ES2498065T3 - Compuesto de azolcarboxamida o sal del mismo - Google Patents

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Tomoaki Abe
Akira Suga
Ryushi Seo
Masayuki Tanahashi
Toru Watanabe
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Abstract

Un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula (I), o una sal del mismo:**Fórmula** los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados: X: S u O, R1: un grupo representado por la fórmula (II), o un grupo representado por la fórmula (III):**Fórmula** R1a: alquilo C1-6 sustituido con uno o dos -OH, -Alk-O-alquilo C1-6, -Alk-SO2-alquilo C1-6, -Alk-O-SO2-alquilo C1-6, -Alk-arilo, -Alk-O-arilo, -Alk-heteroarilo, -Alk-O-heteroarilo, -Alk-CO-grupo de un anillo hetero saturado, -Alk-NRARB, -Alk- CO-NRaRb, un grupo del anillo hetero saturado, donde el grupo del anillo hetero saturado puede estar sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -Alk-O-alquilo C1-6 o -Alk-arilo, o -Alk-grupo del anillo hetero saturado, donde el grupo del anillo hetero saturado en el -Alk-grupo del anillo hetero saturado puede estar sustituido con alquilo C1-6 o -OH, Alk: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno alquileno C1-6, Ra y RB: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno -H o alquilo C1-6, R1b: alquilo C1-6 o -Alk-arilo, Q: amino cíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G1 que se indica a continuación: Grupo G1: halógeno, -OH, -CN, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -Alk-OH, -O-alquilo C1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -Alk-O-alquilo C1-6, -O-Alk-O-alquilo C1-6, -O-cicloalquilo, -O-Alk-cicloalquilo, -CO2H, -CO-O-alquilo C1-6, -CO-alquilo C1-6, -CO-NRaRb, -CO-NH-Alk-OH, -Alk-CO-NRARB, -SO2-alquilo C1-6, -SO2-NRaRb, arilo, -O-arilo, heteroarilo que puede estar sustituido con (-O-C1-6 alquilo), -Alk-heteroarilo, -O-(heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -CN y -OH), -Alk-O-heteroarilo, -SO2-heteroarilo, -S-(heteroarilo que puede estar sustituido con alquilo C1-6), oxo, -NRcRd y -Alk-arilo, donde, en -Alk-arilo del Grupo G1, el Alk puede estar sustituido con -OH, y el arilo puede estar sustituido con -CO2H o -CO-O-alquilo C1-6, y dos sustituyentes en el grupo anular Q pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y oxo, o cicloalcano, puede ser espiro unido en el grupo anular Q, el heteroareno que puede estar sustituido con alquilo C1-6, areno o cicloalcano, puede condensarse con el grupo anular Q, RC: -H o alquilo C1-6, RD: alquilo C1-6, -CO-alquilo C1-6, -CO-O-alquilo C1-6, -Alk-CO-NRARB, o heteroarilo, R2: un grupo representado por la fórmula (IV) o (V).

Description

Compuesto de azolcarboxamida o sal del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de azolcarboxamida que es útil como producto farmacéutico, en concreto, un agente terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria, y dolor del tracto urinario bajo asociado con varias enfermedades del tracto urinario bajo induyendo vejiga hiperacliva, y varias enfermedades acompañadas por dolor.
Antecedentes de ta técnica
Una vejiga hiperactiva es una afección clinica que muestra urgencia urinaria con independencia de la incontinencia, que generalmente se acompaña con frecuencia urinaria y nocluria (Documento No Patente 1 l. En la actualidad, para el tratamiento de los mismos, se usa principalmente un agente anticolinérgico para un tratamiento de los mismos, y se dan resultados de Iratamiento constante. Sin embargo, se ha divulgado que el uso de los mismos es difícil con pacientes con hipertrofia de próstata o pacientes ancianos ya que se sabe que causan efeclos secundarios como boca seca, estreñimiento y visión borrosa, así como un riesgo de retención urinaria. Además, hay pacientes que no muestran mejora con ellratamiento anticolinérgico. Debido a lo anterior, hay gran expectación por un fármaco con un nuevo mecanismo de acción para la vejiga hiperactiva
Un factor de crecimiento nervioso (NGFl es uno de los factores humorales llamados genéricamente como factor neutrofllico, que juega un papel importante en el desarrollo, diferenciación y mantenimiento funcional de las neuronas en el cuerpo vivo. Como receptor de NGF, se conocen un receptor de trkA (receptor de tirosín quinasa) de elevada afinidad y un receptor de p75 de baja afinidad. Se ha divulgado que p75 se une a todos los faclores neutrofílicos, y está involucrado en la apoptosis en el proceso de desarrollo neuronal, pero el papel no se ha entendido aún por completo Es sabido que los ratones knockout en NGF y receptor trkA muestran el fenotipo similar (Documento No Patente 1) y se cree que la acción fisiológica de NGF se muestra principalmente a través del receptor lr1<A.
Se sabe que el nivel de NGF está aumentado en pacientes con vejiga hiperactiva o cistitis intersticial (Documento No Patente 2), y se ha divulgado que una instilación inlravesical de NGF reduce la capacidad de la vejiga de una rata y que la inhibición de NGF mejora la función urinaria en la rata de modelo de frecuencia urinaria (Documento No Patente 3) Además, se ha divulgado que la inhibición de NGF mejoró la frecuencia urinaria o incontinencia urinaria en un paciente con cistitis intersticial (Documento No Patente 4), y por tanto se cree que el inhibidor del receptor trkA es útil como agente terapéutico para disminuir las enfermedades del tracto urinario tales como vejiga hiperactiva, cistitis intersticial, prostatitis y similares
Además, el inhibidor del receptor trkA tiene diferentes mecanismos de acción, y por lo tanto se espera evitar los efeclos secundarios especificas del agente anticolinérgico as! como se espera un efecto en los pacientes que no mostraron mejora con el tratamiento anticolinérgico. Además, se espera que este agente tenga efectos potentes en la mejora de los síntomas subjetivos actuando sobre los nervios sensoriales. Además, se ha divulgado que este agente muestra un efecto de mejorar la afección clínica sin disminuir la presión urinaria en la rata de modelo de frecuencia urina ria (Documento No Patente 5), y por tanto se espera administrarlo de manera segura a un paciente con hipertrofia prostática o a un paciente anciano
Se sabe que cuando se administra NGF a un humano o una rata, se induce el dolor, y esa sensación de dolor se pierde en los ratones knockout en receptor trkA. En consecuencia, se cree que NGF está fuertemente relacionado con la expresión del dolor. Una inhibición de NGF muestra eficacia en animales modelo con dolor neuropático o dolor inflamatorio, tales como un modelo con dolor inducido por daño en los nervios isquiáticos (Documento No Patente 6) y un modelo con dolor inducido por daño en la articulación de la rodilla (Documento No Patente 7), y se cree que un inhibidor del receptor trkA es útil como agente terapéutico para varios dolores tales como enfermedad del tracto urinario inferior acompañada de dolor en ellracto urina rio inferior, osteoartritis, o similares
El potencial de los inhibidores de la quinasa Trk para el tratamiento del cáncer y el dolor se describe en el Documento No Patente 10
Al iguat que con el compuesto mencionado anteriormente, se conoce un derivado de indolocarbazol (Documento No Patente 8), un derivado de pirrolocarbazol (Documento de Patente 1), un derivado de pirazolona (Documento de Patente 2), un derivado de oxííndol (Documentos de Patente 3 y 4), un derivado de azaoxííndol (Documento de Patente 5), un compuesto de anillo condensado de pirazorilo (Documento de Patente 6), un derivado de pirazol (Documentos de Patente 7 y 8l, un derivado lricíciico (Documento de Patente 9l, ALE-0540 (Documento de Patente 10), un derivado de benzo[des]isoquinolina (Documento de Patente 11 l, un derivado de benzo[imn]fenantrolina (Documento de Patente 12), y un derivado de pirrolotriazina (Documento de Patente 13)
2
Los compuestos de tiazolcarboxamida se divulgan en los Documentos de Patente 14, 15 Y 16. Estos compuestos se usan en la preparaciórJ de inhibidores del virus de la hepatitis C. También, los derivados de tiazol que se describen en el Documento No Patente 9 se preparan para esta indicación concreta. Los compuestos de tiazolcarboxamida que se describen en el Documento de Patente 17 se desarrollan para el tratamiento de aterosclerosis. En el Documento de Patente 18, algunos compuestos de tiazolcarboxamida se describen como agentes para la esterilización y el tratamiento de infecciones en mamiferos. También, los compuestos de oxazolcarboxamida del Documento No Patente 11 se preparan como agentes antibacterianos. El Documento de Patente 19 describe compuestos de tiazolcarboxamida que son útiles como fungicidas.
Documento de Patente 1. Folleto de PublicaciórJ Internacional W001 f14380 Documento de Patente 2· Folleto de Publicación Internacional W001 f32653 Documento de Patente 3: Folleto de Publicación Internacional WOO2f20479 Documento de Patente 4: Folleto de Publicación Internacional WOO2f20513 Documento de Patente 5· Folleto de Publicación Internacional W003/027111 Documento de Patente 6: Documento JP-A-2003-231687 Documento de Patente 7: Folleto de Publicación Internacional W02005/049033 Documento de Patente 8· Folleto de Publicación Internacional W02005/103010 Documento de Patente 9: Folleto de Publicación Internacional W02005/076695 Documento de Patente 10: Folleto de Publicación Intemacional W001178698 Documento de Patente 11 · Folleto de Publicación Intemacional W02007l030939 Documento de Patente 12· Folleto de Publicación Intemacional W02007f030934 Documento de Patente 13: Folleto de Publicación Intemacional W020071061882 Documento de Patente 14: Documento WO 20071017144 A2. Documento de Patente 15· Documento EP 1 881 001 A1 Documento de Patente 16: Documento WO 2007101 4926 A1 Documento de Patente 17: Documento WO 20071035478 A2. Documento de Patente 18· Documento WO 2004f018428 A 1 Documento de Patente 19: Documento WO 96f16954 A1 Documento No Patente 1· Reviews in the Neurosciences', (UK), 1997, vol 8, páginas 13 a 27 Documento No Patente 2: 'British Journal of Urology', (U K), 1997, vol 79, páginas 572 a 7 Documento No Patente 3: 'Neuroscience', (USA), 1997, vol 78, :23 edición, páginas 449 a 59 Documento No Patente 4· 'General Outline preliminarity described for the 99th American Urology Association', San Francisco, 2004, N° 363 Documento No Patente 5: 'The Joumal of Urology', (USA), 2005, vol 173, páginas 1016 a 21 Documento No Patente 6: 'Pain', (USA), 1999, vol 81 , páginas 245 a 55 Documento No Patente 7: 'Pain', (USA), 2005, vol 116, páginas 8 a 16 Documento No Patente 8: 'Cancer Research', 1999, vo159, páginas 2395 a 2401 Documento No Patente 9: Synthesis, 2006, vol 15, páginas 2563-2567 Documento No Patente 10: Expert Opino Ther. Patents 2009, vol 19, páginas 305-319 Documento No Patente 11: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol 17, páginas 2347-2350
Divulgación de la invención
Problema que la invención pretende resolver
Como se describe anteriormente, los agentes terapéuticos existentes para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria e incontinencia urinaria asociados con vejiga hiperactiva, y varias enfermedades del tracto urinario inferiO/" acompañadas de dolor del tracto urinario bajo, como cistitis intersticial, prostatitis crónica, y similares no son satisfactorios desde el punto de vista de eficacia, segu ridad o similares. PO/" lo tanto, ha habido una fuerte demanda de un agente terapéutico para la enfermedad del traclo urinario inferior que sea excelente en eficacia y seguridad.
Medios para resolver el problema
Como se describe anteriormente, se puede esperar que un inhibidor del receptor trkA sea un agente terapéutico seguro para la enfennedad del tracto urinario inferior, con pocos efectos secundarios como boca seca, retención urinaria y similares. Los presentes inventores investigaron en profundidad un compuesto que tiene actividad de inhibidor del receptor trkA con el propósito de proporcionar un compuesto novedoso útil para tratar la enfermedad del tracto urinario inferior y similares. Como resultado, los inventores descubrieron que un compuesto de azolcarboxamida representado pO/" la siguiente fórmula (1) muestra una potente acción inhibidora del receptor trkA, por lo tanto completando la presente invención
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo
[1] Un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula (1), o una sal del mismo·
( l)
los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados·
5 X: SuO, R': un grupo representado por la fórmula (11), o un grupo representado por la fórmula (111):
R"
-
N/
'R1b
-8 j(
(JI) (j1I)
R'6: alquilo sustituido con uno o dos -OH, -Alk-O-alquilo Cl-6, -Alk-SOz-alquilo Cl-6, -Alk-O-SO¡-alquilo C,-6,
10 -Al k-a rilo, -Alk-O-a rilo, -Alk-heteroarilo, -Alk-O-heteroarilo, -Alk-CO-grupo de un anillo hetera saturado, _Alk_N~RB, -Alk-CO-NR8 Rb, un grupo del anillo hetera saturado, donde el grupo del anillo hetera saturado puede estar sustituido con alquilo C'-6, alquenilo C:!-6, -Alk-O-alquilo C'-6 o -Alk-arilo, o -Alk-grupo del anillo hetero saturado, doode el grupo del ani llo hetero saturado en el -Al k-grupo del anillo hetero saturado puede estar sustituido coo alquilo Cl-6 o -OH,
15 Alk: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno alquileno Cl-6, RA y RB. iguales o diferentes entre sí, representando cada uno -H o alquilo C'-6, R'b: alquilo Cl-6 o -Alk-arilo,
Q: amino cíclico que puede estar sustituido coo uno o más grupos selecciooados entre el Grupo G1 que se indica a continuación:
20 Grupo Gl· halógeno, -OH, -CN, alquilo C'-6, halógellO-alquilo Cl-6, -Alk-OH, -O-alquilo C'-6, -O-halógeno-alquilo C,-6, -Alk-O-alquilo Cl-6, -O-Alk-O-alquilo C,-6, -O-cicioalquilo, -O-Alk-cicioalquilo, -CO¡H, -CO-O-alquilo C,-6, -CO-alquilo C,-6, _CO_NRaRb, -CO-NH-Alk-OH, _Alk_CONRARB, -SO¡-alquilo C,-6, _SOz-NRaRb, arilo, -O-arilo, heteroarilo que puede estar sustituido con (-O-alquilo Cl-6), -Alk-heteroarilo, -O-(heteroarilo que puede estar
2S sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que coosiste en halógeno, alquilo Cl-6, -O-alquilo C,-6, -CN y -OH), -Alk-O-heteroarilo, -SOz-heteroarilo, -S-(heteroarilo que puede estar sustituido coo C,-6 alquilo), oxo, _NRcRd y -Alk-arilo,
donde, en -Alk-arilo del Grupo G1, el Alk puede estar sustituido con -OH, y el arilo puede estar sustituido con -CO¡H
30 o -CO-O-alquilo Cl-6, y dos sustituyentes en el grupo anular Q pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cl -6 y OXO, o cicioalcano, puede ser espiro unido en el grupo anular O, heteroareno que puede estar sustituido con alquilo C,-6, areno o cicioalcano, puede condensarse con el grupo
35 anular O, Re: -H o alquilo C,-6, RO. alquilo Cl -6, -CO-alquilo Cl -6, -CO-O-alquilo Cl-6, _Alk_CO_NRARB, o heteroarilo, R2 . un grupo representado por la fórmula (IV) o (V) ,
([ V)
RE. -H O alquilo Cl~, RF: -H, heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado,
RG
-
H o alquilo C,~. RH: (1) -H, (2) -O-alquilo Cl~, (3) cicloalquilo que puede estar sustituido oon uno o más grupos selecd onados entre
5 el grupo que consiste en -OH, _NRaRb, -NH-CO-O-alquilo Cl~, -CN , -C02H, -CO-O-alquilo Cl~ y -CONH2, (4) cidoalquenilo que puede estar sustituido con -Alk-OH o -CONH2, (5) el grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido oon uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, alquilo Cl~, -Alk-cidoalquilo, -CO-alquilo Cl~ y oxo, (6) arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CN y halógeno, (7) heteroa rilo, o (8) alquilo Cl~ que puede estar sustituido con
10 uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G2 que se indica a continuaciÓf1:
Grupo G2: halógeno, halógeno-alquilo Cl~, -OH, cicloalquilo, -O-alquilo Cl~, -O-cicioalquilo, -O-Alk-OH, -CN, -S-alquilo C,~, -SOz-alquilo Cl~, -CONH2, -CONH-alquilo Cl~, -NHCO-a lquilo C,~, -C02H, -CO-O-alquilo Cl~, _NRaRb, un grupo del ani llo hetero saturado, -CO-grupo del anillo hetero saturado, arilo y heteroarilo,
doode, en el Grupo G2, el cicioalquilo puede estar sustituido con -OH, -CO-O-alquilo Cl-6, -Alk-OH o _Alk_NRARB, el grupo del anillo hetero saturado puede estar sustituido con -OH, alquilo Cl~, -Alk-OH, -Alk-O-alquilo Cl~, -Alk-arilo, _NRaRb, -CO-O-alquilo C,~ u oxo, y el heteroarilo puede estar sustituido con -OH, alquilo Cl~, -C02H o -COO-alquilo Cl~,
20 y R'Il Y Rh pueden combinarse con el átomo N al que están unidos para fonnar un anillo saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, alauilo C,~, -CO-O-alquilo C,~, -Alk-arilo y -CO-grupo del ani llo hetera saturado, R2 : alquilo C,~, ha lógeno-alquilo C,~, _Alk_RK, _NRLRM, arilo o un grupo del anillo hetero saturado, donde el grupo del anillo hetero saturado puede estar sustituido con -CO-O-Alk-arilo,
25 RK: -CN, -OH, -N3, -CONH2, -O-CO-alquilo C,~, _NR3Rb, -NH-CO-alquilo C,~, -O-SOz-alqui lo Cl~, heteroarilo o un grupo del anillo hetero saturado, RL: -H o alquilo Cl~, RM. heteroarilo o un grupo del anillo hetero saturado,
A, 5
R'
N .ó
RR~ R~ Ry
. .
RYl ~. R~.
~.~.
R' \ R' R'
\
MeJ¡
R~/~ o H,NOC r
N~. Zfl ~
R3: -H, halógeno, alquilo Cl~, -O-aI9uilo C,~ o -CN , R4. -H, halógeno, -OH, -Q-Alk-R a, Cldoalquilo que puede estar sustituido con -CN, -CN, C02H, -CO-O-alquilo C,~.
35 -CO-NH-heteroarilo, -CO-NH-SOz-alquilo Cl~, -CO-NH-SOz-NRaRb, un grupo del anillo hetero saturado, -O-grupo del anillo hetera saturado, -CO-grupo del anillo hetero saturado, -SO;2-grupo del anillo hetera saturado, _CO_NR4bR4<:, o alquilo C,~ que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G3 que se indica a continuación,
R4a
. -H, -OH, -O-alquilo Cl-6, -O-Alk-arilo, -S-alquilo C'-6, -SOz-alquilo C'-6 o -NH-Ro, 40 RO: -H , -CO-O-alquilo C,~, -CO-alquilo C,~ o -S02""alquilo Cl~,
R4b
. iguales o diferentes entre si, representando cada uno -H o alquilo Cl~,
R4c
. iguales o diferentes entre sí, representando cada uno -H, alquilo Cl~, -Alk-O-alquilo Cl-6, _Alk_NRARB,
5
-Alk-arilo, -Alk-grupo del anillo hetero saturado, cicloalquilo, arilo o un grupo del anillo helero saturado, Grupo G3: halógeno, -OH, -O-alquilo Cl -6, -O-Ca-alquilo Cl -6, -O-Alk-O-alquilo Cl -6, -eN, -C02H, -CO-O-alquilo Cl -6, _NR'* R4C, amino cíclico y -CO-grupo del anillo hetero saturado, donde cada grupo del anillo helero saturado en R4, el grupo del anillo helero saturado en el-CO-grupo del anillo helero saturado del Grupo G3. y el amino cíclico en el Grupo G3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G4 que se indica a continuación, y dos sustiluyentes en el amino cíclico en el Grupo G3 pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C,.e y oxo, o cicloalcano, puede ser espiro unido en el amino ciclico, y areno que puede estar sustituido COfl uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C'.e, y -O-alquilo C'.e, heteroareno, cicloalcano o un anillo hetera saturado, puede condensarse con el amino cíclico, Grupo G4: halógeno, alquilo C,.e, halógeno-alquilo C,-6, -OH, -O-alquilo C,.e, -O-arilo, ~O-CO-alquilo C,.e, -CO-O-alquilo C,.e, _NR3Rb, -NH-CO-alquilo C,.e, -Alk-O~, -Alk-O-a.lquilo C,.e, -CO-alqUllo C'.e, -CO_NR3Rb, -Alk-anlo, -Alk-heteroanlo, _Alk_NR3Rb, _Alk_CO_NRAR , -Alk-amlno cicllco, -Alk-NH-arilo, -Alk-S-alquilo C,.e, -Alk-halógeno-alquilo C'-6, cicloalquil0, arilo, heteroaril0, amino cíclico, -SOz-alquilo C, -6, _SÜ:2_NR3Rb, OX:O y -CN, donde cada arilo y cada heteroarilo en el Grupo G4 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo Gsque se indica a continuación, Grupo Gs: halógeno, alquilo C, -6, halógeno-alquilo C,-6, -O-alquilo C,.e, _NR3Rb y -Alk-O-alquilo C,-6, RS' -H, halógeno, alquilo C,.e, -OH, -O-alquilo C'.e, -CN, halógeno-alquilo C'.e, -Alk-OH, -Alk-O-alquilo C'.e, -Alk-CN, -O-Alk-NH2, -O-Alk-NH-CO-O-alquilo C'-6, -O-Alk-arilo o -CONH2, donde R4 y R5 pueden combinarse con el átomo de carbono en el anillo de benceno al que están unidos para formar (1) un anillo pirazol, (2) un anillo 2,3-dihidro-1,4-dioxina, o (3) un anillo ciclopenteno que puede estar sustituido con -OH u oxo, Re: -H, halógeno, alquilo C, -6 o -O-alquilo C, -6,
R: -H, alquilo C,.e, -C02H, -CO-O-alquilo C, -6, -CO-grupo del anillo hetera saturado o -Alk-grupo del anillo hetero saturado, Re: -H o alquilo C, -6, y R9. -H, alqu ilo C' .e o -Alk-grupo del anillo hetero saturado.
[2] El compuesto, o una sal del mismo, de 111,donde R~ es un grupo representado por la fórmula (IV).
[3] El compuesto, o una sal del mismo, de [2], donde A es un grupo anular representado por la siguiente fórmula: A'
R' R'
R' R~ Ry
N ~ Ry
R'
s?--?--~
R'
O
[4) El compuesto, o una sal del mismo, de [3). donde R3 y R5son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H, halógeno, alquilo C,.e o -O-alquilo C,.e, R4 es (1) -H, (2) halógeno, (3) -O-alquilo C'-6, (4) cicloalquilo que puede estar sustituido con -CN, (5) el grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C'-6 y -Alk-O-alquilo C'-6, (6) -O-grupo del anillo hetera saturado, o (7) alquilo C'.e flue ~edeestar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo GlA., R6 es -H o -O-alquilo C, -6, y R7 Y R son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H o -alquilo C,.e;
donde
Grupo G:)A: -O-alquilo C,.e, -O-Alk-O-alquilo C'-6, _NR4dR4e y amino cíclico, R4d
. alquilo C,.e, R4e
: alquilo C,.e, -Alk-O-alquilo C'-6 o -Alk-grupo del anillo hetera saturado, y el amino cíclico en el Grupo G3a puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, alquilo C,-6, -O-alquilo C'.e y -Alk-O-alquilo C'.e, dos sustituyenles en el amino cíclico en el Grupo G3a pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero
saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cl -6 y oxo o cicloalcano, puede ser espiro unido en el amino cíclico, y areno que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Cl -6 y -O-alquilo Cl -6, heteroareno, cicloalcano o un anillo helero saturado, puede condensarse con el amino cíclico
R1B
[5] El compuesto, o una sal del mismo, de [4), donde en R1, del grupo representado por la fórmula (11 ) es (1) -AlkO-alquilo Cl -6, (2) un grupo del anillo helero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C l.{!, alquenilo eH!, -AJk-O-alquilo C l-6 y -Alk-arilo, o (3)
1b
-Alk-(grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con alquilo Cl-6 o -OH), Res alquilo C,-6, yel amino ciclico representado por la fórmula (111) es amino ciclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G,a que se indica a continuación; Grupo G1P,: F, -OH, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6, -Alk-O-alquilo C,-6 y -O-(heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6, -CN y -OHJ
[6] El compuesto/, o una sal del mismo, de [5], donde en R2, R2a del grupo representado por la fórmula (IV) es -O-R , _CH2_Rf o -NRgR , donde Re es alquilo Cl-6, Rf es -H, heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado, Rg es -H, y R" es (1) -H, (2) cicloalquilo, (3) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con alquilo Cl-6, (4) heteroarilo, o (5) alquilo Cl-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, -OH, cicloalquilo, -0-alquilo Cl-6, un gruF, del anillo hetera saturado y heteroarilo.
[7] El compuesto, o una sal del mismo, de [6], donde R , R6, R7Y Re son-H
[8] Un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula (I-A), o una sal del mismo·
O
(I -A)
A' (l-(N)-R1A R2A X
los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados:
X : SuO, R'A. un grupo representado por la fórmula (II-A) o un grupo representado por la fórmula (111-A),
-
9
(I 1 -A) (I 1 1 -A)
Alk· iguales o diferentes entre si, representando cada uno alquileno C'-6, R'C: -Alk-O-alquilo Cl-6, un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con alquilo Cl-6, o -Alk-grupo del anillo hetera saturado, Rld. alquilo C l-6,
0 : ami no ciclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo Glb que se indica a continuación, Grupo Gls: F, -OH, -O-alquilo Cl-6, o -O-(heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, Cl e alquilo, -O-Cle alquilo, -CN y -OH),
R2A;
(1 V -Al
R2C
: -O-alquilo C'-6, _CHz-Rw o -NH-R',
RW
: -H, heteroarilo o un grupo del anillo helero saturado, R': (1) -H, (2) cicloalquilo, (3) grupo del anillo hetero saturado, (4) heteroarilo, o (S) alquilo Cl-6 que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, cicloalquilo, -O-alquilo Cle y
un grupo del anillo hetero saturado,
Al:
ROA
o
R4A: (1) -H, (2) dcloalquilo sustituido con un -CN, (3) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido coo uno o más grupos selecciooados entre el grupo que consiste en alquilo C I-6 y -Alk-O-alquilo C l -6,
(4) -O-alquilo C I-6, (5) -O-grupo del anillo hetero saturado, o (6) alquilo C l-6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre Grupo G3I¡ que se indica a continuación,
R4g
Grupo G3B : -O-alquilo CI-6, _NR4fy amino cíclico, R4f. alquilo Cl -6, R4o: alquilo Cl -6 que es igual que o diferente de R4f , que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-alquilo Cl -6 y un grupo del ani llo hetera saturado, donde el amino cíclico en el Grupo G3I¡ puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, alquilo Cl -6, -O-alquilo C l-6 y -Alk-O-alquilo C l-6, y cicloalcano puede ser espiro unido en el amino cíclico en el Grupo G3B, y el areno o el cicloalcano pueden condensarse con el amino cícl ico en el Grupo G3B, y RSA. -H, alquilo Cl -6 o -O-alquilo Cl -6
[9[ El compuesto, o una sal del mismo, de 18), donde R2C es -NH-R'.
(1 0) El compuesto de (1), que se selecciona entre el grupo que consiste en·
2 -morfolin-4-il-N-[2-(pirid in-3-ilcarbamoil )fenil)-1 ,3-oxazol-4-carboxamida, 2-« 4-etoxipiperid in-1-il }-N-{2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil )fenil)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida, 2-[«2-metoxietil)(melil)amino)-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[( (38)-3-metoxipirrolid in-1-il)-N-{2-(piridin-3-ilca rba moil)fen il)-1 ,3-oxazol-4-carboxa mida, 2-{((2-m etoxietil)( metil)a mino )-N-[2-(tetrah idro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil)-1 ,3-oxazol-4-carboxa m ida, N-{2-[(2-m etoxietil)ca rba moil]-4-( morfolin-4-i 1metil)fen il}-2-[4-(pirimid in-2-iloxi)piperid in-1-il[-1 ,3tiazol-4-carboxamida, 4-{((2-{4-(pirimid in-2-iloxi)piperid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino )-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) nicotinamida, 2-{«2-m etoxietil)( metil)am ino ]-N-{4-metoxi-2-(piridi n-3-ilca rbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxam ida, 2-{metil(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)-N-{4-(morfol in-4-ilmetil}-2-(tetrahid ro-2H-piran-4-ilca rba moil)fenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-(2-«2-metoxietil)carbamoil]-4-{{(28)-2-metilmorfolin-4-il)metil}fenil)-2-[(3 8)-3-metoxipirrol idin-l -il)-1,3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-{(3,3-dim etilmorfolin-4-il)melil)-2-[ (2-metoxietil)carbamoil]fen il}-2 -[(38}-3-m etoxipirrolidin-l-il)-1 ,3-tiazol-4carboxamida , 2-( (3-m etoxiazetidin-l -il)-N-{2-{(2-m etoxietil)carbamoil)-4-(morfol in-4-il meti I)fenilr1 ,3-tiazol-4-ca rboxa m ida, 2-((3-m etoxiazetidin-l-i 1)-N-[2-{[( 1 R}-2-m etoxi-1-m etiletil[carbamoil}-4-( morfolin-4-ilmetil )fen il[-1, -tiazol-4-carboxam ida, N-{4-( etoximetil}-2 -{(2-metoxietil)ca rba moil)fen ilr 2-{(38}-3-metoxipi rrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, N-{2-{(2-metoxietil)carbamoil)-4-(morfolin-4-ilmetil)fenilr2-{(2-metoxietil)(metil)amino)-1,3tiazol-4-carboxamida, y 2-[«38 )-3-fluoropirrolid in-1-il]-N-{2-[(2-metoxietil)ca rbamoil]-4-( morfolin-4-i Imetil)feni Ir1 ,3-tiazol-4-ca rboxamid a,
o una sal del mismo.
111) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de 11) o una sal del mismo y un excipiente farmacéutica mente aceptable. (12] La composición farmacéutica de (1), que es un agente profiláctico y/o terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del traclo urinario inferior, y dolor. {13] La composición farmacéutica de {1l, en donde la enfermedad del tracia urinario inferior es vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica {14[ Uso del compuesto o una sal del mismo de [1) para la fabricación de un agente profiláctico y/o terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urinario inferior, y dolor. {15] El uso de {14l, en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crón ica
[16] El compuesto o una sal del mismo de [1] para su uso en un método para la prevención y/o tratamiento de la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urina rio inferior, y dolor
[17] El compuesto o una sal del mismo de [16], en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es vejiga 5 hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica
[18] El compuesto, o una sal del mismo, de [1], que es 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fen il]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
[19] El compuesto, o una sal del mismo, de [1], que es
2-(4-etoxipiperidin-1-il)-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del 10 mismo.
[20] El compuesto, o una sal del mismo, de (1], que es 2-[(2-metoxietil)(metil}amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fen il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
[21] El compuesto, o una sal del mismo, de [1], que es
N-{ 4-[( 3, 3-dimetilmorfol in-4-il)metil]-2-{(2-m etoxietil)ca rbamoil]fenil}-2-[{3S)-3-m etoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carb 15 oxamida, o una sal del mismo.
[22] El compuesto, o una sal del mismo, de [1], que es 2-( 3-m etoxiazetid in-1-il}-N-{2 -[(2 -metoxietil)carba moil] -4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-1 , 3-tiazol-4-earboxamid a, o u na sal del mismo.
[23] El compuesto, o una sal del mismo, de [1), que es
20 2-( 3-m etoxiazetid in-1-il}-N-[2 -{[(1 R)-2-m etoxi-1-metiletil]carba moil}-4-( morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxa mida, o una sal del mismo
[24] El compuesto, o una sal del mismo, de [1), que es N-{4-(etoximetil)-2-{(2-metoxietil)carbamoil)fenil}-2-[(3S)-3-metoxipi rrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención tiene una potente actividad inhibidora del receptor de trXA y una acción excelente para mejorar la afección de frecuencia urinaria, y se espera que tenga efectos en la mejora del dolor, y por
30 tanto, sea útil como agente terapéutico ylo profiláctico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria e incontinencia urinaria asociada con varias enfermedades del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, y varias enfermedades del tracto urinario inferior acompañadas de dolor del tracto urinario inferior, tales como cistitis intersticial, prostatitis crónica y similares, así como varias enfermedades acompañadas por dolor
35 Mejor Modo de Realizar la Invención
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá en más detalle Además, en la presente
memoria descriptiva, el ~compuesto de azolcarboxamida representado por la fórmula (1), o una sal del mismo~ puede
denominarse simplemente como ~el compuesto (1) de la presente invención", "del compuesto de la fórmula (1)", o
40 similares.
En la presente memoria descriptiva, el termino "inferior~ se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo en el presente documento simplemente denominado como C,-6), a menos que se mencione específicamente otra cosa.
45 El ~alquilo inferior~ es alquilo C,-6, y preferiblemente alquilo linea l, tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, y similares, y alquilo ramificado, tal como isopropilo, isobulilo, terc-bul ilo, neopentilo, y similares. Es más preferido alquilo C,-4, y se prefiere particularmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o terc-butilo. El ~alquileno inferior" se refiere preferiblemente a un grupo divalente formado por la retirada de cualesquiera átomos de hidrógeno del alquileno C' -6, y preferiblemente
50 alquileno C, .s, tal como metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno, metiletileno, trimetileno, tetrametileno, dimetil etileno, pentametileno o 2,2-dimetiltrimetileno.
El ~alquenilo inferior" se refiere a alquenilo C2-6, preferiblemente vinilo, al ilo o 2-bulenilo, y más preferiblemente 2-butenilo
55 El "hal6geno~ se refiere a F, CI, Sr y 1.
El "alquilo halógeno-inferior" se refiere a alquilo Cl -6 sustituido con uno o más halógenos, se prefiere alquilo C'-6 sustituido con uno o más F o CI, y es más preferido fluoroetilo, fluoropropilo, dif)uoromelilo, difluoroetilo o 60 trifluorometilo.
El "cicloalquilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo C3-10 saturado, que puede tener un puente. Se prefiere
cicloalquilo C3-6, y es más preferido ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquilo que tiene un puente
es preferiblemente un biciclo[2,2,1]heplilo o adamanlilo. Además, el "cicloalcano" se refiere a un anillo que constituye
65 el "cicloalquilo", por ejemplo, un anillo ciclohexano que corresponde a ciclohexilo.
9
El "cicloalquenilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo C 3-10 insaturado, que puede tener un puente. Se prefiere cicloalquenilo C3-8, y es más preferido ciclopentenilo o ciclohexenilo.
5
El "arilo" es un grupo del anillo de hidrocarburo aromático mono a tricíclico C 6-14, se prefiere un grupo fenilo o naftilo, y es más preferido fenilo. El arilo puede condensarse con un anillo hetero saturado monocíclico o cicloalcano monocíclico. Además, el "areno" se refiere a un anillo que constituye el "arilo", por ejemplo, un an illo de benceno correspond iente a fenilo.
10 15 20
El "heteroarilo" es un término genérico que hace referencia a i) un grupo anu lar aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (heteroarilo monocíclico) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S Y N, Y ii) heteroarilo bicícl ico o tricíclico, formado por condensación entre heteroarilos monocíclicos, entre un anillo de benceno y heteroarilo monociclico, o entre un an illo hetero saturado como se describe posteriormente y heteroarilo monociclico. El heteroarilo monocíclico es preferiblemente pirid ilo, piridazinilo, pirimid inilo, pirazinilo, triazinilo, furilo, tienilo, pirrol ilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo o tiadiazo lilo, y más preferiblemente pirid ilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, fu rilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo. El heteroa rilo bicíclico o tricíclico formado por condensación entre un anillo benceno y heteroarilo monocíclico es preferiblemente benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolilo , isoquinol ilo, quinazolilo o quinoxalinilo, y más preferiblemente indolilo, bencimidazolilo o quinolilo
Además, los ejemplos específicos del heteroarilo bicíclico o tricíclico fOfmados pOf condensación entre un anillo hetero saturado y heteroarilo monocíclico incluyen 6,7,8 ,9-tetrahidro-5H-(1,2,4]triazolo[4 ,3-a]azepin-3-ilo y similares.
25
En el "heteroari lo" , el átomo del ani llo S puede oxidarse para formar un óxido o un dióxido, y N puede oxidarse para formar un óxido.
30
El "heteroareno" se refiere a un anillo que constituye el "heteroarilo", y ejemplos del mismo incluyen un an illo de tiofeno que corresponde a tien ilo
El "grupo del ani llo hetero saturado" es un grupo del an illo hetero saturado de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos de N, O y/o S, y preferiblemente los siguientes grupos
35 40 45
(1) los grupos que contienen de 1 a 2 átomos de N, específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinil0, pirazolidinilo, piperidilo, piperadinilo, azepanilo, diazepanilo, y similares, y más preferiblemente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperadinilo, azepanil0 o diazepanilo; (2) los grupos que contienen un átomo de N, y un átomo de S y/o un átomo de O, específicamente tiazolidinilo, isotiazolid inilo, oxazolidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, oxazepanilo, y similares, y más preferiblemente oxazolidin ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o oxazepanilo; (3) los grupos que contienen de 1 a 2 átomos de S, y especifica mente tetrah idrotienilo y similares; (4) los grupos que contienen un átomo de S y un átomo de O, y específicamente oxatiolan ilo y simi lares; y (5) los grupos que contienen de 1 a 2 átomos de O, específicamente oxetanilo, tetrahidrofurilo, d ioxolan ilo, tetrahidropiranil0, 1,4-dioxanilo y similares, y más preferiblemente oxetan ilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo o 1,4-dioxanilo.
El "anillo hetero saturado" se refiere a un anillo que constituye el "grupo del anillo hetero saturado", por ejemplo, un anillo tetrahidrofurano correspondiente a tetrahidrofurilo
SO
En el "anillo hetero saturado", el an illo hetero saturado puede tener un puente, y puede condensarse oon areno, heteroareno o cicloalcano. Además , el átomo S en el an illo S puede oxidarse para formar un óxido o dióxido, y N puede oxidarse para formar un óxido
55
El grupo del anillo hetero saturado que tiene un puente es específicamente quinuclidinilo, S-azabiciclo[3,2,1]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2 ,2,1]heptilo, 7-azabiciclo[2,2 ,1)heptilo , o simi lares.
60
El grupo del an illo hetero saturado formado por condensación con areno, heteroareno o cicloalcano es específicamente indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrah idroisoquinolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrotienopiridi lo, tetrahidrotiazolopirid ilo, cromanilo, isocromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]pirid ilo, o similares, y más preferiblemente 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidropiridofuranilo.
65
El "grupo del anillo hetero saturado que contiene nitrógeno" se refiere, entre el "grupo del anillo hetero saturado", a un grupo del an illo hetero saturado de 3 a 8 miembros que contiene al merlos un átomo de N como en (1) Y (2). Es preferiblemente un grupo del an illo hetero saturado que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros, y específicamente azetidini lo, pirrolidini lo, piperidilo, piperad inilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo, y similares
10
El "anillo hetero saturado que contiene nitrógeno" se refiere a un anillo que constituye el "grupo del an illo hetero saturado que contiene nitrógeno", por ejemplo, un anillo de pirrolidina que corresponde a pirrolidinilo
5 El anillo hetero saturado que contiene nitrógeno puede tener un puente, y puede formarse pOI" condensaciórl con areno, heteroareno o cicloalcano
El anillo hetero saturado que contiene nitrógeno formado por condensación de areno, heteroareno o cicloalcano es específicamente indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroisoquinol ilo, 10 tetrahidrotieno[3,2-c]piridilo, tetrahidro[1 ,3]tiazolo[5,4-c]piridilo, y similares.
El "amino cíclico" particularmente se refiere a un grupo anular que tiene un brazo de unión en un átomo de N entre el "grupo del anillo hetero saturado que contiene nitrógeno", el heteroarilo que contiene nitrógeno, y un heteroarilo que contiene nitrógeno parcialmente saturado, y específicamente 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperid ilo, 1-piperadinilo,
15 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-azepanilo, 1,4-diazepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, 1-imidazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, 1-dihidropirrolilo, 1-tetrahidropiridilo, 1-azepinilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, y similares. Es preferiblemente un grupo del anillo hetero saturado que contiene nitrógeno que tiene un brazo de unión en el átomo de N, y más preferiblemente 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo, 1-piperadin ilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-azepanilo o 1,4-diazepan-1-ilo.
20 En el "amino cíclico", el amino cíclico puede tener un puente (el amino cíclico en el que dos sustituyentes en el amino cíclico se combinan para formar -Alk-), puede condensarse con areno, heteroareno, cicloalcano o un anillo hetero saturado, o formarse por el enlace espiro con el cicloalcano o un anillo hetero saturado.
25 Los ejemplos específicos del amino cíclico que tienen un puente incluyen 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilo, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ilo, 7 -azabiciclo[2,2, 1]hept-7 -ilo, y similares.
Los ejemplos específicos del amino cíclico formado por condensación con areno, heteroareno, cicloalcano o un anillo hetero saturado incluyen 4-benzoxadinilo, 1-indolinilo, 1-tetrahidroquinolilo, 2-tetrahidroisoquinolilo,
30 1-tetrah idroquinoxa linilo, tetrah idrotieno[3, 2-c] pirid in-5-ilo, tetrah idro{ 1 ,3]tiazolo[5 ,4-c]pirid in-5-ilo; tetrah idropirrolo[ 1 ,2-a ]piradin-2-ilo, 1-deca hid roquinolilo, 2-decah idroqu inolilo, octahidrociclopenta[b][1, 4]oxadin-4-ilo, octahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-ilo, y similares
Los ejemplos específicos del amino cíclico formado por el enlace espiro con un cicloalcano o un anillo hetera saturado
35 incluyen 2-azaespiro[4,4]nonan-2-ilo, 2-azaespiro[4,5]decan-2-ilo, 8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo, 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonan-5-ilo, 2-azaespiro[5,5]undecan-2-ilo, 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo, 2 -oxa-B-azaespiro[4 ,5]d ecan-8-ilo, 1-oxa-3, 8-diazaesp iro[4 ,5]decan-8-il o, 1,4-d ioxa-8-azaespiro[4, 5]decan-8-ilo, 2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-ilo, y similares
40 La expresión "que puede sustituirse" representa "que está sin sustituir" o "que está sustituido con 1 aS sustituyentes y preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, que son iguales o diferentes entre sí". Además, si tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí, o las sustituciones pueden estar presentes en el mismo átomo.
45 A continuación, se presentan realizaciones preferidas del compuesto (1) de la presente invención
(1)
X es preferiblemente S. En otras realizaciones preferidas, X es O
(2)
R1 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula (11), o la fórmula (111).
50 A este respecto,
R1a
en la fórmula (11) es preferiblemente (a) -Alk-O-alquilo inferior, (b) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que coosiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, -Alk-O-alquilo inferior, y -Alk-arilo, o (c) -Alk-(grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con alquilo inferior o -OH), más preferiblemente -AJk-O-alquilo inferior, grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido
55 con alquilo inferior, o un -Alk-grupo del anillo helero saturado
El grupo del anillo hetero saturado en el grupo del ani llo hetera saturado y el -Alk-grupo del anillo hetera saturado de
R1a
es preferiblemente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxetanilo, tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, cada uno de los cuales tiene un brazo de unión en un átomo de carbono del anillo.
R1b
en la fórmula (11) es preferiblemente alquilo inferior, y más preferiblemente metilo.
El grupo Q en el anillo representado por la fórmula (111) es preferiblemente amino ciclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G"." más preferiblemente amino cíclico que puede estar sustituido coo 65 uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G1s, aún más preferiblemente 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo
o 4-morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G18, y todavía más preferiblemente aún 1-pirrolidinilo, 1-piperidilo o 4-morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G18
5 (3) R2 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula (IV) o la fórmula (V), y más preferiblemente un grupo representado por la fórmula (IV)
A este respecto, el compuesto donde R2a en la fórmula (IV) es -O-~, -CHz-R1 o _NR9Rh, en la que Re es alquilo inferior, R1es -H, 10 heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado, Rg es -H, Y Rh es (1) -H, (2) cicioalquilo, (3) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con alquilo inferior, (4) heteroarilo que puede estar sustituido con alquilo inferior, o
(5) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, -OH, cicloalquilo, -O-alquilo inferior, grupo del anillo hetero saturado y el heteroarilo, es preferible, el compuesto donde
R2a
es -O-alquilo inferior, metilo, -CHz-heteroarilo, -CH2-grupo del anillo hetero saturado, o _NH_Rx, en la que R" es (1)
15 -H, (2) cicioalquilo, (3) grupo del anillo hetero saturado, (4) heteroarilo, o (5) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, cidoalquilo, -O-alquilo inferior y el grupo del anillo hetero saturado, es más preferible, y el compuesto donde R2a es _NH_Rx es aún más preferible
(4) A es preferiblemente
20 [Quim. 10] R5
R' R'
""
~ N ~
R~
R'
o
y más preferiblemente
25 [Quim. 11]
o
A este respecto,
R3es preferiblemente -H, halógeno, alquilo inferior o O-alquilo inferior, y más preferiblemente -H
30 R4 es preferiblemente (a) -H, (b) halógeno, (e) -O-alquilo inferior, (d) cidoalquilo que puede estar sustituido con -CN, (e) un grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior y -Alk-O-alquilo inferior, (f) -O-grupo del anillo hetera saturado, o (9) alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G3A, más preferiblemente (a) -H, (b)
35 cicloalquilo sustituido con un -CN, (e) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior y -Alk-O-alquilo inferior, (d) -O-alquilo inferior, (e) -O-grupo del anillo hetero saturado, o (f) alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G38, yaún más preferiblemente -H, cicioalquilo sustituido con un -CN, -O-alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo G38.
12
R5
es preferiblemente -H, halógeno, alquilo inferior o -O-alquilo inferior, más preferiblemente -H, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, y aún más preferiblemente -H
5 R6 es preferiblemente -H o -O-alquilo inferior, y más preferiblemente -H.
R7
es preferiblemente -H o alquilo inferior, y más preferiblemente -H.
R8 es preferiblemente -H o alquilo inferior, y más preferiblemente -H
En realizaciones particularmente preferidas, el compuesto (t)de la presente invención es un compuesto formado por la combinación de grupos preferidos como se ha descrito en (1) a (4) anteriormente, y ejemplos específicos de los mismos incluyen los compuestos que se han descrito en [1] a [11] anteriormente.
15 Otra realización preferida del compuesto (1) de la presente invención es un compuesto representado pOf la fórmula
(I-Al·
Además, una realización particularmente preferida del compuesto representado por la fórmula (l-A) es el compuesto en el que R2C es _NH_Rx.
20 El compuesto de la fórmula (t) puede tener tautómeros o isómeros geométricos en algunos casos, dependiendo del tipo de sustituyentes. En la presente memoria descriptiva, el compuesto de la fórmula (1) se describirá en una única forma de isómero, no obstante la presente invención incluye otros isómeros, formas aisladas de los isómeros o una mezcla de los mismos Los ejemplos de los tautómeros incluyen tautómeros entre 3-hidroxipiridazina y
25 2,3-dihidropiridazin-3-ona.
Además, el compuesto de la fórmula (1) puede tener uno o más átomos de carbono asimétricos o asimetría axial en algunos casos y, por consiguiente, puede existir en forma de isómeros ópticos. La presente invención incluye tanto una forma aislada de estos isómeros ópticos del compuesto de la fÓfmula (t) como una mezcla de los mismos
Además, el compuesto de la fórmula (1) puede formar una sal de adición de ácidos o una sal con una base, dependiendo del tipo de sustituyentes, y estas sales se incluyen en la presente invención siempre que sean sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, los ejemplos de las mismas incluyen sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, 35 ácido fosfórico, y similares, y sales con ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido ditolil tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares, y sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, y similares, o sales con bases orgánicas,
40 tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, y similares, sales con diversos aminoácidos o derivados de aminoácidos, tales como acetilleucina y similares, sales de amonio, y otras
Además, la presente invención también incluye diversos hidratos o solvalos, y cualquiera de los polimorfos cristalinos del compuesto de la fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención
45 incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos
(Procesos de Producción)
El compuesto de la fórmula (1), y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse aplicando
50 diversos métodos sintéticos conocidos, usando las características en base a sus estructuras básicas o el tipo de sustituyentes. En este momento, dependiendo del tipo de los grupos funcionales, es en algunos casos eficaz, desde el punto de vista de las técnicas de preparación, para sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que es capaz de convertirse fácilmente en el grupo funcional), durante la fase de material de partida o intermedio. Los ejemplos del grupo protector incluyen los grupos protectOfes descritos en "Protective Groups in
55 Organic Synthesis (3" edición, 1999r , escrito por Greene y Wuts, y similares, que pueden seleccionarse de forma apropiada y usarse dependiendo de las condiciones de reacción. En estos métodos, puede obtenerse un compuesto deseado introduciendo el grupo protector para realizar la reacción y, después, si se desea, eliminar el grupo protector.
