como caballo o perro, pero no se une significantemente a un NGF de otra especie de animal mamífero. El (los) epítopo(s) pueden ser continuos o descontinuos. En una modalidad, el anticuerpo se une específicamente al mismo epítopo de hNGF como un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de Mab 911, MAb 912 y MAb 938 como se describe en Hongo y colaboradores, Hybridoma, 19:215-227 (2000). En otra modalidad, el anticuerpo se une esencialmente al mismo epítopo de hNGF como MAb 911. En todavía otra modalidad, el anticuerpo se une esencialmente al mismo epítopo como el MAb 909. Hongo y colaboradores, supra. Por ejemplo, el epítopo puede comprender uno o más de: los residuos K32, K34 y E35 dentro de la región variable 1 (aminoácidos 23-35) del hNGF; los residuos F79 y T81 dentro de la región variable 4 (aminoácidos 81-88) del hNGF; los residuos H84 y K88 dentro de la región variable 4; el residuo R103 entre la región variable 5 (aminoácidos 94-98) del hNGF y la terminación C (aminoácidos 111-118) del hNGF; el residuo Ell dentro de la región pre-variable 1 (aminoácidos 10-23) del hNGF; Y52 entre la región variable 2 (aminoácidos 40-49) del hNGF y la región variable 3 (aminoácidos 59-66) del hNGF; los residuos L112 y S113 dentro de la terminación C del hNGF; los residuos R59 y R69 dentro de la región variable 3 del hNGF; o los residuos V18, V20 y G23 dentro de la región pre-variable 1 del hNGF. Además, un epí opo puede comprender una o más de la región variable 1, región variable 3, región variable 4, región variable 5, la región de la terminación N y/o la terminación C del hNGF. En todavía otra modalidad, el anticuerpo reduce significantemente la accesibilidad de solvente del residuo RIO3 de hNGF. Se entiende que aunque los epitopos descritos anteriormente se refieren al NGF humano, una persona experta en el campo puede alinear las estructuras del NGF humano con el NGF de otras especies y · puede identificar las probables contrapartes para estos epitopos . En un aspecto, los anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, de ratón, quiméricos) que pueden inhibir un NGF se pueden hacer mediante el uso de inmunógenos que expresan la secuencia de longitud completa o parcial de un NGF. En otro aspecto, se puede utilizar un inmunógeno que comprende una célula que sobreexpresa un NGF. Otro ejemplo de un inmunógeno que se puede utilizar es la proteína de NGF que contiene el NGF de longitud completa o una porción de la proteína del NGF. Los anticuerpos anti-NGF se pueden hacer por cualquier método conocido en el campo. La ruta y el programa de inmunización del animal hospedero están generalmente en armonía con las técnicas establecidas y convencionales para la estimulación y producción de anticuerpos, como se describe adicionalmente en este texto. Las técnicas generales para la producción de anticuerpos humanos y de ratón son conocidas en el campo y se describen en este texto. Se contempla que cualquier sujeto mamífero, inclusive humanos, o células productoras de anticuerpos de los mismos, se pueden manipular para servir como la base para la producción de líneas de células de hibridoma de mamíferos, inclusive humanos. Típicamente, el animal hospedero es inoculado por la ruta intraperitoneal , intramuscular, oral, subcutánea, intraplantar y/o intradérmica con una cantidad de inmunógeno, que incluye aquellas descritas en este texto. Los hibridomas se pueden preparar a partir de los linfocitos y células de mieloma inmortalizadas utilizando la técnica general de hibridización de células somáticas de Kohler, B. y Milstein, C. (1975) Nature 256:495-497 o modificados por Buck, D. . y colaboradores, In Vitro, 18:377-381 (1982). Las líneas de mieloma disponibles que incluyen, pero no están limitadas a, X63-Ag8.653 y aquellas de Salk Institute, Cell Distribution Center, San Diego, California EUA, se pueden utilizar en la hibridización. Generalmente, la técnica involucra fusionar células de mieloma y células linfoides utilizando un fusógeno, tal como polietilenglicol o por medios eléctricos bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Después de la fusión, las células se separan del medio de fusión y se desarrollan en un medio de crecimiento selectivo, tal como un medio de hipoxantina-aminopterina-timidina (HAT) , para eliminar las células precursoras no hibridizadas . Cualquiera de los medios descritos en este texto, complementados con o sin suero, se pueden utilizar para cultivar hibridomas que secretan anticuerpos monoclonales . Como otra alternativa para la técnica de fusión de células, las células B inmortalizadas EBV se pueden utilizar para producir los anticuerpos monoclonales anti-NGF de la presente invención. Los hibridomas se expanden y subclonan, si se desea, y los sobrenadantes se someten a ensayo por la actividad anti-inmunógeno mediante procedimientos de inmunoensayo convencionales (por ejemplo, radioinmunoensayo, inmunoensayo de enzimas o inmunoensayo de fluorescencia) . Los hibridomas que se pueden utilizar como una fuente de anticuerpos incluyen todos los derivados, células progenie de hibridomas precursores que producen anticuerpos monoclonales específicos para NGF o una porción de los mismos . Los hibridomas que producen estos anticuerpos pueden desarrollarse in vitro o in vivo utilizando procedimientos conocidos. Los anticuerpos monoclonal se pueden aislar de los medios de cultivo o fluidos corporales, por medio de procedimientos convencionales de purificación de inmunoglobulina, tales como precipitación de sulfato de amonio, electroforesis de gel, diálisis, cromatografía y ultrafiltración, si se desea. La actividad indeseada, si está presente, se- puede remover, por ejemplo, al conducir la preparación sobre absorbentes hechos del inmunógeno unido a una fase sólida y la elusión o liberación de los anticuerpos deseados fuera del inmunógeno. La inmunización de un animal hospedero con un NGF humano, o un fragmento que contiene la secuencia de aminoácidos objetivo conjugada a una proteína que es inmunógena en la especie a inmunizarse, por ejemplo, hemocianina de lapa californiana, albúmina de suero, tiroglobulina de bovino o inhibidor de tripsina de semilla de soya utilizando un agente bifuncional o derivatizante, por ejemplo éster de maleimidobenzoil-sulfosuccinimida (conjugación a través de residuo de cisteína) , N-hidroxisuccinimida (a través de residuos de lisina) , glutaraldehído, anhídrido succínico, SOC12 o R1N=C=NR, donde R y Rl son grupos alquilo diferentes, puede producir una población de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales) . Si se desea, el anticuerpo anti-NGF (monoclonal o policlonal) de interés puede secuenciarse y la secuencia de polinucleótidos que codifica el polipéptido de anticuerpo anti-NGF entonces se puede clonar en un vector para la expresión o propagación. La secuencia que codifica el anticuerpo de interés puede mantenerse en un vector en una célula hospedero y la célula hospedero entonces se puede expandir y congelar para el uso futuro. En una alternativa, la secuencia de polinucleótidos se puede utilizar para la manipulación genética para "humanizar" el anticuerpo o para perfeccionar su afinidad u otras características del anticuerpo. Por ejemplo, la región constante puede diseñarse para asemejarse más a regiones constantes, humanas para evitar la respuesta inmune si el anticuerpo se utiliza en pruebas clínicas y tratamientos en humanos . Puede ser deseable manipular genéticamente la secuencia de anticuerpo para obtener una mayor afinidad hacia el NGF y una mayor eficacia en la inhibición del NGF. Será aparente para una persona experta en el campo que se pueden hacer uno o más cambios de polinucleótidos al anticuerpo anti-NGF y aún mantener su afinidad de unión hacia el NGF. Existen cuatro pasos generales para humanizar un anticuerpo monoclonal . Estos son: (1) determinar el nucleótido y la secuencia de aminoácidos predicha de los dominios variables de cadena ligera y pesada del anticuerpo de inicio (2) diseñar el anticuerpo humanizado, es decir, decidir que región de estructura del anticuerpo utilizar durante el proceso de humanización, (3) las metodologías/técnicas de humanización actuales y (4) la transfección y expresión del anticuerpo humanizado. Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 4,816,567; 5,807,715; 5,866,692; 6,331,415; 5,530,101; 5,693,761; 5,693,762; 5, 585 , 089 y 6 , 180 , 70. Se ha descrito una variedad de moléculas de anticuerpos "humanizado" que comprenden un sitio de unión de antigenos derivado de una inmunoglobulina no humana, inclusive anticuerpos quiméricos que tienen regiones V de roedor o regiones V de roedor modificadas y sus regiones determinantes de la complementariedad (CDR) fusionadas a los dominios constantes, humanos. Véase, por ejemplo, Winter y colaboradores, Nature 349:293-299 (1991), Lobuglio y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sel. EUA 86:4220-4224 (1989), Shaw y colaboradores, J Imunol. 138:4534-4538 (1987) y Brown y colaboradores, Cáncer Res. 47:3577-3583 (1987) . Otras referencias describen las CDR de roedor injertadas en una región de estructura de soporte humana (FR, por sus siglas en inglés) antes de la fusión con un domino constante de anticuerpo humano apropiado. Véase, por ejemplo, Riechmann y colaboradores, Nature 332:323-327 (1988), Verhoeyen y colaboradores, Science 239:1534-1536 (1988) y Jones y colaboradores, Nature 321:522-525 (1986) . Otra referencia describe CDR de roedor soportadas por regiones de estructura de roedor revestidas recombinantemente . Véase, por ejemplo, la publicación de patente europea No. 519,596. Estas moléculas "humanizadas" están diseñadas para minimizar la respuesta inmunológica indeseada hacia moléculas de anticuerpos anti- umano · de roedor, la cual limita la duración y efectividad de las aplicaciones terapéuticas de esas porciones en receptores humanos. Por ejemplo, la región constante de anticuerpo puede diseñarse de tal manera que sea inmunológicamente inerte (por ejemplo, que no desencadene la lisis complementaria). Véase, por ejemplo PCT/GB99/01441; solicitud de patente UK No. 9809951.8. Otros métodos para inmunizar anticuerpos que también se pueden utilizar son descritos por Daugherty y colaboradores, Nucí. Acids Res. 19:2471-2476 (1991) y en las patentes norteamericanas Nos. 6,180,377; 6,054,297; 5,997,867; 5,866,692; 6,210,671; 6,350,861 y publicación del PCT No. O 01/27160. Otros métodos se describen en la patente norteamericana número de serie 10/745,775. En aún otra alternativa, los anticuerpos completamente humanos se pueden obtener al utilizar ratones comercialmente disponibles que han sido diseñados para expresar proteínas específicas de inmunoglobulina humana. Los animales transgénicos que son concebidos para producir una respuesta inmune más deseable (por ejemplo anticuerpos completamente humanos) o más robusta también se pueden utilizar para la generación de anticuerpos humanizados o humanos. Los ejemplos de esta tecnología son Xenomouse de Abgenix, Inc. (Fremont, CA) y HuMAb-Mouse14 y TC ousem de Medarex, Inc. (Princeton, NJ) . Es aparente que aunque la descripción anterior pertenece a anticuerpos humanizados, los principios generales descritos son aplicables a la construcción de anticuerpos para el uso, por ejemplo, en perros, gatos, primates, equinos y bovinos. Además, es aparente que se pueden combinar uno o más aspectos de la humanización de un anticuerpo descrita en este texto, por ejemplo, injerto de CDR, mutación de estructura y mutación de CDR. En una alternativa, los anticuerpos se pueden hacer recombinantemente y se pueden expresar utilizando cualquier método conocido en el campo. En otra alternativa, los anticuerpos se pueden hacer recombinantemente mediante la tecnología de exhibición de fagos. Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 5,565,332; 5,580,717; 5,733,743; 6,265,150; y Winter y colaboradores, Annu. Rev. Immunol. 12:433-455 (1994). Alternativamente, la tecnología de exhibición de fagos (McCafferty y colaboradores, Nature 348:552-553 (1990)) se puede utilizar para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos in vitro, a partir de repertorios de genes de dominios variables (V) de inmunoglobulina de donadores inmunizados . De acuerdo con esta técnica, los genes de dominios V de anticuerpos son clonados dentro del marco en un gen de proteína de revestimiento ya sea menor o mayor de un bacteriófago filamentoso, tal como M13 o fd y son exhibidos como fragmentos de anticuerpos funcionales en la superficie de la partícula del fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN de cadena individual del genoma del fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan por resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que exhibe esas propiedades. De esta manera, el fago imita algunas de las propiedades de la célula B. La exhibición de fagos se puede realizar en una variedad de formatos; para una revisión véase, por ejemplo, Johnson, Kevin S. y Chiswell, David J. , Current Opinión in Structural Biology 3,564-571 (1993). Varias fuentes de segmentos de genes V se pueden utilizar para la exhibición de fagos. Clackson y colaboradores, Nature 352:624-628 (1991) aislaron un ordenamiento diverso de anticuerpos anti-oxazolona de una biblioteca combinatoria, aleatoria, pequeña de genes V derivados de los bazos de ratones inmunizados. Se puede construir un repertorio de genes V de donadores humanos, inmunizados y los anticuerpos para un ordenamiento diverso de antígenos (inclusive antígenos del propio organismo) se pueden aislar esencialmente siguiendo las técnicas descritas por Mark y colaboradores, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) o Griffith y colaboradores, EMBO J. 12:725-734 (1993). En una respuesta inmune, natural, los genes de anticuerpos acumulan mutaciones en una proporción alta (hipermutación somática) . Algunos de los cambios introducidos conferirán una afinidad más alta y las células B que exhiben una inmunoglobulina superficial de alta afinidad son replicadas y diferenciadas preferentemente durante la prueba de antígenos subsecuente. Este proceso natural puede imitarse al emplear la técnica conocida como el "entremezclado de cadenas" . Marks y colaboradores, Bio/Technol . 10:779-783 (1992)). En este método, la afinidad de anticuerpos humanos "primarios" obtenidos mediante la exhibición de fagos se puede mejorar al reemplazar subsecuentemente los genes de región V de cadena pesada y ligera por repertorios de variantes de origen natural (repertorios) de los genes de domino V obtenidos de donadores inmunizados . Esta técnica permite la producción de anticuerpos y fragmentos de anticuerpos con afinidades en el rango de pM-nM. Una estrategia para hacer repertorios muy grandes de anticuerpos de fagos (también conocidos como "la madre de todas las genotecas") ha descrita por Waterhouse y colaboradores, Nucí. Acids Res. 21:2265-2266 (1993). El entremezclado de genes también se puede utilizar para derivar anticuerpos humanos de anticuerpos de roedores, donde el anticuerpo humano tiene afinidades y especificidad similares al anticuerpo de roedor inicial. De acuerdo con este método, el cual también es referido como "impresión de epltopos" , el gen de domino V de cadena pesada o ligera de anticuerpos de roedor obtenidos por la técnica de exhibición de fagos es reemplazado por un repertorio de genes de domino V humanos, creando quimeras de roedor- umano. La selección de un antígeno da por resultado el aislamiento de regiones variables humanas capaces de restaurar un sitio de unión de antígenos funcional, es decir, el epítopo gobierna (imprime) la selección del precursor. Cuando el proceso se repite a fin de reemplazar el dominio V de roedor restante, se obtiene un anticuerpo humano (véase la solicitud de patente del PCT O 9306213, publicada el 1 de Abril de 1993) . A diferencia de la humanización tradicional de anticuerpos de roedor mediante el injerto de CDR, esta técnica proporciona anticuerpos completamente humanos, los cuales no tienen residuos de estructura o CDR de origen de roedor. Es aparente que aunque la descripción anterior pertenece a anticuerpos humanizados, los principios generales descritos son aplicables a la fabricación de anticuerpos para el uso, por ejemplo, en perros, gatos, primates, equinos y bovinos. Los anticuerpos se pueden hacer recombinantemente al aislar primero los anticuerpos y las células productoras de anticuerpos de animales hospederos, para obtener la secuencia del gen y utilizar la secuencia del gen para expresar el anticuerpo recombinantemente en células hospederos (por ejemplo, células CHO) . Otro método que se puede emplear es expresar la secuencia del anticuerpo en plantas (por ejemplo, tabaco) o leche transgénica. Se han descrito métodos para expresar recombinantemente anticuerpos en plantas o leche. Véase, por ejemplo, Peeters y colaboradores, Vaccine 19:2756 (2001); Lonberg, N. y D. Huszar Int. Rev. jrmunol 13:65 (1995); y Pollock y colaboradores, J Irtrnunol Methods 231:147 (1999). Los métodos para hacer derivados de anticuerpos, por ejemplo, humanizados, de. cadena individual, etcétera son conocidos en el campo . Los inmunoensayos y las técnicas de clasificación por citometría de flujo, tales como la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS, por sus siglas en inglés) también se pueden emplear para aislar anticuerpos que son específicos para el NGF. Los anticuerpos se pueden unir a muchos portadores diferentes . Los portadores pueden ser activos y/o inertes . Los ejemplos de portadores bien conocidos incluyen polipropileno, poliestireno, polietileno, dextrano, nilón, amilasas, vidrio, celulosas naturales y modificadas, poliacrilamidas, agarosas y magnetita. La naturaleza del portador puede ser ya sea soluble o insoluble para propósitos de la invención. Aquellas personas expertas en el campo conocerán otros portadores adecuados para la unión a anticuerpos o serán capaces de descubrirlos, utilizando la experimentación de rutina.

El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales es aislado y secuenciado fácilmente utilizando procedimientos convencionales (por ejemplo, mediante el uso de sondas de oligonucleótidos que son capaces de unirse específicamente a genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de los anticuerpos monoclonales) . Las células de hibridoma sirven como una fuente preferida de este ADN. Una vez aislado, el ADN se pueden colocar en vectores de expresión, los cuales entonces son transferidos en células hospederos, tales como células de E. coli, células COS de simio, células de ovario de hámster chino (CHO) o células de mieloma que de otra manera no producen una proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células hospederos , recombinantes . El ADN también puede modificarse, por ejemplo, mediante la sustitución de la secuencia de codificación por dominios constantes de cadena pesada y ligera humanos en lugar de las secuencias de murino homologas. orrison y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851 (1984), o mediante la unión ' covalente a la secuencia de codificación de inmunoglobulina de toda o una parte de la secuencia de codificación para un polipéptido diferente de inmunoglobulina. De esta manera, los anticuerpos "quiméricos" o "híbridos" se preparan de manera que tengan la especificidad de unión de un anticuerpo monoclonal anti-NGF como se describe en este texto. El ADN que codifica un anticuerpo anti-NGF antagonista (tal como un anticuerpo antagonista anti-NGF humano, humanizado) se puede utilizar para el suministro y expresión de un anticuerpo anti-NGF antagonista por una células deseada, como se describe en este texto. Las técnicas de suministro de ADN se describen adicionalmente en este texto. Los anticuerpos anti-NGF se pueden caracterizar utilizando métodos bien conocidos en el campo. Por ejemplo, un método es identificar el epítopo al cual se une, denominado "cartografía de epítopos" . Existen muchos métodos conocidos en el campo para cartografiar y caracterizar la ubicación de epítopos en las proteínas, que incluyen resolver la estructura cristalina de un complejo de anticuerpos-antígenos, ensayos de competencia, ensayos de expresión de fragmentos de genes y ensayos basados en péptidos sintéticos, como se describe, por ejemplo, en el capítulo 11 de Harlow y Lañe, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1999. En un ejemplo adicional, la cartografía de epítopos se puede utilizar para determinar la secuencia a la cual se une un anticuerpo anti-NGF. La cartografía de epítopos es comercialmente disponible de diversas fuentes, por ejemplo, Pepscan Systems (Edelhertweg 15, 8219 PH Lelystad, Los Países Bajos) . El epítopo puede ser un epítopo lineal, es decir, puede estar contenido en un tramo individual de aminoácidos o un epítopo conformacional formado por una interacción tridimensional de aminoácidos que pueden no estar contenidos necesariamente en un tramo individual . Los