JPWO2009054468A1 - アゾールカルボキサミド化合物又はその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
神経成長因子 (nerve growth factor;NGF) は神経栄養因子 (neurotrophic factor) と総称される液性因子の一つであり、生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っている。NGF の受容体は高親和性の trkA 受容体 (受容体型チロシンキナーゼ)と低親和性の p75 受容体が知られている。 p75 はすべての神経栄養因子と結合し、ニューロンの発生過程において、アポトーシスに関与していることが報告されているが、その役割は未だ充分に解明されていない。NGF と trkA 受容体のノックアウトマウスは同様のフェノタイプを示すことが知られており (非特許文献1)、NGF の生理作用は主に trkA 受容体を介して発現すると考えられている。
ヒトやラットへの NGF 投与により痛みが誘発されることや、trkA 受容体のノックアウトマウスで痛覚が欠如することが知られており、生体内において NGF は痛みの発現に強く関わっていると考えられている。NGF 阻害が坐骨神経損傷誘発疼痛モデル(非特許文献6)や膝関節損傷誘発疼痛モデル(非特許文献7)といった神経因性疼痛や炎症性疼痛などのモデル動物において有効性を示しており、trkA 受容体阻害剤は、下部尿路疼痛を伴う下部尿路疾患、変形性関節症などの各種疼痛に対する治療剤としても有用であると考えられる。
即ち、本発明は下記式(I)で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩に関する。
[1] 下記式(I)で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
X:S又はO、
R1:ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、4−ピペリジル、4−テトラヒドロピラニル、−Alk−アリール、−Alk−O−アリール、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−NH−CO−低級アルキル、−Alk−NH−CO−O−低級アルキル、−NH−アリール、−NH−(4−ピペリジル)、式(II)で示される基又は式(III)で示される基、
Alk:同一又は異なって、低級アルキレン、
R1a:1若しくは2個の−OHで置換された低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−SO2−低級アルキル、−Alk−O−SO2−低級アルキル、−Alk−アリール、−Alk−O−アリール、−Alk−ヘテロアリール、−Alk−O−ヘテロアリール、−Alk−CO−ヘテロ飽和環基、−Alk−NRARB、−Alk−CO−NRARB、ヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は、低級アルキル、低級アルケニル、−Alk−O−低級アルキル若しくは−Alk−アリールで置換されてもよい、又は−Alk−ヘテロ飽和環基、ここで、当該−Alk−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基は、低級アルキル若しくは−OHで置換されてもよい、
RA及びRB:同一又は異なって、−H又は低級アルキル、
R1b:低級アルキル又は−Alk−アリール、
Q:下記G1群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
G1群:ハロゲン、−OH、−CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−OH、−O−低級アルキル、−O−ハロゲノ低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−Alk−シクロアルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−NRARB、−CO−NH−Alk−OH、−Alk−CO−NRARB、−SO2−低級アルキル、−SO2−NRARB、アリール、−O−アリール、(−O−低級アルキル)で置換されてもよいヘテロアリール、−Alk−ヘテロアリール、−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)、−Alk−O−ヘテロアリール、−SO2−ヘテロアリール、−S−(低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール)、オキソ、−NRCRD及び−Alk−アリール、
ここで、G1群の−Alk−アリールにおけるAlkは−OHで置換されてもよく、アリールは−CO2H又は−CO−O−低級アルキルで置換されてもよい、
また、環基Q上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、
環基Qに、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、
環基Qに、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアレーン、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
RC:−H又は低級アルキル、
RD:低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−Alk−CO−NRARB、又はヘテロアリール、
R2:下記(i)又は(ii)から選択される基、
(i)式(IV)又は(V)で示される基、
RE:−H又は低級アルキル、
RF:−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RG:−H又は低級アルキル、
RH:(1)−H、(2)−O−低級アルキル、(3)−OH、−NRARB、−NH−CO−O−低級アルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル及び−CONH2からなる群から選択される基で置換されてもよいシクロアルキル、(4)−Alk−OH又は−CONH2で置換されてもよいシクロアルケニル、(5)−OH、低級アルキル、−Alk−シクロアルキル、−CO−低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(6)−OH、−CN及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されてもよいアリール、(7)ヘテロアリール、又は(8)下記G2群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
G2群:ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−OH、シクロアルキル、−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−Alk−OH、−CN、−S−低級アルキル、−SO2−低級アルキル、−CONH2、−CONH−低級アルキル、−NHCO−低級アルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−NRARB、ヘテロ飽和環基、−CO−ヘテロ飽和環基、アリール及びヘテロアリール、
ここで、G2群において、シクロアルキルは−OH、−CO−O−低級アルキル、−Alk−OH又は−Alk−NRARBで置換されてもよく、ヘテロ飽和環基は−OH、低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−アリール、−NRARB、−CO−O−低級アルキル又はオキソで置換されてもよく、ヘテロアリールは−OH、低級アルキル、−CO2H又は−CO−O−低級アルキルで置換されてもよい、
また、RGとRHはそれらが結合するN原子と一体となって、−OH、低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−Alk−アリール及び−CO−ヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい含窒素ヘテロ飽和環を形成してもよい、
R2b:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−RK、−NRLRM、アリール又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は−CO−O−Alk−アリールで置換されてもよい、
RK:−CN、−OH、−N3、−CONH2、−O−CO−低級アルキル、−NRARB、−NH−CO−低級アルキル、−O−SO2−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RL:−H又は低級アルキル、
RM:ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
(ii)−H、ハロゲン、−OH、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−CN、−O−低級アルキル、−O−ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、−Alk−OH、−Alk−CONH2、−Alk−ヘテロ飽和環基又は−S−RN、
RN:(1)−Alk−OH、(2)−Alk−CONH2、(3)−Alk−ヘテロアリール、(4)−Alk−ヘテロ飽和環基、又は(5)(−CO−O−Alk−アリール)で置換されてもよいヘテロ飽和環基、
A:
R4:−H、ハロゲン、−OH、−O−Alk−R4a、−CNで置換されてもよいシクロアルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−NH−ヘテロアリール、−CO−NH−SO2−低級アルキル、−CO−NH−SO2−NRARB、ヘテロ飽和環基、−O−ヘテロ飽和環基、−CO−ヘテロ飽和環基、−SO2−ヘテロ飽和環基、−CO−NR4bR4c、又は下記G3群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
R4a:−H、−OH、−O−低級アルキル、−O−Alk−アリール、−S−低級アルキル、−SO2−低級アルキル又は−NH−RO、
RO:−H、−CO−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル又は−SO2−低級アルキル、
R4b:同一又は異なって、−H又は低級アルキル、
R4c:同一又は異なって、−H、低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−NRARB、−Alk−アリール、−Alk−ヘテロ飽和環基、シクロアルキル、アリール又はヘテロ飽和環基、
G3群:ハロゲン、−OH、−O−低級アルキル、−O−CO−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−NR4bR4c、環状アミノ及び−CO−ヘテロ飽和環基、
ここで、R4における各ヘテロ飽和環基及びG3群の−CO−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基、並びにG3群における環状アミノは下記G4群から選択される基で置換されてもよい、
また、G3群における環状アミノ上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい、
G4群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、−O−CO−低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−NRARB、−NH−CO−低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−NRARB、−Alk−アリール、−Alk−ヘテロアリール、−Alk−NRARB、−Alk−CO−NRARB、−Alk−環状アミノ、−Alk−NH−アリール、−Alk−S−低級アルキル、−Alk−ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、環状アミノ、−SO2−低級アルキル、−SO2−NRARB、オキソ及び−CN、
ここで、G4群における各アリール及び各ヘテロアリールは下記G5群から選択される基で置換されてもよい、
G5群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−O−低級アルキル、−NRARB及び−Alk−O−低級アルキル、
R5:−H、ハロゲン、低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−CN、−O−Alk−NH2、−O−Alk−NH−CO−O−低級アルキル、−O−Alk−アリール又は−CONH2、
ここで、R4とR5はそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子と一体となって、(1)ピラゾール環、(2)2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン環、又は(3)−OH若しくはオキソで置換されてもよいシクロペンテン環を形成してもよい、
R6:−H、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキル、
R7:−H、低級アルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−ヘテロ飽和環基又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
R8:−H又は低級アルキル、
R9:−H、低級アルキル又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
但し、1)R2が(ii)から選択される基である場合、R1は式(II)又は(III)で示される基であり、2)R2が−Hである場合、R3〜R6のいずれか一つの基及びR7は−H以外の基であり、3)R1がヘテロアリールである場合、Aは置換されてもよいフェニレンである。以下同様。)
[2] R1が式(II)又は式(III)で示される基であって、R2が式(IV)又は式(V)で示される基である[1]に記載の化合物又はその塩。
[3] R2が式(IV)で示される基である[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] Aが下記の式で示される環基である[3]に記載の化合物又はその塩。
A:
ここで、
G3A群:−O−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−NR4dR4e及び環状アミノ、
R4d:低級アルキル、
R4e:低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
また、G3A群における環状アミノはF、低級アルキル、−O−低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、G3A群における環状アミノ上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい。
[6] R1において、式(II)で示される基のR1aが(1)−Alk−O−低級アルキル、(2)低級アルキル、低級アルケニル、−Alk−O−低級アルキル及び−Alk−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は(3)−Alk−(低級アルキル若しくは−OHで置換されてもよいヘテロ飽和環基)であり、R1bが低級アルキルであり、式(III)で示される環状アミノが下記G1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノである[5]に記載の化合物又はその塩;
G1A群:F、−OH、低級アルキル、−O−低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、及び−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)。
[7] R2において、式(IV)で示される基のR2aが−O−RE、−CH2−RF又は−NRGRHであり、ここでREが低級アルキルであり、RFが−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、RGが−Hであり、RHが(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、(4)低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は(5)F、−OH、シクロアルキル、−O−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである[6]に記載の化合物又はその塩。
[8] R3、R6、R7及びR8が−Hである[7]に記載の化合物又はその塩。
[9] 下記式(I−A)で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
X:S又はO、
R1A:式(II−A)で示される基又は式(III−A)で示される基、
R1c:−Alk−O−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
R1d:低級アルキル、
Q1:下記G1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
G1B群:F、−OH、−O−低級アルキル、−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)、
R2A:
RW:−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RX:(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)ヘテロ飽和環基、(4)ヘテロアリール、又は(5)F、シクロアルキル、−O−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
A1:
G3B群:−O−低級アルキル、−NR4fR4g及び環状アミノ、
R4f:低級アルキル、
R4g:−O−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい、R4fと同一又は異なる低級アルキル、
ここで、G3B群における環状アミノはF、低級アルキル、−O−低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよい、
また、G3B群における環状アミノにシクロアルカンがスピロ結合してもよく、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
R5A:−H、低級アルキル又は−O−低級アルキル。以下同様。)
[10] R2Cが−NH−RXである[9]に記載の化合物又はその塩。
[11] 2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ニコチンアミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-[2-{[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバモイル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-(エトキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び
2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドからなる群から選択される[1]に記載の化合物又はその塩。
[12] [1]に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[13] trkA受容体阻害剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[14] 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤である、[12]に記載の医薬組成物。
[15] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[14]に記載の医薬組成物。
[16] 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための、[1]に記載の化合物又はその塩の使用。
[17] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[16]に記載の使用。
[18] [1]に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療方法。
[19] 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、[18]に記載の予防及び/又は治療方法。
本明細書において、「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が1〜6(以後、C1-6と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」はC1-6アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル等の分枝状のアルキルである。C1-4アルキルがより好ましく、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はtert-ブチルが特に好ましい。「低級アルキレン」はC1-6アルキルの任意の水素原子を除去してなる2価基であり、好ましくはC1-5アルキレンで、メチレン、エチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ジメチルエチレン、ペンタメチレン又は2,2−ジメチルトリメチレンである。