A continuación en el presente documento, se describirán los procesos de producción representativos para el
60 compuesto de fórmula (t). Cada uno de los procesos de producción también puede realizarse con referencia a las Referencias adjuntas en la explicación. Además, los procesos de producción de la presente solicitud no se limitan a los ejemplos que se muestran a continuación.
(Primer Proceso de Producción)
13
[Quim 121
+
•
R
( ,) (2 ) (1)
Esta etapa es una etapa para preparar el compuesto (1) de la presente invención sometiendo un compuesto (2), o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto (1), o una sal del mismo, a amidación mediante un método convencional, y después, si se desea, eliminar el grupo protector.
Los ejemplos del derivado reactivo del compuesto (2) incluyen un éster común, tal como éster metilico, éster elilico, éster terc-butílico, y similares; un haluro de ácido, tal como cloruro de ácido, bromuro de ácido, y similares; una azida de ácido; un éster activo con 1-hidroxibenzotriazol, p-nitrofenol, N-hidroxisuccinimida, o similares; un anhídrido de ácido simétrico; un anhidridode ácido mixto con un éster alquilico del ácido halocarboxílico, tal como un halocarbonato de alquilo, un haluro de pivaloílo, un cloruro del ácido p-toluenosulfónico, y similares; un anhídrido de ácido mixto, tal como un anhídrido de ácido fosfórico mixto obtenido mediante la reacción de cloruro de difenilfosforilo, N-metilmorfolina, y similares; etc
Si el compuesto (2) se hace reaccionar como un ácido libre, o se hace reaccionar sin aislamiento de un éster activo, o similares, puede usarse la amidación usada normalmente por un experto en la técnica, pero se usa preferiblemente un método en el que un agente de condensación, tal como clorhidrato de 1-metil-3-(3-dimelilaminopropil)carbodiimida (WSC-HCI), o diciclohexilcarbodiimida (DCC), carbonildiimidazol (CDI), difenilfosforil azida (DPPA), cianuro de dietilfosforilo (DEPC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il}-N,N,N',N'-letrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilfluoroformamidinio (TFFH), y similares se deja reaccionar en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBl), un método en el que oxiclorurode fósforo se deja reaccionar en un disolvente de piridina,
o una resina de poliesUreno soportada por un agente de condensación, por ejemplo, PS-carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) o una resina PL-DCC (Polymer Laboratories, Reino Unido).
Además, en algunos casos, es preferible usar una resina de polieslireno soportada por isocianato, por ejemplo, PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) y similares oon el fin de eliminar una cantidad en exceso de amina después de la finalización de la reacción. Además, es preferible en algunos casos usar una resina de poliestireno soportada por sal de amonio cuaternario, tal como MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos), y similares, oon el fin de eliminar una cantidad en exceso de ácido carboxilico, y el aditivo que se ha mencionado anteriormente, tal como HOBt y similares después de la finalización de la reacción. Además, es preferible en algunos casos usar una resina de polieslireno soportada por una amina primaria, tal como PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos) y similares para eliminar una cantidad en exceso de reactivos electrófilos (cloruros de ácido y similares) después de la finalización de la reacción
Particularmente, en la presente solicitud, son convenientes un método de cloruro de ácido, y un método para realizar una reacción en la coexistencia de un agente de esterificación activo y un agente de condensación.
La reacción varía de acuerdo con los derivados reactivos, los agentes de condensación, o similares, usados, pero normalmente se realiza en refrigeración, desde refrigeración hasta una temperatura ambiente, o desde una temperatura ambiente a calentamiento, en un disolvente orgánico inerte a la reacción, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, y similares; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, y similares; éteres, tales como éter, telrahidrofurano (THF), y similares; ésteres, tales como acetato de etilo (EtOAc) y similares; acetronitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), y similares.
Además, en la reacción, es en algunos casos ventajoso hacer avanzar la reacción de forma uniforme para realizar la reacción con una cantidad en exceso del compuesto (1) o en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, Irimelilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimelilanilina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, picolina, lutidina, y similares. Además, puede usarse una sal formada a partir de una base débil y un ácido fuerte, tal como clorhidrato de piridina, p-toluenosulfonato de piridina, clorhidrato de N,N-dimetilanilina, y similares. Puede usarse piridina como disolvente
Particularmente, es preferible realizar la reacción en presencia de una base, tal como trietilamina y similares, en un disolvente, tal como THF, DMF, Y similares
(Segundo Proceso de Producción)
[Quim . 13J
R" H-N/
, 'b
(4) R O R"
~O • A_N /
N~N'rLV' ~ 1L 'rN
NR' H X R' H X 'R'b
( 3 ) ( 1-0)
H-G
( 5) •
~
~N\N'rP
R2 V
H X
( I-b)
5 (donde Lv1 representa un grupo saliente, y preferiblemente halógeno, -SMe, -SOMe, -S02Me, -S03H o -O-S02CF3. Lo mismo se aplica en lo sucesivo en el presente documento).
Esta etapa es una etapa para preFrar un compuesto (I-a), en el que R1 es un grupo representado por la fórmula (11), o un compuesto (I-b), en el que R es un grupo representado por la fónnula (111) en el compuesto (1) de la presente
10 invención, haciendo reaccionar un compuesto (3) que tiene un grupo saliente en la posiciórJ 2 en el azol y un compuesto (4) o (5). Además, el compuesto (3) puede prepararse de acuerdo con el primer proceso de producción, y en el caso de que Lv1 sea halógeno, éste se incluye en el compuesto (1) de la presente invención
La reacción de sustitución nucleófila de esta etapa puede rea lizarse en un disolvente orgánico inerte a la reacción,
15 tales como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, y similares, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, y otros en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, y similares, y/o una base inOfgánica, tal como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato sódico, hidruro sódico, y similares. Además, con el fin de acelerar la reacción, puede añadirse un catalizador tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina y similares. Además, en lugar de la base orgánica
20 yfo la base inorgánica, el compuesto (4) o (5) puede usarse en una cantidad en exceso. La reacción se realiza de fonna variable de acuerdo con la base que se va a usar, pero puede realizarse desde refrigeración a una temperatura ambiente, desde una temperatura ambiente hasta calentamiento, o desde una temperatura ambiente a reflujo.
Además, dependiendo del caso, es preferible en algunos casos usar una resina de poliestireno soportada por
25 isocianato, por ejemplo, PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc., Estados Unidos), o similar, para eliminar una cantidad en exceso de amina después de la finalización de la reacción.
(Tercer Proceso de Producción)
30 [Quim . 14]
X:N~N~R' -et-apa-'~
-
R H X
'O O
( I-c)
(donde R representa alquilo inferior. Lo mismo se aplica en lo sucesivo en el presente documento).
35 Etapa 1
15
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (I -d), en el que R2 es un grupo carboxílico, hidrolizando un compuesto (¡-e) en el que R2 es un éster con respecto al compuesto (1) de la presente invención. La reacción de hidrólisis de esta etapa puede realizarse de acuerdo con, por ejemplo, la reacción de des protección que se ha descrito anteriormente en ~Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición)". Además, el compuesto (I-c) puede
5 prepararse de acuerdo con el primer proceso de producción
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (l-e) sometiendo un compuesto (I-d) y un compuesto (6) a una
10 reacción de amidación. La reacciórJ de amidaciórJ de .esta etapa puede rea lizarse de acuerdo con el primer proceso de producción
(Cuarto Proceso de Producción)
15 [Quím. 15]
etapa 1
(I-d)
Etapa 1
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (7) sometiendo el compuesto (I-d) sintetizado de acuerdo con el
20 tercer proceso de producción o un derivado reactivo del mismo, a una reacción de cielación intramolecular. La reacción de cielación de esta etapa puede realizarse sometiendo un agente de condensación a reacción con un ácido carboxílico, o usando el derivado reactivo de ácido carbo:xilico de acuerdo con el primer proceso de producción. Para acelerar la reacción, puede añadirse un catalizador, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina y similares. La reacción puede rea lizarse en un disolvente Ofgánico inerte a la reacción, tales como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos
25 aromáticos, éteres, ésteres, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, y similares, desde refrigeración a temperatura ambiente, desde una temperatura ambiente a ca lentamiento, o desde una temperatura ambiente a reflujo.
Etapa 2
30 Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (I-e) permitiendo que un compuesto (7) experimente una reacción con un compuesto (6). La reacciórJ de apertura de anillo puede realizarse en un disolvente Ofgánico inerte a la reacción, tales como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres, alcoholes, acetonitril0, ácido acético, DMF, DMA, DMSO, y similares. Además, con el fin de acelerar la reacción, puede añadirse un catalizador tal como ácido p-toluenosulfónico y similares. La reacción puede realizarse desde refrigeración a
35 temperatura ambiente, desde una temperatura ambiente a calentamiento, o desde una temperatura ambiente a reflujo.
(Quinto Proceso de Producción)
[Quím . 16]
---
~
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (I-g) oxidando un compuesto (If). La reacción de oxidación de
esta etapa puede emplear una reacción de oxidación de sulfuro, que normalmente se emplea por un experto en la
técnica. Por ejemplo, puede mencionarse una reacción de oxidación que usa perácidos, tal como peróxido de
45 hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, y similares. La reacción puede rea lizarse, por ejemplo, con referencia a un método como se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a ed ición)", ed itado pOf The Chemical Society of Japan, vol. 23 (1992) (Maruzen).
16
(Sexto Proceso de Producción)
Además, los compuestos de la presente invención representados pOf la fórmula (1) que tienen diversos grupos funcionales, pueden prepararse a partir del compuesto de la presente invención obtenido mediante el primer proceso 5 de producción, el segundo proceso de producción, el tercer proceso de producción, el cuarto proceso de producción o el quinto proceso de producción, mediante cualquier combinación de las etapas que normalmente pueden emplearse por un experto en la técnica, tales como alquilación, acilación, una reacción de sustitución, oxidación, reducción, hidrólisis, y similares. Esta etapa no se limita a una reacción de una única etapa, pero puede consistir en una reacciÓfl multi-etapa. Además, los procesos que pueden emplearse normalmente por un experto en la técnica no se limitan en la
10 solicitud al compuesto de la presente invención, sino que pueden usarse en la solicitud para la preparación de intermedios sintéticos
Se ilustran reacciones representativas como se indica a continuación.
15 (1 ) Amidación
Un compuesto que tiene un grupo amida entre los compuestos (t) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de partida con ácido carboxílico y un derivado reactivo del mismo, o haciendo reaccionar un compuesto que tiene ácido carboxílico como material de partida con una
20 amina. La reacción puede realizarse de acuerdo con la Etapa 1 del Primer Proceso de Producción, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (48 edición)", vol. 22 (1992) (Maruzen ), o ~Compendium of Organic Synthetic Methods~, vals. 1 a 3, o similares.
(2) Sulfonilación
25 Un compuesto que tiene un grupo sulfonamida, éster sulfónico entre los compuestos (t) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo amino, grupo hidroxilo como material de partida con ácido sulfónico y un derivado reactivo del mismo. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4'"
30 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 24 (1992) (Maruzen).
(3) Carbamación
Un compuesto que tiene un grupo carbamato entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse
35 haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino como material de partida con un derivado de carbonato. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (48 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen)
40 (4) O-Acilación
Un compuesto que tiene un grupo éster entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo hidroxilo como material de partida con un derivado carboxílico. La reacción puede realizarse, pOf ejemplo, con referencia a un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses
45 in Experimental Chemistry) (48 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol 22 (1992) (Maruzen)
(5) O-Alquilación
Un compuesto que tiene una estructura de éter entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse
50 haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo hidroxilo como material de partida con otro agente de alquilación. Comos los agentes de alquilación, se prefieren un haluro de alquilo, un éster sulfónico orgánico de un alcohol, y similares. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (48 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol 20 (1992) (Maruzen).
(6) Aminación
Un compuesto que tiene una amina secundaria o una amina terciaria entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un haluro de alquilo, un éster sulfónico Ofgánico de un
60 alcohol, y similares como material de partida con otro compuesto que tiene una amina prima ria o una amina secundaria. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4'" edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
65 (7) N-alquilación
17
Un compuesto que tiene una amina secundaria o una amina terciaria entre los compuestos (1) de la presente invenciórJ puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo amino primario o un grupo amino secundario como material de partida con otro agente de alquilación. Como el agente de alquilación, se prefieren haluro de alquilo,
5 un éster sulfórlico orgánico de alcohol, y similares. La reacciórl puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (48 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
(8) Alquilación reductora
Un compuesto que tiene una amina secundaria o una amina terciaria entre los compuestos (1) de la presente invención puede tener un grupo alqu ilo introducido en el mismo haciendo reaccionar un compuesto que tiene una amina primaria
o una amina secundaria como material de partida con un aldehído y una cetona para realizar la alquilación reductora, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, y similares, o en una
15 condición de reducción catalítica mediante paladio-carbono, en una atmósfera de hidrógeno. Por ejemplo, puede ilustrarse un método como se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (43 ed ición)" , editado por The Chemical Society of Japan, vol 20 (1992) (Maruzen), o similares
(9) Oxidación
20 Un compuesto que tiene un grupo sulfooilo entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse sometiendo un compuesto que tiene un grupo sulfuro a una reacción de oxidación. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (48 edición )", editado por The Chemical Society of Japan, vol 23 (1992) (Maruzen)
(10) Reducción
Un compuesto que tiene un alcohol primario entre los compuestos (t) de la presente invención puede prepararse sometiendo un compuesto correspondiente que tiene un grupo carboxilo o un grupo éster a una reacción de reducción
30 La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4a ediciórl)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen)
(11 ) Sustitución ipso
35 Un compuesto que tiene una estructura de alcoxipiridina o alcoxipirimidina entre los compuestos (1) de la presente invenciórl puede prepararse sometiendo un compuesto correspondiente que tiene un alcohol como material de partida a una sustitución ipso por cloropiridina, doropirimidina, o similares. Esta reacción puede realizarse en un disolvente orgánico inerte a la reacción, tales como hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, ésteres,
40 acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, y similares, en presencia de una base inorgánica, tales como carbonato de cesio, hidruro sódico, y simitares, desde refrigeración a temperatura ambiente, desde una temperatura ambiente a calentamiento, o desde una temperatura ambiente a reflujo.
(12) Hidrólisis
45 Un compuesto que tiene un grupo carboxílico o un grupo amida entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse hidrotizando un compuesto correspondiente que tiene un grupo éster, un grupo amida o un grupo ciano. La reacción puede rea lizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición)" o "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (43 ediciórJ )" , editado
50 por The Chemical Society of Japan, vol. 22 (1992) (Maruzen).
(13) Deshidratación
Un compuesto que tiene un grupo ciano entre los compuestos (1) de la presente invención puede prepararse
55 sometiendo un compuesto correspondiente que tiene un grupo carboxamida a una reacción de deshidratación. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (43 edición)", editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
Los compuestos de partida usados en la preparación de los compuestos (1) de la presente invención pueden
60 prepararse, por ejemplo, usando los siguientes métodos, los métodos descritos en los Ejemplos Preparativos que se describen a continuación, métodos ya conocidos o métodos evidentes para un experto en ta técnica, o variaciones de los mismos.
(Síntesis de Material de Partida 1)
18
[Quim. l7]
. . NO • •
NH,
R ~NO,
etapa 1 etapa 2
HO ~O ' R,O~O
'O O
(8 ) ( 9) ( 1 a)
Etapa 1
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (9) mediante la eslerificación de un grupo de ácido carboxilico de un compuesto (8). La reacción puede usar una condición de esterificación convencional, y puede usar un método descrito, por ejemplo, en la reacción de protección de un grupo carboxi lico en el "Proteclive Groups in Organic Synthesis (tercera ediciónr anterior, o similar.
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (la) sometiendo el compuesto nitro (9) a reducción. La reacción de reducción de un grupo nitro de esta etapa puede realizarse usando una reacción de reducción de un grupo nilro,
15 que puede emplearse normalmente pOf un experto en la técnica. Por ejemplo, puede ilustrarse por una reacción de reducción usando un agente reductor, tal como hierro reducido, cloruro de estaño, y similares, y una reacción de hidrogenaciÓfl usando paladio-carbono, rodio-carbono, o similares como un catalizadOf. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4" ediciónr, editado por The Chemical Society of Japan, vol. 26 (1992) (Maruzen).
(Síntesis de Material de Partida 2)
[Quim . 18]
"~",_.'~OO' eta-p-a~"",_', "
- ' ~ ~
"'
,X R,X R,X R,X
(1 O) (' 1) (' 2) ( , b)
25 (donde R$ representa -H o alqu ilo inferiOf, e Y representa halógeno. Además, RT representa _NR4bR4<: o el amino cíclico anterior)
Etapa 1
30 Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (11) mediante halogenación de un compuesto (10). La reacción de halogenación de esta etapa puede realizarse usando una reacción que puede emplearse normalmente por un experto en la técnica, por ejemplo, una reacción de halogenación usando N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida, o similares. La reacción puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku
35 Koza (Courses in Experimental Chemistry) W ediciónr, editado por The Chemical Society of Japan, vol. 19 (1992) (Maruzen).
Etapa 2
40 Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (12) permitiendo que un compuesto (11) experimente una reacción con una amina. La reacción de aminación de esta etapa puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (411 ediciónr, editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
45 Etapa 3
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (lb) reduciendo un compuesto nilro (12). La reacción de reducción de un grupo nitro de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la síntesis
19
Eoa842145
del material de partida 1
(Síntesis de Material de Partida 3) [Quim.19]
( 1 3) ( 1 4) ( 1 e)
(donde RU representa _Alk_R4a o un grupo del anillo hetero saturado anterior)
10 Etapa 1
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (14) alquilando un compuesto (13) La reacción de alquilación de
esta etapa puede usar una reacción que puede emplearse normalmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, se
ilustra una reacción de alquilación usando un haluro de alquilo en condiciones básicas y una reacción de Milsunobu. La
15 reacción puede realizarse, pOI" ejemplo, con referencia a un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (43 ediciónr, editado por The Chemical Society of Japan, vol. 20 (1992) (Maruzen).
Etapa 2
20 Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (le) reduciendo un compuesto nitro (14). La reacción de reducción de un grupo nitro de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la síntesis del material de partida 1.
(Sintesis de Material de Partida 4)
[Quim. 20]
G
R .......... N...... H
~H (6)
•
~NO, etapa 1 RG ~NO, ~NH,
etapa 2 RG HO O 'N O
'N O R IH R IH
( 8) (1 5) (1 d)
Etapa 1
30 Esta etapa es una etapa para realizar una reacción de amidación del compuesto (a) y el compuesto (6). La reacción puede rea lizarse de acuerdo con la etapa 1 en el primer proceso de producción.
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (ld) reduciendo un compuesto nitro (15). La reacción de
reducción de un grupo nitro de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la sintesis
del material de partida 1
40 (Síntesis de Material de Partida 5)
[Quim. 21]
•
~NH,
Lv'
(16)
(donde Lv2 representa un grupo saliente, y preferiblemente halógeno o -0-S02CF3, RV representa _O_RII o _CHz-Rf anteriores)
Este método de síntesis es una reacción en la que se realiza una reacción de monóxido de carbono o una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio y similares y aditivos adecuados, y se introduce un éster o una cetona, para el compuesto (16). Los ejemplos de los métodos representativos incluyen un método que se describe en ~Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (4'" edición)", editado por The
10 Chemical Society of Japan, vol. 25 (1992) (Maruzen).
(Síntesis de Material de Partida 6)
[Quim. 22] ( 1 7)
Este método de sintesis es una reacción para preparar un compuesto (ld) permitiendo que un compuesto (17)
experimente una reacción con el compuesto (6) Esta reacción de apertura de anillo puede realizarse de acuerdo con
la etapa 2 del cuarto proceso de producción.
(Síntesis de Material de Partida 7)
[Quim. 23]
etapa 1 LO,C HO,C
HN y,etapa 2 y
, }---R' tLN }-R' tLN }-R'
S S S
(1 8) ( 1 9) (2 a)
25 (donde L representa un grupo protector para un ácido carboxílico. Lo mismo se aplica en lo sucesivo en el presente documento)
Etapa 1
30 Esta etapa es un método para construir un anillo de tiazol permitiendo que una tioamida o una tiourea (18) experimenten la reacción con una a-halocetona, de forma representativa, tal como éster bromopirúvico y similares. Puede emplearse un método descrito en ~Comprehensive Organic Chemistry~, vol. 4, o un método equivalente del mismo. Además, es preferible en algunos casos añadir un ácido, tal como ácido triftuoroacélico anhidro y similares con
35 el fin de promover una reacción de ciclación
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para preparar ácido carboxilico (2a) hidrolizando éster carboxílico (19) Para la reacción, 40 puede usarse una condición de hidrólisis de un método convencional y, por ejemplo, puede aplicarse un método como
se describe en la reacción de despfOtección de un grupo carboxilo en "Protective Groups in Organic Synthesis (tercera edición)" como se ha descrito anteriormente, o similar.
(Síntesis de Material de Partida 8)
[Quim . 24]
etapa 2
H N . etapa 1 LO,C. HO,Cy N
.' r R' ytL N'J-R' tL r R'
O O O
(2 O) (21) (2 b)
Etapa 1
,o Esta etapa es un método para construir un anillo de oxazol permitiendo que una amida o urea (20) experimenten la reacción con una u-halocetooa, de forma representativa tal como éster bromopirúvico y similares. Puede emplearse un método como se describe en "Heterocyclic Compounds" editado por Turchi, vol 45, o "Heterocyclic Compounds" editado por Palmer, vol. 60, Parte A, o un método equivalente del mismo.
,5
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para prepara r un compuesto (2b) hidrolizando un éster carboxílico (21). La reacción de hidrólisis de esta reacción puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la síntesis del material de
20 partida 7.
(Síntesis de Material de Partida 9)
[Quim.25]
HOrR,
O
etapa 2 etapa 1
(2 2) (24)
LO,C HO,cyN
yN .. il }---R'
il }---R'
O etapa 4 Oetapa 3
(2 1 ) (2 b)
'5
Etapa 1
Esta etapa es una etapa para realizar una reacción de amidación de un compuesto (22) y un compuesto (23). La 30 reacción puede realizarse de acuerdo con la etapa 1 en el primer proceso de producción.
Etapa 2
Esta etapa es un método para construir un anillo de oxazolina realizando una reacción de deshidratación-ciclación de
35 un compuesto (24). La reacción de ciclación de esta etapa puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en Phillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; Y col., Or9 Lett, 2000, 2(8),1165-1168, o "Heterocyclic Compounds" como se ha descrito anteriormente, vol. 60, Parte A, Parte B, o similares.
Etapa 3
40 Esta etapa es un método para construir un anillo de oxazol realizando una reacciórJ de oxidación a partir de un compuesto (25). La reacción de oxidación de esta etapa puede realizarse, por ejemplo, con referencia a un método que se describe en Phillips, A. J., Wipf, P., Williams, D. R., Y col., Org Lett, 2000, 2(8), 1165-1168, o "Heterocyciic
Compounds", vol 60, Parte A, etc. como se ha descrito anteriormente, o similares
Etapa 4 Esta etapa es una etapa para preparar un compuesto (2b) hidrolizando el carboxílico éster (21). La reacción de
hidrólisis de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la síntesis del material de partida 7. (Síntesis de Material de Partida 10)
[Quím. 26]
R"
/
H-N
R1b R"
'
L02CN /
( 4 )
L 02C\[N 1 • 1\ -rN
\ -rLv S ' R1b
etapa 1 etapa 2
S
( 27) (2 e)
(26) 8 HOC N t::\Q
( 5 )
Lo,C1N
~H-G \ -rN , lCiNJ S
etapa 1 etapa 2 (2 B) (2 d)
Etapa 1
Esta etapa es una etapa para preparar los compuestos (27) y (28) realizando una reacción de sustitución en la posiciÓfl 2 en el anillo de tiazol de un compuesto (26). La reacción de sustitución de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que el segundo proceso de producción
Etapa 2
Esta etapa es una etapa para preparar los compuestos (2c) y (2d) hidrolizando los ésteres carboxilicos (27) y (28) La reacción de hidrólisis de esta etapa puede realizarse mediante el mismo método que en la etapa 2 en la síntesis del material de partida 7
Además. en las Síntesis de Material de Partida 1 a 10. los sustituyentes que se unen al compuesto (1) de la presente invención pueden convertirse en un periodo de tiempo adecuado en las etapas que se han descrito anteriormente para avanzar a la siguiente etapa. Los ejemplos del método para la conversión incluyen un método en el que en la Síntesis de Material de Partida 2, un grupo éster se hidroliza en un periodo de tiempo adecuado, antes de la Etapa 1, antes de la Etapa 2, o antes de la Etapa 3, y después se realiza una reacción de amidación, para la cooversión en una estructura parcial R2del compuesto de acuerdo con la presente invención, y similares
Los compuestos de fórmu la (1) pueden aislarse y purificarse como sus compuestos libres, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, o sustancias polimorfas crista linas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (1) pueden prepararse sometiendo el compuesto a una reacción de formación de sales convencional.
El aislamiento y la pu rificación pueden realizarse empleando operaciones químicas generales, tales como extracción, cristalización fraccional, diversos tipos de cromatografía fraccional, y similares
Pueden prepararse diversos isómeros selecciooado un compuesto de partida apropiado o separarse aprovechando la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos pueden obtenerse por medio de métodos de resolución óptica generales de productos racémicos (por ejemplo, mediante cristalización fraccional coovirtiendo el compuesto en sales diastereoméricas con bases o ácidos ópticamente activos, por cromatografía usando una columna quiral o similar, y otros), o también puede prepararse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado
La actividad farmacológica del compuesto (1) de la presente invención se confirmó mediante los siguientes ensayos
23
Ensayo de Ejemplo 1. Experimento para medir la actividad inhibidora del receptor de trkA usando una célula que expresa un receptor de factor de crecimiento nervioso (receptor trkA)
La actividad inhibidora del receptor de trkA se midió usando el aumento en la concentración de calcio dependiente de ligando en células como indice. Se dispensaron células HEK293 (American Type Culture Collection) que expresaban de manera estable un receptOf de trkA humano en una placa de 96 pocillos recubierta de poli-D-lisina (Nombre del producto: Biocoat, PDL96W negroflransparente, de Nippon Becton Dickinson) a 2x104 células/pocillo el día antes del experimento, y se incubaron durante la noche a 37"C bajo un 5% de dióxido de carbono (C02) en un medio de cultivo que contiene suero fetal bovino (FBS) al 10% (Nombre del producto: DMEM, Invitrogen Corporation). El medio de cultivo se reemplazó por un tampón de carga (una solución de lavado que contiene 1,5 mM de un indicador marcado por fluorescencia (Nombre del producto· Flu04-AM, Tong Ren Tang Technologies Co. Ud.): una solución salina balanceada de Hank (HBSS), 20 mM de ácido 2-{4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)etanosulfónico (HEPES}-hidróxido de sodio (NaOH), 2,5 mM de Probenecid, y 0,1% seroalbúmina bovina (BSA)), y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3 horas, y las células se lavaron usando un lavador de placas (Nombre del Producto: ELx405, BIO-TEK instrument Corporation) en el que se había puesto una solución de lavado. El compuesto que se había disuelto preliminarmente en una solución de lavado se añadió a esta, y se puso en un sistema para medir una concentración de calcio (Ca) en una célula (Nombre del producto: FLlPR, Molecular Devices Corporation). Después de 5 minutos, se añadió un factor de crecimiento nervioso (NGF, derivado de ratón 2.5S, Alomone) correspondiente al 80 % de estimulación de una respuesta máxima (a una concentración final de aproximadamente 100 a aproximadamente 150 ng/ml) para medir el cambio en las concentraciones de Ca en las células. La diferencia entre un valor máximo y un valor mínimo en el cambio de las concentraciones de calcio en las células se determinó y se almacellÓ como datos medidos. Con una respuesta tras la adición de NGF ajustada al O%, Yuna respuesta tras la adición de un tampón ajustada al 100 %, la concentración que causa una inhibición del 50 % se determinó como el valor GIs.¡. Los resultados de varios compuestos de Ejemplo se muestran en la Tabla 1 a continuación. En la tabla, Ej _ representa Compuesto de Ejemplo N°. como a continuación (lo mismo se aplica en lo sucesivo) A partir de los resultados de este ensayo, se confirmó que los compuestos representativos de la presente invención a continuación tienen acción inhibidora del receptor de trkA
[Tabla 1]
E',
E',
GI50 nM
GlsQ nM
3'
1,7
5.4
6,9
3,1
4 ,9
0,57
6,8
2,9
6,8
9,9
4 ,2
3,1
8,8
1,1
9,8
2,1
. Ejemplo de referencia
Ensayo de Ejemplo 2 Evaluación de la actividad inhibidora del compuesto sobre la permeabilidad vascular potenciada por NGF de rata.
Se examinó la actividad inhibidora de NGF del compuesto in vivo. A una rata Wistar hembra (Japón, SLC) se le administró por vía oral forzada 10 mg/3 mllkg del compuesto (solución en metilcelulosa al 0,5 %) o 3 mllkg de solvente (solución de metilcelulosa al 0,5 %. Bajo anestesia con éter efectuada 60 minutos después de la administración, se administró pOf vía intracutánea suero salino fisiológico o 1 ~gfml de NGF (NGF, derivado de ratón 2.5 S, Alomone) en el lomo a 50 mlfzona, e inmediatamente a continuación se administró solución de azul de Evans al 1 % (disuelta en suero sa lino fisiológico) a través de la vena caudal a 3 mlikg. A los 10 minutos después de la administración, se retiró la piel del lomo, y se agitó en forma mida durante 16 horas. Después de la agitación, se midió la absorbancia de azul de Evans extraído en formamida mediante un medidor de absorbancia (longitud de onda: 620 nm), y se determinó la concentración mediante un método de curva de calibración. Se determinó un valOf obtenido restando la concentración de azul de Evans administrado en un sitio con suero salillO fisiológico de la concentración de azul de Evans administrado en un sitio con NGF como una acción dependiente de NGF, y se determinó una tasa inhibidora del grupo de compuesto con un grupo al que se le administra solvente, ajustándola al100 %. Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación. En este ensayo, se confirmó que los compuestos representativos a continuación de la presente invención tienen una excelente acción inhibidora sobre la permeabilidad vascular potenciada por NGF de rala.
F. Tasa inhibidora
Tasa inhibidora %
11 69
24
9B
7B
B6
Ensayo de Ejemplo 3 Acción del compuesto en una rata que tiene frecuencia urinaria causada por ciclofosfamida (CPA)
Se administró por vía intraperitoneal CPA (150 mg/5 mllkg) a una rata Wistar hembra (Charles River Laboratories), y después de 2 días, se llevó a cabo el experimento. Se administró por vía oral forzada agua destilada (30 ml/kg), ya continuación se confinó en una jaula metabólica, y se midieron de manera continua el peso de orina y la frecuencia de orinado durante 1 hora. Se administraron por vía oral 2 o 10 mg/5 mllkg del compuesto (solución de metilcelulosa al 0,5 %) , 05 ml/kg de un solvente (solución de metilcelulosa al 0,5 %), Y después de entre 5 a 30 minutos, se midieron las funciones de orinado después de cargar de agua del mismo modo descrito anteriormente. Se dividió el peso total de la orina entre la frecuencia total de orinado para determinar una capacidad de vejiga efectiva. Con el valor antes de la administración del compuesto ajustado al 100 %, se determinó una tasa de cambio en la capacidad efectiva de la vejiga causada por la administración del compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación.
En este ensayo, a los 2 días después del tratamiento con CPA, la capacidad efectiva de la vejiga había disminuido (aproximadamente 0,5 mi), lo que indica frecuencia urinaria. Por otra parte, los compuestos representativos a continuación de la presente invención mejoraron la afección de frecuencia urinaria
[Tabla 31
Ensayo de Ejemplo 4. Acción del compuesto en un modelo que tiene dolor causado por ácido acético en una rata.
Se administra por vía intraperitoneal ácido acético al 1 % (99 % de agua destilada) a una rata Wistar macho (Charles River Laboratories), y se midió la frecuencia del comportamiento de dolor (retorcimientos) entre los 10 minutos y 20 minutos tras la administración. Se administra por vía oral el compuesto (10 mg/5 ml/kg) o un solvente (solución de metilcelulosa al 0,5 %) 5 minutos antes de la administración de ácido acético al 1 %. Con la frecuencia de retorcimientos del grupo al que se le administra solvente ajustada al 100 %, se determina la tasa de inhibición de la frecuencia de retorcimiento mediante la administración del compuesto. En este ensayo puede confirmarse la acción mejoradora del dolor del compuesto de la presente invención
A partir de los resultados de los ensayos anteriormente descritos, el compuesto de fórmula (1) tienen una potente actividad inhibidora in vitro del receptor de trkA y una potente actividad inhibidora de NGF in vivo, y por lo tanto se espera que el compuesto de fórmula (1) tenga acción de mejora de la afección de frecuencia urinaria y acción de mejora del dolor. Por consiguiente, queda claro que es útil como agente terapéutico o profiláctico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria e incontinencia urinaria asociada con enfermedades del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, varias enfermedades del tracto urinario inferior acompañadas de dolor del tracto urinario inferior, tales como cistitis intersticia l, prostatitis crónica y similares, y varias enfermedades acompañadas por dolor, tales como artrosis, osteoartritis y similares
Se puede preparar una composición farmacéutica que contiene uno, dos o más tipos de compuestos de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como principio activo de acuerdo con un método usado de forma general, usando un excipiente farmacéutico, un transportador farmacéutico o similares, que se usa generalmente en la técnica .
La administración puede llevarse a cabo mediante cualquier forma de administración oral mediante comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, preparaciones líquidas, o similares, o administración parenteral mediante inyecciones tales como intraarliculares, intravenosas, intramusculares u otras, supositorios, gotas oculares, pomadas oculares,
25
preparaciones de liquidos percutáneos, pomadas, parches percutáneos, preparaciones liquidas transmucosales, parches transmucosales, inhalaciones y similares.
En referencia a la composición sólida para administración oral, se usan comprimidos, polvos, gránulos o similares. En dicha composición sólida, se mezdan uno, dos o más principios activos con al menos un excipiente inactivo como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, aluminometasilicato de magnesio ylo similares. De acuerdo con un método convencional, la composición puede contener aditivos inactivos tales como lubricantes como estearato de magnesio y similares, disgregantes tales como carboximetil almidón de sodio y similares, estabilizantes y agentes solubilizantes. Los comprimidos o pildoras pueden recubrirse coo azúcar o con una película de sustancia gástrica o entérica en caso de que sea necesario.
La composición líquida para administración oral induye emulsiooes, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires o similares farmacéuticamente aceptables, y contiene un diluyente inerte usado de manera común, tal como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición liquida puede contener adyuvantes tales como agentes solubilizantes, agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, sabores, aromas y antisépticos.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones estériles. Como solvente acuoso, por ejemplo, se incluye agua destilada para inyección o suero salino fisiológico. Los ejemplos de disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva y similares, alcoholes como etanol y similares, polisomato 80 (Pharmacopeia), etc. Dicha composición puede además contener agentes de tonicidad, antisépticos, agentes humeclantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizantes o agentes solubilizantes. Estos están esterilizados, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, mezclándolos con bactericidas o mediante irradiación. Además, estos pueden usarse produciendo composiciones sólidas estériles, y disolviendo o suspendiéndolo en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
En referencia a los agentes transmucosales tales como inhalaciones, se usan agentes intranasales y similares, en estado sólido o semisólido, y pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos. Por ejemplo, pueden añadirse a estos excipientes conocidos, así como agentes de ajuste de pH, antisépticos, tensioactivos, lubricantes, estabilizantes, espesantes o similares. Para su administración, pueden usarse dispositivos adecuados para inhalación o insuflación. Por ejemplo, un compuesto puede adm inistrarse solo o como polvos de mezcla formulada, o como solución o suspensión combinándolo con transportadores farmacéutica mente aceptables, usando dispositivos convencionales conocidos o aerosoles, tales como un dispositivo de inhalación de administración medida y similares. Los inhaladores de polvo seco pueden ser para un solo uso o para varias administraciones, y se pueden usar polvos secos o cápsulas que contienen polvo seco. Como alternativa, este puede estar en forma de un espray de aerosol a presión que usa un impulsor adecuado como clorofluoroalcano o un gas adecuado como dióxido de carbono
o similares
En el caso de administración oral, es apropiado que la dosis diaria pueda generalmente ser de aproximadamente 0,001 a 100 mgfkg, preferentemente de 0,1 a 30 mgfkg, y más preferentemente de 0,1 a 10 mgfkg de peso rorporal, y esto se administra en una sola porción o dividido en de 2 a 4 porciones. También, en el caso de administración intravenosa, la dosis diaria es de aproximadamente 0,0001 a 10 mgfkg de peso corporal, y la administración se hace una vez al día o dos o más veces al día. Además, se administra un agente transmucosal a una dosis de aproximadamente 0,001 a 100 mgfkg de peso cOfPOral, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se determina aproximadamente en respuesta al caso individual teniendo en consideración los sintomas, edad , sexo y similares
El compuesto de fórmu la (1) puede usarse en combinación con varios agentes terapéutiros o profilácticos para las enfermedades, en los que el compuesto de fórmula (1) se considera efectivo, como se describe anteriormente. La preparación combinada puede administrarse de manera simultánea, separa o continua, o a un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones a coadministrar pueden ser una mezcla, o prepararse individualmente.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, los procesos de producción para el compuesto (1) de la presente invención se describirán en más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos. Además, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los Ejemplos como se describe a continuación. Adicionalmente, los procesos de producción para los compuestos de partida se describirán en los ejemplos Preparativos. Además, los procesos de producción para el compuesto de fórmula (1) no se limitan a los procesos de producción de los Ejemplos específicos que se muestran a continuación, sino que el compuesto de fórmula (1) puede prepararse por cualquier combinación de los procesos de producción o los métodos que son evidentes para un experto en la técnica
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en los Ejemplos, los Ejemplos Preparativos y las Tablas que se indican a continuación. Me: metilo, El: etilo, Ac: acetilo, Ms: mesilo, Ph: fen ilo, Bn: bencilo, Cbz: benciloxicarbonilo, Boc· terc-butoxicarbonilo, TBS· terc-butildimetilsililo, Tf: triftuorometanosulfonilo, CF3: trifluorometilo.
Ejemplo Preparativo 1 Se dejó reaccionar 5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benza mida con cloruro de acetilo
5 en piridina para preparar acetato de 1-[4-nitro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)bencil)piperidin-4-ilo Ejemplo Preparativo 2 Se dejó reaccionar 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo con morfolina en DMF para preparar
10 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobenzoato de metilo. Ejemplo Preparativo 3 Se dejó reaccionar 2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo con una solución acuosa 1 M
15 de hidróxido sódico en una solución mixta de metanol-THF para preparar ácido 2 -[4-(pi rim idin-2-iloxi )piperid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxílico. Ejemplo Preparativo 4 20 Se dejó reaccionar 2-amino-5-etilbenzoato de metilo con dicarbonato de di-terc-butilo en terc-butanol para preparar 2-[(terc~butoxicarbonil)amino)-5-etilbenzoato de meti lo
Ejemplo Preparativo 5
25 Se dejó reaccionar clorhidrato de 3-f1uoropiperidina con tioisocianato de benzoílo en cloruro de metilo en presencia de trietilamina para preparar N-[(3-fluoropiperidin-1-il)carbonotioil)benzamida. Ejemplo Preparativo 6
30 Se dejó reaccionar N-(cis-4-carbamoilciclohexil)-2-nitrobenzamida con ácido trifluoroacético anhidro en THF en presencia de trietilamina para preparar N-(cis-4-cianociclohexil)-2-nitrobenzamida. Ejemplo Preparativo 7 35 Se dejó reaccionar 1-(4-amino-3-yodofen il)ciclopropanocarbonitrilo con un complejo de dicloruro de
1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio y diclorometano en una solución mixta de acetonitrilo-metanol en presencia de carbonato potásico y trietilamina en una atmósfera de monóxido de carbono para preparar 2-amino-5-(1 -cianociclopropil)benzoato de metilo
40 Ejemplo Preparativo 8 En una atmósfera de argórJ se dejo reaccionar 4-(viniloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con dietil cinc y diyodometano para preparar 4-(ciclopropiloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. 45 Ejemplo Preparativo 9 En una atmósfera de argón se dejo reaccionar 2-broma.1,3-tiazol-4--carboxilato de etilo con yoduro de cobre (1), N,N-dimetiletano-1,2-diamina y pirrolidin-2-ona en 1,4-dioxano en presencia de carbonato potásico para preparar 2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo Preparativo 10 Se dejó reaccionar 2-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo con 2-metoxi-N-(2-meloxietil)-N~(trifluorosulfanil)etanamina en cloruro de metileno para preparar
55 2-{(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo Ejemplo Preparativo 11 Se sometió ácido 2-amina.4,6-difluorobenzoico a una reacción de esterificación en etanol en presencia de ácido
60 sulfúrico para preparar 2-amino-4,6-difluorobenzoato de etilo. Ejemplo Preparativo 12 Se dejó reaccionar 4-(clorometil)-2-nitrobenzoato de metilo con metóxido sódico en melanol para preparar
65 4-(metoximetil)-2-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo Preparativo 13 Se dejó reaccionar 5-(morfolin-4-ilmetil}-2-nitrobenzoato de metilo con cloruro de hierro y amonio en un disolvente
5 mixto de etanol-agua para obtener 2-amino-S-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo Ejemplo Preparativo 14 Se dejó reaccionar 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrilo con ácido bis(piridina)yodonio letraftuorobórico en cloruro
10 de metileno para preparar 1-(4-amino-3-yodofenil)ciclopropanocarbonitrilo. Ejemplo Preparativo 15 Se dejó reaccionar anhídrido isatoico con clorhidrato de 4-aminotetrahidropirano en DMF en presencia de trietilamina y
15 4-(N,N-dimetilamino)piridina para preparar 2-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida. Ejemplo Preparativo 16 Se dejó reacciooar [(1R}-2-metoxi-1-metiletil]carbamato de terc-butilo con hidruro de litio y aluminio en THF para
20 preparar clorhidrato de (2R)-1-metoxi-N-metilpropano-2-amina Ejemplo Preparativo 17 Se dejó reaccionar 3-(benciloxi)ciclopentanocarboxamida con 2,4-bis(4-metoxifenil}-1 ,3,2,4-ditiadifosfetan02,4-sulfuro
25 en THF para preparar 3-(benciloxi)ciclopentano carbotioamida. Ejemplo Preparativo 18 Se dejó reaccionar 2-metil (2R,4S)-4-metoxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilalo de 1-terc-butilo con borohidruro de litio en THF
30 para preparar (2R,4S }-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de tefc-butilo. Ejemplo Preparativo 19 Se dejó reaccionar 4-(etilsulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con ácido m-cloroperbenzoico en cloroformo
35 para preparar 4-(elilsulfooil)piperidin-1-carboxilato de terc-bulilo. Ejemplo Preparativo 20 Se dejó reaccionar ](1R}-2-hidroxi-1-metiletil]carbamato de terc-butilo con yoduro de metilo en acetonitrilo en
40 presencia de óxido de plata (1) para preparar [(1 R}-2-metoxi-1-metiletil]carbamato de terc-butilo. Ejemplo Preparativo 21 Se dejó reaccionar 2-nitro-5-piridin-2-il benzoato de metilo con yoduro de metilo en acelonitrilo. Posteriormente, este
45 se dejó reaccionar con óxido de platino en ácido acético en una atmósfera de hidrógeno para preparar 2-amino-5-(1-metilpiperidin-2-il)benzoato de metilo. Ejemplo Preparativo 2.2 50 Se dejó reaccionar 2-piperidin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo con cloruro de propanoílo en cloruro de metileno en presencia de piridina para preparar 2-(1-propionilpiperidin-4-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxilalo de etilo. Ejemplo Preparativo 23 55 Se dejó reaccionar 3-metil-4-nitrobenzonitrilo con una solución acuosa mixta de cloruro de níquel (11) hexahidralo y 2,2'-bipiridilo, y una solución de hidroclorito sódico en acelonitrilo para preparar ácido 5-ciano-2-nitrobenzoico. Ejemplo Preparativo 24 60 Se dejó reaccionar 5-melil-2-nitro-N-(telrahidro-2H-piran-4-il)benzamida con peróxido de benzollo y N-bromosuccinimida en cloroformo para preparar 5-(bromometil)-2-nitro-N-(telrahidro-2H-piran-4-il)benzamida. Ejemplo Preparativo 25 65 Se dejó reaccionar (S)-1-rnetoxi-2-propilamina con cloroformiato de etilo en THF en presencia de trietilamina para
28
preparar [(1S)-2-metoxi-1-metiletil]carbamato de etilo
Ejemplo Preparativo 26
5 Se dejó reaccionar 1-(4-aminofenil)ciclopropallOcarbonitrilo con N-clorosuccinimida en 2-propanol para preparar 1-( 4-amino-3-dorofenil)ciclopropanoca rbonitrilo Ejemplo Preparativo 27
10 Se dejó reaccionar 3-hidroxiciclopentallOcarboxilato de metilo con bromuro de bencilo en THF en presencia de hidruro sódico para preparar 3-(benciloxi)ciclopenlanocarboxilato de bencilo Ejemplo Preparativo 28 15 Se dejó reaccionar 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo con ácido difluoro(fluorosulfooil)acético y sulfato sódico en acetonitrilo para preparar 4-(difluorometoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo. Ejemplo Preparativo 29
20 Se dejó reaccionar 2-fluoropiridina con una mezda de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y n-butil litio, y 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo en THF para preparar 4-[(2-fluoropiridin-3-il)meti 1)-4-hidroxipiperidin-1-ca rboxilato de terc-butilo.
Ejemplo Preparativo 30
25 Se dejó reaccionar ((1-(hidroximetil)ciclobutil]metil}carbamato de terc-butilo con ftalimida, trifenilo fosfina y azodicarboxilato de dietilo en THF para preparar ({ 1-[( 1 ,3-d ioxo-1 ,3-d ihid ro-2H-isoindol-2-il)metil]ciclobutil}metil)carbamato de terc-butilo.
30 Ejemplo Preparativo 31
Se dejó reaccionar 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo con terc-butil vinil éter en presencia de acetato de paladio y 4,7 -difenil-1, 1 O-fenantrolina para preparar 4-(viniloxi)piperidin-1-carboxilato de terc-bulilo
35 Ejemplo Preparativo 32
Se dejó reaccionar 2-fluoro-6-nitro-N-piridin-3-il benzamida con paladio-carbono en una solución mixta de metanol-DMF en una atmósfera de hidrógeno para preparar 2-amino-6-fluoro-N-piridin-3-il benzamida
40 Ejemplo Preparativo 33
Se dejó reaccionar 4-(difluorometoxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo con paladio-carbono en metanol en una atmósfera de hidrógeno para preparar 4-(difluorometoxi)piperidina.
45 Ejemplo Preparativo 34
Se dejó reaccionar 4-[(5-bromopiridin-2-il)metil]morfolina con benzofenonaimina en toluellO en presencia de terc-butóxido sódico, 2,2'-bis(difenilfosfino}-1, 1 '-binaftilo y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio para preparar N-(difenilmetileno)-6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-amina. Después, se dejó reaccionar coo una solución acuosa de ácido
50 clorhídrico en THF para preparar diclorhidrato de 6-(morfolin-4-ilmelil)piridin-3-amina
Ejemplo Preparativo 35 y Ejemplo Preparativo 36
Se dejó reaccionar 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo con clorhidrato de 4-(2-doroelil)morfolina en DMF en 55 presencia de carbonato potásico y yoduro potásico para preparar 1-(2 morfolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-S-carboxilato de metilo y 1-(2 morfolin-4-iletil)-4-nitro-1 H-pirazol-3-carboxilato de metilo.
Ejemplo Preparativo 37
60 Se dejó reaccionar 2-piperidin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo con formaldehldo, y triacetoxiborohidruro sódico en cloruro de metileno en presencia de ácido acético para preparar 2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
Ejemplo Preparativo 38
65 29
Se dejó reaccionar 1-(moriolin-4-ilmetil)-1H-benzotriazol con cinc y 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo en DMF para preparar 5-(2-moriolin-4-iletil}-2-nitrobenzoato de metilo.
Ejemplo Preparativo 39
Se dejó reaccionar cis-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo con 2-cloropirimidina en THF-DMSO en presencia de hidruro sódico para preparar cis-3-fluoro-4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-carboxilato de bencilo.
Ejemplo Preparativo 40
Se dejó reaccionar 1-ftuoro-2-nitrobenceno con 2-mercaptoacetamida en metanol en presencia de amoniaco para preparar 2-[(2-n itrofen il)su Ifan il[acetam id a.
