KR870000623B1 - 트리사이클릭 퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

트리사이클릭 퀴놀린 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 트리사이클릭 퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
Figure kpo00002
(여기서 R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1~3알킬이다)이고 R은 수소, C1~3직쇄 알킬 또는 알릴이다.
본 발명은 트리사이클릭 퀴놀린 유도체를 제조하는 신규한 방법 및 그 공정에 유용한 신규의 중간체에 관한 것이다.
미합중국 특허원 제4198415호 [J. Med chem., 23, 481(1980) 및 J.P.E.T. 224, 206 (1982)]에는 본 발명방법으로 제조할 수 있는 피라졸로퀴놀린 유도체의 도파민 제제 및 혈압강하 특성이 기술되어 있다.
본 발명 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 락탐을 환원시킴을 특징으로 하여 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서, 비-방향족 환의 환-융합은 트란스이고, 헤테로 사이클릭환 및 R은 상술한 바와 같다.
환원은 디보란 또는 수소화 리튬 알루미늄과 같은 화학적 환원제를 사용하여 수행한다. 반응은 0 내지 100℃. 바람직하게는 20 내지 70℃의 온도에서 수행할 수 있다. 통상적인 용매는 테트라 하이드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 비양자성 극성 유기용매이다.
일반식(Ⅱ)의 케톤은 신규이며, 본 발명의 또 다른 태양이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 도파민 제제이다.
일반식(Ⅱ)의 피라졸 중간체는 다음 반응도식으로 제조할 수 있다. 설명을 용이하게 하기 위해, 반응에서 라세미체가 생성되더라도 한가지 대장체만을 기술한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서 R은 H, C1~3직쇄 알킬 또는 알릴이고 *cbz는 CO-O-벤질이고 **PCC는 피리디늄 클로로크로메이트이다.
상술한 일반식, (XⅢ) 내지 (XX)에서 아민 보호그룹, Bbz 또는 벤질옥시카보닐이 설명되었으나, 일반식 CO-W(여기서 W는 OC1~3알킬 또는 O-페닐 C1~2알킬이다)와 같은 다른 보호그룹이 사용될 수 있다.
상기 합성경로 Ⅰ에서, 시스-1, 2, 3, 6-테트라 하이드로프탈산(Ⅹ)을 중탄산 나트륨 용액중의 KI 및 요오드와 반응시켜 시스-(±)-5-요도퍼하이드로프탈산 2, 4-사이클로락톤(XI)을 수득한다. 이 유도체를 트리-n-부틸틴 수소화물로 처리하여 요도그룹을 제거한다(XⅡ). 다음, 쿠르티우스 자리옮김반응(curtius Pearrangement)을 DDPA(디페닐포스포릴아지드)를 사용하여(XⅡ)중의 C-1에서 유리카복실산 그룹상에서 수행한다. 반응혼합물을 가열한 후 벤질 알콜을 가하여 시스-(±)-6-벤질옥시카보닐아미노퍼하이드로벤조산, 1, 3-사이클로락톤(XⅢ)을 생성시킨다. 염기, 바람직하게는 메탄올중의 나트륨 메틸레이트로 락톤환을 열어 메틸 시스-(±)-6-벤질옥시카보닐아미노-3-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(XⅣ)를 형성시킨다. 2차 알콜을 죤스시약(희황산중의 크롬산 무수물)으로 산화시켜 상응하는 3-옥소유도체(XV)를 수득한다. 이 케튼 그룹은 산 존재하에서 에틸렌글리콜과 반응시킴에 따라 케탈이 형성되어 보호된다(XⅥ). 이 케탈은 염기로, 바람직하게는 에스테르 교환반응이 일어나지 않도록 메탄올 중의 나트륨 메틸레이트로 이성질화시켜 메틸 트란스-(±)-6-벤질옥시카보닐아미노-3-에틸렌케탈사이클로헥실카복실레이트(XⅦ)를 수득한다. 메틸 에스테르 그룹을, 수소화 리튬 알루미늄 또는 유사한 환원능력을 가진 다른 환원제를 사용하여 1차 알콜(XⅧ)로 환원시킨다. 1차 알콜은 피리디늄 클로로 클로메이트를 사용하여 상응하는 알데히드(XⅨ)로 산화시키고 이 알데히드(XⅨ)를 차례로 위티그시약, 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트와 반응시켜 메틸 트란스-(±)-3-(2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈) 아크릴레이트(XX)를 수득한다. 