BRPI0818201B1 - composto de azolcarboxamida ou sal do mesmo e uso do mesmo para o tratamento de frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor - Google Patents

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methyl
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Suga Akira
Azami Hidenori
Sugasawa Keizo
Kawaguchi Kenichi
Tanahashi Masayuki
Seo Ryushi
Matsumoto Shunichiro
Watanabe Toru
Nomura Takaho
Shin Takashi
Abe Tomoaki
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

composto de azolcarboxamida ou sal do mesmo é um objetivo da presente invenção fornecer um agente terapêutico e/ou profilático para frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária associadas com várias doenças do trato urinário inferior incluindo bexiga hiperativa, várias doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, tais como cistite intersticial, prostatite crônica e semelhantes, e várias doenças acompanhadas de dor, com base em uma excelente ação inibitória do receptor trka. um novo composto de azolcarboxamida, em que um anel tiazol ou um anel oxazol é ligado a um anel benzeno, um anel piridina, um anel piridazina, um anel tiofeno, um anel pirazol ou um anel pirrol através de carboxamida, ou um sal do mesmo, é confirmado ter uma atividade inibitória potente do receptor trka, e encontra-se capaz de ser usado como um agente terapêutico e/ou profilático que é excelente em eficácia e segurança para frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária associadas com várias doenças do trato urinário inferior, incluindo bexiga hiperativa, várias doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, tais como cistite intersticial, prostatite crônica e semelhantes, e várias doenças acompanhadas de dor, desse modo completando a presente invenção.

Description

“COMPOSTO DE AZOLCARBOXAMIDA OU SAL DO MESMO E USO DO MESMO PARA O TRATAMENTO DE FREQUÊNCIA URINÁRIA, URGÊNCIA URINÁRIA, INCONTINÊNCIA URINÁRIA E DORES DO TRATO URINÁRIO INFERIOR ASSOCIADAS COM VÁRIAS DOENÇAS DO TRATO URINÁRIO INFERIOR, E VÁRIAS DOENÇAS ACOMPANHADAS DE DOR” Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto de azolcarboxamida que é útil como um produto farmacêutico, em particular, um agente terapêutico para frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, incluindo bexiga hiperativa e várias doenças acompanhadas de dor.
Fundamentos da Técnica Uma bexiga hiperativa é uma condição clínica que apresenta urgência urinária, independentemente de incontinência, que é habitualmente acompanhada por frequência urinária e noctúria (Documento de Não Patente 1). Até o presente momento, para um tratamento da mesma, um agente anticolinérgico é principalmente usado, e resultados constantes do tratamento são fornecidos. Entretanto, foi relatado que o uso de tal agente anticolinérgico é penoso em pacientes com hipertrofia prostática ou pacientes idosos, devido aos diversos efeitos colaterais causados, tais como boca seca, constipação e vista turva, assim como um risco de retenção urinária. Além disso, existem pacientes que não apresentam melhora com o tratamento anticolinérgico. A partir do que foi exposto acima, existe uma grande expectativa quanto a um fármaco com um novo mecanismo de ação para bexiga hiperativa.
Um fator de crescimento nervoso (NGF) é um dos fatores humorais nomeados genericamente como um fator neurotrófico, que desempenha um papel importante no desenvolvimento, diferenciação e manutenção funcional de neurônios no organismo vivo. Como receptores de NGF, um receptor trkA de alta afinidade (receptor tirosina quinase) e um receptor p75 de baixa afinidade foram descobertos. Foi relatado que p75 se liga a todos os fatores neurotróficos e está envolvido na apoptose no processo de desenvolvimento neuronal, porém seu papel ainda não foi completamente entendido. Foi conhecido que camundongos nocaute para NGF e receptor trkA apresentam o fenótipo similar (Documento de Não Patente 1), e acredita-se que a ação fisiológica do NGF é exibida principalmente através do receptor trkA.
Foi conhecido que o nível de NGF na bexiga é aumentado em um paciente com bexiga hiperativa ou cistite intersticial (Documento de Não Patente 2), e relatos mostraram que uma instilação intravesical de NGF reduz a capacidade da bexiga de um rato e que a inibição de NGF melhora a função urinária no modelo de rato de frequência urinária (Documento de Não Patente 3). Além disso, foi relatado que a inibição de NGF melhorou a frequência urinária ou incontinência urinária em um paciente com cistite intersticial (Documento de Não Patente 4) e, assim, acredita-se que um inibidor do receptor trkA é útil como um agente terapêutico para doenças do trato urinário inferior, tais como bexiga hiperativa, cistite intersticial, prostatite e semelhantes.
Além disso, um inibidor do receptor trkA tem mecanismos de ação diferentes e, assim, espera-se que os efeitos colaterais específicos do agente anticolinérgico sejam evitados, assim como um efeito em pacientes que não apresentaram melhora com o tratamento anticolinérgico é esperado. Além disso, espera-se que este agente tenha efeitos potentes capazes de melhorar os sintomas subjetivos através da ação nos nervos sensoriais. Além disso, foi relatado que este agente exibe um efeito capaz de melhorar a condição clínica sem diminuir a pressão urinária no modelo de rato de frequência urinária (Documento de Não Patente 5) e, assim, espera-se que este agente seja administrado de forma segura a um paciente com hipertrofia prostática ou um paciente idoso.
Foi conhecido que quando NGF é administrado a um ser humano ou um rato, dor é induzida, e que a sensação de dor nos camundongos nocaute para o receptor trkA é abolida. Consequentemente, acredita-se que NGF esteja fortemente relacionado à expressão da dor. Uma inibição de NGF mostra eficácia em modelos animais com dor neuropática ou dor inflamatória, tal como um modelo com dor induzida por dano aos nervos ciáticos (Documento de Não Patente 6) e um modelo com dor induzida por dano à articulação do joelho (Documento de Não Patente 7), e acredita-se que um inibidor do receptor trkA seja útil como um agente terapêutico para várias dores, tais como doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, osteoartrite ou semelhantes.
Como o composto mencionado acima, um derivado de indolocarbazol (Documento de Não Patente 8), um derivado de pirrolocarbazol (Documento de Patente 1), um derivado de pirazolona (Documento de Patente 2), um derivado de oxi-indol (Documentos de Patente 3 e 4), um derivado de azaoxi-indol (Documento de Patente 5), um composto do anel condensado de pirazorila (Documento de Patente 6), um derivado de pirazol (Documentos de Patente 7 e 8), um derivado tricíclico (Documento de Patente 9), ALE-0540 (Documento de Patente 10), um derivado de benzo[de]isoquinolina (Documento de Patente 11), um derivado de benzo[lmn]fenantrolina (Documento de Patente 12) e um derivado de pirrolotriazina (Documento de Patente 13) foram reconhecidos.
Documento de Patente 1: Publicação Internacional WO 01/14380 Documento de Patente 2: Publicação Internacional WO 01/32653 Documento de Patente 3: Publicação Internacional WO 02/20479 Documento de Patente 4: Publicação Internacional WO 02/20513 Documento de Patente 5: Publicação Internacional WO 03/027111 Documento de Patente 6: JP-A-2003-231687 Documento de Patente 7: Publicação Internacional WO 2005/049033 Documento de Patente 8: Publicação Internacional WO 2005/103010 Documento de Patente 9: Publicação Internacional WO 2005/076695 Documento de Patente 10: Publicação Internacional WO 01/78698 Documento de Patente 11: Publicação Internacional WO 2007/030939 Documento de Patente 12: Publicação Internacional WO 2007/030934 Documento de Patente 13: Publicação Internacional WO 2007/061882 Documento de Não Patente 1: “Reviews in the Neurosciences", (UK), 1997, vol. 8, páginas 13 a 27 Documento de Não Patente 2: “British Journal of Urology”, (UK), 1997, vol. 79, páginas 572 a 7 Documento de Não Patente 3: “Neuroscience”, (USA), 1997, vol. 78, 2- Edição, páginas 449 a 59 Documento de Não Patente 4: “General Outline preliminarily described for the 99th American Urology Association”, San Francisco, 2004, #363 Documento de Não Patente 5: “The Journal of Urology”, (USA), 2005, vol. 173, páginas 1016 a 21 Documento de Não Patente 6: “Pain”, (USA), 1999, vol. 81, páginas 245 a 55 Documento de Não Patente 7: “Pain”, (USA), 2005, vol. 116, páginas 8 a 16 Documento de Não Patente 8: “Câncer Research”, 1999, vol. 59, páginas 2395 a 2401 Divulgação da Invenção Problema a ser Resolvido pela Invenção Conforme descrito acima, agentes terapêuticos existentes para a frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária associadas com bexiga hiperativa, e várias doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, tais como cistite intersticial, prostatite crônica e semelhantes, não são satisfatórios a partir do ponto de vista da eficácia, segurança ou semelhantes. Assim, existe uma intensa necessidade quanto a um agente terapêutico para doenças do trato urinário inferior que seja excelente em eficácia e segurança.
Meios para Resolver o Problema Conforme descrito acima, espera-se que um inibidor do receptor trkA possa ser um agente terapêutico seguro para doenças do trato urinário inferior, com efeitos colaterais reduzidos, tais como boca seca, retenção urinária e semelhantes. Os presentes inventores investigaram exaustivamente um composto tendo atividade inibitória do receptor trkA com o propósito de fornecer um novo composto útil para tratar doenças do trato urinário inferior. Como um resultado, os inventores descobriram que um composto de azolcarboxamida representado pela fórmula (I) seguinte exibe ação inibitória potente do receptor trkA, desse modo concluindo a presente invenção.
Isto é, a presente invenção refere-se a um composto de azolcarboxamida representado pela fórmula (I) seguinte ou um sal do mesmo.
[1] Um composto de azolcarboxamida representado pela fórmula (I) seguinte ou um sal do mesmo: os símbolos na fórmula têm os significados seguintes: X: S ou O, R1: halogênio, arila, heteroarila, cicloalquila, 4-piperidila, 4-tetraidropiranila, -Alc-arila, -Alc-O-arila, -Alc-O-alquila inferior, -Alc-NH-CO-alquila inferior, -Alc-NH-CO-O-alquila inferior, -NH-arila, -NH-(4-piperidil), um grupo representado pela fórmula (II), ou um grupo representado pela fórmula (III): em que, em R1, cada arila pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio e halogênio-alquila inferior, o heteroarila pode ser substituído com amino ou -NH-CO-O-alquila inferior, o cicloalquila pode ser substituído com -O-Alc-arila ou -O-heteroarila, e o átomo de N de cada 4-piperidila pode ser substituído com alquila inferior, heteroarila, -CO-alquila inferior ou -CO-O-alquila inferior, Alc: similares ou diferentes entre si, cada um representando alquileno inferior, R1a: alquila inferior substituído com um ou dois -OH, -Alc-O-alquila inferior, -Alc-SO2-alquila inferior, -Alc-O-SO2-alquila inferior, -Alc-arila, -Alc-O-arila, -Alc-heteroarila, -Alc-O-heteroarila, -Alc-CO-grupo do anel hetero saturado, -Alc-NRARB, -Alc-CO-NRARB, grupo do anel hetero saturado, em que o grupo do anel hetero saturado pode ser substituído com alquila inferior, alquenila inferior, -Alc-O-alquila inferior ou -Alc-arila, ou -Alc-grupo do anel hetero saturado, em que o grupo do anel hetero saturado no -Alc-grupo do anel hetero saturado pode ser substituído com alquila inferior ou -OH, Ra e Rb: similares ou diferentes entre si, cada um representando -H ou alquila inferior, R1b: alquila inferior ou -Alc-arila, Q: amino cíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo Gi abaixo: Grupo G^ halogênio, -OH, -CN, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -Alc-OH, -O-alquila inferior, -O-halogênio-alquila inferior, -Alc-O-alquila inferior, -O-Alc-O-alquila inferior, -O-cicloalquila, -O-Alc-cicloalquila, -CO2H, -CO-O-alquila inferior, -CO-alquila inferior, -CO-NRARB, -CO-NH-Alc-OH, -AIc-CO-NRaRb, -SO2-alquila inferior, -SO2-NRARB, arila, -O-arila, heteroarila que pode ser substituído com (-O-alquila inferior), -Alc-heteroarila, -0-(heteroarila que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, -O-alquila inferior, -CN e -OH), -Alc-O-heteroarila, -SO2-heteroarila, -S-(heteroarila que pode ser substituído com alquila inferior), oxo, -NRCR° e -Alc-arila, em que, em -Alc-arila do Grupo Gi, o Alc pode ser substituído com -OH e o arila pode ser substituído com -CO2H ou -CO-O-alquila inferior, e dois substituintes no grupo Q do anel podem ser combinados para formar -Alc-, o anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e oxo, ou cicloalcano, pode ser espiro ligado no grupo Q do anel, o heteroareno que pode ser substituído com alquila inferior, areno, ou cicloalcano, pode ser condensado com o grupo Q do anel, Rc: -H ou alquila inferior, Rd: alquila inferior, -CO-alquila inferior, -CO-O-alquila inferior, -AIc-CO-NRaRb ou heteroarila, R2: um grupo selecionado de (i) ou (ii) abaixo, (i) um grupo representado pela fórmula (IV) ou (V), R2a: -O-Re, -CH2-Rf, -NRgRh ou heteroarila, RE: -H ou alquila inferior, Rf: -H, heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, Rg: -H ou alquila inferior, Rh: (1) -H, (2) -O-alquila inferior, (3) cicloalquila que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de -OH, -NRARB, -NH-CO-O-alquila inferior, -CN, -CO2H, -CO-O-alquila inferior e -CONH2, (4) cicloalquenila que pode ser substituído com -Alc-OH ou -CONH2, (5) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de -OH, alquila inferior, -Alc-cicloalquila, -CO-alquila inferior e oxo, (6) arila que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de -OH, -CN e halogênio, (7) heteroarila ou (8) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G2 abaixo: Grupo G2: halogênio, halogênio-alquila inferior, -OH, cicloalquila, -O-alquila inferior, -O-cicloalquila, -O-Alc-OH, -CN, -S-alquila inferior, -SO2-alquila inferior, -CONH2, -CONH-alquila inferior, -NHCO-alquila inferior, -CO2H, -CO-O-alquila inferior, -NRARB, grupo do anel hetero saturado, -CO-grupo do anel hetero saturado, arila e heteroarila, em que, no Grupo G2, o cicloalquila pode ser substituído com -OH, -CO-O-alquila inferior, -Alc-OH ou -Alc-NRARB, o grupo do anel hetero saturado pode ser substituído com -OH, alquila inferior, -Alc-OH, -Alc-O-alquila inferior, -Alc-arila, -NRARB, -CO-O-alquila inferior ou oxo, e o heteroarila pode ser substituído com -OH, alquila inferior, -CO2H ou -CO-O-alquila inferior, e Rg e Rh podem ser combinados com o átomo de N ao qual eles são ligados para formar anel hetero saturado contendo nitrogênio que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de -OH, alquila inferior, -CO-O-alquila inferior, -Alc-arila e -CO-grupo do anel hetero saturado, R2b: alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -Alc-RK, -NRLRM, arila ou grupo do anel hetero saturado, em que o grupo do anel hetero saturado pode ser substituído com -CO-O-Alc-arila, RK: -CN, -OH, -N3, -CONH2i -O-CO-alquila inferior, -NRARB, -NH-CO-alquila inferior, -O-SO2-alquila inferior, heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, Rl: -H ou alquila inferior, Rm: heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, (ii) -H, halogênio, -OH, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -CN, -O-alquila inferior, -O-halogênio-alquila inferior, heteroarila que pode ser substituído com alquila inferior, -Alc-OH, -Alc-CONH2, -Alc-grupo do anel hetero saturado ou -S-RN, Rn: (1) -Alc-OH, (2) -Alc-CONH2, (3) -Alc-heteroarila, (4) -Alc-grupo do anel hetero saturado ou (5) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com (-CO-O-Alc-arila), R3: -H, halogênio, alquila inferior, -O-alquila inferior ou -CN, R4: -H, halogênio, -OH, -O-Alc-R4a, cicloalquila que pode ser substituído com -CN, -CN, -CO2H, -CO-O-alquila inferior, -CO-NH-heteroarila, -CO-NH-SO2-alquila inferior, -CO-NH-SO2-NRARB, grupo do anel hetero saturado, -O-grupo do anel hetero saturado, -CO-grupo do anel hetero saturado, -SO2-grupo do anel hetero saturado, -CO-NR4bR4c ou alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G3 abaixo, R4a: -H, -OH, -O-alquila inferior, -O-Alc-arila, -S-alquila inferior, -SO2-alquila inferior ou -NH-R0, R°: -H, -CO-O-alquila inferior, -CO-alquila inferior ou -SO2-alquila inferior, R4b: similares ou diferentes entre si, cada um representando -H ou alquila inferior, R4c: similares ou diferentes entre si, cada um representando -H, alquila inferior, -Alc-O-alquila inferior, -AIc-NRaRb, -Alc-arila, -Alc-grupo do anel hetero saturado, cicloalquila, arila ou grupo do anel hetero saturado, Grupo G3: halogênio, -OH, -O-alquila inferior, -O-CO-alquila inferior, -O-Alc-O-alquila inferior, -CN, -CO2H, -CO-O-alquila inferior, -NR4bR4c, amino cíclico e -CO-grupo do anel hetero saturado, em que cada grupo do anel hetero saturado em R4, o grupo do anel hetero saturado no -CO-grupo do anel hetero saturado do Grupo G3 e o amino cíclico no Grupo G3 podem ser substituídos com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G4 abaixo, e dois substituintes no amino cíclico no Grupo G3 podem ser combinados para formar -Alc-, o anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e oxo, ou cicloalcano, pode ser espiro ligado no amino cíclico, e o areno que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, e -O-alquila inferior, heteroareno, cicloalcano ou anel hetero saturado, pode ser condensado com o amino cíclico, Grupo G4: halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -O-arila, -O-CO-alquila inferior, -CO-O-alquila inferior, -NRARB, -NH-CO-alquila inferior, -Alc-OH, -Alc-O-alquila inferior, -CO-alquila inferior, -CO-NRARB, -Alc-arila, -Alc-heteroarila, -AIc-NRaRb, -AIc-CO-NRaRb, -Alc-amino cíclico, -Alc-NH-arila, -Alc-S-alquila inferior, -Alc-halogênio-alquila inferior, cicloalquila, arila, heteroarila, amino cíclico, -SO2-alquila inferior, -SO2-NRARB, oxo e -CN, em que cada arila e cada heteroarila no Grupo G4 podem ser substituídos com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G5 abaixo, Grupo G5: halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -O-alquila inferior, -NRaRb e -Alc-O-alquila inferior, R5: -H, halogênio, alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior, -CN, halogênio-alquila inferior, -Alc-OH, -Alc-O-alquila inferior, -Alc-CN, -O-Alc-NH2, -O-Alc-NH-CO-O-alquila inferior, -O-Alc-arila ou -CONH2, em que R4 e R5 podem ser combinados com o átomo de carbono no anel benzeno ao qual eles são ligados para formar (1) anel pirazol, (2) anel 2,3-di-hidro-1,4-dioxina ou (3) anel ciclopenteno que pode ser substituído com -OH ou oxo, R6: -H, halogênio, alquila inferior ou -O-alquila inferior, R7: -H, alquila inferior, -CO2H, -CO-O-alquila inferior, -CO-grupo do anel hetero saturado ou -Alc-grupo do anel hetero saturado, R8: -H ou alquila inferior, e R9: -H, alquila inferior ou -Alc-grupo do anel hetero saturado, contanto que 1) no caso onde R2 é um grupo selecionado de (ii), R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou (III), 2) no caso onde R2 é -H, qualquer grupo de R3 a R6 e R7 é um grupo, exceto -H e 3) no caso onde R1 é heteroarila, A é fenileno que pode ser substituído. O mesmo se aplica em seguida.
