KR101504787B1 - 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염 - Google Patents

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히데노리 아자미
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아키라 스가
류시 세오
마사유키 다나하시
도루 와타나베
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Abstract

본 발명은 우수한 trkA 수용체 저해 작용에 기초한, 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방제를 제공하는 것을 과제로 한다.
티아졸고리 또는 옥사졸고리가 카복사마이드를 통해 벤젠고리, 피리딘고리, 피리다진고리, 티오펜고리, 피라졸고리 또는 피롤고리에 결합하는 것을 특징으로 하는 신규인 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염이, 강력한 trkA 수용체 저해 활성을 갖는 것을 확인하고, 유효성, 안전성이 우수한, 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방제가 될 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

Description

아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염{AZOLECARBOXAMIDE COMPOUND OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료제로서 유용한 아졸카복사마이드 화합물에 관한 것이다.
과활동 방광은 실금의 유무에 관계 없이 요의 절박감을 호소하는 병의 용태이며, 통상 빈뇨 및 야간 빈뇨를 수반한다(비특허문헌 1). 현재 그 치료에는 주로 항콜린약이 사용되며, 일정한 치료 성적을 나타내고 있다. 그러나, 한편에서 구갈, 변비, 눈이 침침하다고 하는 부작용의 발현도 알려져 있는 외에, 요폐의 위험성도 있기 때문에, 전립선 비대 환자나 고령자에게는 사용하기 어려운 것이 보고되어 있다. 또한, 항콜린 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자의 존재도 알려져 있다. 이상으로부터, 과활동 방광에 대한 신규 메커니즘의 약제에의 기대는 크다.
신경 성장 인자(nerve growth factor; NGF)는 신경 영양 인자(neurotrophic factor)라고 총칭되는 액성 인자의 하나로서, 생체 내에서 뉴런의 발생, 분화, 기능 유지에 중요한 역할을 담당하고 있다. NGF의 수용체는 고친화성의 trkA 수용체(수용체형 티로신키나아제)와 저친화성의 p75 수용체가 알려져 있다. p75는 모든 신경 영양 인자와 결합하며, 뉴런의 발생 과정에서, 아포토시스에 관여하고 있는 것이 보고되어 있지만, 그 역할은 아직 충분히 해명되어 있지 않다. NGF와 trkA 수용체의 녹아웃 마우스는 동일한 표현형(phenotype)을 나타내는 것이 알려져 있고(비특허문헌 1), NGF의 생리 작용은 주로 trkA 수용체를 통해 발현된다고 생각되고 있다.
과활동 방광이나 간질성 방광염의 환자에게서 방광의 NGF 레벨이 상승하고 있는 것이 알려져 있고(비특허문헌 2), NGF의 방광 내 주입이 래트(rat)의 방광 용량을 감소시키는 것이나, 빈뇨 모델 래트에게서, NGF 저해가 배뇨 기능을 개선한다고 하는 보고가 이루어져 있다(비특허문헌 3). 또한, 간질성 방광염 환자에게서 NGF 저해가 빈뇨, 요실금을 개선하였다고 하는 보고(비특허문헌 4)가 있기 때문에, trkA 수용체 저해제는 과활동 방광, 간질성 방광염, 전립선염 등의 하부 요로 질환 치료제로서 유용하다고 생각된다.
덧붙여서, trkA 수용체 저해제는 작용 메커니즘이 다르기 때문에, 항콜린약에 특유의 부작용의 회피를 기대 할 수 있는 것 외에, 항콜린 치료에서 유효성을 나타내지 않는 환자에 대해서도 효과를 기대할 수 있다. 또한, 본 제는 지각 신경에 작용하여 보다 강한 자각 증상의 개선 효과를 기대할 수 있다. 또한 빈뇨 모델 래트의 배뇨압을 저하시키는 일 없이 병의 용태 개선 효과를 나타내는 것이 보고되어 있어(비특허문헌 5), 전립선 비대증 환자나 고령자에게도 안전하게 투여할 수 있는 것을 기대할 수 있다.
인간이나 래트에게의 NGF 투여에 의해 아픔이 유발되는 것이나, trkA 수용체의 녹아웃 마우스에서 통각이 결여되는 것이 알려져 있고, 생체 내에서 NGF는 아픔의 발현에 강하게 관련되어 있고 생각되고 있다. NGF 저해가 좌골 신경 손상 유발 동통 모델(비특허문헌 6)이나 무릎 관절 손상 유발 동통 모델(비특허문헌 7)이라고 하는 신경 인성 동통이나 염증성 동통 등의 모델 동물에게서 유효성을 나타내고 있고, trkA 수용체 저해제는, 하부 요로 동통을 수반하는 하부 요로 질환, 변형성 관절증 등의 각종 동통에 대한 치료제로서도 유용하다고 생각된다.
상기와 같은 화합물로서는, 인돌로카르바졸 유도체(비특허문헌 8), 피롤로카르바졸 유도체(특허문헌 1), 피라졸론 유도체(특허문헌 2), 옥시인돌 유도체(특허문헌 3, 4), 아자옥시인돌 유도체(특허문헌 5), 피라졸릴축합고리 화합물(특허문헌 6), 피라졸 유도체(특허문헌 7, 8), 3환성 유도체(특허문헌 9), ALE-0540(특허문헌 10), 벤조[de]이소퀴놀린 유도체(특허문헌 11), 벤조[lmn]페난트롤린 유도체(특허문헌 12), 피롤로트리아진 유도체(특허문헌 13)가 알려져 있다.
특허문헌 1: 국제 공개 팜플렛 WO01/14380호 특허문헌 2: 국제 공개 팜플렛 WO01/32653호 특허문헌 3: 국제 공개 팜플렛 WO02/20479호 특허문헌 4: 국제 공개 팜플렛 WO02/20513호 특허문헌 5: 국제 공개 팜플렛 WO03/027111호 특허문헌 6: 일본 특허 공개 제2003-231687호 공보 특허문헌 7: 국제 공개 팜플렛 WO2005/049033호 특허문헌 8: 국제 공개 팜플렛 WO2005/103010호 특허문헌 9: 국제 공개 팜플렛 WO2005/076695호 특허문헌 10: 국제 공개 팜플렛 WO01/78698호 특허문헌 11: 국제 공개 팜플렛 WO2007/030939호 특허문헌 12: 국제 공개 팜플렛 WO2007/030934호 특허문헌 13: 국제 공개 팜플렛 WO2007/061882호
비특허문헌 1: 「리뷰·인·더·뉴로사이언스(Reviews in the Neurosciences)」, (영국), 1997년, 제8권, p.13-27 비특허문헌 2: 「브리티시·저널·오브·우롤로지(British Journal of Urology)」, (영국), 1997년, 제79권, p.572-7 비특허문헌 3: 「뉴로사이언스(Neuroscience)」, (미국), 1997년, 제78권, 제2호, p.449-59 비특허문헌 4: 「제99회 미국 비뇨기 학회 총회 예비 원고집」, 샌프란시스코, 2004년, #363 비특허문헌 5: 「더·저널·오브·우롤로지(The Journal of Urology)」, (미국), 2005년, 제173권, p.1016-21 비특허문헌 6: 「페인(Pain)」, (미국), 1999년, 제81권, p.245-55 비특허문헌 7: 「페인(Pain)」, (미국), 2005년, 제116권, p.8-16 비특허문헌 8: 「캔서·리서치(Cancer Research)」, 1999년, 제59권, p.2395-2401
전술한 바와 같이 기존의 과활동 방광에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환 치료제는, 유효성, 안전성 등의 점에서 만족할 수 있는 것은 없어, 유효성, 안전성이 우수한 하부 요로 질환의 치료제의 제공이 갈망되고 있다.
전술한 바와 같이, trkA 수용체 저해제는, 구갈, 요폐 등의 부작용이 적으며, 안정성이 높은 하부 요로 질환 치료제가 되는 것을 기대할 수 있다. 그래서 본 발명자들은 하부 요로 질환 등의 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하여, trkA 수용체 저해 활성을 갖는 화합물에 대해 예의 연구하였다. 그 결과, 후기 식 (Ⅰ)로 나타내는 아졸카복사마이드 화합물이 강력한 trkA 수용체 저해 작용을 갖는 것을 지견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 식 (Ⅰ)로 나타내는 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
[1] 하기 식 (Ⅰ)로 나타내는 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염.
Figure 112010019005785-pct00001
(식 중의 기호는 이하의 의미를 갖는다.
X: S 또는 O,
R1: 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 4-피페리딜, 4-테트라히드로피라닐, -Alk-아릴, -Alk-O-아릴, -Alk-O-저급알킬, -Alk-NH-CO-저급알킬, -Alk-NH-CO-O-저급알킬, -NH-아릴, -NH-(4-피페리딜), 식 (Ⅱ)로 나타내는 기 또는 식(Ⅲ)으로 나타내는 기,
Figure 112010019005785-pct00002
여기서, R1에서, 각 아릴은 할로겐 및 할로게노저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋고, 헤테로아릴은 아미노 또는 -NH-CO-O-저급알킬로 치환되어도 좋으며, 시클로알킬은 -O-Alk-아릴 또는 -O-헤테로아릴로 치환되어도 좋고, 각 4-피페리딜의 N원자는 저급알킬, 헤테로아릴, -CO-저급알킬 또는 -CO-O-저급알킬로 치환되어도 좋고,
Alk: 동일 또는 다른, 저급알킬렌,
R1a: 1 혹은 2개의 -OH로 치환된 저급알킬, -Alk-O-저급알킬, -Alk-SO2-저급알킬, -Alk-O-SO2-저급알킬, -Alk-아릴, -Alk-O-아릴, -Alk-헤테로아릴, -Alk-O-헤테로아릴, -Alk-CO-헤테로포화고리기, -Alk-NRARB, -Alk-CO-NRARB, 헤테로포화고리기, 여기서, 해당 헤테로포화고리기는, 저급알킬, 저급알케닐, -Alk-O-저급알킬 혹은 -Alk-아릴로 치환되어도 좋은, 또는 -Alk-헤테로포화고리기, 여기서, 해당 -Alk-헤테로포화고리기에서의 헤테로포화고리기는, 저급알킬 혹은 -OH로 치환되어도 좋고,
RA 및 RB: 동일 또는 다른, -H 또는 저급알킬,
R1b: 저급알킬 또는 -Alk-아릴,
Q: 하기 G1군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 환상아미노,
G1군: 할로겐, -OH, -CN, 저급알킬, 할로게노저급알킬, -Alk-OH, -O-저급알킬, -O-할로게노저급알킬, -Alk-O-저급알킬, -O-Alk-O-저급알킬, -O-시클로알킬, -O-Alk-시클로알킬, -CO2H, -CO-O-저급알킬, -CO-저급알킬, -CO-NRARB, -CO-NH-Alk-OH, -Alk-CO-NRARB, -SO2-저급알킬, -SO2-NRARB, 아릴, -O-아릴, (-O-저급알킬)로 치환되어도 좋은 헤테로아릴, -Alk-헤테로아릴, -O-(할로겐, 저급알킬, -O-저급알킬, -CN 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로아릴), -Alk-O-헤테로아릴, -SO2-헤테로아릴, -S-(저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴), 옥소, -NRCRD 및 -Alk-아릴,
여기서, G1군의 -Alk-아릴에서의 Alk는 -OH로 치환되어도 좋으며, 아릴은 -CO2H 또는 -CO-O-저급알킬로 치환되어도 좋고,
또한, 고리기(Q) 상의 2개의 치환기가 일체가 되어 -Alk-를 형성하여도 좋고,
고리기(Q)에, 저급알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리 또는 시클로알칸이 스피로 결합하여도 좋으며,
고리기(Q)에, 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아렌, 아렌 또는 시클로알칸이 축합하여도 좋고,
RC: -H 또는 저급알킬,
RD: 저급알킬, -CO-저급알킬, -CO-O-저급알킬, -Alk-CO-NRARB, 또는 헤테로아릴,
R2: 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ)에서 선택되는 기,
(ⅰ) 식 (Ⅳ) 또는 (Ⅴ)로 나타내는 기,
Figure 112010019005785-pct00003
R2a: -O-RE, -CH2-RF, -NRGRH 또는 헤테로아릴,
RE: -H 또는 저급알킬,
RF: -H, 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기,
RG: -H 또는 저급알킬,
RH: (1) -H, (2) -O-저급알킬, (3) -OH, -NRARB, -NH-CO-O-저급알킬, -CN, -CO2H, -CO-O-저급알킬 및 -CONH2로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 시클로알킬, (4) -Alk-OH 또는 -CONH2로 치환되어도 좋은 시클로알케닐, (5) -OH, 저급알킬, -Alk-시클로알킬, -CO-저급알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (6) -OH, -CN 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 아릴, (7) 헤테로아릴, 또는 (8) 하기 G2군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬,
G2군: 할로겐, 할로게노저급알킬, -OH, 시클로알킬, -O-저급알킬, -O-시클로알킬, -O-Alk-OH, -CN, -S-저급알킬, -SO2-저급알킬, -CONH2, -CONH-저급알킬, -NHCO-저급알킬, -CO2H, -CO-O-저급알킬, -NRARB, 헤테로포화고리기, -CO-헤테로포화고리기, 아릴 및 헤테로아릴,
여기서, G2군에서, 시클로알킬은 -OH, -CO-O-저급알킬, -Alk-OH 또는 -Alk-NRARB로 치환되어도 좋고, 헤테로포화고리기는 -OH, 저급알킬, -Alk-OH, -Alk-O-저급알킬, -Alk-아릴, -NRARB, -CO-O-저급알킬 또는 옥소로 치환되어도 좋으며, 헤테로아릴은 -OH, 저급알킬, -CO2H 또는 -CO-O-저급알킬로 치환되어도 좋고,
또한, RG와 RH는 그것들이 결합하는 N원자와 일체가 되어, -OH, 저급알킬, -CO-O-저급알킬, -Alk-아릴 및 -CO-헤테로포화고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 함질소헤테로포화고리를 형성하여도 좋고,
R2b: 저급알킬, 할로게노저급알킬, -Alk-RK, -NRLRM, 아릴 또는 헤테로포화고리기, 여기서, 해당 헤테로포화고리기는 -CO-O-Alk-아릴로 치환되어도 좋고,
RK: -CN, -OH, -N3, -CONH2, -O-CO-저급알킬, -NRARB, -NH-CO-저급알킬, -O-SO2-저급알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기,
RL: -H 또는 저급알킬,
RM: 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기,
(ⅱ) -H, 할로겐, -OH, 저급알킬, 할로게노저급알킬, -CN, -O-저급알킬, -O-할로게노저급알킬, 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴, -Alk-OH, -Alk-CONH2, -Alk-헤테로포화고리기 또는 -S-RN,
RN: (1) -Alk-OH, (2) -Alk-CONH2, (3) -Alk-헤테로아릴, (4) -Alk-헤테로포화고리기, 또는 (5) (-CO-O-Alk-아릴)로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기,
A:
Figure 112010019005785-pct00004
R3: -H, 할로겐, 저급알킬, -O-저급알킬 또는 -CN,
R4: -H, 할로겐, -OH, -O-Alk-R4a, -CN으로 치환되어도 좋은 시클로알킬, -CN, -CO2H, -CO-O-저급알킬, -CO-NH-헤테로아릴, -CO-NH-SO2-저급알킬, -CO-NH-SO2-NRARB, 헤테로포화고리기, -O-헤테로포화고리기, -CO-헤테로포화고리기, -SO2-헤테로포화고리기, -CO-NR4bR4c, 또는 하기 G3군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬,
R4a: -H, -OH, -O-저급알킬, -O-Alk-아릴, -S-저급알킬, -SO2-저급알킬 또는 -NH-RO,
RO: -H, -CO-O-저급알킬, -CO-저급알킬 또는 -SO2-저급알킬,
R4b: 동일 또는 다른, -H 또는 저급알킬,
R4c: 동일 또는 다른, -H, 저급알킬, -Alk-O-저급알킬, -Alk-NRARB, -Alk-아릴, -Alk-헤테로포화고리기, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로포화고리기,
G3군: 할로겐, -OH, -O-저급알킬, -O-CO-저급알킬, -O-Alk-O-저급알킬, -CN, -CO2H, -CO-O-저급알킬, -NR4bR4c, 환상아미노 및 -CO-헤테로포화고리기,
여기서, R4에서의 각 헤테로포화고리기 및 G3군의 -CO-헤테로포화고리기에서의 헤테로포화고리기, 및 G3군에서의 환상아미노는 하기 G4군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋고,