귀금속촉매, 통상적으로 5% pd/c상에서 수소화시켜 아크릴레이트 올레핀을 환원시키고 카보벤질옥시 보호그룹을 분해시켜 자발적으로 트란스-(±)-2, 6-디옥소-6-에틸렌케탈데카하이드퀴놀린(XXI)으로 폐환되는 중간체를 수득한다. 환 질소는 통상적으로 알킬 요오드화물 또는 알릴 할로겐화물 및 수소화나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여 알킬화 또는 알릴화시켜 N-C1~3직쇄 알킬 또는 알릴유도체를 수득한다. 다음 케탈 보호그룹을 산 처리로써 제거하고 생성된 트란스-(±)-2, 6-디옥소-1-치환된 데카하이드로퀴놀린을 트리스-디메틸아미노메탄과 반응시켜 7-디메틸아미노메틸렌유도체(XXⅣ)를 형성시킨다. 하이드라진과 반응시켜 트란스-(±)-5-C1~3직쇄 알킬 또는 알릴-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H) 피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린(XXVa 및 XXVb)을 수득한다. 락탐을 수소화리튬 알루미늄 또는 유사한 환원제로 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 피라졸로 유도체를 수득한다.
R이 H인 상응하는 토오토머 쌍은 알킬화를 제외한 나머지 과정을 수행하는 방법으로(XXI)로부터 제조할 수 있다. -즉 산으로 케날 보호그룹을 제거하고 C-7에서 트리스디메틸아미노메탄과 반응시키고 하이드라진으로 폐환시킨다음 LiAlH4를 사용하여 락탐 카보닐을 환원시켜 궁극적으로 R이 H인 트란스-(±)-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린(Ⅲa) 및 (Ⅲb)를 수득한다. 이 토오토머 쌍은 염기 및 알킬 또는 알릴 할로겐화물을 사용하는 표준 알킬화 방법(단, 피라졸환도 역시 알킬화되는 반응조건이 되지 않도록 주의하면서)을 사용하여 퀴놀린 환 질소치환체, 즉 R이 메틸, 에틸 n-프로필 또는 알릴인 토오토머로 전환시킬 수 있다.
상기 방법으로는 트란스-(±)-라세미체를 수득하고, 이를 티투스 및 콘펠드(Titus and Kornfold)의 미합중국 특허원 제439238호에 기술된 방법으로 분할시킬 수 있다. 그러나, 디옥소 유도체, (XVa) 및 (XVb) 또는 R이 H인 상응하는 화합물은 이의 대장체의 토오토머, 4aR, 8aR-6-옥타-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린 및 상응하는 4as, 8as토오토머로 분할될 수 있다.
마찬가지로, 비사이클릭 트란스-(±)-2, 6-디옥소 유도체(XXⅢ)는 그 대장체, 4aR, 8aR-2, 6-디옥소-5-C1~3직쇄 알킬 또는 알릴-데카하이드로-퀴놀린 및 상응하는 4as, 8as 유도체로 분할될 수 있다.
각 대장체는 반응(XXⅢ)→(XXⅣ)→(XXVa)＋(XXVb)→(Ⅲa)＋(Ⅲb)를 수행하여, 즉, 6-옥소-옥타하이드로-피라졸로-퀴놀린으로 전환시키고 LiAlH4환원에 의해 옥소 그룹을 제거하여 R이 n-프로필인 4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득하거나 대장체서 6-옥소데카하이드로 퀴놀린을 사용함으로써 상응하는 4as, 8as 대장체를 수득할 수 있다.
합성경로 Ⅰ의 과정에서 단지 라세미체만이 생성되지만 이 라세미체를 분할시키면 각 대장체, 6-옥소-옥타하이드로-1H-(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린, (Ⅲa) 및 (Ⅲb), 6-옥소-옥타하이드로티아졸로-옥사졸로[4, 5-g]퀴놀린, (XXXⅡa) 및 (XXXⅡb), 및 7-옥소-옥타하이드로피리도[4, 5-g]퀴놀린, (XXXVa) 및 (XXXVc)이 제조될 수 있다. 또는 하기 트란스-(±)-1-임의 치환된-2, 6-디옥소데카하이드로 퀴놀린, (XXXⅦa)(4aR, 8aR) 및 (XXXⅦb) (4as, 8as)은 또는 (+)-또는 (-)-2, 3-부탄에디올로 케탈화시키고 디아스테레오머를 크래마토그래피 분리시킨 다음 케탈을 제거하여 광학적으로 활성인 케톤을 수득함으로써 분할시킬 수 있다.