[2] O composto ou um sal do mesmo de [1], em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou fórmula (III), e R2 é um grupo representado pela fórmula (IV) ou fórmula (V).
[3] O composto ou um sal do mesmo de [2], em que R2 é um grupo representado pela fórmula (IV).
[4] O composto ou um sal do mesmo de [3], em que A é um grupo do anel representado pela fórmula seguinte: [5] O composto ou um sal do mesmo de [4], em que R3 e R5 são similares ou diferentes entre si, e cada um representa -H, halogênio, alquila inferior ou -O-alquila inferior, R4 é (1) -H, (2) halogênio, (3) -O-alquila inferior, (4) cicloalquila que pode ser substituído com -CN, (5) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, (6) -O-grupo do anel hetero saturado ou (7) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G3A, R6 é -H ou -O-alquila inferior e R7 e R8 são similares ou diferentes entre si, e cada um representa -H ou -alquila inferior; em que Grupo G3A: -O-alquila inferior, -O-Alc-O-alquila inferior, -NR4dR4e e amino cíclico, R4d: alquila inferior, R4®: alquila inferior, -Alc-O-alquila inferior ou -Alc-grupo do anel hetero saturado, e o amino cíclico no Grupo G3A pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, alquila inferior, -O-alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, dois substituintes no amino cíclico no Grupo G3A podem ser combinados para formar -Alc-, o anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e oxo, ou cicloalcano, pode ser espiro ligado no amino cíclico, e o areno que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior e -O-alquila inferior, heteroareno, cicloalcano ou anel hetero saturado, pode ser condensado com o amino cíclico.
[6] O composto ou um sal do mesmo de [5], em que, em R1, R1a do grupo representado pela fórmula (II) é (1) -Alc-O-alquila inferior, (2) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, -Alc-O-alquila inferior e -Alc-arila ou (3) -Alc-(grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior ou -OH), R1b é alquila inferior, e o amino cíclico representado pela fórmula (III) é amino cíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G1A abaixo;
Grupo G1A: F, -OH, alquila inferior, -O-alquila inferior, -Alc-O-alquila inferior e -O-(heteroarila que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, -O-alquila inferior, -CN e -OH).
[7] O composto ou um sal do mesmo de [6], em que, em R2, R2a do grupo representado pela fórmula (IV) é -O-RE, -CH2-RF ou -NRGRH, em que RE é alquila inferior, RF é -H, heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, RG é -H e RH é (1) -H, (2) cicloalquila, (3) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior, (4) heteroarila que pode ser substituído com alquila inferior ou (5) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, -OH, cicloalquila, -O-alquila inferior, grupo do anel hetero saturado e heteroarila.
[8] O composto ou um sal do mesmo de [7], em que R3, R6, R7 e R8 são -H.
[9] Um composto de azolcarboxamida representado pela fórmula seguinte (l-A) ou um sal do mesmo: os símbolos na fórmula têm os significados seguintes: X: S ou O, R1A: um grupo representado pela fórmula (ll-A) ou um grupo representado pela fórmula (lll-A), Alc: similares ou diferentes entre si, cada um representando alquileno inferior, R1c: -Alc-O-alquila inferior, grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior ou -Alc-grupo do anel hetero saturado, R1d: alquila inferior, Q1: amino cíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do Grupo G1B abaixo, Grupo G1B: F, -OH, -O-alquila inferior ou -O-(heteroarila que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, -O-alquila inferior, -CN e -OH), R2C: -O-alquila inferior, -CH2-RW ou -NH-RX, Rw: -H, heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, Rx: (1) -H, (2) cicloalquila, (3) grupo do anel hetero saturado, (4) heteroarila ou (5) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, cicloalquila, -O-alquila inferior e grupo do anel hetero saturado, A1: R4A: (1) -Η, (2) cicloalquila substituído com um -CN, (3) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, (4) -O-alquila inferior, (5) -O-grupo do anel hetero saturado ou (6) alquila inferior que pode ser substituído com um grupo selecionado do Grupo G3B abaixo, Grupo G3B: -O-alquila inferior, -NR^R49 e amino cíclico, R4f·. alquila inferior, R49: alquila inferior que é similar ou diferente de R4', que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de -O-alquila inferior e grupo do anel hetero saturado, em que o amino cíclico no Grupo G3B pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, alquila inferior, -O-alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, e cicloalcano pode ser espiro ligado no amino cíclico no Grupo G3B, e areno ou cicloalcano podem ser condensados com o amino cíclico no Grupo G3B, e R5A: -H, alquila inferior ou -O-alquila inferior. O mesmo se aplica em seguida.
[10] O composto ou um sal do mesmo de [9], em que R2C é -NH-RX.
[11] O composto de [1], que é selecionado do grupo que consiste de: 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxamida, 2-(4-etoxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol-4- carboxamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol- 4-carboxamida, N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[4-(pirimidin-2- ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]-N-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-nicotinamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[4-metóxi-2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(tetraidro-2H- piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]metil}fenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-1,3-tiazol-4-carboxam ida, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-[2-{[(1R)-2-metóxi-1-metiletil]carbamoil}-4-(morfolin-4- ilmetil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-(etoximetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3- tiazol-4-carboxamida, N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida, e 2-[(3S)-3-fluorpirrolidin-1-il]-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, ou um sal do mesmo.
[12] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um sal do mesmo de [1], e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[13] A composição farmacêutica de [12], que é um inibidor do receptor trkA.
[14] A composição farmacêutica de [12], que é um agente profilático e/ou terapêutico para frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor.
[15] A composição farmacêutica de [14], em que as doenças do trato urinário inferior são bexiga hiperativa, cistite intersticial ou prostatite crônica.
[16] Uso do composto ou um sal do mesmo de [1] para a fabricação de um agente profilático e/ou terapêutico para frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor.
[17] O uso de [16], em que as doenças do trato urinário inferior são bexiga hiperativa, cistite intersticial ou prostatite crônica.
[18] Um método para prevenir e/ou tratar frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor, o qual compreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz do composto ou um sal do mesmo de [1].
[19] O método para prevenir e/ou tratar de [18], em que as doenças do trato urinário inferior são bexiga hiperativa, cistite intersticial ou prostatite crônica.
Efeito da Invenção O composto da presente invenção tem atividade inibitória potente do receptor trkA e excelente ação para melhorar a condição de frequência urinária, e espera-se que ele tenha efeitos de melhorar a dor. Assim, o composto é útil como um agente terapêutico e/ou profilático para frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária associadas com várias doenças do trato urinário inferior, incluindo bexiga hiperativa, e várias doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, tais como cistite intersticial, prostatite crônica e semelhantes, assim como várias doenças acompanhadas de dor.
Melhor Modo para Realizar a Invenção Em seguida, a presente invenção será descrita em mais detalhes. Além disso, no presente relatório descritivo, o “composto de azolcarboxamida representado pela fórmula (I) ou um sal do mesmo” pode ser simplesmente referido como “o composto (I) da presente invenção”, “o composto da fórmula (I)” ou semelhantes.
No presente relatório descritivo, o termo “inferior” significa uma cadeia carbônica linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono (em seguida simplesmente referida como Ci.6), a menos que de outro modo especificamente mencionado. O “alquila inferior” é alquila C^e e, preferivelmente, alquila linear, tal como metila, etila, n-propila, n-butila e semelhantes, e alquila ramificado, tal como isopropila, isobutila, terc-butila, neopentila e semelhantes. Alquila é mais preferido e, particularmente, metila, etila, n-propila, isopropila ou terc-butila é preferido. O “alquileno inferior”, preferivelmente, refere-se a um grupo divalente formado pela remoção de quaisquer átomos de hidrogênio do alquileno Ci.6 e, preferivelmente, alquileno C^s, tal como metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno, metiletileno, trimetileno, tetrametileno, dimetiletileno, pentametileno ou 2,2-dimetiltrimetileno. O “alquenila inferior” significa alquenila C2.6, preferivelmente, vinila, alila ou 2-butenila e, mais preferivelmente, 2-butenila. O “halogênio” significa F, Cl, Br e I. O “halogênio-alquila inferior” significa alquila Ci_6 substituído com um ou mais halogênios, alquila C^e substituído com um ou mais F ou Cl é preferido e fluoretila, fluorpropila, difluormetila, difluoretila ou trifluormetila é mais preferido. O “cicloalquila” é um grupo do anel hidrocarboneto saturado C3.i0, que pode ter uma ponte. Cicloalquila C3.8 é preferido e ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila é mais preferido. O cicloalquila tendo uma ponte é, preferivelmente, um biciclo[2,2,1 Jheptila ou adamantila. Além disso, o “cicloalcano” significa um anel constituindo o “cicloalquila”, por exemplo, um anel ciclo-hexano correspondente ao ciclo-hexila. O “cicloalquenila” é um grupo do anel hidrocarboneto insaturado C3.i0, que pode ter uma ponte. Cicloalquenila C3.8é preferido e ciclopentenila ou ciclo-hexenila é mais preferido. O “arila” é um grupo do anel hidrocarboneto aromático mono- a tricíclico Ce.i4, um grupo fenila ou naftila é preferido e fenila é mais preferido. O arila pode ser condensado com um anel hetero saturado monocíclico ou cicloalcano monocíclico. Além disso, o “areno” significa um anel constituindo o “arila”, por exemplo, um anel benzeno correspondente ao fenila. O “heteroarila” é um termo genérico que refere-se a i) um grupo do anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros (heteroarila monocíclico) contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de O, S e N, e ii) um heteroarila bicíclico ou tricíclico formado através da condensação entre heteroarilas monocíclicos, entre um anel benzeno e heteroarila monocíclico ou entre anel hetero saturado, conforme descrito mais tarde, e heteroarila monocíclico. O heteroarila monocíclico é, preferivelmente, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila ou tiadiazolila e, mais preferivelmente, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, furila, tienila, tiazolila, oxadiazolila ou tetrazolila. O heteroarila bicíclico ou tricíclico formado através da condensação entre um anel benzeno e heteroarila monocíclico é, preferivelmente, benzofuranila, benzotienila, indolila, benzimidazolila, indazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, quinolila, isoquinolila, quinazolila ou quinoxalinila e, mais preferivelmente, indolila, benzimidazolila ou quinolila.
Além disso, exemplos específicos do heteroarila bicíclico ou tricíclico formado através da condensação entre o anel hetero saturado e heteroarila monocíclico incluem 6,7,8,9-tetraidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-ila e semelhantes.
No “heteroarila”, o átomo S do anel pode ser oxidado para formar um óxido ou dióxido e N pode ser oxidado para formar um óxido. O “heteroareno” significa um anel constituindo o “heteroarila” e exemplos do mesmo incluem um anel tiofeno correspondente ao tienila. O “grupo do anel hetero saturado” é um grupo do anel hetero saturado de 3 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos de N, O e/ou S e, preferivelmente, os grupos seguintes. (1) os grupos contendo 1 a 2 átomos de N, especificamente, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidila, piperadinila, azepanila, diazepanila e semelhantes e, mais preferivelmente, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperadinila, azepanila ou diazepanila; (2) os grupos contendo um átomo de N e um átomo de S e/ou um átomo de O, especificamente, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, tiomorfolinila, morfolinila, oxazepanila e semelhantes e, mais preferivelmente, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila ou oxazepanila; (3) os grupos contendo 1 a 2 átomos de S e, especificamente, tetraidrotienila e semelhantes; (4) os grupos contendo um átomo de S e um átomo de O e, especificamente, oxatiolanila e semelhantes; e (5) os grupos contendo 1 a 2 átomos de O, especificamente, oxetanila, tetraidrofurila, dioxolanila, tetraidropiranila, 1,4-dioxanila e semelhantes e, mais preferivelmente, oxetanila, tetraidrofurila, tetraidropiranila ou 1,4-dioxanila. O “anel hetero saturado” significa um anel constituindo o “grupo do anel hetero saturado”, por exemplo, um anel tetraidrofurano correspondente ao tetraidrofurila.
No “anel hetero saturado”, o anel hetero saturado pode ter uma ponte e pode ser condensado com areno, heteroareno ou cicloalcano. Além disso, o átomo S do anel pode ser oxidado para formar um óxido ou dióxido, e N pode ser oxidado para formar um óxido. O grupo do anel hetero saturado tendo uma ponte é, especificamente, quinuclidinila, 8-azabiciclo[3,2,1]octila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptila ou semelhantes. O grupo do anel hetero saturado formado através da condensação com areno, heteroareno ou cicloalcano é, especificamente, indolinila, isoindolinila, tetraidroquinolila, tetraidroisoquinolila, deca-hidroisoquinolila, tetraidrotienopiridila, tetraidrotiazolopiridila, cromanila, isocromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidrofuro[2,3-b]piridila ou semelhantes e, mais preferivelmente, 2,3-di-hidrobenzofuranila ou 2,3-di-hidropiridofuranila. O “grupo do anel hetero saturado contendo nitrogênio” significa, entre o “grupo do anel hetero saturado”, um grupo do anel hetero saturado de 3 a 8 membros contendo pelo menos um átomo de N como em (1) e (2). Preferivelmente, é um grupo do anel hetero saturado contendo nitrogênio de 4 a 7 membros e, especificamente, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, piperadinila, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila e semelhantes. O “anel hetero saturado contendo nitrogênio” significa um anel constituindo o “grupo do anel hetero saturado contendo nitrogênio”, por exemplo, um anel pirrolidina correspondente ao pirrolidinila. O anel hetero saturado contendo nitrogênio pode ter uma ponte e pode ser formado através da condensação com areno, heteroareno ou cicloalcano. O anel hetero saturado contendo nitrogênio formado através da condensação de areno, heteroareno ou cicloalcano é, especificamente, indolinila, isoindolinila, tetra- idroquinolila, tetraidroisoquinolila, deca-hidroisoquinolila, tetraidrotieno[3,2-c]piridila, tetraidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridila e semelhantes.