또한, G3군에서의 환상아미노 상의 2개의 치환기가 일체가 되어 -Alk-를 형성하여도 좋고, 해당 환상아미노에 저급알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리 또는 시클로알칸이 스피로 결합하여도 좋으며, 해당 환상아미노에 할로겐, 저급알킬 및 -O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 아렌, 헤테로아렌, 시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 축합하여도 좋고,
G4군: 할로겐, 저급알킬, 할로게노저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -O-아릴, -O-CO-저급알킬, -CO-O-저급알킬, -NRARB, -NH-CO-저급알킬, -Alk-OH, -Alk-O-저급알킬, -CO-저급알킬, -CO-NRARB, -Alk-아릴, -Alk-헤테로아릴, -Alk-NRARB, -Alk-CO-NRARB, -Alk-환상아미노, -Alk-NH-아릴, -Alk-S-저급알킬, -Alk-할로게노저급알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 환상아미노, -SO2-저급알킬, -SO2-NRARB, 옥소 및 -CN,
여기서, G4군에서의 각 아릴 및 각 헤테로아릴은 하기 G5군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋고,
G5군: 할로겐, 저급알킬, 할로게노저급알킬, -O-저급알킬, -NRARB 및 -Alk-O-저급알킬,
R5: -H, 할로겐, 저급알킬, -OH, -O-저급알킬, -CN, 할로게노저급알킬, -Alk-OH, -Alk-O-저급알킬, -Alk-CN, -O-Alk-NH2, -O-Alk-NH-CO-O-저급알킬, -O-Alk-아릴 또는 -CONH2,
여기서, R4와 R5는 그것들이 결합하는 벤젠고리 상의 탄소원자와 일체가 되어, (1) 피라졸고리, (2) 2,3-디히드로-1,4-디옥신고리, 또는 (3) -OH 혹은 옥소로 치환되어도 좋은 시클로펜텐고리를 형성하여도 좋고,
R6: -H, 할로겐, 저급알킬, 또는 -O-저급알킬,
R7: -H, 저급알킬, -CO2H, -CO-O-저급알킬, -CO-헤테로포화고리기 또는 -Alk-헤테로포화고리기,
R8: -H 또는 저급알킬,
R9: -H, 저급알킬 또는 -Alk-헤테로포화고리기,
단, 1) R2가 (ⅱ)에서 선택되는 기인 경우, R1은 식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)으로 나타내는 기이고, 2) R2가 -H인 경우, R3∼R6 중 어느 하나의 기 및 R7은 -H 이외의 기이며, 3) R1이 헤테로아릴인 경우, A는 치환되어도 좋은 페닐렌이다. 이하 동일.)
[2] R1이 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)으로 나타내는 기로서, R2가 식 (Ⅳ) 또는 식 (Ⅴ)로 나타내는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] R2가 식 (Ⅳ)로 나타내는 기인 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] A가 하기의 식으로 나타내는 고리기인 [3]에 기재된 화합물 또는 그 염.
A:
Figure 112010019005785-pct00005
[5] R3 및 R5가 동일 또는 다르며, -H, 할로겐, 저급알킬 또는 -O-저급알킬이고, R4가 (1) -H, (2) 할로겐, (3) -O-저급알킬, (4) -CN으로 치환되어도 좋은 시클로알킬, (5) 저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (6) -O-헤테로포화고리기, 또는 (7) G3A군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬이며, R6이 -H 또는 -O-저급알킬이고, R7 및 R8이 동일 또는 다르며, -H 또는 -저급알킬인 [4]에 기재된 화합물 또는 그 염;
여기서,
G3A군: -O-저급알킬, -O-Alk-O-저급알킬, -NR4dR4e 및 환상아미노,
R4d: 저급알킬,
R4e: 저급알킬, -Alk-O-저급알킬 또는 -Alk-헤테로포화고리기,
또한, G3A군에서의 환상아미노는 F, 저급알킬, -O-저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋고, G3A군에서의 환상아미노 상의 2개의 치환기가 일체가 되어 -Alk-를 형성하여도 좋으며, 해당 환상아미노에 저급알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리 또는 시클로알칸이 스피로 결합하여도 좋고, 해당 환상아미노에 할로겐, 저급알킬 및 -O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 아렌, 헤테로아렌, 시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 축합하여도 좋다.
[6] R1에서, 식 (Ⅱ)로 나타내는 기의 R1a가 (1) -Alk-O-저급알킬, (2) 저급알킬, 저급알케닐, -Alk-O-저급알킬 및 -Alk-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, 또는 (3) -Alk-(저급알킬 혹은 -OH로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기)이고, R1b가 저급알킬이며, 식 (Ⅲ)으로 나타내는 환상아미노가 하기 G1A군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 환상아미노인 화합물 또는 그 염;
G1A군: F, -OH, 저급알킬, -O-저급알킬, -Alk-O-저급알킬, 및 -O-(할로겐, 저급알킬, -O-저급알킬, -CN 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로아릴).
[7] R2에서, 식 (Ⅳ)로 나타내는 기의 R2a가 -O-RE, -CH2-RF 또는 -NRGRH이고, 여기서 RE가 저급알킬이며, RF가 -H, 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기이고, RG가 -H이며, RH가 (1) -H, (2) 시클로알킬, (3) 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (4) 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴, 또는 (5) F, -OH, 시클로알킬, -O-저급알킬, 헤테로포화고리기 및 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬인 [6]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8] R3, R6, R7 및 R8이 -H인 [7]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[9] 하기 식 (Ⅰ-A)로 나타내는 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염.
Figure 112010019005785-pct00006
(식 중의 기호는 이하의 의미를 갖는다.
X: S 또는 O,
R1A: 식 (Ⅱ-A)로 나타내는 기 또는 식 (Ⅲ-A)로 나타내는 기,
Figure 112010019005785-pct00007
Alk: 동일 또는 다른, 저급알킬렌,
R1c: -Alk-O-저급알킬, 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기 또는 -Alk-헤테로포화고리기,
R1d: 저급알킬,
Q1: 하기 G1B군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 환상아미노,
G1B군: F, -OH, -O-저급알킬, -O-(할로겐, 저급알킬, -O-저급알킬, -CN 및 -OH로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로아릴),
R2A:
Figure 112010019005785-pct00008
R2C: -O-저급알킬, -CH2-RW, 또는 -NH-RX,
RW: -H, 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기,
RX: (1) -H, (2) 시클로알킬, (3) 헤테로포화고리기, (4) 헤테로아릴, 또는 (5) F, 시클로알킬, -O-저급알킬 및 헤테로포화고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬,
A1:
Figure 112010019005785-pct00009
R4A: (1) -H, (2) 1개의 -CN으로 치환된 시클로알킬, (3) 저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (4) -O-저급알킬, (5) -O-헤테로포화고리기, 또는 (6) 하기 G3B군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 저급알킬,
G3B군: -O-저급알킬, -NR4fR4g 및 환상아미노,
R4f: 저급알킬,
R4g: -O-저급알킬 및 헤테로포화고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 좋은, R4f와 동일 또는 다른 저급알킬,
여기서, G3B군에서의 환상아미노는 F, 저급알킬, -O-저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋고,
또한, G3B군에서의 환상아미노에 시클로알칸이 스피로 결합하여도 좋고, 아렌 또는 시클로알칸이 축합하여도 좋고,
R5A: -H, 저급알킬 또는 -O-저급알킬. 이하 동일.)
[10] R2C가 -NH-RX인 [9]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[11] 2-모르폴린-4-일-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드,
2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[4-메톡시-2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
N-(2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-{[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸}페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
N-{4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[2-{[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바모일}-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
N-{4-(에톡시메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드, 및
2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드로 이루어지는 군에서 선택되는 [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[12] [1]에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
[13] trkA 수용체 저해제인, [12]에 기재된 의약 조성물.
[14] 각종 하부 요로 질환에 따른, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 및 하부 요로 동통, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료제인, [12]에 기재된 의약 조성물.
[15] 하부 요로 질환이 과활동 방광, 간질성 방광염 또는 만성 전립선염인, [14]에 기재된 의약 조성물.
[16] 각종 하부 요로 질환에 따른, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 및 하부 요로 동통, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
[17] 하부 요로 질환이 과활동 방광, 간질성 방광염 또는 만성 전립선염인, [16]에 기재된 사용.
[18] [1]에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 각종 하부 요로 질환에 따른, 빈뇨, 요의 절박감, 요실금 및 하부 요로 동통, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
[19] 하부 요로 질환이 과활동 방광, 간질성 방광염 또는 만성 전립선염인, [18]에 기재된 예방 및/또는 치료 방법.
본 발명 화합물은 강력한 trkA 수용체 저해 활성 및 양호한 빈뇨 상태의 개선 작용을 가지며, 동통에 대한 개선 작용도 기대되기 때문에, 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 또한 본 명세서에서, 「식 (Ⅰ)로 나타내는 아졸카복사마이드 화합물 또는 그 염」을 「본 발명 화합물 (Ⅰ)」이나 「식 (Ⅰ)의 화합물」 등으로 약기하는 경우가 있다.
본 명세서에서, 「저급」이라고 하는 용어는 특별히 양해를 구하지 않는 한, 탄소수가 1∼6(이후, C1-6이라고 약기함)인 직쇄 또는 분지형의 탄소쇄를 의미한다.
「저급알킬」은 C1-6 알킬이며, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 등의 직쇄형의 알킬, 및 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸 등의 분지형의 알킬이다. C1-4 알킬이 보다 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸이 특히 바람직하다. 「저급알킬렌」은 C1-6 알킬의 임의의 수소원자를 제거하여 이루어지는 2가기이고, 바람직하게는 C1-5 알킬렌이며, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 메틸에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 또는 2,2-디메틸트리메틸렌이다.
「저급알케닐」은 C2-6 알케닐을 의미하고, 바람직하게는, 비닐, 알릴 또는 2-부테닐이며, 보다 바람직하게는 2-부테닐이다.
「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다.
「할로게노저급알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬을 의미하고, 바람직하게는 1개 이상의 F 또는 Cl로 치환된 C1-6 알킬이며, 보다 바람직하게는, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화탄화수소고리기이며, 가교를 가지고 있어도 좋다. 바람직하게는 C3-8 시클로알킬이며, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 가교를 갖는 시클로알킬로서, 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵틸 또는 아다만틸이다. 또한, 「시클로알칸」이란, 「시클로알킬」을 구성하는 고리를 의미하며, 예컨대, 시클로헥실에 대응하는 것은 시클로헥산고리이다.
「시클로알케닐」이란, C3-10의 불포화탄화수소고리기이며, 가교를 가지고 있어도 좋다. 바람직하게는 C3-8 시클로알케닐이며, 보다 바람직하게는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식방향족탄화수소고리기이며, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐이다. 해당 아릴은 단환식헤테로포화고리 또는 단환식시클로알칸이 축합하고 있어도 좋다. 또한, 「아렌」이란, 「아릴」을 구성하는 고리를 의미하며, 예컨대, 페닐에 대응하는 것은 벤젠고리이다.
「헤테로아릴」이란, ⅰ) O, S 및 N에서 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 5∼6원 단환식방향고리기(단환식헤테로아릴), 및 ⅱ) 단환식헤테로아릴끼리, 벤젠고리와 단환식헤테로아릴, 또는 후기하는 헤테로포화고리와 단환식헤테로아릴이 축합한 2환 또는 3환식헤테로아릴의 총칭이다. 단환식헤테로아릴로서 바람직하게는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이며, 보다 바람직하게는, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 벤젠고리와 단환식헤테로아릴이 축합한 2환 또는 3환식헤테로아릴로서 바람직하게는, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴 또는 퀴녹살리닐이고, 보다 바람직하게는 인돌릴, 벤조이미다졸릴 또는 퀴놀릴이다.
또한, 헤테로포화고리와 단환식헤테로아릴이 축합한 2환 또는 3환식헤테로아릴로서는, 구체적으로는 6,7,8,9-테트라히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]아제핀-3-일 등을 들 수 있다.
상기 「헤테로아릴」에서, 고리원자인 S가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드, 또는 N이 산화되어 옥사이드를 형성하여도 좋다.
「헤테로아렌」이란, 상기 「헤테로아릴」을 구성하는 고리를 의미하며, 예컨대, 티에닐에 대응하는 것은 티오펜고리이다.
「헤테로포화고리기」란, N, O 및/또는 S의 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 3∼10원의 헤테로포화고리기이며, 바람직하게는 이하의 기이다.