Figure kpo00006
대장체의 2급 아미드(R=1는 XXXⅦa 또는 XXXⅦb이다)를 알킬화 또는 알릴화시키고 생성된 3급 아민을 락탐 그룹을 함유하는 피라졸, 티아졸, 옥사졸 또는 피리미딘으로 폐환시키고 락탐을 LiAlH4로 환원시켜 직접 D-2 또는 D-1 도파민 제제를 수득할 수 있다. 또는 (XXXⅦa) 또는 (XXXⅦb)의 대장체 2급 아민(R=H)을 언넬화(annelate)시키고 락탐을 환원시키고 생성 화합물을 알릴화 또는 알킬화시켜 대장체 4aR, 8aR 또는 5aR, 9aR 도파민 D-2 제제 또는 대장체 4aS, 8aS 또는 5aS, 9aS 도파민 D-1제제를 수득할 수 있다.
또다른 방법으로, 합성경로 1로부터의 카복실산 에스테르(XⅣ), (XⅤ), (XⅥ), (XⅦ), 또는 (XX)를 상응하는 카복실산으로 가수분해시키고 산을 광학적으로 활성인 염기로 처리하여, 크로마토그래피시키거나 결정화시키면 분리될 수 있는 디아스테레오머를 제조할 수 있다. 광학적 활성 에스테르는 에스테르 분해로써 쉽게 재구성될 수 있다. 역시 화합물(XⅧ)는 광학적 활성산으로 에스테르화시킬 수 있는 알콜이고 생성된 디아스테레오머를 분리하고, 가수분해시켜 광학적 활성 알콜을 수득한다. 유사하게, 보호된 α-아미노 에스테르(XⅣ), (XⅤ), (XⅥ), (ⅨⅦ) 및 (XⅧ)를 탈보호시키고 1급 아민을 광학적 활성 산으로 중화시키고 부분입체 이성체 염을 분리시키고 광학적 활성 아민을 염으로부터 회수하고 아민그룹을 동일하거나 상이한 그룹으로 재보호시킨다.
또다른 방법으로는 산(XI) 또는 (XⅡ)을 광학적 활성아민으로 중화시키고 염을 재결정화로써 분리한다. 산성화시키면 광학적-활성 산이 분리된다. 시스-(±)-1, 2, 3, 5-테트라하이드로프탈산, 모노메틸 에스테르를 제조하고 대장체 반-산 에스테르를 분리시켜 94%이상의 대장체를 수득하려면 하기 문헌을 참조하라[참조 :Angew, Chem. 2nd Ed. English 23(1), 67(1984)].
일반식(Ⅱ)의 4aR, 8aR-옥소피라졸[3, 4-g]퀴놀린은 상응하는 토오토머 6-디하이드로 유도체의 대사 산물이다.
Figure kpo00007
상기식에서 R은 수소, C1~3직쇄알킬(메틸, 에틸, n-프로필) 또는 알릴이고, 4a 및 8a에서의 입체 배위는 트란스이다.
합성 경로 1에서, (X)는 메소 형태이며, 대칭면이 있으므로 광학적으로 활성이 아니다. (XI)는 대칭면이 없으므로 광학적으로 활성이며, 시스-(±) 또는 라세미체 형태이다. 그러나, 일반식(XI) 내지 (XⅨ)에서, 반응도식을 간단히 하기 위해 시스 또는 트린스 대장체중 하나만을 도식화했으나 실제적으로 라세미체가 포함된다. 비사이클(XXI), (XXⅡ), (XXⅣ), (XXVa)
Figure kpo00008
(XXVb) 및 (Ⅲa)
Figure kpo00009
(Ⅲb)에서, 배위가 정해지지 않았지만 트란스-(±)형을 제조하고 이에 따른 형태를 구조식에 기술한다.