Ejemplo Preparativo 41
Se dejó reaccionar(3R}-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo con yoduro de metilo en THF en presencia de hidruro sódico para preparar (3R}-3-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo Preparativo 42
20 Se dejó reaccionar 2-(clorometi l)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo con 2-bromofenol en DMF en presencia de carbonato potásico para preparar 2-[(2-bromofenoxi)metil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo Preparativo 43
25 Se dejó reaccionar 4-[(metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con etanotiolato sódico en una solución mixta de THF-DMF para preparar 4-(etilsulfanil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo Preparativo 44
Se deJó reaccionar 2-amlnobencenotlol con metanosulfato de 5-{[lerc-butil(dimetil)silil[oxi}-n-pentilo en DMF en presencia de hldruro SódiCO Éste se dejó reaccionar con fluoruro de tetrabutil amonio en THF para preparar 5-[(2-am inofenil)sulfanil]pentan-1..01
35 Ejemplo Preparativo 45
Se dejó reaccionar (2S)-2-({2-[(terc-butoxicarbon il)amino)isonicotinoil}amino}-3-hidroxipropiooato de metilo con 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluorosulfanil}etanamina en cloruro de metileno Posteriormente, éste se dejó reaccionar con bromotriclorometano en presencia de 1,8-diazabiciclo[5,4,O)-7-undeceno para preparar
40 2-{2-[(lerc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il}-1 ,3..oxazol-4-carboxilato de metilo.
Ejemplo Preparativo 46
Se dejó reaccionar ácido 2-[(lerc-butoxicarbonil}amino[isonicotínico con clorhidrato de L-serina metil éster, WSC-HCI y
45 HOBt en DMF en presencia de trietilamina para preparar (2S}-2 -( {2-[ (Ierc-butoxica rbonil}a mino )isonicolinoil}am ino) -3-h idroxipropionato de meti lo.
Ejemplo Preparativo 47
50 Se dejó reaccionar clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina con cloruro de 2-nitrobencenosulfon ilo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina para preparar 2-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida.
Ejemplo Preparativo 48
55 Se dejó reaccionar 1-(4-amino-3-yodofenil)ciclopropanocarbonitrilo con tributil(1-etoxivinil) estaño, tetraquistrifenil0 fosfina paladio en tolueno, y el líquido de reacción se concentró. Éste se dejó reaccionar con una solución acuosa de ácido clorhídrico en etanol para preparar 1-(3-acetil-4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrilo
Ejemplo Preparativo 49
60 Se dejó reaccionar 2-nilro-5-{[(triftuorometil)sulfonil)oxi}benzoato de metilo con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1 ,3,2-dioxaboronato y 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio en 1,4-dioxano en presencia de carbonato potásico para preparar 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil -1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
65 Ejemplo Preparativo 50
30
Se dejó reaccionar 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo con 2-cloropiridina en dimetoxietano en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y fluoruro de cesio para preparar 2-nitro-5-piridin-2-il benzoato de metilo.
Ejemplo Preparativo 51
Se dejó reaccionar 1-(2-mortolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo con una solución acuosa de hidróxido sódico en metanol para preparar ácido 1-(2-mortolin-4-iletil)-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilico
Ejemplo Preparativo 52
Se dejó reaccionar 5-hidroxi-2-nitrobenzoato de metilo con anhidrido trifluorometanosulfónico en piridina para preparar 2 -nitro-5-{[(triftuoromelil )sulfonil]oxi}benzoato de metilo
Ejemplo Preparativo 53
Se dejó reaccionar 3-ftuoropiperidin-1-carbotioamida con 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en etanol para preparar 2-(3-ftuofOpiperidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo Preparativo 54
Se dejó reaccionar 2-bromo-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo con 2-(piperidin-4-iloxi)pirimidina en DMA en presencia de trietilamina para preparar 2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Ejemplo Preparativo 55
Se dejó reaccionar N-[(3-Fluoropiperidin-1-il)carbotioil]benzamida con metilamina en metanol para preparar 3-ftuoropiperidin-1-carbotioamida
Ejemplo Preparativo 56
Se dejó reaccionar clorhidrato 3-meloxiazetidina con isocianato de trimetilsililo en DMF en presencia de trietilamina para preparar 3-metoxiazetidin-1-carboxamida.
Ejemplo Preparativo 57
Se dejÓ reaccionar 4-[(6-metoxipiridazin-3-il)oxi]piperidin-1-carboxamida con 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en etanol para preparar 2-{4-[(6-oxo-1 ,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)piperidin-1-il}-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo Preparativo 58
Se dejó reaccionar N-(2-metoxietil)-N-metilurea con 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en etanol para preparar 2-[(2-m etoxietil)(metiljamino]-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo Preparativo 59
Se dejó reaccionar 5-formil-2-nilrobenzoato de metilo con cloruro de (meloximetil)(lrifenil)fosfonio en THF en presencia de bis(trimetilsililjamida de litio para preparar 5-[(E)-2-metoxi vinil]-2-nitrobenzoato de metilo
Ejemplo Preparativo 60
Se dejó reaccionar 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrilo con ácido 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilico, WSC-HCI y HOBt en DMF para preparar 2-bromo-N-[4-( 1-cianociclopropil)fenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo Preparativo 61
Se dejÓ reaccionar ácido 2-fluoro-6-nilrobenzoico con cloruro de oxal ilo y una cantidad catalítica de DMF en dicloroetano para preparar un cloruro de ácido. Este se dejó reaccionar con 3-aminopiridina en piridina para preparar 60 2-ftuom-6-nitro-N-piridin-3-il benzamida.
Ejemplo Preparativo 62
Se dejó reaccionar ácido 2-nitrobenzoico con 1-(3-metiloxetan-3-il)metanamina, WSC-HCI y HOBt en OMF para 65 prepa ra r N-{(3-m etiloxetan-3-il)metil]-2-n itrobenzamida.
Ejemplo Preparativo 63
Se dej6 reaccionar 2-amino-5-hidroxibenzoato de metilo con (3-hidroxi propil)carbamato de terc-butilo, lrifenilo fosfina 5 y azodicarboxilato de dietilo en THF para preparar 2-amino-5-{3-[(lerc-butoxicarbonil)amino]propoxi}benzoalo de melilo
Ejemplo Preparativo 64
10 Se dej6 reaccionar 5-[(E}-2-meloxivinil]-2-nilrobenzoalo de melilo con ácido p-Iolueno sulf6nico monohidrato y gel de silice en cloruro de metileno. Poslerionnenle, se dejó reaccionar con pirrolidina y triacetoxiborohidruro sódico en cloruro de metileno en presencia de ácido acético para preparar 2-nilro-5-(2-pirrolidin-1-ileti1)benzoato de melilo.
Ejemplo Preparativo 65
Se dejó reaccionar 4-(elilsulfoni1)piperidin-1-carboxilalo de terc-bulilo con hidrogenocloruro en 1,4-dioxano para preparar clorhidrato de 4-(elilsulfonil)piperidina
Ejemplo Preparativo 66
Se dejó reaccionar ({1-[(1 ,3-dioxo-1 ,3--dihidro-2H-isoindol-2-il)melil]ciclobulil}melil)carbamato de terc-bulilo con hidrazina monohidralo en etanol para preparar ([1-(aminometil)ciclobutil]melil) carbamalo de terc-butilo.
Ejemplo Preparativo 67
Se dejó reaccionar clorhidrato del ácido 2-[( {2-[ melil(telrahidro-2 H-piran-4-ilmetil) amino]-1 ,3-tiazol-4-i l}carbon il)a mi no]-5-( morfolin-4-i Imetil)benzoico O"" WSC-HCI y HOSt en OMF en presenCIa de trietilamina para preparar 2 -{2-[ metil(lelrahidro-2H-piran-4-ilmelil)amino]-1 ,3-tiazol-4-il}-6-( mortolin-4-i1metil)-4 H-3, 1 benzoxazin-4-ona
Ejemplo Preparativo 68 Se dejó reaccionar {4-(aminometil}-2-[(2-metoxietil)carbamoil]-5-metilfenil}carbamato de terc-bulilo con bis(2-cloroelil}éter en una solución mixta de THF-DMF en presencia de diisopropilelilamina para preparar
35 {2-{(2-metoxietil)carbamoil]-5-metil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}carbamato de terc-butilo. Ejemplo Preparativo 69 Se dejó reaccionar 2 -[(terc-butoxicarbon il)amino]-5-[ (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-i 1)meti 1)-4-metilbenzoalo de
40 metilo con 2-metoxietilamina en etanol para preparar {4-(aminometil)-2-{(2-metoxietil)carbamoil]-5-metilfenil}carbamato de terc-bulilo Ejemplo Preparativo 70 45 Se dejÓ reaccionar 2-amino-4-melilbenzoalo de melilo con N-(hidroximetil)ftalimida en una solución de acido sulfúrico para preparar 2-amino-S-[(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-i1)metil]-4-melilbenzoalo de melilo. Ejemplo Preparativo 435 50 Se dejó reaccionar 5-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metilo con hidruro sódico y pirrolidin-2-ona en THF para preparar 2-nitro-5-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzoato de metilo Ejemplo Preparativo 436 55 Se dejó reaccionar 5-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-nitrobenzoato de metilo con COI y trietilamina en THF para preparar 2-nitro-5-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)metil)benzoato de melilo. Ejemplo Preparativo 437
60 Se dejó reaccionar cis-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo con ácido (2R}-3,3,3-lrifluoro-2-metoxi-2-fenil propanoico, diciclohexilcarbodiimida y 4-(N,N-dimetilamino)piridina en cloruro de m elileno para preparar (3S, 4R }-3-nuoro-4-{[(2R )-3 ,3, 3-trifluoro-2 -metoxi-2-fenilpropanoil)oxi}pi peridin-1-carboxilato de bencilo
65 Ejemplo Preparativo 438
32
Se dejó reaccionar 5-cloro-2-nitrobenzoato de metilo con (2R)-2-(metoximetil)pirrolidina en DMA en presencia de carbonato potásico para preparar 5-[(2R}-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-nitrobenzoato de metilo
5 Ejemplo Preparativo 439
Se dejó reaccionar 2-nitro-5-vinilbenzoato de metilo con N-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina y ácido Irifluoroacético en lolueno para preparar 5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-2-nitrobenzoalo de metilo.
10 Ejemplo Preparativo 440
Se dejó reaccionar (2-cloroetoxi)ciclopropano con una sal polásica de ftalimida en DMF, Y después con hidrazina monohidralo en EtOH. Se dejó reaccionar con una solución 4 M de hidrogenocloruro/EIOAc para preparar clortlidralo de 2-(ciclopropiloxi}etanamina
Ejemplo Preparativo 441
Se dejó reaccionar 5-[(terc-butoxicarbon il)amino]-2-c1oroisonicotinato de metilo con trimetilboroxina, trifenilo fosfina paladio y fluoruro de cesio en dimetoxietano para preparar 5-{(terc-butoxicarbonil}amino]-2-metil isonicotinato de 20 metilo
Ejemplo Preparativo 442
Se dejó reaccionar 5-bencil-8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonano con paladio al 10%-carbono en metanol en una atmósfera 25 de hidrógeno de 4 alm. Se dejó reaccionar con una solución 4 M de hidrogenocloruroJEtOAc para preparar clorhidrato de 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonano.
Ejemplo Preparativo 443
30 Se dejó reaccionar (3-endo)-8-metil-3-(pirimidin-2-iloxi)-8-azabiciclo[3,2, l]octano con ácido M-cloroperbenzoico y una solución acuosa 1 M de dicloruro de hierro en cloruro de metileno para preparar (3-endo )-3-(pirimid in-2-iloxi)-8-azabiciclo[3, 2, 1]octa no
Ejemplo Preparativo 444
Se dejó reaccionar (2R,3S}-1-(difenilmelil)-3-metoxi-2-metilazetidina con hidróxido de paladio en etanol en una atmósfera de hidrógeno y después con una solución 4 M de hidrogenoclorurof1 ,4-dioxano para preparar clorhidrato de (2R,3S)-3-metoxi-2-metilazetidina
40 Ejemplo Preparativo 445 Se dejó reaccionar 5-(bromometi l)-2-nitrobenzoato de metilo con elanol y óxido de plata (1) en 1 ,2-dicloroetano para preparar 5-(etoximetil}-2-nitrobenzoato de melilo. 45 Ejemplo Preparativo 446 Se dejÓ reaccionar 2-nitro-5-oxilan-2-il benzoato de metilo con 2-(metilamino}etanol en metanol para preparar 5-{ 1-hid roxi-2-[(2-h idrox ietil)(metil)amillO]etil)-2-nitrobenzoato de metilo 50 Ejemplo Preparativo 447 Se dejó reaccionar 5-{1-hidroxi-2-((2-hidroxietil)(metil)amino]etil}-2-nilrobenzoalo de metilo con Irifenilo fosfina y azodicarboxilato de dietilo en THF para preparar 5-(4-metilmorfolin-2-il)-2-nitrobenzoato de metilo. 55 Ejemplo Preparativo 448 Una mezcla de dicloroacetato de metilo, mOlÍolina y 2-nitrobenzoato de metilo se dejÓ reaccionar con terc-butóxido potásico en DMF y después se trató con una solución acuosa 1 M de Hel para preparar 5-( 1-cloro-2-morfol in-4-il-2-oxoetil}-2-n itrobenzoato de metilo.
60 De la misma manear que en los métodos de los Ejemplos Preparativos 1 a 70 y 435 a 448, los compuestos de los Ejemplos Preparativos 71 a 434 y 449 a 534 mostrados en las Tablas 4 a 61 que se indican a continuación se prepararon, respectivamente, usando los materiales de partida correspondientes. Para las Tablas 4 a 61 , Prep. representa números de Ejemplos Preparativos y Estr. representa las fórmulas estructurales. Las fórmulas
65 estructurales marcadas con • en las tablas indican que los compuestos son ópticamente activos. El encabezado en
33
cada celda de las columnas de la derecha de las Tablas 4 a 61 muestra los números de los Ejemplos Preparativo que se denominaron para los procesos de producción como Sin, con los números marcados por P en la parte delantera. Por ejemplo, en el proceso de producción que incluye Hp30~P66H como se describe en la presente significa que se realiza el mismo proceso de producción que en el Ejemplo Preparativo 30, y después se realiza el mismo Proceso de Producción que en el Ejemplo Preparativo 66. Los materiales descritos en horizontal a la derecha de Sin. (Sal) representan sales, y los materiales sin tal descripción representan compuestos libres. (Hel) representa clorhidrato, (2HCI) representa diclorhidrato, y (Na) representa sal sódica. La parte inferior en las columnas de la derecha muestra va lores por el espectro de masas (MS) como Dat (datos fisicoquímicos) Además, al igual que para la descripción de los datos MS, por ejemplo, en las columnas del compuesto del Ejemplo Preparativo 1, se describe MS (ESI) miz: 406 ([M+H]+), que significa MS(ESI) mIz: 406 ([M+Hn De foona análoga, en el caso del Ejemplo Preparativo 71 , se describe MS(ESI) mIz: 214 ([M-H]-), que significa MS(ESI) mIz: 214 ([M-Hn (la descripción de los datos MS se aplica de foona similar en las Tablas 62 a 211 que se indican a continuación que tienen la descripción de los Ejemplos 1 a 1767)
Ejemplo 1
A 128 mg de 2-{metil[(3R)-pirrolidin-3-il]amino}-N-]2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida se le añadieron 1 mi de DMA, 88 mg de 2-cloroetilmetil éter, 50 mg de yoduro potásico y 158 JII de diisopropiletilamina seguido de agitación a 100 OC durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (clorofoono:metanol = 9:1 ). Se disolvió en cloroformo, y al mismo se le añadió una solución 4 M de hidrogenocloruro/EtOAc y hexano seguido de agitación a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 92 mg de diclorhidrato de 2 -{l(3R)-1-(2 -metoxietil)pirrolidin-3-il]( metil)amino}-N-[2-(piridin-3-ilca rba moil)fen il)-l ,3-tiazol-4-carboxa mida.
Ejemplo 2
A 110 mg de 5-(morfolin-4-ilmetil}-2-[({2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino)benzoato de metilo se le añadieron 2,1 mi de una solución 9,8 M de meli1aminafmetanol seguido de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 14 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido después se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol =9:1). Al mismo se le añadió una solución 4 M de hidrogenoclorurofEtOAc seguido de agitación, y el sólido en el sistema se recogió por filtración para preparar 76,5 mg de clorhidrato de N-[2-( metilcarbamoi 1)-4-( morfolin-4-ilmeti I)fen il]-2-[4-(pirimid in-2-iloxi)piperidin-l-i1]-1 ,3-tiazol-4-carboxa m ida .
Ejemplo 3
A 500 mg de ácido 3-clofO-4-[({2-{4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazo1-4-il}carbonil)amino)benzoico se le añadieron 5 mi de THF y 1,0 g de COI seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Ellfquido de reacción se enfrió con hielo, y al mismo se le añadió una solución de 200 mg de borohidruro sódico en 1 mi de agua seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después al residuo se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (clorofOfmo:metanol 20:1) para preparar 226 mg de N-[2-clor04-(hidroximetil)feni 1]-2-[4-(pirimidi n-2-iloxi)piperidin-l -il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 4
A una mezcla de reacción de 200 mg de N-[5-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarba moil)feni 1]-2-[(2-m etoxieti 1)(meti l)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 0,1 mi de trietilamina y 4 mi de cloruro de metileno se le añadieron 0,05 mi de cloruro de metanosulfonilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Al líquido de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en S mi de acetonitrilo, y al mismo se le añadieron 180 mg de cianuro de tetrabutilamonio seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Los materiales insolubles generados en el líquido de reacción se recogieron por filtración y se lavaron con agua y etanol para preparar 1~ mg de N-[5-( ciallOmetil)-2 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil )feni 1]-2 -[(2 -meloxietil)( metil)am ino ]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 5
A una soludón de 200 mg de rel-N-(2-{[(lR,3S)-3-carbamoilciclohexil]carbamoil}fenil)-2-morfolin-4-il-l ,3-tiazol-4-carboxamida en 2 mi de DMF se le añadieron 105 mg de 2,4,6-tricloro-l ,3,5-triazina en refrigeración con hielo seguido de agitación a O oC durante 1 hOfa
34
y a temperatura ambiente durante 1 hora. Al líquido de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1). Se calentó, se disolvió en 2-propanol y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 122 mg de rel-N-(2-{I( 1 R, 3S )-3--cianociclohexiljca rbamoil}fenil)--2-morfolin-4-il-1 ,3--tiazol-4--ca rboxa mida
Ejemplo 6
A una suspensión de 598 mg de ácido 2-(4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-ilj-1 ,3-tiazol-4-carOOxílico en 6 mi de cloruro de metileno se le añadieron 0,51 mi de cloruro de oxalilo y 7,5 IlJ de DMF seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después al residuo se le añadieron 6 mi de THF, 631 mg de diclorhidrato de 2-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo y 1 mi de diisopropiletilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadieron etanol y diisopropil éter seguido de agitación a 100 oC y después se enfrió a temperatura ambiente El sólido en el sistema se recogió por filtración para preparar 700 mg de 5-( morfolin-4-ilmetil)-2-[( {2-[4-(pirim idin-2-iloxi)piperidin-1-il[-1 ,3-tiazol-4-il)ca rOOnil )amino[benzoato de metilo.
Ejemplo 7
A una solución de 202 mg de 5-( morfolin-4-ilmetil)-2-[( {2-[4-(pirim idin-2-iloxi)piperidin-1-il[-1 ,3-tiazol-4-il)ca rbonil)a mino[benzoato de metilo en 8,1 mi de THF se le añadieron 6,7 mg de hidruro de litio seguido de agitación durante 1 hora mientras se calentaba a reflujo A la mezcla de reacción se le añadieron 0,56 mi de una solución 1 M de bromuro de metil magnesiofrHF a O oC seguido de agitación a 45 OC durante 3 horas. Además, a la misma se le añadieroo 1,69 mi de una solución 1 M de bromuro de metil magnesiofrHF a O "C seguido de agitación a 45"C durante 2 horas. Al liquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol = 9:1 y cloroformo:acetona =7:3). A éste se le añadió una solución 4 M de hidrogenoclorurofEtOAc, y después al mismo se le añadieron etanol y éter diisopropílico seguido de agitación. El sólido en el sistema se recogió por filtración para preparar 15,5 mg de clorhidrato de N-[2-( 1-hid roxi-1-metiletil}-4-(morfolin-4-ilmetil)fenilj-2-[4-(pirim idin-2-iloxi)piperidin-1-i Ij-1 ,3-tiazol-4--carboxamida
Ejemplo 8
En una atmósfera de argón, a 1,3 g de cloruro de trimetilsulfoxonio se le añadieron 20 mi de THF y 1,2 9 de terc-butóxido potásico seguido de agitación a 50 oC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a la misma se le añadieron 700 mg de 2-{({2-[(2-metoxietil)(metil)aminoj-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)aminojbenzoato de metilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgán ica se lavó con sa lmuera saturada y después se secó sobre su lfato sódico anh idro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 451 mg de N-(2-{[ dimetil(oxide)-A.4-sulfanilidenojacetil}fenil}-2 -[(2 -metoxietil)( metil)am inoj-1 ,3-tiazol-4--ca rboxamida A éste se le añadieron 5 mi de THF, 700 IlJ de una solución 4 M de hidrogenoclorurof1 ,4--dioxano y 1,5 mi de DMSO seguido de agitación a 70 oC durante 2 horas, y a la misma se le añadieron 800 IlJ de mooolina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió EtOAc, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada , después se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 1000:1, 500:1). Éste se disolvió en EtOAc, al mismo se le añadió una solución 0,4 M de hidrogenocloruro/EtOAc y el disolvente se evaporó. El residuo se calentó, se disolvió en EtOH y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 43 mg de clorhidrato de 2 -[(2-m etoxietil)( metil)aminoj-N-[2-( morfolin-4-ilacetil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxa mida.
Ejemplo 9
A una solución de 115 mg de ácido 2-(3-fluoropiperidin-1-il}-1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 3 mi de DMF se le añadieron 110 mg de 2-amino-N-piridin-3-il benzamida y 228 mg de HATU seguido de agitación a temperatura ambiente durante 7 días. Al líquido de reacción se le añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1-30:1). Éste se calentó, se disolvió en 2-propanol y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 102 mg de 2-(3-ftuoropiperidin-1-il)-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenitj-1 ,3-tiazol-4--carboxamida
Ejemplo 10
A una solución de 193 1-11 de diisopropilamina en 8 mi de THF se le añadieron 790 1-11 de una solución 1,6 M de n-butil litiolhexano en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 15 minutos, y a la misma se le añadieron 123 pi de 3-metil piridina seguido de agitación a OoC durante 15 minutos. Posteriormente, a la misma se le añadió una solución de 400 mg de 2-[({2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiaz.ol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metilo en 4 mi de THF seguido de agitación a O oC durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc =2:1 y cloroformo:metanol = 100:1-50:1 ). Éste se lavó con 1 mi de EtOAc para preparar 46 mg de 2 -[(2-m etoxietil)( metil )amino]-N-[2-(pirid in-3-ilacetil)fen il]-l ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 11
A una solución de 397 mg de ácido 2-morfolin-4-il-l ,3-oxazol-4-carboxílico y 450 ,.tI de 4-metilmorfolina en 10 mi de THF se le añadieron 260 J.lI de cloroformiato de isobutilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En refrigeración con hielo, a la misma se le añadió una solución de 426 mg de
2-amino-N-piridin-3-il benzamida en 8 mi de THF seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y a 60 oC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, a la misma se le añadió agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. Éste se suspendió en etanol, y a la misma se le añadieron 1,5 mi de una solución 4 M de hidrogenocloruro/EtOAc seguido de agitación durante 2 horas. El sólido en el sistema se recogió por filtración para preparar 250 mg de clorhidrato de 2-morfolin-4-il-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida
Ejemplo 12
A una solución de 578 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfanil]fenil}-2-morfolin-4-il-l ,3-tiazol-4-carboxamida en 5,78 mi de cloroformo se le añadieron 734 mg de ácido m-cJoroperbenzoico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución saturada de hidrogenoearbonato sódico y una solución acuosa de tiosulfato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evapOfó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =92:8), y después por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol =95:5) para preparar 560 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfonil]fenil)-2-morfolin-4-il-l ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 13
A 168 mg de metanosulfonato de 2-{metil(4-{{2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}-1,3-tiazol-2-il)amino]etilo se le añadieron 0,84 mi de DMA, 0,58 mi de pirrolidina y 58 mg de yoduro potásico seguido de agitación a 70 oC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol =80:20). A éste se le añadieron cloroformo y éter diisopropílico seguido de agitación El sólido en el sistema se recogió por filtración para preparar 122 mg de 2 -{ metil(2 -pirrolid in-1-iletil}a mino ]-N-{2-(piridin-3-ilcarba moil)fen il]-l ,3-tiazol-4-carboxam ida.
Ejemplo 14 y el Ejemplo 15
A una solución de 114 mg de 2-( cis-3-fluOfO-4-hid roxipiperid in-l-il)-N-{2-(tetra hidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 5 mi de cloruro de metileno se le añadieron 180 mg de ácido (2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropiónico, 160 mg de WSC-HCI y 60 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. El líquido de reacción se purificó por cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano:éter = 1:3) tal cual para preparar 10 mg de (3S, 4R)-3-fluoro-l-( 4-{{2-(tetra hidro-2H-piran-4-ilca rbamoil)fen il]ca rba moil}-l ,3-tiazol-2-il)piperid in-4-il éster del ácido (2R}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropiónico y 10 mg de (3R,4S)-3-f1uoro-l-(4-{[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]carbamoil}1 ,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il éster del ácido (2R}-3,3 ,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpmpi6nico. Entre estos, a una solución de 10 mg de (3S,4R)-3-f1uoro-1-( 4-{{2 -(tetrah idro-2H-pira n-4-ilca rbamoil)fen ilJea rbamoil} 1 ,3-tiazol-2-il)pi perid in-4-il éster del ácido (2R}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropiónico en 1 mi de metanol se le añadieron 0,06 mi de una soludón acuoso 1 M de hidróxido sódico seguido de dejar en reposo durante 1 día. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y después al residuo se le añadieron 0,06 mi de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Los materiales insolubles se recogieron por filtración para preparar 3,8 mg de 2-{(3S, 4R)-3-f1 uoro-4-hidroxipiperid in-l -il]-N-[2-(tetrahidro-2H-pira n-4-ilcarba moil)fenil]-l ,3-tiazol-4-caxboxamida De forma análoga, se prepararon 5,5 mg de 2-[(3R,4S}-3-f1uor0-4-hidroxipiperidin-1-il]-N-{2-(tetrahidro-2H-pira n-4-ilcarbamoil )fenil]-l ,3-tiazol-4-carboxam ida a
partir de 10 mg de (3R, 4S)-3-f1uoro-1-( 4-([2 -(tetrah idro-2H-pira n-4-ilea rba moil)fen ilJea rbamoil}1 ,3-tiazol-2-il)piperid in-4-il éster del ácido (2R}-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropi6nico
Ejemplo 16
A una solución de 315 mg de 5-[(2-{l(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbonil)amino}fenil)sulfonil]pentilmetanosulfonato en 1,9 mi de DMF se le añadieroo 119 mg de azida sódica seguido de agitaciÓfl a 60 oC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbooato sódico seguido de la extracción con EtOAc. La eapa orgánica se lavó con una solución saturada de hidrogenoearbooato sódico y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de eapa fina (EtOAc) para preparar 261 mg de N-{2-[ (5-azidepentil )suIfon il]fenil}-2 -morfol in-4-il-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida.
Ejemplo 17
A una solución de 261 mg de N-{2-[(5-azidepentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 2,61 mi de etanol y 1,305 mi de THF se le añadió paladio-carbono seguido de agitación a temperatura ambiente durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró. Se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol:amoniaco acuoso = 4:1:0,1) para preparar 133 mg de N-{2-[(5-aminopentil)sulfonil]fenil}-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 18
A una mezcla de 115 mg de clorh idrato de N-[4-(3-aminopropoxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilearbamoil)fenil]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxami da en 2 mi de THF se le añad ieron 17 111de cloruro de acetilo y 64 ~IJ de trietilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó coo salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para preparar 81 mg de N-[4-(3-acetamidapropoxi}-2-(tetrah idro-2H-pira n-4-ilca rbamoil)fen il)-2-[ (2-m etoxietil)(metil)a mino )-1 ,3-tiazol-4-carbox amida.
Ejemplo 19
A una mezcla de 220 mg de N-(3-earbonil-1-metil-1H-pirazol-4-il}-2-fenil-1 ,3-liazol-4-carboxamida en 10 mi de ácido acético se le añadieroo10 mi de ácido sulfúrico concentrado y 3 mi de una solución acuosa de 116 mgde nitrito sódico en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua, y los materiales insolubles resultantes se recogieron por filtración para preparar 220 mg de ácido 1-metil-4-([ (2-feni 1-1 ,3-tiazol-4-il)carbon il]amino}-1 H-pirazol-3-ea rboxílico.
Ejemplo 20
A una mezcla de 115 mg de clorhidrato de N-[4-(3-aminopropoxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)feni1]-2-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1,3-tiazol-4-carboxami da en 2 mi de THF se le añadieron 19 111 de cloruro de metanosulfonilo y 64 l1Jde trietilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La eapa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1) para preparar 96 mg de 2 -[(2-m etoxietil)( metil )amino]-N-[4-{3-[( m etilsu Ifonil)amino )propoxi}-2-(tetra hid ro-2H-pira n-4-ilcarbamoil )fenil]-1 ,3-tiazo 1-4-carboxamida .
Ejemplo 21
A una solución de 90 mg de N-{2-[(5-hidroxipentil)sulfonil)fenil}-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-earboxamida en 1,8 mi de cloruro de metileno se le añadieron 58 111 de anhídrido acético, 0,33 mi de piridina y 25 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina seguido de agitaciÓfl a temperatura ambiente durante 3 días. El líquido de reacción se concentró a presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (EtOAc). A éste se le añadieron EtOAc y hexano seguido de agitación a temperatura ambiente El sólido en el sistema se recogió por fi ltración para preparar 72 mg de acetato de 5-[(2-{[ (2-morfolin-4-il-1 , 3-tiazol-4-il)carbonil]a m ino}fenil)sulfon il)pentilo.
Ejemplo 22
A una solución de 508 mg de 2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 5,08 mi de cloruro de metileno se le añadieron 0,36 mi de trietilamina y 0,2 mi de cloruro de metanosulfonilo en refrigeración con hielo seguido de agitación durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para preparar 608 mg de metanosulfonato de 2-[ metil( 4-{[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil)carbamoil}-1 ,3-tiazol-2-i I)amino] etilo.
Ejemplo 23
En una atmósfera de argón, una mezcla de 380 mg de ácido 2-1(2-metoxietil)(metil)amino]-1 ,3-oxazol-4-carboxi lico y 476 mg de 2-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo en 11 mi de piridina se enfrió a -15 OC, Y a la misma se le añadieron 195 ~I de oxicloruro de fósforo seguido de agitación durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 20:1) para preparar 288 mg de 2-[( {2-1(2-m etoxietil)(metil}a mino )-1 ,3-oxazol-4-il}ca rbonil)amino]-5-(morfolin-4-ilmetil)benzoato de metilo.
Ejemplo 24
A una mezcla de 95 mg de 2-(metil[(3R)-pirrolidin-3-il)amino}-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida en 3,8 mi de cloruro de metileno y 1,9 mi de acetonitrilo se le añadieron 375 ~I de una solución acuosa al 36% de formaldehído y 143 mg de triacetoxiborohidruro sódico seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de filtración con tierra de diatomeas Presep granular (Wako Pure Chemical lndustries, lid.) y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metanol = 80:20). A una solución del mismo en cloroformo se le añadió una solución 4 M de hidrogellOcloruro/EtOAc, ya la misma se le añadió hexano seguido de agitación El precipitado se recogió por filtración para preparar 78 mg de diclorhidrato de 2-( metil[( 3R)-1-m eti Ipirrolidin-3-il)amino}-N-[2-(pirid in-3-ilcarbamoil)fenil]-1 .3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 25
En una atmósfera de argón, a una suspensión de 172 mg de ácido 2-ciano-6-{[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-4-il)carbon il)amino}benzoico en 3 mi de THF se le añadieron 53 ~I de 4-metilmorfolina y 62 ~J de cloroformiato de isobutilo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos Posteriormente, a la misma se le añadieron 45 mg de piridin-3-amina seguido de agitación a 50 OC durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una soluciÓfl saturada de hidrogenoearbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =50:1). Éste se suspendiÓ en 1 mi de etanol, y al mismo se le añadieron 37 JIJde hidrogenocloruro/EtOAc 4 M seguido de agitaciÓfl durante 1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOAc para preparar 13 mg de clorhidrato de N-[3-ciano-2 -(piridin-3-ilcarbamoil)fen il)-2-morfolin-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 26
A una solución de 80 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino)benzoico en 1,1 mi de DMF se le añadieroo 40 mg de WSC-HCI, 30 mg de HOBt, 16 mg de clorhidrato de etilamina y 0,04 mi de diisopropiletilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 20:1) para preparar 74 mg de N-[2-( eUlea rbamoil}4-( mol1olin-4-i Imetil)feni 1)-2-[4-(pirim idin-2-iloxi)piperid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida
Ejemplo 27
A una suspensión de 200 mg de ácido 2-(3-metoxiazetidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxílico en 9 mi de DMF se le añadieron 250 mg de hexafluorofosfato de f1uoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio, 219 mg de 2-amino-N-(cis-4-hidroxi ciclohexil)benzamida y 260 JIJde trietilamina en refrigeración con hielo seguido de agitación a OoC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas. Además, a la misma se le añadieron 250 mg de hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio seguido de agitación en refrigeración con hielo durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después a la misma se le añadieron agua y una solución acuosa de ácido clorhidrico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloroformo:metanol = 100:0-90:10). ~ste se calentó, se disolvió en 2-propanol y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 126 mg de N-{2-[( cis-4-hidroxiciclohexil)carbamoil]fen il}-2-(3-metoxiazetid in-1-il}-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 28
A una solución de 148 mg de clorhidrato de 4-etoxipiperidina en 2 mi de DMA se le añadieron 339 Itl de trietilamina y 200 mg de 2-bromo-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida seguido de agitación a 100 oC durante 8 horas. Después del enfriamiento al aire, a la misma se le añadió agua y el precipitado se recogió por filtración. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc::: 1 :1). Éste se calentó, se disolvió en metanol y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 127 mg de 2-( 4-etoxipiperidin-1-il}-N-[2-(tetrahid ro-2H-p iran-4-ilcarba moil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxa mida.
Ejemplo 29
Una solución de 800 mg de 2-bromo-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, 1,38 g de clorhidrato de (3R}-N-metil-1-(trifluoroacetil)pirrolidin-3-amina y 1,73 mi de diisopropilamina en 6 mi de 1-metil-2-pirrolidinona se irradió con microondas (Biotage, Infinity Sixty) a 200 OC durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol ::: 90:10). A una solución del mismo en 10 mi de metanol se le añadieron 4 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A una mezcla de reacción se le añadieron agua y salmuera seguido de la extracción con clOfoformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo:metallOl:amoniaco acuoso = 4:1 :0,1) para preparar 445 mg de 2-( metil[(3R )-pirrolidin-3-il]a m ino}-N-[2 -(piridin-3-ilcarbamoil)fen il]-1 ,3-tiazol-4-carboxa mida.
Ejemplo 30
A una solución de 180 mg de ácido 2-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1 ,3-tiazol-4-carboxilico en 1,2 mi de DMF se le añadieron 117 mg de 2-amino-N-piridin-3-il benzamida, 110 mg de WSC-HCI y 100 mg de HOBt seguido de agitación a 60 OC durante 3 días. Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, y los materiales insolubles resultantes se recogieron por filtración. Éste se lavó con acetonitrilo para preparar 195 mg de 2-[ metil(tetrahid ro-2H-pira n-4-ilmetil)ami no]-N-{2-(pirid in-3-ilcarbamoi l)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 31
A una solución de 35 mg de 2 -{2-[ metil(tetrahidro-2H-pira n-4-ilmetil)amino]-1 ,3-tiazol-4-il}--6-( morfolin-4-ilmetil)-4 H-3, 1-benzoxazin-4-ona en 5 mi de acetonitrilo se le añadieron 41 mg de 1-piridin-3-i1 metanamina seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después al residuo se le añadió agua seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se calentó, se disolvió en EtOAc y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 31 mg de 2-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-N{4-( morfolin-4-ilmetil)--2-[(pirid in-3-ilmetil)carbamoil]fenil}-1 ,3--tiazol-4--carbo xamida
Ejemplo 32
A una solución de 174 mg de 2-{2-{metil(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1 ,3-tiazol-4-il}4H-3,1-benzoxadin-4-ona en 2,6 mi de THF se le añadieron 1,41 mi de una soluciÓfl 0,96 M de bromuro de metil magnesiofTHF a OOC segu ido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se puríficó por cromatograffa preparativa de capa fina (cloroformo:metanol = 95:5 y clOfoformo) para preparar 5,3 mg de N-(2-acetilfenil)-2-[ metil(tetrahidro-2H-pira n-4-ilmetil)amino )-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 33
A una suspensión de 464 mg de 5-(mortolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoato de metilo en 5 mi de THF se le añadieron 1,03 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas y a 50 oC durante 4 horas con calentamiento. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,03 mi de una soluciÓfl acuosa 1 M de ácido clorhídrico y 5 mi de agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración para preparar 325 mg de ácido
5-( morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirim idi n-2 -iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-i l}ca rbonil )amino]benzoico
Ejemplo 34
A una solución de 141 mg de clorhidrato de acetato de 1-{4-[( {2-[4-(pirimid in-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-il}carbon il)a mino ]-3-tetrah idro-2H-piran-4-i lca ma moil)bencil}pip eridin-4-ilo en 3 mi de m etanol se le añadieron 56 mg de carbonato potásico seguido de agitación durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1). Este se disolvió en etanol y al mismo se le añadió hidrogenocloruro/EtOAc 4 M seguido de agitación durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración para preparar 95 mg de clorhidrato de N-{4-[( 4-h idroxipiperid in-1-il)metil]-2-(tetrahid ro-2H-piran-4-ilca ma moil)fenil}-2-{4-(pirimidin-2-i loxi)piperid in-1-il]-1 ,3-tia zol-4-carboxamida
Ejemplo 35
A 302 mg de (3-{4-{ ({2-[(2 -metoxietil)( metil)a mino ]-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino )-3-(tetrahidro-2H-pira n-4-ilcarbamoil)fenoxi}propil)c amamato de terc-butilo se le añadieron 3 mi de hidrogenocloruro/EtOAc 4 M seguido de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos Al líquido de reacción se le añadieron 3 mi de etanol, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se lavó con EtOAc para preparar 259 mg de clortlidrato de N-[4-(3-aminopropoxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcamamoil)fenil]-2-{(2-metoxietil)(metil)amino]-l ,3-tiazol-4-carboxami da.
Ejemplo 36
A 179 mg de N-[5-(benciloxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcamamoil)fenil]-2-morfolin-4-il-l ,3-tiazol-4-carboxamida se le añadieron 253 mg de 1,2,3,4,5-pentametilbenceno y 5 mi de ácido trifluoroacético seguido de agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después a la misma se le añadió una solución acuosa 1 M de ácido clortlídrico seguido de la extracción con cloroformo. La capa organica se lavó con salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 80:20) para preparar 93 mg de N-[5-hid roxi-2-(tetra hid ro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil)-2-mortol in-4-il-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 37
En una atmósfera de argón, a una solución de 91 mg de N-{4-[3-(benciloxi) propoxi)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil}-2-[(2-metoxietil)(metil)amino)-l ,3-tiazol-4-carboxamida y 116 mg de l ,2,3,4,5-pentametilbenceno en 4 mi de cloruro de metileno se le añadieron lentamente 780 111 de una solución 1,0 M de tricloroboranolheptano a -78 OC segu ido de calentam iento a temperatura ambiente y agitación durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron MeOH yagua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1 ). Éste se lavó con hexano para preparar 41 mg de N-[4-(3-hid roxipropoxi)-2 -(tetrahid ro-2H-piran-4-ilcarbamoil )fenil]-2 -[ (2-metoxietil)( metil )ami no]-1 ,3-tiazol-4-carboxami da.
Ejemplo 38
A una solución de 400 mg de 4-[(2-{[(2-morfolin-4-il-l,3-tiazol-4-il)carbonil)amino}fenil)sulfonil)piperidin-l-carboxilato de bencilo en 10 mi de acetonitrilo y 10 mi de cloruro de metileno se le añadieron 700 mg de yoduro de trimetilsililo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Al líquido de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa organica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato sódico y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por lavado con acetonitrilo para preparar 35 mg de 2 -morfolin-4-il-N-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)feni 1)-1 , 3-tiazol-4 -carboxa m ida
Ejemplo 39
A una solución de 160 mg de acido 2,5-difluoro-4-{({2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-l -il)-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)amino)benzoico en 5 mi de metanol se le añadieron 0,05 mi de cloruro de tionilo en refrigeración con hielo seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =20:1). Éste se calentó, se disolvió en un disolvente mixto de EtOAc
y acetonitrilo y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración para preparar 52 mg de 2 ,5-difluoro-4-{((2-[ 4-(pirimidin-2-iloxi) piperid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-i lca rbon il)am ino )benzoato de metilo.
Ejemplo 40
Una solución de 7,3 mg de N-metil-1-fenil metanamina, 12,1 mg de 2-bromo-N-12-(piridin-3-ilcarnamoil)fenil]-1,3-tiazol-4-carboxamida y 20,9 ¡.tI de trietilamina en 0,2 mi de DMA se agitó a 100 OC durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y después el filtrado se purificó por cromatografía preparativa líquida de alto rendimiento (metanol-solución acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 4,7 mg de 2-lbencil(metil)amino]-N-12-(piridin-3--ilcarbamoil)fenil]-1 ,3--tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 41
A una solución de 2,6 mg de N,N-dimetiletano-1,2-diamina en 60 ¡.tI de 1-metil-2-pirrolidinona se le añadieron 8,1 mg de ácido 2-{((2-fenil-1 ,3-tiazol-4-il)carbonil]amino}benzoico, 3,5 ¡.tI de trietilamina, una solución de 3,4 mg de HOBt en 1 mi de DMF y 75 mg de resina PL-DCC (Polymer Laboratories Ud.) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 mg de MP-Carnonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc.) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografia liquida preparativa de alto rendimiento (metanol-solución acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 2,1 mg de N-(2-{12-(dimetilamino)etil]carbamoil}fenil)--2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 42
A una solución de 4, 1 mg de 2-aminobenzamida, 5,3 mg de ácido 2-(2-tienil)--1 ,3-tiazol-4-carboxílico y 3,4 mg de HOBt en 1 mi de DMF se le añadieron 100 mg de PS-carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc.) seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. Al líquido de reacción se le añadieron 50 mg de MP-carnonato (Argonaut Technologies, Inc.) y 50 mg de PS-lsocianato (Argonaut Technologies, Inc.) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para preparar 7,5 mg de N-(2-carbamoilfenil)-2-(2-tienil)--1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 43
A una solución de 821 mg de ácido 2-fenil-1 ,3--tiazol-4-carboxílico en 30 mi de cloruro de metileno se le añadieron gota a gota 520 p.1 de cloruro de oxalilo y 15 ¡.tI de DMF a OoC seguido de agitaciÓfl a temperatura ambiente durante 3 horas A partir de este liquido de reacción se recogió una porción de 300 ¡.tI, a la misma se le añadió una solución de 8,3 mg de clorhidrato de 2-(metilsulfon il) anilina y 11 ¡.tI de trietilamina en 200 ¡.tI de cloruro de metileno a temperatura ambiente seguido de agitación durante una noche. Al líquido de reacción se le añadieron 100 mg de PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc.), 75 mg de PS-Trisamina (Argonaut Technologies, Inc.) y 1 mi de DMF seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche, y los materiales insolubles se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía preparativa líquida de alto rendimiento (metanol-solución acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 8,4 mg de N-12-(metilsulfonil)fen il]-2-fenil-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 1181
A 100 mg de N-{4-(clorometil)-2-((2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-1(3S)--3--m etoxipirrolidin-1-il]-1 ,3-liazol-4-carboxamida se le añadieron 2 mi de DMF, 61 mg de clorhidrato de (2S)-2-metilmorfolina y 92 ¡.tI de trietilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 dlas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracciÓfl con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0--30:1). Éste se disolvió en etanol, y después al mismo se le añadieron 26 mg de ácido fumárico seguido de concentración. Al mismo se le añadió acetonitrilo seguido de agitación, y después el sólido se recogió por filtración para preparar 88 mg de fumarato de N-(2-](2-m etoxietil)ca rba moil]-4-{{(2S)-2-metil morfolin-4-il]metil}fenil)-2-](38)--3--m etoxipirrolidin-1-il]-1 ,3--tiazol-4-ca rbo xamida .
Ejemplo 1182
En una atmósfera de argón, a 388 mg de N-{2-[(2-m etoxietil)carbamoil-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil}-2-[(3S)-3--metoxipirrolidin-1-il]-1 ,3--liazol-4-carboxam ida se le añadieron 10 mi de 1,2-dicloroetano, 0,11 mi de cloroformiato de etilo y 0,18 mi de isopropanol seguido de calentamiento a reflujo a 100 OC durante 3 horas. Después del enfriamiento al aire, a la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1-10:1) para preparar 11 mg de
N-{4-(isopropoximetil )-2-[(2 -metoxietil)ca rbamoil]fenil}-2-[(38 }-3-m etoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 1183
A una suspensión de 120 mg de
N-(1-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida en 2 mi de metanol-3 mi de THF se le añadieron 21 mg de bOfOhidruro sódico seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, y después a la misma se le añadió una soluciÓfl saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1-5011) para preparar 89 mg de N-( 1-hid roxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-2 -[ 4-(pirimid in-2 -iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxa m ida.
Ejemplo 1184
A 131 mg de ácido 5-(morfolin-4-ilmetil)-2-[({2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)amino]benzoiCQ se le añadieron 25 mi de cloruro de metileno y 75 mg de {isocianoimino)trifenilfosforano seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (clofOformo:metanol = 94:6) para preparar 16 mg de N-[4-( morfolin-4-i Imetil)-2-( 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-il)feni 1]-2-[4-(pirim idin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 1185
A 100 mg de ácido 5-{{3,3-dim etilmorfolin-4-iJ)metil]-2 -{{{2-[{38 }-3-metoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-liazol-4-il}carbon il)amino]benzoico se le añadieron 2 mi de cloruro de melileno y 51 mg de COI seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, y después al residuo se le añadieron tolueno (2 mi) y 31 mg de N-hidroxiacetamidina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas y después calentamiento a reflujo durante 3 días. Después del enfriamiento al aire, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice (cloroformo:metanol = 99:1) para preparar 35 mg de N-{4-({3,3-dim etilmorfoli n-4-il)metil]-2-{ 3-metil-1 ,2,4-oxad iazol-S-il )fen il}-2-((3S )-3-m etoxipirrolidi n-1-il]-1 ,3-tiazol-4-ca r boxamida
Ejemplo 1186
A 100 mg de ácido 4-{{{2-[4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il]-1,3-liazol-4-il}carbonil)amino]-3-(trifluorometoxi)benzoico se le añadieron 1 mi de DMF, 61 mg de 1,8-diazabiciclo[5,4,O]-7-undeceno, 100 mg de COI y 100 mg de metanosulfonamida seguido de agitación a 60 oC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y después al residuo resultante se le añadieron agua y una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. Los materiales insolubles resultantes se recogieron por filtración. ~ste se lavó con acetonitrilo para preparar 110 mg de N-{4-[(metanosu Ifonil)carbamoil]-2-(trifluorometoxi )fenil}-2 -[ 4-pirimid in-2-iloxi)piperidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxa m ida
Ejemplo 1187
A 110 mg de ácido 5-[ {3,3-dim etilmorfolin-4-il)metil]-2 -[( {2-( {3S}-3-metoxipirrolidin-1-i 1)-1 ,3-liazol-4-il}carbonil)am ino] benzoico se le añadieron 2 mi de DMF, 106 mg de HATU, 162 JIJ de trietilamina y 79 mg de clorhidrato de 3-fluoropropilamina seguido de agitaciÓfl a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una soluciÓfl saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracciÓfl con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se pu rificó por cromatografía en columna sobre gel de silice (cloroformo). ~ste se disolvió en 2 mi de etanol, y al mismo se le añadieron 22 mg de ácido fumárico seguido de agitación, calentamiento y disolución y después enfriamiento dejándolo en reposo. Después de la adición de éter diisopropílico, el sólido precipitado se recogió por filtración para preparar 41 mg de fuma rato de N-{ 4-[(3, 3-dimetilmorfoli n-4-i I)metil]-2-[(3-fluoropropil)carba moil)fenil}-2-[(35)-3-m etoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carbo xam ida.