Particularmente, o “amino cíclico” significa um grupo do anel tendo uma ramo de ligação em um átomo de N entre o “grupo do anel hetero saturado contendo nitrogênio”, o heteroarila contendo nitrogênio e um heteroarila contendo nitrogênio parcialmente saturado e, especificamente, 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidila, 1-piperadinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-azepanila, 1,4-diazepan-1-ila, 1,4-oxazepan-4-ila, 1-imidazolidinila, 1,3-oxazolidin-3-ila, 1-di-hidropirrolila, 1-tetraidropiridila, 1-azepinila, 1-pirrolila, 1-imidazolila e semelhantes. Preferivelmente, é um grupo do anel hetero saturado contendo nitrogênio tendo um ramo de ligação em um átomo de N e, mais preferivelmente, 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidila, 1-piperadinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 1-azepanila ou 1,4-diazepan-1-ila.
No “amino cíclico”, o amino cíclico pode ter uma ponte (o amino cíclico, em que dois substituintes no amino cíclico são combinados para formar -Alc-), pode ser condensado com areno, heteroareno, cicloalcano ou anel hetero saturado, ou formado pela união espiro com o cicloalcano ou anel hetero saturado.
Exemplos específicos do amino cíclico tendo uma ponte incluem 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila, 7-azabiciclo[2,2,1]hept-7-ila e semelhantes.
Exemplos específicos do amino cíclico formado através da condensação com areno, heteroareno, cicloalcano ou anel hetero saturado incluem 4-benzoxadinila, 1-índolinila, 1-tetraidroquinolila, 2-tetraidroisoquinolila, 1-tetraidroquinoxaliníla, tetraidrotieno[3,2-c]piridin-5-ila, tetraidro[ 1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-5-i Ia, tetraidropi rrolo[ 1,2-a]piradin-2-ila, 1-deca-hidroquinolila, 2-deca-hidroquinolila, octa- hidrociclopenta[b][1,4]oxadin-4-ila, octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-ila, octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ila e semelhantes.
Exemplos específicos do amino cíclico formado pela união espiro com um cicloalcano ou anel hetero saturado incluem 2-azaspiro[4,4]nonan-2-ila, 2-azaspiro[4,5]decan-2-ila, 8-azaspiro[4,5]decan-8-ila, 8-oxa-5-azaspiro[3,5]nonan-5-ila, 2-azaspiro[5,5]undecan-2-ila, 1 -oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ila, 2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ila, 1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-ila, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-ila, 2,8-díazaspiro[4,5]decan-8-ila e semelhantes. A expressão “que pode ser substituído” representa “que não é substituído” ou “que é substituído com 1 a 5 substituintes e, preferivelmente, 1 a 3 substituintes que são similares ou diferentes entre si”. Além disso, se ele tem uma pluralidade de substituintes, os substituintes podem ser similares ou diferentes entre si, ou as substituições podem estar presentes no mesmo átomo.
Modalidades preferidas do composto (I) da presente invenção são apresentadas abaixo. (1) X é preferivelmente S. Em outras modalidades preferidas, X é O. (2) R1 é, preferivelmente, um grupo representado pela fórmula (II) ou fórmula (III).
Em relação a isto, R1a na fórmula (II) é, preferivelmente, (a) -Alc-O-alquila inferior, (b) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior, alquenila inferior, -Alc-O-alquila inferior e -Alc-arila, ou (c) -Alc-(grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior ou -OH), mais preferivelmente, -Alc-O-alquila inferior, grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior ou um -Alc-grupo do anel hetero saturado. O grupo do anel hetero saturado no grupo do anel hetero saturado e o -Alc-grupo do anel hetero saturado de R1a são, preferivelmente, azetidinila, pirrolidinila, piperidila, oxetanila, tetraidrofurila ou tetraidropiranila, cada um dos quais tem um ramo de ligação em um átomo de carbono do anel. R1b na fórmula (II) é, preferivelmente, alquila inferior e, mais preferivelmente, metila. O grupo Q do anel representado pela fórmula (III) é, preferivelmente, amino cíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo GiA, mais preferivelmente, amino cíclico que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo GiB, ainda mais preferivelmente, 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidila ou 4-morfolinila, cada um dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo GiB e, ainda mais preferivelmente, 1-pirrolidinila, 1-piperidila ou 4-morfolinila, cada um dos quais pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo GiB. (3) R2 é, preferivelmente, um grupo representado pela fórmula (IV) ou fórmula (V) e, mais preferivelmente, um grupo representado pela fórmula (IV).
Em relação a isto, o composto, em que R2a na fórmula (IV) é -O-RE, -CH2-RF ou -NRGRH, em que RE é alquila inferior, RF é -H, heteroarila ou grupo do anel hetero saturado, RG é -H, e RH é (1) -H, (2) cicloalquila, (3) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com alquila inferior, (4) heteroarila que pode ser substituído com alquila inferior ou (5) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, -OH, cicloalquila, -O-alquila inferior, grupo do anel hetero saturado e heteroarila, é preferível. O composto, em que R2a é -O-alquila inferior, metila, -CH2-heteroarila, -CH2-grupo do anel hetero saturado, ou -NH-RX, em que Rx é (1) -H, (2) cicloalquila, (3) grupo do anel hetero saturado, (4) heteroarila ou (5) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de F, cicloalquila, -O-alquila inferior e grupo do anel hetero saturado, é mais preferível. O composto, em que R2a é -NH-RX, é ainda mais preferível. (4) A é, preferivelmente, e, mais preferivelmente, Em relação a isto, R3 é, preferivelmente, -H, halogênio, alquila inferior ou -O-alquila inferior e, mais preferivelmente, -H. R4 é, preferivelmente, (a) -H, (b) halogênio, (c) -O-alquila inferior, (d) cicloalquila que pode ser substituído com -CN, (e) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, (f) -O-grupo do anel hetero saturado ou (g) alquila inferior que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo G3A, mais preferivetmente, (a) -H, (b) cicloalquila substituído com um -CN, (c) grupo do anel hetero saturado que pode ser substituído com grupo(s) selecionado(s) do grupo que consiste de alquila inferior e -Alc-O-alquila inferior, (d) -O-alquila inferior, (e) -O-grupo do anel hetero saturado ou (f) alquila inferior substituído com um grupo selecionado do grupo G3B e, ainda mais preferivelmente, -H, cicloalquila substituído com um -CN, -O-alquila inferior ou alquila inferior substituído com um grupo selecionado do grupo G3B. R5 é, preferivelmente, -H, halogênio, alquila inferior ou -O-alquila inferior, mais preferivelmente, -H, alquila inferior ou -O-alquila inferior e, ainda mais preferivelmente, -H. R6 é, preferivelmente, -H ou -O-alquila inferior e, mais preferivelmente, -H. R7 é, preferivelmente, -H ou alquila inferior e, mais preferivelmente, -H. R8 é, preferivelmente, -H ou alquila inferior e, mais preferivelmente, -H.
Em modalidades particularmente preferidas, o composto (I) da presente invenção é um composto formado pela combinação de grupos preferidos, conforme descrito em (1) a (4) acima, e exemplos específicos dos mesmos incluem os compostos, conforme descrito em [1] a [11] acima.
Uma outra modalidade preferida do composto (I) da presente invenção é um composto representado pela fórmula (l-A).
Além disso, uma modalidade particularmente preferida do composto representado pela fórmula (l-A) é o composto em que R2C é -NH-RX. O composto da fórmula (I) pode ter tautômeros ou isômeros geométricos, em alguns casos, dependendo do tipo de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto da fórmula (I) deve ser descrito apenas em uma forma de isômero, a presente invenção ainda inclui outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos mesmos. Exemplos dos tautômeros incluem tautômeros entre 3-hidroxipiridazina e 2,3-di-hidropiridazin-3-ona.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial, em alguns casos e, correspondentemente, pode existir na forma de isômeros ópticos. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada destes isômeros ópticos do composto da fórmula (I) quanto uma mistura dos mesmos.
Além disso, os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto representado pela fórmula (I) também são incluídos na presente invenção. O pró-fármaco farmaceuticamente aceitável refere-se a um composto tendo um grupo que pode ser convertido em grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila ou semelhantes, através de solvólise ou sob uma condição fisiológica. Exemplos do grupo para formar um pró-fármaco incluem aqueles descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou “lyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, dependendo do tipo de substituintes, e estes sais são incluídos na presente invenção, contanto que eles sejam sais farmaceuticamente aceitáveis. Especificamente, exemplos dos mesmos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e sais com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditolil tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes, e sais com bases inorgânicas, tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e semelhantes, ou sais com bases orgânicas, tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e semelhantes, sais com vários aminoácidos ou derivados de aminoácidos, tais como acetileucina e semelhantes, sais de amônio, entre outros.
Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos, e qualquer um dos polimorfos cristalinos do composto da fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, a presente invenção inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
Processos de Produção O composto da fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser preparados através da aplicação de vários métodos sintéticos conhecidos, usando as características com base em suas estruturas básicas ou no tipo de substituintes. Neste tempo, dependendo do tipo dos grupos funcionais, em alguns casos é eficaz, a partir do ponto de vista das técnicas de preparação, substituir o grupo funcional com um grupo de proteção apropriado (um grupo que é capaz de ser facilmente convertido no grupo funcional), durante o estágio do material de partida ou intermediário. Exemplos do grupo de proteção incluem os grupos de proteção descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis (3- edição, 1999)”, escrito por Greene e Wuts, e semelhantes, que podem ser apropriadamente selecionados e usados, dependendo das condições de reação. Nestes métodos, um composto desejado pode ser obtido através da introdução do grupo de proteção para realizar a reação, e depois, se desejado, remover o grupo de proteção.
Além disso, o pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado através da introdução de um grupo específico durante o estágio do material de partida ou intermediário, da mesma maneira para os grupos de proteção anteriormente mencionados, ou através da realização da reação usando o composto de fórmula (I) obtido. A reação pode ser realizada através da aplicação de um método conhecido a uma pessoa habilitada na técnica, tal como esterificação, amidação e desidratação comuns, e semelhantes.
Neste relatório abaixo, os processos de produção representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção também pode ser realizado com referência às Referências anexas junto às explicações. Além disso, os processos de produção da presente invenção não são limitados aos exemplos, conforme mostrado abaixo.
Primeiro Processo de Produção Esta etapa é uma etapa para preparar o composto (I) da presente invenção submetendo-se um composto (2) ou um derivado reativo do mesmo, e um composto (1) ou um sal do mesmo, à amidação através de um método convencional, e depois, se desejado, remover o grupo de proteção.
Exemplos do derivado reativo do composto (2) incluem um éster comum, tal como éster metílico, éster etílico, éster terc-butílico e semelhantes; um haleto de ácido, tal como cloreto de ácido, brometo de ácido e semelhantes; uma azida de ácido; um éster ativo com 1-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, N-hidroxissuccinimida ou semelhantes; um anidrido de ácido simétrico; um anidrido de ácido misto com um éster alquílico do ácido halocarboxílico, tal como um halocarbonato de alquila, um haleto de pivaloila, um cloreto de ácido p-toluenossulfônico e semelhantes; um anidrido de ácido misto, tal como um anidrido de ácido misto fosfórico obtido pela reação de cloreto de difenilfosforila, N-metilmorfolina e semelhantes, etc.
Se o composto (2) é reagido como um ácido livre, ou é reagido sem isolamento de um éster ativo, ou semelhantes, a amidação habitualmente usada por uma pessoa habilitada na técnica pode ser usada, porém um método em que um agente de condensação, tal como cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC-HCI), ou diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), carbonildi-imidazol (CDI), difenilfosforilazida (DPPA), dietilfosforilcianeto (DEPC), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), hexafluorfosfato de Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilfluorformamidínio (TFFH) e semelhantes são deixados sofrer a reação na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), um método em que oxicloreto de fósforo é deixado sofrer a reação em um solvente de piridina, ou uma resina de poliestireno sustentada por um agente de condensação, por exemplo, PS-carbodi-imida (Argonaut Technologies, Inc., USA) ou resina PL-DCC (Polymer Laboratories, UK) é, preferivelmente, usado.
Além disso, em alguns casos, é preferível usar uma resina de poliestireno sustentada por isocianato, por exemplo, PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA) e semelhantes, de modo a remover uma quantidade em excesso de amina depois da conclusão da reação. Além disso, é preferível, em alguns casos, usar uma resina de poliestireno sustentada por um sal de amônio quaternário, tal como MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc., USA) e semelhantes, de modo a remover uma quantidade em excesso de ácido carboxílico, e o aditivo anteriormente mencionado, tal como HOBt e semelhantes, depois da conclusão da reação. Além disso, é preferível, em alguns casos, usar uma resina de poliestireno sustentada por uma amina primária, tal como PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc., USA) e semelhantes, de modo a remover uma quantidade em excesso de reagentes eletrofílicos (cloretos de ácido e semelhantes) depois da conclusão da reação.
Particularmente, na presente invenção, um método do cloreto de ácido, e um método para realizar uma reação na coexistência de um agente esterificante ativo e um agente de condensação, são convenientes. A reação varia, de acordo com os derivados reativos, agentes de condensação ou semelhantes usados, porém, habitualmente, é realizada sob resfriamento, sob resfriamento até a temperatura ambiente ou temperatura ambiente até aquecimento, em um solvente orgânico inerte à reação, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, dicloroetano, clorofórmio e semelhantes; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes; éteres, tais como éter, tetraidrofurano (THF) e semelhantes; ésteres, tais como acetato de etila (EtOAc) e semelhantes; acetronitrila, N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetila (DMSO) e semelhantes.
Além disso, na reação, em alguns casos, é vantajoso avançar suavemente a reação para realizar a reação com uma quantidade em excesso do composto (1) ou na presença de uma base, tal como N-metilmorfolina, trimetilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina, lutidina e semelhantes. Além disso, um sal formado a partir de uma base fraca e um ácido forte, tal como cloridreto de piridina, p-toluenossulfonato de piridina, cloridreto de Ν,Ν-dimetilanilina e semelhantes, pode ser usado. Piridina pode ser usada como um solvente.
Particularmente, é preferível realizar a reação na presença de uma base, tal como trietilamina e semelhantes, em um solvente, tal como THF, DMF e semelhantes.
Segundo Processo de Produção em que Lv1 representa um grupo de partida e, preferivelmente, halogênio, -SMe, -SOMe, -SO2Me, -SO3H ou -O-SO2CF3. O mesmo se aplica em seguida.
Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (l-a), em que R1 é um grupo representado pela fórmula (II) ou um composto (l-b), em que R1 é um grupo representado pela fórmula (III) no composto (I) da presente invenção, através da reação de um composto (3) tendo um grupo de partida na posição 2 no azol e um composto (4) ou (5). Além disso, o composto (3) pode ser preparado, de acordo com o primeiro processo de produção, e, no caso onde Lv1 é halogênio, ele é incluído no composto (I) da presente invenção. A reação de substituição nucleofílica desta etapa pode ser realizada em um solvente orgânico inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, ésteres, álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol e semelhantes, acetonitrila, DMF, DMA, DMSO, entre outros, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina e semelhantes, e/ou uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, hidrogenocarbonato de sódio, hidreto de sódio e semelhantes. Além disso, de modo a acelerar a reação, um catalisador, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina e semelhantes, pode ser adicionado. Além disso, ao invés da base orgânica e/ou base inorgânica, o composto (4) ou (5) pode ser usado em uma quantidade em excesso. A reação é realizada em uma maneira variada, de acordo com a base usada, porém pode ser realizada sob resfriamento até a temperatura ambiente, temperatura ambiente até aquecimento ou temperatura ambiente ao refluxo.
Além disso, dependendo do caso, é preferível usar uma resina de poliestireno sustentada por isocianato, por exemplo, PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc., USA) ou semelhantes, de modo a remover uma quantidade em excesso de amina depois da conclusão da reação.
Terceiro Processo de Produção em que R representa alquila inferior. O mesmo se aplica em seguida.
Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (l-d), em que R2 é um grupo carboxílico através da hidrólise de um composto (l-c), em que R2 é um éster em relação ao composto (I) da presente invenção. A reação de hidrólise desta etapa pode ser realizada, por exemplo, de acordo com a reação de desproteção, conforme descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis (terceira edição)” acima. Além disso, o composto (l-c) pode ser preparado, de acordo com o primeiro processo de produção.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (l-e) submetendo-se um composto (l-d) e um composto (6) a uma reação de amidação. A reação de amidação desta etapa pode ser realizada, de acordo com o primeiro processo de produção.
Quarto Processo de Produção Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (7) submetendo-se o composto (l-d) sintetizado, de acordo com o terceiro processo de produção, ou um derivado reativo do mesmo, a uma reação de ciclização intramolecular. A reação de ciclização desta etapa pode ser realizada submetendo-se um agente de condensação à reação com um ácido carboxílico ou usando-se o derivado reativo do ácido carboxílico, de acordo com o primeiro processo de produção. De modo a acelerar a reação, um catalisador, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina e semelhantes, pode ser adicionado. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, ésteres, acetonitrila, DMF, DMA, DMSO e semelhantes, sob resfriamento até a temperatura ambiente, temperatura ambiente até o aquecimento ou temperatura ambiente até o refluxo.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (l-e) permitindo-se que um composto (7) sofra uma reação com um composto (6). A reação de abertura do anel pode ser realizada em um solvente orgânico inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, ésteres, álcoois, acetonitrila, ácido acético, DMF, DMA, DMSO e semelhantes. Além disso, de modo a acelerar a reação, um catalisador, tal como ácido p-toluenossulfônico e semelhantes, pode ser adicionado. A reação pode ser realizada sob esfriamento até a temperatura ambiente, temperatura ambiente até o aquecimento ou temperatura ambiente até o refluxo.