「低級アルケニル」はC2-6アルケニルを意味し、好ましくは、ビニル、アリル又は2−ブテニルであり、より好ましくは2−ブテニルである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルを意味し、好ましくは1個以上のF又はClで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくは、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。架橋を有するシクロアルキルとして、好ましくはビシクロ[2.2.1]ヘプチル又はアダマンチルである。また、「シクロアルカン」とは、「シクロアルキル」を構成する環を意味し、例えば、シクロヘキシルに対応するものはシクロヘキサン環である。
「シクロアルケニル」とは、C3-10の不飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC3-8シクロアルケニルであり、より好ましくはシクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル又はナフチル基であり、より好ましくはフェニルである。当該アリールは、単環式ヘテロ飽和環又は単環式シクロアルカンが縮合していてもよい。また、「アレーン」とは、「アリール」を構成する環を意味し、例えば、フェニルに対応するものはベンゼン環である。
また、ヘテロ飽和環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールとしては、具体的には6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル等が挙げられる。
前記「ヘテロアリール」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
「ヘテロアレーン」とは、前記「ヘテロアリール」を構成する環を意味し、例えば、チエニルに対応するものはチオフェン環である。
「ヘテロ飽和環基」とは、N、O及び/又はSのヘテロ原子を1〜4個含有する3〜10員のヘテロ飽和環基であり、好ましくは以下の基である。
(1)1〜2個のN原子を含むもの、具体的には、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル等であり、より好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル又はジアゼパニル;
(2)1個のN原子、ならびに1個のS原子及び/又は1つのO原子を含むもの、具体的には、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、オキサゼパニル等であり、より好ましくは、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はオキサゼパニル;
(3)1〜2個のS原子を含むもの、具体的には、テトラヒドロチエニル等;
(4)1個のS原子および1つのO原子を含むもの、具体的には、オキサチオラニル等;
(5)1〜2個のO原子を含むもの、具体的には、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等であり、より好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル又は1,4-ジオキサニル;
「ヘテロ飽和環」とは、前記「ヘテロ飽和環基」を構成する環を意味し、例えば、テトラヒドロフリルに対応するものはテトラヒドロフラン環である。
前記「ヘテロ飽和環」において、ヘテロ飽和環は架橋を有していてもよいし、アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい。また、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
架橋を有するヘテロ飽和環基としては、具体的には、キヌクリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル等である。
アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合したヘテロ飽和環基としては、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロチエノピリジル、テトラヒドロチアゾロピリジル、クロマニル、イソクロマニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジル等であり、より好ましくは、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロピリドフラニルである。
「含窒素ヘテロ飽和環」とは、前記「含窒素ヘテロ飽和環基」を構成する環を意味し、例えば、ピロリジニルに対応するものはピロリジン環である。
当該含窒素ヘテロ飽和環は架橋を有していてもよいし、アレーン、ヘテロアレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい。
アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカンが縮合した含窒素ヘテロ飽和環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジル、テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジル等である。
前記「環状アミノ」において、環状アミノは架橋を有していてもよいし(環状アミノ上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成した環状アミノ)、アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよいし、またシクロアルカン又はヘテロ飽和環がスピロ結合してもよい。
架橋を有する環状アミノとしては、具体的には、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イル等が挙げられる。
アレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合した環状アミノとしては、具体的には、4-ベンゾオキサジニル、1-インドリニル、1-テトラヒドロキノリル、2-テトラヒドロイソキノリル、1-テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル、テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル、テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、1-デカヒドロキノリル、2-デカヒドロキノリル、オクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン-4-イル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル等が挙げられる。
シクロアルカン又はヘテロ飽和環がスピロ結合した環状アミノとしては、具体的には、
2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-イル、2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル、8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2-アザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等が挙げられる。
(1)Xとして、好ましくはSである。Xの別の好ましい態様としてはOである。
(2)R1として、好ましくは式(II)又は式(III)で示される基である。
ここで、
式(II)におけるR1aとして、好ましくは(a)−Alk−O−低級アルキル、(b)低級アルキル、低級アルケニル、−Alk−O−低級アルキル及び−Alk−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は(c)−Alk−(低級アルキル若しくは−OHで置換されてもよいヘテロ飽和環基)であり、より好ましくは−Alk−O−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Alk−ヘテロ飽和環基である。
R1aのヘテロ飽和環基及び−Alk−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基として、好ましくは環上の炭素原子に結合手を有するアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル又はテトラヒドロピラニルである。
式(II)におけるR1bとして、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
式(III)で示される環基Qとして、好ましくは前記G1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノであり、より好ましくは前記G1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノであり、更に好ましくはそれぞれ前記G1B群から選択される基で置換されてもよい1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジル又は4−モルホリニルであり、より更に好ましくはそれぞれ前記G1B群から選択される基で置換されてもよい1−ピロリジニル、1−ピペリジル又は4−モルホリニルである。
(3)R2として、好ましくは式(IV)又は式(V)で示される基であり、より好ましくは式(IV)で示される基である。
ここで、
式(IV)におけるR2aが−O−RE、−CH2−RF又は−NRGRHであって、ここでREが低級アルキルであり、RFが−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、RGが−Hであり、RHが(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、(4)低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は(5)F、−OH、シクロアルキル、−O−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである化合物が好ましく、R2aが−O−低級アルキル、メチル、−CH2−ヘテロアリール、−CH2−ヘテロ飽和環基又は−NH−RXであって、ここでRXが(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)ヘテロ飽和環基、(4)ヘテロアリール、又は(5)F、シクロアルキル、−O−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである化合物がより好ましく、R2aが−NH−RXである化合物が更に好ましい。
(4)Aとして、好ましくは
ここで、
R3として、好ましくは−H、ハロゲン、低級アルキル又は−O−低級アルキルであり、より好ましくは−Hである。
R4として、好ましくは(a)−H、(b)ハロゲン、(c)−O−低級アルキル、(d)−CNで置換されてもよいシクロアルキル、(e)低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(f)−O−ヘテロ飽和環基、又は(g)G3A群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルであり、より好ましくは(a)−H、(b)1個の−CNで置換されたシクロアルキル、(c)低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(d)−O−低級アルキル、(e)−O−ヘテロ飽和環基、又は(f)前記G3B群から選択される1個の基で置換された低級アルキルであり、更に好ましくは−H、1個の−CNで置換されたシクロアルキル、−O−低級アルキル又は前記G3B群から選択される1個の基で置換された低級アルキルである。
R5として、好ましくは−H、ハロゲン、低級アルキル又は−O−低級アルキルであり、より好ましくは−H、低級アルキル又は−O−低級アルキルであり、更に好ましくは−Hである。
R6として、好ましくは−H又は−O−低級アルキルであり、より好ましくは−Hである。
R7として、好ましくは−H又は低級アルキルであり、より好ましくは−Hである。
R8として、好ましくは−H又は低級アルキルであり、より好ましくは−Hである。
本発明化合物(I)の特に好ましい態様としては、上記(1)〜(4)に記載の各好ましい基の組み合わせからなる化合物であり、具体的には前記[1]〜[11]に記載の化合物が挙げられる。。
本発明化合物(I)の別の好ましい態様としては、式(I−A)で示される化合物である。
更に、式(I−A)で示される化合物の特に好ましい態様としては、R2Cが−NH−RXである化合物である。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
式(I)の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
化合物(2)の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、tert-ブチルエステルなどの通常のエステル;酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド;酸アジド;1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、p-ニトロフェノールやN-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル;対称型酸無水物;アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、p-トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物;塩化ジフェニルホスホリル、N-メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
化合物(2)を遊離酸で反応させる場合、あるいは活性エステルを単離せずに反応させる場合等は当業者が通常用いうるアミド化を採用することができるが、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)存在下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)や、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、N,N,N',N'-テトラメチルフルオロホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート(TFFH)等の縮合剤を作用させる方法、オキシ塩化リンをピリジン溶媒中で作用させる方法、または縮合剤を担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社(Argonaut Technologies)、米国)、PL-DCCレジン(PL-DCC Resin)(ポリマー・ラボラトリーズ社(Polymer Laboratories)、英国)が好適に用いられる。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法が、簡便である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等によっても異なるが、通常メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;エーテル、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;酢酸エチル(EtOAc)などのエステル類;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)やジメチルスルホキシド(DMSO)等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物(1)を過剰に用いたり、N-メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジン p-トルエンスルホン酸塩、N,N-ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、THF、DMF等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に反応させるのが好適である。
本工程はアゾール2位に脱離基を有する化合物(3)と化合物(4)又は(5)を反応させることにより、本発明化合物(I)において、R1が式(II)で示される基である化合物(I-a)、又はR1が式(III)で示される基である化合物(I-b)を製造する工程である。なお、化合物(3)は第1製法に準じて製造することができ、Lv1がハロゲンである場合は本発明化合物(I)に包含される。
本工程の求核置換反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、及び/又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下に行うことができる。なお、反応を加速させるために、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の触媒を加えてもよい。また、有機塩基及び/又は無機塩基に代えて、化合物(4)又は(5)を過剰に用いてもよい。反応は用いる塩基によって異なるが、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
また場合によっては、反応終了後の過剰なアミンを除去する目的でイソシアナートを担持したポリスチレン樹脂、例えばPS-イソシアナート(PS-Isocyanate) (アルゴノートテクノロジー社、米国)等を用いることが好ましい場合がある。
工程1
本工程は、本発明化合物(I)において、R2がエステルである化合物(I-c)から加水分解により、R2がカルボキシル基である化合物(I-d)を製造する工程である。本工程の加水分解反応は、例えば前記の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。なお、化合物(I-c)は第1製法に準じて製造することができる。
工程2
本工程は、化合物(I-d)と化合物(6)よりアミド化反応を行い、化合物(I-e)を製造する工程である。本工程のアミド化反応は第1製法に準じて行うことができる。
本工程は、第3製法によって合成された化合物(I-d)又はその反応性誘導体を分子内環化反応に付し、化合物(7)を製造する工程である。本工程の環化反応は、第1製法に準じ、カルボン酸に縮合剤を作用させることにより、若しくはカルボン酸の反応性誘導体を用いることにより行うことができる。なお、反応を加速させるために、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の触媒を加えてもよい。反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
工程2
本工程は、化合物(7)に化合物(6)を作用させ、化合物(I-e)を製造する工程である。本開環反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、アセトニトリル、酢酸、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。なお、反応を加速させるために、p-トルエンスルホン酸等の触媒を加えてもよい。反応は、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
さらに、式(I)で示される種々の官能基を有する本発明化合物は、第1製法、第2製法、第3製法、第4製法若しくは第5製法により得られた本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することができる。本工程は一段階の反応とは限らず、多段階の反応により構成される場合もある。また、これらの当業者が通常採用しうる工程は、本発明化合物に対する適用に限定されず、製造中間体に対して適用することもできる。
代表的な反応を以下に示す。
(1)アミド化
本発明化合物(I)中、アミド基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料としてカルボン酸及びその反応性誘導体と反応させることにより、又はカルボン酸を有する化合物を原料としてアミンと反応させることにより製造できる。反応は第1製法の工程1に準じ、例えば「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)、又は、「Compendium of Organic Synthetic Methods」,第1巻〜第3巻等に記載の方法を参考に実施できる。
(2)スルホニル化
本発明化合物(I)中、スルホンアミド基、スルホン酸エステルを有する化合物は、対応するアミノ基、水酸基を有する化合物を原料としてスルホン酸の反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」24巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(3)カルバメート化
本発明化合物(I)中、カルバメート基を有する化合物は、アミノ基を有する化合物を原料として炭酸誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(4)O-アシル化
本発明化合物(I)中、エステル基を有する化合物は、水酸基を有する化合物を原料としてカルボン誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)を参考に実施できる。
(5)O-アルキル化