Ejemplo 1188
2,0 g de N-{2-[(2 -metoxietil)carbamoil-4-( morfolin-4-i Imetil)fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrol idin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida se le añadieron 0,57 mi de cloroformiato de etilo en 50 mi de 1,2-diCloroetano seguido de calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. Al liquido de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel
60A
de silice (cloroformo/metanol = 10010-40/1) para preparar 740 mg de N-{4-( clorometil}-2 -[(2 -metoxietil}carbamoil)fenil}-2-[(3S )-3-m etoxipirrolid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida.
Ejemplo 1189
A 292 mg de N-{4-( 1 -benci Ipirrolidin-3-il }-2-{(2-m etoxietil)ca rbamoil)feniI-2-( (3S}-3-metoxipirrol idin-1-i 1)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida se le añad ieron 84 ~I de clorocarbonato de 1-doroetilo en 6 mi de 1,2-dicloroetano seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presiórJ reducida, y después a la misma se le añadieron 6 mi de metanol seguido de calentamiento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presiórJ reducida, y después 130 mg de dicarbonato de di-terc-butilo en 3 mi de cloruro de metileno y 166 ~I de trietilamina seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Al liquido de reacción se le añadió una soluciórJ saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0-20/1) para preparar 68 mg de 3-{3-[(2-metoxietil)ca rba moil]-4-( {2-[(3S)-3-metoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-il}carbon il}a mino )feni I}pirrolidin-1-carboxil ato de terc-butilo
Ej emplo 1190
A 172 mg de N-{4-(2-cloroetil )-2-{(2-metoxietil )carba moil]fenil}-2-(3S }-3-m etoxipirrol idin-1-i 1]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida se le añadieron 87 mg de acetato potásico y 6 mg de yoduro potásico en DMF seguido de agitación a 70 oC durante 6 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 10010-40/1) para preparar 120 mg de acetato de 2 -{3-[(2 -metoxietil)carba moil)-4-[( {2-[(3S)-3-metoxipirrolid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-il}carbonil)am ino )fenil}etilo
Ejemplo 1191
A 64 mg de N-{4-(2-hidroxietil )-2-[(2-metoxietil)ca rbamoiI1fenil}-2-[(3S }-3-metoxipirrolidin-1-i11-1 ,3-tiazol-4-carboxam ida se le añadieron 10 ~tI de yoduro de metilo en acetonitrilo y 36 mg de carbonato de plata seguido de agitación a temperatura ambiente con protección de la luz durante 10 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y después el disolvente se evaporó del filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol 100/0-30/1) para preparar 5 mg de N-{4-(2 -metoxietil)-2-( (2-m etoxietil}carbamoil)fenil}-2-[(3S )-3-m etoxipirrolid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 1192
Una solución de 11 ,3 mg de N-{4-( clorometil}-2-{(2-metoxietil)ca rba moil]fen il}-2-((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida, 3 ,6 mg de pirrolidina y 10,5 ~I de trie!ilamina en 0,25 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una soluciórJ acuosa de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purifiCÓ por cromatografia preparativa liquida de alto rendimiento (metanol-soluci6n acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 3,5 mg de N-{2-[(2-m etoxietil)carbamoil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil}-2 -[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida
Ejemplo 1193
A una solución de 11 ,3 mg de N-{4-(clorometil}-2-[(2-metoxietil)carbamoil)fenil}-2-{(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida y 5,4 mg de N-metil anilina en 0,25 mi de DMF se le añadieron 24,4 mg de carbonato de cesio, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días y después agitación a 50 oC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografia preparativa liquida de allo rendimiento (metanol-solución acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 3,5 mg de N-(2-((2-m etoxietil)carbamoil)-4-{[metil(fenil)amillO)me!i l}fenil}-2 -[(3S )-3-m etoxipirrolid in-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
Ejemplo 1194
A una soluciórJ de 11 ,3 mg de N-{4-(clorometil}-2-((2-metoxie!il)carbamoil)fenil}-2-((3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 4,1 mg de 2-metil imidazol en 0,25 mi de DMF se le añadieron 2,0 mg de hidruro sódíco al 60% seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días y después agitaciórJ a 50 OC durante 1 hora. A la mezcla de reacd órJ se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo obtenido
se purificó por cromatografía preparativa líquida de alto rendimiento (melallOl-soluci6n acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 1,6 mg de N-{2-[(2-m etoxietil)ca rbamoil]-4-[(2-m etil-1 H-imidazol-1-il)metil]fenil-2-[(3S)-3-m etoxipirrol idin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carbox amida .
Ejemplo 11 95
A una solución de 11 ,3 mg de N-{4-(clofOmelil}-2-[(2-meloxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida y 13,1 mg de 3-fenil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en 0,25 mi de DMF se le añadieron 24,4 mg de carbonato de cesio seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días y después agitación a 50 OC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua seguido de la extracción con cloroformo, y la capa orgánica se concentró a presión reducida. Ésta se disolvió en 0,5 mi de 1 ,4-dioxano, y después a la misma se le añadieron 0,5 mi de una solución 4 M de hidrogenocIOfuro/1,4-dioxano seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida, y al residuo resultante se le añadió a una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico seguido de la extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía preparativa líquida de alto rendimiento (metanol-solución acuosa al 0,1% de ácido fórmico) para preparar 2,5 mg de N-{2-[(2-metoxietil}carbamoil]-4-[(2-fen ilo piperazin-1-il)metil]fen il}-2-[ (3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1 ,3-tiazol-4-carboxamida.
De la misma manera que los métodos de los Ejemplos 1 a 43 y 1181 a 1195 anteriores, los compuestos de los Ejemplos 44 a 1180 y 1196 a 1767 mostrados en las Tablas 62 a 211 que se indican a continuación se prepararon, respectivamente, usando materiales de partida correspondientes. Para las Tablas 62 a 211 , Estr. representa las fórmulas estructurales. Las fórmulas estructurales marcadas con • en las tablas indican que los compuestos son ópticamente activos. Además, en los Ejemplos 1234 y 1269, los sustituyentes sobre carbono adyacentes en el anillo de piperidina están en configuración a s, dando una mezcla de dos diastereómeros. El encabezado en cada celda de las columnas de la derecha de las Tablas 62 a 211 muestra los números de Ejemplo o los números de Ejemplo de Referencia que se denominan para los procesos de producción como Sin., con números marcados por E por delante. Por ejemplo, en el proceso de producción que incluye ~E33~E26" como se describe en la presente significa que se realiza el mismo Proceso de Producción que en el Ejemplo 33, y después se realiza el mismo Proceso de Producción que en el Ejemplo 26. Los materiales descritos en horizontal a la derecha de Sin. (Sal) representan sales, y los materiales sin tal descripción representan compuestos libres. {HCI) representa clorhidrato, (2HCI) representa diclorhidrato, (3HCI) representa triclorhidrato, (Fum) representa fumarato, (1 ,5Fum) representa 1,5 fumarato, {2Fum) representa 2 fumarato, (3Fum) representa 3 fumarato, (0,5L-Tart) representa 0,5 L-tarlrato, (L-Tart) representa L-tartrato, y (Na) representa sal sódica. La parte inferior en las columnas de la derecha muestra valores por el espectro de masas como Dat (datos fisicoquímicos).
ITabla 41
Prep.
Estr Sin. (Sal Dal
71
Boc, ~OOH Pl6 MS(ESI) miz 214([M~HI~)
30
BOC-~~O . N;U O P30 MS(ESI) mIz: 345([M+H)+)
72
H BOC-N~O N:U O P30 MS{ESI ) mIz: 331 (]M+H]+)
73
BOC ' NY NH H 2 P66 MS(ESI) mIz: 201([M+H)+)
66
BOC'NONH . H 2 P66 MS(ESI) miz: 215(]M+H)+)
P,e
» Estr
Sin. Sal Dat P30-?P66 (2HCI)
MS(ESI) miz: 167([M+H]+)
H, N I"' COMe
,
~NH,
P1475
MS(EI) miz: 258(IM)+)
NC '" I
FI
NH
P14
,
MS(ESI) miz: 285([M+H]+)
NC "" I I
P2626
NC~
MS(ESI) miz: 193[M+H]+)
h NH
CI
A~ P48 MS(ESI) miz·
f ~ CN
201([M+H)+)
H,N _
fTabla 51
P34 (2HCI)
r NU
MS(ES1) miz: 194([M+H]+)
OJ "" I NH,
rN~
P48
OJ NH,
MS(ES1) miz: 235([M+H]+)
Ac
¡--\
P51
O'---...lN~N~
MS(ESI) mIz: 271 ([M+H)+)
NO
HO c· ,
,
NO
P51
,
¡--\ fN ~
MS(EI) miz: 270([M]+)
o N N COH
'---...1 ,
P23
HO~
MS(ESI) miz: 191([M-H)-)
O,N Ij_ '" CN
MeoV 4
P59
MS(ESI) miz: 238([M+H]+)
NO,
COMe
C NV
P6464
MS(FAB) miz: 279([M+H]+)
~ NO,
CO,Me Me Me
P49
~~~y
Me I
MS(CI) mIz: 308([M+H]+)
~ NO, CO,Me
~N I f '"
P5050
I~
MS(ESI) miz: 259([M+H]+)
NO, CO,Me
46
[Tabla 61
. CO,Me
P1'
MS(FAS) miz: 226([M+H]+)
5J-NO, MeO
TfOy
P5252
MS(ESI) miz: 330([M+H]+)
~ NO,
CO,Me
P35
'----J
35 ° ~ N~0N ~
MS(ESI) mIz: 285([M+H]+)
NO,
MeO,C ,----,. Meo, c)::NF N'----JO
P3636
MS(ESI) miz: 285([M+H]+)
O,N
P61
0-) F~ )
MS(API) miz: 262([M+H]+)
NO, N-H
F
P6178
0 :» ) >
MS( ESI) mi" '60()M-HI-I
NO,
o-H
P6179 h
~ :rO-F
MS(ESI) mIz: 260([M-H1-1
NO, N-H
F
P6180
MS(ESI) miz: 280([M+ H]+)
o--~r-ó-F
NO,
Tabla 7 7'
81
NH OMe o--~» S ) NO, P61 MS(API) miz: 274([M+H]+)
o-H
82 \d J S}-OMe N02
Q-H
~) :~S{
NO,OMe N-eN
o-:~ S)
NO,
o-:~ ~ }-Me
NO,
0-Me
I " NrO
86 -~ /;
° NO,
o-~)
~
° NO, H
88 Me>\N~ S>
Me °
Ha
NO,
abla8o.
P61
MS(API) miz: 274([M+H]+)
P61
MS(ESI) mIz: 272([M-H]-)
P61
MS(ESI) mIz: 267([M-H]-)
P61
MS(FAB) mIz: 256([M-H]-)
P61
MS(ESI) mIz: 258([M+H]+)
P61
MS(ESI) miz: 221 ((M+H]+)
P61
MS(ESI) mIz: 251([M-H ]-]
P62
MS(ESI ) miz: 249([M-H]-)
~H
P61
Me,N :~ ~ )
MS{ESI) mIz: 280(lM +H]+)
NO,
90
Meo,c-o-J ) > H NO, P61 MS(FAB) miz: 307([M+H]+)
91
Ho,c-o-J ) )NO, P51 MS(ESI) mIz: 291(lM-H].)
92
¡Q-J) )HNOC H NO , 2 P62 MS(API) mIz: 290([M-H].)
6
Nc-o-J ) )H NO, P6 MS{ESI) miz: 274({M+H]+)
93
Ho-o-J ~ > H NO , P62 MS(ESI) miz: 265([M+H]+)
94
F ( )-J » H NO , P62 MS(FAB) mIz: 269([M+H]+)
95
OJ-:~F H NO, P62 MS(ESI) miz: 269({M+H]+)
[Tabla 9]
96 97 98
O~H ~4 ~ }CI NO, OMe OJ-J ) > H NO2 ()-~>-yOMeH NO, P61 MS(ESI) mIz: 283([M-H]-) P62 MS(FAB) mIz: 281([M+H]+) P62 MS(FAB) miz: 281 ([M+H]+)
49
....rrab1a 10]
103
V co, Me O ·I . ~ NO, P2 MS(FAB) miz: 265([M+H]+)
104
P2 MS(FAB) miz: 29S{[M+H]+)
105
MeO-, * OU-co,Me N02 P2 MS(ES1) miz: 309([M +H]+)
106
P2 MS(ESI) miz: 309([M+H]+)
D~co,Me
P2107
MS(ESI) miz: 295([M+H]+)
HO ~ NO
,
(N~co,Me
P2
MS(FAB) miz:281([M+H]+)
OJ "" NO2
Me Me
P2
co, Me
I Nv
MS(ESI) miz: 309([M +H]+)
OJ ~ NO,
. ( NV co,Me
P2109
MS(FAB) miz: 294([M+H]+)
Me/ NJ -'" NO,
r'N~co,Me
P2110
Ac~N~ I ~
MS(ESI) miz: 322([M+H]+)
N02 r NVCo, Me
P2
MS(FAB) miz: 294([M+H]+)
HN~ "" NO,
O
[Tabla 111
Me\ P2
N~co,Me
MS(ESI) miz: 283([M+H]+)
MeO~ "" NO,
t> CO, Me
P62
MS(FAB) miz: 295([M+H]+)
NrÓ-NO, O Me,
(> CO,Me
P62
MS(ESI) miz: 30B([M+H]+)
NrQ-N02
O
~c02Me
P2
115 rN I
MS(FAB) miz: 29S([M+H]+)
h NO
O 2
* P2
~Sf'QC02Me
MS(ESI) miz: 293([M+H]+)
O NO,
51
"'Oco,Me
P2
(N I
MS(ESI ) mIz: 297([M+H]+)
S J '" NO, P38
" -NNO,
MS(FAB) miz: 295([M+H]+)
° '---./N CO,Me V CO,H
P51
MS(ESI) miz: 251 ([M+H]+)
0 '" NO,
V-}-p{J
P62
~ ~ N 7' ~
MS(ESI) miz: 327([M+H]+)
°
NO,
[Tabla 121
r--\
P51~P62
~ !Í N 7' ~
O-~~N'-JO
MS(ESI) miz: 343((M+H]+)
NO,
JV1e
MeúJN~NO,
P62
MS(ESI) miz: 345({M+H]+)
{)-N O
N-H Hr-<f{J
P62122
{)-: f_~
MS(ESI) miz: 334([M+H]+)
NO, HO ° O
P51 -?P62
MS(ESI) miz: 364(1M+H]+)
Q~~
7' ~ NO, ACOb O NO
P1
MS(ESI) miz: 406((M+H]+)
N~~ NOH ,
f¡'
52
,---...
D-~~N'-JN-Me
P51~P62
° N ~
f
MS(ESI) miz: 363([M+H]+)
°
NO,
Ac,
O
P51 -?P62
N> O
MS(ESI) miz: 391((M+H]+)
~J~~
~ " NO,
(Tabla 131
~. . O OO
P51 -?P62
MS(FAB) miz: 363([M+H]+)
O~)~~
1 " NO,
, Me
.rN~NO
MeO~ _ ,
P51 -?P62
MS(ESI) miz: 352([M+H]+)
. O
{)-~
P51 -tP62
D-}Jr'O
MS(FAB) miz: 364([M+H]+)
O : "'_ '" '----.J NO,
Me"
0
P51 -tP62
N> °
MS(ESI) miz: 377([M+H]+)
~~~
NO,
O - EtU CO,Me
P4
I .
MS(FAB) mIz: 278([M-HH
~ N-Boc
H
Me
P24-tP2
rN~C02Me
MS(ES1) miz: 365([M+H]+)
0 -./ I ~ N'Boc H
53
131
Me Me, ~COMeN 1"" , MeO~ "" N,Boc H P24~P2 MS(FAB) miz: 367([M+H]+)
13'
~NH, NC '" 1 CO,Me P7 MS(ESI) miz: 191([M+H]+)
[Tabla 141
p NH,
P77
MS(ESI) miz: 217([M+H]+)
NC '" 1 CO,Me
NH, co
P13133
, Me
MS(EI) miz: 176([M]+)
"" CN NH,
P11
Ó Co, Et
MS(EI) mIz: 201 ([M]+)
1""
F F H NV\lÚco, Me
P6363
MS(ESI) miz: 32S([M+H]+)
Boc/ "-1
NH,
MeSVV° '(XCO, Me
P63134
MS(FAB) miz: 256([M+H]+)
'" 'NH, co
0 0Ú
P63
,Me
MS(FAB) miz: 252([M+H]+)
° , '" NH,
P13
,,~NH,
MS(FAB) miz: 265([M+H]+)
° N
\......j CO,Me
H
Boc-N NH,
P63-+P13
MS(ESI) miz: 311([M+H]+)
'-o-Ó-CO,Me
MeO~
P13
" A CO, Me
MS(EI) miz: 195([M]+)
NH,
54
P13
()-~4 ~ rMe
MS(ESI) mIz: 235([M+H)+)
H,N
rrabla 151
MeY"'0'(XCO,Me
P63
MS(FAB) miz: 238([M+H]+)
. Me "" NH
Bno~OÚco2Me
P63
MS(FAB) miz: 316([M+H]+)
"" NH,
Meo~OÚC02Me
P63
MS(FAB) miz: 240([M+H]+)
"" NH,
~::r:co2Me
P 11
MS(ESI) miz: 154{[M+H]+)
N '" NH,
Meo'"O I
P13
MS(EI) mi" 264([M]+)
v*
'" NH ,
CO,Me
MeO--:
P13
MS(ESI) miz: 279([M+H]+)
'" NH,
°v
CO,Me
P13
MS(ESI) miz: 279([M+H]+)
MeODv'" NH,
CO, Me
~C02Me
P13
( N I '"
MS(FAB) miz: 251 ([M+H]+)
0-/ NH,
l»NH,
P13
° I
MS(ESI) miz: 279([M+H]+)
yN "" CO, Me Me Me M Me
e\~COMe
P65
N '" ,
MS(FAB) miz: 267([M+H]+)
MeOV 1.& NH
,
P21
~NH,
MS(ESI ) miz: 249([M+H]+)
N' M
.. e CO,Me
Me
P65
('Nuco,Me
MS(FAB) miz: 265([M+H)+)
OJ Ó NH,
rN~CO,Me
P13
MS(EI ) miz: 264([M]+)
OJ
NH,
* P13
Sf,C(co,Me
f\I I
MS(FAB) miz: 263([M+H]+)
Ó
O NH,
~N~cO,Me
P13
MS(FAB) mIz: 267([M+H]+)
·sJ NH,
-
P32
(rJ )>
MS(ESI) miz: 236([M-HI-)
CN NH,
F
P32
MS(API) mIz: 230([M-H]-)
0-: ~ >
N-H NH,
P32
MS(ESI) miz: 230([M-H]-)
0-: ~ > F
N-H NH,
P32
MS(ESI) mIz: 230([M-H]-)
O-:~F
N-H NH,
[TabFla 171
P32
MS(ESI) miz: 250([M+H]+)
O-:~F
N-H. NH,
OH
P13157
N-:~ ~ }-Me
MS(FAB) miz: 228([M+H]+)
H2N
P32158
MS(API) miz: 244([M+H]+)
o-J) ~ OMe
N-H NH
2 P32159
O-:~OMe
MS(ESI) mIz: 242([M-H]-)
N-H NH
2 P32160
MS(ESI) mIz: 242([M-H]-)
o-~~
O ~ 8 H2N OMe
eN
P32161
MS(ESI) miz: 239([M+H)+)
o-J) ~
N-H NH
2 H2N P32162
MS(ESI) miz: 228([M+H)+)
~;o
Q-N,
Me
P15
I h-NH
MS(EI) miz: 220([M]+)
Ú 2:
N O
H
[Tabla 181
F
P13
MS(ESI) miz: 240([M+2H]+)
()-J r>
H NH
P13
()_:~F
MS(ESI) miz: 240([M+2H)+)
H NH
P13
OJ-) ~ )-CI
MS(FAB) miz: 255([M+H)+)
NH,
P13
MS(ESI) miz: 252([M+2H]+)
OJ-J ~ ) OMe
H NH,
P13
()-:~OMe
MS(ESI) miz: 252([M+2H)+)
H NH,
P51 -?P62-?P13
a~ND
MS(FAB) mIz: 318([M+H]+)
'" I H
NH,
P13
<>-O ~rp
MS(ESI) m1z: 191([M+H]+)
H, N Me P32
oXJ ~)
MS(ESI)mi" 219([M-HI-) H H,N HO P32
Me>l~~
MS(ESI) miz: 223([M+H]+)
Me N ,,;,: H H2N
rTabla 191
P32
172 ~~Ó
Me,N"-fCN "
MS(ESI) miz: 250([M+H]+)
H· NH Me ' Me
P13173
MeOzc-{)-J ~ )
MS(ESI) miz: 277([M+H]+)
H NH,
P32 (Hel)
MS(ESI) miz: 262({M+H]+)
oJ »
H NOC H NH,
,
58
175
Nc-o-J ~ >H NH, P32 MS(ESI) mIz: 244([M +H]+)
176
Ho-o-J ~ >H NH, P32 MS(ESI) miz: 233(1M-H]-)
177
001'0NH fN~ O~NH,N P32 MS(ESI) miz: 324([M +H]+)
178
Q .:.t.NH 1'0H,N ;7 !'l ~N~-N P32 MS(ESI) miz: 324({M +H]+)
179
O-~0NJO ~ /¡H,N P1 3 MS(ESI) miz: 297([M +H]+)
[Tabla 20]
180
r\ ~H0N O" !t N -'------J O ,,!tH,N P13 MS( ESI) miz: 313([M+H]+)
181
,Me O-~0¿O ~ /¡ OMeH,N P13 MS(ESI) miz: 315([M+H]+)
182
D-~~N:JO N. _ O ,,/¡H,N P13 MS(ESI) miz: 304([M+H]+)
59
ACO-CN~~-CO
P13
MS(FAB) miz: 376([M+H]+)
,,~ O NH, r--\ C)-~~N N-Me
O N 1~ '--.1
P13
MS(ESI) miz: 333([M+H]+)
O H,N
"
C)-HKfNJ-AC
P13
O N r ~
MS(ESI ) miz: 361 ([M+H]+)
O H,N r-\
D-~~N
NH
P13
186 O ~ 1_'" YO
MS(FAB) miz: 333([M+H]+)
H,N
rrabla 211
P13
OJ-~>-ó~re
MS(ESI) miz: 322([M+H]+)
O "' Ji OMe H,N
P13188
O '-1
H,N O r--\ C)-HkJN'---.JNMe
D-~~~N~I/_~ MS(ESI) miz: 334([M+H]+)
P13
O N r ~
MS(ESI) miz: 347([M+H]+)
. O H,N
P40
Q-r-1O
" ~ S NH, MS(FAB) mIz: 213([M+H]+) NO,
60
190
oQ-M~ A S NH2 NH2 P32 MS(FAB) miz: 183(1M+H]+)
44 191
HO/,S-O H,N (rsi> H, N P44 MS(EI) miz: 211 ([M]+) P43 MS(ESI) miz: 224([M+H]+)
192
S--cN-CbZ Q-NH, P43 MS(FAB) mIz: 343([M+H]+)
[Tabla 221
Me" .. ~V
P47 193 N---'~ ~ "
MS(ESI) miz: 294([M +H]+)
U O
N,,? NO,
P47
()-~-~i >
MS(ESI) mIz: 285({M-H]-)
. O NO,
NO
P3'
194 Q
MS(ESI) miz: 264([M+H]+)
N-S"O NH, M / \1
e O
P32
195 ()-w¡i>
MS(ESI) miz: 257([M+H]+)
H,N
P41 41 *
MS(ESI) miz: 216([M+H]+)
0-"'oMe
,
Boc
OMe
P20
BOC
NJ
MS(FAB) mIz: 260(IM+H]+)
MeO,C'"
*BOC-NJOMe
P1818
MS(FAB) mIz: 232(IM+H]+)
\'
OH
P20
197 *TBSO '" . OMe
MS(FAB) mIz: 346(IM+H[+)
N. ""
Boc
* P65 (Hel)
198 (,J-'OMe
MS(ESI) miz: 116([M+H[+)
N
H
[Tabla 231
62
* P6S (HCI)200
HO"'C ;{""OMe
MS(ESI) miz: 132([M+H]+)
H
* OH
P6S (HCI)
FÚ'''¡ .
MS(ESI) miz: 120([M+H]+)
N
H O H *
P41 ~P65 (Hel)
MS(FAB) mIz: 197([M+H]+)
F3CJ--() -N' Me O
H
P41 -?P65 (Hel)
*
MS(EI) miz: 196([M)+)
J--NJ."N,
F3C Me P31
BOC-NJ-O
MS(EI) miz: 227([M]+)
'=CH
P8
BOC-NJ-O8
MS(FAB) miz: 242([M+H]+)
't>
CbZ'O F
P2828
MS(ESI) miz: 286([M+H¡+)
oJ.. F OEI
~ *
P41
MS(ESI) miz: 244([M+H]+)
C N-BOC OEI
*
P41
MS(EI) miz: 243(IM)+)
t N-BOC P43 43
BOC~NJ-SEI
MS(EI) miz: 245(IM)+)
[Tabla 24
Boc-N S~O . El CONMe2 206
J"O
~-CN-BOC
Me /
HO F OJ..F
P19
MS(FAB) mIz: 278([M+H]+)
P2
MS(ESI) miz: 300([M+H]+)
P33
MS(ESI) miz: 152([M+H]+)
63
214
a.oEt Cbz~N F P41 MS(ESI) miz: 304([M+Na)+)
215
(XoMe HN F P33 (Hel) MS(ESI) miz: 134([M+H]+)
216
,OMe HÚ F P33 (Hel) MS(ESI) miz: 134([M+H]+)
217
(X0Et HN F P33 (Hel) MS(ESI) mIz: 148([M+HJ+)
218
a,OEI HN F P33 (Hel) MS(ES1) mIz: 148([M+H]+)
HNJ-0't>
*(jOEI
N H
*O····'OEI
N H O [>",0
HN S; El H
Me2NOC
L O
N , Me
(XoMe
Cbz~N F ,OMe
CbZ~ÚF
OEI
CbZ~OF
[Tabla 2~
P6S (Hel) MS(ESI) miz: 142([M+H]+)
P6S (Hel) MS(ESI) miz: 144((M+H]+)
P6S (Hel) MS(ESI) miz: 144([M+H]+)
P6S (Hel) MS(ESI) miz: 178([M+H]+)
P6S (2HCI) MS(ES1) miz: 200([M+H]+)
P41 MS(ESI) miz: 290([M+Na]+)
P41 MS(ESI) miz: 290({M+Na]+)
P41 MS(ESI) miz: 304([M+Na]+)
64
39
· ~ F NQ-)=NCbz-N O P39 MS(ESI) miz: 332([M+H]+)
219
FN~Ó-)=NHN O P33 MS(ESI) mIz: 198([M+H]+)
29 220 221 222
OH (Xt)I /. N, N F Boc LXX)Boc-N '" I LXX)HN ~ I *0 \ N),N 0 --\, IÍ Boc N P29 MS(ESI) mIz: 254([M+H-C4H9)+) P39 MS(ESI) mIz: 291([M+H]+) P6S (2HCI) MS(ESI) miz: 191 ([M+H]+) P39 MS(CI) miz: 294([M+H)+)
*
N:)1
[Tabla 26]
P6S (Hel)
O""OA N
MS(ESt) miz: 194([M+H]+)
N H
F
P33224
MS(ESI) miz: 120({M+H]+)
HN~OH
Me
P20
* , OMe
MS(CI) miz: 190([M+H] +)
BOC-N~
H
H
P25
*
EtO2C,NY"'_ OMe
MS(CI) miz: 162([M+H] +)
·
Me . OMe
P20225
BOC'N~
MS(FAB) mIz: 232([M+H]+)
~O
H ( N OMe
P65 (Hel)226
MS(ESI) miz: 132([M+H]+)
65
16
H * Me-N OMe Mer P16 (HCI) MS(FAB) miz: 104([M+H]+)
227
H * Me-N OMe \--J Me" P16 (HCI) MS(FAB) miz: 104([M+H]+)
27
Bn°---O--C02Bn P27 MS(ESI) miz: 311 ([M+H]+)
228
OH Bno~o P51 MS(ESI) miz: 219(!M-H)-)
229
NH, Bno~o P61 MS(ES1) miz: 220([M+H]+)
~bla271
P5
MS(ESI) miz: 265([M+H]+)
P5
MS(ESI) mi" 281 ([M-H)-)
P5
MS(ESI) miz: 295([M+H]+)
P5
MS(ESI) mIz: 265([M-H]-)
P5
MS(ESI) miz:285([M+H]+)
P5
MS(ESI) miz: 323([M+H)+)
66
P5
MS(ESI) miz: 293([M+H)+)
P5
MS(FAB) miz: 265([M+H]+)
P5
MS(ESI) mIz: 293([M-H]-)
[Tabla 28]
* O
S <Me 238
Ph)t.N)lN H ~O O S Ph)lN)lw Me *
239 H ~OMe
Me
P5
MS(FAB) miz: 295([M+H]+)
P5
MS(FAB) miz: 267([M+H]+)
O S )l )lN'Me *
P5240
Ph N
MS(FAB) miz: 267([M+H]+)
H ,,'~OMe
Me '
O S P5
)t. )lN~OEt
MS(ESI) miz: 267([M+H]+)
Ph ~ , Me O S
P5
)l )l ~olMe
Ph N N
MS(ESI) miz: 281([M+H]+)
H Me Me O S
Me
P5243
Ph)lN)lN~O+Me
MS(ESI) mIz: 295([M+H]+)
H Me Me
NH2 *
P55244
MS(E SI) mIz: 161([M+H]+)
Me0-Cw 4-s
H,Ny S
*
P55245
MS(ESI) mIz: 191([M+H)+)
MeO/""Ó
"
OH
67
H,Ny S
*
P55
MS(ESI) mIz: 177([M-H]-)
HO/"" ·L{
F
S
P55
F
MS(ESI) miz: 163([M+H]+)
H, NAO
[Tabla 291
S P55247
MS(ESI) miz: 181([M+H)+)
H2NAd F
\i
P55248
H,NAO
MS(ESI) miz:219([M+H]+)
O~OMe
NH, P55249
MS(ESI) miz: 189([M+H)+)
OH S
*
P55250
H,NA Nl
MS(FAB) miz: 161([M+H]+)
Me"··~O
OMe
P55
MS(API) miz: 191([M+H)+)
Nt
H, t <Me *
P55252
MS(EI) miz: 190([M]+)
H2N N
~O
S
*
P55
H NA N'Me
MS(FAB) miz: 163([M+H]+)
'Me~OMe
S
*
P55
NA N'Me
H,
MS(FAB) miz: 163([M+H)+)
Me,, ··~OMe
S
P55
A ~OEt
MS(API) miz: 161([M-H]-)
H,N ~ Me
68
S
P55
H N)l.N~OyMe
MS(ESI) miz: 177([M+H]+)
2 ,
Me Me
69
[Tabla 301
S Me
P55257
H NJlN"'---° -f.-Me
MS(ESI) miz: 191 ([M+H]+)
2 I Me
Me
P17
eS:h
MS(FAB) miz: 220([M+H]+)
S NH,
el NH
P1717
Bno~s '
MS(ESI) miz: 236([M+H]+)
S Me
P5~P55
't-N
MS(ESI) miz: 149([M+H]+)
H,N ~ OMe
EtO CieN :)
P54260
' I)---N OMe
MS(ESI) miz: 243([M+H]+)
S F
P54261
MS(ESI) miz: 249([M+H]+)
EtO,C~rN'Y-F
P54
*
MS(ESI) miz: 245([M+H]+)
Et02C~rN':)" F
P54263
EtO,e~yN? *
MS(ESI) miz: 241([M+H]+)
S Me *
Me02CieN ~
P54264
I )---N
MS(ESI) miz: 243([M+H]+)
S " OMe
EtO,C( N *
P53265
MS(API) miz: 257([M+H]+)
I »-N~
S OMe F*
P53266
MS(ESI) miz: 275([M+H]+)
EtO,C~rN?
' OH
[Tabla 31]
70
OH *
P53267
MS(ESI) miz: 287([M+H]+)
Et02C~;rN?
"'OMe
*
MeO ClN :rOMe
P54
268 2 I ')--N
MS(ESI) miz: 273([M+H)+)
S .
{
OH
P9
EtO,ClcN °~
MS(ESI) miz: 241([M+H)+)
I r N
S
P53
269 Et02C'(;-NJ F
MS(API) mIz: 277([M+H)+)
Et02C'1N-rN~
P5353
MS(API) miz: 259([M+H]+)
S 'F
EtO,C'(N")-NO
P53270 MS(API) miz: 277([M+H)+)
S FF o-oMe
P54271
EtQ,C~;rN
MS(API) mIz: 271([M+H]+)
D-P54
MeQCl N
272 ' I ')--N OEt
MS(API) miz: 271 ([M+H]+)
S
P53273 EtO,C'(Ny-NJ 0'-'
MS(ESI) mIz: 315([M+H)+)
S QMe
* P54274
MS(EI) mIz: 270([M]+)
Et02C~yN':).
S QMe
P54275
Et02c~yN~OMe
MS(API) miz: 285([M+H]+)
S
~bla321
P54
Meo,C'1lN'rN~
MS(ESI) miz: 283([M+H]+)
S
P53
EtO,G~r9
MS(ESI) miz: 285([M+H]+)
OH
* ro
EtO,C~yNy
S Me OMe
~O
EtO,C~rN~
OMe
*
~O
EtO,C~rN~
Me
N '
EtO,C~yN,-""
S OEt Me
N' Me
EtO,C~yN,-"" -Z S O Me Me Me
EtO, C'(N ' o -f-
I )--N\-f M Me
S e
S ",Me
)C '>-N'----G
MeO,C N O
Me
' OMe
EtO,C~yNy
S Me
P53
MS(FAB) miz: 257([M+H]+)
P53
MS(ESI) miz: 287([M+H]+)
P53
MS(FAB) miz: 287([M+H)+)
P53
MS(API) miz: 259([M+H]+)
P53
MS(API) miz: 273([M+H]+)
P53
MS(ESI) miz: 287([M+H]+)
P54
MS(ESI) miz: 271([M+H)+)
P53
MS(FAB) miz: 2S9([M+H]+)
[Tabla 3-ª1
* ryte OMe
EtO,C~yN,.-l
S Me MeO,C'[N ,Me
I ~N S Y
O
NH,
MeO Cl ,
N !'leI ~N O S Y
NMe,
P53
MS(EI) mIz: 258([M]+)
P54
MS(FAB) miz: 230([M+H]+)
P54
MS(FAB) mIz: 258([M+H)+)
72
Me
N '
MeO,C~yN,--,
S NMe, HN,CO,Me
EtO,C~f
Et02C'(N~
l' N-Me S
EtO'Cl~'>-CNJMe
EtO,C):N7--(J Et
l' N-i
S O
EtO,C'tN
b
I~
S O,,/;
EtO';--e6
1'~ 1'"
S ¿ CI
MeO,C"(N
D-b
I ~N
S r ~
P54
MS(CI) miz: 244([M+H]+)
P2S
MS(EI ) miz: 244([M]+)
P37
MS(API) miz: 255([M+H]+)
P37
MS(ESI) miz: 283([M+H]+)
P22
MS(ESI) miz: 297([M+H]+)
P42
MS(FAB) miz: 342([M+H]+)
PS3
MS(FAB) miz: 316([M+H]+)
P54
MS(API) miz: 320([M+H]+)
[Tabla 34]
MeO,C"(N
D
1 ~N O
P54
MS(ESI) miz: 321 ([M+H]+)
S N::J
EtO'Cl:~
PS3
MS(ESI) miz: 332([M+H)+)
OBn
EtO,C'tN-r-a
PS3
MS(ESI) mIz: 332([M+H)+)
S ",
OBn
EtO,C'{N
')-W Me
. I Co
P54
MS(ESI) miz: 257{[M+H]+)
S
73
EtO,C'(N ~e
I -rN SMe
S~
Et02C'(N ~e M
I -rN s
S~
Mer
Me Et02C'(N . OM
I -rN e
S~
O
HO~N-rNJOMe
S
F
HO
O~yNY--F
S
*
HO~yN?
S Me
[Tabla 351
P5-tP55-tP53
MS(API) mIz: 261([M+H]+)
P19
MS(API) mIz: 293([M+H)+)
P5-tP55-tP53
MS(API) miz: 273([M+H]+)
P3
MS(ESI) mIz: 215([M+H)+)
P3
MS(ESI) miz: 221 ([M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 213([M+H]+)
HO *
P3303
MS(ESI) miz: 229([M+H]+)
O~yNr:J'''OMe
S
OH
O~N >1<.
P3304
MS(ESI ) mIz: 229([M+H]+)
I )\-N~
S OMe F
HO eS *
P3305
MS(ESI) miz: 247({M+H]+)
o~rN ~
' OH OH
HO ' *
P3306
MS(ESI) miz: 259([M+H]+)
o~rN?
' O Me
307
308
309
310
311
o *
HOt OMe
N I »-N:f
S ,
OH
"
O O
H01N)-N~
S
O
Ho~N-y--N~
S
O
HOy-y--N:)
S Q F
HO
o~yN F
S F
P3
MS(ESI) miz: 259({M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 213([M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 249({M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 231([M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 249([M +H]+)
ITabla 361
OH
O~to-
S N OH
HO ()-OMe
O~yN
S HO o-0Et
~yN
O 11 S O
~N 0-0 OMe
HO 1 -y--N '--' S V'
HO ~yN OMe O "S
HO O *
O~yN . ',
S OMe
P3
MS(ESI) miz: 229([M+H]+)
P3
MS(ESI) miz: 243([M+H]+)
P3
MS(ESI) mIz: 255([M-H]-)
P3
MS(ESI) miz: 287([M+H]+)
P3
MS(ESI ) miz: 257([M+H]+)
P3
MS(FAB) miz: 243([M+H]+)
o
P3 (Na)
MS(ESI) miz: 269([M+H]+)
HO~NrNYJ
S
P3319
I S;>-N
MS(ESI) miz: 257([M+H]+)
"0\ " p
OH O~ N O
P3320
MS(ESI) miz: 215([M+H]+)
l....,-NYr
S OH HO 1'0 *
P3
MS(ESI) miz: 229([M+H]+)
o~~N~yf
Me
!Tabla 371
OMe
~O P3
322 HO
MS(ESI) miz: 259([M+H]+)
o~rN~
OMe
*
P3
HO \---0
MS{FAB) miz: 259([M+H]+)
o~rN~
Me
HO
P3
32.
" N~
~'
MS(API) miz: 231([M+H]+)
O ~r OEI Me
HO
P3
~Ny-N Me
MS(ESI) miz: 245([M+H]+)
O 'S ~OA
Me O Me P3
326 ~ N Me
MS(ESI) miz: 259([M+H]+)
HO ~ y ~o-+Me S Me
S Me
P3
~,r-N'---{J
MS(ESI) mJz: 257([M+H]+)
HO N O
O
76
Ha . lyIe aMe *
P3328
MS(FAB) miz: 231 ([M+H)+)
a~rNy
Me Ha ~e DMe
*
P3329
MS(EI) miz: 230([M]+)
a~yNy
S Me O {N Me
P3330
Ha I 'l-N a
MS{FAB) miz: 216([M +H]+)
S '-'( NH2
~bla 381
a
~N Me
P3
331 Ha I 'l-N a
MS(FAB) mIz: 242([M-H]-)
S '-Z
NMe, a /Me
P3 332
~yN,--,
MS(ESI) miz: 230([M+H]+)
Ha ~ S NMe, S
Mea,C-N"Ií~
P3333
H N a
MS(FAB) miz: 217([M +H]+)
Ha
s
AC-N'\í~
P3 334
H N
MS(FAB) mIz: 199([M-H]-)
a HO
a NN-Me
P3335
MS(E SI) miz: 227([M+H]+)
Ha~~
a Me
P3 336
MS(ESI) miz: 255([M+H]+)
Hal~~NJ
a
P3 337
H01 N?-(J Et
MS(ESI) miz:269([M+H]+)
l' N~
S a
a B't)
P3338
MS(FAB) miz: 31 4([M+H]+)
Ho~Y"a :: 1
S
339
o} H el 1~I \ s /-' el P3 MS(FAB) miz: 288([M+H]+)
*
340
~yN'J"FHO ~ S P3 MS(E SI) miz: 217([M+H)+)
78
[Tabla 39]
OH
P3
O~N')-<=)--O
MS(ESI) miz: 306([M+H]+)
S
OH
P33
O~\-{)_O
MS(ESI) miz:307([M+H]+)
S }--N
. NJ
HO N~
P3342
MS(ESI) miz: 304([M+H]+)
O~~ OBn
HO
yO.
P3343
MS(ESI) miz: 304([M+H]+)
O~~ " OBn
OH
P3
O~N~N/Me
MS(EI) miz: 228([M]+)
S
Co
O
P3345
,\N Me
MS(ESI) mi" 263([M-H)-)
HO . I ')-N Ms
S '----/
Me O
P53-+P3
MeO N y
MS(ESI) miz: 217([M+H]+)
~ -y ¡, OH
S Me Me
P3347
~ y OMe
MS(API) miz: 24S([M+H]+)
HO ,yNJ S O
P5656
MeO---<N-k
MS(FAB) miz: 131([M+H]+)
NH,
P56
't--N
MS(ESI) miz: 16S([M+H]+)
H2N F F
ITabla 40)
P56
0't--{)-0'------<1
MS(ESI) miz: 199([M+H]+)
H,N
79
P56
o}LN" *
MS(FAB) mIz: 175([M+H]+)
H,N '----'0
MeO__'"
O ,Me *
P56351
'?-N OMe
MS(FAB) mIz: 147([M+H]+)
H, N }---/ Me
P56352 , ,
HNjN~OEt
MS(ES1) miz: 147([M+H]+)
Me O
P56353 H N)lN~oIMe
MS(ESI) miz: 161([M+H]+)
2 ,
Me Me Me O
P56354 H,Ny N--/lNMe,
MS(EI) miz: 159([M)+)
O
P56355 O'?-NJ-OEI
MS(ESJ) miz: 173([M+H]+)
H,N
P46356
O~~) *
MS(ES 1) miz: 232«(M+H]+)
H CO,Me
~co,Me *
P4646
HN&
MS(FAB) mIz: 340([M+H]+)
,.. N-Boc
N H OH'"
P46357 6 0YJco,Me
MS(FAB) mIz: 332(IM+H]+)
lb H
[Tabla 4.!L
. OH *
MeoJ NicOMe
H 2 O iOH*
MeyO~N CO,Me Me H
P46
MS(FAB) miz: 192([M+H]+)
P46
MS(FAB) mIz: 220(IM+H]+)
80
CI
P61
MS(EI ) miz: 203([M)+)
5LO
H N , Ó CI EtO, C'[N
P56-+P58
I )-()-OH
MS(ESI) miz: 213([M+H]+)
O EtO,C'[N
P58362
I }-N)-OMe
MS(EI) miz: 226(1M]+)
O
N~
P39363
EtO,C'[N )-)=N
MS(ES1) miz: 291 ([M+H)+)
I}-N O O
EtO, C'[N ~
P10
*
I }-N
MS(ESI) miz: 229([M+H]+)
O F
P56-+P58
EtO,Cit :J *
I ,?-N
MS(ESI) miz: 227([M+H]+)
O 'OH EtO,C'[N :) *
P56-+P58
I '?-N
MS(FAB) mIz: 241 ([M+H]+)
> O 'OMe
fTable42]
EtO,C'tN J *
I ,?-N O >'OEt
EtO,C'tN 'J. f OMe
I ,?-N O "O
*
EtO,C'[N
:J -O
I )-N I O " O '"
EtO,C'[N
:J *
I O,?-N , X~
O N
EtOzC'tN
D
I ,?-N F
P41
MS(ESI) miz: 225([M+H]+)
P41
MS(ESI ) miz: 285([M+H]+)
P39
MS(ESI ) miz: 304([M+H]+)
P39
MS(ESI ) miz: 305([M+H]+)
P10
MS(ESI ) mIz: 243([M+H]+)
O
Eto,C)N
Q
P58
I ")---N
MS(ESI) miz: 261 ([M+H]+)
°
FF
P58
Et02C~J-{)-OH
MS(ESI) mIz: 241 ([M+H]+)
P58
Eto2ClN'T{)-O~
MS(API) miz: 29S([M+H]+)
O
Q P39
MS(ESI) miz: 318([M+H]+)
EtO,C~6{)-O
P39
EtO,C--(y NCJOQ
MS(ESI ) miz: 343([M+H)+)
° CN
fTabla 43}
N~
P39
376 FN
MS(ESI) miz: 319([M+H]+)
Et02C~6{)-O
rNNy
P39377
MS(ESI) miz: 319([M+H]+)
Et02C~Ny()--O
°
Et02C~~{)__O
P5757
MS(ESI) miz: 335([M+H]+)
O
e
" NH O EtO,C'[N ;---"\
P56~P58
MS(ESI) miz: 227([M+H]+)
I '?--N ° ° \....J
EtO,C'[N ;---"\*
P58379
MS(FAB) miz: 271([M+H]+)
I '?--~O
o ..
MeO " Me
P58
N '
MS(API) miz: 243([M+H]+)
Et02C~¿N'--"'OEt
82
Me
N' Me
EtO,C"( yN~ -Z O O Me
EtO,C"[N / Me 382
I '7-N'-G
o O
EtO C"[N ,Me *
' I '7-N Oh Me OMe
P58
MS(ESI) miz: 257([M+H]+)
P56~P58
MS(ESI) miz: 269([M+H]+)
P58
MS(EI ) miz: 242([M)+)
[Tabla 4~
Et02C'[N ,Me I '?-N O
O Y
NMe,
OJ--<~)
C02 Me
MeO'C"(N .
38B
Ih
O OMe MeO,C"(N .I h Me
O 0-\ Me
MeO'C\ N
--
9
3BB
I O ~O '" /, Br Me02C'y"\ N~ O
O-N/BOC H F
EtO,C'[N Ó
I ,?-N OH
O
F N~
EtO,Cit Ó-)=N
I ,?-N O
O
P58
MS(FAB) miz: 256([M+H)+)
P45
MS(ESI) miz: 212([M+H]+)
P45
MS(FAB) miz: 172([M+H)+)
P45
MS(CI) miz:200([M+H]+)
P45
MS(EI) mIz: 311([M]+)
P45
MS(FAB) miz: 320([M+H]+)
P56-+P58 MS(ESI) miz: 259([M+H]+)
P56-+P58 MS(ESI) miz: 337([M+H]+)
83
58
N Me EtO,C "'(¿-N,----,OMe P58 MS(ESI) miz:229([M+H]+)
391
O HO~N~N:)-OMe O P3 (Na) MS(FAB) miz: 199([M+H]+)
[Tabla 451
OH
P3 (Na)
O~N'>-'-NJO
N
MS(ESI) miz: 263([M+H]+)
O
P3 (Na)
393 .~ *
MS(ESI) miz: 201([M+H]+)
HO I N}_N:\
O F
P3
HO O *
N
MS(FAB) mIz: 213([M+H]+)
·•OMe
OJ.-'l;r O
P3 (Na)
395 *
MS(ESI) miz: 227(lM+H]+)
HO~N~N)..