péptidos de longitudes variantes (por ejemplo, al menos 4-6 aminoácidos de largo) se pueden aislar o sintetizar (por ejemplo, recombinantemente) y se pueden utilizar para ensayos de unión con un anticuerpo anti-NGF. En otro ejemplo, el epítopo al cual se une se el anticuerpo anti-NGF puede determinarse en una selección sistémica mediante el uso de péptidos traslapantes derivados de la secuencia de NGF y la determinación de unión por el anticuerpo anti-NGF. De acuerdo con los ensayos de expresión de fragmentos de genes, el marco de lectura abierto que codifica el NGF es fragmentado ya sea aleatoriamente o por construcciones genéticas, específicas y se determina la reactividad de los fragmentos expresados de NGF con el anticuerpo a someterse a prueba. Los fragmentos de genes pueden ser, por ejemplo, producidos mediante la PCR y luego transcritos y traducidos en una proteína in vitro, en presencia de aminoácidos radioactivos. La unión del anticuerpo a los fragmentos de NGF etiquetados radioactivamente entonces se determina mediante la inmunoprecipitación y la electroforesis de gel . Ciertos epítopos también se pueden identificar mediante el uso de grandes bibliotecas de secuencias de péptidos aleatorias exhibidas en la superficie de partículas de fago (bibliotecas de fagos) . Alternativamente, una biblioteca definida de fragmentos de péptidos traslapantes se puede someter a prueba por la unión al anticuerpo de prueba en ensayos de unión simples. En un ejemplo adicional, la mutagénesis de un dominio de unión de antígenos, los experimentos de intercambio de dominios y la mutagénesis de exploración de alanina se pueden realizar para identificar los residuos requeridos, suficientes y/o necesarios para la unión de epítopos. Por ejemplo, los experimentos de intercambio de dominios se pueden realizar utilizando un NGF mutante en el cual diversos fragmentos del polipéptido de NGF han sido reemplazados (intercambiados) por secuencias de una proteina estrechamente relacionada pero antigénicamente distinta (tal como otro miembro de_ la familia de proteínas de neurotrofina) . Al valorar la unión del anticuerpo al NGF mutante, se puede valorar la importancia del fragmento de NGF particular para la unión de anticuerpos . Aún otro método, el cual se puede utilizar para caracterizar un anticuerpo anti-NGF, es utilizar ensayos de competencia con otros anticuerpos conocidos para la unión al mismo antígeno, es decir, varios fragmentos en el NGF, para determinar si el anticuerpo anti-NGF se une al mismo epítopo como los otros anticuerpos. Los ensayos de competencia son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Los ejemplos de anticuerpos que se pueden utilizar en los ensayos de competencia . para la presente invención incluyen MAb 911, 912, 938, como se describe en Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000). Otros antagonistas de NGF Se pueden utilizar antagonistas de NGF diferentes de anticuerpos anti-NGF. En algunas modalidades de la invención, el antagonista de NGF comprende al menos una molécula antisentido capaz de bloquear o disminuir la expresión de un NGF funcional o de un receptor TrkA y/o p75 funcional. Las secuencias de nucleótidos de NGF, TrkA y p75 son conocidas y son fácilmente disponibles de bases de datos públicamente disponibles. Véase, por ejemplo, Borsani y colaboradores, Nuc. Acids Res. 1990, 18, 4020; número de acceso NM 002506; Ullrich y colaboradores, Nature 303:821-825 (1983) . Es una rutina preparar moléculas de oligonucleótidos antisentido que se unirán específicamente al ARNm de NGF, TrkA o p75 sin reacción cruzada con otros polinucleótidos . Los sitios ejemplares de fijación de objetivos incluyen, pero no están limitados a, el codón de inicio, las regiones reguladoras 5', la secuencia de codificación y la región no traducida 3' . En algunas modalidades, los oligonucleótidos son de aproximadamente 10 a 100 nucleótidos de longitud, de aproximadamente 15 a 50 nucleótidos de longitud, de aproximadamente 18 a 25 nucleótidos de longitud o más . Los oligonucleótidos pueden comprender modificaciones de cadena principal, tales como, por ejemplo, enlaces de fosforotioato y - modificaciones de azúcar 2' -O bien conocidas en el campo. Véase, por ejemplo, Agrawal y Zhao (1998) , Antisense & Nucleic Acid Drug Development 8, 135-139. Las moléculas antisentido, ejemplares incluyen las moléculas antisentido de NGF descritas en la publicación norteamericana No. 20010046959; véase también http://www.rna-tec.com/repair.htm. Alternativamente, la expresión y/o liberación de NGF se puede disminuir utilizando la liquidación de genes, oligonucleótidos de morfolino, ARNi o ribozimas, métodos que son bien conocidos en el campo. Véase, por ejemplo, Rossi, J. J. y colaboradores, eds . , "Intracellular Ribozyme Applications: Principies and Protocols" , Horizon Scientific Press (Duarte, CA, 1999); patentes ÜS 6,506,559; WO 02/244321; WO 01/192513; WO 01/29058. En otras modalidades, el antagonista de NGF comprende al menos un compuesto inhibidor de NGF. Como se utiliza en este texto, un "compuesto inhibidor de NGF" se refiere a un compuesto diferente de un anticuerpo anti-NGF que reduce, inhibe, neutraliza o suprime directa o indirectamente la actividad biológica de NGF. Un compuesto inhibidor de NGF debe exhibir una o más de cualquiera de las siguientes características: (a) unión a un NGF e inhibición de la actividad biológica de un NGF y/o vía(s) corriente abajo mediada (s) por la función de señalización de NGF; (b) tratamiento o prevención de cualquier aspecto de color, particularmente en conjunción con un NSAID; (c) bloqueo o disminución de la activación de receptores de NGF (inclusive la dimerización y/o autofosforilación del receptor TrkA) ; (d) incremento del aclaramiento del NGF? (e) inhibición (reducción) de la síntesis, producción o liberación de NGF; (f) mejoría del tratamiento del dolor con NSAID. Los compuestos inhibitorios de NGF ejemplares incluyen los inhibidores de NGF de moléculas pequeñas descritos en la publicación norteamericana No. 20010046959; los compuestos que inhiben la unión de NGF a p75, como se describe en la publicación del PCT No. WO 00/69829; los compuestos que inhiben la unión de NGF a TrkA/p75, como se describe en la publicación del PCT No. WO 98/17278. Los ejemplos adicionales de compuestos inhibidores de NGF incluyen los compuestos descritos en las publicaciones del PCT Nos. WO 02/17914, WO 02/20479, patente norteamericana No. 5,342,942, 6,127,401 y 6,359,130. Los compuestos inhibidores de NGF ejemplares, adicionales son compuestos que son inhibidores competitivos de NGF. Véase la patente norteamericana No. 6,291,247. Además, una persona experta en el campo puede preparar otros compuestos inhibidores de NGF de moléculas pequeñas . En algunas modalidades, un compuesto inhibidor de NGF se une a un NGF. Los sitios ejemplares de fijación de objetivos (unión) incluyen, pero no están limitados a, la porción del NGF que se une al receptor TrkA y/o receptor p75 y aquellas porciones del NGF que son adyacentes a la región de unión de receptores y que son responsables, en parte, de la forma tridimensional, correcta de la porción de unión de receptores. En otra modalidad, un compuesto inhibidor de NGF se une a un receptor de NGF (tal como TrkA y/o p75) e inhibe una actividad biológica de NGF. Los sitios ejemplares de fijación de objetivos incluyen aquellas porciones de TrkA y/o p75 que se unen al' NGF. En una modalidad que comprende una molécula pequeña, ésta puede tener un peso molecular de aproximadamente cualquiera de 100 a 20,000 daltons, 500 a 15,000 daltons o 1000 a 10,000 daltons. Las bibliotecas de moléculas pequeñas son comercialmente disponibles. Las moléculas pequeñas se pueden administrar utilizando cualquier método conocido en el campo, inclusive la ruta intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal, dérmica o la inhalación. En algunas modalidades, cuando el antagonista de NGF es una molécula pequeña, se administrará en la proporción de 0.1 a 300 mg/kg de peso del paciente dividido en una a tres o más dosis. Para un paciente adulto de peso normal, se pueden administrar dosis que varían de 1 mg a 5 g por dosis. En otras modalidades, el antagonista de NGF comprende al menos un análogo estructural de NGF. Los "análogos estructurales de NGF", en la presente invención, se refieren a compuestos que tienen una estructura tridimensional, similar como parte de aquella de NGF y que se une a un receptor de NGF bajo condiciones fisiológicas in vitro o in vivo. En una modalidad, el análogo estructural de NGF se une a un receptor TrkA y/o p75. Los análogos estructurales de NGF ejemplares incluyen, pero no están limitados a, péptidos bicíclicos descritos en la publicación del PCT No. WO 97/15593; péptidos bicíclicos descritos en la patente norteamericana No. 6,291,247; compuestos cíclicos descritos en la patente norteamericana No. 6,017,878 y péptidos derivados de NGF descritos en la publicación del PCT No. WO 89/09225. Los análogos estructurales de NGF adecuados también se pueden diseñar y sintetizar a través del modelado molecular de la unión de receptores de NGF, por ejemplo por el método descrito en la publicación del PCT No. WO 98/06048. Los análogos estructurales de NGF pueden ser monómeros o dímeros/oligómeros en cualquier combinación deseada de las mismas o diferentes estructuras para obtener afinidades y efectos biológicos perfeccionados. En otras modalidades, la invención proporciona un antagonista de NGF que comprende al menos un mut nte dominante-negativo del receptor TrkA y/o el receptor p753. Una persona experta en el campo puede preparar mutantes dominante-negativos del, por ejemplo, receptor TrkA de tal manera que el receptor se unirá al NGF y, de esta manera, actuará como un "vertedero" para capturar los NGFs . Los imitantes dominante-negativos, sin embargo, no tendrán la bioactividad normal del receptor (tal como el receptor TrkA) con la unión al NGF. Los mutantes dominante-negativos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, los mutantes descritos en las siguientes referencias: Li y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1998, 95, 10884; Eide y colaboradores, J. Neuroscl. 