本発明化合物(I)中、エーテル骨格を有する化合物は、水酸基を有する化合物を原料として、他のアルキル化剤と反応させることにより製造できる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)を参考に実施できる。
(6)アミノ化
本発明化合物(I)中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステルを有する化合物を原料として、他の一級アミン、二級アミンを有する化合物と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)を参考に実施できる。
(7)N-アルキル化
本発明化合物(I)中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、一級アミノ基若しくは二級アミノ基を有する化合物を原料として、他のアルキル化剤と反応させることにより製造できる。アルキル化剤としては、アルキルハライドやアルコールの有機スルホン酸エステル等が好ましい。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)を参考に実施できる。
(8)還元的アルキル化
本発明化合物(I)中、二級アミン、三級アミンを有する化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、若しくは水素雰囲気下パラジウム炭素等による接触還元条件下、一級アミン若しくは二級アミンを有する化合物を原料として、アルデヒド、ケトンと還元的アルキル化反応させることによりアルキル基を導入することができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法が挙げられる。
(9)酸化
本発明化合物(I)中、スルホニル基を有する化合物は、スルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」23巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(10)還元
本発明化合物(I)中、一級アルコールを有する化合物は、対応するカルボキシル基又はエステル基を有する化合物の還元反応により製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」26巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(11)イプソ置換
本発明化合物(I)中、アルコキシピリジン、アルコキシピリミジン骨格を有する化合物は、対応するアルコールを有する化合物を原料とし、クロロピリジン、クロロピリミジン等に対しイプソ置換反応させることにより製造できる。本反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、DMF、DMA、DMSO等の反応に不活性な有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基存在下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下、室温下乃至還流下に行うことができる。
(12)加水分解
本発明化合物(I)中、カルボキシル基、アミド基を有する化合物は、対応するエステル基、アミド基、シアノ基を有する化合物を加水分解することにより製造することができる。反応は、例えば前記の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」、又は日本化学会編「実験化学講座(第4版)」22巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
(13)脱水
本発明化合物(I)中、シアノ基を有する化合物は、対応するカルボキサミド基を有する化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
本工程は化合物(8)のカルボキシル基をエステル化して化合物(9)を製造する工程である。反応は常法のエステル化条件を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のカルボキシル基の保護反応等に記載の方法を適用することができる。
工程2
本工程はニトロ化合物(9)を還元して化合物(1a)を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は当業者が通常採用しうるニトロ基の還元反応を用いることができる。例えば、還元鉄、塩化スズ等の還元剤を用いた還元反応や、パラジウム炭素、ロジウム炭素等を触媒とした水素添加反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」26巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程1
本工程は化合物(10)をハロゲン化して化合物(11)を製造する工程である。本工程のハロゲン化反応は当業者が通常採用しうる反応を用いることができる。例えば、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド等を用いたハロゲン化反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」19巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程2
本工程は化合物(11)にアミンを作用させて化合物(12)を製造する工程である。本工程のアミノ化反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程3
本工程はニトロ化合物(12)を還元して化合物(1b)を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成1の工程2と同様の方法で行うことができる。
工程1
本工程は化合物(13)をアルキル化して化合物(14)を製造する工程である。本工程のアルキル化反応は当業者が通常採用しうる反応を用いることができる。例えば、塩基性条件下アルキルハライドを用いたアルキル化反応や、光延反応が挙げられる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)に記載の方法を参考に実施できる。
工程2
本工程はニトロ化合物(14)を還元して化合物(1c)を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成1の工程2と同様の方法で行うことができる。
本工程は、化合物(8)と化合物(6)よりアミド化反応を行う工程である。反応は第1製法の工程1に準じて行うことができる。
工程2
本工程はニトロ化合物(15)を還元して化合物(1d)を製造する工程である。本工程のニトロ基の還元反応は、原料合成1の工程2と同様の方法で行うことができる。
本合成法は、化合物(16)に対して、パラジウム等の遷移金属触媒及び適当な添加剤の存在下、一酸化炭素との反応又はカップリング反応を行い、エステル又はケトンを導入する反応である。代表的な方法としては、日本化学会編「実験化学講座(第4版)」25巻(1992年)(丸善)に記載されている方法が挙げられる。
工程1
本工程は、チオアミド若しくはチオ尿素(18)に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα-ハロケトンを作用させてチアゾール環を構築する方法である。「Comprehensive Organic Chemistry」第4巻に記載された方法又はそれに準じた方法を採用することができる。また、環化反応促進の為、無水トリフルオロ酢酸等の酸を添加するのが好ましい場合がある。
工程2
本工程は、カルボン酸エステル(19)を加水分解することによって、カルボン酸(2a)を製造する工程である。反応は常法の加水分解条件を用いることができ、例えば、前述の「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」のカルボキシル基の脱保護反応等に記載の方法を適用することができる。
本工程は、アミド若しくは尿素(20)に対し、ブロモピルビン酸エステル等に代表されるα-ハロケトンを作用させてオキサゾール環を構築する方法である。Turchi編「Heterocyclic Compounds」第45巻又はPalmer編「Heterocyclic Compounds」第60巻 partAに記載された方法、或いはそれらに準じた方法を採用することができる。
工程2
本工程はカルボン酸エステル(21)を加水分解して化合物(2b)を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成7の工程2と同様の方法で行うことができる。
本工程は、化合物(22)と化合物(23)よりアミド化反応を行う工程である。反応は第1製法の工程1に準じて行うことができる。
工程2
本工程は、化合物(24)より脱水環化反応を行い、オキサゾリン環を構築する方法である。本工程の環化反応は、例えばPhillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168記載の方法、又は、前記の「Heterocyclic Compounds」第60巻 partA,partB等に記載の方法を参考に実施できる。
工程3
本工程は、化合物(25)より酸化反応を行い、オキサゾール環を構築する方法である。本工程の酸化反応は、例えばPhillips, A. J.; Wipf, P.; Williams, D. R.; et al., Org Lett, 2000, 2 (8), 1165-1168記載の方法、又は、前記の「Heterocyclic Compounds」第60巻 partA等に記載の方法を参考に実施できる。
工程4
本工程はカルボン酸エステル(21)を加水分解して化合物(2b)を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成7の工程2と同様の方法で行うことができる。
本工程は化合物(26)のチアゾール環2位にて置換反応を行い化合物(27)及び(28)を製造する工程である。本工程の置換反応は第2製法と同様の方法で行うことができる。
工程2
本工程はカルボン酸エステル(27)及び(28)を加水分解して化合物(2c)及び(2d)を製造する工程である。本工程の加水分解反応は原料合成7の工程2と同様の方法で行うことができる。
なお、原料合成1〜10において、本発明化合物(I)に結合する置換基を上記工程の適当な時期に変換して次の工程に進めることができる。その変換方法としては、例えば原料合成2において、適切な時期、工程1の前、工程2の前、若しくは工程3の前に、エステル基を加水分解後、アミド化反応を行い、本発明に係る化合物の部分構造R2に変換する方法等を挙げることができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
試験例1 神経成長因子受容体(trkA受容体)発現細胞を用いたtrkA受容体阻害活性の測定実験
trkA受容体阻害活性は、リガンド依存的な細胞内カルシウム濃度の上昇を指標にして測定した。ヒトtrkA受容体を安定的に発現させたHEK293細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション社(American Type Culture Collection))を、実験前日に2X104細胞/ウェルとなるように、96ウェル(well) ポリ-D-リジン-コートプレート(商品名:バイオコートPDL96Wブラック/クリアー、日本ベクトンディッキンソン社)に分注し、37℃、5% 二酸化炭素(CO2)下にて、10%ウシ胎児血清(FBS)を含む培地(商品名:DMEM、インビトロジェン社)中、一晩培養する。培地をローディングバッファー(1.5μMの蛍光標識試薬(商品名:Fluo4-AM、同仁堂社)を含む洗浄溶液:ハンクスバランス塩溶液(HBSS)、20mM 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エタンスルホン酸(HEPES)-水酸化ナトリウム(NaOH)、2.5mM プロベネシド、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA))に置き換え、室温で3時間静置した後、洗浄溶液をセットしたプレートウォッシャー(商品名:ELx405、バイオ-テック(BIO-TEK)インスツルメント社)にて細胞を洗浄する。洗浄溶液であらかじめ溶解、希釈した化合物を添加し、細胞内カルシウム(Ca)濃度測定システム(商品名:FLIPR、モレキュラーデバイス社)にセットする。5分後に最大反応の80%刺激に相当する神経成長因子(NGF、マウス由来2.5S、アロモン社)を添加し(最終濃度として約100-150ng/ml)、細胞内Ca濃度変化を測定する。細胞内Ca濃度変化の最大値と最小値の差を算出し、測定データとして保存した。NGF添加時を0%、バッファー添加時の応答を100%としたときに、50%阻害する濃度をIC50値として算出した。いくつかの実施例化合物の結果を下記表1に示す。表中Exは後記実施例化合物番号を示す(以下同様)。本試験の結果、本発明の下記代表化合物はtrkA受容体阻害作用を有することが確認された。
化合物のin vivo NGF阻害活性を検討した。Wistar系雌性ラット(日本SLC社)に化合物(0.5% メチルセルロース溶液)10mg/3ml/kgもしくは溶媒(0.5% メチルセルロース溶液)3ml/kgを強制経口投与した。投与後60分にエーテル麻酔下において、生理食塩水もしくは1 μg/ml NGF(NGF、マウス由来 2.5S、アロモン社)を背部に50μl/siteで皮内投与し、直後に1% エバンスブルー溶液(生理食塩水に溶解)を尾静脈から3ml/kgで投与した。投与後10分の時点で背部皮膚を採取し、ホルムアミド中にて16時間振とうした。振とう後、ホルムアミド中に抽出されたエバンスブルーの吸光度を吸光度計(波長 620nm)で測定し、検量線法により濃度を算出した。NGF投与部位のエバンスブルー濃度から生理食塩水投与部位のエバンスブルー濃度を差し引いた値をNGF依存的な作用とし、溶媒投与群を100%とした時の化合物群の抑制率を算出した。結果を下記表2に示す。本試験において、本発明の下記代表化合物はラットNGF誘発血管透過性亢進に対する優れた阻害作用を有することが確認された。
Wistar系雌性ラット(チャールスリバー社)にCPA(150mg/5ml/kg)を腹腔内投与し、その2日後に実験を行った。蒸留水(30ml/kg)を強制的に経口投与した後、代謝ケージに入れ、排尿重量と排尿回数を1時間連続的に測定した。化合物(0.5% メチルセルロース溶液)3もしくは10mg/5ml/kg、溶媒(0.5% メチルセルロース溶液)5ml/kgを経口投与し5〜30分後に,前述と同様に水負荷後の排尿機能測定をおこなった。総排尿重量を総排尿回数で割り、有効膀胱容量を算出した。化合物投与前値を100%とし、化合物投与による有効膀胱容量の変化率を算出した。結果を下記表3に示す。
本試験において、CPA処置後2日において有効膀胱容量が減少し(約0.5ml)、頻尿状態が認められた。一方、本発明の下記代表化合物は頻尿状態を良好に改善した。
Wistar系雄性ラット(チャールズリバー社)に1% 酢酸(99% 蒸留水)を腹腔内投与し、投与後10分から20分間の疼痛行動(writhing)回数を測定する。化合物(10mg/5ml/kg)もしくは溶媒(0.5% メチルセルロース溶液)は1% 酢酸投与5分前に経口投与する。溶媒投与群のwrithing回数を100%とし、化合物投与によるwrithing回数抑制率を算出する。本試験によって、本発明化合物の疼痛に対する改善作用を確認できる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
Me:メチル、Et:エチル、Ac:アセチル、Ms:メシル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Cbz:ベンジロキシカルボニル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、TBS:tert-ブチルジメチルシリル、Tf:トリフルオロメタンスルホニル、CF3:トリフルオロメチル。
5-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドに対して、ピリジン中、塩化アセチルを作用させて、1-[4-ニトロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ベンジル]ピペリジン-4-イル アセテートを製造した。
製造例2
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、DMF中、モルホリンを作用させて、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例3
2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルに対して、メタノール-THF混合溶液中、1M 水酸化ナトリウム水溶液を作用させて、2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を製造した。
製造例4
2-アミノ-5-エチル安息香酸 メチルエステルに対して、tert-ブタノール中、ジ-tert-ブチル ジカルボネートを作用させて、2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-エチル安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例5
3-フルオロピペリジン 塩酸塩に対して、メチレンクロリド中、トリエチルアミン存在下、ベンゾイル チオイソシアナートを作用させて、N-[(3-フルオロピペリジン-1-イル)カルボノチオイル]ベンズアミド を製造した。
N-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-2-ニトロベンズアミドに対して、THF中、トリエチルアミン存在下、無水トリフルオロ酢酸を作用させて、N-(cis-4-シアノシクロヘキシル)-2-ニトロベンズアミドを製造した。
製造例7
1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、アセトニトリル-メタノール混合溶液中、炭酸カリウム、及びトリエチルアミン存在下、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体を一酸化炭素雰囲気下で作用させて、2-アミノ-5-(1-シアノシクロプロピル)安息香酸 メチルエステルを製造した。
アルゴン雰囲気下、4-(ビニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、ジエチル亜鉛及びジヨードメタンを作用させて、4-(シクロプロピルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例9
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、炭酸カリウム存在下、ヨウ化銅(I)、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン、及びピロリジン-2-オンを作用させて、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例10
2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロスルファニル)エタンアミンを作用させて、2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
2-アミノ-4,6-ジフルオロ安息香酸に対して、エタノール中、硫酸存在下、エステル化反応を行い、 2-アミノ-4,6-ジフルオロ安息香酸 エチルエステルを製造した。
製造例12
4-(クロロメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、メタノール中、ナトリウム メトキシドを作用させて4-(メトキシメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例13
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、エタノール-水混合溶媒中、鉄、及び塩化アンモニウムを作用させて、 2-アミノ5-(モルホリン-4-イルメチル) 安息香酸 メチルエステルを得た。
製造例14
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、メチレンクロリド中、ビス(ピリジン)ヨードニウム テトラフルオロほう酸を作用させて、1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。
イサト酸無水物に対して、DMF中、トリエチルアミン、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン存在下、4-アミノテトラヒドロピラン 塩酸塩を作用させて、2-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドを製造した。
製造例16
[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルに対して、THF中、水素化リチウムアルミニウムを作用させて、(2R)-1-メトキシ-N-メチルプロパン-2-アミン 塩酸塩を製造した。
製造例17
3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボキサミドに対して、THF中、2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン2,4-スルフィドを作用させて、3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボチオアミドを製造した。
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,4S)-4-メトキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレートに対して、THF中、水素化ホウ素リチウムを作用させて、(2R,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例19