O 'OEl
* O N~
P3 (Na)
MS(ESI) miz: 277([M+H]+)
HO~,rNO"0 ~ N
O
P3 (Na)
MS(ESI) miz: 215([M+H]+)
HO~}{)-F
O
P3 (Na)
HO~Nr-N~
MS(ESI) mIz: 231({M-H]-)
O F
F HO o-0H
P3 (Na)
MS(ESI) miz: 213([M+H)+)
O~rN
F
P3 (Na)
HO
MS(ESI) miz: 231([M+H]+)
O~¿-N OH
84
HO o-0Et
P3 (Na)
MS(ESI) mIz: 241 ([M+H]+)
o~yN
O
[Tabla 46] [Tabla 47]
402
O . ~ . HO~N;>--{)-O O P3 (Na) MS(ESI) miz: 265(!M-H)-)
403
QHO -N°~"¡--{J-OO P3 (Na) MS(ESI) miz: 290([M+H]+)
404
HO 0--0N", N ~ o~Y QO eN P3 (Na) MS(ESI) miz: 315((M+H]+)
405
N~ HO )=N O~¿{)-O P3 (Na) MS(ESI) miz: 291 ([M+H]+)
406
F HO 6 0 y N O~¿N NJ P3 (Na) MS(ESI) miz: 309([M+H]+)
407
HO 0--0 NO~NyN tJ O N P3 (Na) MS(ESI) miz: 291 ([M+H]+)
408
HO (J0 Ú H O~¿N ~ ° P3 (Na) MS(ESI) miz: 307([M+H]+)
409
O HO~N;>--rO O '------./ P3 MS(ESI) mIz: 199([M+H]+)
410
O HO~N,>--r:-~ O '------./ MeO-" P3 (Na) MS(ESI) miz: 243([M+H]+)
411
HO Me ~'° ,rN'--"'OEt P3 (Na) MS(ESI) miz: 215({M+H]+)
412
Ha Me ~yN Me · a ~ a "-"0-'Me P3 (Na) MS(ESI) miz: 227([M-H)-)
413
OH . ~N Me O , I '?-N'----G a O P3 (Na) MS(ESI) miz: 241 ([M+H)+)
414
O HOt * ~ t ,Me O ~aMe Me P3 (Na) MS(FAB) miz: 213({M-H]-)
415
O Me O HO~NyN~a NMe, P3 (Na) MS(FAB) miz: 228([M+H]+)
416
HO ~OO~' o P3 MS(ESI) miz: 198([M+H]+)
417
HO o~rOMe o P3 MS(FAB) miz: 158([M+H)+)
418
HO Me ~ ~ O ~ ~a Me O P3 MS(FAB) miz: 186([M+H]+)
419
O HO~NIOh-pO ~ ¿ Br P3 MS(FAB) miz: 298([M+H)+)
420
OH O~ N~ O2i , Boc N N H P3 MS(FAB) miz: 306([M+H]+)
[Tabla 48]
86
421
o * HO~J-{J,o~J P3 (Na) MS(ESI) miz: 276([M+H]+)
422
*O MeO HO'lJ-NJ,) P3 (Na) MS(ESI ) miz: 257([M+H]+)
423
HO Me o~¿N~OMe P3 MS(ESI) miz: 201([M+H]+)
67
P67 MS(ESI) miz: 457([M+H]+)
424
S ,Me ~ /)-N, 1'0 (i(~yN ~ ~O O P67 MS(ESI) miz: 358([M+H]+)
60
NC~ OUN~NY-Br H l s P60 MS(API) miz: 348([M+H]+)
70
(~~NH-O V 2 C02 Me P70 MS(FAB) mIz : 324([M]+)
425
P4 MS(FAB) mIz : 424({M]+)
rTabla 491
87
*
Boc
(N I
7_J-0'-C)
*
~O-<~)
H N MeO,C'iN D
I:>-N °
S
1>
Me
H,N:2-/ Boc
MeO'-./"N O ~
y H I
MeozC
/Boc
'" N
H
MeO'-./"N ° H Me
N
OJ .I ó ~/BOC
r :2
MeO'-./"N ° H Me
N OJ r :2-NH
ó
MeO'-./"N ° '
H
P39
MS(FAB) miz: 294([M+H]+)
P65 (Hel) MS(ES1) mIz: 194([M+H]+)
P54
MS(API) miz: 283([M+H]+)
P69
MS(FAB) miz: 338([M +H]+)
P62
MS(ES1) miz: 353([M+H]+)
P68
MS(ESI) miz: 408([M+H]+)
P65
MS(EI ) miz: 307([M]+)
fTabla 501
Meo,c
P65
. '" NH
y ,
MS(ESI) miz: 253([M+H]+)
MeO'-./"N O
H
P13
()_Nr-Q-NH,
MS(ESI) miz: 279([M+H]+)
Me CO,Me
88
Me' N:oco,Me
6 I h' NO,
°
H,N~°'t>
Fb .,;
449 N \ Boc OMe
.-"-OMe
CN *
438 ¿. NO,
v
CO,Me
MeoJ)v *
450 ¿. NO,
CO,Me
Et,N~
Ó NO
,
CO,Me
HO~NV
H I ó
NO, CO,Me
P2
MS(ESI) mIz: 309([M+H)+)
P440 (He1) MS(ESI) miz: 102([M+H]+)
P20
MS(EI) miz: 233([M]+)
P438 MS(EI) miz:294([M]+)
P438 MS(ESI) miz: 311 ([M+H]+)
P2
MS(EI) miz: 266([M]+)
P2
MS(ESJ) mIz: 25S([M+H)+)
!Tabla 511
Me
QVco,Me Me NO,
N~C02Me
~ --'" NO,
&~
¿. NO
CO,Me
P2
MS(FAB) miz: 293([M+H]+)
P2
MS(FAB) mIz: 291 ([M+H)+)
P435
MS(EI) miz: 278([M] +)
89
b~NO,
CO, Me
°
)lNy°0 I "" NO, CO, Me
r Ny*
°1 ""
NO,
C02Me
MeO
Jn
Me02C~
° ,N '"
MeO' CN
O, N Me Me CO H (i-Nv '
JI"" NO
O ,
P435 MS{ESI) miz: 293([M+H]+)
P436 MS(FAB) mIz: 281 ([M+H)+)
P2
MS{ESI) miz: 325([M+H]+)
P439 MS(ESI) miz: 341([M+H]+)
P48
MS{ES1) miz: 208([M+H]+)
P51
MS(ESI) miz: 295([M+H]+)
[Tabla 52}
Nli0 "" NO, C02H
r NX
O~ '" NO MeO~N O '
H
;XMe N
O~ '" NO
MeO~xN ° '
P51
MS(ESI) miz: 281([M+H]+)
P62
MS(ESI) miz: 324([M+H]+)
P62
MS(ESI) miz: 352([M+H]+)
H
90
'" NO
~O '
MeO"-../'N H
0:y
'" NO
F~N ° '
H rO
1",
O~
N02
N~ N °
H
o-:~OMe
N-H NO,
P62
MS(ESI) miz: 338([M+H]+)
P62
MS(ESI) miz: 340([M+H]+)
P62 MS(ESI) mi" 300([M-H]-]
P61 MS(ESI) mi" 286([M-H]-]
[Tabla 5~
Me«-Me
OJ N::r~ NO,
()-N °
N-H
-"--OMe
0'Ql *
~ NH
CO, Me
MeoJ)~*
~ NH,
CO,Me
E~N~
'" NH,
CO,Me
P62
MS(ESJ) miz: 371 ([M+H]+)
P32 MS(EI] miz: 264([M]+)
P32
MS(EI) miz: 280([M)+)
P13
MS(EI) miz: 236([M]+)
Me
(():):C02Me Me NH2
N~C02Me
~ -"" NH rN~*
aj ,
-
<' NH, C02Me
MeO
&~
-
<' NH, CO,Me
P13
MS(ESI) miz: 263([M+H]+)
P13
MS(ESI) miz: 261([M+H]+)
P13
MS(EI) miz: 294([M)+)
P13
MS(ESI) miz: 249([M+H]+)
[Tabla 54]
474 &:YNH, CO,Me
~N~
°0 I -<' NH, CO,Me
, Bn
Meo,c:xyC
H N '"
,
Meo,c-p--¡
H,N ()
Meuco,Me
N~ N-Boc H
rN~C02Me
47B O~ N Ó N-Boc
H
P13
MS(ESI) miz: 263([M+H]+)
P13
MS(ESI) miz: 251 ([M+H]+)
P13
MS(ESI) miz: 311([M+H]+)
P13
MS(EI ) miz: 250([M]+)
P441 MS(ESI) miz: 267([M+H]+)
P24-¡.P2 MS(FAB) miz: 352([M+H]+)
92
r NUCo ,Me
P65479
MS(FAB) miz: 252([M+H]+)
O~ N h NH
P13
Of~ h NH
N:2:
MS(ESJ) mIz: 294([M+H]+)
MeO~N O ' H
M~Me
P13481
O~N2(NH
h
MS(EI) miz: 321 (IM)+)
MeO~N O ' H
~bla551
. I
P13482
a~
MS(ESI) miz: 308([M-+H]+)
h NH
MeO~N O ' H
1·
P13483
MS(ESI) miz: 310([M+H]+)
c.~~,
F~N O H
[ OMe *
P51 -+P62
MS(ESI) miz: 348([M+H)+)
h NH
a!( ,
0J-~ O
f
P13
O I '"
MS(ESI) miz: 272([M+H]+)
ó NH2 N~ N O H
P13
MS(API) miz: 258([M+H]+)
o-:~OMe
N-H NH
93
Mge .
O~N:2:NH,
h
ON O
N-H
gMe *
~Me
N
Ph~Ph
P13
MS(ESI) miz: 341 ([M+H]+)
P41
MS(ESI) miz: 268([M-+H]-+)
[Tabla 5§l
QMe *
(>...M~
N
H
Ph)-~
Ph N . O~)
N
490 HNr~)
O , i!
N
F *
Q"'¡CO Me
I '
Boc
Fb,,~
NI
H OMe
()<OMe
HN
Me
~Ph*
Cb~ ~OMe
FO CF
6 3
Ph*
Cb~ ~~OMe
O CF
P444 (Hel) MS(ESI) mIz: 102([M+H)+)
P39 MS(ESI) mIz: 332([M+H]+)
P33
MS(FAB) miz: 166([M+H]-+)
P10
MS(EI) miz: 247([M]+)
P65 (Hel) MS(ESI) miz: 134([M+H)+)
P41-+P65 (Hel) MS(ESI) mIz: 116([M+H)+)
P437
MS(ESI) mIz: 470([M+H)+)
P437
MS(ESI) miz: 470([M+H]-+)
P51
CbZ-N~OH *
MS(ESI) miz: 254([M+H]+)
F F
P51496
MS(ESI) mIz: 254([M+H]+)
CbZ-ÓOH*
ITabla 571
n
P39497
MS(ESI) mIz: 332([M+H)+)
Q~
Cbz-O *
F
P39
F~
MS(ESI) miz: 332([M+H]+)
CbZ-ÓO -N *
P33
HQOH
MS(ESI) miz: 120([M+H]+)
F *
Q
* P33500
MS(ESI) miz: 198([M+H]+)
HQO F
* P33F~ 501
MS(ESI) miz: 198([M+H]+)
Ó -N
H O
P6S (2HCI)
MS(ESI) miz: 194([M+H]+)
HNu o1?
P443
MS(ESI) miz: 206([M+H]+)
"")-0,,
J::
H HO
P37503
MS(API) mIz: 192([M+H]+)
Bn' Nb H
HO,O *
P37504
MS(API) miz: 192([M+H]+)
Bn, N'"
H
95
[Tabla 581
O
P12
MS(EI) miz: 231 ([M]+)
dC
N10
I Bn
,-
J O),,) *
O
N 'J/
I
Bn
(~b
Bn
( OJ) *
N <'I{
I Bn
(b
H
CJ') *
N "1/
H
C~ OCbZ
~N)l.O
Q
N 0-o-CO,H
MeO,~H Q
HO }-O-O O MeO,C'u:I N">-N~*
, S OH
[Tabla 59]
P12
MS(EI) miz: 231 (IM)+)
P16
MS(Et) miz: 217([M]+)
P16
MS(EI) mIz: 217([M]+)
P442 (Hel) MS(ESJ) miz: 128([M+H]+)
P442 (Hel) MS(ESJ) miz: 128([M+H]+)
P39
MS(ES1) miz: 313([M+H]+)
P442
MS(ES1) miz: 223([M+H)+)
P46
MS(ESJ) miz:324([M+H]+)
P54
MS(ESJ) miz: 229([M+H]+)
514
MeO,C'u:N ~* I ')-N S OEI P41 MS(EI ) miz: 256([M]+)
96
MeOC'(N J
P54515
2 I rN OEI
MS(ESI) miZ: 243([M+H]+)
S Me02C'(N ,Me
P54516
MS(EI) miz: 230([M]+)
Ir~OH
S MeO'Cu::N ,Me
P39 517
MS(ESI) miz: 309([M+H]+)
' sr~b
. , h
f)-Me
P39518
EtO,C')N
D-~N
MS(ESI) miz: 333([M+H]+)
I)--N o
o
n
P56-?P58
MS(ESI) miz: 345([M+H]+)
EtO,C'tNr~d=N
O
P56-?P58
EtO,Cu::N ~N
. Ir * n
MS(ESI) miz: 337([M+H]+)
O
* F F n
P56-?PSB
EtO,Cu::IrN Ó ° ~N
MS(ESI) miz: 337([M+H]+)
° Meo,c 'tNr-O-° IíN
P45522
MS(ESI) miz: 304(IM+H]+)
J
. l'O N
P3
HO'Cl~N8.* ~
MS(ESI) miz: 243([M+H]+)
S OEI HO C'(N :)
P3524
'I'J-N OEt
MS(ESI) miz: 229({M+H]+)
S
rTabla 601
Me 0"N
HO'C'l~~Jr:J
* F n
HO,(;'t~ ~~N
I 'N °
O
P3
MS(ESI) mIz: 295([M+H)+)
P3
MS(ESI) miz:309([M+H]+)
97
*n
P3
H02C'(;rc?=N
MS(ESI) miz: 309([M+H]+)
F
HO,C'(~{)-Q
P3 (Na)
MS(ESI) mIz: 303([M-H]-)
° )=N
, ~Me
n
P3 (Na)
MS(ESI) miz: 317([M+H)+)
HO,C'¡[N ~~N
I ~ O
O
EtOv
P445
b NO
MS(ESI) mIz: 240([M+H)+)
,
,CO, Me
*
Mey
P2
Nv
0 --./ b NO
MS(ESI) miz: 29S([M+H]+)
C02Me OH
OH~
P446
MS(ES1) miz: 299([M+H]+)
Me02C~N-Me
ON '"
2 Ol
P447
Me02C~N'Me
MS(ESI) miz: 281 ([M+H]+)
ON "
rTabla 611
O") CI
P448
~Nrv
MS(ESI) miz: 343([M+H]+)
O I b N0
C02Me
Mey *
P13
Nv
MS(ESI) miz: 265([M+H]+)
O-J "'" NH
C02Me
98
EtO~
P13
--
<' NH
MS(EI) miz: 209([M)+)
CO,Me
0"'1
P13
MeO'C T N-Me
MS(ESI) miz: 251([M+H]+)
,,-1
H, N
oí
P32
~N~
MS(ESI) miz: 279([M+H]+)
° l. ~ NH,
CO, Me
99
[Tabla 62]
Ej. 44
R
~NJ-0H
-(),
OH
~N~
OH -()-O,
Me -{ J-:O-Me
~()-O,
Et
~NJ-O'--(Me
Me
~{)-0'--<l
-{ )-o
>-F
F
-
()-O",
O-Me
-NJ-O
N::>
Sin (Sal Da!
E1 1 (Hel) MS(ESI) miz: 424([M+H]+)
E28
MS(ESI) miz·
438([M+H]+)
E28
MS(ESI) miZ"
452([M+H]+)
E11
MS(ESI) miz·
438([M+H]+)
E28
MS(FAB) miz 452([M+H]+)
E28
MS{ESI) miZ"
450(IM-H]-]
E28
MS(ESI) miZ"
480([M+H]+)
E28
MS(ESI) miz:
478([M+H]+)
E28
MS(ESI) miz·
474([M+H]+)
E9
MS{ESI) miz: 480«(M-H]-)
E9 (HCI]
MS(FAB) miz: 501 ([M+H]+)
E·.
63 R
~{J-O
);-N
N~
-Nr:) *
O-Me
-
{ __~~O, F Me
-
NO·"q F Me
-
N=n Et
F
-
N=:(."'Üi::t F
-{)~J ~Ny)
O Me
~NJjMe
Sin Sal) Da!
E9 (HCI]
MS{FAB) mIz: 502([M+H]+)
E11
MS(ESI) mIz· 438([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz
456([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 456([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 470([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 470([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz· 466([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 464([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 492([M+H]+)
ITabla 631
E26 64
MS(ESI) mIz:
-
{~A.J°
478({M+H]+)
E26
O-fP
MS(ESI ) mIz:
-
N~NH
479[M+H]+)
F9 66
MS(ESI) miz
-
():~
444([M+H]+)
E9 9
-
N~
MS(ESI) miz· 426([M+H]+)
F
E9
-
{~¡
MS(ESI) miz:
444([M+H]+)
F F
E26 68
MS(ESI) miz
-
NJ Me
422([M+H]+)
E28 69
MS(ESI) mIz:
-
N~
450(JM+H]+)
Me
E28
Qj,Me
MS(ESI) miz·
-
N
4f>4([M+H]"')
MeMe
E28
-
N~
MS(ESI) miz· 4B4([M+H]+)
Me
E28 72
MS(ESI) miz:
433([M+H)+ )
-
{)-CN
E26
-
N~
MS(ESI) mIz:
NMe,
493([M+H[+)
O Me
E35 74
MS(FAB) miz·
-
NJcl
437([M+H]"')
Me
E24 75
-
NJ N
MS(ESI) miz·
. '----,
479([M+H)+)
Me Me
E1 8 (HCI)
MS(ESI) miz·
-
NJ N>r-El
493([M+H)+)
O
Me
E28
MS(ESI) mIz:
-NJ-~oc
537(JM+H]+)
Me
E28 (2HCI)
-
{)-N'--'(O
MS(ESI) mIz:
522([M+H)+)
NMe2
-NJ-NH .
E28 (2HCI) MS(ESI) mIz: 501
rN
([M +H]+)
N~
Me
E28 (2HCI)
-
NJ N' )¡-N
MS(ESI) mIz·
515([M+H)+)
N~
E28
MS(ESI) mIz·
-
N §-NH,
Q--"O
487([M+H)+)
O
9 E28
MS(ESI) mIz
500([M+H)+)
-
NJ f?=O
El
E28
MS(ESI) mIz·
424([M+H]+)
-
N:J *
"'O-Me
E11
*
MS(ESI) mIz·
424([M+H]+)
-
N~
O-Me
E28
-
{J *
MS(ESI) mIz·
424([M+H]+)
HO-'
E28
-
{J *
MS(ESI) mIz·
438([M+H]+)
Me'oj
ITabla 641
O-Me
-
N)' . *
HO~
J,OH*
-
N Me,O...'
F * -N:J HO";
E11
MS(ESI) miz: 454([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz: 454([M+H]+)
E11
MS(ESI) miZ" 442(1M+H]+ )
Me ,--{ -N O
'--<
Me ¡--.. -N O
(
O-Me
¡--..
*
-
N O
)--/
Me,
0-'
E28 (HCI)
MS(FAB) mIz: 438([M+H]+)
E11 (HCI) MS(FAB) mIz: 454([M+H]+)
E 11
MS(ESI) mIZ"
454([M+H]+)
-
{J *
,
Me
-
{ :t *
F O
-
N)
-
N)-O, Me
-
N)(FF
-
N)-CN
OOH
-
N
:O
HO
¡--.. * -N O
)_J
Me
E11
MS(ESI) miZ" 408([M+H]+)
E11
MS(ESI) miZ" 412({M+H}+)
E30 (HCI) MS(ESI) miz:
406([M-H]-)
E28
MS(ESI) miZ" 410([M+H]+)
E11
MS(ESI) miz: 416([M+H]+)
E28
MS(ESI) miz: 405([M+H]+)
E28
MS(ESI) miz: 438([M+H]+)
E11
MS(ESI) miz· 452([M+H]+)
E11
MS(ESI) miZ" 424([M+Hj+)
¡--.. -N NH
\.....J ¡--.. -N, O-Me Me
-
N ,Me O-Me*
\..--/
"
Me
-
N ,Me O-Me *
r
Me ,Me -N
~
O-Et ,Me
-
N
~ Me
0 -<
Me
E28 (2HCI) MS(FAB) mIz· 409([M+H]+)
E30 (HCI) MS(FAB) mIz· 41 2([M+H]+)
E11
MS(ESI) mIz:
426([M+H]+)
E11
MS(ESI) miz:
426([M+H]+)
E9
MS(ESI) miz:
426([M+H]+)
E9
MS(API) miz:
440([M+H]+)
[Tabla 65]
,Me -N
E9 108
MS(ESI) miz·
~ Me
452([M-H]-)
0 -(.,
Me Me ,Me
E28 (HCI)
-
N
MS(ESI) miz 424([M+H]+)
Co
,Me
E30 30
MS(ESI) mIz:
-
N'--C
452([M+H]+)
,Me
E28 110
-
N'----j(,0
MS(ESI) miz: 438([M+H]+)
Me
,Me E30
-
N O
MS(FAB) miz: 411
Y
([M+H]+)
NH, ,Me
E30
-
N O
112 MS(ESI) miz:
Y
437([M-H].)
NMe2
,Me
E6 (HCI)
-
N
MS(ESI) miz·
~
458(IM-HI-)
Ms
,Me E30 (2HCI)
-
N
MS(ESI) mIz:
~
425«(M+H]+)
NMe2 ,Me
E28 (2HCI)
-
N
MS(ESI) miz· 439([M+H]+ )
~NMe2
,Me -N
E13 13
MS(ESI) miz: 451 ([M+H]+)
CN~
116
,Me -N CN~ E13 MS(ESI) mIZ" 465([M+H]+)
,Me
E1 3 (2HCI)
117 MS(ESI) mIz: 481
(]M+H]+)
HO-CN ,Me
E28 118
MS(ESI) mIZ"
-
N'----G
N-Me
465([M+H]+)
Me
,
E29
*
-
"l
119 MS(ESI) mIz: 421
IIM-HI-) C NH
,Me
*
E24 (2HCI)
-
"l
120 MS(FAB) mIz: 437([M+H]+)
C N-Me
,Me
-
N * E24 (2HCI)
MS(ESI) mIZ"
437([M+H]+)
eN-Me ,Me
-
f\j *
E24 (2HCI) MS(FAB) 121
: Me
mIz: 479(]M+H]+)
C NJ
Me ,Me
-
N *
E24 (2HCI) MS(ESI) 122
mIz: 479([M+H]+)
b
Me NJ
Me Me
,
-
f\j *
E24 (2HCI) MS(FAB) 123
mIz: 477(1M+H]+)
CN~Me
E40 135
MS(ESI) miz: 476
-
OCF,
(lM+H]+)
E40 136
MS(ESI) mIz: 452
-0-CO,H
([M+H]+)
E40 137
MS(ESI) miz: 451 (JM+H]+)
-NJ-CONH,
E40
-
N~o
MS(ESI) miz: 465
N-Me
(IM+H]+)
H
E40 139
MS(ESI) miz: 495 ([M+H]+)
E40 140
MS(ESI) miz: 451 (M+H +
-
{)-NMe,
E40 141
MS(ESI) miz: 466
-
N"
Lr'OEI
([M+H]+)
E40 142
-N=! *
MS(ESI) miz: 424 ([M+H]+)
OH
E40 143
MS(ESI) miz: 452 ([M+H]+)
E40 144
MS(ESI) mfz: 451 (IM+H]+)
E40 145
MS(ESI) miz: 495 (IM+H]+)
E40
-
N:')
MS(ESI) miz: 452
(IM+H]+)
~OH
#: Ejemplo de referencia
16
-N~ E40 MS(ESI) miz: 462 ([M-+-H]-+-)
168
-N)-OPh E40 MS(ESI) miz: 472 ([M+H]+)
169
-{) E40 MS(ESI) miz: 422 ([M+H]+)
170
r-., -N O '---J E40 MS(ESI) mIz: 41 0 ([M+H]+)
171
-N~O * E40 MS(ESI) mIz: 422 ([M+H]+)
[Tabla 68]
172
r\ -N O ~OH E40 MS(ESI ) miz: 440 ([M+H]+)
173
,....,. -N S '----./ E40 MS( ESI) miz: 426 ([M+H]+)
174
"-N N"-..'----./ OH E40 MS(ESI ) miz: 453 ([M+H]+)
175
'"-N'LJN"--, OMe E40 MS(ESI) miz: 481 ([M+H]+)
176
"-N,_r',--'-. OMe E40 MS( ESI) miz: 495 ([M+H]+)
177
" -N N-Ac \...J E40 MS(ESI ) miz: 451 ([M+H]+)
17B
" -N N-Ms '----./ E40 MS( ESI) miz: 487 ([M+H]+)
179
r-\ O " -N N-S-NMe '--' 11 2 O E40 MS(ESI ) miz: 516 ([M+H]+)
180
,....,. -N N-Me y O E40 MS( ESI) miz: 437 ([M+H]+)
181
r-"N/ Me -N0 E40 MS(ESI ) miz: 437 ([M+H]+)
182
f"N~OH -N0 E40 MS(ESI ) miz: 467 ([M+H[+)
183
I'NH -N~O E40 MS( ESI) miz: 437 ([M+H)+)
184
¡.Ae -N'-C) O E40 MS(ESI ) miz: 452 ([M+H]+)
185
'ye -N ~ OMe E40 MS(ESI ) miz: 440 ([M+H]+)
186
/ Bn -N '---..., OMe E40 MS(ESI ) mIz: 488 (IM+H]+)
1B7
,Me -N '----., OH E40 MS(ESI ) mIz: 398 ([M+H]+)
188
,Me -N Me '--<OH E40 MS(ESI ) mIz: 412 ([M+H]+)
1B9
-~OH OH E40 MS(ESI ) mIz: 428 ([M+H]+)
190
~e (5 -N-----t O E40 MS(ESI ) mIz: 481 (lM+H]+)
191
",e -N e N-Me E40 MS(ESI ) mIz: 437 ([M+H]+)
192
i"'e -N QMe E40 MS(ESI ) mIz: 451 ([M +H]+)
193
¡.Ae -Nes ..o " O E40 MS(ESI ) mIz: 472 (lM +H]+)
194 #
-NHPh E40 MS(ESI ) mIz: 416 ([M +H[+)
#. Ejemplo de referencia
[Tabla 69]
40
)v1e -N,Bn E40 MS(ESI) miz: 444 ([M+H]+)
195
Me,-N ~ Ph E40 MS(ESI) miz: 458 ([M +H]+)
196
,Me -N ~ OPh E40 MS(ESI) miz: 474 ([M+H]+)
197
,Me -N'-()N E40 MS(ESI) miz: 445 ([M+H]+)
29
,Me *-N CNH
22
!;le -N
MSO.-J
E29
MS(FAB) mIz: 423([M+H]+)
E22
MS(ESI) mIz: 476([M+H]+)
[Tabla 70]
'" O
~ "" ~~. N)-Rl
2:
N~N O O
H
Ej.
R' Sin (Sal) Da!
199
-()-OH E30 MS(ESI) miz' 408([M+H]+)
200
-{~-O, Et E9 MS(ESI) miZ" 436([M+H]+)
201
-{)-O '--<l E9 MS(ESI) miZ" 462([M+H]+)
202
-{}-o r N N~ E30 MS(ESI) miz' 486([M+H]+)
203
-{)-F E30 MS(ESI) miz: 41 0([M+H]+)
204
-N=! F F E9 MS(ESI) miz: 428([M+H]+)
Ej.
R' Sin (Sal) Da!
11
~ -N O '--' E11 (HCI ) MS(ESI) mIz: 392([M-H]-)
205
r-\ *-N O Me '--' 'o~' E30 MS(FAB) mIz: 438([M+H]+ )
206
-N:J *'" .... Me . O E30 MS(FAB) mIz: 408([M+H]+)
207
-N:J, * O·Et E30 MS(ESI) mIz: 422([M+H]+)
208
-(Jo!) * E30 MS(ESI) mIz: 471 ([M+H]+)
ITabla 711
E30
N:)
MS(ESI) miz:
-
NO,Á I *
472([M+H)+)
O N
E30
-
N~
MS(ESI) miz:
396([M+H)+)
F
E30
-
(>-0,
MS(FAB) mIz:
394([M+H)+)
Me
,Me
E11 (Hel) MS(ESI)
-
N O-Me
miz: 394({M-H)-)
'--f
E9
,M.
MS(ESI) miz:
-
N O-El
'-./
41 O([M+H)+)
Me Me
E9
MS(ESI) miz:
-
N 0--<
424([M+H)+)
'--f Me
,Me
E30
-
N O
MS(ESI) miz: 421
Y
«M-HI-)
NMez
E11
216 #
MS(ESI) miz·
-
C0
393([M+H)+)
¡r'bl' 721
2: O
lA N
01 ~~rR1
~N O S
H
R'
Sin (Sal) Dat
EJ
E11 222
MS(ESI) miz: 431
-
NJ OH
([M +H)+)
E28 223
MS(ESJ) miz:
-
()-~
445(1M+H)+ )
OH
E28
MS(ESI) mIz·
-
~OH
459([M+HI+ )
E11 225
MS(ESI) miz
445(!M+H)+ )
-
{~}-O,
Me
---
,
217#
O-Me
218 #
"'o-re
Me
219 #
220#
221 #
EJ
Br
6~>
~N
NH,
-
eN NHBoc
R'
-{J-O,
El
-
{)-O,----
Me
E11 (Hel) MS(FAB)
mIz: 353([M+H)+)
E11 (Hel) MS(FAB)
mIz: 381 ([M+H)+)
E11 (Hel) MS(FAB)
mIz: 495([M+H)+)
E35 (2HCI) MS(FAB) mIz: 401 ([M+H)+)
E30
MS(ESI) mIz: 501 ([M+H)+)
Sin (Sal) Dat
E28
MS(ESI) mIz: 459([M+H)+)
E28
MS(ESI) mIz 473([M+H)+)
[Tabla 74]
14
-N~OH * F E14 MS(ESI) miz: 44 9([M+H]+)
15
-NJ'''OH * -'F E15 MS(ESI) mIz: 44 9([M+H]+)
248
-{~C~ F Me E28 MS(ESI) miz: 463([M+HJ+)
249
-N~"O, F Me E28 MS(ESI) miz: 463([M+H]+)
250
-N=r0' F El E28 MS(ESI) mIz 477([M+H]+)
251
-N~"qF El E28 MS(ESI) miz· 477([M+H]+)
252
FN~Ó-)=N -N ° E28 MS(ESI) miz· 527([M+H]+)
253
-{)-F E28 MS(ESI) miz· 433([M+H]+)
254
-{)<~ E9 MS(API) miz: 451 ([M+H]+)
255
-NO F E9 MS(ESI) miz· 433([M+H]+)
256
-NO F F E9 MS( ESI) miz: 451 ([M+H]+)
257
-{)-Me E28 MS(ESI) miz: 429([M+H]+)
-NJ--E!
MS(ESI) mIz: 443([M+H]+)
-N~ Me
E28 MS(ESI) mIz· 457([M+H]+)
-N~ MeJ:le-N MeMe
E28 MS(ESl) mIz: 471 ([M+H]+) E28 MS(ESI) mIz: 471 ([M+H]+)
-<~)-CF3
-
N=! Me
-{::)-CN
-{)
CN
-
N~ NMe,
O
-N;(j
H
O-Me
-
N~~
O-Me -N=>--n
Me-O
°
E28
E28
MS(ESI) mIz: 483(]M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz· 429([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 440([M+H]+)
E28
MS(FAB) miz: 440([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 500(]M+H]+)
E28
MS(ES1) mIz: 469(]M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz· 553([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 563([M+H]+) [Tabla 75]
270
-N~ V_~ :H E33 MS(ESI) miz· 549([M+H]+)
271
-NJo "' 1\( E28 MS(ESI) miz· 506([M+H]+)
272
-N~N N: I E28 MS(ESI) mIz: 507([M+H]+)
273
OD-"-N ~=O El E28 MS(ESI) miz· 507([M+H]+)
274
Q -NJ-¡¡-NH, O E28 MS(ESJ) mIz: 494([M+H]+)
275
-NJ-S ,Me }-N N, 'iN N E28 MS(ESI) miz· 529([M+H]+)
276
O -NJS'O U E28 MS(ESI) miz 556([M+H]+)
277
-()CJ E28 MS(ESI) miz: 469([M+H]+)
278
-NJJ E28 MS( ESI) miz: 471 ([M+H]+)
279
':XJ-N E28 MS(ESI) miz: 471 ([M+H]+)
280
-()~J E28 MS(ESI) mIz: 473([M+H]+)
281
O Me -NJJ-Me E28 MS(ESI) mIz: 499([M+H]+)
282
CAYO-N E28 MS(ESI) miz· 485([M+H]+)
283
_ ~--r0 N NH E28 MS(ESI) mIZ" 486([M+H]+)
284
CXX)-N '" I E28 MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
285
-N'J * "OH E28 MS(ESI) mIz 41 7([M+H]+)
286
*-N:tO,Me E11 MS(ESI) mIz: 431 ([M+H]+)
287
*-N'J."'O,Me E11 MS(ESI) mIz: 431 ((M+H]+)
288
-N~O-M: E28 MS(ESI) mIz: 443([M-H]-)
289
-N'J * "F E11 MS(FAB) miz: 41 9([M+H]+)
290
-N:t * F E28 MS(ESI) mIz: 41 9([M+H]+)
291
-(J * ~ Me E11 MS(FAB) mIz: 41 5([M+H]+)
292
F *-N?' HO~ E11 MS(ESI) mIz: 449([M+H]+)
293
'J.,OH *-N Me. O"" E30 MS(ESI) mIz: 461([M+H]+)
ITabla 761
-
N::>-OH
-
N::>-O, Me
-
N::>-F
F -NJ
F
-NJ--CN
[)OH
-
N
HOf)
;----\
-
N O
~
;----\
-
N O
\-1 *
,
Me
;----\
-
N N-Me
\-1
;----\
-
N N,,--
~ Me
;----\
-
N N-Ac
\-1
O
rl
-
N NH
\-1
-ND-lN 'j)N
E28
MS(ESI) miz:
403( [M+H]+)
E1 1
MS(ESI) miz:
417([M+H)+)
E28
MS(ESI) miz:
40S( [M+H)+)
E11
MS(ESI) miz: 421
([M-HI-)
E28
MS(ESI) miz·
412([M+H)+)
E28
MS(ESI) miz·
445([M+H)+ )
E11
MS(ESI) miz:
4S9( [M+H]+)
E26
MS(FAB) miz:
417([M+H]+)
E11
MS(FAB) miz: 431 ([M +H]+)
E28
MS(ESI) miz·
430({M+H)+ )
E28
MS(ESI) miz:
4S8({M+H]+ )
E28
MS(ESI) miz·
458( [M+H)+)
E28
MS(ESI) miz·
430({M+H)+ )
E28
MS(ESI) miz: 491
IIM+HI+)
E28
MS(ESI) mIz:
463([M+H]+)
-
~ >>
E28
MS(ESI) mIz·
-N=Q
469([M+H)+)
E28
-
{}-N
MS(ESI) mIz·
484([M+H]+)
SJl..Me ,Me -N
E6 (Hel) MS(FAB) mIz: 419([M+H)+)
'-----
O-Me Me
,
E11
-
N O-Me *
MS(ESI) mIZ"
\-1
433([M+H]+)
"
Me Me
,
E11
-
N O-Me *
MS(ESI) mIz:
}----I
433([M+H]+)
Me
,Me
-
N
E9
MS(API) mIz:
'------Me
447([M+H]+)
0--<
Me
,Me
-
N
E9
MS(ESI) mIz: 461
'------Me
([M+H[+)
o-i
Me Me
Me )--Me
E30
MS(FAB) mIz·
-
N
447([M+H)+)
'-----.,
O-Me ,Me -N
E11
MS(ESI) mIz: 431 ([M+H)+)
[Tabla 77]
327#
#
,Me -N'--C0
,Me
*
-
N'--0
-
N ,Me O *
''''Q
,Me -N\.-{:p Me
}l<e
-
N O
Y
NMe.
,Me -N Ms
~
Me
,
-
NJ Me.
,Me
-
N *
e N-Me
Me
,
*
-bN_
Me
-eN-Me
-
CN"-Me
E30 MS(ESI) miz· 459([M+H)+)
E28 MS(ESI) miz: 445([M+H]+ )
E28 MS(ESI) miZ" 445([M+H]+)
E28 MS(ESI) miz: 445([M+H)+ )
E30 MS(FAB) miz· 446([M+H)+)
E30 MS(ESI) miz: 465(IM-HI-)
E30 (HCI) MS(ESI) miz 432([M+H)+ )
E24 (Hel) MS(ESI) miz· 444([M+H)+ )
E24 (Hel) MS(ES1) miz: 444([M+H]+)
E9 MS(ESI) mIz: 429([M+H)+)
E9 MS(ESI) miz· 457(lM+H)+)
329#
--cN-BOC E9 MS(ESI) mIz: 515([M+H]+)
330#
-o' OBn E11 MS(FAB) mIz: 506([M+H]+)
331 #
-COBn E11 MS(FAB) mIz: 506([M+H]+)
332#
-Ph E26 MS(FAB) mIz· 408([M+H]+)
333#
-{) E33-*E26 (Hel) MS(ESI) mIz· 409([M+H]+)
334
!'Ae *-N CNH* E29 MS(ESI) mIz· 430([M+H]+)
335
)/le-N CNH E29 MS(ES!) mIz· 430([M+H]+)
336#
-eN-k.° El E9 MS(ESI) mIz: 471 ([M+H)+)
337
-N;6 E28 MS(ESI) mIz: 469([M+H]+)
338
-NQQ * O E28 MS(ESI) mIz· 523([M+H[+)
#. Ejemplo de Referencia
[Tabla 78]
·OO~\N)-R;
N1 0' °
H .
R'
Ej .
Sin. (Sal) Dal
E9
339 MS(ESI) miz·
-NJ-OH
415([M+H]+)
E9
340 MS(ESI) miz:
-NJ-° 'Et
443([M+H]+)
E9
MS(ESI) miz·
-NJ-0'--<J
469([M+H]+)
E30
-NJ-O
MS(ESI) miz· 492([M+H]+)
b
E30
-NJ-O
343 MS(ESI) miz· 493([M+H]+)
rN
N~
E30
344 MS(ESI) miz·
493([M+H]+)
-NJ-O N
Q eN
E30
345 MS(ESI) miz: 517([M+H]+)
-NJ-O N
H o
E30
346 MS(ESI) miz:
5D9([M+H]+)
-
NJ O
E30
347 MS(ESI) miz·
-NJ-F
417([M+H]+)
R'
Ej.
Sin. (Sa l) Da!
E9
-
NO
MS(ESI) mIz:
F
435([M+H]+)
F F
MS(ESI) mIz:
-
N~OH E30
433([M+H]+)
E30 350
MS(ESI) mIz: 511
Q-Nr-~ N
-
N O
([M+H]+)
F
E30 351
-
N
MS(FAB) miz:
J *
"'O,Me
415([M+H]+)
E30 352
MS(ESI) mIz:
-N-::J"'o ,Et *
429([M+H]+)
E30
{). *
MS(ES!) mIz·
"O""--O'Me
459([M+H]+)
E30 354
MS(ESI) mIz: 478([M+H]+)
-
NJ ., Ú *
O N
E30 355
MS(ES1) mIz·
-
{ J t') *
479([M+H]+)
O N
E30 356
MS(ESI) mIz: 403([M+H]+)
-
N~*
F
E30 357
-NJ--o,
MS(FAB) mIz: 401
([M+H]+)
Me
ITabla 791
-N)--O . C-N .. N~
,------.,
-
N O
'-----/
,------.,
-
N O
\-f *
0 -''Me' ,Me -N O-Me
\-f
Me
-
N , *
h
Me O-Me
E30
MS(ESI) miz:
465([M+H]+)
E30
MS(FAB) miz: 401 ([M+H]+)
E30
MS(FAB) miz 445([M+H]+)
E30
MS(FAB) miZ" 403([M+H]+)
E30
MS(FAB) miz· 417([M+H] +)
Me
-
NI
'------Me
0--\
Me ,Me
-N'-CO
,Me -N O
Y
NMe2
E9
MS(ESI) mIz: 431 ([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz 443([M+H]+)
E30
MS(FAB) mIz· 430([M+H]+)
[Tabla 80]
N
R'
Ej
366 F
-
N=;?'F
Me
-
N O
367 Y
NMe,
,Me
-
N
'-----;
NMe2
,Me
-
N
*
e N-Me
Sin (Sal) Dat
E9
MS(ESI) miz
458(1M+H]+ )
E30
MS(ESI) miz: 451
(IM-HI-)
E30 (2HCI) MS(ESI) miz: 439([M+H)+)
E24 (2HCI) MS(ESI) miz: 451 ([M+H]+)
R'
Ej
,Me
*
-
t N_ Me
,Me *
CNH
,Me
*
-t;NH
Sin (Sal) Dat
E24 (2HCI) MS(ESI) mIz: 451 (IM+H)+)
E29 MS(ESI) mIz· 437([M +H]+)
E29 MS(ESI) mIz: 437(]M+H]+)
[Tabla 81]
1"" N
2: 0
~~j-R'
~N O O
l!..) H
N
R'
Ej.
Sin (Sal) Dal
E30 373
MS(ESI) miz·
-
{)-F
424([M+H]+)
E30 374
MS(ESI) miz· 410([M+H]+)
-
NJ. *
F
E30 375
MS(ESI) miz:
-
N) *
. " O, EI
436([M+H]+)
:+ E30 376
MS(ESI) miz: 485([M+H]+)
-
N), D
O N
R'
Ej .
Sin (Sal) Dal
E30 377
~~) :+
MS(ESI) miz:
-
N:JV
486([M+H]+)
E30 37B
r-\
MS(ESI) miz
-
N O
406(IM-HI-) ,Me
'--'
E30 379
-
~
MS(FAB) miz: 410([M+H]+)
O-Me
[Tabla 82]
.. N ·N r-\ . R' H . 1 S"r-N,-/O
Sin. (Sal) Dat
EJ.
R,-)0
E6 380
MS(FAB) miz·
387(1M+H]+)
O--~~
E26 381
MS(FAB) miz: 401
([M+H]+)
o-;~
E26 382
MS(FAB) miz:
413([M-H]-)
o-;~
E26 383
MS(FAB) miz· 415([M+H]+)
~;~
E26 384
MS(FAB) miz·
429([M+H]+)
Q~~
H
E26 385
MS(FAB) mIz: 457([M+H)+)
C(~~
E6 386
MS(FAB) miz·
HO~~~
377([M+H)+)
Me Me o~
E26 387
MS(FAB) mIz:
~ U
HO N
419([M+H)+)
. H
E26 388
MS(ESI) miz:
HO~~~
N ,¡,
415([M-H]-]
H
Ej.
Sin. (Sal) Dat
R,-)0
E26
389 MS(ESI) mIz:
429([M-H]-] E26
Ho~J ) >
390 MS(ESI) mIz: 431
HO.{}'~ ~ ¡,
([M+H)+)
~~
E26
391 MS(ESI) mIz: 431
HO-o~~
([M+H)+)
!'le
E26
392 MS(ESI) mIz:
o-~~
Me' O ,/¡
377([M+H]+)
E6
393 MS(FAB) miz: 391
Me, ~~
([M+H)+)
OJ H
,Me
Me
E26
MS(FAB) mIz·
O , A
'J~~
405([M+H)+)
O
E26
395 MS(FAB) mIz:
~~{~~
433([M+H]+)
Me N ~"
H
E26
396 MS(FAB) mIz:
OJ-;~
389([M+H)+)
O *
E26
MS(FAB) mIz:
403([M+H)+)
{)-J ) )
ITabla 831
~ I!
·ct~~~
Lt:) p
H .
q~P
,,/;
~N~
OX H Me
H,N~O ~N~~ /; . H H
of:~
NH6, 0H
HNr--p
°.;, 6°'Me
H~r-p
°.;,
E6
MS(FAB) miz·
417({M+H]+)
E26
MS(FAB) miz:
417(!M+H]+)
E26
MS(FAB) miz: 431 ([M +H]+)
E26
MS(FAB) mIz:
417({M+H]+)
E30
MS(ESI) miZ" 388([M-H]. )
E26
MS(ESI) mIz:
416(IM-HI-)
E33 (Na) MS(ESI) miz· 459([M+H]+)
E6
MS(FAB) miz·
473([M+H]+)
6NH
E6
'
MS(FAB) mIz: 458([M+H]+)
HN°rp,,/;
E26 407
MS(ESI) mIz:
oY~~
456(IM-H]-)
NH,
E26 408
MS(ESI) mIz·
O~~
456(IM-H]-)
O={
NH,
E26 409
AC'()-~ ,,;,
MS(ESI) mIZ" 442({M-H]-)
~~
erO
N
E26 410
MS(FAB) mIz· 458([M+H]+)
(~~
H
E26->E35 (Hel)
MS(ESI) mIZ"
Q-Jy
430([M+H]+)
H,N
E5 5
MS(FAB) mIz·
vJ »
440([M+H[+)
NC
E5 412
o-~) 5 )
MS(FAB) mIz· 440([M+H[+)
NC
[Tabla 84]
413
,-------.. HN O~rp'~ ",j. N . . H E35 (HCI) MS(ES1) miz: 432([M+H]+)
414
Me ({~rp. O ~ N IÍ H E1 (HCI) MS(ESI) miz 446([M+H)+)
415
Me r../,Me (-z~rpO ~ IÍ -N I H El MS(ESI) miz: 586([M-H]-)
416
OH r (-z~rpO ~ IÍN H E1 (HCI) MS(ESI) mIz· 476([M+H)+)
417
M'.0,-"N o~~'~ ,» ~ E1 (HCI) MS(ESI) mi" 490([M+H]+ )
418
Bn <{~~O ~ ~ j E26 MS(FAB) miz· 522({M+H)+ )
419
ct~~N ~ IÍ H E30 MS(ESI) miz: 422([M-H[-)
420
O ~~O~b-~ ~ IÍ E26 MS(ESI) miz 449([M-H[-)
421
F OJ-JY E6 MS(ESI) miz: 435([M+H]+ )
422
(}_~~F E6 MS(FAB) mIz: 435([M+H)+)
423
F ()_~~F E33--+E26 MS(FAB) mIz: 453([M+H]+ )
424
CI {)-J 9 E26 MS(FAB) mIz: 451 ([M+H)+)
425
H ~20 ~"IÍ CI E26 MS(FAB) miz: 367([M+H]+)
426
D-H O N -O~CI E26 MS(FAB) mIz: 451 ([M+H)+)
427
()-~r-p-Me O - E11 MS(FAB) mIz: 431 ([M+H)+)
36
D-H O N -O~OH E36 MS(FAB) mIz· 433([M +H]+)
428
,Me CJ-HO O ~~ O "IÍ E26 MS(FAB) mIZ" 447({M+H)+)
429
Me CJ-H O O ~~ O ~ IÍ E6 MS(ESI) mIz: 447([M +H]+)
430
OHNrp" IÍ O, O Me E6 MS(ESI) mIz· 447([M+H]+)
[Tabla 85]
o E26
MS(FAB) miz: 461 ([M+H]+)
0 0
E26 432
MS(FAB) miz:
HNMJ-')
523(lM+H]+ )
" IÍ O
O
o NH,
E35 (HCI)
433 MS(FAB) mIz:
HN~>
476({M+H]+)
" ,¡ O
O
N H F
E11 (HCI)
434 MS(FAB) miz·
428([M+H]+)
D-J P
N H F
E11 (HCI)
MS(FAB) miz·
o-~ry
428(1M+H]+ )
E11 (HCI)
436 MS(ESI) miZ" 428(1M+H]+ )
E11 (HCI)
MS(FAB) miz· 424([M+H)+)
E11 (HCI)
438 MS(ESI) miz: 440([M+H]+)
E11 (HCI)
439 MS(ESI) miz: 440({M+H]+) [Tabla 86]
MeO
E11 448
Me-~~
MS(FAB) miz· 378({M+H]+)
° ~"
,El
E6 449
MS(FAB) miz:
°r--})-o,
406(!M+H]+)
° El
,Me
E6 450
MS(FAB) mIz:
O ~ # OBn
454([M+H]+)
l-p
E6
Me-O} N1 >
MS(FAB) miz·
O ~ #
373([M+H]+)
E11
Et ~~
MS(FAB) miz·
O ~ #
363(lM+H]+)
E6
EI ~~
MS(FAB) miz·
O ~ A
363([M+H]+)
E6
EI~~
MS(FAB) miz·
O ",N
363([M+H]+)
E6 455
Me-~~~Me
MS(FAB) miz
° ~
352([M+H]+)
E26
{)_~ry,Me
MS(FAB) mIz: 421 ([M +H]+)
° ~
E26 (HCI)
MS(FAB) miz·
()-~~
O ~ IÍ
418([M+H]+)
E26 (Hel)
MS(FAB) mIz:
()-~~
O ~ /;
418([M+H]+) [Tabla 871
459
()-~}--}) O '" E26 (HCI) MS(FAB) mIz· 418([M +H]+)
460
O o={t 5 > NH, E12 MS(FAB) mIz: 411 ([M+H]+)
12
0-pr~ ~ /;OH E12 MS(ESI) mIz: 440([M +H]+)
21
O c:~i > AcO E21 MS(ESI) mIz· 482([M+H]+)
461
0-p\~ ~ " e N E4 MS(ESI) mIz 449([M +H]+)
462
O ~c;t ~ IÍ AcH N E 18 MS(FAB) mIz: 481 ([M+H]+)
463
('-15 > Me2N E24 (HCI) MS(ESI) mIz: 467([M +H]+)
38
O HNJ-~) ) E38 MS(FAB) mIz: 437([M +H]+)
_ -O E1 2
_ O,,~-p
MS(FAB) mIz: 571 ([M+H]+)
Cbz,O
O
E12 465
MS(ESI) miz·
óg-p
452([M+H]+)
E1 2
MS(ESI) miz·
ó~y
445([M+H]+)
N' ~ O
el E6
EI_~~
MS(FAB) mIz: 396([M+H]+)
O .. "
,Me
E6
MS(FAB) miz
~ry-¿
507([M+H]+)
NHBoc
E33
MS(FAB) miz·
H~;P
368([M+H]+)
O _ " ¿
E33
MS(ESI) miz·
O ~!! el 366([M-HI-)
H~~
Me O E33
MS(FAB) miz:
H~~~ ¿
O
364({M+H]+)
Ne
E33 H0r):>
MS(ESI) miz:
O ~ ¡,
357([M-HI-)
E33
H0r})
O ~!! O,
MS(ESI) miz:
El
376(IM-HI-) E33
474 O ~!! OBn MS(FAB) mIz: 440([M+H]+)
H~~
E33
H~ry-
MS(FAB) mIz· 493(]M+H]+)
475 O'-"¿
124
O-Me
E33 482
MS(ESI) miz: 459([M+H]+)
)p-;~
OH
NHBoc
H~rp
O .. "
H~~
O ~ IÍ
H~~"I.N
O HO N-_Me
O ~
ryJ
JY~~
O-Me
o-;y
J=\
E33
MS(FAB) mIz· 335(]M+H]+)
E33
MS(FAB) miz· 335(]M+H]+)
E33
MS(FAB) miz· 335([M+H]+)
E33
MS(FAB) miz: 338([M+H]+)
E26
MS(ESI) miz
473([M+H]+)
E26
MS(ESI) miz:
473([M+H]+)
[Tabla 88]
E33 E30
MS(ESI) miz·
o~~
MS(ESI) mIz 457([M-H]-) 413([M+H[+)
0=;;
OH
P si>
E33 484
MS(ESI) miz·
E26 417([M-H[-)
Jt-P
J;p
MS(ESI) mIz: 447([M+H[+)
OH Boc
O-El
/
E26 485
MS(ESI) miz·
~OMS
E22 530([M-H[-)
O
({~~~ !J
MS(FAB) mIZ"
N
518([M+H]+)
OH
~r) >
NHBoc
E26 486
MS(FAB) mIz:
~N.