Quinto Processo de Produção Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (l-g) oxidando-se um composto (l-f). A reação de oxidação desta etapa pode utilizar uma reação de oxidação de sulfeto, que é habitualmente utilizada por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, uma reação de oxidação usando perácidos, tais como peróxido de hidrogênio, ácido m-cloroperbenzoico e semelhantes, pode ser mencionada. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 23 (1992) (Maruzen).
Sexto Processo de Produção Além disso, os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I), tendo vários grupos funcionais, podem ser preparados a partir do composto da presente invenção obtido pelo primeiro processo de produção, segundo processo de produção, terceiro processo de produção, quarto processo de produção ou quinto processo de produção, através de qualquer combinação das etapas que podem ser habitualmente utilizadas por uma pessoa habilitada na técnica, tais como alquilação, acilação, uma reação de substituição, oxidação, redução, hidrólise e semelhantes. Esta etapa não é limitada a uma reação de etapa única, ela também pode consistir de uma reação de múltiplas etapas. Além disso, os processos que podem ser habitualmente utilizados por uma pessoa habilitada na técnica não são limitados à aplicação para o composto da presente invenção, eles também podem ser usados na aplicação para a preparação de intermediários sintéticos.
As reações representativas são exemplificadas abaixo. (1) Amidação Um composto tendo um grupo amida entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um grupo amino como um material de partida com ácido carboxílico e um derivado reativo do mesmo, ou através da reação de um composto tendo ácido carboxílico como um material de partida com uma amina. A reação pode ser realizada, de acordo com Etapa 1 do Primeiro Processo de Produção, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4- edição)”, vol. 22 (1992) (Maruzen) ou “Compendium of Organic Synthetic Methods”, vols. 1 a 3, ou semelhantes. (2) Sulfonilação Um composto tendo um grupo sulfonamida, éster sulfônico entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto correspondente tendo um grupo amino, grupo hidroxila como um material de partida com ácido sulfônico e um derivado reativo do mesmo. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 24 (1992) (Maruzen). (3) Carbamoilação Um composto tendo um grupo carbamato entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um grupo amino como um material de partida com um derivado de carbonato. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (4) O-Acilação Um composto tendo um grupo éster entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um grupo hidroxila como um material de partida com um derivado carboxílico. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4- edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen). (5) O-Alquilação Um composto tendo uma estrutura de éter entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um grupo hidroxila como um material de partida com um outro agente alquilante. Como os agentes alquilantes, um haleto de alquila, um éster sulfônico orgânico de um álcool e semelhantes são preferidos. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (6) Aminação Um composto tendo uma amina secundária ou uma amina terciária entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um haleto de alquila, um éster sulfônico orgânico de um álcool e semelhantes como um material de partida com um outro composto tendo uma amina primária ou uma amina secundária. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (7) N-alquilação Um composto tendo uma amina secundária ou uma amina terciária entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da reação de um composto tendo um grupo amino primário ou um grupo amino secundário como um material de partida com um outro agente alquilante. Como o agente alquilante, haleto de alquila, um éster sulfônico orgânico de álcool e semelhantes são preferidos. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen). (8) Alquilação redutiva Um composto tendo uma amina secundária ou uma amina terciária entre os compostos (I) da presente invenção pode ter um grupo alquila introduzido no mesmo através da reação de um composto tendo uma amina primária ou uma amina secundária como um material de partida com um aldeído e uma cetona para realizar a alquilação redutiva, na presença de um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio e semelhantes, ou sob uma condição de redução catalítica por paládio-carbono, sob uma atmosfera de hidrogênio. Por exemplo, um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4â edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen), ou semelhantes, pode ser exemplificado. (9) Oxidação Um composto tendo um grupo sulfonila entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto tendo um grupo sulfeto a uma reação de oxidação. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4- edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 23 (1992) (Maruzen). (10) Redução Um composto tendo um álcool primário entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto correspondente tendo um grupo carboxila ou grupo éster a uma reação de redução. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4- edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen). (11) Substituição ipso Um composto tendo uma estrutura de alcoxipiridina ou alcoxipirimidina entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto correspondente tendo um álcool como um material de partida a uma substituição ipso por cloropiridina, cloropirimidina ou semelhantes. Esta reação pode ser realizada em um solvente orgânico inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, ésteres, acetonitrila, DMF, DMA, DMSO e semelhantes, na presença de uma base inorgânica, tal como carbonato de césio, hidreto de sódio e semelhantes, sob esfriamento até a temperatura ambiente, temperatura ambiente até o aquecimento ou temperatura ambiente até o refluxo. (12) Hidrólise Um composto tendo um grupo carboxílico ou um grupo amida entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado através da hidrólise de um composto correspondente tendo um grupo éster, um grupo amida ou um grupo ciano. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Protective Groups in Organic Synthesis (terceira edição)” ou “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen). (13) Desidratação Um composto tendo um grupo ciano entre os compostos (I) da presente invenção pode ser preparado submetendo-se um composto correspondente tendo um grupo carboxamida a uma reação de desidratação. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
Os compostos de partida usados na preparação dos compostos (I) da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, usando-se os métodos seguintes, métodos descritos nos Exemplos Preparativos descritos abaixo, métodos bem conhecidos ou métodos evidentes a uma pessoa habilitada na técnica, ou variações dos mesmos. Síntese do Material de Partida 1 Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (9) através da esterificação de um grupo ácido carboxílico de um composto (8). A reação pode usar uma condição de esterificação convencional e pode usar um método descrito, por exemplo, na reação de proteção de um grupo carboxílico em “Protective Groups in Organic Synthesis (terceira ediçãó)” acima, ou semelhantes.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (1a) submetendo-se o composto de nitro (9) à redução. A reação de redução de um grupo nitro desta etapa pode ser realizada usando-se uma reação de redução de um grupo nitro, que pode ser habitualmente utilizada por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, isto pode ser exemplificado por uma reação de redução usando um agente redutor, tal como ferro reduzido, cloreto de estanho e semelhantes, e uma reação de hidrogenação usando paládio-carbono, ródio-carbono ou semelhantes como um catalisador. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen). Síntese do Material de Partida 2 em que Rs representa -H ou alquila inferior, e Y representa halogênio. Além disso, RT representa -NR4bR4c ou amino cíclico acima.
Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (11) através da halogenação de um composto (10). A reação de halogenação desta etapa pode ser realizada usando-se uma reação que pode ser habitualmente utilizada por uma pessoa habilitada na técnica, por exemplo, uma reação de halogenação usando N-bromossuccinimida, N-clorossuccinimida ou semelhantes. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 19 (1992) (Maruzen).
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (12) permitindo-se que um composto (11) sofra uma reação com uma amina. A reação de aminação desta etapa pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
Etapa 3 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (1b) através da redução de um composto de nitro (12). A reação de redução de um grupo nitro desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 1. Síntese do Material de Partida 3 em que Ru representa -Alc-R4a ou grupo do anel hetero saturado acima.
Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (14) através da alquilação de um composto (13). A reação de alquilação desta etapa pode usar uma reação que pode ser habitualmente utilizada por uma pessoa habilitada na técnica. Por exemplo, uma reação de alquilação usando um haleto de alquila sob condições básicas e reação de Mitsunobu são exemplificadas. A reação pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4- edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (1c) através da redução de um composto de nitro (14). A reação de redução de um grupo nitro desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 1. Síntese do Material de Partida 4 Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para realizar uma reação de amidação a partir do composto (8) e composto (6). A reação pode ser realizada, de acordo com a etapa 1, no primeiro processo de produção.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (1d) através da redução de um composto de nitro (15). A reação de redução de um grupo nitro desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 1. Síntese do Material de Partida 5 em que Lv2 representa um grupo de partida e, preferivelmente, halogênio ou -O-SO2CF3. Rv representa -O-RE ou -CH2-RF acima.
Este método de síntese é uma reação em que uma reação com monóxido de carbono ou uma reação de ligação é realizada na presença do catalisador de metal de transição, tal como paládio e semelhantes, e aditivos adequados, e um éster ou uma cetona é introduzido ao composto (16). Exemplos dos métodos representativos incluem um método descrito em “Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a edição)”, editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 25 (1992) (Maruzen). Síntese do Material de Partida 6 Este método de síntese é uma reação para preparar um composto (1 d) permitindo-se que um composto (17) sofra uma reação com o composto (6). Esta reação de abertura do anel pode ser realizada, de acordo com a etapa 2 do quarto processo de produção. Síntese do Material de Partida 7 em que L representa um grupo de proteção para um ácido carboxílico. O mesmo se aplica em seguida.
Etapa 1 Esta etapa é um método para construir um anel tiazol permitindo-se que uma tioamida ou tioureia (18) sofra a reação com uma α-halocetona, representativamente, tal como éster bromopirúvico e semelhantes. Um método descrito em “Comprehensive Organic Chemistry”, vol. 4, ou um método equivalente do mesmo, pode ser utilizado. Além disso, é preferível, em alguns casos, adicionar um ácido, tal como ácido trifluoracético anidro e semelhantes, de modo a promover uma reação de ciclização.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar ácido carboxílico (2a) através da hidrólise de éster carboxílico (19). Para a reação, uma condição de hidrólise de um método convencional pode ser usada e, por exemplo, um método descrito na reação de desproteção de um grupo carboxila em “Protective Groups in Organic Synthesis (terceira edição)”, conforme descrito acima, ou semelhantes, pode ser aplicado. Síntese do Material de Partida 8 Etapa 1 Esta etapa é um método para construir um anel oxazol permitindo-se que uma amida ou ureia (20) sofra a reação com uma α-halocetona, representativamente, tal como éster bromopirúvico e semelhantes. Um método descrito em “Heterocyclic Compounds” editado por Turchi, vol. 45, ou “Heterocyclic Compounds” editado por Palmer, vol. 60, Parte A, ou um método equivalente do mesmo, pode ser utilizado.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (2b) através da hidrólise de um éster carboxílico (21). A reação de hidrólise desta reação pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 7. Síntese do Material de Partida 9 Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para realizar uma reação de amidação a partir de um composto (22) e um composto (23). A reação pode ser realizada, de acordo com a etapa 1 no primeiro processo de produção.
Etapa 2 Esta etapa é um método para construir um anel oxazolina através da realização de uma reação de desidratação-ciclização a partir de um composto (24). A reação de ciclização desta etapa pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168, ou “Heterocyclic Compounds", conforme descrito acima, vol. 60, Parte A, Parte B ou semelhantes.
Etapa 3 Esta etapa é um método para construir um anel oxazol através da realização de uma reação de oxidação a partir de um composto (25). A reação de oxidação desta etapa pode ser realizada, por exemplo, com referência a um método descrito em Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168, ou “Heterocyclic Compounds”, vol. 60, Parte A, conforme descrito acima, ou semelhantes.
Etapa 4 Esta etapa é uma etapa para preparar um composto (2b) através da hidrólise do éster carboxílico (21). A reação de hidrólise desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 7. Síntese do Material de Partida 10 Etapa 1 Esta etapa é uma etapa para preparar os compostos (27) e (28) através da realização de uma reação de substituição na posição 2 no anel tiazol de um composto (26). A reação de substituição desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método do segundo processo de produção.
Etapa 2 Esta etapa é uma etapa para preparar os compostos (2c) e (2d) através da hidrólise dos ésteres carboxílicos (27) e (28). A reação de hidrólise desta etapa pode ser realizada pelo mesmo método da etapa 2 na síntese do material de partida 7.
Além disso, nas Sínteses do Material de Partida 1 a 10, os substituintes que se ligam ao composto (I) da presente invenção podem ser convertidos em um período de tempo adequado nas etapas descritas acima para proceder na etapa seguinte. Exemplos do método para conversão incluem um método em que, na Síntese do Material de Partida 2, um grupo éster é hidrolisado em um período de tempo adequado, antes da Etapa 1, antes da Etapa 2 ou antes da Etapa 3, e uma reação de amidação depois é realizada, para conversão em uma estrutura R2 parcial do composto, de acordo com a presente invenção, e semelhantes.
Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados e purificados como seus compostos livres, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou substâncias polimorfas cristalinas dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (I) podem ser preparados submetendo-se o composto a uma reação de formação de sal convencional. O isolamento e purificação podem ser realizados através da utilização de operações químicas gerais, tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia parcial e semelhantes. Vários isômeros podem ser preparados através da seleção de um composto de partida apropriado ou separados fazendo uso da diferença nas propriedades fisicoquímicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de métodos de resolução óptica gerais de produtos racêmicos (por exemplo, por cristalização fracionada convertendo o composto em sais de diastereômero com bases ou ácidos opticamente ativos, por cromatografia usando uma coluna quiral ou semelhantes, entre outros), ou também podem ser preparados a partir de um composto de partida opticamente ativo apropriado. A atividade farmacológica do composto (I) da presente invenção foi confirmada pelos testes seguintes.
Exemplo de Teste 1. Experimento para medir a atividade inibitória do receptor trkA usando uma célula expressando um receptor do fator de crescimento nervoso (receptor trkA). A atividade inibitória do receptor trkA foi medida usando-se o aumento em uma concentração de cálcio dependente de ligante em células como um índice. Células HEK293 (American Type Culture Collection) que estavelmente expressaram um receptor trkA humano foram dispensadas em uma placa revestida de poli-D-lisina de 96 poços (Nome do Produto: Biocoat, PDL96W escuro/claro, da Nippon Becton Dickinson) em 2 x 104 células/poço no dia antes do experimento e incubadas durante a noite a 37 °C sob dióxido de carbono 5 % (CO2) em um meio de cultura contendo soro fetal bovino 10 % (FBS) (Nome do Produto: DMEM, Invitrogen Corporation). O meio de cultura foi substituído por um tampão de carregamento (uma solução de lavagem contendo um indicador marcado fluorescente 1,5 μΜ (Nome do Produto: Fiuo4-AM, Tong Ren Tang Technologies Co. Ltd.): uma solução salina balanceada de Hank (HBSS), ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanossulfônico (HEPES)-hidróxido de sódio (NaOH) 20 mM, Probenecida 2,5 mM e albumina sérica bovina 0,1 % (BSA)), e deixado repousar na temperatura ambiente durante 3 horas. As células foram lavadas usando um lavador de placa (Nome do Produto: ELx405, BIO-TEK Instrument Corporation), em que uma solução de lavagem foi estabelecida. O composto que foi preliminarmente dissolvido e diluído em uma solução de lavagem foi adicionado à mesma, e estabelecido em um sistema para medir uma concentração de cálcio (Ca) em uma célula (Nome do Produto: FLIPR, Molecular Devices Corporation). Depois de 5 minutos, um fator de crescimento nervoso (NGF, 2.5S derivado de camundongo, Alomone) correspondente a 80 % de estímulo de uma resposta máxima foi adicionado (em uma concentração final de cerca de 100 a 150 ng/ml) para medir a mudança nas concentrações de Ca nas células. A diferença entre um valor máximo e um valor mínimo na mudança das concentrações de Ca nas células foi determinada e mantida como dados de medição. Com uma resposta sob a adição de NGF sendo ajustada a 0 %, e uma resposta sob a adição de um tampão sendo ajustada a 100 %, a concentração causando 50 % de inibição foi determinada como um valor IC50. Os resultados de vários compostos de Exemplo são mostrados na Tabela 1 abaixo. Na tabela, Ex representa Composto do Exemplo Ns abaixo (o mesmo se aplica em seguida). A partir dos resultados deste teste, foi confirmado que os compostos representativos da presente invenção abaixo têm uma ação inibitória do receptor trkA.
Tabela 1 Exemplo de Teste 2. Avaliação da atividade inibitória do composto na permeabilidade vascular realçada causada pelo NGF de Rato A atividade inibitória do NGF in vivo do composto foi examinada. Um rato Wistar fêmea (Japan SLC) foi submetido à administração oral do composto (solução de metilcelulose 0,5 %) 10 mg/3 ml/kg ou um solvente (solução de metilcelulose 0,5 %) 3 ml/kg. Sob anestesia pelo éter realizada em 60 minutos depois da administração, solução salina fisiológica ou NGF 1 pg/ml (NGF, 2.5 S derivado de camundongo, Alomone) foi intracutaneamente administrado no dorso a 50 μΙ/sítio e, imediatamente depois, uma solução de azul de Evans 1 % (dissolvida em solução salina fisiológica) foi administrada através da veia da cauda a 3 rni/kg. Em um ponto no tempo de 10 minutos depois da administração, a pele do dorso foi tomada e agitada em formamida durante 16 horas. Depois da agitação, uma absorvância de azul de Evans extraída em formamida foi medida por um medidor de absorvância (comprimento de onda: 620 nm) e a concentração foi determinada por um método de curva de calibração. Um valor obtido subtraindo-se a concentração de azul de Evans em um sítio administrado com solução salina fisiológica da concentração de azul de Evans em um sítio administrado com NGF foi determinada como uma ação dependente de NGF e uma taxa inibitória do grupo do composto foi determinada com um grupo administrado com um solvente sendo ajustado a 100 %. Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo. Neste teste, foi confirmado que os compostos representativos abaixo da presente invenção têm uma excelente ação inibitória na permeabilidade vascular realçada causada pelo NGF de Rato.