(1) 1∼2개의 N원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐 등이며, 보다 바람직하게는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐 또는 디아제파닐;
(2) 1개의 N원자, 및 1개의 S원자 및/또는 하나의 O원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 옥사제파닐 등이며, 보다 바람직하게는, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 옥사제파닐;
(3) 1∼2개의 S원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 테트라히드로티에닐 등;
(4) 1개의 S원자 및 하나의 O원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 옥사티올라닐 등;
(5) 1∼2개의 O원자를 포함하는 것, 구체적으로는, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등이며, 보다 바람직하게는, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐;
「헤테로포화고리」란, 상기 「헤테로포화고리기」를 구성하는 고리를 의미하며, 예컨대, 테트라히드로푸릴에 대응하는 것은 테트라히드로푸란고리이다.
상기 「헤테로포화고리」에서, 헤테로포화고리는 가교를 가지고 있어도 좋고, 아렌, 헤테로아렌 또는 시클로알칸이 축합하여도 좋다. 또한, 고리원자인 S가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드, 또는 N이 산화되어 옥사이드를 형성하여도 좋다.
가교를 갖는 헤테로포화고리기로서는, 구체적으로는, 퀴누클리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸 등이다.
아렌, 헤테로아렌 또는 시클로알칸이 축합한 헤테로포화고리기로서는, 구체적으로는, 인도리닐, 이소인도리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로티에노피리딜, 테트라히드로티아졸로피리딜, 크로마닐, 이소크로마닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로푸로[2,3-b]피리딜 등이며, 보다 바람직하게는, 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로피리도푸라닐이다.
「함질소헤테로포화고리기」란, 상기 「헤테로포화고리기」 중, (1) 및 (2)와 같이 적어도 1개의 N원자를 포함하는 3∼8원의 헤테로포화고리기를 의미한다. 바람직하게는 4∼7원의 함질소헤테로포화고리기이며, 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐 등이다.
「함질소헤테로포화고리」란, 상기 「함질소헤테로포화고리기」를 구성하는 고리를 의미하며, 예컨대, 피롤리디닐에 대응하는 것은 피롤리딘고리이다.
해당 함질소헤테로포화고리는 가교를 가지고 있어도 좋고, 아렌, 헤테로아렌 또는 시클로알칸이 축합하여도 좋다.
아렌, 헤테로아렌, 시클로알칸이 축합한 함질소헤테로포화고리기로서, 구체적으로는, 인도리닐, 이소인도리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딜, 테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딜 등이다.
「환상아미노」란, 상기 「함질소헤테로포화고리기」, 함질소헤테로아릴, 및 부분적으로 포화된 함질소헤테로아릴 중, N원자에 결합손(結合手)을 갖는 고리기를 특별히 의미하고, 구체적으로는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-아제파닐, 1,4-디아제판-1-일, 1,4-옥사제판-4-일, 1-이미다졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 1-디히드로피롤릴, 1-테트라히드로피리딜, 1-아제피닐, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는, N원자에 결합손을 갖는 함질소헤테로포화고리기이며, 보다 바람직하게는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-아제파닐 또는 1,4-디아제판-1-일이다.
상기 「환상아미노」에서, 환상아미노는 가교를 가지고 있어도 좋고(환상아미노 상의 2개의 치환기가 일체가 되어 -Alk-를 형성한 환상아미노), 아렌, 헤테로아렌, 시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 축합하여도 좋으며, 또한 시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 스피로 결합하여도 좋다.
가교를 갖는 환상아미노로서는, 구체적으로는, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일 등을 들 수 있다.
아렌, 헤테로아렌, 시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 축합한 환상아미노로서는, 구체적으로는, 4-벤조옥사지닐, 1-인도리닐, 1-테트라히드로퀴놀릴, 2-테트라히드로이소퀴놀릴, 1-테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일, 테트라히드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-5-일, 테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 1-데카히드로퀴놀릴, 2-데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4-일, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일 등을 들 수 있다.
시클로알칸 또는 헤테로포화고리가 스피로 결합한 환상아미노로서는, 구체적으로는, 2-아자스피로[4.4]노난-2-일, 2-아자스피로[4.5]데칸-2-일, 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 8-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일, 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일, 1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일 등을 들 수 있다.
「치환되어도 좋다」란, 「치환되어 있지 않다」 또는 「동일 또는 다른 1∼5개의, 바람직하게는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있다」고 하는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기로 치환되어 있는 경우, 그들 치환기는 동일하여도 달라도 좋고, 동일 원자 상에서 치환되어도 좋다.
본 발명 화합물 (Ⅰ)의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) X로서, 바람직하게는 S이다. X의 별도의 바람직한 양태로서는 O이다.
(2) R1로서, 바람직하게는 식 (Ⅱ) 또는 식 (Ⅲ)으로 나타내는 기이다.
여기서,
식 (Ⅱ)에서의 R1a로서, 바람직하게는 (a) -Alk-O-저급알킬, (b) 저급알킬, 저급알케닐, -Alk-O-저급알킬 및 -Alk-아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, 또는 (c) -Alk-(저급알킬 혹은 -OH로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기)이며, 보다 바람직하게는 -Alk-O-저급알킬, 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기 또는 -Alk-헤테로포화고리기이다.
R1a의 헤테로포화고리기 및 -Alk-헤테로포화고리기에서의 헤테로포화고리기로서, 바람직하게는 고리 상의 탄소원자에 결합손을 갖는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 옥세타닐, 테트라히드로푸릴 또는 테트라히드로피라닐이다.
식 (Ⅱ)에서의 R1b로서, 바람직하게는 저급알킬이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.
식 (Ⅲ)에서 나타내는 고리기(Q)로서, 바람직하게는 상기 G1A군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 환상아미노이며, 보다 바람직하게는 상기 G1B군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 환상아미노이고, 더욱 바람직하게는 각각 상기 G1B군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리딜 또는 4-모르폴리닐이며, 보다 더욱 바람직하게는 각각 상기 G1B군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 1-피롤리디닐, 1-피페리딜 또는 4-모르폴리닐이다.
(3) R2로서, 바람직하게는 식 (Ⅳ) 또는 식 (Ⅴ)로 나타내는 기이며, 보다 바람직하게는 식 (Ⅳ)로 나타내는 기이다.
여기서,
식 (Ⅳ)에서의 R2a가 -O-RE, -CH2-RF 또는 -NRGRH로서, 여기서 RE가 저급알킬이며, RF가 -H, 헤테로아릴 또는 헤테로포화고리기이고, RG가 -H이며, RH가 (1) -H, (2) 시클로알킬, (3) 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (4) 저급알킬로 치환되어도 좋은 헤테로아릴, 또는 (5) F, -OH, 시클로알킬, -O-저급알킬, 헤테로포화고리기 및 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬인 화합물이 바람직하고, R2a가 -O-저급알킬, 메틸, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로포화고리기 또는 -NH-RX로서, 여기서 RX가 (1) -H, (2) 시클로알킬, (3) 헤테로포화고리기, (4) 헤테로아릴, 또는 (5) F, 시클로알킬, -O-저급알킬 및 헤테로포화고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬인 화합물이 보다 바람직하며, R2a가 -NH-RX인 화합물이 더욱 바람직하다.
(4) A로서, 바람직하게는
Figure 112010019005785-pct00010
이며, 보다 바람직하게는
Figure 112010019005785-pct00011
이다.
여기서,
R3으로서, 바람직하게는 -H, 할로겐, 저급알킬 또는 -O-저급알킬이며, 보다 바람직하게는 -H이다.
R4로서, 바람직하게는 (a) -H, (b) 할로겐, (c) -O-저급알킬, (d) -CN으로 치환되어도 좋은 시클로알킬, (e) 저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (f) -O-헤테로포화고리기, 또는 (g) G3A군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 저급알킬이며, 보다 바람직하게는 (a) -H, (b) 1개의 -CN으로 치환된 시클로알킬, (c) 저급알킬 및 -Alk-O-저급알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어도 좋은 헤테로포화고리기, (d) -O-저급알킬, (e) -O-헤테로포화고리기, 또는 (f) 상기 G3B군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 저급알킬이고, 더욱 바람직하게는 -H, 1개의 -CN으로 치환된 시클로알킬, -O-저급알킬 또는 상기 G3B군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 저급알킬이다.
R5로서, 바람직하게는 -H, 할로겐, 저급알킬 또는 -O-저급알킬이며, 보다 바람직하게는 -H, 저급알킬 또는 -O-저급알킬이고, 더욱 바람직하게는 -H이다.
R6으로서, 바람직하게는 -H 또는 -O-저급알킬이며, 보다 바람직하게는 -H이다.
R7로서, 바람직하게는 -H 또는 저급알킬이며, 보다 바람직하게는 -H이다.
R8로서, 바람직하게는 -H 또는 저급알킬이며, 보다 바람직하게는 -H이다.
본 발명 화합물 (Ⅰ)의 특히 바람직한 양태로서는, 상기 (1)∼(4)에 기재된 각 바람직한 기의 조합으로 이루어지는 화합물이며, 구체적으로는 상기 [1]∼[11]에 기재된 화합물을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (Ⅰ)의 별도의 바람직한 양태로서는, 식 (Ⅰ-A)로 나타내는 화합물이다.
또한, 식 (Ⅰ-A)로 나타내는 화합물의 특히 바람직한 양태로서는, R2C가 -NH-RX인 화합물이다.
식 (Ⅰ)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (Ⅰ)의 화합물이 이성체의 일형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하며, 이성체의 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다. 이와 같은 호변 이성체로서는, 예컨대, 3-히드록시피리다진과 2,3-디히드로피리다진-3-온 사이의 호변 이성체를 들 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ)의 화합물에는, 비대칭 탄소원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물의 광학 이성체의 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (Ⅰ)로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나, 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ)의 화합물은 치환기의 종류에 따라, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한에서 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (Ⅰ)의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하며, 여러가지 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환하여 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예컨대, 그린(Greene) 및 웃츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (Ⅰ)의 화합물을 이용하여 더욱 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (Ⅰ)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 해당 설명에 부가한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure 112010019005785-pct00012
본 공정은 화합물 (2) 또는 그 반응성 유도체와, 화합물 (1) 또는 그 염을, 통상법에 따라 아미드화하고, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 본 발명 화합물 (Ⅰ)을 제조하는 공정이다.
화합물 (2)의 반응성 유도체로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, tert-부틸에스테르 등의 통상의 에스테르; 산클로리드, 산브로마이드 등의 산할라이드; 산아지드; 1-히드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀이나 N-히드록시석신이미드 등과의 활성에스테르; 대칭형산무수물; 알킬탄산할라이드 등의 할로카르복실산알킬에스테르, 피바로일할라이드, p-톨루엔술폰산클로리드 등과의 혼합산무수물; 염화디페닐포스포릴, N-메틸모르폴린을 반응시켜 얻어지는 인산계 혼합산무수물 등의 혼합산무수물 등을 들 수 있다.
화합물 (2)를 유리산으로 반응시키는 경우, 혹은 활성에스테르를 단리(單離)하지 않고 반응시키는 경우 등은 당업자가 통상 이용할 수 있는 아미드화를 채용할 수 있지만, 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 존재 하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl)이나, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸포스포릴시아니드(DEPC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N,N',N'-테트라메틸플루오로포름아미디늄헥사플루오로포스페이트(TFFH) 등의 축합제를 작용시키는 방법, 옥시염화인을 피리딘 용매 속에서 작용시키는 방법, 또는 축합제를 담지한 폴리스티렌수지, 예컨대 PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)[아르고노트 테크놀로지사(Argonaut Technologies), 미국], PL-DCC 레진(PL-DCC Resin)[폴리머·래버러토리스사(Polymer Laboratories), 영국]이 적합하게 이용된다.
또한, 경우에 따라서는 반응 종료 후의 과잉인 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌수지, 예컨대 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지사, 미국) 등을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 반응 종료 후의 과잉인 카르복실산, 전술한 HOBt 등 첨가제를 제거할 목적으로 4급암모늄염을 담지한 폴리스티렌수지, 예컨대 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(아르고노트 테크놀로지사, 미국) 등을 이용하는 것이 바람직한 경우가 있다. 또한, 반응 종료 후의 과잉인 구전자(求電子) 시약(산클로리드 등)을 제거할 목적으로 1급아민을 담지한 폴리스티렌수지, 예컨대 PS-트리스아민(PS-Trisamine)(아르고노트 테크놀로지사, 미국) 등을 이용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
특히 본 발명에서는, 산클로리드법, 활성에스테르화제와 축합제의 공존 하에 반응시키는 방법이 간편하다.
반응은 사용하는 반응성 유도체나 축합제 등에 따라서도 다르지만, 통상 메틸렌클로리드, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류; 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르류; 초산에틸(EtOAc) 등의 에스테르류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA)나 디메틸설폭시드(DMSO) 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각 하, 냉각 내지 실온 하 혹은 실온 내지 가열 하에 행해진다.
또한, 반응에 있어서, 화합물 (1)을 과도하게 이용하거나, N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린, 루티딘 등의 염기의 존재 하에 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 피리딘염산염, 피리딘p-톨루엔술폰산염, N,N-디메틸아닐린염산염 등의 약염기와 강산으로 이루어지는 염을 이용하여도 좋다. 피리딘은 용매로 할 수도 있다.
특히, THF, DMF 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 반응시키는 것이 적합하다.
(제2 제법)
Figure 112010019005785-pct00013
(상기 식 중, Lv1은 탈리기를 나타내고, 바람직하게는 할로겐, -SMe, -SOMe, -SO2Me, -SO3H 또는 -O-SO2CF3이다. 이하 동일.)
본 공정은 아졸 2위치에 탈리기를 갖는 화합물 (3)과 화합물 (4) 또는 (5)를 반응시킴으로써, 본 발명 화합물 (Ⅰ)에서, R1이 식 (Ⅱ)로 나타내는 기인 화합물 (Ⅰ-a), 또는 R1이 식 (Ⅲ)으로 나타내는 기인 화합물 (Ⅰ-b)를 제조하는 공정이다. 또한, 화합물 (3)은 제1 제법에 준하여 제조할 수 있고, Lv1이 할로겐인 경우는 본 발명 화합물 (Ⅰ)에 포함된다.
본 공정의 구핵 치환 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 및/또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨 등의 무기염기 존재 하에 행할 수 있다. 또한, 반응을 가속시키기 위해, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 촉매를 부가하여도 좋다. 또한, 유기염기 및/또는 무기염기 대신에, 화합물 (4) 또는 (5)를 과도하게 이용하여도 좋다. 반응은 이용하는 염기에 따라서 다르지만, 냉각 내지 실온 하, 실온 하 내지 가열 하, 실온 하 내지 환류 하에 행할 수 있다.