E16
576([M+H]+)
MS(FAB) mIz:
~ D
H~~
O
465([M+H]+)
°ti)
Oh
E30
487 # MS(ESI) miz:
H,N
E17
r::H2
s-9
379([M+H]+)
MS(ESI) mIz: 439([M+H]+)
Cbz,
°ciP-) >
E30 4880
MS(FAB) miz·
E23
Qsy
539([M+H]+) MS(ESI) mIz· 420([M+H[+)
49 3#
()'s-) >
# Ejemplo de Referencia
r:OH
E30
MS(FAB) miz· 408([M+H]+)
489#
si>
~910 yN~N .
R H lL )-ND-.
s OEf
[Tabla 901
r-\
E26 (Fum)
MS(FAB) miz·
H2~r9N~ O
474({M+H]+)
O .!t
HO 0)
· Me~ ~N
HN
Me~
° ~!t
Me, 0)
S~N
HkJ
° ~!t
~ 0)
"---N
509 H~r9
° ~!t Me2~ 0)
Me "---N
MeHN~
O .. !t
Me,
q
0>
"---N 511
H~r-p
° ~ Ji
E26 (HCI) MS(ES1) miz: 560([M+H]+)
E26 (HCI)
MS(ES1) miz:
532([M+H]+)
E26 (Fum) MS(FAB) miz· 558(!M+H]+ )
E26 (2HCI) MS(FAB) mIz· 5B7([M+H]+)
E26 (3Fum) MS(ESI) miz· 5B5([M+H]+)
o=>-H
:~ >=?
0=>-~1 > }
0)
~N
51.
: ~-¡,
M=>
~)
°
7' ~
°~
OJ *
516
M'~~
O "Ji
S)
~N
Me-~~
O ,,!t
Et-~~
O ,,;!
E26 (HCI)
MS(FAB) mIz· 460([M+H)+)
E26 (HCI) MS(FAB) mIz 460([M+H)+)
E30
MS(ESI) mIz·
489([M+H)+)
E9
MS(ESI) miz·
503([M+H]+)
E6
MS(ESI) mIz: 501 ([M+H]+)
E6
MS(ESI) mIz:
505([M+H]+)
E6
MS(FAB) miz: 405([M+H)+)
ITabla 911
E6
519 El ~r-):N
MS(FAB) mIz:
" ,
O
4DS({M+H]+)
O,>
"---N
E33 520
MS(ESI) mfz·
47S( [M+H]+)
H~~ , >
C)
E33
MS(FAB) mfz· 489([M+H]+)
521 H~~
O
OJ *
E33
MS(FAB) mfz· 487([M+H]+)
522 H~r9
O " ¿
s)
"---N
E33 523
MS(FAB) mIz: 491 ([M+H]+)
H~r9
O "/;
E33 524
MS(FAB) mIz:
H~~
O " /;
377([M+H]+)
E33 525
H~r-):N
MS(FAB) mIZ"
" ,
O
377([M+H[+)
H E11
Me,rN>,; ~ > MS(FAB) miz: 511
Me' '> a
([M+H]+)
Ha
E11
MS(FAB) miz: 483([M+H]+)
E11
MS(ESI) miz: 509([M+H]+)
E26~E35
MS(ESI) miz: 508([M+H]+)
E26
Me2N~:r-p
MS(ESI) miz· 496([M+H]+)
Ej.
531
532
533
H
Me¡--N>r---{P Me) O ¡-s
Me,N
H
Me2Nrz>t-p
Sin (Sal) Dal
E6
MS(ESI) miz: 425([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz: 538([M+H]+)
E24 (Fum) MS(FAB) miz· 536([M+H]+)
E26 (Fum) MS(ESI) miz: 480([M+H]+)
[Tabla 94] ITabla 951
551
~ Me N) "-N ()-~r-P° "_A P2-+P13-+E9 (2HCI) MS(FAB) miz: 649([M+H]+)
552
Ac, N) "-N 0J-:J ) ~ E9 (HCI) MS(ESI) miz: 649([M+H]+)
553
H O={)N OJ-) ) ~ E9 (HCI) MS(ESI) miz: 621 ([M+H]+)
554
Me/O) Me-N()-:rp E9 (HCI) MS(ESI) miz· 61 O([M+H]+)
555
Me,N) oJ-~;;3° "A P2-+P 13-+E9 (2HCI) MS(FAB) miz· 623(!M+H]+ )
556
o~MeC ,Me N D-~~MeO N -O ,,/¡ E26 (Fum) MS(FAB) miz: 624([M+H]+)
557
f;30J~ -' O ,,/¡ E9 (HCI) MS(FAB) mIz: 606([M+H]+)
558
~ (~)-;0G3~-/¡ E26 MS(ESI) miz 622([M+H)+)
559
r-\. ()-~~O ,,/¡ E33-+E26 (HCI) MS(FAB) mIz: 606([M+H)+)
560
0) CN OJ-:~O E9 MS(FAB) mIz 622([M+H]+)
561
Me,N)\...N ()-:~O E9 (HCI) MS(ESI) mIz: 635([M +H]+)
562
Me, Me-0L) * 0) NHk=>° ,,/¡ E26 (HCI) MS(ESI) miz: 596([M+H)+)
E26
MS(ESI) mIz: 552([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 564([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 566([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 566([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 578([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 570([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 588([M +H]+)
---
.ITabla 961
,-rF
r--\
E26 575
H~N\..-IO
MS(ESI) mIz: 584([M+H)+ )
O ~ A
r OH r--\O
E26 576 H8JN\..-I
MS(ESI) mIz: 568([M+H)+)
O ~ A
,Me ,-rO r--\
577 MS(ESI) mIz:
H~N\..-IO E26
596([M+H)+)
° ~"
rO El
r--\
E26 578
MS(ESI) mIz: 596([M+H]+)
H~~N\..-IO
° ~"
O,>
~N
E26
MS(ESI) mIz: 580([M+H)+)
579 OJ~
° ~"
O,>
~N
E26
MS(ESI) mIz: 594([M+H)+)
580 0-~~
° ~"
* O)
~N
E26 581
MS(ESI) mIz: 594([M+H)+)
o-~rp
° "A
*q(-;;
E26 (HCI)
582 MS(ESI) mIz: 608([M+H)+)
H~~
° ~"
* '\ 0)
° ~N
E26 (HCI) MS(ESI) mIz: 608([M+H)+)
H~~
° ~ j
O~ O)
~N
Hk)
O ~ A
E26
MS(ESI) mIz: 608([M+H)+)
" O ~)°
O )N
E26 (HGI)
MS(ESI) mIz: 624([M+H]+)
H~~
O ~"
r NMe, r--\
E26 (2Fum)
586 H~N\..-IO
MS(FAB) mIz: 595([M+H]+)
° ~ A
Me2~ 0)
Me ~
HN _
".~
O ~ Ó
E26 (2Fum) MS(ESI) mIz: 637([M+H]+) [Tabla 97]
O
~e e )
.~ N
H~
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~N
H~rp
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O)
N ~-N
H~ ~ /¡
O
,Me
O
H~rp-Me
O "ti
,Me
O
HN~
O "j O-Me
E26 (2Fum) MS(ESI) mIz: 593([M+H]+ )
E26 (2Fum) MS(FAB) mIz: 621 ([M+H]+)
E26 (Fum) MS(FAB) mIz: 635([M+H)+ )
E9 (2HCI) MS(ESI) mIz: 601 ([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 536([M+H]+ )
E26
MS(ESI) mIz: 566([M+H)+ )
594
,Me OHNrp. " ti eNO . E26 MS(ESI) mIz: 547([M+H)+)
595
¡.,le Me~\e Me H~rp-O "ti Me E26 (Fum) MS(ES1) mIz: 552([M+H)+ )
596
Me,NMe ~ Me ~eHNr-v0 O ,,/; E26 MS(FAB) mIz: 582([M+H)+ )
597
Me2~Me Me H~rp-O~,¡ CN E26 MS(FAB) mIz: 563([M+H)+ )
598
Me~o.Me MeHNrp-O,,/; CN E26 MS(ESI) mIz: 548([M-H]-)
599
H2~r-pO - E6 MS(FAB) mIz: 426([M+H)+ )
600
H2~rpO ~ /; E6 MS(FAB) mIz: 426([M+H]+ )
601
H2~r-)2N O - E6 MS(ESI) mIz: 426([M+H]+ )
[Tabla 98]
E26 602
MS(FAB) mIz: 51 O([M+H]+)
()-~ ~NI
OJ--H
E26 603
MS(FAB) mIz:
51 O([M+H]+)
~~N
E26 604 {)_~~Me
MS(ESI) mIz:
O ~ ,N
524([M+H]+)
E26 605
MS(ESI) miz: 511
OJ--~~,
O _N
([M+H]+)
HN N-N , Me
E262
MS(ESI) mIz: 429(!M+H]+)
606 O~
, .P Me E26
HN N-,Me
MS(ESI) mIz: 487([M+H]+)
~
Or-Y
E33 608
MS(ESI) mIz:
H~~
424([M·H[·)
E6
AC) )
MS(ESI) mIz: 424([M+H]+)
E6 610
MS) )
MS(ESI) mIz: 460([M+H]+)
E6 611
MS(ESI) mIz:
F>-989
F O ~ fi
496([M+H]+)
612 JY E30
MS(ESI) mIz: 487([M+H]+)
, "
ITabla 1001
636#
637#
638#
639#
640#
641 #
642#
643#
Me-o N, ~Me Ory~N
Me
H~~'
O -
Et-~~f N\ ,Me
O -N
Et-~rf,
O ~ N,
Me
Ph
I
F-) )
CI--) )
Me-) )
Et--) )
F3C-) >
Me,0-) >
NC-) )
E6
MS{ESI) mIz:
644# 444([M+H]+)
E33
MS(ESI) mIz:
645#
430([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 458(1M+H]+ )
646#
E30
MS(ESI) mIz: 458([M+H]+)
E30
MS{ESI) mIz:
647#
382([M+H]+)
E30
MS{ESI) mIz: 400([M+H]+)
E30 MS(ESI) mIz: 416([M+H]+)
648#
E30 MS(ESI) mIz: 396([M+H]+)
649#
E30
MS(ESI) mIz: 410([M+H]+)
E30 MS(ESI) mIz: 450([M+H]+)
650#
E30 MS(ESI) mIz: 412([M+H]+)
651 #
E30
MS(ESI) mIz:
~~
H2N
or-))
.. j
p
(O
P NJ
r-"\
p NLJO
.. #
r--\
p~N-Me
.. j
~o
.. j
O
~ 5 ()
#. Ejemplo de ReferenCia
407(1M+H]+)
137
E30
MS(ESI) miz: 453([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 479([M+H]+)
E28
MS(ESI) mIz: 447([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 467([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 481 ([M+H]+)
E30 (2HCI) MS(ESI) mIz: 494 [M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 495([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 509(1M+H]+ )
Tabla 1031
E33
MS(ESI) mIz:
683#
$0
F ~ A
462([M+H]+)
E30
-
~
MS(ESI) mIz:
684 •
N, A
496([M+H]+ )
E30
p-n
MS(ESI) mIz:
• F ~-A ~
513([M+H)+)
}eo
E30
MS(ESI) mIz: 531
686#
F ~ A F
([M+H)+)
DMe
) OtAe
E9
687 O
MS( ESI) mIz: 54 1
([M+H)+)
H~rpo
E30
MS(ESI) mIz: 531
688#
-
5"fJ
([M+H)+)
F ~ A
~
E30
H _ \......J
RJN O
MS{ESI) mIz: 563([M+H)+)
O ~ A
.DMe ) HO
E33 690
MS(ESI) mIz:
H}-P°
527([M+H)+)
O
E3
F-) f OH
MS(ESI) mIz:
430([M+H)+)
E3
~OH
692.
MS(ESI) mIz:
F ~ ,i F
448([M+H)+)
0H
E3
MS(ESI) mIz:
693#
F ~ A
448([M+H)+)
(>
E23 694
MS(ESI) mIz: 553([M+H)+)
Me-~~
O ~ A
Me,O (> ) N
E30 (Fum) MS(ESI) mIz: 596([M+H)+)
H~~A
O ~
e ) HO
E3 696
MS(ESI) mIz: 513([M+H)+)
H) ) ~
Me-O O '''' *
) N o-Me
E30 (Fum)
697 MS(ESI) mIz: 610([M+H)+)
H~~
O ~ /¡
#: Ejemplo de Referencia
fTabla 1041
!J) *
E30 698
MS(ESI) mIz: 594«(M+H)+)
(~~
O ~ A
D
E30 (Fu m) 699
··t~ Me
MS(ESI) mIz: 610([M+H]+)
O ~ A
re
E33
H~r-pNv
700 ~ A
MS(ESI) miz: 539([M+H]+)
O
E33
~>-)iNS:O
701 MS(ESI) mIz: S37((M+H)+)
O ~!J
~
V;¡
702 Me-~rp
O ~!J
C)-,Me
~;:p
O ~ iI
D--",e
Me-~;:p
O ~ iI
705 #
F ~ iI F
-p-0
#. Ejemplo de ReferenCia
E23
MS(ESI) miz: 551 ((M+H)+)
E33
MS(ESI) mIz: 553([M+H]+)
E23
MS(ESI) mIz: 567(fM+H]+)
E6
MS(ESI) mIz:
460((M-H)-)
[Tabla 105]
(;:\ 0
Y,~-lN~{)--O S N~
Ej.
Sin. (Sal) Dal
R~
}9 E33 706
MS(ES1) mIz:
HO ~ /¡
423([M-H]-)
E6
H2Nr-->=>
MS(ESI) mIz:
O
424([M+H)+ )
E6 708
AC) >
MS(ESl) mIz: 423([M+H)+ )
E6 709
MS-p
MS(ES1) mIz:
459([M+H]+ )
E11 710
MS(FAB) mIz:
MeHz~~
51 O([M+H]+)
Me ~ ~ /¡
Me
E11 711
MS(FAB) mIz:
O~~ ~ /¡
, ~~
482([M+H]+ )
Me,~
Me
E26 (Fum)
Me
MS(ES1) mIz: 537([M+H]+)
H~~~ /¡
O MeR
E24 (Fum)
MS{FAB) mIz: 535([M+H)+ )
H~~
O ,,/¡
Ej.
R~ Sin. (Sal) Dal
714
~NH2 H~r-pO ,,/¡ E26~E35 MS(ESl) mIz: 507(!M+H]+ )
715
r\ K5N OHO ,,~ '----J O - E33 MS{FAB) mIz: 524([M+H]+ )
716
O) ~N Me-~r-pO - E6 MS(FAB) mIz: 538([M+H)+ )
717
O-Me "--wMe {)-~rpO ,,/; E9 (2HCI) MS(ESI) mIz: 609([M+H]+ )
718
Me,N~. 0) Me "-~H:5HN "" O - E26 MS(ESJ) mIz: 636(!M+H]+ )
ITabla 1061
,Me
O "
HN8f~ ~ N'---../O O
Q
N
o-~r-p~ ,¡
O
O)
~N
D-~r-p
O ~,¡
E26
MS(ESI) mIz: 620([M+Hj+)
E9 (3HCI) MS(ESI) mIz: 584([M+H)+ )
E9 (3HCI)
MS(ESI) mIz: 600([M+H)+ )
O-Me
'---W ME
E9 (3HCI) MS(ESI) mIz: 602([M+H)+ )
o-~r-9
N ~ b
O
O
E6
MS(API) mIz:
Et-O~
453([M+H)+ )
[Tabla 1071
~O
R2
~~~~{)-OH
Ej.
Sin (Sal) Da!
R~
E30
MS(ESI) mIz: 443([M-H)-)
HO-O-;~
E28
MS(FAB) mIz: 438{[M+H)+)
ÓJH jI
~
E28 (Hel)
-
~r-p
MS(FAB) mIz: 452{[M+H)+)
O ~,¡
[Tabla 108]
c;!N~N~N"'-Oh
R' H lS u L?
Ej.
Sin (Sal) Dat
RiO
O>
'---N
E9
MS(ESI) mIz: 501 ([M+H]+)
727 Me-:4 ) ~
N O
"
E33 728
MS(ESI) mIz:
H:~~
487([M+H]+)
E30
HNKSN" ~O
~ ~
MS(ES1) mIz: 514([M+H]+)
O "O E30
MS(ESl) mIz:
85N~
570([M+H]+)
H: ~_'"
ITabl0 *
o
R'
~~NrNr¡,
'~'OMe
s
R' A
R'---4;0
Ej.
Sin. (Sal) Da!
Ej.
Sin. (Sal) Da!
E30
*
MS(FAB) mIz:
Me-O ~ A
q *
362([M+H]+ )
~~
E26
MS(ESI) mIz:
438([M+H]+ )
Me MeO *
H~O~
~ IÍ
732 MS(ES1) mIz: 433([M+H]+ )
HO~~~ E11
Me
E11
*
I
~) *
E26
733 MS(FAB) mIz:
MS(ESI) mIz:
'o~~~
405([M+H]+ )
HN
452([M+H]+ )
O~
Me,~ *
Me
E11 (Fum)
Me
E30
t-PCN
O
734 MS(ES1) mIz:
MS(ESI) miz: 401460([M+H)+ )
*
Me_O ~ A
([M+H]+)
HNrp
O ~ A
ONC *
E26
MS(ESI) mIz:
q *
E26
470([M+H]+)
H0
735 MS(ESI) mIz:
O "A
438([M+H)+ )
H~~
O ~,'l
E30
O
MS(ESI) mIz:
;'í"~'
427([M+H)+)
O ~,'l
q *
E26
736 MS(ESl) mIz: 438([M+H]+ ) );' *
H~O~
~ A
E26
742 HN
MS(ESI) mIz:
489(!M+H]+ )
O ,,;;
[Tabla 1101
D-H
E30
O. Nr--p-*F
MS(ESI) mIz:
O ~ ti
449([M+H]+)
D-H
* E11 MS(FAB) mIz:
O :~CI
465([M+H]+)
O E30
745 *
MS(ESI) mIz:
445([M+H]+)
HNrV
O ~!! Me
O E11
MS(FAB) miz: 461 ([M+H]+)
746 *
H~~o,
a -Me ):)
E11 (Hel)
747 *
MS{FAB) mIz:
HNrp-F
442([M+H]+)
O
eN
E11 (Hel)
MS(ESI) mIz:
748 *
456(1M-H]-)
H~rp-CI
_.
Tabla 11 1
):N
E11 (Hel) MS(FAB) mIz:
438([M+H]+)
H:rp-Me
E11 (Hel) MS(FAB) mIz: 454(1M+H]+ )
O *
H~rp-O,
O -Me
E33
MS(ESI) mIz:
Ha ~ ti
~~*
346(1M-H]-)
o _
E33
*~CN
MS(ESI) mIz:
HO ~ ti
385(IM-H]-)
E33
MS{ESI) mIz: 413([M+H]+)
eo~ *
" ~
O
Ej.
Si n (Sal) Dat
R~
E27
MS(ESI) miz: 431 ([M+H]+)
E11
MS(FAB) mIz: 444([M+H]+)
Ej.
Sin (Sal) Dat
R~
CN Q
E30755
MS(ESI) mIz: 387([M+H]+)
(" !J
Me-Q O N _
E26
D-~~CN
MS(ESI) mIz: 456([M+H]+)
O ~!J
D-H
E11
MS(FAB) mIz: 424([M+H]+)
N
~r-p-Me
CN
E33758 MS(ESI) miz: 371 IIM-H)-)
H: ~-¡,
[Ta~bla o
112[
A N Me R2 N~'7-N' OMe
H ILs '-..f .
Ej.
Ri0
759 H2~rp
'" /¡
O
760 o-;rp
MeHO ~5 5>
Me N H
Sin (Sa1) Dat
E26
MS(FAB) mIz: 335([M+H]+)
E6
MS(FAB) mIz: 389([M+H]+)
E30
MS(FAB) mIz : 421 ([M+H]+)
Me , ~y E26
O\....N • /¡ MS(FAB) mIz:
,
407([M+H]+)
Me Me.o')..Me
*
E26
~OH
•
762 H~r-p¡,
O O;-0 H
763 H~rpfi
O '"
Ó OH
~ /¡
H~rp
O
Ó OH
, /¡
H~rp
O
E26
MS(ESI) mIz: 419([M+H]+)
E26
MS(ESI) miz:
433([M+H]+)
E26
MS(FAB) miz: 433([M+H]+)
E26
MS(FAB) mIz: 433([M+H]+)
148
MS(ESI) mIz: 407([M+H]+)
H:~ ) >
,Me
O
E26 769
MS(FAB) mIz: Me~J ) > 435([M+H]+)
Me N H
E26 770
MS(FAB) mIz:
o-~~ )>*
405([M+H]+)
MS(FAB) miz:
O '" fi
N
:>t~ E6
419([M+H]+)
H
772 H2N~~ '" fi MS(ESI) miz:
O~~ E30
390(lM-H[-)
781
e{ NH,Me HN~ , ~"O E26-+E35 (Fum) MS(ESI) miz: 420([M+ H]+)
782
r>;NH, H~ O "fi E26-+E35 (He l) MS(ESI) miz: 418([M+ H]+)
783
~NH, H~rpO ~ fi E26-+E35 (He l) MS(FAB) miz: 432([M+ H]+)
784
Me,<M O -M: .t P E26 (He l) MS(FAB) miz: 448([M+ H]+)
785
M;Q H~rpO ~ fi E26-+E35-+E24 (Fum) MS(ESI) miz: 460([M+ H]+)
786
o H, HNrpO~ fi E26-+E35 (He l) MS(FAB) miz: 432([M+ H]+)
[Tabla 113]
O
CN~
. ~rp
O ",!
HQ-~~
N H
O
oV
HNrp
O ",!
NH
,
HN-p
J " ,!
9-;~
HO O
H,N
(Jy
Me,N(
~ ,,~
~~
NMe,
(;~ >>
M
E30 (Hel) MS(FAB) miz: 460([M+ H]+)
E26
MS(FAB) miz: 418([M+ H]+)
E26
MS(FAB) miz: 446([M+ H]+)
E6
MS(FAB) miz:
460([M' HI' 1
E33 (Na) MS(ESI) miz: 447([M+ H]+)
E26-+E35 (Hel) MS(FAB) miz: 392([M+H]+)
E26 (He l) MS(FAB) miz: 420([M+H]+)
E26 (He l) MS(FAB) miz: 434([M+ H]+)
[Ta bla 1141
o H,
E26~E35 (He l) MS(FAB) mIz: 432([M+H]+ )
H~r-p
O ~,¡
Me.
O N-Me HNrp
O " ,¡
N
E6 795
MS(FAB) mIz: 442([M+H)+ )
H~Or-p
,,/;
r-\ E35 (HGI) 796
HN o~r-p
MS(FAB) mIz:
~N ",¡
434([M+H]+ )
H
E24 (HGI)
MS(FAB) mIz: 460([M+H]+ )
E26~E35 (Hel)
789 MS(FAB) mIz:
o-~~
432([M+H]+ )
H,N
E26--+E35 (HCI) MS(FAB) mIz:
HNJ--~ ~ . ,i
418([M+H]+ )
790 ~r-p
H
E26~E35 (Hel)
791 MS(FAB) mIz: 432([M+H]+ )QJ » Me,
E26 (He l) MS{FAB) mIz: 446([M+H)+ )
79'
Q;~
q H
E26 ~E35 (Fum)
793 MS(FAB) mIz: 432([M+H)+ )
H~r-p
O " ,¡
Bnb
E'6 794
MS(FAB) mIz:
493([M+H)+)
Nrp
O ,,/;
Me (N
O~
H~O~
",¡
E6 800
MS(FAB) mIz: 437(!M+H)+ )
()-J» F
(N r-\OH O--(H
O "Ji
~~
r-\
( N O-Me O{ H
O "Ji
~r-p
E1 (Hel) MS(FAB) mIz: 448([M+H)+ )
E1 (HCI) MS(FAB) mfz: 478(!M+H)+)
E1 (Hel) MS(FAB) mIz: 492([M+H)+)
[Tabla 1151
E6 801
MS(FAB) mIz:
()_~~~!J F
~
437([M+H)+)
O E26 802
MS(FAB) mIz: 453([M+H)+ )
H~O~~"el
()_H
E26 803
MS(FAB) mIz:
o Br
"R
497([M+H)+)
~~
O E26 804
MS(ESI) mIz:
433([M+H)+ )
HNr-V
O ~,? Me
0 E26 805
MS(ESI) mIz:
449([M+H)+ )
H~~OH
O ~"
O E33~E26
MS(FAB) mIz: 463([M+H)+ )
H~~
O ~" O~Me
O O-Me
E6 807
MS(FAB) mIz: 449([M+H)+ )
H~~
O ,,!J
O E6 808
MS(ESI) mIz:
449([M-H]-)
H~~
O "J! qMe
O O-E!
E26 809
MS(FAB) mIz: 463([M+H)+ )
H~~
O ,,!J
Me~
E26
D-H
O
MS(FAB) mIz: 491 ([M+ H)+)
O ~~,,;!
O
Me~
E26
D-H
O
MS(ESI) mIz: 519([M+H)+ )
O ~~,,;!
O
Me
Me~
E26 812
MS(ESI) mIz:
D-H
O
505([M+H)+ )
O ~~,,;!
O
BnO~
E26 813
MS(ESI) mIz:
()-~rp
583([M+H)+ )
O ,,;!
HO~
E37 37
MS(FAB) mIz:
493([M+H)+)
OJ-~
O ~ i!
Me-O~
E26
O
MS(FAB) mIz: 507(!M+H)+ )
0D-Ht-P
O ~!J
Tabla 116
O E26 815
MS(FAB) mIz: 592([M+H]+ )
H~rp!
O ,,/¡
NHBoc
E26 816
MS(FAB) mIz: 523([M+H]+ )
"~I"tÍ
O SMe
E26 817
MS(FAB) mIz:
D-H Q
519([M+H]+ )
O ,,/¡O
O ~~
\5 E35 (He l)
MS(FAB) mIz:
492([M+H]+ )
H~~(
O "Ó NH
O E12 818
MS(FAB) mIz: 555([M+H]+ )
H~~(
O ,,/; Ms
\5 E18 18
MS(FAB) mIz: 534([M+H)+ )
H~~(
O ,,/¡ ~-AC
O E20 20
MS(FAB) mIz: 570([M+H)+ )
H~rp)
O ,,/¡
~MS
0)
~N
E26 (He l) MS(FAB) mIz: 518([M+H)+)
819 ()-~~
O,,/;
O
O NC
820 H8:>
O,,/;
E26
MS(ESI) mIz: 458([M+H)+ )
O NC
E26 821
MS(ESI) mIz: 484(!M+H]+ )
Hh1
O " /¡
O E26
MS(FAB) mIz: 444([M+H]+ )
822 H~~
O
,,/¡ CN
O E26
MS(FAB) mIz: 462(!M+H]+ )
823 H~~O
O NH,
"tÍ
O E26
MS(FAB) mIz: 487([M+H)+)
O,,/;
CF3
824 H~r-y-
O E4 4
MS(ESI) mIz:
H~yCN
456([M-H]-)
O ,,/;
Tabla 1171
'O ,,/; el
H~rp
~~~
O ",1 NH ·
O ~ /; NHBoc
O ,,/;
"~~"
MeX;0H Me
HNrp-
O ,,/; eN
r O-Me
H~rp-;
O ,,/¡ O-Me ,--JO Me
HNrp-
O ,,/; eN
f5
O ,,/¡ eN
H~rp
E26
MS(FAB) mIz: 369([M+H]+ )
E26
MS(ESI) mIz:
374([M+H]+)
E35 (Hel) MS(ESI) mIz: 471 ([M+ H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 571 ([M+ H]+)
E26
MS(ESI) mIz:
446([M+H]+ )
E33-+E26 MS(ESI) mIz: 437(!M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz:
418([M+H)+ )
E26
MS(ESI) mIz:
444([M+H]+ )
Me,
q E26
MS(ESI) mIz: 471 ([M+H)+)
H~rp-,,/¡ CN
O
Me,~
Me
E26
Me
MS(ESI) mIz:
473([M+H]+)
O ,,/; eN
H~rp-
F
E6 (Hel) MS(ESI) mIz: 430([M+H)+ )
o-J ~ >
N-H F
E30 (Hel) MS(FAB) mIz: 430([M+H]+ )
o-J »
N- H
O E30 (Hel) MS(FAB) mIz:
430([M+H]+ )" /; F
HNrY
O
O E6 (Hel) MS(FAB) mIz: 448([M+H)+)
H~~
" /; FO
[Tabla 1181
[Tabla 119]
E23
Me-~rp
MS(FAB) mIz:
O
350([M+H]+)
E30
MS(ESI) mIz:
." /¡ Me
Me-O
364([M+H]+)
~~
E30
~yOH
MS(FAB) mIz:
Me-O ""
380([M+H]+)
,Me
E6
MS(FAB) mIz:
394([M+H)+)
O ,,/¡ O-Me
~~
E6
Me~ry-
MS(FAB) mIz: .860
" ;! CN
O
375([M+H]+)
,Me
E6
MS(FAB) mIz:
~~O
393([M+H)+)
O ,,/¡ NH,
E6
Me~ry-ti Br
~
MS(ESI) mIz:
O
428([M+H)+)
E6
I Me-~~
O ~ ti CF,
MS(FAB) mIz: 418([M+H]+)
O-E!
P63~E6
Me-Jr
MS(FAB) mIz: 394([M+H)+)
MeJ"'O
P63~E6
MS(FAB) mIz:
Me-~r9
,,/¡
422([M+H)+)
O
Me---v-'O
P63~E6
MS(FAB) mIz:
Me-: )
5>
450([M+H)+)
Me
Me~
E6
O
MS(FAB) mIz: 436([M+H)+)
Me-~~
O "ti
BnO---Í'O
E6 868
MS(FAB) mIz:
Me-J 5 )
514([M+H)+)
M~O~
E6 869
O
MS(FAB) mIz:
438([M+H)+)
Me-~~
O ""
BOCHN~
O
E6 870
MS(FAB) mIz:
523([M+H)+)
Me-~~
O ,,/¡
M/~
E6 871
O
MS(FAB) mIz:
454([M+H)+)
Me-~~
O ,,;!
O E6
O
MS(FAB) mIz: 450([M+H)+)
Me-~~
O ,,/¡
[Tabla 120]
Ne
Me-O ~ /¡
~~
O O ~ /¡
~
Me-~~
~I
O
Me-~rfs
O
Me-~~
O ~ S
()-~r-}J
,, 1
O
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O ,,/¡
AC) >
r-\
O N}9
~ ~ /¡ O
~/¡ 7'1 O
~
E30
MS(FAB) mIz: 389(1M+H]+ )
E30
MS(ESI) mIz: 415([M+H]+)
E23
MS(FAB) mIz: 356([M+H)+)
E23
MS(FAB) mIz: 356([M+H)+)
E23
MS(FAB) mIz: 356(1M+H]+ )
E26
MS{FAB) mIz: 425( [M+H)+)
E33~E26 (HCI) MS(FAB) mIz: 420( [M+H)+)
E11
MS(ESI) mIz: 334(1M+H)+ )
E8 (HCI) MS(FAB) mIz: 419( [M+H)+)
E10
MS(FAB) miz: 411 ([M+H)+)
881
MS) ~ E11 MS(ESI) mIz: 370(lM+H]+)
882
Et ~~ O ~ /; E6 MS(ESl) mIz: 364( [M+H]+)
883
Me-J5)-el E6 MS(FAB) mIz: 384( [M+H)+)
884
O> "--N Me-~r-pO ,,/¡ E6 MS(ES I) mIz: 449(1M+H)+ )
885
Et-~i=>O ~ ¡, E6 MS(FAB) mIz: 365( [M+H]+)
886
H~rpO ~ /¡ E33 MS(ES I) miz: 334([M-H)-)
887
H~ryO ",j el E33 MS(FAB) mIz: 370( [M+H)+)
888
H~~O ,,/; 8r E33 MS(FAB) mIz: 414( [M+H]+)
889
H~rp-Me O - E33 MS(ES I) mIz: 348([M-H)-)
890
H~~OH O - E33 MS(ES I) mIz: 364([M-H]-)
891
H~r)J10O ",j NH, E33 MS(FAB) mIz: 379( [M+H]+)
[Tabla 1211
O -Et
E33 892
MS(FAB) mIz:
H~~
O i:-Ó
380([M+H]+)
MeJ'O
E33 893
MS(FAB) mIz:
408([M+H]+)
H~rp
O i:-b
Me~
O
E33 894
MS(ESI) mIz: 436([M+H]+)
H~~
O i:-b
Me
Me~
E33
O
MS(ESI) mIz: 422([M+H]+)
O ,,/¡
H~~
BnO---./'O
E33 896
MS(FAB) mIz: 500([M+H]+)
H~~
O i:-Ó
O E33
O
MS(FAB) mIz: 436([M+H]+)
H~rp
O i:-ó
O)
"---N
E33 898
MS(ESI) mIz:
433([M-H]-]
H~~
O i:-b
BOCHN--..-Í'O
E33 899
MS(FAB) miz: 509([M+H]+)
H~~Ó
O i:
Me , SJ'O E33 900
MS(FAB) mIz: 440([M+H]+)
H~~
O i:-Ó
E33 901
MS(ESI) mIz: 401 ([M+H]+)
O ~ /¡
"~~
E33
,, 1
MS(ESI) mIz:
H~~
O
342([M+H]+)
E 33 903
MS(ESI) mIz:
H~1J
O ~
342([M+H]+)
E33 904
MS(ESI) mIz:
H~ry
O '" S
342([M+H]+)
E33 905
MS(FAB) mIz: 36 1 ([M+ H]+)
O "Ó CN
H~~
Me, OJ'O E33 906
MS(FAB) mIz: 424([M+H]+)
H~~
O "Ó
E33 907
O "Ó CF,
MS(FAB) mIz: 404([M+H]+)
H~~
Tabla 122
NC
E33
90S
MS(ESI) miz:
375([M+H]+)
HO
~~
C¡JO-Me
E26 909
MS(ESI) mIz: 461 ([M+H]+)
\, j
H~ry
O
[Tabla 1231
A O Me
~ *
2 N~NrN
RH S ¡--IOMe Me
R~ Sin (Sal) Dal Ej .
Me ~*
E11
HO~~ \, j
MS(ESI ) miz: 435([M+H]+)
H
~B *
E11 (Fum)
MS(ESI) miz: 462([M+H]+)
Me,N
J>>
f"""\
BOC-N~
\,
H~ry#
O
E26
MS(ESI) miz: 534([M+H]+)
[T'0
b1' 124[ o A N Me
R'
~~SJ-N'--CO
Ej.
Sin (Sal) Dal
E32 32
E6 913
Me-J ) )
MS(ESI) mIz:
390([M+H]+ )
MS(ESI) mIz: 374[M+H]+)
E31 914
MS(ESI) mIz:
375([M+H)+)
Mef OH
Me')
E26 915
MS(ESI) miz: 461
([M+H[+)
H) ) )
E26 916
MS{ESI) mIz:
433({M+H]+ )
E26
MS(ESI) mIz:
459([M+H]+ )
E26 (Fum)
MS{ESI) mIz:
488([M+H)+ ) Ej.
Sin (Sal) Dal
Ri 0
. Me,
q E26 (Fum)919
MS(ESI) mIz: 486([M+H]+ )
H~rp/;
H~
O
N
r
E26~E35 (Fum)
O~
MS(ESI) mIz: 474([M+H)+)
H~rp/;
~
O
q E30 921
MS(ESI) mIz: 466([M+H]+ )
H~rp/;
O ~
0J (N
HO s
E33
MS(ESI) mIz: 51 O([M+H]+)
k ) >
N~r
E31 923
MS(ESI) mIz: 524([M+H]+ )
H:k ) )
[T'bI' 126[ o
A Me
0~~N}-N SO,Me
R ILS \...J
937
Me2N~ Me ~rpMe N ~,í H E26 MS(ESI) mIz: 496([M+H]+)
938
N:Z~rpN ~;! H E 11 MS(ESJ) mIz: 472([M-H]-)
939
Et-:rp E 11 MS(AP1) mIz: 410([M-H]-)
940
~rpHO ~,í E33 MS(ESJ) mIz: 384([M+H]+)
RL{jJ
Ej .
Sin (Sal) Da!
E33 941 #
MS(FAB) mIz:
H~~
O ~ ti
325([M+H]+)
E6
Et~~
942 tt MS(FAB) mIz:
O ~ ti
353([M+H)+)
E30
AC-y
943#
MS(ESI) mIz: 323([M+H)+)
E30 944 #
H2~~
MS(FAB) mIz:
O ~ ti
324([M+H]+)
Me,N
E26 (Hel) 945#
MS{FAB) mIz: 407([M+H)+)
'--~~~ ti
O
E6 (HGI) 946#
MS{FAB) mIz:
o-~e) >
O ~ ti
415([M+H]+ )
E6 947#
MS(ESJ) mIz:
N-p
444([M+H)+ )
O 0l H ~ ti
\ ú ~
E6 (HGI) 948#
CL
MS{ESI) mIz: 437([M+H]+)
°65 ti
'y~
O- E6 (HGI)
MS{FAB ) mIz: 451
949#
~ ti r-¡-1 >
O=,1{5 ~ ti
([M+H]+)
°
RL{jJ
Ej.
Sin (Sal) Da!
E19 19
H~r~::tMe
MS{ESI) mIz:
O ~
327(1M-H]-) E30
H2~~_Me
MS{FAB) mIz:
950#
O ~
328([M+H)+ )
O E26 951 #
HN -N-_Me
MS(FAB) mIz: 412([M+H)+ )
° ~ °
E26 952#
~N~
MS(FAB) mIz:
HN N-,Me
453([M+H)+ )
Ory
H
E41 953#
Me-~~
MS{ESI) mIz:
O ~ ti
338([M+H]+ )
E41 954 #
Et-~~
MS{ESI ) mIz: 352
__ O \-ti
([M+H]+) Me"LH
E41955 MS(ESI ) mIz: 366
Nr-p
#
([M+H]+)
° ~ ti
#. Ejemplo de Referencia
Tabla 129]
E41
971 #
H" H
MS(ESI) mIz: 458
~
([M+H]+)
H~~
O ~ h
,Bn E4 1
972#
MS(ESI) mIz: 414
HNr-})
O ~ /¡
([M+H]+)
E41
973#
MS(ESI) mIz: 428 ([M+H]+)
Me-) , Bn5 )
Ph
E41
974 #
MS(ESI) mIz: 428 ([M+H]+)
H~~
O ~ h
Ph
,..--J
E41
975#
MS(ESI) mIz: 442
Me-~~
([M+H]+)
O ~ IÍ
E41
976#
MS(ESI) mIz: 364
O ~ /¡
([M+H]+)
~rp
E41
977#
MS(ESI) mIz: 392 ([M+H]+)
QO~ 5 )
,..--J0H E41
978#
MS(ESI) mIz: 368 ([M+H]+)
H~O~
~ IÍ
Me}---JoH
E41
979#
MS(ESI) mIz: 382 ([M+H]+)
H~ry
O ~ IÍ
980#
Iot)--'OH H~~O ~ h E41 MS(ESI) mIz: 396 ([M+H]+)
981 #
H°\.!.ler"e * HN.!:1e O~ E41 MS(ESI) mIz: 424 ([M+H]+)
982#
Me-\,H HNrpO ~!J E41 MS(ESI) mIz: 382 ([M+H]+)
963•
,-r0H H~~ O ~!J E41 MS(ESI) mIz: 382 ([M+H]+)
984#
Me{ OH Me H~~O ~ ¿ E41 MS(ESI) mIz: 410 ([M+H]+)
965.
HO * HO"'S H~~ O ~ !J E41 MS(ESJ) mIz: 398 ([M+H]+)
#. Ejemplo de Referencia
Tabla 1301
H0-o
E41
MS(ESI) mIz: 422 ([M+H]+)
986# H~~
O ,,/¡
HO~S
E41
9B7
MS(ESI) mIz: 426
#
([M+H]+)
O ,,/¡ O HO
H~rp
E41
MS(ESI) mIz: 422 ([M+H]+)
988#
O ,,/¡
H~rp
Htq
E41
989# H~O~ MS(ESI) mIz: 434
([M'HI'1
,,/¡
qOH
E41
MS(ESI) mIz: 436 ([M+H]+)
990#
O ,,/¡
H~rp
O OH
E41
991 # MS(ESI) mIz: 436 ([M+H]+)
Ht-):>
O \.. /¡
q-oH
E41
MS(ESI) mIz: 436 ([M+H]+)
992#
HNr-p
O ,,/¡
993#
q-OH H~ryO ,,/¡ E41 MS(ESI) mIz: 450 ([M+H]+)
994 #
~OH H~~O ,,/¡ E41 MS(ESI} mIz: 464 ([M+H]+)
995#
¡-"O\....OH H~ryO ,,/¡ E41 MS(ESI) mIz: 412 ([M+H]+)
996#
¡-"OMe H~ O ,,/¡ E41 MS{ESI} mIz: 382 ([M+H]+)
997#
OMe >--MeH}-)JO ,,/¡ E41 MS(ESI} mIz: 396 ([M+H]+)
998#
¡-"OE! H}-pO ,,/¡ E41 MS(ESI} mIz: 396 ([M+H]+)
#. Ejemplo de ReferenCIa
[Ta bla 1311
Me~
999 #
HNtp
~ Ó
O
Me~
HNtp
~ Ó
O
q
HN~
~ Ó
O
O~ HO ~
~ Ó
Q C02Me
1003'
~ IÍ
H~~
O
E41
MS(ESI ) mIz: 396 ([M+H]+)
E41
MS(ESI ) mIz: 412 ([M+H]+)
E41
MS(ESI ) mIz: 422 ([M+H]+)
E41
MS(ESI ) mIz: 436 ([M+H]+)
E41
MS(ESI ) mIz: 480 ([M+H]+)
~O
#
O) #: EJ.emplo de Referencia
E41 MS(ESI ) mIz: 4 24 ([M+H]+)
~ IÍ
H~~
O
q
E41
MS(ESI ) mIz: 408 ([M+H]+)
HN~
~ Ó
O
[Tabla 1321
O=t~r *
' OH
1012 #
HNr-p
O ~ /¡ H
N-Me O=)
101 3 #
H~~
O ~ /¡
CN~
1014 #
H~ry~ /¡
O
Me
>-Me (N
1015 #
O~~
H~ry~ /¡
O
~NHAC
1016 #
HNrp
O ~ /¡ O
/ NJ
1017 #
H~
O ~ /¡
H2NOC"'O
E41
1021 # MS(ESI) mIz: 447 ([M+H]+)
H~ry~ /;
O
*
E41
MS(ESI) mIz: 425 ([M+ H]+)
E41
MS(ESI) mIz: 395 ([M+H]+)
E41
MS(ES I) mIz: 449 ([M+H]+)
E41
MS(ES I) mIz: 492 ([M+H]+)
E41
MS(ESI) mIz: 409
(lM'"I')
E41
MS(ES I) mIz: 449 ([M+H]+)
H2NOC",O
1018 #
H~~~ /¡
O
H2NOC-o HN _
1019 #
O~
H2NOC-o
1020 # HN
O~ 5 )
E41
MS(ESI) mIz: 435 ([M+ H]+)
E41
MS(ES I} mIz: 449 ([M+ H]+)
E41
MS(ESI) mIz: 447 ([M+H]+)
C:H
1022 #
H~~
O ~ /¡ O
*
C NH
1023 #
H~r-p~ /¡
O
#: Ejemplo de Referencia
E41
MS(ESI) mIz: 421 ([M+H]+)
E41
MS(ESI} mIz: 421 ([M+ H]+)
JIabla 1331
O~ *
E41
1024 HN
MS(ESI ) mIz' 424 ([M+H]+)
1031 #
0 ~ ) O~
E41 1025.
MS(ESI ) miz: 408 ([M+H]+)
H¿ ~ )
oV E41 1026.
MS(ESI ) miz: 435
HN
([M+H]+) 1033
0 ~ >
#
O O
,\ "
S
E41
1027 • HP OH
MS(ESI ) miz: 458 (IM+HI+)
J ) >
1034#
MS E41
(ESI ) miz: 378 ([M+H]+)
1028#
H? J 5>
1035 #
re,
1029 HN Me
0~ )
¡---,NEt,
HN 4 5>
E41 MS(ESI ) miz: 409 ([M+H]+)
E41 MS(E SI ) miz: 423 ([M+H]+)
1036#
#:
Ejemplo de Referencia
Me Me-{ MN-{ eS Me HNJ ) )
E41 MS(ESI) miz: ([M+H]+) 4 51
o;Me, HN 04 ) )
E41 MS(ESI) miz: ([M+H]+) 4 67
E41 MS(ESI) miz: ([M+H]+) 4 09
~n Me) HNJ 5)
M E41 S(ESI) miz: ([M+H]+) 4 37
E41 MS(ESI) miz: ([M+H]+) 4 37
/ Me, HN 0 4 P
E41 MS(ESI ) miz: ([M+H]+) 4 23
Tabla 1351
(O
N.J
E41
Me~Me
1048.
MS(ESI) mIz: 465 ([M+H]+)
HNrP
O ~!J
Me
( j-Me
E41 1049.
N
MS(ES I) mIz: 465
r
([M+H]+)
H~~
O ~ fi
" 0
,-rN'--I
E41
1050 MS(ES I) mIz: 451
#
([M+H]+)
H~~
O ~ fi
,Me
O E41 1051 ,
MS(ES I) mIz: 421
(lM'"I')
H~~/¡
O ~
El,
O E41 1052 #
MS(ESI) mIz: 435 ([M+H]+)
H~~
O ~ fi
Me,
q E41
1053.
MS(ESI) mIz: 435 ([M+H]+)
H~r-p~ /¡
O
El,
q E41
MS(ES I} mIz: 449 ([M+H]+)
1054 #
HJr-p
O ~ A
Mer Me
O E41 MS(ES I} mIz: 449 1055 # ([M+H]+)
HNr-p
O ~ /¡
or-Ü
E41
MS(ES I} mIz: 503 ([M+H]+)
1056 #
H~~
O ~ A
q-Me
E41
MS(ESI) mIz: 435
#f
([M+H]+)
H~~
O ~ fi
~-EI
E41
MS(ES I} mIz: 435 ([M+H]+)
1058 #
H~r-p
O ~ /¡
r-\
,-rNJ:-Me
E41
MS(ES I} mIz: 464 ([M+H]+)
1059 #
/¡
"O~rp~
#. Ejemplo de Referencia
Tabla 1361
p,
E41
1060 Me
MS(ESI) mIz: 435
#
([M+H]+)
HhJ
O ~ A
0 Me
E41
MS(ESI) mIz: 447
#
([M'HI')
H~
O .. A
~N
E41
MS(ESI) mIz: 433
([M+H]+)
H~~~ ¿
O
O
O=<
E41
MS(ESI) mIz: 504
N)
([M+H]+)
~NrY
\\ A
O
O
E41
MS(ESI) miz: 503
#
([M+H]+)
O~'>-)J
O .. b
E43
Me~rp
MS(ESI) mIz: 339
O "b
#
([M+H]+)
#: Ejemplo de ReferenCia
[Tabla 138]
0.J)\N~8r
R' H ILS
Ej.
R~
Q
#
OJ-) ) ~
OJ-}-y
# O " ¿
#
ó~ 51
N
1083 # Me-O
" /¡
~~
#
1084 o-~~
N H
#: Ejemplo de Referencia
Sin (Sal) Dat
E9
MS(FAB) mIz: 493([M+H]+)
E30
MS(ES1) mIz:
408([M-H]-)
E26
MS(ES1) mIz:
417([M+H]+)
E30
MS(ESJ) mIz: 341 ([M+H]+)
E11
MS(FAB) mIz: 403([M+H]+)
[Tab~ o
Y,~~N~{)_O
o . rN
N~
Ej.