Tabela 2 Exemplo de Teste 3. Ação do composto em um rato tendo frequência urinária causada por ciclofosfamida (CPA) CPA (150 mg/5 ml/kg) foi intraperitonealmente administrada a um rato Wistar fêmea (Charles River Laboratories) e, depois de 2 dias, o experimento foi realizado. O animal foi submetido à administração oral com água destilada (30 ml/kg), e depois confinado em uma gaiola metabólica, e o peso da urina e frequência urinária foram continuamente medidas durante 1 hora. 3 ou 10 mg/5 ml/kg do composto (solução de metilcelulose 0,5 %), ou 5 ml/kg de um solvente (solução de metilcelulose 0,5 %) foi oralmente administrado e, depois de 5 a 30 minutos, as funções urinárias foram medidas depois do carregamento com água, da mesma maneira descrita acima. Um peso total da urina foi dividido pela frequência urinária total para determinar uma capacidade eficaz da bexiga. Com o valor antes da administração do composto sendo ajustado a 100 %, uma taxa de mudança na capacidade eficaz da bexiga causada pela administração do composto foi determinada. Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.
Neste teste, em 2 dias depois do tratamento com CPA, a capacidade eficaz da bexiga foi diminuída (cerca de 0,5 ml), indicando frequência urinária. Por outro lado, os compostos representativos abaixo da presente invenção melhoraram a condição de frequência urinária.
Tabela 3 Exemplo de Teste 4. Ação do composto em um modelo tendo dor causada por ácido acético em um rato Ácido acético 1 % (água destilada 99 %) é intraperitonealmente administrado a um rato Wistar macho (Charles River Laboratories) e a frequência do comportamento de dor (contorção) entre 10 minutos e 20 minutos depois da administração é medida. O composto (10 mg/5 ml/kg) ou um solvente (solução de metilcelulose 0,5 %) é oralmente administrado 5 minutos antes da administração de ácido acético 1 %. Com a frequência de contorção do grupo administrado com o solvente sendo ajustada a 100 %, a taxa de inibição da frequência de contorção pela administração do composto é determinada. Neste teste, a ação de melhora da dor através do composto da presente invenção pode ser confirmada. A partir dos resultados dos testes descritos acima, o composto da fórmula (I) tem uma potente atividade inibitória do receptor trkA in vitro e uma potente atividade inibitória do NGF in vivo e, assim, espera-se que o composto da fórmula (I) tenha condição de apresentar ações de melhora da frequência urinária e ações de melhora da dor. Consequentemente, é evidente que o composto é útil como um agente terapêutico e/ou profilático para frequência urinária, urgência urinária e incontinência urinária associadas com doenças do trato urinário inferior, incluindo bexiga hiperativa, várias doenças do trato urinário inferior acompanhadas por dores do trato urinário inferior, tais como cistite intersticial, prostatite crônica e semelhantes, e várias doenças acompanhadas de dor, tais como artrose, osteoartrite e semelhantes.
Uma composição farmacêutica contendo um ou dois ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo, pode ser preparada, de acordo com um método geralmente usado, usando um excipiente farmacêutico, um portador farmacêutico ou semelhantes, que são habitualmente usados na técnica. A administração pode ser realizada através de qualquer modo de administração oral por intermédio de tabletes, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, preparações líquidas ou semelhantes, ou administração parenteral por intermédio de injeções, tais como intra-articulares, intravenosas, intramusculares, entre outras, supositórios, gotas oculares, unguentos oculares, preparações líquidas percutâneas, unguentos, emplastros percutâneos, preparações líquidas transmucosas, emplastros transmucosos, inalações e semelhantes.
Com respeito à composição sólida para administração oral, tabletes, pós, grânulos, ou semelhantes são usados. Em tal composição sólida, um ou dois ou mais ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo, tal como lactose, manitol, glicose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminometassilicato de magnésio e/ou semelhantes. De acordo com um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como lubrificantes, tais como estearato de magnésio e semelhantes, desintegrantes, tais como carboximetilamido de sódio e semelhantes, estabilizadores e agentes solubilizantes. Tabletes ou pílulas podem ser revestidos com revestimento de açúcar ou com uma película de substância gástrica ou entérica, se necessário. A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou semelhantes farmaceuticamente aceitáveis e contém um diluente inerte geralmente usado, tal como água ou etanol purificado. Além do diluente inerte, a composição líquida pode conter adjuvantes, tais como agentes solubilizantes, agentes umectantes e agentes de suspensão, adoçantes, flavores, aromatizantes e antissépticos.
Injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões ou emulsões estéreis, aquosas ou não aquosas. Como o solvente aquoso, por exemplo, água destilada para injeção ou solução salina fisiológica é incluída. Exemplos do solvente não aquoso incluem propilenogilcol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como óleo de oliva e semelhantes, álcoois, tais como etanol e semelhantes, Polissorbato 80 (Pharmacopeia), etc. Tal composição pode conter ainda agentes de tonicidade, antissépticos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, estabilizadores ou agentes solubilizantes. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, mistura com bactericidas ou irradiação. Além disso, estes também podem ser usados através da produção de composições sólidas estéreis e da dissolução ou suspensão dos mesmos em água estéril ou um solvente estéril para injeção antes de seu uso.
Com respeito aos agentes transmucosos, tais como inalações, agentes transnasais e semelhantes, no estado sólido, líquido ou semissólido, são usados, e podem ser preparados, de acordo com métodos convencionalmente conhecidos. Por exemplo, excipientes conhecidos, assim como agentes de ajuste de pH, antissépticos, tensoativos, lubrificantes, estabilizadores, espessantes ou semelhantes, podem ser apropriadamente adicionados aos mesmos. Para sua administração, dispositivos apropriados para inalação ou insuflação podem ser usados. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como pós de mistura formulada, ou como solução ou suspensão combinando o mesmo com portadores farmaceuticamente aceitáveis, usando dispositivos ou pulverizadores convencionalmente conhecidos, tais como um dispositivo de inalação com administração medida e semelhantes. Os inaladores de pó seco ou semelhantes podem ser para o uso com administração única ou administrações múltiplas e pós secos ou cápsulas contendo pó podem ser usados. Alternativamente, isto pode estar em uma forma de um aerossol pressurizado para pulverização que utiliza um gás propelente apropriado, tal como clorofluoralcano ou hidrofluoralcano, ou um gás adequado, tal como dióxido de carbono ou semelhantes.
No caso de administração oral, é apropriado que a dose diária possa ser habitualmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 30 mg/kg e, mais preferivelmente, 0,1 a 10 mg/kg por peso corpóreo, e esta é administrada em uma porção única ou dividida em 2 a 4 porções. Além disso, no caso de administração intravenosa, a dose diária é de cerca de 0,0001 a 10 mg/kg por peso corpóreo, e a administração é feita uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disso, um agente transmucoso é administrado em uma dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corpóreo, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é apropriadamente determinada em resposta a um caso individual levando-se em conta os sintomas, idade, sexo e semelhantes. O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes terapêuticos ou profiláticos para as doenças, em que o composto da fórmula (I) é considerado eficaz, conforme descrito acima. A preparação combinada pode ser simultânea ou separada e continuamente administrada, ou em um intervalo de tempo desejado. As preparações a serem coadministradas podem ser uma mistura ou podem ser individualmente preparadas.
EXEMPLOS
Neste relatório, os processos de produção para o composto (I) da presente invenção serão descritos em mais detalhes com referência aos exemplos seguintes. Além disso, a presente invenção não é limitada aos compostos descritos nos Exemplos descritos abaixo. Além disso, os processos de produção para os compostos de partida serão descritos nos Exemplos Preparativos. Além disso, os processos de produção para o composto da fórmula (I) não são limitados aos processos de produção dos Exemplos específicos abaixo, porém o composto da fórmula (I) pode ser preparado por qualquer combinação dos processos de produção ou pelos métodos que são evidentes a uma pessoa habilitada na técnica.
As abreviações seguintes podem ser usadas, em alguns casos, nos Exemplos, Exemplos Preparativos e Tabelas abaixo.
Me: metila, Et: etila, Ac: acetila, Ms: mesila, Ph: fenila, Bn: benzila, Cbz: benziloxicarbonila, Boc: terc-butoxicarbonila, TBS: terc-butildimetilsilila, Tf: trifluormetanossulfonila, CF3: trifluormetila.
Exemplo Preparativo 1 5-[(4-Hidroxipiperidin-1-il)metil]-2-nitro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida foi deixada sofrer uma reação com cloreto de acetila em piridina para preparar acetato de 1-[4-nitro-3-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)benzil]piperidin-4-ila.
Exemplo Preparativo 2 5-(Bromometil)-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com morfolina em DMF para preparar 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 3 2-[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila foi deixado sofrer uma reação com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M em uma solução mista de metanol-THF para preparar ácido 2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
Exemplo Preparativo 4 2-Amino-5-etilbenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com dicarbonato de di-terc-butila em terc-butanol para preparar 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-etilbenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 5 Cloridreto de 3-fluorpiperidina foi deixado sofrer uma reação com benzoiltioisocianato em cloreto de metileno na presença de trietilamina para preparar N-[(3-fluorpiperidin-1-il)carbonotioil]benzamida.
Exemplo Preparativo 6 N-(cis-4-Carbamoilciclo-hexil)-2-nitrobenzamida foi deixada sofrer uma reação com ácido trifluoracético anidro em THF na presença de trietilamina para preparar N-(cis-4-cianociclo-hexil)-2-nitrobenzamida.
Exemplo Preparativo 7 1-(4-Amino-3-iodofenil)ciclopropanocarbonitrila foi deixada sofrer uma reação com um complexo 1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio dicloreto diclorometano em uma solução mista de acetonitrila-metanol na presença de carbonato de potássio e trietilamina sob uma atmosfera de monóxido de carbono para preparar 2-amino-5-(1-cianociclopropil)benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 8 Sob uma atmosfera de argônio, 4-(vinilóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com dietil zinco e di-iodometano para preparar 4-(ciclopropilóxi)piperidino-l-carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 9 Sob uma atmosfera de argônio, 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila foi deixado sofrer uma reação com iodeto de cobre (I), N,N-dimetiletano-1,2-diamina e pirrolidin-2-ona em 1,4-dioxano na presença de carbonato de potássio para preparar 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 10 2- [(3S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila foi deixado sofrer uma reação com 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluorssulfanil)etanamina em cloreto de metileno para preparar 2-[(3R)-3-fluorpirrolidin-1-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 11 Ácido 2-amino-4,6-difluorbenzoico foi submetido a uma reação de esterificação em etanol na presença de ácido sulfúrico para preparar 2-amino-4,6-difluorbenzoato de etila.
Exemplo Preparativo 12 4- (Clorometil)-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com metóxido de sódio em metanol para preparar 4-(metoximetil)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 13 5- (Morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com ferro e cloreto de amônio em um solvente misto de etanol-água para obter 2-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 14 1-(4-Aminofenil)ciclopropanocarbonitrila foi deixada sofrer uma reação com ácido bis(piridino)iodônio tetrafluorbórico em cloreto de metileno para preparar 1-(4-amino-3-iodofenil)ciclopropanocarbonitrila.
Exemplo Preparativo 15 Anidrido isatoico foi deixado sofrer uma reação com cloridreto de 4-aminotetraidropirano em DMF na presença de trietilamina e 4-(N,N-dimetilamino)piridina para preparar 2-amino-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida.
Exemplo Preparativo 16 [(1R)-2-metóxi-1-metiletil]carbamato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com hidreto de lítio e alumínio em THF para preparar cloridreto de (2R)-1-metóxi-N-metilpropano-2-amina.
Exemplo Preparativo 17 3- (Benzilóxi)ciclopentanocarboxamida foi deixada sofrer uma reação com 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-sulfeto em THF para preparar 3-(benzilóxi)ciclopentanocarbotioamida.
Exemplo Preparativo 18 (2R,4S)-4-Metoxipirrolidino-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metila foi deixado sofrer uma reação com boro-hidreto de lítio em THF para preparar (2R,4S)-2-(hidroximetil)- 4-metoxipirrolidino-1-carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 19 4- (Etilsulfanil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com ácido m-cloroperbenzoico em clorofórmio para preparar 4-(etilsulfonil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 20 [(1R)-2-Hidróxi-1-metiletil]carbamato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com iodeto de metila em acetonitrila na presença de óxido de prata (I) para preparar [(1 R)-2-metóxi-1-metiletil]carbamato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 21 Benzoato de metil-2-nitro-5-piridin-2-ila foi deixado sofrer uma reação com iodeto de metila em acetonitrila. Subsequentemente, este foi deixado sofrer uma reação com óxido de platina em ácido acético sob uma atmosfera de hidrogênio para preparar 2-amino-5-(1-metilpiperidin-2-il)benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 22 2- Piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila foi deixado sofrer uma reação com cloreto de propanoila em cloreto de metileno na presença de piridina para preparar 2-(1-propionílpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 23 3- Metil-4-nitrobenzonitrila foi deixada sofrer uma reação com uma solução aquosa mista de cloreto de níquel (II) hexa-hidratado e 2,2’-bipiridila, e uma solução de hidroclorito de sódio em acetonitrila para preparar ácido 5-ciano-2-nitrobenzoico.
Exemplo Preparativo 24 5-Metil-2-nitro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida foi deixada sofrer uma reação com peróxido de benzoila e N-bromossuccinimida em clorofórmio para preparar 5-(bromometil)-2-nitro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzamida.
Exemplo Preparativo 25 (S)-1-Metóxi-2-propilamina foi deixada sofrer uma reação com cloroformiato de etila em THF na presença de trietilamina para preparar [(1S)-2-metóxi-1-metiletil]carbamato de etila.
Exemplo Preparativo 26 1-(4-Aminofenil)ciclopropanocarbonitrila foi deixada sofrer uma reação com N-clorossuccinimida em 2-propanol para preparar 1-(4-amino-3-clorofenil)ciclopropanocarbonitrila.
Exemplo Preparativo 27 3- Hidroxiciclopentanocarboxilato de metila foi deixado sofrer uma reação com brometo de benzila em THF na presença de hidreto de sódio para preparar 3-(benzilóxi)ciclopentanocarboxilato de benzila.
Exemplo Preparativo 28 4- Hidroxipiperidino-1-carboxilato de benzila foi deixado sofrer uma reação com ácido difluor(fluorssulfonil)acético e sulfato de sódio em acetonitrila para preparar 4- (difluormetóxi)piperidino-l -carboxilato de benzila.
Exemplo Preparativo 29 2-Fluorpiridina foi deixada sofrer uma reação com uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina e n-butil lítio, e 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butila em THF para preparar 4-[(2-fluorpiridin-3-il)metil]-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 30 {[1-(Hidroximetil)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com ftalimida, trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila em THF para preparar ({1 -[(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 31 4-Hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com éter terc-butil-vinílico na presença de acetato de paládio e 4,7-difenil-1,10-fenantrolina para preparar 4-(vinilóxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 32 2-Fluor-6-nitro-N-piridin-3-il-benzamida foi deixada sofrer uma reação com paládio-carbono em uma solução mista de metanol-DMF sob uma atmosfera de hidrogênio para preparar 2-amino-6-fluor-N-piridin-3-il-benzamida.
Exemplo Preparativo 33 4-(Difluormetóxi)piperidino-1 -carboxilato de benzila foi deixado sofrer uma reação com paládio-carbono em metanol sob uma atmosfera de hidrogênio para preparar 4-(difluormetóxi)piperidina.
Exemplo Preparativo 34 4-[(5-Bromopiridin-2-il)metil]morfolina foi deixada sofrer uma reação com benzofenonaimina em tolueno na presença de terc-butóxido de sódio, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio para preparar N-(difenilmetileno)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-amina. Depois, esta foi deixada sofrer uma reação com uma solução de ácido clorídrico aquosa em THF para preparar dicloridreto de 6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-amina.
Exemplo Preparativo 35 e Exemplo Preparativo 36 4-Nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metila foi deixado sofrer uma reação com cloridreto de 4-(2-cloroetil)morfolina em DMF na presença de carbonato de potássio e iodeto de potássio para preparar 1-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metila e 1-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metila.