4-(エチルスルファニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、クロロホルム中、m-クロロ過安息香酸を作用させて、4-(エチルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例20
[(1R)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルに対して、アセトニトリル中、酸化銀(I)存在下、ヨウ化メチルを作用させて、[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例21
2-ニトロ-5-ピリジン-2-イル安息香酸 メチルエステルに対して、アセトニトリル中、ヨウ化メチルを作用させた。続いてこのものに対して、酢酸中、水素雰囲気下で酸化白金を作用させて、2-アミノ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例22
2-ピペリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、ピリジン存在下、塩化プロパノイルを作用させて、2-(1-プロピオニルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例23
3-メチル-4-ニトロベンゾニトリルに対して、アセトニトリル中、塩化ニッケル(II)六水和物と2,2'-ビピリジルの混合水溶液、及び次亜塩素酸ナトリウム溶液を作用させて、5-シアノ-2-ニトロ安息香酸を製造した。
5-メチル-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドに対して、クロロホルム中、過酸化ベンゾイル、及びN-ブロモスクシンイミドを作用させて、5-(ブロモメチル)-2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンズアミドを製造した。
製造例25
(S)-1-メトキシ-2-プロピルアミンに対して、THF中、トリエチルアミン存在下、クロロギ酸エチルを作用させて、[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバミド酸 エチルエステルを製造した。
製造例26
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、2-プロパノール中、N-クロロスクシンイミドを作用させて、1-(4-アミノ-3-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。
製造例27
3-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸 メチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウム存在下、臭化ベンジルを作用させて、3-(ベンジルオキシ)シクロペンタンカルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、アセトニトリル中、ジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸と硫酸ナトリウムを作用させて、4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例29
2-フルオロピリジンに対して、THF中、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンとn-ブチルリチウムの混合物、及び1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステルを作用させて、4-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを製造した。
製造例30
tert-ブチル {[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル}カルバメートに対して、THF中、フタルイミド、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、tert-ブチル ({1-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル)カルバメートを製造した。
製造例31
4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、酢酸パラジウム及び4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン存在下、tert-ブチル ビニルエーテルを作用させて、4-(ビニルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例32
2-フルオロ-6-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドに対して、メタノール-DMF混合溶液中、水素雰囲気下でパラジウム炭素を作用させて、2-アミノ-6-フルオロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドを製造した。
4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、メタノ−ル中、水素雰囲気下でパラジウム炭素を作用させて、4-(ジフルオロメトキシ)ピペリジンを製造した。
製造例34
4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メチル]モルホリンに対して、トルエン中、ナトリウム tert-ブトキシド、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム存在下、ベンゾフェノンイミンを作用させて、N-(ジフェニルメチレン)-6-(モルホリン-4イルメチル)ピリジン-3-アミンを製造した。次いでこのものにTHF中、塩酸水溶液を作用させて6-(モルホリン-4イルメチル)ピリジン-3-アミン 2塩酸塩を製造した。
製造例35及び製造例36
4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルに対して、DMF中、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム存在下、4-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩を作用させて、1-(2モルホリン-4イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 メチルエステル、及び1-(2モルホリン-4イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 メチルエステルを製造した。
2-ピペリジン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、メチレンクロリド中、酢酸存在下、ホルムアルデヒド、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを作用させて、2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例38
1-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ベンゾトリアゾールに対して、DMF中、亜鉛、及び5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを作用させて、5-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例39
cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに対して、THF-DMSO中、水素化ナトリウム存在下、2-クロロピリミジンを作用させて、cis-3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルオキシ) ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例40
1-フルオロ-2-ニトロベンゼンに対して、メタノール中、アンモニア存在下、2-メルカプトアセトアミドを作用させて、2-[(2-ニトロフェニル)スルファニル]アセトアミドを製造した。
製造例41
(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウム存在下、ヨウ化メチルを作用させて、(3R)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
2-(クロロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルに対して、DMF中、炭酸カリウム存在下、2-ブロモフェノールを作用させて、2-[(2-ブロモフェノキシ)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例43
4-[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、THF-DMF混合溶液中、ナトリウム エタンチオラートを作用させて、4-(エチルスルファニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを製造した。
製造例44
2-アミノベンゼンチオールに対して、DMF中、水素化ナトリウム存在下、5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-n-ペンチル メタンスルホナートを作用させた。このものに対して、THF中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させて、5-[(2-アミノフェニル)スルファニル]ペンタン-1-オールを製造した。
製造例45
(2S)-2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルに対して、メチレンクロリド中、2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-(トリフルオロスルファニル)エタンアミンを作用させた。続いて、このものに対して、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン存在下、ブロモトリクロロメタンを作用させて、2-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピリジン-4-イル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチン酸に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、L-セリン メチルエステル 塩酸塩、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、(2S)-2-({2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)-3-ヒドロキシプロピオン酸 メチルエステルを製造した。
製造例47
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン 塩酸塩に対して、メチレンクロリド中、トリエチルアミン存在下、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドを作用させて、2-ニトロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドを製造した。
製造例48
1-(4-アミノ-3-ヨードフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、トルエン中、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムを作用させた後、反応液を濃縮した。このものに対して、エタノール中、塩酸水溶液を作用させて、1-(3-アセチル-4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルを製造した。
製造例49
2-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、炭酸カリウム存在下、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロネート及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムを作用させて、2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。
2-ニトロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸 メチルエステルに対して、ジメトキシエタン中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びフッ化セシウム存在下、2-クロロピリジンを作用させて、2-ニトロ-5-ピリジン-2-イル安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例51
1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 メチルエステルに対して、メタノール中、水酸化ナトリウム水溶液を作用させて、1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を製造した。
製造例52
5-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、ピリジン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させて、2-ニトロ-5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例53
3-フルオロピペリジン-1-カルボチオアミドに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例54
2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルに対して、DMA中、トリエチルアミン存在下、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリミジンを作用させて、2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 メチルエステルを製造した。
N-[(3-フルオロピペリジン-1-イル)カルボチオイル]ベンズアミドに対して、メタノール中、メチルアミンを作用させて、3-フルオロピペリジン-1-カルボチオアミドを製造した。
製造例56
3-メトキシアゼチジン 塩酸塩に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、イソシアン酸トリメチルシリルを作用させて、3-メトキシアゼチジン-1-カルボキサミドを製造した。
製造例57
4-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボキサミドに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-{4-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例58
N-(2-メトキシエチル)-N-メチルウレアに対して、エタノール中、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 エチルエステルを作用させて、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 エチルエステルを製造した。
製造例59
5-ホルミル-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド存在下、(メトキシメチル)(トリフェニル)ホスホニウム クロリドを作用させることにより、5-[(E)-2-メトキシビニル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
1-(4-アミノフェニル)シクロプロパンカルボニトリルに対して、DMF中、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、2-ブロモ-N-[4-(1-シアノシクロプロピル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドを製造した。
製造例61
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸に対して、ジクロロエタン中、オキサリルクロリドと触媒量のDMFを作用させて酸クロリドを調整した。このものに対して、ピリジン中、3-アミノピリジンを反応させて、2-フルオロ-6-ニトロ-N-ピリジン-3-イルベンズアミドを製造した。
製造例62
2-ニトロ安息香酸に対して、DMF中、1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミン、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、N-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2-ニトロベンズアミドを製造した。
製造例63
2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、tert-ブチル(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート、トリフェニルホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、2-アミノ-5-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}安息香酸 メチルエステルを製造した。
5-[(E)-2-メトキシビニル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、メチレンクロリド中、p-トルエンスルホン酸 一水和物及びシリカゲルを作用させた。続いて、メチレンクロリド中、酢酸存在下、ピロリジン、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを作用させて、2-ニトロ-5-(2-ピロリジン-1-イルエチル) 安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例65
4-(エチルスルホニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに対して、1,4-ジオキサン中、塩化水素を作用させて、4-(エチルスルホニル)ピペリジン 塩酸塩を製造した。
製造例66
tert-ブチル ({1-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]シクロブチル}メチル)カルバメートに対して、エタノール中、ヒドラジン一水和物を作用させて、tert-ブチル {[1-(アミノメチル)シクロブチル]メチル}カルバメートを製造した。
製造例67
2-[({2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 塩酸塩に対して、DMF中、トリエチルアミン存在下、WSC・HCl、及びHOBtを作用させて、2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4H-3,1-ベンゾオキザジン-4-オンを製造した。
tert-ブチル {4-(アミノメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチルフェニル}カルバメートに対して、THF-DMF混合溶液中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、ビス(2-クロロエチル)エーテルを作用させて、tert-ブチル {2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}カルバメートを製造した。
製造例69
2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-4-メチル安息香酸 メチルエステルに対して、エタノール中、2-メトキシエチルアミンを作用させて、tert-ブチル {4-(アミノメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-5-メチルフェニル}カルバメートを製造した。
製造例70
2-アミノ-4-メチル安息香酸 メチルエステルに対して、硫酸溶液中、N-(ヒドロキシメチル)フタルイミドを作用させて、2-アミノ-5-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-4-メチル安息香酸 メチルエステルを製造した。
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、水素化ナトリウムとピロリジン-2-オンを作用させて、2-ニトロ-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例436
5-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、CDIとトリエチルアミンを作用させて、2-ニトロ-5-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]安息香酸 メチルエステルを製造した。
cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルに、メチレンクロリド中、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパン酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンを作用させることで(3S,4R)-3-フルオロ-4-{[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステルを製造した。
製造例438
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、DMA中、炭酸カリウム存在下、(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを作用させて、5-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例439
2-ニトロ-5-ビニル安息香酸 メチルエステルに対して、トルエン中、N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミンとトリフルオロ酢酸を作用させて5-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例440
(2-クロロエトキシ)シクロプロパンにDMF中、フタルイミド カリウム塩を作用させた後、EtOH中でヒドラジン一水和物を作用させた。このものに4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させることで2-(シクロプロピルオキシ)エタンアミン 塩酸塩を製造した。
製造例441
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロイソニコチン酸 メチルエステル対して、ジメトキシエタン中、トリメチルボロキシン、トリフェニルホスフィンパラジウム及びフッ化セシウムを作用させて、5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-メチルイソニコチン酸 メチルエステルを製造した。
5-ベンジル-8-オキサ-5-アザスピロ[3,5]ノナンに対して、メタノール中、4気圧水素雰囲気下、10%パラジウム炭素を作用させた。このものに4M塩化水素/ EtOAc溶液を作用させることで8-オキサ-5-アザスピロ[3,5]ノナン 塩酸塩を製造した。
製造例443
(3-エンド)-8-メチル-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンに対して、メチレンクロリド中、M-クロロ過安息香酸及び1M 二塩化鉄水溶液を作用させることにより、(3-エンド)-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを製造した。
製造例444
(2R,3S)-1-(ジフェニルメチル)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジンに対して、エタノール中、水素雰囲気下、水酸化パラジウムを作用させ、次いで4M塩化水素/ 1,4-ジオキサン溶液を作用させることにより、(2R,3S)-3-メトキシ-2-メチルアゼチジン 塩酸塩を製造した。
製造例445
5-(ブロモメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、1,2-ジクロロエタン中、エタノールと酸化銀(I)を作用させて、5-(エトキシメチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
2-ニトロ-5-オキシラン-2-イル安息香酸 メチルエステルに対して、メタノール中、2-(メチルアミノ)エタノールを作用させて、5-{1-ヒドロキシ-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例447
5-{1-ヒドロキシ-2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル}-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルに対して、THF中、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルを作用させて、5-(4-メチルモルホリン-2-イル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
製造例448
ジクロロ酢酸メチル、モルホリン、及び2-ニトロ安息香酸 メチルエステルの混合物に対して、DMF中、カリウム tert-ブトキシドを作用させた後、1M HCl水溶液で処理することで、5-(1-クロロ-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-2-ニトロ安息香酸 メチルエステルを製造した。
なお、MSデータの記載において、例えば、製造例1の化合物の欄にはMS(ESI) m/z:406([M+H]+)と記載しているが、これはMS(ESI) m/z:406([M+H]+)を意味する。同様に、製造例71の場合はMS(ESI) m/z:214([M-H]-)と記載しているが、これはMS(ESI) m/z:214([M-H]-)を意味する(MSデータの表記は実施例1〜1767を記載した後記表62〜211においても同様)。
2-{メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 128mgに、DMA 1ml、2-クロロエチル メチル エーテル 88mg、ヨウ化カリウム 50mg、及びジイソプロピルエチルアミン 158μlを加え、100℃で8時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)により精製した。このものをクロロホルムに溶解後、4M 塩化水素/EtOAc溶液とヘキサンを加えて室温攪拌した。析出物を濾取し、2-{[(3R)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル](メチル)アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 92mgを製造した。
実施例2
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 110mgに9.8M メチルアミン/メタノール溶液 2.1mlを加え、室温で14日間放置した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)により精製した。このものに4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えて攪拌後、系中の固体を濾取し、N-[2-(メチルカルバモイル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 76.5mgを製造した。
3-クロロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 500mgにTHF 5ml、及びCDI 1.0gを加え、2時間加熱還流した。反応液を氷冷した後、水素化ホウ素ナトリウム 200mgの水 1ml溶液を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、N-[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2- [4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 226mgを製造した。
実施例4
N-[5-(ヒドロキシメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mg、トリエチルアミン 0.1ml、メチレンクロリド 4mlの反応混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド 0.05mlを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル 5mlに溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド 180mgを加え、室温で6時間攪拌した。反応液中に生じた不溶物を濾取し、このものを水、及びエタノールにて洗浄して、N-[5-(シアノメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 142mgを製造した。
rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-カルバモイルシクロヘキシル]カルバモイル}フェニル)-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mgのDMF 2ml溶液に、氷冷下2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン 105mgを加え、0℃で1時間、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:1)により精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、rel-N-(2-{[(1R,3S)-3-シアノシクロヘキシル]カルバモイル}フェニル)-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 122mgを製造した。
実施例6
2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 598 mgのメチレンクロリド 6ml懸濁液に、オキサリルクロリド 0.51ml及びDMF 7.5μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣にTHF 6ml、2-アミノ-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 メチルエステル 2塩酸塩 631mg、及びジイソプロピルエチルアミン 1mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール及びジイソプロピルエーテルを加え100℃で攪拌後、室温に冷却した。系中の固体を濾取して、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ] 安息香酸 メチルエステル 700mgを製造した。
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 202mgのTHF 8.1ml溶液に、水素化リチウム 6.7mgを加え、加熱還流下1時間攪拌した。その反応混合物に1M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 0.56mlを0℃で加え、45℃で3時間攪拌した。さらに1M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 1.69mlを0℃で加え、45℃で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1、及びクロロホルム:アセトン=7:3)により精製した。このものに4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えた後、エタノール及びジイソプロピルエーテルを加え攪拌した。系中の固体を濾取して、N-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 15.5mgを製造した。
実施例8
アルゴン雰囲気下、トリメチルスルホキソニウム クロリド 1.3gにTHF 20ml、及びカリウム tert-ブトキシド 1.2gを加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温冷却後、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 700mgを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水を加えて、EtOAcにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去して、N-(2-{[ジメチル(オキシド)-λ4-スルファニリデン]アセチル}フェニル)-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 451mgを得た。
このものにTHF 5ml、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 700μl、及びDMSO 1.5mlを加え、70℃で2時間攪拌後、モルホリン 800μlを加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物にEtOAcを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=1000:1, 500:1)にて精製した。このものをEtOAcに溶解後、0.4M 塩化水素/EtOAc溶液を加え、溶媒留去した。残渣をEtOHに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(モルホリン-4-イルアセチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 43mgを製造した。
2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 115mgのDMF 3ml溶液に、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 110mg、及びHATU 228mgを加え、室温で7日間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1-30:1)により精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 102mgを製造した。
実施例10
ジイソプロピルアミン 193μlのTHF 8ml溶液に、氷冷下 1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液 790μlを加え、15分攪拌後、3-メチルピリジン 123μlを加え、0℃で15分攪拌した。続いて、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 400mgのTHF 4ml溶液を加え、0℃で20分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=2:1、及びクロロホルム:メタノール=100:1-50:1)により精製した。このものをEtOAc 1mlにて洗浄し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルアセチル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 46mgを製造した。
2-モルホリン-4-イル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 397 mg及び4-メチルモルホリン 450μlのTHF 10ml溶液に、氷冷下クロロギ酸イソブチル 260μlを加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 426mgのTHF 8ml溶液を加え、室温で1時間、60℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水を加え、析出した固体を濾取した。このものをエタノールに懸濁させ、4M 塩化水素/EtOAc溶液 1.5mlを加えて2時間攪拌した。系中の固体を濾取して2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 250mgを製造した。
N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルファニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 578mgのクロロホルム 5.78ml溶液に、m-クロロ過安息香酸 734mgを加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=92:8)により精製後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)により精製し、N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 560mgを製造した。
実施例13
2-[メチル(4-{[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]エチル メタンスルホナート 168mgに、DMA 0.84ml、ピロリジン 0.58ml、及びヨウ化カリウム 58mgを加え、70℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:20)により精製した。このものに、クロロホルム及びジイソプロピルエーテルを加え、攪拌した。系中の固体を濾取して2-[メチル(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 122mgを製造した。
2-(cis-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 114mgのメチレンクロリド 5ml溶液に、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 180mg、WSC・HCl 160mg、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン 60mgを加え、室温で15時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=1:3)により精製し、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3S,4R)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgと、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3R,4S)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgを製造した。
このうち、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3S,4R)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mgのメタノール 1ml溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 0.06mlを加え1日間静置した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に1M 塩酸水溶液 0.06mlを加え、不溶物を濾取して2-[(3S,4R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.8mgを製造した。
また同様にして、(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロピオン酸 (3R,4S)-3-フルオロ-1-(4-{[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル エステル 10mg から2-[(3R,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 5.5mgを製造した。
5-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ペンチル メタンスルホナート 315mgのDMF 1.9ml溶液に、アジ化ナトリウム 119mgを加え、60℃で6時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、N-{2-[(5-アジドペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 261mgを製造した
実施例17
N-{2-[(5-アジドペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 261mgのエタノール 2.61ml及びTHF 1.305ml溶液に、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。触媒を濾過した後、濾液を濃縮した。このものを分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=4:1:0.1)により精製し、N-{2-[(5-アミノペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 133mgを製造した。
実施例18
N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩115mgのTHF 2ml混合物に、塩化アセチル17μl、及びトリエチルアミン64μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、N-[4-(3-アセトアミドプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 81mgを製造した。
N-(3-カルボニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 220mgの酢酸 10ml混合物に、氷冷下、濃硫酸 10ml、及び亜硝酸ナトリウム 116mgの3ml水溶液を加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた不溶物を濾取して、1-メチル-4-{[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 220mgを製造した。