Sin. (Sal) Dal
R'-P
E30
Me-~rp
1088 MS(ESI) mIz:
O ~ N
424([M+H]+)
E30
1089 AC--) > MS(ESI) mIz: 408([M+H]+)
E30
MS-y
1090 MS(ESI) mIz: 444([M+H]+)
E30
H,~rp
1091 MS(ESI) mIz: 409([M+H]+)
O ~ N
H
E30
Me-~rp
1092 MS(ESI) miz:
O ~ fi
423([M+H]+)
H
E30
Et-~rp
1093 MS(ESI) miz:
O ~ N
437([M+H]+)
,OEt
r
E30
MS(ES1) mIz: 481
H}-p
([M+H]+)
O ~ Ji
(:1 *
E30
1095 MS(ESI) mIz: 479([M+H]+)
H~rp
O ~ tí
6 *
E30
1096 MS(ESI) miz: 479([M+H]+)
H~> .-5 )
Ej.
Sin. (Sal) Dal
R~
q *
E30
1097 MS(ESI) mIz: 493([M+H]+)
O ,,/¡
*
E30
~
1098 MS(ESI) mIz: 493([M+H]+)
H~~
O ~ fi
Q-H
E30
1_ , ~~
1099 MS(ESI) mIz:
O ~ j¡
486([M+H]+)
H
E30
1100 MS(ESI) mIz: SOO([M+H]+)
ó J~>
NMe,
*
Q E6
1101 MS(ESI) miz: 537([M+H]+)
O
Orp
~ Ji
[Tabla 1411
0)
\-:N
E30
1102 MS(ESI) mIz: 523([M+H)+)Me-:~ 5>
o)
"-N
E26
1103 H,~~ MS(ESI) mIz:
506((M-H]-)
O ~ #
Me O
'o "-)
E26
> N
MS(ESI) mIz:1104 H~~
564([M-H]-)
O ~ IÍ
u)
"-N
E26
MS(ESI) mIz:
590([M-H]-)
1105 0J-~r9
O ,,#
O J OMe
E30
MS(ESI) mIz: 594(1M+H]+ ) 1106
H8f'Me O "/Í
O OMe
E30
N>
MS(ESI) mIz: 587([M+H)+) 1107 H~~Me
O "/Í
o E30
MS(ESI) mIz:1108 507(1M+H]+)
HNrp-
O "/Í Me
O E30
MS(ESI) mIz: 500(lM+H]+ )
1109 H~r-y-O ~ h Me
/v1e
E6
MS(ESI) mIz:
468([M+H]+)
1110 ~r-p--;O " h O-Me
E6
Me-~rp
1111 MS(ESI) mIz:
O "IÍ
425([M+H)+)
E6
Me}-p
1112 O "h MS(ESI) mIz: 425([M+H)+)
E6
Et ~1J
MS(ESI) mIz: 439([M+H]+) 1113 O ",N
E33--+E26 1114
MS(ESI) mIz:
(}-~rp
O "h
494([M+H]+)
E33--+E26 MS(FAB) mIz:
0J-~1J
1115 O ~ ,N 494(1M+H]+ )
Me Me
E33--+E26
Me2Nr-)
1116 H~~ MS(ESI) mIz: 523([M+H]+) O "h
ITabla 1421
11
17 O . O"'J D-H ~NrN N )H'N O Y E30 MS(ESI) mIz' 596([M+H]+ )
11
18 o (>N ":ryD-H E30 (Fum) MS(ESI) mIz' 596([M+H)+)
11
19 HO o~ E33 (Na) MS(ESI) mIz' 410([M+HJ+j
11
20 E33 MS(ESI) mIz' 509([M+H)+)
111111
21 22 23 ,-IMe HN O~ ~ > Me HJ-Me 0 1 5> H? O~ ~ > M E30 S(ESI) mIz: 451 ([M+H)+) E30 MS(ESI) mIz: 451 ([M+H]+) E30 MS(ESI) mIz' 449([M+H]+)
[Tabla 1431
~
H}y
O ~ A
,---JMe
1132 H~~
O ~ A
Me
)-Me
1133 H~~
O "' A
J>
1134 .H~~"' A
O
P
H}-p
O ~ A
,---JF
H}-p
O ~!J
F) F
1137 H~~~ AO
,rF
11 38
H~~A
O ~
E30
MS(ESI) mIz: 493(lM+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 452(lM+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 452(lM+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 450(lM+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 464(lM +H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 456([M+ H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 474(lM+H]+)
E30
MS(ESI) mIz: 470(lM+H]+)
1139
,r-"0H H~~ O "A E30 MS(ESI) mIz: 454(lM+H]+)
1140
,---J0Me H~~O ~ A E30 MS(ESI) mIz: 468(lM+H]+)
Meo
1141
s HNr-YO "A E30 MS(ESI) mIz: 482(lM+ H]+)
1142
)3 H~rpO "A E30 MS(ESI) mIz: 466(lM+H]+)
1143
H Me-}-pO ~ A E30 MS(ESI) mIz: 424(lM+H]+)
1144
El / H~~O ~ A E30 MS(ESI) mIz: 438(lM+H]+)
1145
H of~~ , O " A El E30 MS(ESI) mIz: 482(lM+H]+)
---
.ITabla 144]
q *
E30
. H~rp
· 0 "'11
*
HNr9
O ,,11
fJ *
HNr9
O ,,/¡
*
~
HO~r-p
,,/¡ 1150 12O ~rp
,,/;
MS(ESI) miz· 494([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz· 494([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz· 480([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz· 480([M+H]+)·
E30
MS(ESI) miz· 410([M+H]+)
O~
E30
MS(ESI) miz· 494([M+H]+) 1151
HNr9
O ,,(¡
NC
>
E30
HN¡=N
MS(ESI) miz· 449([M+H]+) 1152
NC
>
E30
HN
1153 MS(ESI) miz· 448([M+H]+)
O~ , >
[Tabla 145]
.
CN
A O ..
N . N NÓ"
R2
~ H~ci{)-O
Sin (Sal) Da!
E9
MS(ESI) mIz: 536([M+H]+)
[Tabla 147] *
(;) O OMe
YNY¡N~N:r
R' H lO
Ej.
Ri0
Me~~ *
O H
*
~ , O
Ó~~
N ):N
*
HNr---p-Me O
Sin (Sal) Da!
E11
MS(ESI) mIz: 346([M+H]+)
E26
MS(ESI ) mIz:
422( [M+H]+)
E11
MS(FAB) mIz: 422( [M+H]+) Ej.
Ej .
OMe
O J
HN8=> Me
O " !J
Ri0
):N *
H~~~e
O
H~~ -*
O
Sin (Sal ) Da!
E9
MS(ESI) mIz: 529((M+H]+ )
Sin (Sal) Da!
E11
MS(FAB) mIz: 438( [M+H]+)
E33
MS(ESI ) miz: 332([M+H]+)
[Tabla 148]
~N~N~N)--OMe
E26
MS(FAB) miz:1165
OJ-) ~7
402([M+H]+)
El
E11
1166 MS(FAB) mIz: 347([M+H]+)
~rp
E33
HJ ~NJ
1167 MS(FAB) mIz: 319([M+H]+)
Ej.
R~0
I
MeX;-0H Me
HNrp-
O ~ ti eN 0>
~N
1169 OJ-~ ) ~
~N
HNrp-Me
O
Me-~~
~
O
E-_
1176 #
ti eN
Sin (Sal) Da!
E26
MS(ESI) mIz: 430([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: S02([M+H]+)
E11
MS(FAB) miz: 410([M+H]+)
E6
MS(ESI) miz:
357([M-H]-)
[Tabla 1501
Estr.
Ej.
0°
í" ~~N}-N=?
Ac S
2: 0 F
X'" ~~N}-NJ-O,
A
HO NO ° El
Me MeH
A N
2: 0
NI' -N
C('/'~ _O H ~S~
R<{0
I
0)
~N
Me-~~
O
H~~/; eN
O ~
0)
~N
H~~
°
-
Sin (Sal) Dat
E23
MS(FAB) miz: 433([M+H]+)
E33
MS(ESI) miz: 345([M+H]+)
E33
MS(ESI) miz: 419([M+H]+)
Sin (Sal Dal
E9
MS(ESI) mIz: 348([M+H]+)
E9
MS(ESI) mIz: 445([M+H]+)
E33--+E26 (Hel) MS(ESI) mIz: 448([M-H]-)
O
E-_
Estr.
Q HO SQ¡
'>-OH
6/-/ /)-N
"" N N
lA
O
r N:2
O
O~ A ~~N~{)~J
Me,O O S
ay o
'" N~N~{}~
1179 H S Me
HN O
O
O
42.
'" N~N~
H2NOC H S
1#: EJemplo de Referencia
Tabla 1511
"
Sin Sal Dat
E28 (HCI) MS(FAB ) mIz: 452([M+H]+)
E6
MS(ESI) mIz: 501 ([M+H]+)
E28 (HCI) MS(ESI) mIz: 540([M+H]+)
E42
MS(ESI) mIz: 330 ([M+H]+)
E·.
Estr.
Sin Sal Dat
E26
OJrN:2:~
I '" ~ I <¡-{)--O)¡-i'{
MS(ESI) miz: 568([M+H]+)
F~N O O N~
H
rN~~'" *
OJ N
E26
H
Ioy{)--o>:J
HN O N
MS(ESI) miz: 578([M+H]+)
~
O
E26
OJ '" N Nr
rN:2-\ *
MS(ESI) miz: 590([M-H]-)
~fi1 I~ O--Oü
OH
' ~
~;r
E26
MS(ESI) miz: 560([M+H]+)
rN=X~
OJ A N I<¡-NJO
Eh H O
O
H
~N
E26
rN:t~ '-~
MS(ESI) miz: 578([M+H]+)
OJ '" ~ 1 )-NJ-0
F"""""'--'N O O
H
[Tabla 153]
n
r;J
r~~I ¿ ~ IN<¡-OO
OJ N
HN O
O
rN~\; *
OJ ¿ ~ 1<¡-NYO
H~ O O 1_
eN
~N Y~~J-O
F~N O
H .
E26
MS(ESI) miz: 616([M+ H]+)
E26
MS(ESI) miz: 602([M+ H]+)
E33-+E26 MS(ESI) miz: 494([M+ H]+)
[Tabla 1541
M'O"~~ *
E33--+E26
. H
1~.tJ
1211 MS(ESI) mIz: 606([M+H]+)
0. _
O MeO"' .-1 I
E33--+E26
' 4-N O
~lt *
MS(ESI) mIz: 568([M+H]+)
F HoH
10~.tJ
E33--+E26
('N:t:~\;\;--t():')
D-J I A
1213 MS(ESI) mIz: 544([M+ H]+)
MeO~N O S H
OJ lA
E26
1214 ~2r~
I }-N
MS(ESI) mIz: 608([M+H]+)
V0--./'~ Ü-Oü
O H S
A
E26
OJ fN2r5tc
N I}-N
MS(ESI) mIz: 630([M+H]+)
MS'-./'-~ Ü-Oü
O H S
E26
1216 MS(ESI) mIz: 4BO([M+ H]+)
t\2:~A ~ \ ~*
rO-D::;
N O N
H
[Tabla 1551
~ * 9/
E33~E26
MS(ESI) mIz: 504([M+H)+)
~~o-o
H
E33~E26
MS(ESI) mIz: 518([M+H)+)
omd
N O
H
E26
MS(ESI) mIz: 480([M+H)+)
0.,;Ó\~~~
E26
MS(ESI) mIz: 494([M+H]+)
~~~~~
E33~E26
MS(ESI) mIz: 470([M+H]+)
F~;C~~~
E33~E26
r~ *
MS(ESI) mIz: 480([M+H]+)
~"O H \~~d
E33~E26
MS(ESI) mIz: 480([M+H)+)
X'& *
0.,:A\o~d
oH
1227 #
M'~~ e l H \ E13 MS(ES1) mIz: 528 , 530([M+H]+)
1228
y~~~~)=N GO,Me ° NJ E30 MS(ESI) mIz: 443([M+H]+)
E"em lo de Referencia
[Tabla 1561
~ FN
2-N~
E26
1229 MS(ESI) mIz: 470([M+H]+)
¿ ~\N~N=r0
Me~N O O H F
n
E26
1230 MS(ESI) mIz: 470([M+H]+)
;t~~¿ H \ N'j--NQ--ó~
Me N O O F
H
ñ
E261231
~\; ~N
MS(ESII mi" 488([M.HI' 1
F~N ¿O H \6N~
H
n
E26
2f-c
1232 MS(ESI) mIz: 523([M+ H]+)
H 1~Q--ó"rN
NC~O F
H
n
. FN
E26
~~ N
MS(ESI) mIz: 512([M+ H]+)
O ¿ \ N~NQ--ó
N O O F H
FN
E26
2-~ * N")
1234 MS(ESI) mIz: 498([M+H]+)
O~) ¿ \ N'rN':"(O ''1< O O
H F
~ ~ Nn,-,.,
E26
1235 MS(ESI) mIz: 466([M+H]+)
J' A H\N~NJ-ó)"'N
Me N O O
HX
l)-Me
E26
1236 MS(ESI) mIz: 508([M+H]+)
Ú A ~~NJ-óFN
N O
H
[Tabla 1571
N I '>-
?JYo-o
0'i1 OH O )¡-N,
O H U
cA~~\J-O-b
M0=X~ Me
O 4 N N I I -r--~
MeO~~ O H S OMe
M~e
OJ=X~\N)-NyH
MeO...............N O S
H
4' \}-O
~\;
MeO~oH 00.0
M,
¿e?~~,>--Q-o)¡-N
,~O . O V
J2-~\N,>--o!~
M ~ O O
U
~~?~~)-NJ~:J
Me...............N O N~~
O
H
HO,Úrlc-r--Oo N
~ O O {)
[Tabla 1581
E26
MS(ES1) mIz: 508([M+H)+)
E26
MS(ES1) mIz: 506([M+H)+)
E30
MS(FAB) mIz: 520([M+H)+)
E30
MS(FAB) mIz: 532([M+H)+)
E26
MS(ES1) mIz: 51 O([M+H)+)
E26
MS(ES1) mIz; 478([M+H)+)
E26
MS(ES1) mIz: 466([M+H)+)
E26
MS(ESI) mIz: 466([M+H)+)
E26
MS(ESI) mIz: 508([M+H)+)
-
<'
E26
t N ~ \l O
MS(ES1) mIz: 496([M+H)+)
~~0,tJ
MeO H OH O
1250 #
1252 #
: E"em
F.C~~~b
\ ~ O
w~o-
Me H OH ~
Me A N
~*
Mea ~ H OH \~.(j
lA N
H~~
H
\s~>:J
"
®~~b
H
~'>D(j
H S ~ ~
o;(~ylfú
H
lo de Referencia
E26
MS(ESI) mIz: 506([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 480([M +H]+)
E26
MS(ESI) miz: 482([M+H]+)
E30
MS(FAB) mIz: 422{[M+H]+)
E6
MS(FAB) mIz: 585([M+H]+)
E30
MS(ESI) miz: 436([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 493([M+H]+)
[Tabla 1591
N1
HN O S ~
MeO.,.,) ~
~\rQ-o{j
MeO-.J
~ \ ¡-0-0b
Me H OH
E26
MS(FAB) mIz: 594([M+H]+)
E26
MS(FAB) miz: 592([M+H]+)
E1181 MS(FAB) mIz: 580([M+H]+)
E6
Me I ¿ N
MS(ESI ) miz: 553([M+H]+)
oH ~ *Me,O \ ,rVo,c
E26
MS(ESI ) miz: 466([M+H]+)
Me~~\:~ü
E26
MS(ESI ) mIz: 466([M+H]+)
Me'0.~~~b
MeH
E26
MS(ESI ) mIz: 478([M+ H]+)
~~~d~v
E26
~ * 9
MS(ESI ) miz: 509([M+H]+)
NC~9)~~
H : E"emplo de Referencia
[Tabla 161]
1274 #
o~~ 9
Br H
\ ¡--Vd
1275 #
?~\N~td
Me CF,H \;
Me'N~~
ti " o" ; .o
M.~
(1 "J. ~ *
1", N~
Me ,., 'Ií ' .tJ
Meo-......,....--N OH S " H : Ejemplo de Referencia
E6
MS(ESI) miz: 518, 520([M+H]+)
E6 MS(ESI) miz: 508([M+H)+)
E33~E26 (Fum) MS(FAB) miz: 610([M+H)+)
E26 MS(ESI) mIz: 596(!M+H]+)
[Tabla 1621
MeiYQ ~
1278 # O 1ú
Me'O 11 '(~~>:J
""<:: Me
1279 #
O~
1ú ~\N'>-f'CJMe
Me......O S
'" Me
1280 #
O~~ IJMe
1",
I ;--N
Me/O H S
M.':;Q~
fl A Is~..(j
Me H OH
Me""a~I
Me~H OH s~ F""~ *
OMe .... H OH I~S ~ "
E26 MS(ESI) mIz: 553([M+H]+)
E30 MS(ESI) mIz: 380([M+H]+)
E33 MS(FAB) mIz: 366([M+H]+)
E1181 (Fum) MS(FAB) mIz: 540([M+H]+)
E1181 MS(FAB) mIz: 595([M+H]+)
E1181 MS(FAB) mIz: 584([M+H]+)
Me-6~R u
f'-1f l~-r()-o.c
Me N O
H
rN~~
O--.J ¿ H \ Nt--Br M / O'-""'N ° S
1285 #
e H
Ú~~~Ú
H : E"emolode Referencia
E1181 MS(FAB) mIz: 594([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 483,485(1M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
1287 #
1291 #
[Tabla 1631
Me/ NJ rN~~ M.
'" ~ 1N'T~ye
Me ......O S
M"" ..f) -:l II *
M,,;Cif ¡::}-tO--o.c
M~'1f
~ ¿ I N'T0 ,
11. H
S Me
Me 1f O
H
M~
OJ:X~~,
OH OH 15 Me
M~
~ I N
M' / ...--" H I { 0-<'.o
I ¿ N ~e
~*
\"T
Me,O OH 5 ~Me
E26 (HGI)
MS(ESI) miz: 448([M+ H]+)
E6
MS(ESI) mIz: 569([M+ H]+)
E26
MS(ESI) miz: 518([M+ H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 544([M+ H]+)
E26
MS(ESI) miz: 527([M+ H]+)
E6
MS(ESI) miz: 463([M+ H]+)
E23
1293 #
MS(ESI ) miz: 524([M+H]+)
O~\NK)-O~
Ál H IS NJ
F,C
HO I O
E33
1294 #
MS(ESI) mIz: 440([M+ H]+)
~~ 1s<rO;C;
:. H
1#: E"em
lo de Referencia
[Tabla 1641
E33
1295 #
HO~h
MS(ESI) mIz: 504, 506(!M+H]+)
Br H
'iVt) HOi I 'j ~ ..
E33
1296 # MS(ES I) mIz: 494([M+H]+ )
~,1f 'Q--O-Ot)
Me~e
E2B
1297 # MS(ES I) mIz: 511, 513([M+H]+)
oJ~~~Br
Me,.-O-.../'N O S H
I '"
E33
1298 #
O~
MS(ESI) mIz: 510([M+ H]+)
F,c;~~v
«).IJ 'iI *
E26
MS(FAB) miZ' 61 0([M-H]-)
Me~-=Clf l~
~
E1 181
1300 MS(ESI) mIz: 610([M+ H]+)
y~~~
;~ OH 1; ()
E26 (HGI)
1301 MS(FAB) miz: 504([M-H]-)
Mj=1x~5ly;VMe
Me O S
/O~N
H
: E"emolo de Referencia
1302
[Tabla 1651 M'¿Y:?/I[N~O-bMeo.........---N O H S ~ ~ E1181 {Fu m) MS(ESI ) miz: 582([M+H]+)
1303
H ~~1", HO NI~ O MeO'v-'"H O H S o-.u E1181 MS(ESI ) miz: 568([M+HJ+)
'02-~~~Go-t>
N O S N
H
I ¿ N _
M OH I r':ro-{)
~
H
M~e
O A N N
~\~e
I )-N
MeO~ H O '-'
O OMe
H
M0:2~ ~e
N I '7-N
O-H 0'\
O ~ O OMe
F~2(\: *
¿ N I ~{)-orO
MeO~ OH S r '.¡
H _
6:r~ *
Meo~~ O ~ I S~U
E28
MS(ESI) mIz: 523([M+H]+)
E28 MS(ESI) mIz: 497([M+H]+)
E26 MS(ESI) miz: 504([M+H]+)
E26 MS(ESI) miz: 530([M+H]+)
E1181 {Fu m) MS(FAB) miz: 584([M+H]+)
E1181 (Fu m) MS(FAB) mIz: 580([M+H]+)
[Tabla 166]
E1181 {FU m)
MS(FAB) miz: 580([M+H]+)
~\N *
Me H OH
I s~U
E11811311
M~\: *
MS(FAB) miz: 580([M+H]+)
M H o~ I S~{)
E1181
1312 M." "0=X~ *
MS(FAB) mIz: 580([M+H]+)
M.O""H O H
s~>b
Me« Me *
E28
MS(ESI) mIz: 550([M+H]+)
N~~
O--.-J h H 1N:QOH
MeO'-./'-N O S F H
~~~~
M'cY"'~ *
M~~ O H S~
le
6~ I~>-o-o
Me \ ' ~
Me~ oH S '1,>:
1317 #
9~
Me GN \~r(j
H : E"em lo de Referencia
E1181
MS(ESI) miz: 636([M+H]+)
E1181 (FU m) MS(ESI) mIz: 626([M+H]+)
E1181 MS(ESI) miz: 610([M+H]+)
E23 MS(ESI) mIz: 465([M+H]+)
[Tabla 1671
~~\:~r(j
M. Ms H l'
1319 #
rN~rOb
Me"'...) A
Me H '1 ~
Jt ~ ~
1320 #
U lí '1 ">rO-o
Me' "[1'f \' t7
Br H S N ~
1321 #
rN~~
Me"'...) :.,H \
rOb
1322 #
Me'~~~u
~*
~:.~:~~
E23 MS{ES1) mIz: 518([M+H]+)
E26 (He!) MS(ESI) mIz: 522([M+H]+)
E26 (Hel) MS(ESI) mIz: 586, 588({M+H]+)
E26 (HGI) MS(ES1) mIz: 576([M+H]+)
E26 (HGI) MS(ESI) mIz: 592([M+H]+)
E1181 (L-Tart) MS(ES1) mIz: 596([M+H]+)
H
E1181 (L-Tart) MS(ESI) mIz: 570([M+ H] +)
:~\:~
H
E1181 (O,5L-Tart)
1325 Me
MS(ESI) mIz: 598([M+ H] +)
5~"'o" Isl,.-Q--o{)
"
~e *
E1181 (L-Tart)
MS(ESI) mIz: 610([M+H]+)
M~~~~
: E"em lo de Referencia
{Tabla 168]
E33
MS(ESJ) mIz: S04([M+H]+)
O~/lNt-NJ-OpN
MsH S NJ
MS'~
E1186
H 1.6
1186 #
MS(ESI) mizo 587([M+H)+)
F,C..-o H \ s~b
O""~
H,IiS'H 1"
E1186
1328 #
MS(ESI) mIz: 588([M+H]+)
F,c;~\:~v
E25
OJ N~ Q
MS(FAB) mIz: 583([M+H]+)
~~
M~ O" \; Q-N>:)
* NiI)
E23
MS(ESJ) mIz: 442([M+H]+)
x~~~r
Me....O O
E23
'" * 9
MS(ES1) mIz: 442([M+H]+)
~N~O
Me,O O F
M"?<e ~~*1332 á...) -<' H 1NH?""OMe MeO'-/'N O S H Me ?~~~1333 Me eH \ " r(:j : E"emolo de Referencia
E28 MS(EStl mIz: 532([M+H)+) E23 MS(ESI) mIz: 482([M+H)+)
1334 #
1335 #
1336 #
[Tabla 169]
Me -<'
1 }-Q--oet
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Br H S
HO~\; OOEt'
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N I}-
Br H S
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O lb~ ~N eN H
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MeO'-/'N O H S H
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OJXN~N~O
MeO~ OH O
M~e H *
OJ:;CN~~
Me~ QH S ~
E23
MS(ESI) mIz: 468, 470(!M+H]+)
E33
MS(ESI) mIz: 454, 456([M+H)+)
E23
MS(ES1) mIz: 451([M+H]+)
E1181 (Fum) MS(ESI) mIz: 626([M+H]+)
E23
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
E23
MS(ESI) mIz: S02([M+H]+)
E23
MS(ESI) mIz: 562([M+H]+)
H "-
QMe
M~. *
E23
C2:~
Me
OJ I ¿ H \ N-;'--VMe
MS(ESI) mIz: 534([M+ H]+)
MeO'-./"N O S H Me : E"em lo de Referencia
[Tabla 1701
M;t;e *
E23
OJ ¿ N \ N-;.--N' OMe
MS(ESI) mIz: 518([M+HJ+)
~~Me M~ OH Y H Me
M(t;e ~ *
E231343
MS(ESI) mIz: 532(!M+H]+)
J20~-;.--{)
MeO"""""'-N O H S 'lOMe
H e
M1r *
E23
MS(ESI) miz: 520([M+H)+)
O~N~{),
MeO"-""N OH'F H
M~e
E23 1345
N:2:1c ~e
MS(ESI) mIz: 547([M+H]+)
OJ ¿ H \ -;'--N~Me2
MeO'-./'N O S O H
M~ *
E231346
MS(ESI) miz: 534([M+H)+)
OJ ~~N-;.--lJM.
Me~ OH S j H Me
Me~
E23
O A O
1347 #
MS(ESI) miz: 532, 534([M+H]+)
Br H \ s"r'Ü-V
HO~~
O ¡ A N
E33
1348 # MS(ESI) miz: 518, 520([M+H]+)
Br H
Is~Ú
MX· , j
E35 (2HCI)
1349 # 0-./ "-
MS(FAB) miz: 509([M+H)+)
M.~ ~~1 0~
H H O NH2
: EiemDlo de Referencia
JIabla 1711
M~e
E26 (0,5L-Tart) 1350 MS(API) mIz: 544([M+H]+)
N:X~
O-J '" ~ ,-rO 0J-~ O S
M~e
E26
NR O
1351 MS(ESI) miz: 502([M+H]+)
O~Je ó ~~'¡-N)--<¡ Me S Me
N O
H
M(te
oJ:t)\t 1'0
H I -rN,,--", ()-N O O
N-H
E23
MS(API) mIz: 521([M+H]+)
M1; ~
E61353
MS(API ) mIz: 537([M+H]+)
O~:X~\N'¡-NJC¡
Q-N O
S Me
H
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, N *
E1181
6....) N
A
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MS(ESI) mIz: 626([M+H]+)
I <¡
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O H S
E28
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O~ A ~ I N<¡-Nr~)
MS(ESJ) mIz: 568([M+H]+)MeO~N O S N6
H .
O
E6
1356 MS(ESI) mIz: 539([M+H]+)
A N N O Mh 2:~H I;¡-O-rO
O O _
~Tabla 1721
1184 #
~m6....) A l ' O H s;--Q-t>'D - E1184 MS(ESI) mIz: 549([M+ H]+)
MX·
E28
MS(ESI ) miz: 587([M+H]+)
OJX~tc~
MeO~ O S H
M"'l"
E23 (L-Tart)
(,y I J1f1l \~~
MS(ESI ) miz: 598([M+HJ+)
M~ OH '(~ d
H
E28
M~"
OJ \ '"
MS(ESI ) miz: 560([M+H]+)
MeO,,-/,
H
~ ~ * N~
E26
MS(ESI) mIz: 511 ([M+H]+ ) :fO l~ F
'(~):lf \N~N
H
E26
MS(ESI) mIz: 511([M+H]+)
\ '¡--N
©\;~~
H O
O
H
E26
Me,~fc
1362 #
MS(ESI ) mIz: 531, 533([M+H]+) Br H
\S~{)
E26
1363 #
MS(ESI ) miz: 614, 616([M+H)+)
H2N O
~
: E"emDlo de Referencia
[Tabla 1731
E26
1364 #
MS(ESI) mIz: 614, 616(!M+H]+)
H¿;P~\:~ü
E26
1365 #
MS(ESI) mIz: 621, 623([M+H)+)
O-P~\:~~:J
E26
1366 #
MS(ESI) mIz: 580, 582([M+H)+)
'\~\NK:)-o
.,H \; ()
E26
1367 #
MS(ESI) mIz: 629, 631 ([M+H]+)
~
O BrH s~
E26
r. 11 'íl'9.-1
MS(ES1) mIz: 586([M+H]+)
.,.--NJ H ~ l,'rQ-oF"
Ms S
NJ
E28
~N~~*
OJ \N;'--N
A
MS(ES1) mIz: S04([M+H]+)
MeO............... O H S
O"oMe
H
Me~e *
E23
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
o~)tL;.--(J
MeO H S 'OH
O
H
M~
~'y,) j
E26
MS(ESI) mIz: 528([M+H]+)
a~ I -" 1f '(, O
Ü¡j H Ir
a a
H
: E"emplo de Referencia
~abla 1741
Et,N:X O
E26
-
" N"
1372 MS(ESI) miz: 486([M+H)+)
~~'rN'.-f0
()-~ a o Et2Nx~
-
" N"
E26
N \'rV
MS(API) miz: 460([M+H]+)
MeO"-/,, H O
N a
H
?A'fN=:2:-~* "
E26
1374 Me OJ A ~ \N'rV
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
Me/O~N O O
H
E26
r'~\N~J
MS(ESI) mIz: 544([M+ H]+)
O-H 1í--N
N O O
H
Mer Me
E28 (Hel) 1376
OJ A N N
NX~*
MS(ESI) mIz: 560([M+H]+)
MeO~~ 1
oH i QoMe
M~
E26
1377 MS(ESI) mIz: 558([M+ H]+)
:2:\;*
00-'" ~ 1'7-N~"
O N O S OMe H
MerMe
E28
O~ '" N N )<1"
N=r~*
MS(ESI) mIz: 546([M+ H]+)
1'7
O
Meo~N O H S 1\",,0
H
E1181
F-0=xy *
MS(ESIJ mi" 520([M.HI' J
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H O OMe
[Tabla 1751
1380
~ q J'I=:t1 '" *r \ Me A N N O MeO,,-/,H LiN ", ~ O OMe E1181 MS(ESI) mIz: 532([M+ H]+)
1381
¿; N N '"'~5( '" ~* . FN~ F~ O H d~ H E26 MS(ESI) mIz: 487([M+ H]+)
1382
() ~ ., *cr9 .X~~' lJ-N F~° O FH'" E26 MS(ESI) mIz: 487([M+H]+)
1383
r \ * FN~ '" N r-< j-N O'J. ~ 1 }--N~ ''N O O H E26 MS(ESI) mIz: 497([M+ H]+)
[Tabla 1761
MerMe
E28 (Fum)
OJ ¿ N
N:2:lt*
MS(ESI) mIz: 546([M+H]+)
MeO~ OH 1iN']"
H OE!
E26
r\ * ~
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MS(ESI) miz: 469([M+H)+)
MeY-; 4 O ~ 1 N ¿;r-C¿;0 :!)\ * N~
¿ N ¡--N
E26
MS(ESI) mi" 467(IM-H)-)
Me~ OH 1¿---rC{° E!2 N2( ~ tA e
E28 (Fum) 1391 MS(ESI) miz: 518([M+H)+)
A \ Ni N"-C0
MeO'-/'N O ~ H
E26
1392 H2N~~
:::,.. N N O
MS(ESI) miz: 526([M+H]+)
MeO~N OH \ rJ >:J
H N
1393
E28 (L-Tart) MS(ESI) miz: 560([M+H)+)
1394
Me\ f e ('N~J( ,*O-Jr\ I '" ~-l,>-N-:)" ~N O S OMe H E1187 (1 ,5Fum) MS(ESI) miz: 528([M+H)+)
1187
E1187 (Fum) MS(ES1) miz: 534([M+H)+)
[Tabla 1771
E1181 (FU m)
MS(ESI) miz: 518([M+H)+)
E1181 (Fum)
MS(ESI) miz: 532([M+H)+)
E1187
MS(ESI) miz: 488([M+H)+)
E1187(Fum)
MS(ESI) miz: 516([M+H)+)
E1187(Fum)
MS(ES1) mIz: 544([M+H)+)
M~e
E1187(Fum)
N~~*
0-/ I A N \ ;--tI::J
MS(ESI) mIz: 544([M+H)+)
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M~e
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F__ O H S O"OMe
N H
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[Tabla 1781
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H 1 >--N ',/
F............... N O S OMe H
~e *
ex~~;--tIJ"
F~Q S QMe H
E1187(Fum) MS(ESI) mIz: 520([M+H)+)
E28 (FU m) MS(ESI) mIz: 546([M+H)+)
E26 (Fum) MS(ESI) miz: 506([M+H]+)
E33-+E26 MS(FAB) miz: 504([M+H]+)
E30 MS(FAB) mIz: 452{[M+H]+)
E1181 MS(ESI) mIz: 504([M+H]+)
E1181 MS(ESI) mIz: 550([M+H]+)
E1181 (1 ,5Fum) MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
El
140
9 ~Nx~* O...) I'" ~ \ -r{}, F~N O S OMe H E1181 (FU m) MS(ESI) miz: 534([M+H]+)
MeO~N-Me
141
0 O~~\N-r()-OHN O O H E30 MS(FAB) mIz: 516([M+H]+)
[Tabla 1791
E1181 (1.5Fum)
I lA N
Q~~*
MS(ESI) mIz: 504([M+H]+)
Me ~ \ -r{},
.f~N O S OMe
H
E1181 (1.5Fum)
~Nx~*
MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
O...) '" ~ \ N-r{ )"
F.....................•.....'N O S OMe H
E1181 (1 ,5Fum)
~e I A ~ 1 ,)-NJ,J
~\;*
MS(ESI) mIz: 534([M+H]+)F...............N O S OMe H
E1181 {Fu m)
~J'''7~ \;*
Me ~ \ ,>-t(),/ MS(ESI) mIz: 534([M+H]+)
F.................··••..N O S OMe
H
Me+--Nx \;*
E1181 (FU m)
O....) n ~ \ )-N8 .,,,
MS(ESI) miz: 534([M+HJ+) F~N O S OMe
H
M(t;e
E26 (Fum)
N:2~*
MS(ESI) miz: 502([M+H]+) Et .....N O H S O'''OMe
O...) "' N \-rN
H
~-oMe
E1181 (Hel)
MS(ESI) miz: 552([M+H]+)
~N=X~ *
I'" ~ \ -r{J,
F...............N O S OMe
H .
M1r e
E26 (Fum)
O~ IA N I N<¡--N
MS(ESI) miz: 516([M+H]+)
N:2~*
Me............... O H S
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[Tabla 1801
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E26 (Fu m)
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MS(ESI) mIz: 514([M+H)+)
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N O S OMe
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E26 (1 ,5Fum)1420 0.../ I ¿ N~ N' MS(ESI) mIz: 546([M+H)+)
M~2t1r *
. EtO ............... O H ~
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H
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E26 (1.5Fum)
O...} I A N IN'7-N~)
MS(ESI) mIz: 558(1M+H]+)
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e
M1r
E26
O...} I ¿ I '7-NJ
N=X~*
MS(ESI) mIz: 558([M+H]+)
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E35 (3HCI)
leN:2~*
HN...} I A ~ \ N<¡--NJ"
MS(ESI) mIz: 519([M+H)+)
F""-"""""N O S OMe H
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E1181(Fum) MS(ESI) mIz: 534([M+H]+)
o~~*
1424 H I '7-NJ"
F~N O S aMe
H
E26
1425 Or,JN:r~ ~ I ~Me
MS(ESI) mIz: 516([M+H)+)
()¡j A O S
E26
ex~~K>--OMe
MS(ESI) mIz: 492([M+H]+)
F~N O S
H
M1;
E26 (1 ,5Fum) 1427 MS(ES1) mIz: 546( [M+H)+)
OJ =:r~\N:{J,
MeO~N O S OMe H
1428 0~'1<~~*
E24 (FUm) ¿e [A ~-\ }-N:J."
MS(ES1) mIz: 520( [M+H)+)
F...............N O S OMe
H
E24 (FUm)
O:\N~~*
1429 MS(ESI) mIz: 520( [M+H)+)
~e I A ~ \ ,)--N':J.,/
F...............N O S OMe
H
I
E26
('2?:~*
1430 O...) ~e Ó N I "?-N)-OMe
MS(ES1) mIz: 504( [M+H)+)
MeO~ OH S H
M~e
E26
1431 MS(ESI) mIz: 474(1M+H)+)
N~~*
O...) I Ó ~ I\-N~"
HNO S OMe
,
E28
1432 6 ~ I N)---OOH
MS(ESJ) mIz: 558([M+H)+)
s:x~*
6°
S
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, *
E28
O~\:~J;
MS(ESI) mIz: 586( [M+H)+)
~O HO
M'O"'022:l-c*
E1181 (0 ,5L-Tart) 1434
MS(ES1) mIz: 520(!M+H)+)F~N O S OMe H
H \
'r-NJ"
--
.ITab1a 1821
M~'
N I
E26 (Fum)
MS(ESI) mIz: 546([M+H)+)
OJ ",. ¿ I 'rNJ
ro~*
MeO~N O H S '/OMe H
M~e ~ *
E11851185 # MS(ESI) mIz: 513([M+H]+)
OJ ~~'rN~"
r p S eMe
Me
E1181
MS(ES1) mIz: 554([M+H]+)
~cx6.J *
I ¿ ~~J"
F............... O S DMe
H·
E26
0r~--/ ¿ 1~>-OMe
MS(ESll mIz: 478([M+H]+)
F""'N O H S H
E26
~I¿ I N'rNJOMe
~rx{r *
MS(ESII miz: 504I1M+H]+1
Me H S
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,(lfli~ ~ *
E26
O,J
Xl:( ,("-r0Me
MS(ESI) mIz: S02([M+H]+)
O' tI~ O S
E6
o~*
MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
H 1 'rN::1,
F............... O S eMe
H
: E"em lode Referencia
[Tabla 1831
('N '" *
E6 (Fum) 1442
O...):§I ¿ N N'r-N
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
MeO~OH~S O"OMe
o H "
E6
1443 MS(ESt) mIz: 506([M+H)+)
. ~~Jlc'r-NrMe
F~ O S
H
E26 (Fum)
O...) ('N20\;\ 'r-NJOM
I ¿ e
1444 MS(ESI) mIz: 504([M+H]+) EtO~ OH S
H O
C) *
E26
1445 MS(ESt) mIz: 530([M+H)+)
O~~\NYN~"
NO
S QMe
H Me
E1181 (Fum) 1446 MS(ESI) mIz: 544(1M+H]+)
0..,/ \ -" ~ \ N'r-N-:)"
~:X~*
oe=>-~ O S OMe OMe
Ih-~ ~*
N
E9
~ \ ;---N~"
MS(ESI) mIz: 452([M+H)+)
02) O OMe
"" N
Tabla 184
OMe
1448
'" ~*1"" N ~ \ ;---N~",O NH O OEt E9 MS(ESt) mIz: 466([M+ H)+)
PI "" N
E1182
EI0:2\'" *
N
1449 N I ')--t,I
MS(ESI) mIz: 463([M+H]+)
MeO"""""""-N O H S O""OMe H
E1181 (1,5Fum)
MS(ESI) miz: 544([M+H]+)
O~ . "' N It-N~
xx~*
MeO ............... N O H S '/OMe H
E1181(Fum)
"-..) ~
M'''~=XI ~N*O .
N \ ~N , MS(ESI) miz: 518([M+H]+)
Meo-.........-O H S "OMe H
E1181(Fum)
M"Y':=X ~*
"-..) 1A N ,1 Nt-N~"
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
MeO~N O H -S DMe H
r,
E1181 (1.5Fum)
'Y-~x~*
O~ 1A N IN'}-N~
MS(ESI) mIz: 544([M+H]+) MeO ............... O H S ""'OMe
N
H
" OMe
E1181
" "" *
MS(ESI) miz: 550([M+H]+)
?:2i'(Nt-N~"
,J'N O S OMe
MeO H
M1J *
E1181(Fum)
M,O'"
N=X-l'(Nt-N~"
MS(ESI) miz: 518([M+H]+) Me~N O S OMe H
---
.lTab1a 185]
E1181 (1,5Fum)
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
~~;O"OMe
H
M.
E24 (3Fum)
MS(ESI) mIz: 533(1M+H]+)
Me-'''-.} N I t-N~
~x~I "
~OH S OMe H
E26
MS(ESI) mIz: 516([M+H)+)
tz2ú\N*
~ H 1 t-N~"
O S OMe
H
1459 #
U~~*
~ lA OH r:J"OMe
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MeO ...............N O H I!...S '~OMe H
¿:I) Jl * Me" ";:roff trN:J"OMe
M~
2:XN~~
M OH OEt H
: E"em lo de Referencia
E26
MS(ESIl mIz: S04([M+H)+)
E1184
MS(ESI) mIz: 499([M+H)+)
E1181 (1,5Fum) MS(ESI) mIz: 532([M+H)+)
E1181
MS(EStl mIz: 556([M+H)+)
E6
MS(ESJ) mIz: 546([M+H]+)
[Tabla 1861
El
O-J
lA H \ YN~.,
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MeO............... N O S . OMe H
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MeoJN OH 1¡-N8·'/OMe
H
BO-N~ *
MeO ~~}-N~:)"
I ¿ """""-N O S OMe
H
E1181 (Fu m) MS(ESI) mIz: 532{[M+H]+)
E24 (Fum) MS(ESI) miz: 518([M+H]+)
E26
MS(ESI) mIz: 518([M+H]+)
E26 (Fum) MS(ESI) miz: 564([M+H]+)
E24 (Fum)
Me-N~~*
I A N
MS(ESI) miz: 488([M+H]+)
N ! 'J-"-N
MeO ...............N O H S
D,/OMe
H
~OMe *
E1181
MS(ESI) miz: 548([M+H]+)
N=X~JY;--N~"
F............... O S OMe
H
E6
OJ A JMee
fN2?:1L
H I ')-N
MS(ESI) mIz: 492{[M+H]+)
Me~N O S H
O--.,} IA N N
N
E6
fN:2~*
MS(ESI) mIz: 492([M+H]+)
MeO"-./"'N O H I i ~"F H e M1.
E6 (1,5Fum) 1471 MS(ESI) mIz: 532{[M+H]+)
OJN~\~ I \-<>-OEI
~
MeO~N O S H
---
.ITab1a 187]
E9
1472 MS(ESI) mIz: 480([M+H]+)
Q~~JY~o
N~ N O O OEI H Me
E1181 (FUm)
fN~~*
MS(ESI) miz: 544([M+H]+)
O~ I .A ~ \ N;--{)"
o~~ O S OMe
E6
rN:2~
O~ .A ~ \ Ny-CO
MS(ESI) mIz: 488([M-H]-)
MeO"-./"'N . O S H
E6
O ~ I Ny-N P
MS(ESI) miz: 502([M+H]+)
a:2:~* es
MeO"V"'N O S H
M '" *
E9
MS(ESI) miz: 482([M+H]+)
Ú~;§"'O ~\J-N':J"OEt
E26 (Hel) MS(ESI) miz: 490([M+H]+)
H
(J"--oMe
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Meo'-/'~ "'o H~iNJ"
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H o OMe
E6
MS(ESI) miz: 518([M+H]+)
E1182 MS(ESI) mIz: 477([M+H]+)
[Tabla 1881
Me0:2~*
MeO~N """'o ~ \rN-::J"1
H OMe
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2: O *
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OH
MeO N S
E1182 MS(ESI) miz: 449([M+H]+)
E6
MS(ESI) miz: 348([M+H]+)
E6
MS(ESI) mIz: 475([M+H]+)
E33-+E26 MS(ESI) mIz: 532([M+H]+)
E33-+E26 MS(ESI) mIz: 544([M+H]+)
E3-+E26 MS(ESI) miz: 405([M+H]+)
H
~O E3--+E26
I ó ~~N'T-N>-OMe
MS(ESI) miz: 379([M+H]+)F-.../'N O S H Me
E35 (3HCI)
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MS(ESI) mIz: 517{[M+H]+) MeO'-.../'N O H ~s ··OMe H
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E1181
~N2t ~*
N
BoC.... .....} ~ N 1N-r-NJ.,
MS(ESI) mIz: 617{[M+H]+) MeO...............N O H S OMe H
[Tabla 189]
I o
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E1188
MS(ESI) mIz: 467([M+H]+)
MeO"-/'N Ó
~~~)-N~,
H O OMe
I O
A~~ *
E1190
MS(ESI) mIz: 491 ([M+H]+)
MeO"-/'N "" {l:)-N~"
H O OMe
[Tabla 1901
1503
O-"¡ ~N~O * O I h ~N ~ I '>-N Me, O O S ::J" OMe E6 MS(ESI) miz: 489([M+H]+)
[Tabla 19J1
1515 #
1517 #
: Fem
[Tabla 1921
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~ I yN
HO O N
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HO O
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MeO...............N O H S O"'OMe
H
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DMe
H
lo de Referencia
[Tabla 1931
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~"" ~ \ ~N~"
e e s eMe H
E33
MS(ES1) mIz: 437([M+H)+)
E33
MS(ES1) mIz: 425([M+H)+)
E33
MS(ES1) mIz: 429([M+H)+)
E30
MS(ESl) mIz: 437([M-H)-)
P3~E23
MS(ESI) mIz: 424([M+H]+)
E23
MS(ESt) mIz: 451([M+H)+)
E1188 MS(FAB) mIz: 432,434([M+H]+)
E1188 MS(ESI) mIz: 453,455([M+H]+)
E1188 MS(ESI) mIz: 455([M+H)+)
E1188 MS(ESI) mIz: 479([M+H]+)
E1188
MS(FAB) mIz: 531([M+H]+)
Me~~~{j
E~N~~
A N
E1181
1521 #
MS(ESI) miz: 471 ([M+H)+)
\ -rBr
MeO"-./"'N O H S H ["OMe
*
E1181
1522 #
MS(ESI) mIz: 513([M+H)+)
a:2:~N
\ -rBr
MeO~OH S H ",OMe
~ *
lA N
E6
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1523 #
~ \ "rBr
MS(ES1) mIz: 537([M+H]+)
O
O S
E1181
(),~~*
H A
MS(ES1) mIz: 504([M+H]+) Meo........,r..N O H S O"OM8 H
N \ ~N
(),~~*
E1181
H IA \~~"
H
MS(ESI) mIz: S06([M+H)+)
F~O S CMe
H : F em
lo de Referencia
[Tabla 1941
O~ *
H
1: ~~~'J"
F~O S CMe
H
E;N:;Q\;
1527 M~H OH \ S;-{)-o{j
E1181 MS(ESI) mIz: 506([M+H]+)
E1181 MS(FAB) mIz: 568([M+H]+)
C1 1",
~*
H 1 ~--t(J,
~O S OMe H
~*
HY~J"
Me O S OMe
H B.,..."r~J. j *
1 ,11" 1:r-::J."