[실시예 1]
시스-(±)-5-요도퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로 락톤의 제조
용액은 시스-1, 2, 3, 6-테트라하이드로프탈 산 17.0g을 10% 수성 중탄산나트륨 100ml에 용해시켜 제조한다. KI 및 I2수용액을 거기에 가한다. 두 용액을 충분히 혼합한 다음 16시간동안 주위온도에서 방치한다. 반응혼합물을 포화 수성 티오황산 나트륨으로 진탕하여 암갈색으로 나타나는 과량의 요오도를 파괴한다. 알칼리성 수성 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 분리하고 건조시킨다. 에테르를 증발시켜 중량 22.3g인 분홍색잔사를 수득한다. 잔사를 열 에틸 아세테이트로 처리하고 생성 혼합물을 여과한다. 여과액을 2배 부피의 헥산으로 희석한다.
시스-(±)-5-요도퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로락톤의 백색침상이 침전되면 여과로써 회수한다 :
융점=161 내지 164℃, 수율은 61%이다.
분석 : 계산치 : C, 32.46 ; H, 3.06 ; I, 42.86 ;
실측치 : C, 32.19 ; H, 2.89 ; I, 42.68
적외선스펙트럼 : 3190, 1763, 1724cm-1
자외선스펙트럼 : 207(ε=330), 259(ε=620)에서 최대
[실시예 2]
시스-(±)-퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로락톤의 제조
용액을 시스-(±)-5-요도퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로락톤 60g을 1, 2-디메톡시에탄 200ml에 용해시켜 제조한다. 이 용액에 트리-n-부틸틴하이드라이드 70.8g을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3일간 방치한 다음 10% 수성 중탄산 나트륨에 붓는다. 수성 혼합물은은 에테르로 완전히 추출하고 에테르 추출물을 10% 수성 중탄산나트륨으로 추출한다. 중탄산염 용액을 합한 다음 염산으로 산성화시킨다. 산성층을 1 : 3 이소프로판올/클로로포름 용매 혼합물로 추출한다. 유기 추출물을 증발 건고시켜 중량 34.1g의 황색 고체잔사를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 첫번째 생성물 18.6g 및 두번째 생성물, 백색 결정성 시스-(±)-퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로락톤 10.4g을 수득한다.
[실시예 3]
시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노 사이클로헥산카복실 산, 1, 3-사이클로락톤
용액을 시스-(±)-퍼하이드로프탈 산, 2, 4-사이클로락톤 18.6g을 THF 235ml에 용해시켜 제조한다. 트리에틸아민 12.1g을 거기에 가한 다음 THF 50ml 중의 디페닐포스포릴 아지드 31.6g용액을 실온에서 적가한다. 반응혼합물을 약 30℃에서 20분동안 환류온도에서 약 3시간동안 가온한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 그 온도에서 일야 교반한다. 벤질 알콜 12.4ml를 가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류되도록 가열한 다음 물에 붓는다. 수성 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출한다(수층의 pH는 약 7이다). 유기추출물을 건조시키고 휘발성분을 제거하면 중량 50.6g의 무색오일이 남는다. 잔류성 오일을 에테르에 용해시키고 에테르성 용액을 실리카겔상에서 크로마토그래피시킨다. 최초의 분획은 반응하지 않은 벤질 알콜인 것으로 나타난다. 다음 물질을 용출하면 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노사이클로-헥산카복실산, 1, 3-사이클로락톤이다. 백색고체생성물 9.5g이 수득된다.
[실시예 4]
메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-하이드록시사이클로헥산카복실레이트의 제조
용액은 Na 1.19g을 MeOH 250ml에 용해시켜 제조한다. MeOH 50ml 및 메틸렌클로라이드 25ml중의 실시예 3의 사이클로락톤 14.2g 용액을 가한다. 완전한 용액이 되면 혼합물을 희석된 수성중탄산 나트륨에 붓고 새로운 혼합물을 희 염산으로 산성화시킨다. 산성의 수성 혼합물을 메틸렌디클로라이드로 추출하고 추출물을 건조시킨다. 용매를 증발시켜 메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-하이드록시사이클로헥산카복실레이트를 함유하는 무색 오일 15.9g을 수득한다 ; 수율=약 100% NMR은 제안된 구조와 일치한다.