1996, 16, 3123; Liu y colaboradores, J. Neurosci 1997, 17, 8749; Klein y colaboradores, Cell 1990, 61, 647; Valenzuela y colaboradores, Neuron 1993, 10, 963; Tsoulf s y colaboradores, Neuron 1993, 10, 975 y Lamballe y colaboradores, EMBO J. 1993, 12, 3083, cada una de las cuales es incorporada en este texto a manera de referencia en su totalidad. Los mutantes dominante-negativos se pueden administrar en forma de proteínas o en la forma de un vector de expresión, de tal manera que el mutante dominante-negativo (por ejemplo, un receptor mutante TrkA) sea expresado in vivo. La proteína o vector de expresión se puede administrar utilizando cualquier medio conocido en el campo, tal como por la ruta intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal, dérmica o mediante la inhalación. Por ejemplo, la administración de vectores de expresión incluye la administración local o sistémica, inclusive la inyección, administración oral, pistola de partículas o administración con catéter y la administración tópica. En otra modalidad, la proteina o vector de expresión se administra directamente al tronco o ganglio simpático o sensorial . Una persona experta en el campo está familiarizada con la administración de vectores de expresión para obtener la expresión de una proteína exógena in vivo. Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 6,436,908; 6,413,942; 6,376,471. También se puede utilizar el suministro fijado como objetivo de composiciones terapéuticas que contienen un polinucleótido antisentido, vector de expresión o polinucleótidos subgenómicos . Las técnicas de suministro de ADN mediadas por receptores se describen en, por ejemplo, Findeis y colaboradores, Trends Biotechnol. (1993) 11:202; Chiou y colaboradores, Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J.A. Wolff, ed.) (1994); Wu y colaboradores, J. Biol. Chem. (1988) 263:621; Wu y colaboradores, J. Biol. Chem. (1994) 269:542; Zenke y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (EUA) (1990) 87:3655; Wu y colaboradores, J. Biol. Chem. (1991) 266:338. Las composiciones terapéuticas que contiene un polinucleótido se administran en un rango de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 200 mg (o más) de ADN para la administración local en un protocolo de terapia génica. En algunas modalidades, los rangos de concentración menores que aproximadamente 500 ng, de aproximadamente 500 ng a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg, de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 500 g y de aproximadamente 20 ug a aproximadamente 100 µg o más de ADN también se pueden utilizar durante un protocolo de terapia génica. Los polinucleótidos y polipéptidos terapéuticos de la presente invención se pueden administrar utilizando vehículos de suministro de genes. El vehículo de suministro de genes puede ser de origen viral o no viral (véase, generalmente, Jolly, Cáncer Gene Therapy (1994) 1:51; Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845; Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1:185; y Kaplitt, iNTature Genetics (1994) 6:148). La expresión de estas secuencias de codificación puede inducirse utilizando promotores y/o mej oradores mamíferos o heterólogos, endógenos. La expresión de la secuencia de codificación puede ser ya sea constitutiva o regulada. Los vectores basados en virus para el suministro de un polinucleótido deseado y la expresión en una célula deseada son bien conocidos en el campo. Los vehículos basados en virus ejemplares incluyen, pero no están limitados a, retrovirus recombinantes (véase, por ejemplo, las publicaciones del PCT Nos. VíO 90/07936; WO 94/03622; WO 93/25698; WO 93/25234; WO 93/11230; WO 93/10218; WO 91/02805; las patentes norteamericanas Nos. 5,219,740; 4,777,127; patente GB No. 2,200,651; y patente EP No. 0 345 242), vectores basados en alfavirus (por ejemplo, vectores de virus Sindbis, virus del bosque Semliki (ATCC VR-67; ATCC VR-1247) , virus del río Ross (ATCC VR-373; ATCC VR-1246) y virus de encefalitis equina de Venezuela (ATCC VR-923; ATCC VR-1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532) ) y vectores de virus adeno-asociados (AAV, por sus siglas en inglés) (véase, por ejemplo, las publicaciones del PCT Nos. WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 y WO 95/00655). La administración de ADN enlazado a adenovirus atenuado como se describe en Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147 también se puede emplear. Los vehículos y métodos de suministro no virales también se pueden emplear, incluyendo, pero no limitados a, ADN condensado, policatiónico enlazado o no enlazado a adenovirus atenuado solo (véase, por ejemplo, Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147); ADN enlazado a ligandos (véase, por ejemplo, Wu( J. Biol. Chem. (1989) 264:16985); células de vehículos de suministro de células eucarióticas (véase, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,814,482; las publicaciones del PCT Nos. WO 95/07994; WO 96/17072; WO 95/30763 y WO 97/42338) y neutralización o fusión de cargas nucleicas con membranas celulares . También se puede emplear el ADN desnudo. Los métodos ejemplares para la introducción de ADN desnudo se describen en la publicación del PCT No. WO 90/11092 y la patente norteamericana No. 5,580,859. Los liposomas que pueden actuar como vehículos de suministro de genes se describen en la patente norteamericana No. 5,422,120; las publicaciones del PCT Nos. WO 95/13796; WO 94/23697; WO 91/14445 y la patente EP No . 0 524 968. LOS planteamientos adicionales se describen en Philip, Mol. Cell Biol. (1994) 14:2411 y en offendin, Proc. Nati. Acad. Sci. (1994) 91:1581. También es aparente que un vector de expresión se puede utilizar para la expresión directa de cualquiera de los antagonistas de NGF basados en proteínas descritos en este texto (por ejemplo, anticuerpo anti-NGF, inmunoadesina de TrkA, etcétera) . Por ejemplo, un polinucleótido que codifica un anticuerpo anti-NGF antagonista también se puede utilizar para el suministro y expresión de un anticuerpo anti-NGF antagonista en una célula deseada. Es aparente que un vector de expresión se puede utilizar para la expresión directa de un anticuerpo anti-NGF antagonista. El vector de expresión se puede suministrar por la ruta intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intraventricular, oral, enteral, parenteral, intranasal, dérmica o mediante la inhalación. Por ejemplo, la administración de vectores de expresión incluye la administración local o sistémica, inclusive la inyección, administración oral, pistola de partículas o administración por catéter y la administración tópica. Como se describe adicionalmente en este texto, una persona experta en el campo está familiarizada con la administración de vectores de expresión para obtener la expresión de una proteína exógena in vivo. Véase, por ejemplo, las patentes norteamericanas Nos. 6,436,908; 6,413,942 y 6,376,471. Otros fragmentos de receptores TrkA que son capaces de bloquear (desbloqueo de parcial a completo) un NGF y/o una actividad biológica de NGF son conocidos en el campo. En otra modalidad, el antagonista de NGF comprende al menos una inmunoadesina de TrkA. Las inmunoadesinas de TrkA utilizadas en este texto se refieren a moléculas quiméricas, solubles que comprenden el dominio extracelular de un receptor TrkA (o una porción del mismo) y una secuencia de inmunoglobulina, la cual retiene la especificidad de unión (en algunas modalidades, retiene sustancialmente la especificidad de unión) del receptor TrkA y es capaz de unirse al NGF. Una inmunoadesina de TrkA es capaz de bloquear (reducir y/o suprimir) una actividad biológica de NGF, como se describe en este texto. Las inmunoadesinas de TrkA son conocidas en el campo y se ha descubierto que bloquean (reducen o suprimen) la unión de un NGF al receptor TrkA. Véase, por ejemplo, la patente norteamericana No. 6,153,189. En una modalidad, la inmunoadesina de TrkA comprende una fusión de una secuencia de aminoácidos del receptor TrkA capaz de unirse a un NGF (o una secuencia de aminoácidos que retiene sustancialmente la especificidad de unión del receptor TrkA) y una secuencia de inmunoglobulina (o un aminoácido que retiene sustancialmente la especificidad de unión del receptor TrkA) . En algunas modalidades, el receptor TrkA es una secuencia de receptor TrkA humano y la fusión es con una secuencia de dominio constante de inmunoglobulina. En otras modalidades, la secuencia de dominio constante de inmunoglobulina es una secuencia de dominio constante de cadena pesada de inmunoglobulina. En otras modalidades, la asociación de dos fusiones de cadena pesada de receptor TrkA-inmunoglobulina (por e emplo, por vía de una unión covalente mediante enlace (s) de disulfuro da por resultado una estructura similar a inmunoglobulina homodimérica. Una cadena ligera de inmunoglobulina puede estar asociada además con una o ambas quimeras de receptor TrkA-inmunoglobulina en el dímero enlazado a disulfuro para producir una estructura homotrimérica u homotetramérica. Los ejemplos de inmunoadesinas de TrkAs adecuadas incluyen aquellas descritas en la patente norteamericana No. 6,153,189. En otra modalidad, el antagonista de NGF comprende al menos un anticuerpo anti-TrkA capaz de bloquear, suprimir, alterar y/o reducir la interacción física de NGF con el receptor TrkA y/o señalización corriente abajo, con lo cual se reduce y/o bloquea una actividad biológica de NGF. Los anticuerpos anti-TrkA son conocidos en el campo. Los anticuerpos anti-TrkA ejemplares incluyen aquellos descritos en las publicaciones del PCT Nos. WO 97/21732, WO 00/73344, WO 02/15924 y la publicación de patente norteamericana No. 20010046959. En otra modalidad, el antagonista de NGF comprende al menos un anticuerpo anti-p75 capaz de bloquear, suprimir y/o reducir la interacción física de NGF con el receptor p75 y/o la señalización corriente abajo, con lo cual se reduce y/o bloquea una actividad biológica de NGF. En otra modalidad, el antagonista de NGF comprende al menos un inhibidor de cinasa capaz de inhibir la señalización de cinasa corriente abajo asociada con la actividad de los receptores TrkA y/o p75. Los inhibidores ejemplares de cinasa son K252a o 252b, los cuales son conocidos en el campo y se describen en nusel y colaboradores, J. Neurochem. 59:715-722 (1992); Knusel y colaboradores, J. Neurochemistry 57:955-962 (1991); Koizumi y colaboradores, J. Neuroscience 8:715-721 (1988); Hirata y colaboradores, Chemical Abstracts 111:728, XP00204135, véase el resumen y 12th Collective Chemical Substance Index, página 34237, capítulo 3 (5-7) , 55-60, 66-69) , página 34238, capítulo 1 (41-44), capítulo 2 (25-27, 32-33), página 3423, capítulo 3 (48-50, 52-53); la patente norteamericana No. 6,306,849.