Exemplo Preparativo 37 2-Piperidin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila foi deixado sofrer uma reação com formaldeído e triacetoxiboro-hidreto de sódio em cloreto de metileno na presença de ácido acético para preparar 2-(1 -metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 38 1-(Morfolin-4-ilmetil)-1H-benzotriazol foi deixado sofrer uma reação com zinco e 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metila em DMF para preparar 5-(2-morfolin-4-iletil)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 39 cis-3-Fluor-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de benzila foi deixado sofrer uma reação com 2-cloropirimidina em THF-DMSO na presença de hidreto de sódio para preparar cis-3-fluor-4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidino-1-carboxilato de benzila.
Exemplo Preparativo 40 1- Fluor-2-nitrobenzeno foi deixado sofrer uma reação com 2-mercaptoacetamida em metanol na presença de amônia para preparar 2-[(2-nitrofenil)sulfanil]acetamida.
Exemplo Preparativo 41 (3R)-3-(Hidroximetil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com iodeto de metila em THF na presença de hidreto de sódio para preparar (3R)-3-(metoximetil)pirrolidino-l-carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 42 2- (Clorometil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila foi deixado sofrer uma reação com 2-bromofenol em DMF na presença de carbonato de potássio para preparar 2-[(2-bromofenóxi)metil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 43 4-[(Metilsulfonil)óxi]piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com etanotiolato de sódio em uma solução mista de THF-DMF para preparar 4-(etilsulfanil)piperidino-l -carboxilato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 44 2-Aminobenzenotiol foi deixado sofrer uma reação com 5-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-n-pentilmetanossulfonato em DMF na presença de hidreto de sódio. Este foi deixado sofrer uma reação com fluoreto de tetrabutil-amônio em THF para preparar 5-[(2-aminofenil)sulfanil]pentan-1-ol.
Exemplo Preparativo 45 (2S)-2-({2-[(Terc-butoxicarbonil)amino]isonicotinoil}amino)-3-hidroxipropionato de metila foi deixado sofrer uma reação com 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluorssulfanil)etanamina em cloreto de metileno. Subsequentemente, este foi deixado sofrer uma reação com bromotriclorometano na presença de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno para preparar 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-carboxilato de metila.
Exemplo Preparativo 46 Ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]isonicotínico foi deixado sofrer uma reação com cloridreto do éster metílico de L-serina, WSC-HCI e HOBt em DMF na presença de trietilamina para preparar (2S)-2-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]isonicotinoil}amino)-3-hidroxipropionato de metila.
Exemplo Preparativo 47 Cloridreto de tetraidro-2H-piran-4-amina foi deixado sofrer uma reação com cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila em cloreto de metileno na presença de trietilamina para preparar 2-nitro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)benzenossulfonamida.
Exemplo Preparativo 48 1- (4-Amino-3-iodofenil)ciclopropanocarbonitrila foi deixada sofrer uma reação com tributil(1-etoxivinil)estanho, tetracistrifenilfosfinopaládio em tolueno, e o líquido de reação foi concentrado. Este foi deixado sofrer uma reação com uma solução de ácido clorídrico aquosa em etanol para preparar 1-(3-acetil-4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrila.
Exemplo Preparativo 49 2- Nitro-5-{[(trifluormetil)sulfonil]óxi}benzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaboronato, e 1 ,r-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio em 1,4-dioxano na presença de carbonato de potássio para preparar 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 50 2- Nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com 2-cloropiridina em dimetoxietano na presença de tetracis(trifenilfosfino)paládio e fluoreto de césio para preparar benzoato de metil-2-nitro-5-piridin-2-ila.
Exemplo Preparativo 51 1- (2-Morfolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metila foi deixado sofrer uma reação com uma solução de hidróxido de sódio aquosa em metanol para preparar ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico.
Exemplo Preparativo 52 5-Hidróxi-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com anidrido trifluormetanossulfônico em piridina para preparar 2-nitro-5-{[(trifluormetil)sulfonil]óxi}benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 53 3- Fluorpiperidino-1-carbotioamida foi deixada sofrer uma reação com 3-bromo-2-oxopropanoato de etila em etanol para preparar 2-(3-fluorpiperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 54 2- Bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila foi deixado sofrer uma reação com 2- (piperidin-4-ilóxi)pirimidina em DMA na presença de trietilamina para preparar 2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metila.
Exemplo Preparativo 55 N-[(3-Fluorpiperidin-1-il)carbotioil]benzamida foi deixada sofrer uma reação com metilamina em metanol para preparar 3-fluorpiperidino-1-carbotioamida.
Exemplo Preparativo 56 Cloridreto de 3-metoxiazetidina foi deixado sofrer uma reação com isocianato de trimetilsilila em DMF na presença de trietilamina para preparar 3-metoxiazetidino-1-carboxamida.
Exemplo Preparativo 57 4- [(6-Metoxipiridazin-3-il)óxi]piperidino-1-carboxamida foi deixada sofrer uma reação com 3-bromo-2-oxopropanoato de etila em etanol para preparar 2-{4-[(6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)óxi]piperidin-1 -il}-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 58 N-(2-Metoxietil)-N-metilureia foi deixada sofrer uma reação com 3-bromo-2-oxopropanoato de etila em etanol para preparar 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etila.
Exemplo Preparativo 59 5- Formil-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com cloreto de (metoximetil)(trifenil)fosfônio em THF na presença de lítio bis(trimetilsilil)amida para preparar 5-[(E)-2-metoxivinil]-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 60 1- (4-Aminofenil)ciclopropanocarbonitrila foi deixada sofrer uma reação com ácido 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxílico, WSC-HCI e HOBt em DMF para preparar 2-bromo-N-[4-(1-cianociclopropil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo Preparativo 61 Ácido 2-fluor-6-nitrobenzoico foi deixado sofrer uma reação com cloreto de oxalila e uma quantidade catalítica de DMF em dicloroetano para preparar um cloreto de ácido. Este foi deixado sofrer uma reação com 3-aminopiridina em piridina para preparar 2-fluor-6-nitro-N-piridin-3-il-benzamida.
Exemplo Preparativo 62 Ácido 2-nitrobenzoico foi deixado sofrer uma reação com 1-(3-metiloxetan-3-il)metanamina, WSC-HCI e HOBt em DMF para preparar N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-nitrobenzamida.
Exemplo Preparativo 63 2- Amino-5-hidroxibenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com (3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila, trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila em THF para preparar 2-amino-5-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propóxi}benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 64 5-[(E)-2-Metoxivinil]-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado e gel de sílica em cloreto de metileno. Subsequentemente, este foi deixado sofrer uma reação com pirrolidina e triacetoxiboro-hidreto de sódio em cloreto de metileno na presença de ácido acético para preparar 2-nitro-5-(2-pirrolidin-1-iletil)benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 65 4- (Etilsulfonil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano para preparar cloridreto de 4-(etilsulfonil)piperidina.
Exemplo Preparativo 66 ({1 -[(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com hidrazina mono-hidratada em etanol para preparar {[1-(aminometil)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 67 Cloridreto do ácido 2-[({2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoico foi deixado sofrer uma reação com WSC-HCI e HOBt em DMF na presença de trietilamina para preparar 2-{2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-6-(morfolin-4-ilmetil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
Exemplo Preparativo 68 {4-(Aminometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]-5-metilfenil}carbamato de terc-butila foi deixado sofrer uma reação com bis(2-cloroetil)éter em uma solução mista de THF-DMF na presença de di-isopropiletilamina para preparar {2-[(2-metoxietil)carbamoil]-5-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}carbamato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 69 2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-5-[(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]-4-metilbenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com 2-metoxietilamina em etanol para preparar {4-(aminometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]-5-metilfenil}carbamato de terc-butila.
Exemplo Preparativo 70 2-Amino-4-metilbenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com N-(hidroximetil)ftalimida em solução de ácido sulfúrico para preparar 2-amino-5-[(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)metil]-4-metilbenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 435 5- (Bromometil)-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com hidreto de sódio e pirrolidin-2-ona em THF para preparar 2-nitro-5-[(2-oxopirrolidin-1- il)metil]benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 436 5-{[(2-Hidroxietil)amino]metil}-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com CDI e trietilamina em THF para preparar 2-nitro-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-íl)metil]benzoato de metila.
Exemplo Preparativo 437 cis-3-Fluor-4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de benzila foi deixado sofrer uma reação com ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenil-propanoico, diciclo-hexilacarbodi-imida e 4-(N,N-dimetilamino)piridina em cloreto de metileno para preparar (3S,4R)-3-fluor-4-{[(2R)- 3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropanoil]óxi}piperidino-1-carboxilato de benzila.
Exemplo Preparativo 438 5-Cloro-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina em DMA na presença de carbonato de potássio para preparar 5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 439 2-Nitro-5-vinilbenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com N-benzil-1-metóxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina e ácido trifluoracético em tolueno para preparar 5-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 440 (2-Cloroetóxi)ciclopropano foi deixado sofrer uma reação com um sal de potássio de ftalimida em DMF, e depois com hidrazina mono-hidratada em EtOH. Este foi deixado sofrer uma reação com uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M para preparar cloridreto de 2-(ciclopropilóxi)etanamina.
Exemplo Preparativo 441 5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-cloroisonicotinato de metila foi deixado sofrer uma reação com trimetilboroxina, trifenilfosfinopaládio e fluoreto de césio em dimetoxietano para preparar isonicotinato de metil-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metila.
Exemplo Preparativo 442 5-Benzil-8-oxa-5-azaspiro[3,5]nonano foi deixado sofrer uma reação com paládio-carbono em metanol 10 % sob uma atmosfera de hidrogênio de 4 atm. Este foi deixado sofrer uma reação com uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M para preparar cloridreto de 8-oxa-5-azaspiro[3,5]nonano.
Exemplo Preparativo 443 (3-Endo)-8-metil-3-(pirimidin-2-ilóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano foi deixado sofrer uma reação com ácido m-cloroperbenzoico e uma solução de dicloreto de ferro aquosa 1 M em cloreto de metileno para preparar (3-endo)-3-(pirimidin-2-ilóxi)-8-azabiciclo[3,2,1]octano.
Exemplo Preparativo 444 (2R,3S)-1-(Difenilmetil)-3-metóxi-2-metilazetidina foi deixada sofrer uma reação com hidróxido de paládio em etanol sob uma atmosfera de hidrogênio e depois com uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M para preparar cloridreto de (2R,3S)-3-metóxi-2-metilazetidina.
Exemplo Preparativo 445 5-(Bromometil)-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com etanol e óxido de prata (I) em 1,2-dicloroetano para preparar 5-(etoximetil)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 446 2-Nitro-5-oxilan-2-il-benzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com 2-(metilamino)etanol em metanol para preparar 5-{1 -hidróxi-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 447 5-{1-Hidróxi-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-2-nitrobenzoato de metila foi deixado sofrer uma reação com trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila em THF para preparar 5-(4-metilmorfolin-2-il)-2-nitrobenzoato de metila.
Exemplo Preparativo 448 Uma mistura de dicloroacetato de metila, morfolina e 2-nitrobenzoato de metila foi deixada sofrer uma reação com terc-butóxido de potássio em DMF, e depois tratada com uma solução de HCI aquosa 1 M para preparar 5-(1-cloro-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-nitrobenzoato de metila.
Da mesma maneira dos métodos dos Exemplos Preparativos 1 a 70 e 435 a 448, os compostos dos Exemplos Preparativos 71 a 434 e 449 a 534 mostrados nas Tabelas 4 a 61 abaixo foram preparados, respectivamente, usando materiais de partida correspondentes. Para as Tabelas 4 a 61, Pre denota números do Exemplo Preparativo e Str denota as fórmulas estruturais. As fórmulas estruturais marcadas com * nas tabelas indicam que os compostos são opticamente ativos. O cabeçalho em cada célula das colunas da direita das Tabelas 4 a 61 mostra os números do Exemplo Preparativo que foram referidos para os processos de produção como Syn, com números marcados por P na frente. Por exemplo, o processo de produção incluindo “P30-»P66”, conforme descrito neste relatório, significa que o mesmo Processo de Produção do Exemplo Preparativo 30 é realizado, e depois o mesmo Processo de Produção do Exemplo Preparativo 66 é realizado. Os materiais horizontalmente descritos no lado direito de Syn (Sal) representam sais, e os materiais sem tal descrição representam compostos livres. (HCI) representa cloridreto, (2HCI) representa dicloridreto e (Na) representa sal de sódio. A parte inferior nas colunas do lado direito mostra valores através de espectrometria de massas (MS) como Dat (dados fisicoquímicos).
Além disso, para a descrição dos dados de MS, por exemplo, nas colunas do composto do Exemplo Preparativo 1, MS (ESI) m/z: 406 ([M+H]+) é descrito, que significa MS(ESI) m/z: 406 ([M+Hf). Similarmente, no caso do Exemplo Preparativo 71, MS(ESI) m/z: 214 ([M-H]-) é descrito, que significa MS(ESI) m/z: 214 ([M-H]') (a descrição dos dados de MS se aplica similarmente nas Tabelas 62 a 211 abaixo tendo a descrição dos Exemplos 1 a 1767).
Exemplo 1 A 128 mg de 2-{metil[(3R)-pirrolidin-3-il]amino}-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 1 ml de DMA, 88 mg de éter 2-cloroetilmetílico, 50 mg de iodeto de potássio e 158 pl de di-isopropiletilamina, seguido por agitação a 100 °C durante 8 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 9:1). Este foi dissolvido em clorofórmio, e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M e hexano foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação na temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 92 mg de dicloridreto de 2-{[(3R)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il](metil)amino}-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 2 A 110 mg de 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila foram adicionados 2,1 ml de uma solução de metilamina/metanol 9,8 M, seguido por repouso na temperatura ambiente durante 14 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido depois foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 9:1). Uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação, e o sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 76,5 mg de cloridreto de N-[2-(metilcarbamoil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 3 A 500 mg de ácido 3-cloro-4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico foram adicionados 5 ml de THF e 1,0 g de CDI, seguido por aquecimento sob refluxo durante 2 horas. O líquido de reação foi resfriado em gelo, e uma solução de 200 mg de boro-hidreto de sódio em 1 ml de água foi adicionada ao líquido, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1) para preparar 226 mg de N-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 4 A uma mistura de reação de 200 mg de N-[5-(hidroximetil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamidal 0,1 ml de trietilamina e 4 ml de cloreto de metileno foi adicionado 0,05 ml de cloreto de metanossulfonila sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. Ao líquido de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de acetonitrila, e 180 mg de cianeto de tetrabutilamônio foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas. Os materiais insolúveis gerados no líquido de reação foram coletados por filtração e lavados com água e etanol para preparar 142 mg de N-[5-(cianometil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 5 A uma solução de 200 mg de rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-carbamoilciclo-hexil]carbamoil}fenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida em 2 ml de DMF foram adicionados 105 mg de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina sob resfriamento em gelo, seguido por agitação a 0 °C durante 1 hora e na temperatura ambiente durante 1 hora. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:1). Este foi aquecido e dissolvido em 2-propanol, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 122 mg de rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-cianociclo-hexil]carbamoil}fenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 6 A uma suspensão de 598 mg de ácido 2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxílico em 6 ml de cloreto de metileno foram adicionados 0,51 ml de cloreto de oxalila e 7,5 pl de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois ao resíduo foram adicionados 6 ml de THF, 631 mg de dicloridreto de 2-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metila, e 1 ml de di-isopropiletilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol e éter di-isopropílico, seguido por agitação a 100 °C, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 700 mg de 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila.