[실시예 5]
메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-옥소사이클로-헥산카복실레이트의 제조
용액은 아세톤 400ml에 실시예 4의 알콜 15.8g을 용해시켜 제조한다. 용액을 약 0℃로 냉각하고, 거기에 죤스 시약 12ml를 30분에 걸쳐 적가한다. TLC는 2급 알킬이 완전히 산화되어 메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-옥소퍼하이드로벤조에이트가 수득됨을 나타낸다. 형성된 녹색 고체를 경사로써 상층액으로부터 분리하고 아세톤으로 3회 세척한다. 상층액 및 세척액을 수성 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 중화된 용액을 셀라이트로 통과시켜 여과하고 여과액을 농축한다. 농축액을 물에 붓고 수성 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출한다. 추출물을 분리시키고 건조시킨 다음 이로부터 용매를 제거한다. 메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-옥소퍼하이드로벤조에이트를 함유하는 엷은 색깔의 오일(100% 수율)을 수득한다. NMR은 5-옥소 유도체의 가정된 구조와 일치한다.
[실시예 6]
메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카복실레이트의 제조
메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-옥소퍼하이드로벤조에이트 51.5밀리몰, 에틸렌 글리콜 6.4g, P-톨루엔설폰산 일수화물 100mg 및 벤젠 250ml로부터 제조한 반응 혼합물을, 반응 부산물로서 형성되는 물을 수거하는 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)이 설치된 장치내에서 약 3시간동안 환류되도록 가열한다. 이론량의 물을 수거하고 반응혼합물이 실온이 되도록 하고 이온도에서 일야 방치한다. 반응 혼합물을 희석된 수성 중탄산나트륨에 붓고 중탄산염 층을 우선 에테르로 추출한 다음 메틸렌 디클로라이드로 추출한다. 추출물을 합하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 목적하는 케탈을 함유하는 잔사(17.32g)를 수득한다. 케탈을, 용출제로 2 : 1에테르/헥산 용매 혼합물을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피로써 정제한다. 정제된 메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카복실레이트를 함유하는 연 분홍색 오일 14.61g(81.5%)을 수득한다.
[실시예 7]
메틸 시스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카복실레이트의 상응하는 트란스 유도체로의 이성질화
메탄올 중의 나트륨 메틸레이트 용액은 메탄올 200ml에 나트륨 950mg을 가하여 제조한다. 메틸 시스-(±)-2-벤질옥시아미노-5-에틸렌케탈퍼하이드로 벤조에이트 14.5g을 가하고 혼합물을 23/4시간동안 환류시킨다. TLC한 결과 시스 및 트란스 라세미체의 평형 혼합물인 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 희염산에 붓고 산성 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 분리하고 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔류성 오일(14.8g)을 수득한다. 오일은 용출제로 2 : 1에테르/헥산을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 초기의 분획은 트란스 및 시스이성체의 5 : 2 혼합물인 것으로 나타난다. 나중의 분획을 수거하고 TLC하면 이는 거의 순수한 라세미체(중량 8.4g)인 것으로 나타난다.
[실시예 8]
트란스-(±)-2-벤질옥시아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카비놀의 제조
에테르 75ml중의 메틸 트란스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카복실레이트 8.4g용액을 에테르 225ml 중의 LiAlH4910mg용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 10분동안 교반하고, 이때 TLC하면 출발물질이 잔류하지 않는 것으로 나타난다. 반응 혼합물을, 차례로 물 0.9ml, 15%수산화나트륨 0.9ml 및 물 2.7ml를 가해 분해시킨다. 분해된 반응물을 여과하여 무기염을 제거한다. 유기층을 진공중에서 농축한다. 황색오일 4.47g을 수득한다. 에테르를 용출제로 사용하여 오일을 실리카상에서 크로마토그래피하면 정제된 트란스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실카비놀을 함유하는 무색 오일 2.39g(31%)이 수득된다.
[실시예 9]
트란스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈-사이클로헥실알데히드의 제조
용액은 실시예 8의 카비늘 2.39g을 메틸렌디클로라이드 150ml에 용해시켜 제조한다. 퍼리디늄클로로크로메이트 10그람을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 동일한 부피의 에테르를 가한다. 생성된 상층액을 분리하고 실리카 칼럼상에서 섬광 크로마토그래피한다. 반응물로부터의 고체 잔사를 에테르 및 메틸렌디클로라이드로 수회 세정하고 이 세정액을 섬광 실리카 칼럼에 통과시킨다. 용출액을 농축시켜 잔사를 수득한다 ; 합한 층 잔사=목적하는 트란스-(±)-2-벤질옥시카보닐아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실알데히드 약 2.1g(88%수율).