Se espera que el clínico o medico interno identifique una variedad de otras categorías de antagonistas de NGF si las busca. Identificación de antagonistas de NGF Los anticuerpos anti-NGF y otros antagonistas de NGF se pueden identificar o caracterizar utilizando métodos conocidos en el campo, con lo cual la reducción, mejoría o neutralización de una actividad biológica de NGF es detectada y/o medida. Por ejemplo, un ensayo de activación de receptores de cinasa (KI A, por sus siglas en inglés) descrito en la patente norteamericana No. 5,766,863 y 5,891,650, se puede utilizar para identificar los agentes anti-NGF. Este ensayo tipo ELISA es adecuado para la medición cualitativa o cuantitativa de la activación de cinasa al medir la autofosforilación del dominio dé cinasa de una proteína tirosina cinasa receptora (posteriormente "rPT "), por ejemplo un receptor TrkA, así como también para la identificación y caracterización de antagonistas potenciales de una rPTK seleccionada, por ejemplo, TrkA. La primera etapa del ensayo incluye la fosforilación del dominio de cinasa de un receptor de cinasa, por ejemplo, un receptor TrkA, en donde el receptor está presente en la membrana celular de una célula eucariótica. El receptor puede ser un receptor endógeno o el ácido nucleico que codifica al receptor, o una construcción del receptor, puede ser transformado en la célula. Típicamente, una primera, fase sólida (por ejemplo, un pocilio de una primera placa de ensayo) es revestida con una población sustancialmente homogénea de estas células (usualmente una linea de células de mamífero) de manera que las células se adhieran a la fase sólida. Frecuentemente, las células son adherentes y con lo cual se adhieren naturalmente a la primera fase sólida. Si se útili2a una "construcción del receptor" , ésta comprende usualmente una fusión de un receptor de cinasa y un polipéptido señalizador. El polipéptido señalizador es reconocido por el agente de captura, f ecuentemente un anticuerpo de captura, en la parte ELISA del ensayo. Un analito, tal como un anticuerpo anti-NGF candidato u otro antagonista de NGF, entonces se adiciona junto con un NGF a los pocilios que tienen las células adherentes, de tal manera que el receptor de tirosina cinasa (por ejemplo, el receptor TrkA) es expuesto a (o se pone en contacto con) un NGF y el analito. Este ensayo hace posible la identificación de anticuerpos (u otro antagonista de NGF) que inhibe la activación de TrkA por su NGF ligando. Después de la exposición al NGF y el analito, las células adherentes son solubilizadas utilizando un amortiguador de lisis (el cual tiene un detergente solubilizante en el mismo) y la agitación suave, para liberar con lo cual un lisado de células, el cual se puede sujetar directamente a la parte ELISA del ensayo, sin la necesidad de concentración o clarificación del lisado de células. El lisado de células preparado de esta manera entonces está listo para sujetarse a la etapa ELISA del ensayo. Como primer paso en la etapa ELISA, una segunda fase sólida (usualmente un pocilio de una placa de microtítulo ELISA) es revestida con un agente de captura (frecuentemente un anticuerpo de captura) , el cual se une específicamente al receptor de tirosina cinasa, o, en el caso de una construcción del receptor, al polipéptido señalizador. El revestimiento de la segunda fase sólida se lleva a cabo de manera que el agente de captura se adhiere a la segunda fase sólida. El agente de captura es generalmente un anticuerpo monoclonal pero, como se describe en los ejemplos de este texto, también se pueden utilizar anticuerpos monoclonales . El lisado de células obtenido entonces se expone a, o se pone en contacto con, el agente de captura, adherente de manera que el receptor o la construcción del receptor se adhiere a (o es capturado en) la segunda fase sólida. Entonces se lleva a cabo un paso de lavado, para remover el lisado de células no unido, dejando el receptor o la construcción del receptor capturado. El receptor o la construcción del receptor adherentes o capturados entonces se exponen a, o se ponen en contacto con, un anticuerpo anti-fosfotirosina el cual identifica los residuos de tirosina fosforilados, en el receptor de tirosina cinasa. En una modalidad, el anticuerpo anti-fosfotirosina es conjugado (directa o indirectamente) a una enzima que cataliza un cambio de color de un reactivo de color no radioactivo. Por consiguiente, la fosforilación del receptor se puede medir por un cambio de color subsecuente del reactivo. La enzima se puede unir directamente al anticuerpo anti-fosfotirosina, o una molécula de conjugación (por ejemplo, biotina) se puede conjugar al anticuerpo anti-fosfotirosina y la enzima se puede unir subsecuentemente al anticuerpo anti-fosfotirosina por vía de la molécula de conjugación. Finalmente, la unión del anticuerpo anti-fosfotirosina al receptor o construcción del receptor capturados se mide, por ejemplo, por un cambio de color en el reactivo de color. Los antagonistas de NGF también se pueden identificar al incubar un reactivo candidato con NGF y supervisar una o más de cualquiera de las siguientes características: (a) unión a NGF e inhibición de la actividad biológica de NGF y/o via(s) corriente abajo mediadas por la función de señalización de NGF; (b) bloqueo o disminución de la activación de receptores de NGF; (c) incremento del aclaramiento de NGF; (d) inhibición de la activación de receptores de NGF (inclusive dimerización y/o autofosforilación de TrkA) ; (e) tratamiento, mejoría o prevención de cualquier aspecto de dolor, particularmente en conjunción con un NSAID; (f) inhibición (reducción) de la síntesis, producción o liberación de NGF; (g) mejoramiento del tratamiento del dolor con NSAID. En algunas modalidades, un antagonista de NGF es identificado al incubar un agente candidato con NGF y supervisar la unión y reducción o naturalización concomitante de una actividad biológica de un NGF. El ensayo de unión se puede realizar con polipéptido (s) purificado (s) de NGF o con células que expresan naturalmente, o transfectadas para expresar, el (los) polipéptido (s) de NGF. En una modalidad, el ensayo de unión es un ensayo de unión competitiva, donde se evalúa la capacidad de un anticuerpo candidato para competir con un antagonista de NGF conocido por la unión de NGF. El ensayo se puede realizar en diversos formatos, inclusive el formato ELISA. En otras modalidades, un antagonista de NGF es identificado al incubar un agente candidato con NGF y supervisar la inhibición concomitante de la dimerización y/o autofosforilación del receptor TrkA. Después de la identificación inicial, la actividad de un antagonista anti-NGF candidato se puede confirmar adicionalmente y se puede refinar mediante bioensayos, conocidos para someter a prueba las actividades biológicas fijadas como objetivo. Alternativamente, los bioensayos se pueden utilizar para seleccionar directamente los candidatos. Por ejemplo, un NGF promueve una variedad de cambios morfológicamente reconocibles en las células sensibles. Estos incluyen, pero no están limitados a, promoción de la diferenciación de células PC12 y aumento del crecimiento muy grande de neuritas de estas células (Urfer y colaboradores, Biochem. 36:4775-4781 (1997); Tsoulfas y colaboradores, Neuron 10:975-990 (1993)), promoción del crecimiento muy grande de neuritas de explantaciones de ganglios sensoriales y simpáticos, sensibles (Levi- ontalcini, R. y Angeletti, P. Nerve growth factor. Physiol. Rev. 48, 534-569, 1968) y promoción de la supervivencia de neuronas dependientes de NGF, tales como las neuronas del ganglio embriónico de la raíz dorsal, ganglio trigeminal o ganglio simpático (por ejemplo, Chun & Patterson, Dev. Biol. 75:705-711, (1977); Buchman & Davies, Development 118:989-1001, (1993). De esta manera, el ensayo para la inhibición de la actividad biológica de NGF da por resultado el cultivo de células sensibles NGF con NGF más un analito, tal como un anticuerpo anti-NGF candidato y un antagonista de NGF candidato. Después de un tiempo apropiado, la respuesta de las células será sometida a ensayo (diferenciación de células, crecimiento muy grande de neuritas o supervivencia de células) . La capacidad de un antagonista de NGF candidato para bloquear o neutralizar una actividad biológica de NGF también se puede llevar a cabo al supervisar la capacidad del agente candidato para inhibir la supervivencia mediada por NGF en el bioensayo de supervivencia de ganglios embrionicos de la raíz dorsal de rata, como se describe en Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000). Un método para identificar moduladores de la actividad de NGF se describe en PCT/US2004/01609. Composiciones Las composiciones de la invención comprenden una cantidad efectiva de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID, como se describe en diversas modalidades en este texto. En algunas modalidades, las composiciones comprenden además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición es para el uso en cualquiera de los métodos descritos en este texto (tales como métodos para tratar el dolor pos-quirúrgico) . Los ejemplos de estas composiciones, asi como también como formularlas, también se describen en la primera sección y posteriormente. El antagonista de NGF y el NSAID pueden estar presentes en una composición individual o pueden estar presentes como composiciones separadas. Por consiguiente, en algunas modalidades, el antagonista de NGF y el NSAID están presentes en la misma composición. En otras modalidades, el antagonista de NGF y el NSAID están presentes en composiciones separadas . En otro aspecto, la invención proporciona una composición sinérgica de un antagonista de NGF y un' NSAID. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un antagonista de NGF para el uso en el tratamiento del dolor (tal como dolor pos-quirúrgico) , en donde el uso comprende la administración simultanea y/o secuencial de un NSAID. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones f rmacéuticas que comprenden un NSAID para el uso en el tratamiento del dolor, en donde el uso comprende la administración simultanea y/o secuencial de un antagonista de NGF. En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista de NGF y un NSAID para el uso separado, simultaneo y/o secuencial para el tratamiento del dolor. En algunas modalidades, el antagonista de NGF es un anticuerpo anti-NGF (tal como el anticuerpo E3 descrito en este texto) . En otras modalidades, el NSAID es ibuprofeno. En todavía otras modalidades, el antagonista de NGF es un anticuerpo anti-NGF y el NSAID es ibuprofeno. Se entiende que las composiciones pueden comprender más de un antagonista de NGF. Por ejemplo, una composición puede comprender más de un miembro de una clase de antagonista de NGF (por ejemplo, una mezcla de anticuerpos anti-NGF que reconoce diferentes epítopos de NGF) , asi como también miembros de diferentes clases de antagonistas de NGF (por ejemplo, un anticuerpo anti-NGF y un compuesto inhibidor de NGF) . Otras composiciones ejemplares comprenden más de un anticuerpo anti-NGF que reconoce el (los) mismo (s) epitopo(s), diferentes especies de anticuerpos anti-NGF que se unen a diferentes epítopos de NGF, o diferentes . compuestos inhibidores de NGF. En otras modalidades, la composición comprende uno o más antagonistas de NGF seleccionados del grupo que consiste de un antagonista que se une a (interactúa físicamente con) un NGF (por e emplo, un anticuerpo) , un antagonista que se une a un receptor de NGF (tal como el receptor TrkA o el receptor p75) y un antagonista que reduce (impide y/o bloquea) la señalización corriente abajo del receptor de NGF. La composición utilizada en la presente invención puede comprender además portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables (Remingtom The Science and Practice of Pharmacy 2- edición (2000) Lippincott Williams y Wilkins, Ed. K. E. Hoover) , en la forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas . Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones utilizadas y pueden comprender amortiguadores, tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio; alcohol fenólico, butilico o bencílico; alquil-parabenos, tales como metil- o pro il-parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos, tales como polivinilpirrolidona / aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextranos; agentes formadores de quelatos, tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo complejos de Zn-proteína) ; y/o surfactantes no iónicos, tales como TWEEN"11, PLURONICS1"11 o polietilenglicol (PEG) . Los excipientes f rmacéuticamente aceptables se describen adicionalmente en este texto. Las composiciones descritas en este texto pueden contener compuestos adicionales que se sabe que son útiles para el tratamiento del dolor. El antagonista de NGF y el NSAID, y las composiciones de los mismos también se pueden utilizar en conjunción con otros agentes que sirven para mejorar y/o complementar la efectividad de los agentes. En otras modalidades, la invención proporciona composiciones (descritas en este texto) para el uso en cualquiera de los métodos descritos en este texto, ya sea en el contexto del uso como un medicamento y/o el uso para la preparación de un medicamento. Equipos La invención también proporciona equipos para el uso en los presentes métodos . Los equipos de la invención incluyen uno o más recipientes que comprenden un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) , un NSAID y, en algunas modalidades, comprenden además instrucciones para el uso de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en este texto. En algunas modalidades, el equipo comprende un anticuerpo anti-NGF (tal como el anticuerpo E3 descrito en este texto) . En otras modalidades, el equipo comprende un anticuerpo anti-NGF que comprende una o más CDR(s) del anticuerpo E3 (tal como una, dos, tres, cuatro, cinco o, en algunas modalidades, las seis CDR de E3) . El equipo puede comprender además una descripción para seleccionar un individuo adecuado para el tratamiento basándose en la identificación si ese individuo tiene dolor o si el individuo está en riesgo de sufrir un dolor. En algunas modalidades, la invención proporciona equipos para el uso con cualquiera de los métodos descritos en este texto, el equipo comprende un antagonista de NGF. En todavía otras modalidades, el equipo comprende un anticuerpo anti-NGF. En todavía otras modalidades, el equipo comprende un anticuerpo anti-NGF humanizado (tal como el anticuerpo E3 descrito en este texto) . En todavía otras modalidades, las instrucciones comprenden la descripción para administrar un antagonista de NGF en conjunción con los NSAID para tratar, prevenir y/o mejorar cualquier dolor (tal como el dolor pos-quirúrgico, dolor asociado con quemaduras, artritis reumatoide u osteoartritis) . En algunas modalidades, el equipo comprende un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) , un NSAID e instrucciones para administrar el antagonista de NGF y el NSAID simultanea y/o secuencialmente, para el tratamiento efectivo del dolor. En otra modalidad, el equipo comprende un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) e instrucciones para administrar el antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID en conjunción entre sí, para el tratamiento efectivo del dolor. En otras modalidades, el equipo comprende un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y un NSAID (tal como ibuprofeno) e instrucciones para administrar el antagonista de NGF y el NSAID en conjunción entre sí, para el tratamiento efectivo del dolor. Por consiguiente, cualquiera de los métodos descritos en este texto se puede reflejar en las instrucciones . En algunas modalidades, el equipo comprende un anticuerpo anti-NGF. En otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo que comprende la región variable de cadena pesada mostrada en la tabla 1 y la región variable de cadena ligera mostrada en la tabla 2. En todavía otras modalidades, el anticuerpo anti-NGF es el anticuerpo E3 como se describe en este texto. El antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti- NGF) y el NSAID pueden estar presentes en recipientes separados o en un recipiente individual. Se entiende que el equipo puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones en donde una composición comprende un antagonista de NGF y una composición comprende un NSAID. Los equipos de esta . invención están en un empaque adecuado. El empaque adecuado incluye, pero no está limitado a, viales, botellas, jarras, empaques flexibles (por ejemplo, bolsas selladas de Mylar"11 o plástico) y similares. Los equipos pueden proporcionar opcionalmente componentes individuales, tales como amortiguadores e información interpretativa. Las instrucciones relacionadas con el uso de un antagonista de NGF incluyen generalmente información en cuanto a la dosificación, programa de dosificación y ruta de administración para el tratamiento propuesto. Los recipientes pueden ser dosis unitarias, empaques voluminosos (por ejemplo, empaques de múltiples dosis) o dosis sub-unitarias . Las instrucciones suministradas en los equipos de la invención son típicamente instrucciones escritas sobre una etiqueta o inserto del paquete (por ejemplo, una hoja de papel incluida en el equipo) , pero también son aceptables instrucciones que se pueden leer con una máquina (por ejemplo, instrucciones llevadas en un disco de almacenamiento magnético u óptico) . La etiqueta o inserto del paquete indica que la composición se utiliza para tratar, mejorar y/o prevenir el dolor. (inclusive el dolor pos-quirúrgico) . Se pueden proporcionar instrucciones para practicar cualquiera de los métodos descritos en este texto. Los equipos de esta invención están en un empaque adecuado. El empaque adecuado incluye, pero no está limitado a, viales, botellas, jarras, empaque flexible (por ejemplo, bolsas selladas de ylar" o plástico selladas) y similares. También están contemplados los paquetes para el uso en combinación con un dispositivo específico, tal como un inhalador, un dispositivo de administración nasal (por ejemplo, un atomizador) o un dispositivo de infusión, tal como una minibomba. Un equipo puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasquito que tiene un tapón que es perforable por una aguja de inyección hipodérmica) . El recipiente también puede tener un orificio de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasquito que tiene un tapón que es perforable por una aguja de inyección hipodérmica) . Al menos un agente activo en la composición es un antagonista de NGF, tal como un anticuerpo anti-NGF. El recipiente puede comprender además un segundo agente f rmacéuticamente activo. Los equipos pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales, tales como amortiguadores e información interpretativa. Normalmente, el equipo comprende un recipiente y una etiqueta o inserto (s) de paquete en o asociados con el recipiente. En algunas modalidades, la invención proporciona artículos de manufactura que comprenden contenidos de los equipos descritos anteriormente. En algunas modalidades, los equipos comprenden un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) y/o un NSAID con información que indica el uso para tratar el dolor (en conjunción entre sí) . Administración de un antagonista de NGF y un NSAID y valoración del tratamiento El antagonista de NGF y el NSAID se pueden administrar a un individuo por vía de cualquier ruta adecuada. Por ejemplo, se pueden administrar conjuntamente o por separado, por la ruta oral, intravenosa, sublingual, subcutánea, intraarterial, intramuscular, intraespinal , rectal, intratorácica, intraperitoneal, intraventricular, sublingual, transdérmica o mediante la inhalación. Se pueden administrar por la ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, gomas masticables, paletas, supositorios o similares preparados mediante procedimientos reconocidos en el campo. Será aparente para una persona experta en el campo que no se propone que los ejemplos descritos en este texto sean limitantes sino que sean ilustrativos de las técnicas disponibles. Por consiguiente, en algunas modalidades, el antagonista de NGF, tal como un anticuerpo anti-NGF, se administra a un individuo de acuerdo con métodos conocidos, tal como la administración intravenosa, por ejemplo, como un bolo o mediante la infusión continua durante un periodo de tiempo, mediante la administración intramuscular, intraperitoneal , intracerebroespinal , subcutánea, intraarticular , intrasinovial , intratecal, oral, tópica o mediante la inhalación. Los nebulizadores comercialmente disponibles para formulaciones líquidas, que incluyen nebulizadores de chorro y nebulizadores ultrasónicos, son útiles para la administración. Las formulaciones líquidas se pueden nebulizar directamente y el polvo liofilizado se puede nebulizar después de la reconstitución. Alternativamente, un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) se puede administrar en aerosol utilizando una formulación de fluorocarburo y un inhalador de dosis medidas o puede ser inhalado como un polvo liofilizado y molido. Las técnicas de suministro local específico para un sitio o fijado como objetivo también son útiles para la administración. Los ejemplos de técnicas de suministro local específico para un sitio o fijado como objetivo incluyen diversas fuentes de depósitos implantables del antagonista de NGF y/o NSAID, o catéteres de suministro local, tales como catéteres de infusión, un catéter residente o un catéter de aguja, injertos sintéticos, envolturas adventicias, derivaciones y dispositivos "stent" u otros dispositivos implantables, portadores específicos para un sitio, inyección directa, el uso de una técnica o dispositivo de analgesia controlada por el paciente (PCA, por sus siglas en inglés) y/o la aplicación directa. Véase, por ejemplo, la publicación del PCT No. WO 00/53211 y la patente norteamericana No. 5, 981, 568. Varias formulaciones de agentes (antagonistas de NGF) tales como anticuerpos anti-NGF o fragmentos de los mismos se pueden utilizar para la administración. En algunas modalidades, el (los) agente (s), tales como los anticuerpos anti-NGF o fragmentos de los mismos, se pueden administrar puros . En algunas modalidades , los agentes comprenden un anticuerpo anti-NGF que puede estar en diversas formulaciones, inclusive formulaciones que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable . Los excipientes farmacéuticamente aceptables son conocidos en el campo y son sustancias relativamente inertes que facilitan la administración de una sustancia farmacológicamente efectiva. Por ejemplo, un excipiente puede dar forma o consistencia o puede actuar como un diluyente. Los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, agentes estabilizadores, agentes humectantes y emulsionantes, sales para variar la osmolaridad, agentes de encapsulamiento, amortiguadores y mejoradores de la penetración en la piel. Los excipientes, así como también las formulaciones, para el suministro parenteral y no parenteral de fármacos se exponen . en Remington y colaboradores, The Science and Practice of Pharmacy 20- edición Mack Publishing (2000) . En algunas modalidades, estos agentes (los antagonistas de NGF) son formulados para la administración mediante la inyección (por ejemplo, por la ruta intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, etcétera) . Por consiguiente, estos agentes se pueden combinar con vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y similares. El régimen de dosificación particular, es decir, la dosis, sincronización y repetición dependerán del individuo particular y de la historia médica del individuo.