또한 경우에 따라서는, 반응 종료 후의 과잉인 아민을 제거할 목적으로 이소시아네이트를 담지한 폴리스티렌수지, 예컨대 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지사, 미국) 등을 이용하는 것이 바람직한 경우가 있다.
(제3 제법)
Figure 112010019005785-pct00014
(상기 식 중, R은 저급알킬을 나타낸다. 이하 동일.)
공정 1
본 공정은 본 발명 화합물 (Ⅰ)에서, R2가 에스테르인 화합물 (Ⅰ-c)로부터 가수분해에 의해, R2가 카르복실기인 화합물 (Ⅰ-d)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은, 예컨대 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」에 기재된 탈보호 반응에 준하여 행할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ-c)는 제1 제법에 준하여 제조할 수 있다.
공정 2
본 공정은 화합물 (Ⅰ-d)와 화합물 (6)으로부터 아미드화 반응을 행하여, 화합물 (Ⅰ-e)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 아미드화 반응은 제1 제법에 준하여 행할 수 있다.
(제4 제법)
Figure 112010019005785-pct00015
공정 1
본 공정은 제3 제법에 따라 합성된 화합물 (Ⅰ-d) 또는 그 반응성 유도체를 분자 내 고리화 반응에 부가하여, 화합물 (7)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 고리화 반응은, 제1 제법에 준하여, 카르복실산에 축합제를 작용시킴으로써, 혹은 카르복실산의 반응성 유도체를 이용함으로써 행할 수 있다. 또한, 반응을 가속시키기 위해, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 촉매를 부가하여도 좋다. 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 냉각 내지 실온 하, 실온 하 내지 가열 하, 실온 하 내지 환류 하에 행할 수 있다.
공정 2
본 공정은 화합물 (7)에 화합물 (6)을 작용시켜, 화합물 (Ⅰ-e)를 제조하는 공정이다. 본 개환 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 알코올류, 아세토니트릴, 초산, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 속에서 행할 수 있다. 또한, 반응을 가속시키기 위해, p-톨루엔술폰산 등의 촉매를 부가하여도 좋다. 반응은 냉각 내지 실온 하, 실온 하 내지 가열 하, 실온 하 내지 환류 하에 행할 수 있다.
(제5 제법)
Figure 112010019005785-pct00016
본 공정은 화합물 (Ⅰ-f)를 산화하여 화합물 (Ⅰ-g)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 산화 반응은 당업자가 통상 채용할 수 있는 술피드의 산화 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 과산화수소나 m-클로로과안식향산 등의 과산을 이용한 산화 반응을 들 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 23권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(제6 제법)
또한, 식 (Ⅰ)에서 나타내는 여러가지 관능기를 갖는 본 발명 화합물은, 제1 제법, 제2 제법, 제3 제법, 제4 제법 혹은 제5 제법에 의해 얻어진 본 발명 화합물로부터, 공지의 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은 1단계의 반응에는 한하지 않고, 다단계의 반응에 의해 구성되는 경우도 있다. 또한, 이들 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정은, 본 발명 화합물에 대한 적용에 한정되지 않고, 제조 중간체에 대하여 적용할 수도 있다.
대표적인 반응을 이하에 나타낸다.
(1) 아미드화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 아미드기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로 하여 카르복실산 및 그 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 또는 카르복실산을 갖는 화합물을 원료로 하여 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 제1 제법의 공정 1에 준하고, 예컨대 「실험화학강좌(제4판)」 22권(1992년)(마루젠), 또는, 「Compendium of Organic Synthetic Methods」, 제1권∼제3권 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(2) 술포닐화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 술폰아미드기, 술폰산에스테르를 갖는 화합물은, 대응하는 아미노기, 수산기를 갖는 화합물을 원료로 하여 술폰산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 24권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(3) 카르바메이트화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 카르바메이트기를 갖는 화합물은, 아미노기를 갖는 화합물을 원료로 하여 탄산 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(4) O-아실화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 에스테르기를 갖는 화합물은, 수산기를 갖는 화합물을 원료로 하여 카르본 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 22권(1992년)(마루젠)을 참고로 실시할 수 있다.
(5) O-알킬화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 에테르 골격을 갖는 화합물은, 수산기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 다른 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알킬화제로서는, 알킬할라이드나 알코올의 유기술폰산에스테르 등이 바람직하다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)을 참고로 실시할 수 있다.
(6) 아미노화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 2급아민, 3급아민을 갖는 화합물은, 알킬할라이드나 알코올의 유기술폰산에스테르를 갖는 화합물을 원료로 하여, 다른 1급아민, 2급아민을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)을 참고로 실시할 수 있다.
(7) N-알킬화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 2급아민, 3급아민을 갖는 화합물은, 1급아미노기 혹은 2급아미노기를 갖는 화합물을 원료로 하여, 다른 알킬화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알킬화제로서는, 알킬할라이드나 알코올의 유기술폰산에스테르 등이 바람직하다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)을 참고로 실시할 수 있다.
(8) 환원적 알킬화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 2급아민, 3급아민을 갖는 화합물은, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제 존재 하, 혹은 수소 분위기 하 팔라듐탄소 등에 의한 접촉 환원 조건 하, 1급아민 혹은 2급아민을 갖는 화합물을 원료로 하여, 알데히드, 케톤과 환원적 알킬화 반응시킴으로써 알킬기를 도입할 수 있다. 예컨대, 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠) 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
(9) 산화
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 술포닐기를 갖는 화합물은, 술피드기를 갖는 화합물의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 23권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(10) 환원
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 1급알코올을 갖는 화합물은, 대응하는 카르복실기 또는 에스테르기를 갖는 화합물의 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 26권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(11) 입소 치환
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 알콕시피리딘, 알콕시피리미딘 골격을 갖는 화합물은, 대응하는 알코올을 갖는 화합물을 원료로 하여, 클로로피리딘, 클로로피리미딘 등에 대하여 입소 치환 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 아세토니트릴, DMF, DMA, DMSO 등의 반응에 불활성인 유기 용매 중, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염기 존재 하, 냉각 내지 실온 하, 실온 하 내지 가열 하, 실온 하 내지 환류 하에 행할 수 있다.
(12) 가수분해
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 카르복실기, 아미드기를 갖는 화합물은, 대응하는 에스테르기, 아미드기, 시아노기를 갖는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 상기 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」, 또는 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 22권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(13) 탈수
본 발명 화합물 (Ⅰ) 중, 시아노기를 갖는 화합물은, 대응하는 카복사마이드기를 갖는 화합물을 탈수 반응에 부가함으로써 제조할 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
본 발명 화합물 (Ⅰ)의 제조에 사용하는 원료 화합물은, 예컨대 하기의 방법, 후기 제조예에 기재된 방법, 공지의 방법 혹은 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112010019005785-pct00017
공정 1
본 공정은 화합물 (8)의 카르복실기를 에스테르화하여 화합물 (9)를 제조하는 공정이다. 반응은 통상법의 에스테르화 조건을 이용할 수 있고, 예컨대, 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」의 카르복실기의 보호 반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
공정 2
본 공정은 니트로 화합물 (9)를 환원하여 화합물 (1a)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원 반응은 당업자가 통상 채용할 수 있는 니트로기의 환원 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 환원철, 염화주석 등의 환원제를 이용한 환원 반응이나, 팔라듐탄소, 로듐탄소 등을 촉매로 한 수소 첨가 반응을 들 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 26권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112010019005785-pct00018
(상기 식 중, RS는 -H 또는 저급알킬을, Y는 할로겐을 나타낸다. 또한, RT는 상기 -NR4bR4c 또는 환상아미노를 나타낸다.)
공정 1
본 공정은 화합물 (10)을 할로겐화하여 화합물 (11)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 할로겐화 반응은 당업자가 통상 채용할 수 있는 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드 등을 이용한 할로겐화 반응을 들 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 19권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
공정 2
본 공정은 화합물 (11)에 아민을 작용시켜 화합물 (12)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 아미노화 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
공정 3
본 공정은 니트로 화합물 (12)를 환원하여 화합물 (1b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원 반응은, 원료 합성 1의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 3)
Figure 112010019005785-pct00019
(식 중, RU는 상기 -Alk-R4a 또는 헤테로포화고리기를 나타낸다.)
공정 1
본 공정은 화합물 (13)을 알킬화하여 화합물 (14)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 알킬화 반응은 당업자가 통상 채용할 수 있는 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 염기성 조건 하 알킬할라이드를 이용한 알킬화 반응이나, 미츠노부 반응을 들 수 있다. 반응은 예컨대 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 20권(1992년)(마루젠)에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
공정 2
본 공정은 니트로 화합물 (14)를 환원하여 화합물 (1c)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원 반응은, 원료 합성 1의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 4)
Figure 112010019005785-pct00020
공정 1
본 공정은 화합물 (8)과 화합물 (6)으로부터 아미드화 반응을 행하는 공정이다. 반응은 제1 제법의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.
공정 2
본 공정은 니트로 화합물 (15)를 환원하여 화합물 (1d)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 니트로기의 환원 반응은, 원료 합성 1의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 5)
Figure 112010019005785-pct00021
(식 중, Lv2는 탈리기를 나타내고, 바람직하게는 할로겐 또는 -O-SO2CF3이다. RV는 상기 -O-RE 또는 -CH2-RF를 나타낸다.)
본 합성법은 화합물 (16)에 대하여, 팔라듐 등의 천이 금속 촉매 및 적당한 첨가제의 존재 하, 일산화탄소와의 반응 또는 커플링 반응을 행하고, 에스테르 또는 케톤을 도입하는 반응이다. 대표적인 방법으로서는, 니혼카가쿠카이 편찬 「실험화학강좌(제4판)」 25권(1992년)(마루젠)에 기재되어 있는 방법을 들 수 있다.
(원료 합성 6)
Figure 112010019005785-pct00022
본 합성법은 화합물 (17)에 화합물 (6)을 작용시켜, 화합물 (1d)를 제조하는 반응이다. 본 개환 반응은 제4 제법의 공정 2에 준하여 행할 수 있다.
(원료 합성 7)
Figure 112010019005785-pct00023
(식 중, L은 카르복실산의 보호기를 나타낸다. 이하 동일.)
공정 1
본 공정은 티오아미드 혹은 티오 요소(尿素)(18)에 대하여, 브로모필빈산(bromopyruvic acid)에스테르 등으로 대표되는 α-할로케톤을 작용시켜 티아졸고리를 구축하는 방법이다. 「Comprehensive Organic Chemistry」 제4권에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법을 채용할 수 있다. 또한, 고리화 반응 촉진을 위해, 무수트리플루오로초산 등의 산을 첨가하는 것이 바람직한 경우가 있다.
공정 2
본 공정은 카르복실산에스테르(19)를 가수분해함으로써, 카르복실산(2a)을 제조하는 공정이다. 반응은 통상법의 가수분해 조건을 이용할 수 있고, 예컨대, 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」의 카르복실기의 탈보호 반응 등에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(원료 합성 8)
Figure 112010019005785-pct00024
공정 1
본 공정은 아미드 혹은 요소(20)에 대하여, 브로모필빈산에스테르 등으로 대표되는 α-할로케톤을 작용시켜 옥사졸고리를 구축하는 방법이다. Turchi 편찬 「Heterocyclic Compounds」 제45권 또는 Palmer 편찬 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA에 기재된 방법, 혹은 이들에 준한 방법을 채용할 수 있다.
공정 2
본 공정은 카르복실산에스테르(21)를 가수분해하여 화합물 (2b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 7의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 9)
Figure 112010019005785-pct00025
공정 1
본 공정은 화합물 (22)와 화합물 (23)으로부터 아미드화 반응을 행하는 공정이다. 반응은 제1 제법의 공정 1에 준하여 행할 수 있다.
공정 2
본 공정은 화합물 (24)로부터 탈수고리화 반응을 행하여, 옥사졸린고리를 구축하는 방법이다. 본 공정의 고리화 반응은, 예컨대 Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168에 기재된 방법, 또는, 상기 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA, partB 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
공정 3
본 공정은 화합물 (25)로부터 산화 반응을 행하여, 옥사졸고리를 구축하는 방법이다. 본 공정의 산화 반응은, 예컨대 Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168에 기재된 방법, 또는, 상기 「Heterocyclic Compounds」 제60권 partA 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
공정 4
본 공정은 카르복실산에스테르(21)를 가수분해하여 화합물 (2b)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 7의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
(원료 합성 10)
Figure 112010019005785-pct00026
공정 1
본 공정은 화합물 (26)의 티아졸고리 2위치에서 치환 반응을 행하여 화합물 (27) 및 (28)을 제조하는 공정이다. 본 공정의 치환 반응은 제2 제법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
공정 2
본 공정은 카르복실산에스테르(27 및 28)를 가수분해하여 화합물 (2c) 및 (2d)를 제조하는 공정이다. 본 공정의 가수분해 반응은 원료 합성 7의 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다.