[실시예 10]
트란스-(±)-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린, 6-에틸렌케탈
반응 혼합물은 실시예 9의 알데히드 1.6g 및 메틸(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 2.5g을 벤젠 40ml에 용해시켜 제조한다. 반응 혼합물을 약 19시간동안 환류온도까지 가열한 다음 진공중에서 농축한다. TLC한 결과 알데하이드가 없는 것으로 나타난 잔사를 용출제로 에테르를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 칼럼으로부터 유출되는 첫번째 생성물이 목적하는 아크릴 산 에스테르이고 이는 무색오일이다 :
중량=1.3g(70% 수율).
용액은 상기 아크릴 산 에스테르 1.30g을 MeOH 100ml에 용해시켜 제조한다. 5% pd/c 135mg을 가하고 혼합물을 수소 대기 하에서 격렬히 혼합하여 수소화시킨다. 1시간 30분 후에 촉매 250mg을 더 가하고 혼합물을 수소화에서 1시간 더 혼합한다. 여기서 TLC하면 출발물질이 존재하지 않는 것으로 나타난다. 촉매를 여과로써 분리하고 여과액을 농축하여 방치하면 고체화되는 흐린 오일을 수득한다. TLC한 결과 데카하이드로퀴놀린 폐환된 생성물 및 폐환되지 않은 화합물, 메틸 트란스-(±)-3-(2-아미노-5-에틸렌케탈사이클로헥실)프로피오네이트의 혼합물인 것으로 나타났다. 생성물을 THF 200ml에 용해시키고 용액을 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 용출제로 THF를 사용하여 실리카상에 퀴놀린을 함유하는 백색 고체 429mg으로 수득된다.
[실시예 11]
트란스-(±)-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린의 제조
실시예 10의 케탈을 포름산 5ml에 용해시켜 제조한 용액을 실온에서 약 30분동안 교반한다. 이때 TLC하면 탈-케탈화 반응이 대체로 완결되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 백색고체 35mg을 수득한다. 첫번째 용출제로 1 : 19MeOH/CH2Cl2를 사용한 다음 1 : 9MeOH/CH2Cl2용출제를 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피한다. 나중 분획을 두번째 용출제로 용출하여 트란스-(±)-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린 33mg을 수득한다. 화합물은 다음과 같은 물리적 특성을 가진다 :
질량스펙트럼 : 167, 111, 110, 97, 84 및 56에서 이온.
적외선스펙트럼(CHCl3) : 3400, 1716, 1661cm-1
[실시예 12]
트란스-(±)-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린의 제조
용액은 트란스-(±)-2, 6-디옥소데카하이드로 퀴놀린 168mg을 따뜻한 톨루엔 10ml에 용해시켜 제조하고 트리스(디메틸아미노)메탄 0.4ml를 가한 다음 반응 혼합물이 환류되도록 2.5시간동안 가열한다(백색고체가 1.5시간에서 나타나기 시작한다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 트란스-(±)-2, 6-디옥소-7-디메틸 아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린 148mg를 수거한다.
무수 하이드라진 1드롭을 함유하는 MeOH 0.5ml의 용해시킨 상기 유도체 3밀리그람을 가한다. 반응혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반하고 물로 희석한다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고 추출물을 건조시킨다. 용매를 제거하면 상기 반응에서 형성된 트란스-(±)-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 함유하는 백색고체 2mg이 수득된다. 생성물의 NMR은 제안된 구조와 일치한다.
이 화합물을 LiAlH4로 환원시켜 토오토머쌍, 트란스-(±)-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득한다. 이는 표준 방법으로 퀴놀린 환 질소를 알킬화 또는 알릴화시킴으로써 도파민 D-2제제를 제조하기에 유용한 중간체이다.