実施例20
N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 115mgのTHF 2ml混合物に、メタンスルホニルクロリド 19μl、及びトリエチルアミン 64μlを加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド96mgを製造した。
N-{2-[(5-ヒドロキシペンチル)スルホニル]フェニル}-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 90mgのメチレンクロリド 1.8ml溶液に、無水酢酸 58μl、ピリジン 0.33ml、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン 25mgを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。このものにEtOAc及びヘキサンを加え、室温攪拌した。系中の固体を濾取して5-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ペンチル アセテート 72mgを製造した。
実施例22
2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 508mgのメチレンクロリド 5.08ml溶液に、氷冷下トリエチルアミン 0.36ml、及びメタンスルホニルクロリド 0.2mlを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、メチレンクロリドで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、2-[メチル(4-{[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]カルバモイル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]エチル メタンスルホナート 608mgを製造した。
アルゴン雰囲気下、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸 380mgと2-アミノ-5-(モルホリン-4-イルメチル)安息香酸 メチルエステル 476mgのピリジン 11ml混合物を-15℃に冷却し、オキシ塩化リン 195μlをゆっくり加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、2-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-オキサゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-5-(モルホリン-4-イルメチル) 安息香酸 メチルエステルを288mgを製造した。
実施例24
2-(メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 95mgのメチレンクロリド 3.8ml及びアセトニトリル 1.9ml混合物に、36%ホルムアルデヒド水溶液 375μl、及びナトリウム トリアセトキシボロヒドリド 143mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、プレセップ珪藻土 顆粒状(和光純薬)で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:20)により精製した。このもののクロロホルム溶液に4M 塩化水素/EtOAc溶液を加えた後、ヘキサンを加え、攪拌した。析出物を濾取して2-(メチル[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2塩酸塩 78mgを製造した。
アルゴン雰囲気下、2-シアノ-6-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸 172mgのTHF 3ml懸濁液に、4-メチルモルホリン 53μl、及びクロロギ酸イソブチル 62μlを加え、室温で10分間攪拌した。続いて、ピリジン-3-アミン 45mgを加え、50℃で15時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)で精製した。このものをエタノール 1mlに懸濁し、4M 塩化水素/EtOAcを37μl加えて1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、EtOAcで洗浄して、N-[3-シアノ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 13mgを製造した。
実施例26
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 80mgのDMF 1.1ml溶液に、WSC・HCl 40mg、HOBt 30mg、エチルアミン 塩酸塩 16mg、及びジイソプロピルエチルアミン 0.04mlを加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し、N-[2-(エチルカルバモイル)-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 74mgを製造した。
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 200mgのDMF 9ml懸濁液に、氷冷下フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート 250mg、2-アミノ-N-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド 219mg、及びトリエチルアミン 260μlを加え、0℃で30分間、室温で3時間攪拌した。さらにフルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート 250mgを加え、氷冷下45分間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、水、及び塩酸水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-90:10)にて精製した。このものを2-プロパノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、N-{2-[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]フェニル}-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 126mgを製造した。
実施例28
4-エトキシピペリジン 塩酸塩 148mg のDMA 2ml溶液に、トリエチルアミン 339μl、及び2-ブロモ-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 200mgを加え、100℃で8時間攪拌した。空冷後、水を加え、析出物を濾取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc= 1:1)により精製した。このものをメタノールに加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 127mgを製造した。
2-ブロモ-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 800mg、(3R)-N-メチル-1-(トリフルオロアセチル)ピロリジン-3-アミン 塩酸塩 1.38g、及びジイソプロピルアミン 1.73mlの1-メチル-2-ピロリジノン 6ml溶液を、200℃で45分間マイクロ波照射(Biotage社、Infinity Sixty)を行った。反応混合物に水を加えてEtOAcで抽出した。有機層を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=90:10)により精製した。
このもののメタノール 10ml溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液 4mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、水及び食塩を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:アンモニア水= 4:1:0.1)により精製して、2-(メチル[(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 445mgを製造した。
実施例30
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 180mgのDMF 1.2ml溶液に、2-アミノ-N-ピリジン-3-イルベンズアミド 117mg、WSC・HCl 110mg、及びHOBt 100mgを加え、60℃で3日間攪拌した。反応液に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた不溶物を濾取した。このものをアセトニトリルで洗浄して、2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 195mgを製造した。
2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-6-(モルホリン-4-イルメチル)-4H-3,1-ベンゾオキザジン-4-オン 35mgのアセトニトリル 5ml溶液に、1-ピリジン-3-イルメタンアミン 41mgを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をEtOAcで加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-{4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[(ピリジン-3-イルメチル)カルバモイル]フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 31mgを製造した。
実施例32
2-{2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}-4H-3,1-ベンゾオキサジン-4-オン 174mgのTHF 2.6ml溶液に、0℃で0.96M メチルマグネシウムブロミド/THF溶液 1.41mlを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5、及びクロロホルム)により精製して、N-(2-アセチルフェニル)-2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 5.3mgを製造した。
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 464mgのTHF 5ml懸濁液に、1M 水酸化ナトリウム水溶液 1.03mlを加え、室温で13時間、50℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物に1M 塩酸水溶液 1.03ml及び水 5mlを加え、析出した固体をろ取し、5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 325mgを製造した。
実施例34
1-{4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)ベンジル}ピペリジン-4-イル アセテート 塩酸塩 141mgのメタノール 3ml溶液に、炭酸カリウム 56mgを加え、2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)により精製した。このものをエタノールに溶解し、4M 塩化水素/EtOAcを加え、1時間攪拌した。析出物をろ取し、N-{4-[(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 95mgを製造した。
tert-ブチル (3-{4-[({2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェノキシ}プロピル)カルバメート 302mgに4M 塩化水素/EtOAc 3mlを加え、室温で40分間攪拌した。
反応液にエタノール 3mlを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をEtOAcで洗浄し、N-[4-(3-アミノプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 259mgを製造した。
実施例36
N-[5-(ベンジルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 179mgに、1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン 253mg、及びトリフルオロ酢酸 5mlを加え、室温で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、1M 塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=80:20)により精製し、N-[5-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 93mgを製造した。
実施例37
アルゴン雰囲気下、N-{4-[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 91mg、及び1,2,3,4,5-ペンタメチルベンゼン 116mgのメチレンクロリド 4ml溶液に、-78℃下、1.0M トリクロロボラン/ヘプタン溶液 780μlをゆっくり加え、室温に昇温して2時間攪拌した。反応混合物にMeOH及び水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=30:1)で精製した。このものをヘキサンで洗浄し、N-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 41mgを製造した。
4-[(2-{[(2-モルホリン-4-イル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)スルホニル]ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル 400mgのアセトニトリル 10ml及びメチレンクロリド 10ml溶液に、トリメチルシリルヨージド 700mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルで洗浄して、2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピペリジン-4-イルスルホニル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 35mgを製造した。
実施例39
2,5-ジフルオロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 160mgのメタノール 5ml溶液に、氷冷下塩化チオニル 0.05mlを加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製した。このものをEtOAcとアセトニトリルの混合溶媒に加熱溶解後、室温まで冷却した。析出物を濾取し、2,5-ジフルオロ-4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 メチルエステル 52mgを製造した。
N-メチル-1-フェニルメタンアミン 7.3mg、2-ブロモ-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 12.1mg、及びトリエチルアミン 20.9μlのDMA 0.2ml溶液を、100℃で5日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、濾過し、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、2-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 4.7mgを製造した。
実施例41
N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 2.6mgの1-メチル-2-ピロリジノン 60μl溶液に、2-{[(2-フェニル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸 8.1mg、トリエチルアミン 3.5μl、HOBt 3.4mgのDMF 1ml溶液、及びPL-DCC レジン(PL-DCC Resin)(ポリマーラボラトリー社) 75mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にMP-カルボネート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mgを加え、室温で4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}フェニル)-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.1mgを製造した。
2-アミノベンズアミド 4.1mg、2-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 5.3mg、及びHOBt 3.4mgのDMF 1ml溶液に、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社) 100mgを加え、室温で終夜撹拌した。反応液にMP-カルボネート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 50mgを加え、室温で4時間攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、N-(2-カルバモイルフェニル)-2-(2-チエニル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 7.5mgを製造した。
実施例43
2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 821mgのメチレンクロリド 30ml溶液に、0℃でオキサリルクロリド 520μl及びDMF 15μlを滴下し、室温で3時間攪拌した。この反応液から300μlを取り、室温で2-(メチルスルホニル)アニリン 塩酸塩 8.3mg、トリエチルアミン 11μlのメチレンクロリド 200μl溶液に加え終夜攪拌した。反応液にPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社) 100mg、PS-トリスアミン(PS-Trisamine)(アルゴノートテクノロジー社) 75mg及びDMF 1mlを加え、室温で終夜攪拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 8.4mgを製造した。
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド100mg に、DMF 2 mL、(2S)-2-メチルモルホリン 塩酸塩 61mg 及びトリエチルアミン 92μl を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0-30:1)で精製した。このものをエタノールに溶解後、フマル酸26mgを加え、濃縮した。アセトニトリルを加えて撹拌後、固体を濾取し、N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド フマル酸塩 88mg を製造した。
実施例1182
アルゴン雰囲気下、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 388mg に1,2-ジクロロエタン 10mL 、クロロギ酸エチル 0.11mL 及びイソプロパノール 0.18mLを加え、100℃で3時間加熱還流した。空冷後、反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1-10:1)で精製し、N-{4-(イソプロポキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11mg を製造した。
実施例1183
N-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 120mgのメタノール 2ml―THF 3ml懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム21mgを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1-50/1)にて精製し、N-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 89mgを製造した。
5-(モルホリン-4-イルメチル)-2-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸131 mgにメチレンクロリド25 ml、(イソシアノイミノ)トリフェニルホスホラン 75 mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール= 94:6)により精製しN-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 16mgを製造した。
実施例1185