또한, 원료 합성 1∼10에서, 본 발명 화합물 (Ⅰ)에 결합하는 치환기를 상기 공정의 적당한 시기에 변환하여 다음 공정으로 진행시킬 수 있다. 그 변환 방법으로서는, 예컨대 원료 합성 2에서, 적절한 시기, 공정 1의 전, 공정 2의 전, 혹은 공정 3의 전에, 에스테르기를 가수분해 후, 아미드화 반응을 행하여, 본 발명에 따른 화합물의 부분 구조 R2로 변환하는 방법 등을 들 수 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물은, 유리 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정다형의 물질로서 단리되고, 정제된다. 식 (Ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법의 조염 반응에 부가함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는, 라세미체가 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (Ⅰ)의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 신경 성장 인자 수용체(trkA 수용체) 발현 세포를 이용한 trkA 수용체 저해 활성의 측정 실험
trkA 수용체 저해 활성은, 리간드 의존적인 세포 내 칼슘 농도의 상승을 지표로 하여 측정하였다. 인간 trkA 수용체를 안정적으로 발현시킨 HEK293 세포[아메리칸·타입·컬쳐·컬렉션사(American Type Culture Collection)]를, 실험 전날에 2×104 세포/웰이 되도록, 96 웰(well) 폴리-D-리신-코트플레이트(상품명: 바이오코트 PDL96W 블랙/클리어, 니혼벡턴디킨슨사)에 분배하고, 37℃, 5％ 이산화탄소(CO2) 하에서, 10％ 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 배지(상품명: DMEM, 인비트로젠사) 속, 하룻밤 배양한다. 배지를 로딩버퍼[1.5 μM의 형광 표지 시약(상품명: Fluo4-AM, 도진도사)을 포함하는 세정 용액: 행크스 밸런스트염 용액(HBSS), 20 mM 2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄술폰산(HEPES)-수산화나트륨(NaOH), 2.5 mM 프로베네시드, 0.1％ 소 혈청 알부민(BSA)]로 치환하여, 실온에서 3시간 정치(靜置)한 후, 세정 용액을 셋트한 플레이트 워셔[상품명: ELx405, 바이오-텍크(BIO-TEK) 인스트루먼트사]로 세포를 세정한다. 세정 용액으로 미리 용해, 희석한 화합물을 첨가하여, 세포 내 칼슘(Ca) 농도 측정 시스템(상품명: FLIPR, 몰레큘러디바이스사)에 셋트한다. 5분 후에 최대 반응의 80％ 자극에 상당하는 신경 성장 인자(NGF, 마우스 유래 2.5 S, 알로몬사)를 첨가하고(최종 농도로서 약 100-150 ng/㎖), 세포 내 Ca 농도 변화를 측정한다. 세포 내 Ca 농도 변화의 최대값과 최소값의 차를 산출하여, 측정 데이터로서 보존하였다. NGF 첨가 시를 0％, 버퍼 첨가 시의 응답을 100％로 하였을 때에, 50％ 저해하는 농도를 IC50값으로서 산출하였다. 몇가지의 실시예 화합물의 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 표 중 Ex는 후기 실시예 화합물 번호를 나타낸다(이하 동일). 본 시험의 결과, 본 발명의 하기 대표 화합물은 trkA 수용체 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure 112010019005785-pct00027
시험예 2 래트 NGF 유발 혈관 투과성 항진에 대한 화합물의 저해 활성 평가
화합물의 in vivo NGF 저해 활성을 검토하였다. Wistar계 자성(雌性) 래트(니혼SLC사)에 화합물(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액) 10 ㎎/3 ㎖/㎏ 혹은 용매(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액) 3 ㎖/㎏을 강제 경구 투여하였다. 투여 후 60분에 에테르 마취 하에서, 생리 식염수 혹은 1 ㎍/㎖ NGF(NGF, 마우스 유래 2.5 S, 알로몬사)를 등부에 50 ㎕/site로 가죽 내 투여하고, 직후에 1％ 에반스블루 용액(생리 식염수에 용해)을 꼬리 정맥으로부터 3 ㎖/㎏으로 투여하였다. 투여 후 10분의 시점에서 등부 피부를 채취하여, 포름아미드 속에서 16시간 진탕하였다. 진탕 후, 포름아미드 속에 추출된 에반스블루의 흡광도를 흡광도계(파장 620 ㎚)로 측정하고, 검량선법에 따라 농도를 산출하였다. NGF 투여 부위의 에반스블루 농도로부터 생리 식염수 투여 부위의 에반스블루 농도를 뺀 값을 NGF 의존적인 작용으로 하고, 용매 투여군을 100％로 하였을 때의 화합물군의 억제율을 산출하였다. 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 본 시험에서, 본 발명의 하기 대표 화합물은 래트 NGF 유발 혈관 투과성 항진에 대한 우수한 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다.
Figure 112010019005785-pct00028
시험예 3 시클로포스파미드(CPA) 유발 빈뇨 래트에 대한 화합물의 작용
Wistar계 자성 래트(찰스리버사)에 CPA(150 ㎎/5 ㎖/㎏)를 복강 내 투여하고, 그 2일 후에 실험을 행하였다. 증류수(30 ㎖/㎏)를 강제적으로 경구 투여한 후, 대사 케이지에 넣어, 배뇨 중량과 배뇨 횟수를 1시간 연속적으로 측정하였다. 화합물(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액) 3 혹은 10 ㎎/5 ㎖/㎏, 용매(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액) 5 ㎖/㎏을 경구 투여하고 5∼30분 후에, 전술한 바와 같이 수(水)부하후의 배뇨 기능 측정을 행하였다. 총배뇨 중량을 총배뇨 횟수로 나누어, 유효 방광 용량을 산출하였다. 화합물 투여 전 값을 100％로 하여, 화합물 투여에 의한 유효 방광 용량의 변화율을 산출하였다. 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
본 시험에서, CPA 처치 후 2일에서 유효 방광 용량이 감소하고(약 0.5 ㎖), 빈뇨 상태가 인정되었다. 한편, 본 발명의 하기 대표 화합물은 빈뇨 상태를 양호하게 개선하였다.
Figure 112010019005785-pct00029
시험예 4 래트 초산 유발 동통 모델에 대한 화합물의 작용
Wistar계 웅성 래트(찰스리버사)에 1％ 초산(99％ 증류수)을 복강 내 투여하고, 투여 후 10분부터 20분간의 동통 행동(writhing) 횟수를 측정한다. 화합물(10 ㎎/5 ㎖/㎏) 혹은 용매(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액)는 1％ 초산 투여 5분 전에 경구 투여한다. 용매 투여군의 writhing 횟수를 100％로 하여, 화합물 투여에 의한 writhing 횟수 억제율을 산출한다. 본 시험에 의해, 본 발명 화합물의 동통에 대한 개선 작용을 확인할 수 있다.
상기 시험의 결과, 식 (Ⅰ)의 화합물은 in vitro에서의 강력한 trkA 수용체 저해 활성, 및 in vivo에서의 강력한 NGF 저해 활성을 가지며, 빈뇨 상태의 개선 작용 및 동통에 대한 개선 작용을 나타내는 것이 기대된다. 따라서, 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 및 간질성 방광염이나 만성 전립선염 등의 하부 요로 동통을 수반하는 각종 하부 요로 질환, 및 변형성 관절증 등의 동통을 수반하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 것은 분명하다.
식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 이용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막(transmucosal) 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 좋다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성(胃溶性) 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리솔베이트80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형의 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는 적당한 흡입 또는 취입을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회로 혹은 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여하는 경우는, 1일의 투여량은, 체중당 약 0.0001∼10 ㎎/㎏이 적당하며, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001∼100 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
식 (Ⅰ)의 화합물은 전술한 식 (Ⅰ)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는 배합제여도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
[실시예]
이하, 실시예에 기초하여, 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것이 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예로서 설명한다. 또한, 식 (Ⅰ)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것이 아니며, 식 (Ⅰ)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
실시예, 제조예 및 후기 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Me: 메틸, Et: 에틸, Ac: 아세틸, Ms: 메실(mesyl), Ph: 페닐, Bn: 벤질, Cbz: 벤질옥실카르보닐, Boc: tert-부톡시카르보닐, TBS: tert-부틸디메틸실릴, Tf: 트리플루오로메탄술포닐, CF3: 트리플루오로메틸.
제조예 1
5-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-2-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드에 대하여, 피리딘 중, 염화아세틸을 작용시켜, 1-[4-니트로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)벤질]피페리딘-4-일아세테이트를 제조하였다.
제조예 2
5-(브로모메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, DMF 중, 모르폴린을 작용시켜, 5-(모르폴린-4-일메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 3
2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산메틸에스테르에 대하여, 메탄올-THF 혼합 용액 중, 1M 수산화나트륨수용액을 작용시켜, 2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산을 제조하였다.
제조예 4
2-아미노-5-에틸안식향산메틸에스테르에 대하여, tert-부탄올 중, 디-tert-부틸디카르보네이트를 작용시켜, 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-에틸안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 5
3-플루오로피페리딘염산염에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 트리에틸아민 존재 하, 벤조일티오이소시아네이트를 작용시켜, N-[(3-플루오로피페리딘-1-일)카르보노티오일]벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 6
N-(cis-4-카르바모일시클로헥실)-2-니트로벤즈아미드에 대하여, THF 중, 트리에틸아민 존재 하, 무수트리플루오로초산을 작용시켜, N-(cis-4-시아노시클로헥실)-2-니트로벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 7
1-(4-아미노-3-요오드페닐)시클로프로판카르보니트릴에 대하여, 아세토니트릴-메탄올 혼합 용액 중, 탄산칼륨, 및 트리에틸아민 존재 하, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로리드디클로로메탄착체를 일산화탄소 분위기 하에서 작용시켜, 2-아미노-5-(1-시아노시클로프로필)안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 8
아르곤 분위기 하, 4-(비닐옥시)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, 디에틸아연 및 디오도메탄(diiodomethane)을 작용시켜, 4-(시클로프로필옥시)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 9
아르곤 분위기 하, 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르에 대하여, 1,4-디옥산 중, 탄산칼륨 존재 하, 요오드화구리(Ⅰ), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민, 및 피롤리딘-2-온을 작용시켜, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 10
2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로술파닐)에탄아민을 작용시켜, 2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 11
2-아미노-4,6-디플루오로안식향산에 대하여, 에탄올 중, 황산 존재 하, 에스테르화 반응을 행하여, 2-아미노-4,6-디플루오로안식향산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 12
4-(클로로메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, 메탄올 중, 나트륨메톡시드를 작용시켜 4-(메톡시메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 13
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, 에탄올-물 혼합 용매 중, 철, 및 염화암모늄을 작용시켜, 2-아미노5-(모르폴린-4-일메틸)안식향산메틸에스테르를 얻었다.
제조예 14
1-(4-아미노페닐)시클로프로판카르보니트릴에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 비스(피리딘)요오드늄테트라플루오로붕산을 작용시켜, 1-(4-아미노-3-요오드페닐)시클로프로판카르보니트릴을 제조하였다.
제조예 15
이사토산무수물에 대하여, DMF 중, 트리에틸아민, 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 존재 하, 4-아미노테트라히드로피란염산염을 작용시켜, 2-아미노-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 16
[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산tert-부틸에스테르에 대하여, THF 중, 수소화리튬알루미늄을 작용시켜, (2R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민염산염을 제조하였다.
제조예 17
3-(벤질옥시)시클로펜탄카복사마이드에 대하여, THF 중, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄2,4-술피드를 작용시켜, 3-(벤질옥시)시클로펜탄카르보티오아미드를 제조하였다.
제조예 18
1-tert-부틸2-메틸(2R,4S)-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트에 대하여, THF 중, 수소화붕소리튬을 작용시켜, (2R,4S)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 19
4-(에틸술파닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, 클로로포름 중, m-클로로과안식향산을 작용시켜, 4-(에틸술포닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 20
[(1R)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바미드산tert-부틸에스테르에 대하여, 아세토니트릴 중, 산화은(Ⅰ) 존재 하, 요오드화메틸을 작용시켜, [(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 21
2-니트로-5-피리딘-2-일안식향산메틸에스테르에 대하여, 아세토니트릴 중, 요오드화메틸을 작용시켰다. 계속해서 이것에 대하여, 초산 중, 수소 분위기 하에서 산화백금을 작용시켜, 2-아미노-5-(1-메틸피페리딘-2-일)안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 22
2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 피리딘 존재 하, 염화프로파노일을 작용시켜, 2-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 23
3-메틸-4-니트로벤조니트릴에 대하여, 아세토니트릴 중, 염화니켈(Ⅱ)6수화물과 2,2'-비피리딜의 혼합 수용액, 및 차아염소산나트륨 용액을 작용시켜, 5-시아노-2-니트로안식향산을 제조하였다.
제조예 24
5-메틸-2-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드에 대하여, 클로로포름 중, 과산화벤조일, 및 N-브로모석신이미드를 작용시켜, 5-(브로모메틸)-2-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 25
(S)-1-메톡시-2-프로필아민에 대하여, THF 중, 트리에틸아민 존재 하, 클로로포름산에틸을 작용시켜, [(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바미드산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 26
1-(4-아미노페닐)시클로프로판카르보니트릴에 대하여, 2-프로판올 중, N-클로로석신이미드를 작용시켜, 1-(4-아미노-3-클로로페닐)시클로프로판카르보니트릴을 제조하였다.
제조예 27
3-히드록시시클로펜탄카르복실산메틸에스테르에 대하여, THF 중, 수소화나트륨 존재 하, 브롬화벤질을 작용시켜, 3-(벤질옥시)시클로펜탄카르복실산벤질에스테르를 제조하였다.
제조예 28
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르에 대하여, 아세토니트릴 중, 디플루오로(플루오로술포닐)초산과 황산나트륨을 작용시켜, 4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르를 제조하였다.
제조예 29
2-플루오로피리딘에 대하여, THF 중, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘과 n-부틸리튬의 혼합물, 및 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실산tert-부틸에스테르를 작용시켜, 4-[(2-플루오로피리딘-3-일)메틸]-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 30
tert-부틸{[1-(히드록시메틸)시클로부틸]메틸}카르바메이트에 대하여, THF 중, 프탈이미드, 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실산디에틸을 작용시켜, tert-부틸({1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]시클로부틸}메틸)카르바메이트를 제조하였다.
제조예 31
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, 초산팔라듐 및 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 존재 하, tert-부틸비닐에테르를 작용시켜, 4-(비닐옥시)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 32
2-플루오로-6-니트로-N-피리딘-3-일벤즈아미드에 대하여, 메탄올-DMF 혼합 용액 중, 수소 분위기 하에서 팔라듐탄소를 작용시켜, 2-아미노-6-플루오로-N-피리딘-3-일벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 33
4-(디플루오로메톡시)피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르에 대하여, 메탄올 중, 수소 분위기 하에서 팔라듐탄소를 작용시켜, 4-(디플루오로메톡시)피페리딘을 제조하였다.
제조예 34
4-[(5-브로모피리딘-2-일)메틸]모르폴린에 대하여, 톨루엔 중, 나트륨tert-부톡시드, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 존재 하, 벤조페논이민을 작용시켜, N-(디페닐메틸렌)-6-(모르폴린-4일메틸)피리딘-3-아민을 제조하였다. 계속해서 이것에 THF 중, 염산 수용액을 작용시켜 6-(모르폴린-4일메틸)피리딘-3-아민2염산염을 제조하였다.
제조예 35 및 제조예 36
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산메틸에스테르에 대하여, DMF 중, 탄산칼륨, 요오드화칼륨 존재 하, 4-(2-클로로에틸)모르폴린염산염을 작용시켜, 1-(2모르폴린-4일에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산메틸에스테르, 및 1-(2모르폴린-4일에틸)-4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 37
2-피페리딘-4-일-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 초산 존재 하, 포름알데히드, 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드를 작용시켜, 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 38
1-(모르폴린-4-일메틸)-1H-벤조트리아졸에 대하여, DMF 중, 아연, 및 5-(브로모메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 작용시켜, 5-(2-모르폴린-4-일에틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 39
cis-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르에 대하여, THF-DMSO 중, 수소화나트륨 존재 하, 2-클로로피리미딘을 작용시켜, cis-3-플루오로-4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르를 제조하였다.