El régimen de dosificación (inclusive el (los) antagonista (s) de NGF utilizado (s) ) puede variar a través del tiempo. Los anticuerpos anti-NGF se pueden administrar utilizando cualquier método adecuado, inclusive mediante la inyección (por ejemplo, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, etcétera) . Los anticuerpos anti-NGF también se pueden administrar por vía de la inhalación, como se describe en este texto. Generalmente, para la administración de anticuerpos anti-NGF, una dosificación candidata, inicial puede ser de aproximadamente 0.2 mg/kg o aproximadamente 2 mg/kg. En algunas modalidades, una dosificación diaria, típica podría variar de cualquiera de aproximadamente 3 µg/kg a 30 g/kg a 300 µg/kg a 3 mg/kg a 30 mg/kg a 100 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. Para las administraciones repetidas durante varios días o más tiempo, dependiendo de la condición, el tratamiento se mantiene hasta que ocurre una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad o hasta que se logran los niveles terapéuticos, suficientes para reducir el dolor. Un régimen de dosificación ejemplar comprende administrar una dosificación inicial de aproximadamente 2 mg/kg, seguido por una dosis mantenimiento semanal de aproximadamente 1 mg/kg del anticuerpo anti-NGF, o seguido por una dosis de mantenimiento de aproximadamente 1 mg/kg cada semana. Sin embargo, otros regímenes de dosificación pueden ser útiles, dependiendo del patrón de declinación farmacocinetica que el practicante desea lograr. Por ejemplo, se contempla una dosificación de 1 a 4 veces a la semana. Otros regímenes de dosificación incluyen un régimen de hasta 1 vez al día, de 1 a 4 veces a la semana o con menos frecuencia. En algunas modalidades, los compuestos se administran aproximadamente una vez a la semana, de aproximadamente 1 a 4 veces al mes . La dosificación de los anticuerpos anti-NGF se describe en este texto. El progreso de esta terapia es supervisado fácilmente por medio de técnicas y ensayos convencionales . En algunas modalidades, cuando no es un anticuerpo, un antagonista de NGF de acuerdo con la invención puede administrarse . en la proporción de 0.1 a 300 mg/kg de peso del paciente dividido en una a tres dosis o como se describe en este texto. En algunos pacientes adultos de peso normal, se pueden administrar dosis que varían de aproximadamente 0.3 a 5.00 mg/kg. El régimen de dosificación particular, es decir la dosis, sincronización y repetición, dependerá del individuo particular y la historia médica del individuo, así como también las propiedades de los agentes individuales (tal como el periodo de vida de promedio del agente y otras consideraciones bien conocidas en el campo) . El NSAID puede administrarse a un nivel de dosis que alcanza los niveles de dosificación convencionales para estos analgésicos. En alguna modalidad, el NSAID se administra a un nivel reducido. Los niveles de dosificación adecuados dependerán del efecto analgésico del NSAID seleccionado, pero los niveles típicamente adecuados serán de aproximadamente 0.001 a 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0.005 a 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0.05 a 1 mg/kg al día, o menos. El compuesto se puede administrar en un régimen de hasta 6 veces al día (o más) , de 1 a 4 veces al día o se puede administrar con menos frecuencia. En algunas modalidades, el NSAID se administra continuamente o muy frecuentemente (como con, por ejemplo PCA) . Cuando se administra en combinación, ya sea como una composición individual o como composiciones separadas, el antagonista del factor de crecimiento de nervios y el NSAID están presentes en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En algunas modalidades, la relación en peso del antagonista del factor de crecimiento de nervios con el NSAID será de aproximadamente 1 a 1. En algunas modalidades, esta relación puede ser entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 y de aproximadamente 1000 a aproximadamente 1, entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 y de 100 a aproximadamente 1, o entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 y de aproximadamente 10 a aproximadamente 1. Se contemplan otras relaciones.

Se apreciará que la cantidad de un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un NSAID requerida para el uso en el tratamiento o prevención del dolor variará no únicamente con los compuestos o composiciones particulares que se seleccionen, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la condición que es tratada y la edad y condición del paciente, el curso o etapa del fragmento y será finalmente a discreción del médico que atiende el caso. Por ejemplo, la dosificación apropiada de un antagonista de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) dependerá del (los) antagonista (s) de NGF (o una composición de los mismos) empleado (s), el tipo y gravedad del dolor a tratarse, si el agente es administrado para propósitos preventivos o terapéuticos, la terapia previa, la historia clínica del paciente y la respuesta al agente y la discreción del médico que atiende el caso. Típicamente, el clínico administrará un antagonista de NGF, tal como un anticuerpo anti-NGF, hasta se que se alcance una dosificación que logre el resultado deseado . Las consideraciones empíricas, tales como periodo de vida promedio, contribuirán generalmente a la determinación de la dosificación. Por ejemplo, los anticuerpos que son compatibles con el sistema inmune humano, tal como anticuerpos humanizados o anticuerpos completamente humanos se pueden utilizar para prolongar el periodo de vida promedio del anticuerpo y para prevenir que el anticuerpo sea atacado por el sistema inmune del hospedero. La frecuencia de administración será determinada y ajustada a través del curso de la terapia y se basa en general, pero no necesariamente, en el tratamiento y/o supresión y/o mejoramiento y/o retardo del dolor. Alternativamente, las formulaciones de liberación continua, sostenida de un antagonista de NGF y/o un NSAID pueden ser apropiadas . Las diversas formulaciones y dispositivos para lograr la liberación sostenida son conocidos en el campo. En una modalidad, las dosificaciones para un antagonista de NGF se pueden determinar empíricamente en individuos a quienes se les han proporcionado una o más administraciones de un agente que inhibe las actividades de NGF para tratar el dolor. A los individuos se les proporcionan dosificaciones increméntales de un agente que inhibe un NGF, por ejemplo, un anticuerpo anti-NGF, en conjunción con un NSAID. Para valorar la eficacia del tratamiento, se puede seguir un indicador del dolor. La administración de un antagonista de NGF y el NSAID de acuerdo con el método de la presente invención puede ser continua o intermitente, dependiendo de, por ejemplo, la condición fisiológica del paciente, si el propósito de la administración es terapéutico o profiláctico y otros factores conocidos para los practicantes expertos. La administración de un antagonista de N6F puede ser esencialmente continua a través de un periodo de tiempo pre-seleccionado o puede ser una serie de dosis separadas, por ejemplo, ya sea antes, durante o después del desarrollo del dolor; antes y después; durante y después; antes y durante; o antes, durante y después de desarrollar el dolor. Por ejemplo, la administración puede ser antes, durante y/o después de la herida, incisión, trauma, cirugía y cualquier otro evento que pudiera dar origen probablemente al dolor. En algunas modalidades, puede estar presente más de un antagonista de NGF, tal como un anticuerpo. El antagonista puede ser el mismo o diferente entre si. Pueden estar presentes al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más antagonistas de NGF diferentes. Generalmente, esos antagonistas de NGF tienen actividades complementarias que no se afectan adversamente entre sí . Los antagonistas de NGF también se utilizar en conjunción con otros agentes que sirven para mejorar y/o complementar la efectividad de los agentes . En algunas modalidades, puede estar presente más de un NSAID. El NSAID puede ser el mismo o diferente entre sí. Pueden estar presentes al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o más NSAID diferentes. Generalmente, esos NSAID tienen actividades complementarias que no se afectan adversamente entre sí. Un NSAID también se puede utilizar en conjunción con otros agentes que sirven para mejorar y/o complementar la efectividad de los agentes. Las formulaciones terapéuticas del antagonista de NGF (tal como un anticuerpo) y el NSAID utilizadas de acuerdo con la presente invención se preparan para almacenar, mediante el mezclado, un anticuerpo que tiene el grado deseado de pureza con portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, opcionales (Remington, The Science and Eractice of Phazmacy 2<ß edición Mack Publishing (2000) ) , en la forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas y pueden comprender amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; sales, tales como cloruro de sodio, antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores {tales como cloruro de octadecildimetilbencil-ainonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio; alcohol fenólico, butílico. o bencílico; alquil-parabenos, tales como metil- o propil-parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílieos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa o dextrina; agentes formadores de quelatos, tales como EDTA; azucares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo complejos de Zn-proteína) ; y/o surfactantes no iónicos, tales como TWEEN"11, PLU ONICS1411 o polietilenglicol (PEG) . Los liposomas que contienen el antagonista de NGF (tal como un anticuerpo) se preparan por medio de métodos conocidos en el campo, tal como se describe en Epstein y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 82:3633 (1985); Hwang y colaboradores, Proc. Nati Acad. Sci. EUA 77:4030 (1980); y las patentes norteamericanas Nos. 4,485,045 y 4,544,545. Los liposomas con un tiempo de circulación mejorado se describen en la patente norteamericana No. 5,013,556. Los liposomas particularmente útiles se pueden generar mediante el método de evaporación de fase inversa con una composición de lípidos que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PRG (PEG-PE) . Los liposomas son extruidos a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado . Los ingredientes activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante la polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina-y microcápsulas de poli (metilmetacilato) , respectivamente, en sistemas de suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Estas técnicas se describen en Remington, The Science and Practice of Pha.rma.cy 20- edición Mack Publishing (2000) . Se pueden elaborar preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos, sólidos que contienen el anticuerpo, matrices que están en la forma de partículas conformadas, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2- idroxietil-metacrilato) , o alcohol vpoli (vinílico) ) , polilactidas (la patente norteamericana No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y 7-etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico, tales como LUPRON DEP0Tm (microsferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) , isobutirato de acetato de sacarosa ácido poli-D- (-) -3hidroxibutírico . Las formulaciones a utilizarse para la administración in vivo deben ser estériles. Esto se realiza fácilmente, por ejemplo, mediante la filtración a través de membranas de filtración estériles. Las composiciones terapéuticas de antagonistas de NGF (tal como un anticuerpo anti-NGF) se colocan generalmente en un recipiente que tiene un orificio de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un frasquito que tiene un tapón que es perforable por una aguja de inyección ipodérmica. Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden estar en formas dosificación unitaria, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones o supositorios, para la administración oral, parenteral o rectal o para la administración mediante la inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo, principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para la fabricación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua para formar un composición de preformulación, sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se indica que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. La composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden revestirse o de otra manera combinarse para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último que está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto dentro del duodeno o sea retardada la liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, estos materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para la administración oral o mediante la inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos, similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma de tragacanto, goma acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Los ingredientes activos también se pueden incorporar en productos de liberación controlada altamente viscosos, tales como isobutirato de acetato de sacarosa u otros. Estas formulaciones se pueden utilizar ya sea para la dosificación oral o la inyección. La inyección puede dar por resultado un depósito local del fármaco, el cual es liberado localmente a través del curso de 1 día a tres meses. Las composiciones para la administración mediante la inyección incluyen aquellas que comprenden un antagonista de NGF y un NSAID, como los ingredientes activos, en asociación con un agente tensoactivo (o un agente humectante o surfactante) o en la forma de una emulsión (como una emulsión de agua en aceite o de aceite en agua) . Los agentes tensoactivos , adecuados incluyen, en particular, agentes no iónicos, tales como polioxietilensorbitanos (por ejemplo T een 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanos (por ejemplo Span14 20, 40, 60, 80 u 85) . Las composiciones con un agente tensoactivo comprenderán convenientemente entre 0.05 y 5% de agente tensoactivo o entre 0,1 y 2.51. Se apreciará que se pueden adicionar otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Las emulsiones adecuadas se pueden preparar utilizando emulsiones de grasa comercraímente disponibles, tales como Intralipid*111, Liposyn"11, Infonutrol™, Lipofundin" y Lipiphysan™1. El ingrediente activo puede ser ya sea disuelto en una composición de emulsión premezclada o alternativamente se puede disolver en un aceite (por ejemplo aceite de semilla de soya, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada con el mezclado con un fosfolípido (por ejemplo fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de semilla de soya o lecitina de semilla de soya) y agua. Se apreciará que se pueden adicionar otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar la tonicidad de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%. La emulsión de grasa puede comprende gotas de grasa entre 0.1 y 1.0 µt?, particularmente 0.1 y 0.5 µp? y tienen un pH en el rango de 5.5 a 8.0.