5-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 100mg にメチレンクロリド 2mL 及びCDI 51mg を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣にトルエン(2mL)及びN-ヒドロキシアセトアミジン 31mg を加え、室温で3時間撹拌した後、3日間加熱還流した。空冷後反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=99:1)で精製し、N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 35mg を製造した。
実施例1186
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸100 mgにDMF 1 ml、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン 61 mg、CDI 100mg、メタンスルホンアミド 100mgを加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣に水と1M 塩酸水溶液を加え、生じた不溶物を濾取した。このものをアセトニトリルで洗浄して、N-{4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル}-2-[4-ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 110mgを製造した。
5-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]安息香酸 110mg にDMF 2mL 、HATU 106mg、トリエチルアミン 162μL 、3-フルオロプロピルアミン塩酸塩 79mgを加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製した。このものをエタノール 2mLに溶解させ、フマル酸 22mgを加えて撹拌し、加熱溶解させた後に放冷した。ジイソプロピルエーテルを加えた後に析出した固体を濾取し、N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(3-フルオロプロピル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド フマル酸塩41mgを製造した。
実施例1188
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.0gに対して、1,2-ジクロロエタン 50ml中 、クロロギ酸エチル0.57mlを加え、1.5時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-40/1)にて精製し、N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 740mgを製造した。
実施例1189
N-{4-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド292mgに対して、1,2-ジクロロエタン6ml中、1-クロロエチル クロロカーボネート 84μlを加え2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、メタノールを6mlを加え1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、メチレンクロリド3ml中、ジ-tert-ブチル ジカーボネート130mgとトリエチルアミン166μlを加え室温で16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-20/1)にて精製し、3-{3-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル68mgを製造した。
N-{4-(2-クロロエチル)-2-[(2メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド172mgに対して、DMF中、酢酸カリウム87mgとヨウ化カリウム6mgを加えて70℃で6日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-40/1)にて精製し、2-{3-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[({2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]フェニル}エチル アセテート120mgを製造した。
実施例1191
N-{4-(2-ヒドロキシエチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド64mgに対して、アセトニトリル中、ヨウ化メチル10μlと、炭酸銀36mgを加えて、遮光下室温で10日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過した後、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0-30/1)にて精製し、N-{4-(2-メトキシエチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド5mgを製造した。
実施例1192
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、ピロリジン 3.6mg、及びトリエチルアミン 10.5μlのDMF 0.25ml溶液を室温にて3日間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.5mgを製造した。
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、N-メチルアニリン 5.4mgのDMF 0.25ml溶液に炭酸セシウム 24.4mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-(2-[(2-メトキシエチル) カルバモイル]-4-{[メチル(フェニル)アミノ]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 3.5mgを製造した。
実施例1194
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、2-メチルイミダゾール 4.1mgのDMF 0.25ml溶液に60%水素化ナトリウム 2.0mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 1.6mgを製造した。
実施例1195
N-{4-(クロロメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 11.3mg、3-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル13.1mgのDMF 0.25ml溶液に炭酸セシウム 24.4mgを加え、室温にて3日間撹拌した後に50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。このものを1,4-ジオキサン0.5mlに溶解後、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 0.5mlを加え室温で2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール−0.1% ギ酸水溶液)で精製し、N-{2-[(2-メトキシエチル) カルバモイル]-4-[(2-フェニルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド 2.5mgを製造した。
また、(CDCl3)はCDCl3中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)を示す。
Claims (19)
- 下記式(I)で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
X:S又はO、
R1:ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、4−ピペリジル、4−テトラヒドロピラニル、−Alk−アリール、−Alk−O−アリール、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−NH−CO−低級アルキル、−Alk−NH−CO−O−低級アルキル、−NH−アリール、−NH−(4−ピペリジル)、式(II)で示される基又は式(III)で示される基、
Alk:同一又は異なって、低級アルキレン、
R1a:1若しくは2個の−OHで置換された低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−SO2−低級アルキル、−Alk−O−SO2−低級アルキル、−Alk−アリール、−Alk−O−アリール、−Alk−ヘテロアリール、−Alk−O−ヘテロアリール、−Alk−CO−ヘテロ飽和環基、−Alk−NRARB、−Alk−CO−NRARB、ヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は、低級アルキル、低級アルケニル、−Alk−O−低級アルキル若しくは−Alk−アリールで置換されてもよい、又は−Alk−ヘテロ飽和環基、ここで、当該−Alk−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基は、低級アルキル若しくは−OHで置換されてもよい、
RA及びRB:同一又は異なって、−H又は低級アルキル、
R1b:低級アルキル又は−Alk−アリール、
Q:下記G1群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
G1群:ハロゲン、−OH、−CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−OH、−O−低級アルキル、−O−ハロゲノ低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−Alk−シクロアルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−NRARB、−CO−NH−Alk−OH、−Alk−CO−NRARB、−SO2−低級アルキル、−SO2−NRARB、アリール、−O−アリール、(−O−低級アルキル)で置換されてもよいヘテロアリール、−Alk−ヘテロアリール、−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)、−Alk−O−ヘテロアリール、−SO2−ヘテロアリール、−S−(低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール)、オキソ、−NRCRD及び−Alk−アリール、
ここで、G1群の−Alk−アリールにおけるAlkは−OHで置換されてもよく、アリールは−CO2H又は−CO−O−低級アルキルで置換されてもよい、
また、環基Q上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、
環基Qに、低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、
環基Qに、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアレーン、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
RC:−H又は低級アルキル、
RD:低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−Alk−CO−NRARB、又はヘテロアリール、
R2:下記(i)又は(ii)から選択される基、
(i)式(IV)又は(V)で示される基、
RE:−H又は低級アルキル、
RF:−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RG:−H又は低級アルキル、
RH:(1)−H、(2)−O−低級アルキル、(3)−OH、−NRARB、−NH−CO−O−低級アルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル及び−CONH2からなる群から選択される基で置換されてもよいシクロアルキル、(4)−Alk−OH又は−CONH2で置換されてもよいシクロアルケニル、(5)−OH、低級アルキル、−Alk−シクロアルキル、−CO−低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(6)−OH、−CN及びハロゲンからなる群から選択される基で置換されてもよいアリール、(7)ヘテロアリール、又は(8)下記G2群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
G2群:ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−OH、シクロアルキル、−O−低級アルキル、−O−シクロアルキル、−O−Alk−OH、−CN、−S−低級アルキル、−SO2−低級アルキル、−CONH2、−CONH−低級アルキル、−NHCO−低級アルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−NRARB、ヘテロ飽和環基、−CO−ヘテロ飽和環基、アリール及びヘテロアリール、
ここで、G2群において、シクロアルキルは−OH、−CO−O−低級アルキル、−Alk−OH又は−Alk−NRARBで置換されてもよく、ヘテロ飽和環基は−OH、低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−アリール、−NRARB、−CO−O−低級アルキル又はオキソで置換されてもよく、ヘテロアリールは−OH、低級アルキル、−CO2H又は−CO−O−低級アルキルで置換されてもよい、
また、RGとRHはそれらが結合するN原子と一体となって、−OH、低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−Alk−アリール及び−CO−ヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい含窒素ヘテロ飽和環を形成してもよい、
R2b:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−RK、−NRLRM、アリール又はヘテロ飽和環基、ここで、当該ヘテロ飽和環基は−CO−O−Alk−アリールで置換されてもよい、
RK:−CN、−OH、−N3、−CONH2、−O−CO−低級アルキル、−NRARB、−NH−CO−低級アルキル、−O−SO2−低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RL:−H又は低級アルキル、
RM:ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
(ii)−H、ハロゲン、−OH、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−CN、−O−低級アルキル、−O−ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、−Alk−OH、−Alk−CONH2、−Alk−ヘテロ飽和環基又は−S−RN、
RN:(1)−Alk−OH、(2)−Alk−CONH2、(3)−Alk−ヘテロアリール、(4)−Alk−ヘテロ飽和環基、又は(5)(−CO−O−Alk−アリール)で置換されてもよいヘテロ飽和環基、
A:
R4:−H、ハロゲン、−OH、−O−Alk−R4a、−CNで置換されてもよいシクロアルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−NH−ヘテロアリール、−CO−NH−SO2−低級アルキル、−CO−NH−SO2−NRARB、ヘテロ飽和環基、−O−ヘテロ飽和環基、−CO−ヘテロ飽和環基、−SO2−ヘテロ飽和環基、−CO−NR4bR4c、又は下記G3群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
R4a:−H、−OH、−O−低級アルキル、−O−Alk−アリール、−S−低級アルキル、−SO2−低級アルキル又は−NH−RO、
RO:−H、−CO−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル又は−SO2−低級アルキル、
R4b:同一又は異なって、−H又は低級アルキル、
R4c:同一又は異なって、−H、低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−NRARB、−Alk−アリール、−Alk−ヘテロ飽和環基、シクロアルキル、アリール又はヘテロ飽和環基、
G3群:ハロゲン、−OH、−O−低級アルキル、−O−CO−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−CN、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−NR4bR4c、環状アミノ及び−CO−ヘテロ飽和環基、
ここで、R4における各ヘテロ飽和環基及びG3群の−CO−ヘテロ飽和環基におけるヘテロ飽和環基、並びにG3群における環状アミノは下記G4群から選択される基で置換されてもよい、
また、G3群における環状アミノ上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい、
G4群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−O−アリール、−O−CO−低級アルキル、−CO−O−低級アルキル、−NRARB、−NH−CO−低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−CO−低級アルキル、−CO−NRARB、−Alk−アリール、−Alk−ヘテロアリール、−Alk−NRARB、−Alk−CO−NRARB、−Alk−環状アミノ、−Alk−NH−アリール、−Alk−S−低級アルキル、−Alk−ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、環状アミノ、−SO2−低級アルキル、−SO2−NRARB、オキソ及び−CN、
ここで、G4群における各アリール及び各ヘテロアリールは下記G5群から選択される基で置換されてもよい、
G5群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−O−低級アルキル、−NRARB及び−Alk−O−低級アルキル、
R5:−H、ハロゲン、低級アルキル、−OH、−O−低級アルキル、−CN、ハロゲノ低級アルキル、−Alk−OH、−Alk−O−低級アルキル、−Alk−CN、−O−Alk−NH2、−O−Alk−NH−CO−O−低級アルキル、−O−Alk−アリール又は−CONH2、
ここで、R4とR5はそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子と一体となって、(1)ピラゾール環、(2)2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン環、又は(3)−OH若しくはオキソで置換されてもよいシクロペンテン環を形成してもよい、
R6:−H、ハロゲン、低級アルキル、又は−O−低級アルキル、
R7:−H、低級アルキル、−CO2H、−CO−O−低級アルキル、−CO−ヘテロ飽和環基又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
R8:−H又は低級アルキル、
R9:−H、低級アルキル又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
但し、1)R2が(ii)から選択される基である場合、R1は式(II)又は(III)で示される基であり、2)R2が−Hである場合、R3〜R6のいずれか一つの基及びR7は−H以外の基であり、3)R1がヘテロアリールである場合、Aは置換されてもよいフェニレンである。) - R1が式(II)又は式(III)で示される基であって、R2が式(IV)又は式(V)で示される基である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R2が式(IV)で示される基である請求項2に記載の化合物又はその塩。
- R3及びR5が同一又は異なって、−H、ハロゲン、低級アルキル又は−O−低級アルキルであり、R4が(1)−H、(2)ハロゲン、(3)−O−低級アルキル、(4)−CNで置換されてもよいシクロアルキル、(5)低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、(6)−O−ヘテロ飽和環基、又は(7)G3A群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルであり、R6が−H又は−O−低級アルキルであり、R7及びR8が同一又は異なって、−H又は−低級アルキルである請求項4に記載の化合物又はその塩;
ここで、
G3A群:−O−低級アルキル、−O−Alk−O−低級アルキル、−NR4dR4e及び環状アミノ、
R4d:低級アルキル、
R4e:低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
また、G3A群における環状アミノはF、低級アルキル、−O−低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよく、G3A群における環状アミノ上の2つの置換基が一体となって−Alk−を形成してもよく、当該環状アミノに低級アルキル及びオキソからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環又はシクロアルカンがスピロ結合してもよく、当該環状アミノにハロゲン、低級アルキル及び−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよいアレーン、ヘテロアレーン、シクロアルカン又はヘテロ飽和環が縮合してもよい。 - R1において、式(II)で示される基のR1aが(1)−Alk−O−低級アルキル、(2)低級アルキル、低級アルケニル、−Alk−O−低級アルキル及び−Alk−アリールからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロ飽和環基、又は(3)−Alk−(低級アルキル若しくは−OHで置換されてもよいヘテロ飽和環基)であり、R1bが低級アルキルであり、式(III)で示される環状アミノが下記G1A群から選択される基で置換されてもよい環状アミノである請求項5に記載の化合物又はその塩;