Exemplo 7 A uma solução de 202 mg de 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila em 8,1 ml de THF foram adicionados 6,7 mg de hidreto de lítio, seguido por agitação durante 1 hora durante o aquecimento sob refluxo. À mistura de reação foi adicionado 0,56 ml de uma solução de brometo de metil magnésio/THF 1 M a 0 °C, seguido por agitação a 45 °C durante 3 horas. Além disso, 1,69 ml de uma solução de brometo de metil magnésio/THF 1 M foi adicionado à mistura a 0 °C, seguido por agitação a 45 °C durante 2 horas. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 9:1 e clorofórmio:acetona = 7:3). A este foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M, e etanol e éter di-isopropílico depois foram adicionados, seguido por agitação. O sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 15,5 mg de cloridreto de N-[2-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 8 Sob uma atmosfera de argônio, a 1,3 g de cloreto de trimetilsulfoxônio foram adicionados 20 ml de THF e 1,2 g de terc-butóxido de potássio, seguido por agitação a 50 °C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e 700 mg de 2-[({2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila depois foram adicionados à mistura, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 451 mg de N-(2-{[dimetil(óxido)-À4-sulfanilideno]acetil}fenil)-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida. A esta foram adicionados 5 ml de THF, 700 pl de uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M, e 1,5 ml de DMSO, seguido por agitação a 70 °C durante 2 horas, e 800 pl de morfolina foram adicionados, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionado EtOAc, a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 1000:1, 500:1). Este foi dissolvido em EtOAc e uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 0,4 M foi adicionada, e o solvente foi evaporado. O resíduo foi aquecido e dissolvido em EtOH, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 43 mg de cloridreto de 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(morfolin-4-ilacetil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 9 A uma solução de 115 mg de ácido 2-(3-fluorpiperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico em 3 ml de DMF foram adicionados 110 mg de 2-amino-N-piridin-3-il-benzamida e 228 mg de HATU, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 7 dias. Ao líquido de reação foi adicionada água, e o precipitado foi coletado por filtração. Este foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 99:1 a 30:1). Este foi aquecido e dissolvido em 2-propanol, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 102 mg de 2-(3-fluorpiperidin-1 -il)-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 10 A uma solução de 193 μΙ de di-isopropilamina em 8 ml de THF foram adicionados 790 μΙ de uma solução de n-butil lítio/hexano 1,6 M sob resfriamento em gelo, seguido por agitação durante 15 minutos, e 123 μΙ de 3-metil-piridina foram adicionados à solução, seguido por agitação a 0 °C durante 15 minutos. Subsequentemente, uma solução de 400 mg de 2-[({2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila em 4 ml de THF foi adicionada a esta, seguido por agitação a 0 °C durante 20 minutos. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:EtOAc = 2:1 e clorofórmio:metanol = 100:1 a 50:1). Este foi lavado com 1 ml de EtOAc para preparar 46 mg de 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilacetil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 11 A uma solução de 397 mg de ácido 2-morfolin-4-il-1,3-oxazol-4-carboxílico e 450 μΙ de 4-metilmorfolina em 10 ml de THF foram adicionados 260 μΙ de cloroformiato de isobutila sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 30 minutos. Sob resfriamento em gelo, uma solução de 426 mg de 2-amino-N-piridin-3-il-benzamida em 8 ml de THF foi adicionada à solução, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 1 hora e a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água depois foi adicionada à mistura, e o sólido precipitado foi coletado por filtração. Este foi colocado em suspensão em etanol, e 1,5 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M foi adicionado ao sólido, seguido por agitação durante 2 horas. O sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 250 mg de cloridreto de 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxamida.
Exemplo 12 A uma solução de 578 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfanil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida em 5,78 ml de clorofórmio foram adicionados 734 mg de ácido m-cloroperbenzoico, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas. À mistura de reação foram adicionadas uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e uma solução de tiossulfato de sódio aquosa, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 92:8), e depois por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 95:5) para preparar 560 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 13 A 168 mg de 2-[metil(4-{[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)amino]etilmetanossulfonato foram adicionados 0,84 ml de DMA, 0,58 ml de pirrolidina e 58 mg de iodeto de potássio, seguido por agitação a 70 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo depois foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 80:20). A este foram adicionados clorofórmio e éter di-isopropílico, seguido por agitação. O sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 122 mg de 2-[metil(2-pirrolidin-1 -iletil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 14 e Exemplo 15 A uma solução de 114 mg de 2-(cis-3-fluor-4-hidroxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida em 5 ml de cloreto de metileno foram adicionados 180 mg de ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropiônico, 160 mg de WSC-HCI e 60 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horas. O líquido de reação foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:éter = 1:3) como é a preparação de 10 mg de éster (3S,4R)-3-fluor-1-(4-{[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-ílico do ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropiônico e 10 mg de éster (3R,4S)-3-fluor-1-(4-{[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4- ílico do ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropiônico.
Entre estes, a uma solução de 10 mg de éster (3S,4R)-3-fluor-1-(4-{[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-ílico do ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropiônico em 1 ml de metanol foi adicionado 0,06 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M, seguido por repouso durante 1 dia. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e depois ao resíduo foi adicionado 0,06 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa 1 M. Os materiais insolúveis foram coletados por filtração para preparar 3,8 mg de 2-[(3S,4R)-3-fluor-4-hidroxipiperidin-1-il]-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Similarmente, 5,5 mg de 2-[(3R,4S)-3-fluor-4-hidroxipiperidin-1-il]-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram preparados a partir de 10 mg de éster (3R,4S)-3-fluor-1-(4-{[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-ílico do ácido (2R)-3,3,3-trifluor-2-metóxi-2-fenilpropiônico.
Exemplo 16 A uma solução de 315 mg de 5-[(2-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]pentilmetanossulfonato em 1,9 ml de DMF foram adicionados 119 mg de azida sódica, seguido por agitação a 60 °C durante 6 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (EtOAc) para preparar 261 mg de N-{2-[(5-azidepentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 17 A uma solução de 261 mg de N-{2-[(5-azido-pentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida em 2,61 ml de etanol e 1,305 ml de THF foi adicionado paládio-carbono, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois da filtragem do catalisador, o filtrado foi concentrado. Este foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 4:1:0,1) para preparar 133 mg de N-{2-[(5-aminopentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 18 A uma mistura de 115 mg de cloridreto de N-[4-(3-aminopropóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida em 2 ml de THF foram adicionados 17 pl de cloreto de acetila e 64 pl de trietilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1) para preparar 81 mg de N-[4-(3-acetamido-propóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 19 A uma mistura de 220 mg de N-(3-carbonil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-fenil-1,3-tiazol- 4- carboxamida em 10 ml de ácido acético foram adicionados 10 ml de ácido sulfúrico concentrado e 3 ml de uma solução aquosa de 116 mg de nitrito de sódio sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada água, e os materiais insolúveis resultantes foram coletados por filtração para preparar 220 mg de ácido 1-metil-4-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}-1H-pirazol-3-carboxílico.
Exemplo 20 A uma mistura de 115 mg de cloridreto de N-[4-(3-aminopropóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida em 2 ml de THF foram adicionados 19 pl de cloreto de metanossulfonila e 64 μΙ de trietilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1) para preparar 96 mg de 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[4-{3-[(metilsulfonil)amino]propóxi}-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 21 A uma solução de 90 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida em 1,8 ml de cloreto de metileno foram adicionados 58 μΙ de anidrido acético, 0,33 ml de piridina e 25 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias. O líquido de reação foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo depois foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (EtOAc). A este foram adicionados EtOAc e hexano, seguido por agitação na temperatura ambiente. O sólido no sistema foi coletado por filtração para preparar 72 mg de acetato de 5- [(2-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]pentila.
Exemplo 22 A uma solução de 508 mg de 2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida em 5,08 ml de cloreto de metileno foram adicionados 0,36 ml de trietilamina e 0,2 ml de cloreto de metanossulfonila sob resfriamento em gelo, seguido por agitação durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 50:1). Este foi colocado em suspensão em 1 ml de etanol, e 37 pl de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M foram adicionados à suspensão, seguido por agitação durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOAc para preparar 13 mg de cloridreto de N-[3-ciano-2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 26 A uma solução de 80 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico em 1,1 ml de DMF foram adicionados 40 mg de WSC-HCI, 30 mg de HOBt, 16 mg de cloridreto de etilamina e 0,04 ml de di-isopropiletilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1) para preparar 74 mg de N-[2-(etilcarbamoil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 27 A uma suspensão de 200 mg de ácido 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico em 9 ml de DMF foram adicionados 250 mg de hexafluorofosfato de fluoro-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilformamidínio, 219 mg de 2-amino-N-(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)benzamida, e 260 pl de trietilamina sob resfriamento em gelo, seguido por agitação a 0 °C durante 30 minutos e na temperatura ambiente durante 3 horas. Além disso, 250 mg de hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio foram adicionados à suspensão, seguido por agitação sob resfriamento em gelo durante 45 minutos e na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois água e uma solução de ácido clorídrico aquosa foram adicionadas à mistura, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:0 - 90:10). Este foi aquecido e dissolvido em 2-propanol, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 126 mg de N-{2-[(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)carbamoil]fenil}-2-(3-metoxiazetidin-1-il)- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 28 A uma solução de 148 mg de cloridreto de 4-etoxipiperidina em 2 ml de DMA foram adicionados 339 μΙ de trietilamina e 200 mg de 2-bromo-N-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, seguido por agitação a 100 °C durante 8 horas. em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 50:1). Este foi colocado em suspensão em 1 ml de etanol, e 37 μΙ de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M foram adicionados à suspensão, seguido por agitação durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com EtOAc para preparar 13 mg de cloridreto de N-[3-ciano-2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 26 A uma solução de 80 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico em 1,1 ml de DMF foram adicionados 40 mg de WSC-HCI, 30 mg de HOBt, 16 mg de cloridreto de etilamina e 0,04 ml de di-isopropiletilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1) para preparar 74 mg de N-[2-(etilcarbamoil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 27 A uma suspensão de 200 mg de ácido 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico em 9 ml de DMF foram adicionados 250 mg de hexafluorfosfato de fluor-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilformamidínio, 219 mg de 2-amino-N-(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)benzamida, e 260 μΙ de trietilamina sob resfriamento em gelo, seguido por agitação a 0 °C durante 30 minutos e na temperatura ambiente durante 3 horas. Além disso, 250 mg de hexafluorfosfato de fluor-N,N,N’,N’-tetrametilformamidínio foram adicionados à suspensão, seguido por agitação sob resfriamento em gelo durante 45 minutos e na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois água e uma solução de ácido clorídrico aquosa foram adicionadas à mistura, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:0 - 90:10). Este foi aquecido e dissolvido em 2-propanol, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 126 mg de N-{2-[(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)carbamoil]fenil}-2-(3-metoxiazetidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 28 A uma solução de 148 mg de cloridreto de 4-etoxipiperidina em 2 ml de DMA foram adicionados 339 μΙ de trietilamina e 200 mg de 2-bromo-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, seguido por agitação a 100 °C durante 8 horas.
Depois do resfriamento ao ar, água foi adicionada à solução e o precipitado foi coletado por filtração. Este foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:EtOAc = 1:1). Este foi aquecido e dissolvido em metanol, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 127 mg de 2-(4-etoxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 29 Uma solução de 800 mg de 2-bromo-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 1,38 g de cloridreto de (3R)-N-metil-1-(trifluoracetil)pirrolidin-3-amina e 1,73 ml de di-isopropilamina em 6 ml de 1-metil-2-pirrolidinona foi irradiada com micro-ondas (Biotage, Infinity Sixty) a 200 °C durante 45 minutos. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 90:10). A uma solução do mesmo em 10 ml de metanol foram adicionados 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. A uma mistura de reação foram adicionadas água e salmoura, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol:amônia aquosa = 4:1:0,1) para preparar 445 mg de 2-(metil[(3R)-pirrolidin-3-il]amino}-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 30 A uma solução de 180 mg de ácido 2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxílico em 1,2 ml de DMF foram adicionados 117 mg de 2-amino-N-piridin-3-il-benzamida, 110 mg de WSC-HCI, e 100 mg de HOBt, seguido por agitação a 60 °C durante 3 dias. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, e os materiais insolúveis resultantes foram coletados por filtração. Estes foram lavados com acetonitrila para preparar 195 mg de 2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 31 A uma solução de 35 mg de 2-{2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-6-(morfolin-4-ilmetil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona em 5 ml de acetonitrila foram adicionados 41 mg de 1-piridin-3-il-metanamina, seguido por aquecimento sob refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois ao resíduo foi adicionada água, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi aquecido e dissolvido em EtOAc e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 31 mg de 2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-N-{4-(morfolin-4-ilmetil)-2-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 32 A uma solução de 174 mg de 2-{2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-4H-3,1-benzoxadin-4-ona em 2,6 ml de THF foi adicionado 1,41 ml de uma solução de brometo de metil magnésio/THF 0,96 M a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, seguido por extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 95:5 e clorofórmio) para preparar 5,3 mg de N-(2-acetilfenil)-2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 33 A uma suspensão de 464 mg de 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila em 5 ml de THF foi adicionado 1,03 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 13 horas e a 50 °C durante 4 horas com aquecimento. À mistura de reação foram adicionados 1,03 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa 1 M e 5 ml de água, e o sólido precipitado foi coletado por filtração para preparar 325 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4- il}carbonil)amino]benzoico.
Exemplo 34 A uma solução de 141 mg do cloridreto do acetato de 1-{4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)amino]-3-tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)benzil)piperidin-4-ila em 3 ml de metanol foram adicionados 56 mg de carbonato de potássio, seguido por agitação durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 30:1). Este foi dissolvido em etanol, e cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 95 mg de cloridreto de N-{4-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil}-2-[4-(pirim idin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 35 A 302 mg de (3-{4-[({2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]-3- (tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenóxi}propil)carbamato de terc-butila foram adicionados 3 ml de cloreto de hidrogênio/EtOAc 4 M, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 40 minutos.
Ao líquido de reação foram adicionados 3 ml de etanol, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com EtOAc para preparar 259 mg de cloridreto de N-[4-(3-aminopropóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2- metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 36 A 179 mg de N-[5-(benzilóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-morfolin-4-il- 1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 253 mg de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno e 5 ml de ácido trifluoracético, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois uma solução de ácido clorídrico aquosa 1 M foi adicionada à mistura de reação, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 80:20) para preparar 93 mg de N-[5-hidróxi-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 37 Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 91 mg de N-{4-[3-(benzilóxi) propóxi]-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil}-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida e 116 mg de 1,2,3,4,5-pentametilbenzeno em 4 ml de cloreto de metileno foram adicionados lentamente 780 μΙ de uma solução de tricloroborano/heptano 1,0 M a -78 °C, seguido por aquecimento até a temperatura ambiente e agitação durante 2 horas. À mistura de reação foram adicionados MeOH e água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e o solvente depois foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 30:1). Este foi lavado com hexano para preparar 41 mg de N-[4-(3-hidroxipropóxi)-2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxam ida.
Exemplo 38 A uma solução de 400 mg de 4-[(2-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}fenil)sulfonil]piperidino-1-carboxilato de benzila em 10 ml de acetonitrila e 10 ml de cloreto de metileno foram adicionados 700 mg de iodeto de trimetilsilila, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução de tiossulfato de sódio aquosa e depois seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de lavagem com acetonitrila para preparar 35 mg de 2-morfolin-4-il-N-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 39 A uma solução de 160 mg de ácido 2,5-difluor-4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico em 5 ml de metanol foi adicionado 0,05 ml de cloreto de tionila sob resfriamento em gelo, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo depois foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 20:1). Este foi aquecido e dissolvido em um solvente misto de EtOAc e acetonitrila, e depois resfriado até a temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtração para preparar 52 mg de 2,5-difluor-4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metila.
Exemplo 40 Uma solução de 7,3 mg de N-metil-1-fenil-metanamina, 12,1 mg de 2-bromo-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida e 20,9 pl de trietilamina em 0,2 ml de DMA foi agitada a 100 °C durante 5 dias. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado depois foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 4,7 mg de 2-[benzil(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 41 A uma solução de 2,6 mg de N,N-dimetiletano-1,2-diamina em 60 μΙ de 1-metil-2-pirrolidinona foram adicionados 8,1 mg de ácido 2-{[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}benzoico, 3,5 μΙ de trietilamina, uma solução de 3,4 mg de HOBt em 1 ml de DMF, e 75 mg de Resina PL-DCC (Polymer Laboratories Ltd.), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foram adicionados 50 mg de MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) e 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 horas, e os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 2,1 mg de N-(2-{[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}fenil)-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 42 A uma solução de 4,1 mg de 2-aminobenzamida, 5,3 mg de ácido 2-(2-tienil)-1,3-tiazol-4-carboxílico, e 3,4 mg de HOBt em 1 ml de DMF foram adicionados 100 mg de PS-carbodi-imida (Argonaut Technologies, Inc.), seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite. Ao líquido de reação foram adicionados 50 mg de MP-carbonato (Argonaut Technologies, Inc.) e 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.), seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 horas, e os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para preparar 7,5 mg de N-(2-carbamoilfenil)-2-(2-tienil)-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 43 A uma solução de 821 mg de ácido 2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxílico em 30 ml de cloreto de metileno foram adicionados às gotas 520 μΙ de cloreto de oxalila e 15 μΙ de DMF a 0 °C, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A partir deste líquido de reação, uma porção de 300 μΙ foi coletada, uma solução de 8,3 mg de cloridreto de 2-(metilsulfonil)-anilina e 11 μΙ de trietilamina em 200 μΙ de cloreto de metileno foram adicionados à porção na temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite. Ao líquido de reação foram adicionados 100 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.), 75 mg de PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc.), e 1 ml de DMF, seguido por agitação na temperatura ambiente durante a noite, e os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 8,4 mg de N-[2-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-1,3-tiazol-4-carboxamída.