En algunas modalidades, las composiciones de emulsión son aquellas preparadas al mezclar un antagonista del factor de crecimiento de nervios con Intralipid"11 o los componentes del mismo (aceite de semilla de soya, fosfolipidos de huevo, glicerol y agua) . Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados como se expusiera anteriormente. Las composiciones se administran mediante la ruta oral o respiratoria nasal para un efecto local o sistémico. Preferiblemente, las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente estériles pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases. Las soluciones nebulizadas pueden ser aspiradas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede unirse a una mascarilla facial, una cámara o una máquina de aspiración de presión positiva, intermitente. La solución, suspensión o las composiciones en polvo se pueden administrar (inclusive por la ruta oral o nasal) desde dispositivos que suministran la formulación de una manera apropiada. La eficacia del tratamiento puede valorarse por medio de métodos bien conocidos en el campo.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar, pero no limitar, la invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 Tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-NGF en conjunción con un NSAID para tratar el dolor pos-quirúrgico Se utilizo un modelo de dolor que imita el dolor pos-quirúrgico para valorar la eficacia de un anticuerpo anti-NGF en conjunción con el NSAID, ibuprofeno. Para cada experimento, 16 ratas Sprague Dawley adultas, macho que pesaban entre 200 y 220 g (Harían; Indianapolis, IN) se alojaron bajo condiciones normales de luz durante al menos una semana antes del uso con alimento y agua ad libitum. Después de un periodo de 2 horas de aclimatación en las cámaras de prueba el día antes de la cirugía, las ratas se dividieron en dos grupos : uno recibió el anticuerpo 15 horas antes de la cirugía, el otro recibió un vehículo (dextrosa al 5%/solución salina USP al 0.45%) en ese momento. El anticuerpo antagonista anti-NGF 911 (véase Hongo y colaboradores, Hybridoma 19:215-227 (2000)) se proporcionó en 1 mg/kg de peso corporal]. El ibuprofeno se proporcionó en diversas concentraciones que variaban de 10, 30, 100 y 300 mg/kg (s.c.) 24 horas después de la cirugía a todos los animales . La cirugía se basó en el procedimiento descrito por Brennan y colaboradores, Pain 64:493-501 (1996). Los animales se anestesiaron con una mezcla de isoflurano al 2% y aire que se mantuvo durante la cirugía por vía de un cono nasal . La superficie plantar de la pata posterior, derecha se preparó con una almohadilla de povidona-yodo y se hizo una incisión longitudinal, central de 1 cm a través de la piel y facia, iniciando 0.5 cm del borde del talón y extendiéndose hacia los dedos de los pies. Si hicieron mediciones con una regla con la pata mantenida en una posición fija.. El músculo plantaris se elevó utilizando fórceps curvados y se incidió longitudinalmente. El músculo se incidió a través de su profundidad completa, entre el origen y la inserción. El sangrado se controló por toda la cirugía mediante presión aplicada a través de una almohadilla de gasa. La herida se cerró con dos suturas de colchonero (monofilamento negro 5-0 "ethicon") . Estas suturas se anudaron 5-6 veces, la primerá se amarró con nudo holgadamente. El sitio de la herida se limpió frotando con solución de bacitracina. Los animales se dejaron recuperar y descansar en jaulas limpias durante 22 horas antes de comenzar la prueba de comportamiento. Para cada experimento, los animales se dividieron en dos grupos (control y tratado con anticuerpo) . El anticuerpo anti-NGF se proporcionó 15 horas antes de la cirugía. El dolor latente se valoró 22 horas después de la cirugía en ambos grupos (la "línea de base" en las siguientes gráficas) . Veinticuatro horas después de la cirugía, todos los animales entonces se trataron con ibuprofeno a 10, 30, 100 o 300 mg/kg (s.c.) mg/kg. El dolor latente se valoró comenzando una hora después del tratamiento con ibuprofeno. El dolor latente se valoró en diversos momentos después de la cirugía utilizando un registro acumulativo de dolor. Las ratas se colocaron sobre una malla de plástico (rejilla: 8 mm2 ) en una jaula de plástico claro y se dejaron aclimatar durante 15 minutos-20 minutos. El comportamiento se valoró en una escala de 0 a 2. Un registro de 0 se proporcionó si el animal soportó peso sobre la pata incidida, valorado al observar si la pata se palideció o presionó contra la malla. Un registro de 1 se proporcionó si la pata se apoyó con la piel solo tocando la malla, sin palidez o depresión de la piel. Un registro de 2 se proporcionó si la pata se mantuvo completamente fuera de la malla. Cada animal se observó durante 1 minuto cada 5 minutes durante 30 minutos. La suma de 6 registros (0-12 total) obtenidos durante 1/2 hora se utilizó para valorar el dolor en la pata incidida. Los resultados de estos experimentos se muestran en la tabla 1 y la figura 1. Tabla 1: Registro acumulativo de dolor en animales, después del tratamiento con 1 mg/kg de anticuerpo antagonista anti-NGF y 0.10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg o 300 mg/kg de ibuprofeno, un día después de la cirugía. Los datos se muestran como un promedio (SEM) . Los datos se analizaron mediante el análisis unilateral de variación y luego los pares individuales se analizaron utilizando la corrección Bonferroni para múltiples comparaciones utilizando el programa para computadora Prizm.

Línea de base 10 mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg 300 mg/kg ab911 5.4(0.8) 3(0.87) 3.4(0.68) N/D N/D Control 8.2(0.72) 7.3(0.73) 6.1(1.08) 5(0.82) 4.4(0.78) p<0.001 p<0.001 p<0.05 Como se muestra en la tabla 1, el registro de dolor latente para los individuos tratados con ab911 (en 1 mg/kg) fue significantemente menor que el control sin ibuprofeno (p<0.001). De manera similar, el registro de dolor latente para el tratamiento con 1 mg/kg de Mab911 y 10 mg/kg de ibuprofeno fue significantemente menor que el tratamiento con 10 mg/kg de ibuprofeno solo (p<0.001) ; y el registro de dolor latente para el tratamiento con 1 mg/kg de Mab911 y 30 mg/kg de ibuprofeno fue significantemente menor que el tratamiento con 30 mg/kg de ibuprofeno solo (p<0.05). La figura 1 expone el registro de dolor latente medido en animales con o sin el tratamiento con 1 mg/kg de anticuerpo anti-NGF y con o- sin el tratamiento con diversas dosis de ibuprofeno. El tratamiento pre-operativo con un anticuerpo anti-NGF e ibuprofeno es más efectivo en la reducción del dolor latente que el ibuprofeno solo o el tratamiento con el anticuerpo solo. Se aprecia que el tratamiento con Mab911 (1 mg/kg) en combinación con 10 mg/kg de ibuprofeno es al menos tan efectivo como 300 mg/kg de ibuprofeno solo. Para someter a prueba el efecto del tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-NGF 911 en conjunción con diclofenaco para tratar el dolor pos - quirúrgico , se llevaron a cabo experimentos como se describe anteriormente, excepto que los animales se dosificaron con vehículo o 5 mg/kg de diclofenaco en lugar de ibuprofeno. Los resultados se muestran en la figura 2. Se observó una reducción del registro de dolor para el promedio de tratamiento con tanto 911 en 1 mg/kg y diclofenaco en 5 mg/kg en comparación con el tratamiento con diclofenaco en 5 mg/kg solo. Aunque la invención anterior se ha descrito con algún grado de detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, las descripciones y ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para tratar el dolor en un individuo, caracterizado porque comprende el paso que consiste en administrar al individuo una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-factor de crecimiento de nervios (NGF) y un NSAID.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el NSAID se selecciona del grupo que consiste de ibuprofeno, naproxeno, naprosina, diclofenaco, cetoprofeno, tolmetina, eslindac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, diflunisal, flufenisal, piroxima, sudoxicam, isoxicam, celecoxib, rofecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, ácido 6-metoxi-2-naftilacético, MK-966, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el NSAID es ibuprofeno.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque el anticuerpo anti-NGF se une al NGF humano.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el anticuerpo anti-NGF se une al NGF humano con una afinidad de unión de aproximadamente 10 nM o menor que aproximadamente 10 nM.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humano .
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-NGF es un anticuerpo humanizado.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el anticuerpo humanizado es un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada mostrada en la SEC ID NO: 1 y la una región variable de cadena ligera mostrada en la SEC ID NO: 2.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el dolor es dolor pos-quirúrgico.
10. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el dolor es dolor pos-quirúrgico .
11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el dolor es dolor pos-quirúrgico .
12. Una composición f rmacéutica para tratar el dolor, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-NGF y un NSAID y un portador farmacéuticamente aceptable .
13. Un equipo para tratar el dolor, caracterizado porque comprende un anticuerpo anti-NGF, un NSAID e instrucciones para administrar el anticuerpo anti-NGF en conjunción con el NSAID para tratar el dolor.