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1f O QMe
M~ "" 1
1530 #
O--.J '" 1 '
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Me *
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H
1532 #
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O~ "" H \ ,?"-Br HO O S
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: Ejemplo de Referencia
[Tabla 1951
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HOO S OMe .,"-OMe
O" *
Y: \ N ~e
~ 1 }--N,-->
HOO S OMe
E1188
MS(ESI) miz: 469([M+H]+)
E35 MS(ESI) mIz: 474([M+H]+)
E1189
MS(ESI) mIz: 574([M+H]+)
E30 MS(ESI) mIz: 609([M+H]+)
E1181
MS(ESI) mIz: 619([M+H]+)
E33 MS(ESI) miz: 426,428([M+H]+)
E33 MS(ESI) mIz: 433([M+H]+)
E33 MS(ESJ) mIz: 447([M+H]+)
E33 MS(ESJ) mIz: 447([M+H]+)
E33 MS(ESI) mIz: 449([M+H]+)
l
~::y~*
Me d ~ I )-N:\
HOO S OMe
O-J ~~)-NJ--oMe
HO O S
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HO O S OMe
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° I )-N
H ~
HO O S OMeM1e
0-./N~~I '" ~ I N* )-N':J,
HOO S OMe
E33
MS(ESI) miz: 459([M+H)+)
E33
MS(ESI) mIz: 461 ([M+ H]+)
E33
MS(ESI) miz: 461 ([M+H]+)
E33
MS(ESI) miz: 463([M+H)+)
E33
MS(API) mIz: 463([M+H]+)
E33
MS(ESI) miz: 475([M+H)+)
[Tabla 19-ªi
Bn-N~ *
I A
~\N)-NJ"
HOO S OMe
~~2ilN}-O\_N
HO ·O S N~
Me
a~\;)-NJ-0tJ
Me ó ~ I
HO O S N~"
E33
MS(ESI) miz: 507([M+H]+)
E33
MS(FAB) mIz: 535([M+H]+)
E33
MS(ESI) mIz: 537{[M+H]+)
E33
SNy~*
MS(FAB) miz: 539([M+H]+)
MeO I ,.? ~ 1N')-NJ0)¡-N
HO O S
U
PI~ *
E33
MS(ESI) miz: 555([M+H]+)
QMe
X~NrQ-o~N
HO O S ~
Et2N~\; f\
E33
MS(API) mIz: 401 ([M-H]-)
~ \ ')-N, .....P
HO O O
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E33
a *
MS(ESI) mIz: 433([M+H]+)
'2:~\N~JMe
HO O O
M~e
E33
MS(ESI) mIz: 443([M-H]-)
03~X)¡ICN J
H I yN HO O O
[Tabla 1971
M((,e __
E33
MS(ESI) miz: 447([M+H)+)
o~~~
HO O OMo
?MO *
E33
MS(ESI) mIz: 459([M-H)-)
"'~\\-o
HO O O
n
E33
MS(ESI) mIz: 428([M+H]+)
2:~*
N
"-~ \~Q:'ó rN
HO O F
n
E33
MS(ESI) mIz: 428([M+H)+)
"" H I N,?"-N
~~*&r
HO O
E33
MS(ESI) mIz: 533([M+H)+)
Oy~~N
HO O
E33
0X/tN
1""
MS(FAB) miz: 511 ([M+H]+)
H
HO O 1;r-00C;
E30
1557 #
rN:X~
O.J # ~ I N~Br
MS(FAB) mIz: 440.442([M+H)+)
Me,O O S
E6
MS(ESI) mIz: 447([M+H]+)
~~\~Me
Me--.O O S : E"em lo de Referencia
[Tabla 1981
E6
MS(ESI) miz: 459([M+H]+)
02(lt:)-(}"
Me"O O S OMe
E6
0 I ""
MS(ESI) mIz: 461 ([M+ H]+)
0~N=X~N*
~ I )-()"
Me,O O S OMe
E6
O-JrN:?~N*
MS(ESI) mIz: 461 ([M+ H]+) Me........O O H S -'lOMe
"" N I)-NO
E6
MS(ESI) mIz: 473([M+H]+)
~;?~*
Me I "" ~ I N)-(}"
Me-O O S OMe
E6
1563 M1:2()~
MS(ESI) miz: 475([M+H]+)
OJ & H \ N)-N:)-OMe
Me....... O S
O
M~ ~
E6
MS(ESI) mIz: 475([M+H]+)
o~=x~
f\
N I '¡-N,-_Y
Me,O OH S .
-
"aMe
" . *
E30
MS(ESI) miz: 477([M+H]+)
0Je)llN ~e
\ 'rN
Me,· H S ~
O O OMe
e M1r E6
O....) lA N le
MS(ESI) miz: 477([M+H]+)
N:21t M
\ 'rN
Me,O OH S ~ OMe
E1188
1",'" N .
MS(FAB) miz: 488([M+H]+)
2lt'rNJ-b
Me....OO S 1"
[Tabla 19~
M~e
E23
MS(ESI) mIz: 459([M+H)+)
oJ~N\N CJ
H I yN
Me,O O O
?Me
E6
MS(API) mIz: 475([M+H]+)
O-J lA
"'~yH!cl' *rO
Me-Q O O
Tabla 203]
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N/
1
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F"-«( *
F''''O / *
F>o/
F *
F~r
F F *
F
E1192 MS(ESI) miz: 565([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 565([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 578([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 592([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 502([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 502([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 506([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 506([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 524([M+H]+)
E1192 MS(ESI) miz: 560([M+H]+)
1624
H0-(J/* E1192 MS(ESI) miz: 504([M+H]+)
1625
Ho rr, ,,O/ * E1192 MS(ESI) mIz: 504([M+H]+)
1626
Me,N-GN"'* E1192 MS(ESI) mIz: 531 ([M+H)+ )
1627
Me,N""'O/* E1192 MS(ESI) mIz: 531 ([M+H]+)
1628
Ac, --<J/'NN H * E1192 MS(ESI) miz: 545([M+H]+)
1629
Ac\ O/~", N * E1192 MS(ESI) miz: 545([M+H]+)
1630
Ph-(J/* E1192 MS(ESI) mIz: 564([M+H]+)
1631
Ph""'O/ * E1192 MS(ESI) miz: 564([M+H]+)
1632
C)()/ * E1192 MS(ESI) miz: 542([M+H]+)
1633
O/ * E1192 MS(ESI) mIz: 502([M+H]+)
1634
O/""" * E1192 MS(ESI) mIz: 500([M+H]+)
Tabla 2051
Me,NyO/
O *
D/
Ph, O * 0=f*
Me
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O('~ N/ *
1N/ O~ *
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Me
F,C",Nr-J N/ *
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HN~ *
E1192
MS(ESI) mIz: 573([M+H]+)
El192 MS(ESI) mIz: 594(1M+H]+ )
E1192 MS(ESI) mIz: 585([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 534([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 580([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 594([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 517(1M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 545([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 585([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 543([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 553([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 517(1M+H]+)
O"("N/
/ N-J *
Me
O~eN/
HN-J *
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1674 ~'-O/
Me N/S~ *
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S-J *
",,1
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'" N/
ca *
E1192 MS(ESI) mIz: 531 ([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 531 ([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 545([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 545([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 574([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 581 ([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 610([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 520([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 550([M+H]+)
E1192 MS(ESI) mIz: 550(lM+H]+)
Tabla 206] Q-E1192
1678 MS(ESI) mIz:
'" W"
552([M+H]+)
OJ *
E1192
.~
1679 MS(ESI) mIz:
'" N/ *
566([M+H]+)
O~Me
E1192
1680 MS(ESI) mIz:
0/*
516([M+H]+) E1192
1681 MS(ESI) mIz:
0/*
518([M+ H]+)
r N/
E1192
MS(ESI) mIz: 5311682
Me-V *
([M+H]+)
={'N/
E1192
MS(ESI) mIz: 5311683
O NJ *
([M'H['I
H
Ph ...... /
E1193
N
1193 MS(ESI) mIz:
I
524([M+H]+) Bn...... /
Me *
E1193
N
1684 MS(ESI) mIz:
I
538([M +H]+)
Me *
E1193
MS(ESI) mIz:1685
Me
578([M+ H]+)
N/
l'
E1193
MS(ESI) mIz:1686
~N/ .
578([M+H]+)
Me
*
F
1688 *
N/
F
! ~
#
*
N/
Me-o ~
N/ * Me/1!ó *
N/ / Me
~
*
el
*
E1193 MS(ESI) mIz: 578([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 582([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 582([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 594([M+ H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 594([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 594([M+ H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 598([M+H]+)
Tabla 207
el
E1193 1694
MS(ESI) miz: 598([M+H)+)
N/*
el
~
E1193 1695
MS(ESI) miz: 598([M+H)+)
*
F,
'" I E1193
~ MS(ESI) miz: 632([M+H)+)
N/*
E1193 1697
MS(ESI) miz:
607(IM+HI+)
N/ *
Me
'" \ f
Mi ~ O E1193 1698
MS(ESI) miz: N/ 624([M+H)+)
/ Me *
E1193 1699
# MS(ESI) miz: 624([M+H)+)
?Me ! ~ N*/
E1193 1700
MS(ESI) miz: 554([M+H)+)
~N/ *
~* E1193 1701
MS(ESI) miz: N/ 570([M+H)+)
1702
Mey N. N~ 0* (( E1193 MS(ESI) miz: 570([M+H)+)
1703
C)--.-/'\ ? N¿; * Me N/ E1193 MS(ESI) miz: 614([M+H)+)
1704
ND N¿; *N/ E1193 MS(ESI) miz: 623([M+H)+)
1705
0-6* N/ E1193 MS(ESI) miz: 603([M+H)+)
1706
1:'>-*N/ E1193 MS(ESI) miz: 603([M+H)+)
1707
Q N¿;H*N/ E1193 MS(ESI) miz: 604(1M+H)+ )
Tabla 209]
F
-
7
"
N/ *
O.J
"-el
N/
~
O.J *
I
-
7
"
N/ *
O.J
~o/Me
O.JN/ *
e
-
7
'" N/ *
O.J
Phy N/
O.J *
b
*
N/
X
O.J
Ph
~N/
S.J *
E1193 MS(ESI) mIz: 598([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 614([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 614([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 610([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 610([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 580([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mIz: 581 ([M+H]+)
E1193 MS(ESI) mfz: 596([M+H]+)
1732
X", 1 *N/ S..J E1193 MS(ESI) mIz: 597([M+H]+)
1733
Ph ~N/ Me/N..J * E1193 MS(ESI) mIz: 593([M+H]+)
1734
Q N/ N.J * E1193 MS(ESI) mIz: 557([M+H]+)
1735
05/* E1193 MS(ESI) mIz: 570([M+H]+)
1736
¿ N/"~.J * E1193 MS(ESI) mIz: 615([M+H]+)
1737
/ Et -7 I'" *~ N/ " N..J E1193 MS(ESI) mIz: 659([M+H]+)
1738
Qy/ * E1193 MS(ESI) mIz: 536([M+H]+)
1739
Qy/ * Me E1193 MS(ESI) mIz: 550([M+H]+)
Tabla 2101
E1193 1740
MS(ESI) miz:
*
556([M+ H]+)
C(r
E1193
MelO*
1741 1", / MS(ESI) miz:
N
564([M+ H]+)
E1193
MS(ESI) miz:
",I N/*
564([M+ H]+)
E1193
Me/
0 1()*
1743 Ó N/ MS(ESI) miz: 580([M+ H]+)
E1193 1744 1 ", N/ MS(ESI) miz:
ce;
564([M+ H]+)
E11 93
F1(;Me
I fi N/
1745 MS(ESI) miz: 582([M+ H]+)
Y-Me
E1193 1746
MS(ESI) miz:
582([M+ H]+)
6;:
HO
E1193 1747
MS(ESI) miz:
Yv'*
579([M+ H]+)
HN0 Me
O
Me2N6 *
E11 93 1748 N/
MS(ESI) miz: 545([M+ H]+)
Tabla 211]
E1193 1758
MS(ESI) miz:
¿J
585([M+H)+)
W"
*
E1193 1759
MS(ESI) miz: 601 ([M+H)+ )
~
Q
E1193 1760
MS{ESI) miz: 613([M+H)+)
6 ----*
()
E1193 1761
MS(ESI) miz: 615{[M+H]+)
E1193
Me,ND/*
1762 MS(ESI) miz: 545([M+H)+)
E1193 1763
00N/
MS{ESI) miz: 545([M+H)+)
HN~ *
1764
' N/ Ph/N~ * E1193 MS(ESI) miz: 593([M+H]+)
1765
° 'Y"'N/ Ph/N~ * E1193 MS(ESI) miz: 593([M+H)+)
1194
! N/ ~ * E1194 MS(ESI) miz: 499([M+H)+)
1766
Ph ~N/ ~ * E1194 MS(ESI) miz: 561 ([M+H]+)
1195
Ph ~N/HN~ * E1195 MS(ESI) miz: 579([M+H)+)
1767
CQ"" N/* NH, E1195 MS(ESI) miz: 565([M+H)+)
En lo sucesivo en este documento, se muestran los datos RMN de varios compuestos de Ejemplo en las Ta blas 212 a
215. Los datos representan (; (ppm) de los picos en'H RMN donde se usa tetrametilsilano como patrón intemo, a no ser que se describa particularmente, se usa DMSQ-d6 como disolvente para la medición.
Adicionalmente , (CDCh) representa (; (ppm) de los picos en'H RMN en CDCb. [Tabla 212]
E', 2
Datos RMN 1,75-2,25 (4H , m), 2,73-2,87 (3H , m), 2,98-4,17 (12H, m), 4,31 (2H, s), 5,17-5,32 (1H, m) , 7,10-7,23 (1H, m), 7,53-7,78 (2H, ml, 7,90-8,06 (1 H, ml, 8,54-8,83 13H, ";1, 10,61-10,97 (1H, mi, 12,10-12,35 (1 H, ml
8
3,18 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,20-3,56 (4H, m), 3,68 (2H, t, J -5,2 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5 ,2 Hz), 3,76-4,12 (4H, m), 5,18 (2H, s a), 7,32 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,77 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 8,78 (1 H, d, J = 7,9 Hz). 1067 (1H, s a), 1249 (1H, s a)
9
1,57-1,67 (1 H, m), 1,76-1,98 (3H, m), 3,32-3,36 (1 H, m), 3,61-3,79 (2H, m), 3,83-3,95 (1H, m), 4,79-4,96 (1 H, m), 7,24-7,30 (1 H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,0, 4,6 Hz), 7,56-7,65 (2H, m), 7,90 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 8,25 (1H. d, J = 8,0 H~)' 8 34 (1H, d, J ~ 36Hz), 8,63 (1H, d J -8 O H~l, 8,97 (1H,;), 10 74 (1H, ,l, 11 99 (1H ~l
E·. 10
Datos RMN (CDCI3l 3,15 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,57 (2H, 1, J = 5, 1 Hz), 3,73 (2H, 1, J = 5,1 Hz), 4,37 (2H, s), 7,12-7,20 (1 H, m), 7,24-7,31 (1 H, m), 7,38 (1 H, s). 7,56-7,64 (2H, m), 8,02 (1 H, dd, J = 8,0,1.4 Hz), 8,54 (2H. s al, 8,96 (1H. dd, J = 86 10Hz), 1290 (1 H, s al
11
3,44-3,47 (4H, m), 3,71 -3,74 (4 H. m), 7,31 (1 H, dd, J 7,9,7,8 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 8,7, 7,9 Hz), 7,95-8,02 (2H. m), 8,3 (1 H, s) , 8,54 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 8,64-8 ,68 (2H, m), 9,34 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 11,39 {1 H, s al, 11,40 (1 H, s 'l·
24
2,05-2,61 (2H. m), 2,71-3,19 (6H, m), 3,19-4,00 (4H. m), 4,18-5,34 (1 H , m), 7,31 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,56-8,09 (4H. ml, 8,30-8.73 "C3H, m), 9,08-9,43· (1 H, m),' 10.67-12,14 ¡2H, ml
26
1,13 (3H. 1, J = 7,3 Hz), 1,77-1,91 (2H. m), 2,09-2,20 (2H, m), 2,29-2,41 (4H, m), 3,22-3,62 (10H, m), 3,83-3,94 (2H, m), 5,21-5,30 (l H, m), 7,15 (l H, t, J = 4,8 Hz) , 7,44 (lH, dd, J = 8,5,1 ,7 Hz), 7,58 (l H, s), 7,58 (l H, d, J = 1,7 Hz), 8,55 I1 H, d J = 85Hz), 8,63 12H d J = 4,8 Hz), 8,67 I1 H, t J = 5 4 Hzt 1225 I1 H, ,)
28
l,17(3H,t,J 6,8 Hz), 1,49-1,64 (4H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 1,89-1,98 (2H, m), 3,28-3,60 (7H, m), 3,76-3,83 (2H, m), 3,85-3,92 (2H, m), 3,95-4 ,05 (lH, m), 7,13-7,19 (l H, m), 7,48-7,54 (l H, m), 7,55-7,57 (l H, m), 7,67 (l H, d, J = 7,6 HÚ 8,56-8,63 (2H, .,{), 12,Q9 (1 H, ,)'
30
1,18-1,34 (2H, m), 1,45-1,58 (2H, m), 1,95-2,1 (lH, m), 3,06 (3H, s), 3,15-3,24 (2H, m), 3,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,74-3,82 (2H, m), 7,23-7,32 (lH, m), 7,41 (lH, dd, J = 8,3,4,6 Hz), 7,50 (l H, s), 7,58-7,65 (lH, m), 7,91 (l H, d, J = 78 Hz) , 815-8,22(lH m), 8 33-8 3i (l H ni), 8 68
[Tabla 213]
44
1,43-1,55 (2H, m), 1,83-1 ,92 (2H, m), 3,27-3,36 (2H, m), 3,73-3,87 (3H, m), 7,25-7,31 (1 H, m), 7,58 (l H, s), 7 ,62-7,68 (1 H, m), 8,00 (lH, dd, J = 8,6, 5,4 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 8,62-8,69 (2H, m), 8,80 (1 H, d, J = 9 Hz), 9,3611H d, J = 24 Hz): 11,58 I1H ').",9911H ,¡
103
3,12 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,63 (2H, 1, J = 5,2 Hz), 3,72 (2H, 1, J -5,2 Hz), 7,26-7,33 (1 H, m), 7,53 (l H, s), 7,62-7,69 él H, ;,), 7,93-8,01 Í2H, ml, 8,62-8 ,69 (3H, ml, 9,3Ó C'l H, d, J -2,2 Hz), 11,34 Cl H, s'l, 11,90 Cl H, 51
112
2 ,75 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,05 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,22-7,31 (lH, m), 7,43 (l H, dd, J = 11 ,0, 6,3 Hz), 7,54 (l H, s), 7,57-7,66 (1 H, m), 7,87-7~: (1 H; (~), 8,03-~,10 (1~i, m), 8i3(~ (1~i,dd, J ~(~,3, ;i9 Hz), 8,65 (1 H, d, J = 11,0 Hz , 8,95 l H, d, J -3,2 Hz, 10,71 l H, s , 11,82 l H, s
206
1,96-2,13 (2H, m), 3,25 (3H, ,), 3,32-3,59 (4H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 7,28 (1 H, t, J 7,9 Hz), 7,42 (1 H, dd, J = 8 ,3, 4,7 Hz), 7,61 (l H, 1, J = 7,9 Hz), 7,87 (l H, d, J = 7,9 Hz), 8,12-8,20 (l H, m), 8,22 (l H, s), 8,34 (l H, d, J = 4,7 Hzi. 8 52 llH, d, J -7 9 H~l. 8,94 -(l H, d J -2 5 H~}, 1072' (lH -~1.11,26 "(1H ~l
210
2,07-2,35 (2H, m), 3,45-3,57 (l H, m), 3,58-3,77 (3H, m), 5,34-5,53 (l H, m), 7,26-7,03 (lH, m), 7,43 (l H, dd, J = 8,3, 4,9 Hz) , 7,58-7,63 (l H, m), 7,88(lH, dd, J = 7,9, 1,5 Hz) , 8,56 (l H, ddd, J = 8,3 , 2,4,1,5 Hz), 8,25(l H, s) , 8,35 (1 H, dd, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,50-8,54 (1 H, m), 8,64 (1 H, d, J = 2,4 Hz) , 10,71 (l H, s) , 11 ,27 (l H, s a)
343
1,50-1,64 (2H, m), 1,73-1,85 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 3,28-3,49 (4H, m), 3,78-3,83 (4H, m), 3,95-4,07 (1 H, m), 5 ,17-5,29 (1 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 4,7 Hz), 7,18 (1 H, Id, J = 7,7, 1,0 Hz), 7,48-7,54 (1 H, m), 7,71 (1 H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,51 (l H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 8,62 (2H, d, J = 4,7 Hz), 11,62 (l H, ,,¡
361
(CDCI3) 1,46-1 ,67 (2H, m), 1,86-2,11 (2H, m), 3 ,21 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,45-3,59 (2H, m), 3,66 (4H, s), 3,94-4,05 (2H, m), 4,12-4,30 (1 H, m), 5,99-6,09 (lH, m), 7,06-7,16 (l H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 7,79 (l H, s), 8,54-8,63 (1 H, mi, 11,59 (1 H, ,)
387
0,84 (6H, s), 3,13-3,20 (4H, m), 3,48-3,54 (4H, m), 3,71-3,78 (4H, m), 4,56 (lH, t, J = 5,8 Hz), 7,18 (lH, ddd, J = 7 ,8, 7,4,1 ,2 Hz) , 7,52 (lH, ddd, J = 8,3 , 7,4,1,4 Hz), 7,62 (l H, s), 7 ,72 (l H, dd, J = 7 ,8,1,4 Hz), 8,47-8,63 (2H, m), 1216 I1 H, 'l·
512
1,13 (3H, 1, J = 7,1 Hz), 1,45-1,70 (4 H, m), 1,76-2,00 (4H, m), 3,10-4,11 (12H, m), 7,78 (1 H, s) , 8,70-8,78 (1 H, m), 8,79-8,85 !1 H, mt 9,00-9,10 i2H, mt 12,85 I1 H,' ,)
[Tabla 2141
1,78-1,91 (2H, m), 1,78-1,91 (2H, m), 2,09-2,22 (2H, m), 2,30-2,42 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,38-3,63 (10H, m),
564 13,83-3,95 (2H, m), 5,21-5,30 (lH, m), 7,15 (lH, t, J=4,8 Hz), 7,45 (~~: dd, J = 8,6, 1,8 Hz), 7,58 (l H, s), 7,61I (lH d J = 1,8 Hz), 8,57 (l H d, J = 86Hz), 8 63 (2H, d, J = 4,8 Hz, 8,74 (lH t. J = 5,4 Hz), 12,28 (l H s) 1,79-1,88 (2H, m), 2,11-2,19 (2H, m), 2,33-2,40 (4H, m), 3,43-3,62 (10H, m), 3,84-3,92 (2H, m), 4,56 (2H, di, J
573 i= 47,4, 5,0 Hz), 5,21-5,29 (1 H, m), 7,15 (1 H, t, J= 4,8 Hz), 7,47 (lH, dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,63 (1 H d, J = 1,6 Hz¡", 8,57 (lH, d, J = 8,5 Hz), 8,63 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,90 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 12,23' (1 H, si 1,52-1,64 (2H, m), 1,78-1,88 (4H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,49-3,55 (2H, m), 3,82-4,04 (5H
m), 5,22-5,30 (lH, m), 7,14-7,17 (l~i,m), 7,05 \1~, S)'n~',51-8,~~.{lH, :~' 8,58-8,59 (l H, m), 8,62-8,64 (2H, m 878-8,83 2H m, 12,43 1H, s a 1,50-1,64 (2H, m), 1,77-1,88 (4H, m), 2,12-2,20 (2H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,48-3,54 (2H, m), 3,81-4,00 (5H m), 5,20-5,30 (1 H, m), 7,14-7,17 (1 H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 8,43-8,44 (lH, m), 8,62-8,63 (2H, m), 8,85-8,88
I1 H, m).9,7411H s)." ,8011 H" á)
1,58-1,70 (2H, m), 1,79-1,83 (2H, m), 3,11-4,01 (21H, m), 4,35-4,36 (2H, m), 7,51 (1 H, s), 7,63-7,66 (1 H, m),
8,08 'ilH, s a), 8,62-8,6S'C1H, m), 8,68-8,71 ('lH, ml, 10,97 C'lH, s ál, 12,16 Ú H, s al '
1,51-1,66 (4H, m), 1,72-1,77 (2H, m), 1,78-1,86 (2H, m), 3,11 (3H, m), 3,29 (3H, m), 3,34-3,43 (2H, m), 3,65
2H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,85-3,94 (2H, m), 3,95-4,06 (1H, m), 7,49 (1 H, s), 7,51-7,55 (2H, m): 8,59 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,66 (1 H, d, J = 7,5 HZl. 12,1 (1 H, si 3,12 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,62-3,65 (2H, m), 3,71-3,74 (2H, m), 3,89 (3H, s), 7,26 (1 H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz),
842 ,48 (1 H, s). 7,6~tH, ~'(~ = 3,0 Hz), 8"~z\:H, d~(; = 8,6, 5,4 H~i.8,53 {;~' d, ;l~ 9,2 ~1~' 8,:~ {1 H, d, J = 5,
Hz , 8,88 1H d J=8,6Hz,942 1H d,J=2Hz,11,65 1H s 11,71 1H s 1,29-1,45 (2H, m), 1,50-1,68 (4H, m), 1,73-1,87 (2H, m), 2,03-2,18 (1H, m), 2,28-2,42 (4H, m), 3,06 (3H, s), 3,25-3,41 (4H, m), 3,46 (2H, s), 3,51-3,64 (6H, m), 3,81-3,94 (4H, m), 3,99-4,11 (1 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,45
1H, dd, J = 8,5,1,7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 8,5 Hz), 12,3 (1H
sl'
1,57-1,64 (2H, m), 1,78-1,83 (4H, m), 2,10-2,16 (2H, m), 3,33-3,48 (4H, m), 3,81-3,87 (4H, m), 4,00-4,06 (1 H 1114
m), 5,18-5,24 (1H, m), 7,13-7,16 (1H, m), 8,33 (1H, s), 8,49-8,51 (1H, m), 8,58-8,63 (3H, m), 8,76-8,79 (1H, ml:8,8611 H, s ~l, 11 ,9i11 H, s al
[Tabla 2151
1169
1 ,53-1 ,65(2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,06 (2H, s), 3,24-3,65 (17H, m), 3,85-3,92 (2H, m), 3,95-4,05 (1 H, m), 7,42-7,47 (1 H, m), 7,56-7,59 (1 H, m), 8~~4 (1 H, s), 8,44-8,49 (1H, m), 8,53-8,58 (1H, m), 11 58(1 H, s
1170
,39 (3H, s), 3)'~i (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,55-3,539tH, m), 7,08-7,11 (1 H, m), 7,40-7,44 (1 H, m), 7,80-7,83 (1 H m),8,15-8,20 2H, ml, 8,33-8,35 (1 H, m), 8,43 1H, sal, 8,93-8,94-(1 H, ni), 10,62 (1 H, s al, 11 ,56 (1 H, s a
1181
1,03 (3H, d, J 6,2 Hz), 1,70-1 ,78 (1 H, m), 2,00-2,08 (1 H, m) , 2,11-2,17 (2H, m), 2 ,66 (2H, dd, J= 11,0,25,2 Hz), 3,27 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,40-3,55 (10H, m), 3,57-3,60 (2H, m), 3,73 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 4,11-4,15 (1 Hf1), 6,62 (2H, s), 7,44 (1 H, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,59 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 8,54 (1H,d, J = 8,5 Hz), 8,68-8,74 (1 H m), 12,10 (1H, s)
1343
1,08 (6H, s), 2,08-2,22 (2H, m), 2,26-2,38 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,28-3,30 (5H, m), 3,38-3,63 (12H, m), ,10-4,16 (1 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,7 ¡',H,m), 12,06(iH, si
1435
2,34-2,40 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,42-3,47 (4H, m), 3,49-3,53 (2H, m), 3,56-3,61 (4H, m), 3,90-3 ,95 {2 H, ml, 4,29i~,H, dd~/ = 6i~'1 9,O HZl~4, 38-4~~,5 {1 H, m>¡ ~:62 {~~' sl , 7,' ~~ {1 ~¡ d, J = 1,9 HZl, 7,59-7,61 2H, m , 8,52 1H, d, J -8,5 Hz , 8,70-8,75 1H, m , 12,01 1H, s
1439
1,17 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,33-2,40 (4H, m), 3,26 (3H, s) , 3,28 (3H, s), 3,29-3,34 (1 H, m), 3,43-3,46 (3H, m), 13 ,56-3,60 (4H, m), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 9,7 Hz), 4 ,20-4,31 (3H , m), 4,39-4,44 (1 H, m), 7,43-7,47 (1 H, m), 7,5 '{1H, d, J = 1,8 H~j, 7,60' {1H, ;j: 8,46 {1 H, d, J= 8,0 Hzj, 8,51{1 H, d, J = 8,5 Hzj, 11,90 (1H .'sj
1449
CDCI3) 1,26 (3H, t, J 7,0 Hz), 2,11-2,25 (2H, m), 3,385 (3H, s), 3,390 (3H, s), 3,53-3,59 (4H, m), 3,61-3,7 (6H, m), 4,11-4,16 (1 H, m), 4,48 (2H, s) , 6,52-6,60 (1 H, m), 7,38 (1 H, s), 7,44 (1 H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz) , 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,71 (1H, d, J = 8,5 Hz). 12,10 (1 H, s)
1469
2,35-2,39 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,,27 (3H, s) , 3,29 (3H, s), 3,40-3,54 (6H , m), 3,56-3,61 (4H, m), 3,62-3,66 2H, m), 3,70-3,75 (2H, m), 7,43-7,46 (1H, m), ~'g (1~), S), 7'~~1(1 H~~, J = 1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,71-8,75 1H, m , 12,28 1H, s
1470
2,33-2,40 {4H, m¡'c"27 {3H~sl, 3,4~:3, 85;\,,6H, ml, : ,50 {1~i, d, J 53 3H{~l, 7, ~~-7,48 ~;~' m;¡ 7,52 {1 H, sl, 7,60 1H, d, J -1,7 Hz, 8,55 1H, d, J -8,5 Hz, 8,69-8,76 1H, m, 12,12 1H, s
Disponibilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una potente acción inhibidora del receptor de trkA y, por lo tanto, es útil como un producto farmacéutico, en concreto como un agente terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urinario inferior que incluyen vejiga hiperactiva, y varias enfermedades acompañadas de dolor.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fónnula (1), o una sal del mismo:
    N
    )-R' (1)
    H
    X
    S los símbolos de la fónnula tienen los siguientes significados:
    X: SuO, Rl: un grupo representado por la fórmula (11), o un grupo representado por la fónnula (111):
    -8
    (IJ) (jI!)
    R13
    : alquilo C,.a sustituido con uno o dos -OH, -Alk-O-alquilo C, .a, -Alk-SOr a1quilo C' .6, -Alk-O-SOz-alquilo C'i' 10 -Alk-arilo, -Alk-O-arilo, -Alk-heteroarilo, -Alk-O-heteroarilo, -Alk-CO-grupo de un anillo hetero saturado, _Alk_NRAR , -Alk-CO_NR~Rh, un grupo del anillo hetera saturado, donde el grupo del anillo hetera saturado puede estar sustituido con alquilo C'·6, alquenilo C¡.a, -Alk-O-alquilo C,.a o -Alk-arilo, o -Alk-grupo del anillo hetera saturado, donde el grupo del anillo hetera saturado en el -Alk-grupo del anillo hetera saturado puede estar sustituido con
    alquilo C,.a o -OH,
    15 Alk: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno alquileno C1.a, RO y RS: iguales o diferentes entre si, representando cada uno -H o alquilo C1.a, R1b: alquilo C,.a o -Alk-arilo,
    Q: amino cíclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G, que se indica a continuación:
    Grupo G,: halógeno, -OH, -CN, alquilo C,.a, halógeno-alquilo C1.a, -Alk-OH, -O-alquilo C,.a, -O-halógeno-alquilo C,.a, -Alk-O-alquilo C,.a, -O-Alk-O-alquilo Cl.6, -O-cicloalquilo, -O-Alk-cicloalquilo, -C02H, -CO-O-alquilo C,.a, -CO-alquilo C, .a, _CO_NRaRb, -CO-NH-Alk-OH, _Alk_CO_NRARB, -SOr alquilo Cl.a, _S02_NRaRb, arilo, -O-arilo, heteroarilo que puede estar sustituido con (-O-C1.a alquilo), -Alk-heteroarilo, -O-(heteroarilo que puede estar
    25 sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C,.a, -O-alquilo C,.a, -CN y -OH), -Alk-O-heteroarilo, -S02-heteroarilo, -S-(heteroarilo que puede estar sustituido con alquilo C,.a), oxo, _NRcRd y -Al k-a rilo,
    donde, en -Alk-arilo del Grupo G" el Alk puede estar sustituido con -OH, y el arilo puede estar sustituido con -C02H
    30 o -CO-O-alquilo C, .a, y dos sustituyentes en el grupo anular Q pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C, .a y oxo, o cicloalcano, puede ser espiro unido en el grupo anular Q, el heteroareno que puede estar sustituido con alquilo C,.a, areno o cicloalcano, puede condensarse con el grupo
    35 anular Q, RC: -H o alquilo C,.a, RO: alquilo C,.a, -CO-alquilo C,.a, -CO-O-alquilo C,.a, _Alk_CO-NRARB, o heteroarilo, R2: un grupo representado por la fórmula (IV) o (V),
    R,.Aa
    ( I V) (V)
    R23
    40 : _O_Re, -CH2_Rf, _NR9Rh O heteroarilo, RE: -H O alquilo C,.a, RF: -H, heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado,
    RG
    : -H o alquilo Cl.{i. RH: (1) -H. (2) -O-alquilo Cl-ó. (3) cicloalquilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre
    b
    el grupo que consiste en -OH. _NRaR. -NH-CO-O-alquilo Cl.6. -CN. -C02H. -CO-O-alquilo C'.{i y -CONH2. (4) cicloalquenilo que puede estar sustituido con -Alk-OH o -CONH2. (5) el grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, alquilo C'.6, -Alk-cicloalquilo, -CO-alquilo C'_e y oxo, (6) arilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, -CN y halógeno, (7) heteroarilo, o (B) alquilo C1-óque puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G2 que se indica a continuación:
    Grupo G2: halógeno, halógeno-alquilo C'-ó, -OH, cicloalquilo, -O-alquilo C'-ó, -O-cidoalquilo, -O-Alk-OH, -CN, -S-al~ilo C,.{i, -S02-alquilo C1-ó. -CONH2. -CONH-alquilo C,-ó. -NHCO-alquilo C,.{i, -C02H, -CO-O-alquilo C1-ó, _NRaR , un grupo del anillo hetera saturado, -CO-grupo del anillo hetera saturado, arilo y heteroarilo,
    donde, en el Grupo G2, el cicloalquilo puede estar sustituido con -OH, -CO-O-alquilo Cl.6. -Alk-OH o _Alk_NRARB, el grupo del anillo hetera saturado puede estar sustituido con -OH, alquilo C,.{i, -Alk-OH. -Alk-O-alquilo C,.{i, -Alk-arilo. _NRaRb• -CO-O-alquilo C'-Ó u oxo, y el heteroarilo puede estar sustituido con -OH. alquilo C,_e, -C02H o -CO O-alquilo Cl.6. y RQ Y Rh pueden combinarse con el átomo N al que están unidos para formar un anillo saturado que contiene nitrógeno que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -OH, alªuilo C1.{i, -CO-O-alquilo C1-ó, -Alk-arilo y -CO-gruro del anillo hetera saturado, R2 : alquilo Cl .{i, halógeno-alquilo Cl_e, _Alk_RK, -NR RM, arilo o un grupo del anillo hetera saturado, donde el grupo del an illo hetera saturado puede estar sustituido con -CO-O-Alk-arilo, RK: -CN, -OH, -N3, -CONH2, -O-CO-alquilo C1.{i, _NR3Rb, -NH-CO-alquilo C,_e. -O-SOz-alquilo C'.{i, heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado, RL: -H o alquilo C,-ó. RM: heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado, A:
    R5 R4 R6
    R' Ry R~ R7~
    N A
    .
    •
    R
    ~8 R~
    RYl. ~.s~ .
    R'
    R\ R'
    \ Me~ O H NOC r
    N~.~ R~!~. Yl
    R3
    : -H, halogeno, alqUilo C'.6. -O-alquilo Cl.{i o -CN, R4: -H, halógeno, -OH, _O_Alk_R4a, clcloalqUllo que puede estar sustitUido con -CN, -CN, -C02H, -CO-O-alqUllo c'-ó, -CO-NH-heteroanlo, -CO-NH-SÜ:2-alqUllo C'.{i, -CO-NH-S02_NR3Rb. un grupo del anillo hetera saturado, -O-grupo del anillo hetera saturado, -CO-grupo del anillo hetera saturado, -SOz-grupo del anillo hetera saturado,
    4b4C
    _CO_NRR, o alquilo C, -ti que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G3 que se indica a continuación , R43: -H. -OH, -O-alquilo Cl.6, -O-Alk-arilo, -S-alquilo C'.6. -S02-alquilo C l_e o -NH-Ro, RO: -H , -CO-O-alquilo c ,-ó. -CO-alquilo C'-Ó o -S02-alquilo Cl-ó,
    4b
    R: iguales o diferentes entre sí, representando cada uno -H o alquilo C1-ó.
    R40
    : iguales o diferentes entre sí, representando cada uno -H, alquilo C1-ti. -Alk-O-alquilo C1-ti, _Alk_NRARB• -Alk-arilo, -Alk-grupo del anillo hetera saturado, cicloa lquilo, arilo o un grupo del anillo hetero saturado,
    Grupo G3: halógeno, -OH, -O-alquilo Cl-6, -O-Ca-alquilo Cl-6, -O-Al k-a-alquilo C'-6, -CN, -C02H, -ca-a-alquilo C'-6 , _NR4bR4C , amino cíclico y -CO-grupo del anillo hetero saturado,
    donde cada grupo del an illo hetera saturado en R, el grupo del anillo hetera saturado en el -Ca-grupo del an illo hetero saturado del Grupo G3, y el amino ciclico en el Grupo G3 puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G4 que se indica a continuación, y dos sustituyentes en el amino crclico en el Grupo G3 pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cl~ y oxo, o cicloalcano, puede ser espiro unido en el amino ciclico, y areno que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C,~, y -O-alquilo Cl _s, heteroareno, cicloalcano o un anillo hetero saturado, puede condensarse con el amino cíclico, Grupo G4: halógeno, alquilo Cl-6, halógeno-alquilo Cl-6, -OH, -O-alquilo C,.s, -O-arilo, -O-CO-alquilo Cl-6, -Ca-O-alquilo Cl~, _NR3 Rb, -NH-Ca-alqu ilo C,~, -Alk-OH , -Alk-O-alquilo Cl~, -Ca-alquilo Cl~, _ CO_NR3 Rb, -Alk-arilo, -Alk-heteroarilo, _Alk_NRARB, _Alk_CO_NRARB, -Alk-amino ciclico, -Alk-NH-arilo, -Alk-S-alquilo Cl-6, -Alk-halógeno-alquilo C,~, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, amino cíclico, -S02-alquilo Cl--6, _S02_NRaRb, oxo Y-CN, donde cada arilo y cada heteroarilo en el Grupo G4 pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo Gsque se indica a continuación, Grupo G5: halógeno, alqu ilo C,~, halógeno-alquilo C'-6, -O-alquilo Cl~, _NRaRb y -Alk-O-alquilo C,~, R5: -H, halógeno, alquilo C,~, -OH, -O-alquilo C'-6, -CN, halógeno-alquilo Cl~, -Alk-OH, -Alk-O-alquilo Cl-6, -Alk-CN, -O-Alk-NH2, -O-Alk-NH-CO-O-alqu il0 Cl~, -O-Alk-a rilo o -CONH2. donde R4 y R5 pueden combinarse con el átomo de carbono en el anillo de benceno al que están unidos para formar
    (1) un anillo pirazol, (2) un anillo 2,3-dihidro-1,4-dioxina, o (3) un anillo ciclopenteno que puede estar sustituido con -OH u oxo, R6: -H, halógeno, alquilo Cl-6 o -O-alquilo Cl-6,
    R7
    : -H, alqu ilo Cl~, -C02H, -CO-O-alquilo Cl~, -CO-grupo del anillo hetero saturado o -Alk-grupo del anillo hetero saturado, R8: -H o alquilo Cl-6, y
    Rg : -H, alquilo Cl~ o -Alk-grupo del anillo hetero saturado.
  2. 2.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1. donde R2es un grupo representado por la fórmula (IV).
  3. 3.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde A es un grupo anular representado por la siguiente fórmula:
    A:
    R' R' R'
    R'
    N ó
    ó
    R~ R~
    R'
    ~
    R'
    ló
    s}
    R'
    Y--~
    o
  4. 4. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 3, donde R3y R5 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa -H, halógeno, alquilo Cl~ o -O-alquilo Cl~, R4 es (1) -H, (2) halógeno, (3) -O-alquilo CH, (4) cicloalquilo que puede estar sustituido con -CN , (5) el grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C'-6 y -Alk-O-alquilo C,-{;, (6) -O-grupo del anillo hetera saturado, o (7) alquilo Cl-6 ~epuede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G3A, RS es -H o -O-alquilo Cl-6, y R1 Y R son iguales o diferentes entre si, y cada uno representa -H o -alquilo C l-6; donde
    Grupo G3A: -O-alquilo Cl~, -O-Alk-O-alquilo C,_s, _NR4dR4e y amino cíclico,
    R4d
    : alqu ilo Cl~,
    R4e
    : alquilo Cl-6, -Alk-O-alquilo Cl-6, o -Alk-grupo del anillo hetera saturado, y el amino cíclico en el Grupo G3A puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, alquilo Cl-6, -O-alquilo Cl-6 y -Alk-O-alquilo Cl-6, dos sustituyentes en el amino ciclico en el Grupo G3a pueden combinarse para formar -Alk-, un anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cl-6 y oxo, o cicloalcano, puede ser espiro unido en el amino ciclico, y areno que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Cl-6 y -(O-alquilo Cl -6, heteroareno, cicloalcano o el anillo hetera saturado, puede condensarse con el amino ciclico.
    11a
  5. 5. El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 4, donde en R, Rdel grupo representado por la fórmula (11) es (1) -Alk-O-alquilo Cl -6, (2) un grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Cl-6, alquenilo C2-6, -Alk-O-alquilo C,-6 y -Alk-arilo, o
    (3)
    -Alk-{grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con alquilo C'_6 o -OH), R1b es alquilo C'_6, yel amino ciclico representado por la fórmula (I IJ) es amino ciclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo G1a que se indica a continuación; Grupo G 1A: F, -OH, alquilo C'-6, -O-alquilo Cl-6, -Alk-O-alquilo C'_6 y -O-{heteroarilo que puede estar sustituido con uno
    o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C'-6, -O-alquilo C'-6, -CN y -OH).
  6. 6.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 5, donde en R2, R2a del grupo representado por la fórmula (IV) es _O_RO, -CH2-Rf o _NR9Rh, donde RO es alquilo Cl-6, Rf es -H, heteroarilo o un grupo del anillo hetera saturado, Rges -H, y Rh es (1) -H, (2) cicloalquilo, (3) un grupo del anillo hetera saturado que puede estar sustituido con alquilo C,-6, (4) heteroarilo, o (5) alquilo C,-6 que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, -OH, cicloalquilo, -O-alquilo Cl -3, un grupo del anillo hetera saturado y heteroarilo.
  7. 7.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 6, donde R3, R6, R7 YR6 son -H.
  8. 8.
    Un compuesto de azolcarboxamida representado por la siguiente fórmula (I-A), o una sal del mismo:
    los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados:
    X: SuO, R'A: un grupo representado por la fórmula (II-A) o un grupo representado por la fórmula (III-A),
    -8
    (I 1 -Al (I 1 1 -Al
    Alk: iguales o diferentes entre si, representando cada uno alqu ileno Cl -6, R'c: -Alk-O-alquilo Cl-6, un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con alquilo Cl-6 , o -Alk-grupo del anillo hetera saturado,
    R'd: alquilo Cl-6, O': amino ciclico que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el Grupo GIB que se indica a continuación, Grupo GIB: F, -OH, -O-alquilo Cl-6, o -O-(heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, C, s alquilo, -O-C,s alquilo, -CN y -OH),
    R2A:
    (J V-A) R2c: -O-alquilo Cj-ti, -CH2-RwO _NH_Rx,
    RW : -H, heteroarilo o un grupo del anillo helero saturado,
    X
    R: (1) -H, (2) cicloalquilo. (3) grupo del anillo hetero saturado, (4) heteroarilo, o (5) alquilo e H> que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, cicloalquilo, -O-alquilo C l-6 y un grupo del anillo helero saturado,
    Al:
    o
    R4A: (1) -H, (2) cicloalquilo sustituido con un -eN, (3) un grupo del anillo hetero saturado que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C l-{i y -Alk-Q-alquiJo C l-{i, (4) -O-alquilo Cl -6. (5) -O-grupo del anillo helero saturado, o (6) alquilo Cl -6 que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre Grupo G3Bque se indica a continuación, Grupo G3B: -O-alquilo Cl-6, _NR4fR4g y amino c¡clico,
    R4I
    : alquilo Gl.a,
    R4Q 4f
    : alquilo Gl -6 que es igual que o diferente de R, que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-alquilo Cl-6 y un grupo del anillo hetero saturado, donde el amino ciclico en el Grupo G3b puede estar sustituido con uno O más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en F, alquilo G,.e, -O-alquilo Gl -6 y -Alk-O-alquilo Gl -6, y cicloalcano puede ser espiro unido en el amino cíclico en el Grupo G3B, y el areno o el cicloalcano pueden condensarse con el amino cíclico en el Grupo G3B, y
    R5A
    : -H , alquilo C,.e o -O-alquilo G,.e.
  9. 9.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 8, donde R2C es _NH_Rx.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
    2 -moriolin-4-il-N-[2 -( pirid in-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxa mida, 2-« 4-etoxipi peridin-1-il }-N-[2 -(tetrah idro-2H-pira n-4-ilcarbamoil )fen il]-1 , 3-tiazol-4-carboxa m ida, 2-[«2-metoxietil)(metil)aminoj-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenilj-I,3-tiazol-4-carboxamida, 2-[«35)-3-metoxipirrolid in-1-il]-N-[2-(piridin-3-ilca rba moil)fen il]-1 ,3-oxazol-4-carboxa m ida, 2-[( (2 -metoxietil)(metil)aminoj-N-[2-(tetrahidro-2H-pira n-4-ilca rbamoil)fen il)-1 ,3-oxazol-4-carboxamida, N-{2 -[(2-metoxietil)ca rba moil]-4-( moriol in-4-ilmetil)feni I)-2 -[4-(pi rim idin-2-iloxi )pi peridi n-1-il]-1 ,3 -tiazol-4-carboxamida, 4-[( {2 -[4-(pirimidin-2 -iloxi )pi peridi n-1-ilj-1 ,3-liazol-4-il}carbon il)a minoj-N-(telrah idro-2H-pira n-4-il) nicoti namida, 2-[( (2 -metoxietil)(metil)aminoj-N-[4-metoxi-2-(piridin-3-ilca rba moil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxa mida, 2-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)aminoj-N-[4-(morf0Iin-4-ilmelil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il carbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida, N-(2-[(2 -metoxietil)ca rba moil]-4-{[ (2S )-2-metil morfolin-4-il)metil}fen il}-2-[ (3S )-3-metoxipirrolid in-1-il)-1 ,3-tiazol-4-car boxamida, N-{4-[( 3 ,3-di metilmonolin-4-il)melil]-2 -[(2 -metoxietil)ca rbamoil]fenil)-2-[ (3S)-3-metoxipi rrolidi n-1-il]-1 ,3-tiazol-4-ca rb oxamida, 2-« 3-metoxiazetid in-1-il }-N-{2-[(2-metoxietil)carbamoil)-4-( moriolin-4-ilmetil lfen il}-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida, 2-« 3-metoxiazetid in-1-il }-N-[2 -{[( 1 R}-2 -metoxi-1-metiletiljcarbamoil}-4-( moriolin-4-ilmetil )fen il)-1 , 3-tiazol-4-carboxamida, N-{4-( etoximelil)-2 -[ (2 -metoxietil)carbamoil]fen il}-2-[(3S )-3-metoxipi rrol idin-1-il]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida, N-{2-[(2 -metoxielil)ca rba moil]-4-(moriol in-4-ilmetil)feni 1}-2-[(2-metoxietil)(melil}ami no]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxa mida, y 2-[((3S)-3-f1uoropi rrol idin-1-ilj-N-{2-[(2 -metoxietil)ca rba moil]-4-(morfol in-4-ilmetil)fenil}-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamida,
    o una sal de los mismos.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 , que es un agente profiláctico y/o terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urinario inferior, y dolor.
  13. 13.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica.
  14. 14.
    Uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un agente profiláctico y/o terapéutico para la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urinario inferior, y dolor.
  15. 15.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica.
  16. 16.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para la prevención y/o tratamiento de la frecuencia urinaria, urgencia urinaria, incontinencia urinaria y dolor del tracto urinario inferior asociado con varias enfermedades del tracto urinario inferior, y dolor.
  17. 17.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad del tracto urinario inferior es vejiga hiperactiva, cistitis intersticial o prostatitis crónica.
  18. 18.
    El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-morfolin-4-il-N-[2-{piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-oxazol-4-carboxamida o una sal del mismo.
  19. 19.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-{4-etoxipiperidin-l-il)-N-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  20. 20.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-[{2-metoxietil)(metil)amino]-N-[2-(piridin-3-ilcarbamoil)fenil]-1 ,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
  21. 21.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-{4-[(3,3-dimetilmorfolin-4-il )metil]-2-[(2-metoxietil)ca rbamoil]fen il}-2 -[(3S)-3-metoxipirrolidin-l -il]-1 ,3-tiazol-4-carboxa mida, o una sal del mismo.
  22. 22.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2 -(3-metoxiazetid in-1-il) -N-{2-[(2-metoxietil}carbamoil)-4-( morfolin-4-ilmetil)fen il}-1 ,3-tiazol-4-carboxa m ida, o una sal del mismo.
  23. 23.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-(3-metoxiazetid in-l-il)-N-[2 -{[ (1 R)-2-metoxi-l-metiletil]carbamoil}-4-( morfolin-4-ilmetil )fenil]-1 ,3-tiazol-4-ca rboxamid a, o una sal del mismo.
  24. 24.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-{4-(etoximetil)-2-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-2-[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida, o una sal del mismo.
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