제조예 40
1-플루오로-2-니트로벤젠에 대하여, 메탄올 중, 암모니아 존재 하, 2-메르캅토아세트아미드를 작용시켜, 2-[(2-니트로페닐)술파닐]아세트아미드를 제조하였다.
제조예 41
(3R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, THF 중, 수소화나트륨 존재 하, 요오드화메틸을 작용시켜, (3R)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 42
2-(클로로메틸)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르에 대하여, DMF 중, 탄산칼륨 존재 하, 2-브로모페놀을 작용시켜, 2-[(2-브로모페녹시)메틸]-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 43
4-[(메틸술포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, THF-DMF 혼합 용액 중, 나트륨에탄티올레이트를 작용시켜, 4-(에틸술파닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르를 제조하였다.
제조예 44
2-아미노벤젠티올에 대하여, DMF 중, 수소화나트륨 존재 하, 5-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-n-펜틸메탄술포네이트를 작용시켰다. 이것에 대하여, THF 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 작용시켜, 5-[(2-아미노페닐)술파닐]펜탄-1-올을 제조하였다.
제조예 45
(2S)-2-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티노일}아미노)-3-히드록시프로피온산메틸에스테르에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로술파닐)에탄아민을 작용시켰다. 계속해서, 이것에 대하여, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 존재 하, 브로모트리클로로메탄을 작용시켜, 2-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-4-일}-1,3-옥사졸-4-카르복실산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 46
2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코틴산에 대하여, DMF 중, 트리에틸아민 존재 하, L-세린메틸에스테르염산염, WSC·HCl, 및 HOBt를 작용시켜, (2S)-2-({2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소니코티노일}아미노)-3-히드록시프로피온산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 47
테트라히드로-2H-피란-4-아민염산염에 대하여, 메틸렌클로리드 중, 트리에틸아민 존재 하, 2-니트로벤젠술포닐클로리드를 작용시켜, 2-니트로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
제조예 48
1-(4-아미노-3-요오드페닐)시클로프로판카르보니트릴에 대하여, 톨루엔 중, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 작용시킨 후, 반응액을 농축하였다. 이것에 대하여, 에탄올 중, 염산 수용액을 작용시켜, 1-(3-아세틸-4-아미노페닐)시클로프로판카르보니트릴을 제조하였다.
제조예 49
2-니트로-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}안식향산메틸에스테르에 대하여, 1,4-디옥산 중, 탄산칼륨 존재 하, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보로네이트 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐을 작용시켜, 2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolane)-2-일)안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 50
2-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)안식향산메틸에스테르에 대하여, 디메톡시에탄 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 불화세슘 존재 하, 2-클로로피리딘을 작용시켜, 2-니트로-5-피리딘-2-일안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 51
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산메틸에스테르에 대하여, 메탄올 중, 수산화나트륨수용액을 작용시켜, 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산을 제조하였다.
제조예 52
5-히드록시-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, 피리딘 중, 트리플루오로메탄술폰산무수물을 작용시켜, 2-니트로-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 53
3-플루오로피페리딘-1-카르보티오아미드에 대하여, 에탄올 중, 3-브로모-2-옥소프로판산에틸에스테르를 작용시켜, 2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 54
2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산메틸에스테르에 대하여, DMA 중, 트리에틸아민 존재 하, 2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘을 작용시켜, 2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 55
N-[(3-플루오로피페리딘-1-일)카르보티오일]벤즈아미드에 대하여, 메탄올 중, 메틸아민을 작용시켜, 3-플루오로피페리딘-1-카르보티오아미드를 제조하였다.
제조예 56
3-메톡시아제티딘염산염에 대하여, DMF 중, 트리에틸아민 존재 하, 이소시안산트리메틸실릴을 작용시켜, 3-메톡시아제티딘-1-카복사마이드를 제조하였다.
제조예 57
4-[(6-메톡시피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-카복사마이드에 대하여, 에탄올 중, 3-브로모-2-옥소프로판산에틸에스테르를 작용시켜, 2-{4-[(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)옥시]피페리딘-1-일}-1,3-옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 58
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸우레아에 대하여, 에탄올 중, 3-브로모-2-옥소프로판산에틸에스테르를 작용시켜, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르를 제조하였다.
제조예 59
5-포르밀-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, THF 중, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 존재 하, (메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄클로리드를 작용시킴으로써, 5-[(E)-2-메톡시비닐]-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 60
1-(4-아미노페닐)시클로프로판카르보니트릴에 대하여, DMF 중, 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산, WSC·HCl, 및 HOBt를 작용시켜, 2-브로모-N-[4-(1-시아노시클로프로필)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드를 제조하였다.
제조예 61
2-플루오로-6-니트로안식향산에 대하여, 디클로로에탄 중, 옥사릴클로리드와 촉매량의 DMF를 작용시켜 산클로리드를 조정하였다. 이것에 대하여, 피리딘 중, 3-아미노피리딘을 반응시켜, 2-플루오로-6-니트로-N-피리딘-3-일벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 62
2-니트로안식향산에 대하여, DMF 중, 1-(3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민, WSC·HCl, 및 HOBt를 작용시켜, N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-2-니트로벤즈아미드를 제조하였다.
제조예 63
2-아미노-5-히드록시안식향산메틸에스테르에 대하여, THF 중, tert-부틸(3-히드록시프로필)카르바메이트, 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실산디에틸을 작용시켜, 2-아미노-5-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시}안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 64
5-[(E)-2-메톡시비닐]-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, 메틸렌클로리드 중, p-톨루엔술폰산1수화물 및 실리카겔을 작용시켰다. 계속해서, 메틸렌클로리드 중, 초산 존재 하, 피롤리딘, 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드를 작용시켜, 2-니트로-5-(2-피롤리딘-1-일에틸)안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 65
4-(에틸술포닐)피페리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르에 대하여, 1,4-디옥산 중, 염화수소를 작용시켜, 4-(에틸술포닐)피페리딘염산염을 제조하였다.
제조예 66
tert-부틸({1-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]시클로부틸}메틸)카르바메이트에 대하여, 에탄올 중, 히드라진1수화물을 작용시켜, tert-부틸{[1-(아미노메틸)시클로부틸]메틸}카르바메이트를 제조하였다.
제조예 67
2-[({2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)안식향산염산염에 대하여, DMF 중, 트리에틸아민 존재 하, WSC·HCl, 및 HOBt를 작용시켜, 2-{2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-6-(모르폴린-4-일메틸)-4H-3,1-벤조옥자진-4-온을 제조하였다.
제조예 68
tert-부틸{4-(아미노메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-5-메틸페닐}카르바메이트에 대하여, THF-DMF 혼합 용액 중, 디이소프로필에틸아민 존재 하, 비스(2-클로로에틸)에테르를 작용시켜, tert-부틸{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-5-메틸-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}카르바메이트를 제조하였다.
제조예 69
2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-4-메틸안식향산메틸에스테르에 대하여, 에탄올 중, 2-메톡시에틸아민을 작용시켜, tert-부틸{4-(아미노메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-5-메틸페닐}카르바메이트를 제조하였다.
제조예 70
2-아미노-4-메틸안식향산메틸에스테르에 대하여, 황산 용액 중, N-(히드록시메틸)프탈이미드를 작용시켜, 2-아미노-5-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-4-메틸안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 435
5-(브로모메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, THF 중, 수소화나트륨과 피롤리딘-2-온을 작용시켜, 2-니트로-5-[(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸]안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 436
5-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, THF 중, CDI와 트리에틸아민을 작용시켜, 2-니트로-5-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 437
cis-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르에, 메틸렌클로리드 중, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판산, 디시클로헥실카르보디이미드, 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 작용시킴으로써 (3S,4R)-3-플루오로-4-{[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로파노일]옥시}피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르를 제조하였다.
제조예 438
5-클로로-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, DMA 중, 탄산칼륨 존재 하, (2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 작용시켜, 5-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 439
2-니트로-5-비닐안식향산메틸에스테르에 대하여, 톨루엔 중, N-벤질-1-메톡시-N-[(트리메틸실릴)메틸]메탄아민과 트리플루오로초산을 작용시켜 5-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 440
(2-클로로에톡시)시클로프로판에 DMF 중, 프탈이미드칼륨염을 작용시킨 후, EtOH 속에서 히드라진1수화물을 작용시켰다. 이것에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킴으로써 2-(시클로프로필옥시)에탄아민염산염을 제조하였다.
제조예 441
5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-클로로이소니코틴산메틸에스테르에 대하여, 디메톡시에탄 중, 트리메틸보록신, 트리페닐포스핀팔라듐 및 불화세슘을 작용시켜, 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-메틸이소니코틴산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 442
5-벤질-8-옥사-5-아자스피로[3,5]노난에 대하여, 메탄올 중, 4기압수소 분위기 하, 10％ 팔라듐탄소를 작용시켰다. 이것에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 작용시킴으로써 8-옥사-5-아자스피로[3,5]노난염산염을 제조하였다.
제조예 443
(3-엔드)-8-메틸-3-(피리미딘-2-일옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄에 대하여, 메틸렌클로리드 중, M-클로로과안식향산 및 1M 2염화철 수용액을 작용시킴으로써, (3-엔드)-3-(피리미딘-2-일옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 제조하였다.
제조예 444
(2R,3S)-1-(디페닐메틸)-3-메톡시-2-메틸아제티딘에 대하여, 에탄올 중, 수소 분위기 하, 수산화팔라듐을 작용시키고, 계속해서 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액을 작용시킴으로써, (2R,3S)-3-메톡시-2-메틸아제티딘염산염을 제조하였다.
제조예 445
5-(브로모메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, 1,2-디클로로에탄 중, 에탄올과 산화은(Ⅰ)을 작용시켜, 5-(에톡시메틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 446
2-니트로-5-옥시란-2-일안식향산메틸에스테르에 대하여, 메탄올 중, 2-(메틸아미노)에탄올을 작용시켜, 5-{1-히드록시-2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에틸}-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 447
5-{1-히드록시-2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]에틸}-2-니트로안식향산메틸에스테르에 대하여, THF 중, 트리페닐포스핀과 아조디카르복실산디에틸을 작용시켜, 5-(4-메틸모르폴린-2-일)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
제조예 448
디클로로초산메틸, 모르폴린, 및 2-니트로안식향산메틸에스테르의 혼합물에 대하여, DMF 중, 칼륨tert-부톡시드를 작용시킨 후, 1M HCl수용액으로 처리함으로써, 5-(1-클로로-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-2-니트로안식향산메틸에스테르를 제조하였다.
상기 제조예 1∼70 및 435∼448의 방법과 동일하게 하여, 후기 표 4∼61에 나타내는 제조예 71∼434 및 449∼534의 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 4∼61에서, Pre는 제조예 번호, Str은 구조식을 각각 나타낸다. 표의 *를 붙인 구조식은, 그 화합물이 광학 활성인 것을 나타낸다. 표 4∼61의 우측열의 최상단에는, Syn으로서 제조 방법을 참조한 제조예 번호를, 선두에 P를 붙인 번호로 나타내었다. 예컨대, 「P30→P66」이라고 기재하고 있는 제조법에서는, 제조예 30과 동일한 제법을 행한 후에 제조예 66과 동일한 제법을 행하는 것을 나타낸다. Syn의 우측 가로에 기재된 (Sal)은 염을 의미하고, 기재가 없는 화합물은 프리체를 나타낸다. (HCl)는 염산염을, (2HCl)은 2염산염을, (Na)는 나트륨염을 각각 나타낸다. 우측열의 하단에는, Dat(물리 화학적 데이터)로서 질량 분석 측정값(MS)을 나타내었다.
또한, MS 데이터의 기재에서, 예컨대, 제조예 1의 화합물의 난에는 MS(ESI)m/z:406([M+H]+)라고 기재하고 있지만, 이것은 MS(ESI)m/z:406([M+H]+)를 의미한다. 마찬가지로, 제조예 71의 경우는 MS(ESI)m/z:214([M-H]-)라고 기재하고 있지만, 이것은 MS(ESI)m/z:214([M-H]-)를 의미한다(MS 데이터의 표기는 실시예 1∼1767을 기재한 후기 표 62∼211에서도 동일).
실시예 1
2-{메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노}-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 128 ㎎에, DMA 1 ㎖, 2-클로로에틸메틸에테르 88 ㎎, 요오드화칼륨 50 ㎎, 및 디이소프로필에틸아민 158 ㎕를 부가하여, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 분취(分取) 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 이것을 클로로포름에 용해 후, 4M 염화수소/EtOAc 용액과 헥산을 부가하여 실온 교반하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2-{[(3R)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일](메틸)아미노}-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드2염산염 92 ㎎을 제조하였다.
실시예 2
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 110 ㎎에 9.8M 메틸아민/메탄올 용액 2.1 ㎖를 부가하여, 실온에서 14일간 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 이것에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 부가하여 교반 후, 계 중의 고체를 여과 분리하여, N-[2-(메틸카르바모일)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 76.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 3
3-클로로-4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 500 ㎎에 THF 5 ㎖, 및 CDI 1.0 g을 부가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉(氷冷)한 후, 수소화붕소나트륨 200 ㎎의 물 1 ㎖ 용액을 부가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 잔사에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, N-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐]-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 226 ㎎을 제조하였다.
실시예 4
N-[5-(히드록시메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 200 ㎎, 트리에틸아민 0.1 ㎖, 메틸렌클로리드 4 ㎖의 반응 혼합물에, 빙냉 하, 메탄술포닐클로리드 0.05 ㎖를 부가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 아세토니트릴 5 ㎖에 용해하고, 테트라부틸암모늄시아니드 180 ㎎을 부가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액 중에 생긴 불용물을 여과 분리하고, 이것을 물, 및 에탄올로 세정하여, N-[5-(시아노메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 142 ㎎을 제조하였다.
실시예 5
rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-카르바모일시클로헥실]카르바모일}페닐)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 200 ㎎의 DMF 2 ㎖ 용액에, 빙냉 하 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 105 ㎎을 부가하여, 0℃에서 1시간, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:1)에 의해 정제하였다. 이것을 2-프로판올에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-시아노시클로헥실]카르바모일}페닐)-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 122 ㎎을 제조하였다.