G1A群:F、−OH、低級アルキル、−O−低級アルキル、−Alk−O−低級アルキル、及び−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)。 - R2において、式(IV)で示される基のR2aが−O−RE、−CH2−RF又は−NRGRHであり、ここでREが低級アルキルであり、RFが−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基であり、RGが−Hであり、RHが(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基、(4)低級アルキルで置換されてもよいヘテロアリール、又は(5)F、−OH、シクロアルキル、−O−低級アルキル、ヘテロ飽和環基及びヘテロアリールからなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキルである請求項6に記載の化合物又はその塩。
- R3、R6、R7及びR8が−Hである請求項7に記載の化合物又はその塩。
- 下記式(I−A)で示されるアゾールカルボキサミド化合物又はその塩。
X:S又はO、
R1A:式(II−A)で示される基又は式(III−A)で示される基、
R1c:−Alk−O−低級アルキル、低級アルキルで置換されてもよいヘテロ飽和環基又は−Alk−ヘテロ飽和環基、
R1d:低級アルキル、
Q1:下記G1B群から選択される基で置換されてもよい環状アミノ、
G1B群:F、−OH、−O−低級アルキル、−O−(ハロゲン、低級アルキル、−O−低級アルキル、−CN及び−OHからなる群から選択される基で置換されてもよいヘテロアリール)、
R2A:
RW:−H、ヘテロアリール又はヘテロ飽和環基、
RX:(1)−H、(2)シクロアルキル、(3)ヘテロ飽和環基、(4)ヘテロアリール、又は(5)F、シクロアルキル、−O−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される基で置換されてもよい低級アルキル、
A1:
G3B群:−O−低級アルキル、−NR4fR4g及び環状アミノ、
R4f:低級アルキル、
R4g:−O−低級アルキル及びヘテロ飽和環基からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい、R4fと同一又は異なる低級アルキル、
ここで、G3B群における環状アミノはF、低級アルキル、−O−低級アルキル及び−Alk−O−低級アルキルからなる群から選択される基で置換されてもよい、
また、G3B群における環状アミノにシクロアルカンがスピロ結合してもよく、アレーン又はシクロアルカンが縮合してもよい、
R5A:−H、低級アルキル又は−O−低級アルキル。) - R2Cが−NH−RXである請求項9に記載の化合物又はその塩。
- 2-モルホリン-4-イル-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-(4-エトキシピペリジン-1-イル)-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-N-[2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
4-[({2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-イル}カルボニル)アミノ]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ニコチンアミド、
2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-N-[4-メトキシ-2-(ピリジン-3-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)アミノ]-N-[4-(モルホリン-4-イルメチル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)フェニル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-{[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]メチル}フェニル)-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-[(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-N-[2-{[(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]カルバモイル}-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{4-(エトキシメチル)-2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}-2-[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、
N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド、及び
2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-N-{2-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- trkA受容体阻害剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療剤の製造のための、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項16に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる各種下部尿路疾患に伴う、頻尿、尿意切迫感、尿失禁及び下部尿路疼痛、並びに疼痛を伴う各種疾患の予防及び/又は治療方法。
- 下部尿路疾患が過活動膀胱、間質性膀胱炎又は慢性前立腺炎である、請求項18に記載の予防及び/又は治療方法。
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GB201313664D0 (en) * | 2013-07-31 | 2013-09-11 | Univ Cardiff | Bcl-3 inhibitors |
WO2015112754A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Abbvie Inc. | Furo-3-carboxamide derivatives and methods of use |
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CN109627207A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-04-16 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种3-(二氟甲氧基)哌啶盐酸盐的制备方法 |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
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US5395932A (en) | 1993-04-30 | 1995-03-07 | G. D. Searle & Co. | 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
GB9424379D0 (en) | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
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US6399780B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-04 | Cephalon, Inc. | Isomeric fused pyrrolocarbazoles and isoindolones |
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JP2001278872A (ja) * | 2000-03-27 | 2001-10-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規アミノチアゾール誘導体 |
FR2807660A1 (fr) | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Warner Lambert Co | Utilisation d'antagonistes du ngf pour la prevention ou le traitement de douleurs viscerales chroniques |
AU2001288374A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-03-22 | Glaxo Group Limited | Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US6964977B2 (en) | 2000-09-01 | 2005-11-15 | Smithkline Beecham Corporation | Oxindole derivatives |
AU1521202A (en) | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Sankyo Co | 1-methylcarbapenem derivatives |
WO2002064558A2 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-22 | Sankyo Company, Limited | Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors |
JP2002338537A (ja) | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物およびその医薬用途 |
AR034897A1 (es) | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
JP2005508337A (ja) | 2001-09-27 | 2005-03-31 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化合物 |
JP2003231687A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-19 | Japan Tobacco Inc | ピラゾリル縮合環化合物及びその医薬用途 |
US20040110802A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
DE602004028907D1 (de) | 2003-02-06 | 2010-10-14 | Bristol Myers Squibb Co | Als kinaseinhibitoren geeignete verbindungen auf thiazolylbasis |
PL379553A1 (pl) * | 2003-02-10 | 2006-10-16 | Amgen Inc. | Ligandy receptora waniloidowego oraz ich zastosowanie w leczeniu |
US7223788B2 (en) * | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7429603B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-30 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | C-fms kinase inhibitors |
US20050113566A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-05-26 | Player Mark R. | Inhibitors of C-FMS kinase |
US7427683B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | c-fms kinase inhibitors |
FR2856685B1 (fr) | 2003-06-25 | 2005-09-23 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2004276337B2 (en) | 2003-09-24 | 2009-11-12 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
TW200523252A (en) | 2003-10-31 | 2005-07-16 | Takeda Pharmaceutical | Pyridine compounds |
US7407976B2 (en) | 2003-11-14 | 2008-08-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
MY141220A (en) * | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
CA2556159A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
EP1742921A2 (en) | 2004-04-21 | 2007-01-17 | AstraZeneca AB | Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer |
MX2007001727A (es) | 2004-08-13 | 2007-04-20 | Genentech Inc | Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos. |
DE102004039789A1 (de) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1637529A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-22 | 4Sc Ag | Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof |
US7601745B2 (en) * | 2004-09-27 | 2009-10-13 | 4Sc Ag | Heterocyclic NF-kB inhibitors |
EP1802605A1 (en) * | 2004-10-15 | 2007-07-04 | Amgen, Inc | Imidazole derivatives as vanilloid receptor ligands |
US7713973B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-05-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitors |
JP5008569B2 (ja) * | 2004-10-22 | 2012-08-22 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | C−fmsキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド |
TW200720272A (en) | 2005-04-22 | 2007-06-01 | Kalypsys Inc | Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
JP2008540537A (ja) | 2005-05-09 | 2008-11-20 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | チアゾール化合物および使用方法 |
EP1896465A1 (en) | 2005-06-28 | 2008-03-12 | Takeda Cambridge Limited | Heterocyclic non-peptide gnrh antagonists |
EP1910347A2 (en) | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Medivir Ab | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
PE20070211A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
TWI329641B (en) | 2005-08-31 | 2010-09-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same |
CA2617394C (en) | 2005-09-13 | 2014-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-aniline-4-aryl substituted thiazole derivatives |
KR20080052665A (ko) | 2005-09-15 | 2008-06-11 | 페인셉터 파마 코포레이션 | 뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법 |
EP1940402A4 (en) | 2005-09-20 | 2009-06-03 | Merck & Co Inc | AGONISTS OF THE NIACIN RECEPTOR, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND TREATMENT PROCEDURES |
ES2572263T3 (es) | 2005-10-25 | 2016-05-31 | Shionogi & Co | Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1 |
US7514435B2 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
EP1963313B1 (en) | 2005-11-28 | 2012-11-14 | Madrigal Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase (dgat) |
JP2009529059A (ja) | 2006-03-08 | 2009-08-13 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 抗c型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体 |
CN101405278A (zh) * | 2006-03-15 | 2009-04-08 | 4Sc股份公司 | 新颖的杂环NF-κB抑制剂 |
US8163746B2 (en) * | 2006-04-19 | 2012-04-24 | Astellas Pharma Inc. | Azolecarboxamide derivative |
WO2007146066A2 (en) | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Critical Therapeutics, Inc. | Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
GB0614070D0 (en) | 2006-07-14 | 2006-08-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1881001A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-23 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HCV NS-3 serine protease inhibitors |
EP2078004B1 (en) | 2006-10-31 | 2015-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors |
KR20090075869A (ko) | 2006-10-31 | 2009-07-09 | 쉐링 코포레이션 | 단백질 키나제 억제제로서의 2-아미노티아졸-4-카복실산 아미드 |
MX2009004786A (es) | 2006-10-31 | 2009-06-05 | Schering Corp | Derivados de anilinopiperazina y sus metodos de uso. |
WO2008059214A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Astrazeneca Ab | Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors |
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