Exemplo 1181 A 100 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 2 ml de DMF, 61 mg de cloridreto de (2S)-2-metilmorfolina, e 92 μΙ de trietilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 4 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 100:0 - 30:1). Este foi dissolvido em etanol, e 26 mg de ácido fumárico depois foi adicionado ao resíduo, seguido por concentração. Acetonitrila foi adicionada ao resíduo, seguido por agitação, e depois o sólido foi coletado por filtração para preparar 88 mg de fumarato de N-(2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]metil}fenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]- 1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1182 Sob uma atmosfera de argônio, a 388 mg de N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 10 ml de 1,2-dicloroetano, 0,11 ml de cloroformiato de etila, e 0,18 ml de isopropanol, seguido por aquecimento sob refluxo a 100 °C durante 3 horas. Depois do resfriamento ao ar, à mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 99:1 - 10:1) para preparar 11 mg de N-{4-(isopropoximetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1183 A uma suspensão de 120 mg de N-(1-oxo-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamkla em 2 ml de metanol-3 ml de THF foram adicionados 21 mg de boro-hidreto de sódio, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura de reação foi concentrada, e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada depois foi adicionada à mistura, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/1 -50/1) para preparar 89 mg de N-(1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1184 A 131 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico foram adicionados 25 ml de cloreto de metileno e 75 mg de (isocianoimino)trifenilfosforano, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de camada fina preparativa (clorofórmio:metanol = 94:6) para preparar 16 mg de N-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1185 A 100 mg de ácido 5-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[({2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico foram adicionados 2 ml de cloreto de metileno e 51 mg de CDI, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, e depois ao resíduo foram adicionados tolueno (2 mL) e 31 mg de N-hidroxiacetamidina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 horas e depois aquecimento sob refluxo durante 3 dias. Depois do resfriamento ao ar, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio:metanol = 99:1) para preparar 35 mg de N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1186 A 100 mg de ácido 4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]-3-(trifluormetóxi)benzoico foram adicionados 1 ml de DMF, 61 mg de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, 100 mg de CDI, e 100 mg de metanossulfonamida, seguido por agitação a 60 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, e depois ao resíduo resultante foram adicionadas água e uma solução de ácido clorídrico aquosa 1 M. Os materiais insolúveis resultantes foram coletados por filtração. Estes foram lavados com acetonitrila para preparar 110 mg de N-{4-[(metanossulfonil)carbamoil]-2-(trifluormetóxi)fenil}-2-[4-pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1187 A 110 mg de ácido 5-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[({2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoico foram adicionados 2 ml de DMF, 106 mg de HATU, 162 pL de trietilamina, e 79 mg de cloridreto de 3-fluorpropilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 24 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio). Este foi dissolvido em 2 mL de etanol, e 22 mg de ácido fumárico foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação, aquecimento e dissolução, e depois resfriamento e repouso. Depois da adição de éter di-isopropílico, o sólido precipitado foi coletado por filtração para preparar 41 mg de fumarato de N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[(3-fluorpropil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3- metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1188 A 2,0 g de N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foi adicionado 0,57 ml de cloroformiato de etila em 50 ml de 1,2-dicloroetano, seguido por aquecimento sob refluxo durante 1,5 hora. Ao líquido de reação, foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 - 40/1) para preparar 740 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1189 A 292 mg de N-{4-(1-benzilpirrolidin-3-il)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 84 pl de clorocarbonato de 1-cloroetila em 6 ml de 1,2-dicloroetano, seguido por aquecimento sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois 6 ml de metanol foram adicionados à mistura, seguido por aquecimento sob refluxo durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e depois 130 mg de dicarbonato de di-terc-butila em 3 ml de cloreto de metileno e 166 pl de trietilamina, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 16 horas. Ao líquido de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 - 20/1) para preparar 68 mg de 3-{3-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-[({2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-iljcarbonil)amino]fenil}pirrolidino-1 -carboxilato de terc-butila.
Exemplo 1190 A 172 mg de N-{4-(2-cloroetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 87 mg de acetato de potássio e 6 mg de iodeto de potássio em DMF, seguido por agitação a 70 °C durante 6 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 - 40/1) para preparar 120 mg de acetato de 2-{3-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-[({2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4- il}carbonil)amino]fenil}etila.
Exemplo 1191 A 64 mg de N-{4-(2-hidroxietil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida foram adicionados 10 μΙ de iodeto de metila em acetonitrila e 36 mg de carbonato de prata, seguido por agitação na temperatura ambiente com corte de luz durante 10 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, e depois o solvente foi evaporado a partir do filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 100/0 - 30/1) para preparar 5 mg de N-{4-(2-metoxietil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1192 Uma solução de 11,3 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 3,6 mg de pirrolidina, e 10,5 μΙ de trietilamina em 0,25 ml de DMF foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, seguido por extração com clorofórmio, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 3,5 mg de N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1193 A uma solução de 11,3 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida e 5,4 mg de N-metil-anilina em 0,25 ml de DMF foram adicionados 24,4 mg de carbonato de césio, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias e depois agitação a 50 °C durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 3,5 mg de N-(2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-{[metil(fenil)amino]metil}fenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1194 A uma solução de 11,3 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida e 4,1 mg de 2-metil-imidazol em 0,25 ml de DMF foram adicionados 2,0 mg de hidreto de sódio 60 %, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias e depois agitação a 50 °C durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 1,6 mg de N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Exemplo 1195 A uma solução de 11,3 mg de N-{4-(clorometil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida e 13,1 mg de 3-fenil-piperazino-1-carboxilato de terc-butila em 0,25 ml de DMF foram adicionados 24,4 mg de carbonato de césio, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 3 dias e depois agitação a 50 °C durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Esta foi dissolvida em 0,5 ml de 1,4-dioxano, e depois 0,5 ml de uma solução de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano 4 M foi adicionada a esta, seguido por agitação na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente de reação foi evaporado sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (metanol-solução de ácido fórmico aquosa 0,1 %) para preparar 2,5 mg de N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-[(2-fenil-piperazin-1-il)metil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida.
Da mesma maneira como nos métodos dos Exemplos 1 a 43 e 1181 a 1195 acima, os compostos dos Exemplos 44 a 1180 e 1196 a 1767 mostrados nas Tabelas 62 a 211 abaixo foram preparados, respectivamente, usando materiais de partida correspondentes. Para as Tabelas 62 a 211, Str denota as fórmulas estruturais. As fórmulas estruturais marcadas com * nas tabelas indicam que os compostos são opticamente ativos. Além disso, nos Exemplos 1234 e 1269, os substituintes no carbono adjacente no anel piperidina estão na configuração cis, fornecendo uma mistura de dois diastereômeros. O cabeçalho em cada célula das colunas da direita das Tabelas 62 a 211 mostra os números do Exemplo que foram referidos para os processos de produção como Syn, com números marcados por E na frente. Por exemplo, o processo de produção incluindo “E33->E26”, conforme descrito neste relatório, significa que o mesmo Processo de Produção do Exemplo 33 é realizado, e depois o mesmo Processo de Produção do Exemplo 26 é realizado. Os materiais horizontalmente descritos no lado direito de Syn (Sal) representam sais, e os materiais sem tal descrição representam compostos livres. (HCI) representa cloridreto, (2HCI) representa dicloridreto, (3HCI) representa tricloridreto, (Fum) representa fumarato, (1,5Fum) representa 1,5 fumarato, (2Fum) representa 2 fumarato, (3Fum) representa 3 fumarato, (0,5L-Tart) representa 0,5 L-tartrato, (L-Tart) representa L-tartrato, e (Na) representa sal de sódio. A parte inferior nas colunas do lado direito mostra valores através de espectrometria de massas como Dat (dados fisicoquímicos).
Tabela 4 Em seguida, os dados de RMN de vários compostos de Exemplo são mostrados nas Tabelas 212 a 215. Os dados representam õ(ppm) de picos na RMN de 1H onde tetrametilsilano é usado como padrão interno, a menos que particularmente descrito, DMSO-d6 é usado como um solvente para medição.
Além disso, (CDCI3) representa õ(ppm) de picos na RMN de 1H em CDCI3.
Tabela 212 Disponibilidade Industrial O composto da presente invenção tem ação inibitória potente do receptor trkA e, portanto, é útil como um produto farmacêutico, particularmente como um agente terapêutico para frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária, e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, incluindo bexiga hiperativa, e várias doenças acompanhadas de dor.
REIVINDICAÇÕES

Claims (9)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol-4-carboxamida, 2-(4-etoxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol-4- carboxamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-oxazol- 4-carboxamida, N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 4-[({2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]-N-(tetraidro-2H-piran-4-il) nicotinamida, 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[4-metóxi-2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4- carboxamida, 2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-N-[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-(tetraidro-2H- piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-(2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]metil}fenil)-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-1,3- tiazol-4-carboxamida, 2-(3-metoxiazetidin-1 -i l)-N-[2-{[( 1 R)-2-metóxi-1 -metiletil]carbamoil}-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-(etoximetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3- tiazol-4-carboxamida, N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxamida, e 2-[(3S)-3-fluorpirrolidin-1-il]-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida, ou um sal do mesmo.
2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3- oxazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-(4-etoxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il)metil]-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil]-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
7. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-N-[2-{[(1 R)-2-metóxi-1-metiletil]carbamoil}-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
8. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-{4-(etoximetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida ou um sal do mesmo.
9. Uso do composto ou de um sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor; em que as doenças do trato urinário inferior são bexiga hiperativa, cistite intersticial ou prostatite crônica.
BRPI0818201A 2007-10-24 2008-10-23 composto de azolcarboxamida ou sal do mesmo e uso do mesmo para o tratamento de frequência urinária, urgência urinária, incontinência urinária e dores do trato urinário inferior associadas com várias doenças do trato urinário inferior, e várias doenças acompanhadas de dor BRPI0818201B8 (pt)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2712074T3 (es) 2008-12-03 2019-05-09 Scripps Research Inst Cultivos de células madre
RU2595720C2 (ru) * 2009-04-09 2016-08-27 Когнишн Терапьютикс, Инк. Ингибиторы снижения когнитивных способностей
SG10201506978UA (en) 2009-07-31 2015-10-29 Cognition Therapeutics Inc Inhibitors Of Cognitive Decline
AU2010291834A1 (en) * 2009-09-04 2012-03-15 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Substituted heterocyclic derivatives for the treatment of pain and epilepsy
US8435976B2 (en) * 2009-09-08 2013-05-07 F. Hoffmann-La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
JP2012254939A (ja) * 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
US9018227B2 (en) 2010-03-19 2015-04-28 Indiana State University Nicotinic acetylcholine receptor agonists
MX2012011533A (es) 2010-04-07 2012-12-17 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y metodos de uso.
US20130261130A1 (en) * 2010-11-01 2013-10-03 Shaheen Ahmed Neurotrypsin inhibitors
US20140113898A1 (en) * 2010-11-08 2014-04-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
US9499462B2 (en) 2011-02-02 2016-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Isolated compounds from turmeric oil and methods of use
PE20140378A1 (es) * 2011-02-25 2014-03-28 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
DK2743348T3 (en) 2011-08-11 2018-02-26 Astellas Pharma Inc Hitherto UNKNOWN ANTI-HUMAN NGF ANTIBODY
CA2845191A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
EP2800740A1 (en) * 2012-01-04 2014-11-12 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
ES2605388T3 (es) * 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
RU2015118647A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Дженентек, Инк. Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
GB201313664D0 (en) * 2013-07-31 2013-09-11 Univ Cardiff Bcl-3 inhibitors
WO2015112754A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Abbvie Inc. Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use
ES2721001T3 (es) 2014-01-31 2019-07-26 Cognition Therapeutics Inc Derivado de isoindolina, y composiciones y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa
SG10202000463YA (en) 2014-06-06 2020-02-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
KR20170042608A (ko) * 2014-08-26 2017-04-19 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
KR20180002676A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 엘라 파마 리미티드 Cathepsin c 및/또는 cela1 및/또는 cela3a 및/또는 그와 관련된 구조적 효소를 타겟으로 하여 세포 또는 조직의 감염을 치료 및/또는 예방하기위한 조성물
EA039043B1 (ru) * 2015-04-22 2021-11-25 Райджел Фармасьютикалз, Инк. Пиразольные соединения и способ получения и применения данных соединений
CN105601585B (zh) * 2015-12-17 2018-01-05 浙江工业大学 一种含噻唑环的羧酰胺类化合物及其制备与应用
AU2016380892B2 (en) 2016-01-01 2021-02-18 Adama Agan Ltd. Process for preparing 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-6-carboxamide
CA3061787A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Cognition Therapeutics, Inc. Compositions for treating neurodegenerative diseases
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
RU2768755C1 (ru) * 2018-05-09 2022-03-24 ЭлДжи КЕМ, ЛТД. Новое соединение, проявляющее ингибирующую активность в отношении энтеропептидазы
JP7105359B2 (ja) 2018-07-13 2022-07-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN109627207A (zh) * 2018-12-17 2019-04-16 天津药明康德新药开发有限公司 一种3-(二氟甲氧基)哌啶盐酸盐的制备方法
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TW202122393A (zh) 2019-08-30 2021-06-16 美商雷傑製藥公司 吡唑化合物，其配製物以及使用該化合物和/或配製物之方法
WO2021071837A1 (en) 2019-10-07 2021-04-15 Kallyope, Inc. Gpr119 agonists
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023526625A (ja) 2020-05-19 2023-06-22 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
TWI822140B (zh) * 2021-06-24 2023-11-11 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 作為ｒｏｎ抑制劑之新穎吡啶衍生物化合物
EP4159743A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-05 ETH Zurich Methods for preparing pyridazine compounds
WO2024011155A1 (en) * 2022-07-07 2024-01-11 Libra Therapeutics, Inc. Oxazole trpml1 agonists and uses thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395932A (en) 1993-04-30 1995-03-07 G. D. Searle & Co. 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9424379D0 (en) 1994-12-02 1995-01-18 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6313122B1 (en) 1997-06-26 2001-11-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
PL347591A1 (en) 1998-11-09 2002-04-08 Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
EP1169038B9 (en) * 1999-04-15 2013-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6399780B1 (en) 1999-08-20 2002-06-04 Cephalon, Inc. Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
JP2001278872A (ja) * 2000-03-27 2001-10-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd 新規アミノチアゾール誘導体
FR2807660A1 (fr) 2000-04-13 2001-10-19 Warner Lambert Co Utilisation d'antagonistes du ngf pour la prevention ou le traitement de douleurs viscerales chroniques
AU2001288374A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6964977B2 (en) 2000-09-01 2005-11-15 Smithkline Beecham Corporation Oxindole derivatives
AU1521202A (en) 2000-11-16 2002-05-27 Sankyo Co 1-methylcarbapenem derivatives
WO2002064558A2 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
AR034897A1 (es) 2001-08-07 2004-03-24 Hoffmann La Roche Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos
JP2005508337A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
JP2003231687A (ja) 2002-02-04 2003-08-19 Japan Tobacco Inc ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
DE602004028907D1 (de) 2003-02-06 2010-10-14 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis
PL379553A1 (pl) * 2003-02-10 2006-10-16 Amgen Inc. Ligandy receptora waniloidowego oraz ich zastosowanie w leczeniu
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7429603B2 (en) 2003-04-25 2008-09-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7407976B2 (en) 2003-11-14 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters
MY141220A (en) * 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2556159A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
EP1742921A2 (en) 2004-04-21 2007-01-17 AstraZeneca AB Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
MX2007001727A (es) 2004-08-13 2007-04-20 Genentech Inc Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos.
DE102004039789A1 (de) * 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1637529A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7601745B2 (en) * 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
EP1802605A1 (en) * 2004-10-15 2007-07-04 Amgen, Inc Imidazole derivatives as vanilloid receptor ligands
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP5008569B2 (ja) * 2004-10-22 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド
TW200720272A (en) 2005-04-22 2007-06-01 Kalypsys Inc Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
JP2008540537A (ja) 2005-05-09 2008-11-20 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド チアゾール化合物および使用方法
EP1896465A1 (en) 2005-06-28 2008-03-12 Takeda Cambridge Limited Heterocyclic non-peptide gnrh antagonists
EP1910347A2 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Medivir Ab Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
CA2617394C (en) 2005-09-13 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives
KR20080052665A (ko) 2005-09-15 2008-06-11 페인셉터 파마 코포레이션 뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법
EP1940402A4 (en) 2005-09-20 2009-06-03 Merck & Co Inc AGONISTS OF THE NIACIN RECEPTOR, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT PROCEDURES
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP1963313B1 (en) 2005-11-28 2012-11-14 Madrigal Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat)
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
CN101405278A (zh) * 2006-03-15 2009-04-08 4Sc股份公司 新颖的杂环NF-κB抑制剂
US8163746B2 (en) * 2006-04-19 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Azolecarboxamide derivative
WO2007146066A2 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Critical Therapeutics, Inc. Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
GB0614070D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1881001A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HCV NS-3 serine protease inhibitors
EP2078004B1 (en) 2006-10-31 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
KR20090075869A (ko) 2006-10-31 2009-07-09 쉐링 코포레이션 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드
MX2009004786A (es) 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina y sus metodos de uso.
WO2008059214A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors

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Publication number Publication date
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US20100249088A1 (en) 2010-09-30
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WO2009054468A1 (ja) 2009-04-30
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IL205071A0 (en) 2010-11-30
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IL205071A (en) 2015-08-31
EP2206707A4 (en) 2011-08-17
JPWO2009054468A1 (ja) 2011-03-10
CA2703106A1 (en) 2009-04-30
EP2206707B1 (en) 2014-07-23
TW200932743A (en) 2009-08-01
TWI418557B (zh) 2013-12-11

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