실시예 6
2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산 598 ㎎의 메틸렌클로리드 6 ㎖ 현탁액에, 옥사릴클로리드 0.51 ㎖ 및 DMF 7.5 ㎕를 부가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 잔사에 THF 6 ㎖, 2-아미노-5-(모르폴린-4-일메틸)안식향산메틸에스테르2염산염 631 ㎎, 및 디이소프로필에틸아민 1 ㎖를 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사에 에탄올 및 디이소프로필에테르를 부가하여 100℃에서 교반 후, 실온으로 냉각하였다. 계 중의 고체를 여과 분리하여, 5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 700 ㎎을 제조하였다.
실시예 7
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 202 ㎎의 THF 8.1 ㎖ 용액에, 수소화리튬 6.7 ㎎을 부가하여, 가열 환류 하 1시간 교반하였다. 그 반응 혼합물에 1M 메틸마그네슘브로마이드/THF 용액 0.56 ㎖를 0℃에서 부가하여, 45℃에서 3시간 교반하였다. 또한 1M 메틸마그네슘브로마이드/THF 용액 1.69 ㎖를 0℃에서 부가하여, 45℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화염화 암모늄수용액을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1, 및 클로로포름:아세톤=7:3)에 의해 정제하였다. 이것에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 부가한 후, 에탄올 및 디이소프로필에테르를 부가하여 교반하였다. 계 중의 고체를 여과 분리하여, N-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 15.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 8
아르곤 분위기 하, 트리메틸술폭소늄클로리드 1.3 g에 THF 20 ㎖, 및 칼륨tert-부톡시드 1.2 g을 부가하여, 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 냉각 후, 2-[({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 700 ㎎을 부가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하여, N-(2-{[디메틸(옥사이드)-λ4-술파닐리덴(sulfanylidene)]아세틸}페닐)-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 451 ㎎을 얻었다.
이것에 THF 5 ㎖, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 700 ㎕, 및 DMSO 1.5 ㎖를 부가하여, 70℃에서 2시간 교반 후, 모르폴린 800 ㎕를 부가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc를 부가하며, 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=1000:1, 500:1)로 정제하였다. 이것을 EtOAc에 용해 후, 0.4M 염화수소/EtOAc 용액을 부가하여, 용매 증류하였다. 잔사를 EtOH에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(모르폴린-4-일아세틸)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 43 ㎎을 제조하였다.
실시예 9
2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 115 ㎎의 DMF 3 ㎖ 용액에, 2-아미노-N-피리딘-3-일벤즈아미드 110 ㎎, 및 HATU 228 ㎎을 부가하여, 실온에서 7일간 교반하였다. 반응액에 물을 부가하여, 석출물을 여과 분리하였다. 이것을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1-30:1)에 의해 정제하였다. 이것을 2-프로판올에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2-(3-플루오로피페리딘-1-일)-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 102 ㎎을 제조하였다.
실시예 10
디이소프로필아민 193 ㎕의 THF 8 ㎖ 용액에, 빙냉 하 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 790 ㎕를 부가하여, 15분 교반 후, 3-메틸피리딘 123 ㎕를 부가하여, 0℃에서 15분 교반하였다. 계속해서, 2-[({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 400 ㎎의 THF 4 ㎖ 용액을 부가하여, 0℃에서 20분 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=2:1, 및 클로로포름:메탄올=100:1-50:1)에 의해 정제하였다. 이것을 EtOAc 1 ㎖로 세정하여, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일아세틸)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 46 ㎎을 제조하였다.
실시예 11
2-모르폴린-4-일-1,3-옥사졸-4-카르복실산 397 ㎎ 및 4-메틸모르폴린 450 ㎕의 THF 10 ㎖ 용액에, 빙냉 하 클로로포름산이소부틸 260 ㎕를 부가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉 하, 2-아미노-N-피리딘-3-일벤즈아미드 426 ㎎의 THF 8 ㎖ 용액을 부가하여, 실온에서 1시간, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 물을 부가하여, 석출한 고체를 여과 분리하였다. 이것을 에탄올에 현탁시키고, 4M 염화수소/EtOAc 용액 1.5 ㎖를 부가하여 2시간 교반하였다. 계 중의 고체를 여과 분리하여 2-모르폴린-4-일-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드염산염 250 ㎎을 제조하였다.
실시예 12
N-{2-[(5-히드록시펜틸)술파닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 578 ㎎의 클로로포름 5.78 ㎖ 용액에, m-클로로과안식향산 734 ㎎을 부가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액, 및 티오황산나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=92:8)에 의해 정제 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)에 의해 정제하여, N-{2-[(5-히드록시펜틸)술포닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 560 ㎎을 제조하였다.
실시예 13
2-[메틸(4-{[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아미노]에틸메탄술포네이트 168 ㎎에, DMA 0.84 ㎖, 피롤리딘 0.58 ㎖, 및 요오드화칼륨 58 ㎎을 부가하여, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:20)에 의해 정제하였다. 이것에, 클로로포름 및 디이소프로필에테르를 부가하여, 교반하였다. 계 중의 고체를 여과 분리하여 2-[메틸(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 122 ㎎을 제조하였다.
실시예 14 및 실시예 15
2-(cis-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 114 ㎎의 메틸렌클로리드 5 ㎖ 용액에, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로피온산 180 ㎎, WSC·HCl 160 ㎎, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 60 ㎎을 부가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 그대로 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:에테르=1:3)에 의해 정제하여, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로피온산(3S,4R)-3-플루오로-1-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일에스테르 10 ㎎과, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로피온산(3R,4S)-3-플루오로-1-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일에스테르 10 ㎎을 제조하였다.
이 중, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로피온산(3S,4R)-3-플루오로-1-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일에스테르 10 ㎎의 메탄올 1 ㎖ 용액에 1M 수산화나트륨수용액 0.06 ㎖를 부가하여 1일간 정치하였다. 반응액을 감압 하 농축 후, 잔사에 1M 염산수용액 0.06 ㎖를 부가하고, 불용물을 여과 분리하여 2-[(3S,4R)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 3.8 ㎎을 제조하였다.
또한 동일하게 하여, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로피온산(3R,4S)-3-플루오로-1-(4-{[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-4-일에스테르 10 ㎎으로부터 2-[(3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-일]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 5.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 16
5-[(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]펜틸메탄술포네이트 315 ㎎의 DMF 1.9 ㎖ 용액에, 아지드화나트륨 119 ㎎을 부가하여, 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하여, N-{2-[(5-아지드펜틸)술포닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 261 ㎎을 제조하였다.
실시예 17
N-{2-[(5-아지드펜틸)술포닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 261 ㎎의 에탄올 2.61 ㎖ 및 THF 1.305 ㎖ 용액에, 팔라듐탄소를 부가하여, 수소 분위기 하 실온에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 여액을 농축하였다. 이것을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=4:1:0.1)에 의해 정제하여, N-{2-[(5-아미노펜틸)술포닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 133 ㎎을 제조하였다.
실시예 18
N-[4-(3-아미노프로폭시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 115 ㎎의 THF 2 ㎖ 혼합물에, 염화아세틸 17 ㎕, 및 트리에틸아민 64 ㎕를 부가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, N-[4-(3-아세트아미드프로폭시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 81 ㎎을 제조하였다.
실시예 19
N-(3-카르보닐-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-페닐-1,3-티아졸-4-카복사마이드 220 ㎎의 초산 10 ㎖ 혼합물에, 빙냉 하, 농황산 10 ㎖, 및 아질산나트륨 116 ㎎의 3 ㎖ 수용액을 부가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 발생한 불용물을 여과 분리하여, 1-메틸-4-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}-1H-피라졸-3-카르복실산 220 ㎎을 제조하였다.
실시예 20
N-[4-(3-아미노프로폭시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 115 ㎎의 THF 2 ㎖ 혼합물에, 메탄술포닐클로리드 19 ㎕, 및 트리에틸아민 64 ㎕를 부가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[4-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로폭시}-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 96 ㎎을 제조하였다.
실시예 21
N-{2-[(5-히드록시펜틸)술포닐]페닐}-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 90 ㎎의 메틸렌클로리드 1.8 ㎖ 용액에, 무수초산 58 ㎕, 피리딘 0.33 ㎖, 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 25 ㎎을 부가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압 하 농축 후, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 정제하였다. 이것에 EtOAc 및 헥산을 부가하여, 실온 교반하였다. 계 중의 고체를 여과 분리하여 5-[(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]펜틸아세테이트 72 ㎎을 제조하였다.
실시예 22
2-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 508 ㎎의 메틸렌클로리드 5.08 ㎖ 용액에, 빙냉 하 트리에틸아민 0.36 ㎖, 및 메탄술포닐클로리드 0.2 ㎖를 부가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 메틸렌클로리드로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하여, 2-[메틸(4-{[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]카르바모일}-1,3-티아졸-2-일)아미노]에틸메탄술포네이트 608 ㎎을 제조하였다.
실시예 23
아르곤 분위기 하, 2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-옥사졸-4-카르복실산 380 ㎎과 2-아미노-5-(모르폴린-4-일메틸)안식향산메틸에스테르 476 ㎎의 피리딘 11 ㎖ 혼합물을 -15℃로 냉각하고, 옥시염화인 195 ㎕를 천천히 부가하여, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 2-[({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-옥사졸-4-일}카르보닐)아미노]-5-(모르폴린-4-일메틸)안식향산메틸에스테르 288 ㎎을 제조하였다.
실시예 24
2-(메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노}-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 95 ㎎의 메틸렌클로리드 3.8 ㎖ 및 아세토니트릴 1.9 ㎖ 혼합물에, 36％ 포름알데히드수용액 375 ㎕, 및 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 143 ㎎을 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수를 부가한 후, 프레셉규조토과립형(와코쥰야쿠)으로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:20)에 의해 정제하였다. 이것의 클로로포름 용액에 4M 염화수소/EtOAc 용액을 부가한 후, 헥산을 부가하여, 교반하였다. 석출물을 여과 분리하여 2-(메틸[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드2염산염 78 ㎎을 제조하였다.
실시예 25
아르곤 분위기 하, 2-시아노-6-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}안식향산 172 ㎎의 THF 3 ㎖ 현탁액에, 4-메틸모르폴린 53 ㎕, 및 클로로포름산이소부틸 62 ㎕를 부가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 계속해서, 피리딘-3-아민 45 ㎎을 부가하여, 50℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하였다. 이것을 에탄올 1 ㎖에 현탁하고, 4M 염화수소/EtOAc를 37 ㎕ 부가하여 1시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분리하고, EtOAc로 세정하여, N-[3-시아노-2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 13 ㎎을 제조하였다.
실시예 26
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 80 ㎎의 DMF 1.1 ㎖ 용액에, WSC·HCl 40 ㎎, HOBt 30 ㎎, 에틸아민염산염 16 ㎎, 및 디이소프로필에틸아민 0.04 ㎖를 부가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에 의해 정제하여, N-[2-(에틸카르바모일)-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 74 ㎎을 제조하였다.
실시예 27
2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카르복실산 200 ㎎의 DMF 9 ㎖ 현탁액에, 빙냉 하 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄(tetramethylformamidinium)헥사플루오로포스페이트 250 ㎎, 2-아미노-N-(cis-4-히드록시시클로헥실)벤즈아미드 219 ㎎, 및 트리에틸아민 260 ㎕를 부가하여, 0℃에서 30분간, 실온에서 3시간 교반하였다. 또한 플루오로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄헥사플루오로포스페이트 250 ㎎을 부가하여, 빙냉 하 45분간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 물, 및 염산수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-90:10)로 정제하였다. 이것을 2-프로판올에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, N-{2-[(cis-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]페닐}-2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-1,3-티아졸-4-카복사마이드 126 ㎎을 제조하였다.
실시예 28
4-에톡시피페리딘염산염 148 ㎎의 DMA 2 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 339 ㎕, 및 2-브로모-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 200 ㎎을 부가하여, 100℃에서 8시간 교반하였다. 공랭 후, 물을 부가하여, 석출물을 여과 분리하였다. 이것을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc=1:1)에 의해 정제하였다. 이것을 메탄올에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 127 ㎎을 제조하였다.
실시예 29
2-브로모-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 800 ㎎, (3R)-N-메틸-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민염산염 1.38 g, 및 디이소프로필아민 1.73 ㎖의 1-메틸-2-피롤리디논 6 ㎖ 용액을, 200℃에서 45분간 마이크로파 조사(Biotage사, Infinity Sixty)를 행하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 및 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=90:10)에 의해 정제하였다.
이것의 메탄올 10 ㎖ 용액에 1M 수산화나트륨수용액 4 ㎖를 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 및 식염을 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수=4:1:0.1)에 의해 정제하여, 2-(메틸[(3R)-피롤리딘-3-일]아미노}-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 445 ㎎을 제조하였다.
실시예 30
2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실산 180 ㎎의 DMF 1.2 ㎖ 용액에, 2-아미노-N-피리딘-3-일벤즈아미드 117 ㎎, WSC·HCl 110 ㎎, 및 HOBt 100 ㎎을 부가하여, 60℃에서 3일간 교반하였다. 반응액에, 탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 발생한 불용물을 여과 분리하였다. 이것을 아세토니트릴로 세정하여, 2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 195 ㎎을 제조하였다.
실시예 31
2-{2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-6-(모르폴린-4-일메틸)-4H-3,1-벤조옥자진-4-온 35 ㎎의 아세토니트릴 5 ㎖ 용액에, 1-피리딘-3-일메탄아민 41 ㎎을 부가하여, 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 잔사에 물을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 EtOAc로 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-N-{4-(모르폴린-4-일메틸)-2-[(피리딘-3-일메틸)카르바모일]페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드 31 ㎎을 제조하였다.
실시예 32
2-{2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}-4H-3,1-벤조옥사진-4-온 174 ㎎의 THF 2.6 ㎖ 용액에, 0℃에서 0.96M 메틸마그네슘브로마이드/THF 용액 1.41 ㎖를 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄수용액을 부가하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5, 및 클로로포름)에 의해 정제하여, N-(2-아세틸페닐)-2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 5.3 ㎎을 제조하였다.
실시예 33
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 464 ㎎의 THF 5 ㎖ 현탁액에, 1M 수산화나트륨수용액 1.03 ㎖를 부가하여, 실온에서 13시간, 50℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산수용액 1.03 ㎖ 및 물 5 ㎖를 부가하고, 석출한 고체를 여과 분리하여, 5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 325 ㎎을 제조하였다.
실시예 34
1-{4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)벤질}피페리딘-4-일아세테이트염산염 141 ㎎의 메탄올 3 ㎖ 용액에, 탄산칼륨 56 ㎎을 부가하여, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)에 의해 정제하였다. 이것을 에탄올에 용해하고, 4M 염화수소/EtOAc를 부가하여, 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 분리하여, N-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐}-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 95 ㎎을 제조하였다.
실시예 35
tert-부틸(3-{4-[({2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페녹시}프로필)카르바메이트 302 ㎎에 4M 염화수소/EtOAc 3 ㎖를 부가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 에탄올 3 ㎖를 부가하여, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 EtOAc로 세정하여, N-[4-(3-아미노프로폭시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드염산염 259 ㎎을 제조하였다.
실시예 36
N-[5-(벤질옥시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 179 ㎎에, 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 253 ㎎, 및 트리플루오로초산 5 ㎖를 부가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 1M 염산수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=80:20)에 의해 정제하여, N-[5-히드록시-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-카복사마이드 93 ㎎을 제조하였다.
실시예 37
아르곤 분위기 하, N-{4-[3-(벤질옥시)프로폭시]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 91 ㎎, 및 1,2,3,4,5-펜타메틸벤젠 116 ㎎의 메틸렌클로리드 4 ㎖ 용액에, -78℃ 하, 1.0M 트리클로로보란/헵탄 용액 780 ㎕를 천천히 부가하여, 실온으로 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 MeOH 및 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하였다. 이것을 헥산으로 세정하여, N-[4-(3-히드록시프로폭시)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 41 ㎎을 제조하였다.
실시예 38
4-[(2-{[(2-모르폴린-4-일-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)술포닐]피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르 400 ㎎의 아세토니트릴 10 ㎖ 및 메틸렌클로리드 10 ㎖ 용액에, 트리메틸실릴아이오다이드(trimethylsilyliodide) 700 ㎎을 부가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨수용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 아세토니트릴로 세정하여, 2-모르폴린-4-일-N-[2-(피페리딘-4-일술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 35 ㎎을 제조하였다.
실시예 39
2,5-디플루오로-4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 160 ㎎의 메탄올 5 ㎖ 용액에, 빙냉 하 염화티오닐 0.05 ㎖를 부가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하였다. 이것을 EtOAc와 아세토니트릴의 혼합 용매에 가열 용해 후, 실온까지 냉각하였다. 석출물을 여과 분리하여, 2,5-디플루오로-4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산메틸에스테르 52 ㎎을 제조하였다.
실시예 40
N-메틸-1-페닐메탄아민 7.3 ㎎, 2-브로모-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 12.1 ㎎, 및 트리에틸아민 20.9 ㎕의 DMA 0.2 ㎖ 용액을, 100℃에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 여과하고, 여액을 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, 2-[벤질(메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 4.7 ㎎을 제조하였다.
실시예 41
N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 2.6 ㎎의 1-메틸-2-피롤리디논 60 ㎕ 용액에, 2-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]아미노}안식향산 8.1 ㎎, 트리에틸아민 3.5 ㎕, HOBt 3.4 ㎎의 DMF 1 ㎖ 용액, 및 PL-DCC 레진(PL-DCC Resin)(폴리머 래버러토리스사) 75 ㎎을 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(아르고노트 테크놀로지사) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지사) 50 ㎎을 부가하여, 실온에서 4시간 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}페닐)-2-페닐-1,3-티아졸-4-카복사마이드 2.1 ㎎을 제조하였다.
실시예 42
2-아미노벤즈아미드 4.1 ㎎, 2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카르복실산 5.3 ㎎, 및 HOBt 3.4 ㎎의 DMF 1 ㎖ 용액에, PS-카르보디이미드(PS-Carbodiimide)(아르고노트 테크놀로지사) 100 ㎎을 부가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 MP-카르보네이트(MP-Carbonate)(아르고노트 테크놀로지사) 50 ㎎ 및 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지사) 50 ㎎을 부가하여, 실온에서 4시간 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 감압 하 농축하여, N-(2-카르바모일페닐)-2-(2-티에닐)-1,3-티아졸-4-카복사마이드 7.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 43
2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 821 ㎎의 메틸렌클로리드 30 ㎖ 용액에, 0℃에서 옥사릴클로리드 520 ㎕ 및 DMF 15 ㎕를 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응액으로부터 300 ㎕를 취하여, 실온에서 2-(메틸술포닐)아닐린염산염 8.3 ㎎, 트리에틸아민 11 ㎕의 메틸렌클로리드 200 ㎕ 용액에 부가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 PS-이소시아네이트(PS-Isocyanate)(아르고노트 테크놀로지사) 100 ㎎, PS-트리스아민(PS-Trisamine)(아르고노트 테크놀로지사) 75 ㎎ 및 DMF 1 ㎖를 부가하여, 실온에서 밤새 교반하고, 불용물을 여과하였다. 여액을 감압 하 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-[2-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-1,3-티아졸-4-카복사마이드 8.4 ㎎을 제조하였다.
실시예 1181
N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 100 ㎎에, DMF 2 mL, (2S)-2-메틸모르폴린염산염 61 ㎎ 및 트리에틸아민 92 ㎕를 부가하여, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=100:0-30:1)로 정제하였다. 이것을 에탄올에 용해 후, 푸마르산 26 ㎎을 부가하여, 농축하였다. 아세토니트릴을 부가하여 교반 후, 고체를 여과 분리하여, N-(2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-{[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸}페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드푸마르산염 88 ㎎을 제조하였다.
실시예 1182
아르곤 분위기 하, N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 388 ㎎에 1,2-디클로로에탄 10 mL ,클로로포름산에틸 0.11 mL 및 이소프로판올 0.18 mL를 부가하여, 100℃에서 3시간 가열 환류하였다. 공랭 후, 반응 혼합물에 물을 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1-10:1)로 정제하여, N-{4-(이소프로폭시메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 11 ㎎을 제조하였다.
실시예 1183
N-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 120 ㎎의 메탄올 2 ㎖-THF 3 ㎖ 현탁액에, 수소화붕소나트륨 21 ㎎을 부가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/1-50/1)로 정제하여, N-(1-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 89 ㎎을 제조하였다.
실시예 1184
5-(모르폴린-4-일메틸)-2-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 131 ㎎에 메틸렌클로리드 25 ㎖, (이소시아노이미노)트리페닐포스포란 75 ㎎을 부가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=94:6)에 의해 정제하여 N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 16 ㎎을 제조하였다.
실시예 1185
5-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-[({2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 100 ㎎에 메틸렌클로리드 2 mL 및 CDI 51 ㎎을 부가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 잔사에 톨루엔(2 mL) 및 N-히드록시아세트아미딘 31 ㎎을 부가하여, 실온에서 3시간 교반한 후, 3일간 가열 환류하였다. 공랭 후 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1)로 정제하여, N-{4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 35 ㎎을 제조하였다.
실시예 1186
4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)안식향산 100 ㎎에 DMF 1 ㎖, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 61 ㎎, CDI 100 ㎎, 메탄술폰아미드 100 ㎎을 부가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 얻어진 잔사에 물과 1M 염산수용액을 부가하여, 발생한 불용물을 여과 분리하였다. 이것을 아세토니트릴로 세정하여, N-{4-[(메탄술포닐)카르바모일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-[4-피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 110 ㎎을 제조하였다.
실시예 1187
5-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-[({2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]안식향산 110 ㎎에 DMF 2 mL , HATU 106 ㎎, 트리에틸아민 162 μL ,3-플루오로프로필아민염산염 79 ㎎을 부가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름)으로 정제하였다. 이것을 에탄올 2 mL에 용해시키고, 푸마르산 22 ㎎을 부가하여 교반하며, 가열 용해시킨 후에 방랭하였다. 디이소프로필에테르를 부가한 후에 석출한 고체를 여과 분리하여, N-{4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-[(3-플루오로프로필)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드푸마르산염 41 ㎎을 제조하였다.
실시예 1188
N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 2.0 g에 대하여, 1,2-디클로로에탄 50 ㎖ 중, 클로로포름산에틸 0.57 ㎖를 부가하여, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-40/1)로 정제하여, N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 740 ㎎을 제조하였다.
실시예 1189
N-{4-(1-벤질피롤리딘-3-일)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 292 ㎎에 대하여, 1,2-디클로로에탄 6 ㎖ 중, 1-클로로에틸클로로카르보네이트 84 ㎕를 부가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 메탄올을 6 ㎖를 부가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축 후, 메틸렌클로리드 3 ㎖ 중, 디-tert-부틸디카르보네이트 130 ㎎과 트리에틸아민 166 ㎕를 부가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-20/1)로 정제하여, 3-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-[({2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르 68 ㎎을 제조하였다.
실시예 1190
N-{4-(2-클로로에틸)-2-[(2메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 172 ㎎에 대하여, DMF 중, 초산칼륨 87 ㎎과 요오드화칼륨 6 ㎎을 부가하여 70℃에서 6일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 용매를 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-40/1)로 정제하여, 2-{3-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-[({2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]페닐}에틸아세테이트 120 ㎎을 제조하였다.
실시예 1191
N-{4-(2-히드록시에틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 64 ㎎에 대하여, 아세토니트릴 중, 요오드화메틸 10 ㎕와, 탄산은 36 ㎎을 부가하여, 차광 하 실온에서 10일간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(sellite) 여과한 후, 여액을 감압 하 용매 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0-30/1)로 정제하여, N-{4-(2-메톡시에틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 5 ㎎을 제조하였다.
실시예 1192
N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 11.3 ㎎, 피롤리딘 3.6 ㎎, 및 트리에틸아민 10.5 ㎕의 DMF 0.25 ㎖ 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 3.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 1193
N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 11.3 ㎎, N-메틸아닐린 5.4 ㎎의 DMF 0.25 ㎖ 용액에 탄산세슘 24.4 ㎎을 부가하여, 실온에서 3일간 교반한 후에 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-(2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-{[메틸(페닐)아미노]메틸}페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 3.5 ㎎을 제조하였다.
실시예 1194
N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 11.3 ㎎, 2-메틸이미다졸 4.1 ㎎의 DMF 0.25 ㎖ 용액에 60％ 수소화나트륨 2.0 ㎎을 부가하여, 실온에서 3일간 교반한 후에 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 1.6 ㎎을 제조하였다.
실시예 1195
N-{4-(클로로메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 11.3 ㎎, 3-페닐-피페라진-1-카르복실산tert-부틸에스테르 13.1 ㎎의 DMF 0.25 ㎖ 용액에 탄산세슘 24.4 ㎎을 부가하여, 실온에서 3일간 교반한 후에 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하 농축하였다. 이것을 1,4-디옥산 0.5 ㎖에 용해 후, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 0.5 ㎖를 부가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 하 증류하고, 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 하 농축하여 얻어진 잔사를 분취 고속 액체 크로마토그래피(메탄올-0.1％ 포름산수용액)로 정제하여, N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-[(2-페닐피페라진-1-일)메틸]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드 2.5 ㎎을 제조하였다.
상기 실시예 1∼43 및 1181∼1195의 방법과 동일하게 하여, 후기 표 62∼211에 나타내는 실시예 44∼1180 및 1196∼1767의 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 62∼211에서, Str은 구조식을 나타낸다. 표의 *를 붙인 구조식은, 그 화합물이 광학 활성인 것을 나타낸다. 또한, 실시예 1234 및 1269은 피페리딘고리의 인접하는 탄소 상의 치환기가 cis 배치이며, 2종의 디아스테레오머 혼합물이다. 표 62∼211의 우측열의 최상단에는, Syn으로서 제조 방법을 참조한 실시예 번호를, 선두에 E를 붙인 번호로 나타내었다. 예컨대, 「E33→E26」이라고 기재하고 있는 제조법에서는, 실시예 33과 동일한 제법을 행한 후에 실시예 26과 동일한 제법을 행하는 것을 나타낸다. Syn의 우측 가로에 기재된 (Sal)은 이하의 염을 의미하고, 기재가 없는 화합물은 프리체를 나타낸다. (HCl): 염산염, (2HCl): 2염산염, (3HCl): 3염산염, (Fum): 푸마르산염, (1.5Fum): 1.5푸마르산염, (2Fum): 2푸마르산염, (3Fum): 3푸마르산염, (0.5L-Tart): 0.5L-타르타르산염, (L-Tart): L-타르타르산염, (Na): 나트륨염. 우측열의 하단에는, Dat(물리 화학적 데이터)로서 질량 분석 측정값을 나타내었다.
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Figure 112010019005785-pct00167
Figure 112010019005785-pct00168
Figure 112010019005785-pct00169
Figure 112010019005785-pct00170
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Figure 112010019005785-pct00172
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Figure 112010019005785-pct00182
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Figure 112010019005785-pct00200
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Figure 112010019005785-pct00212
Figure 112010019005785-pct00213
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Figure 112010019005785-pct00220
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Figure 112010019005785-pct00227
Figure 112010019005785-pct00228
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Figure 112010019005785-pct00230
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Figure 112010019005785-pct00232
Figure 112010019005785-pct00233
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Figure 112010019005785-pct00236
Figure 112010019005785-pct00237
이하의 표 212∼215에, 몇가지의 실시예 화합물의 NMR 데이터를 나타낸다. 데이터는 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하고, 특별히 기재가 없는 경우는 DMSO-d6을 측정 용매로 하는 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm)을 나타낸다.
또한, (CDCl3)은 CDCl3 중의 1H-NMR에서의 피크의 δ(ppm)을 나타낸다.
Figure 112010019005785-pct00238
Figure 112010019005785-pct00239
Figure 112010019005785-pct00240
Figure 112010019005785-pct00241
[산업상 이용가능성]
본 발명 화합물은 강력한 trkA 수용체 저해 작용을 갖기 때문에, 의약, 특히 과활동 방광을 포함한 각종 하부 요로 질환에 따른 빈뇨, 요의 절박감, 요실금, 하부 요로 동통, 및 동통을 수반하는 각종 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 2-모르폴린-4-일-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
    2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-N-[2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
    2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-옥사졸-4-카복사마이드,
    N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    4-[({2-[4-(피리미딘-2-일옥시)피페리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-일}카르보닐)아미노]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드,
    2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[4-메톡시-2-(피리딘-3-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-N-[4-(모르폴린-4-일메틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)페닐]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    N-(2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-{[(2S)-2-메틸모르폴린-4-일]메틸}페닐)-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    N-{4-[(3,3-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-[2-{[(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]카르바모일}-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    N-{4-(에톡시메틸)-2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]페닐}-2-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카복사마이드,
    N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-1,3-티아졸-4-카복사마이드, 및
    2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-{2-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐}-1,3-티아졸-4-카복사마이드로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00242
    인 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00243
    인 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00244
    인 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00245
    인 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00246
    인 화합물 또는 그 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00247
    인 화합물 또는 그 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112014094879714-pct00248
    인 화합물 또는 그 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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