[실시예 13]
트란스-(±)-1-n-프로필-2, 6-디옥소데카하이드로 퀴놀린의 제조
용액은 실시예 10의 트란스-(±)-2, 6-디옥소-6-에틸렌케탈데카하이드로 퀴놀린 390mg을 THF 15ml에 용해시켜 제조한다. 이 용액을 THF 5ml중의 수소화나트륨 150mg 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 이때 DMF 2ml 및 n-프로필 요다이드 0.9ml를 가한다. 이 새로운 반응 혼합물을 실온에서 22시간동안 교반하고 이때 TLC하면, 반응이 대체로 완결된 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 1 : 3 이소프로판올/클로로포름으로 용출한다. 추출물을 분리하고 용매를 제거하여 황색오일 575mg을 수득한다. 용출제로 5 : 4THF/펜탄을 사용하여 실리카상에서 오일을 크로마토그래피하면 하기 결과가 수득된다 : 처음 분획(3~5)는 트란스-(±)-1-n-프로필-2, 6-디옥소-5-에틸렌케탈데카하이드로퀴놀린 461mg(86% 수율)이다. 케탈 그룹을 실시예 11의 방법에 따라 포름산으로 제거하여 트란스-(±)-1-n-프로필-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린을 수득한다. 91% 수율이 디옥소 유도체가 수득된다. 화합물은 다음과 같은 물리적 특성을 가진다 : 질량 스펙트럼 : 209, 180, 152, 139, 124, 110에서 이온
경우에 따라, 상기 실시예에서의 n-프로필요다이드 대신에 메틸 또는 에틸요다이드 혹은 알릴클로라이드로 치환시켜 상응하는 트란스-(±)-5-메틸, 에틸 또는 알릴-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린을 수득할 수 있다.
[실시예 14]
트란스-(±)-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린의 제조
실시예 12의 방법에 따라 트란스-(±)-1-n-프로필-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린을 트리시(디메틸아미노)메탄과 반응시켜 상응하는 7-디메틸아미노 메틸렌 유도체를 수득한다. 이 화합물을 무수 하이드라진과 반응시켜 트란스-(±)-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 70% 총 수율로 수득한다. 트란스-(±)-1-n-프로필-6-옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린은 다음 물리적 특성을 가진다 :
질량스펙트럼 : 264, 219, 152, 150, 125, 112, 110, 82에서 이온.
적외선 스펙트럼 : 3465, 1624cm-L
상기 6-옥소 유도체를 LiAlH4로 환원시켜 트란스-(±)-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득한다.
트란스-(±)-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 제조함에 있어서 상기 합성이 완결되는 동안, 실시예 13의 트란스-(±)-1-n-프로필(또는 메틸, 에틸 또는 알릴)-2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린 또는 실시예 11의 상응하는 1-비치환된 유도체를 브롬과 반응시켜 7-브로모 유도체를 수득할 수 있고 이 유도체를 하기 일반식의 이소티오우레아와 반응시킨다.
Figure kpo00010
(상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다).
이 반응 생성물은 하기 대장체(XXXa)및 (XXXb)로 구성되거나 각 (XXXa) 또는 (XXXb)를 수득하기 위한 대장체 출발물질을 가진 라세미체 트란스-(±)-7-아미노(NR1R2)-5-임의 치환된-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린이다.
Figure kpo00011
(상기식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같고 R은 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴이다).
6-옥소그룹을 LiAlH4와 같은 화학적 환원제로 환원시켜 티투스 및 콘펠드(Titus and Kornfeld)의 미합중국 특허원 제604687호에 기술된 라세미체 또는 대장체 도파민 D-2 제제 트란스-(±)-2-아미노-5-임의 치환된-옥타하이드로-티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린 (XXXIa)(4aR, 8aR) 및 (XXXIb)(4aS, 8aS)를 수득한다.
Figure kpo00012
(XXXIa) 및 (XXXIb)에서, R이 H인 경우, 퀴놀린 질소를 알킬화 또는 알릴화시켜 도파민 제제(D-1 또는 D-2)를 수득한다. 티아졸환을 수득하기 위한 폐환 반응이 6-브로모-5-옥소데카하이드로퀴놀린상에서 수행되므로, 또한 브롬화가 1-알릴 도체의 이중 결합과 반응하여 그러한 알릴 화합물이 제조되므로 트란스-(±)-1-비치환된 2, 6-디옥소데카하이드로퀴놀린을 브롬화시키고 브로모유도체를 이소티오우레아로 폐환시켜 6-옥소티아졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 수득하고 LiAlH4를 사용하여 6-옥소그룹을 제거한 다음 N-5에서 알릴화시켜 N-알릴 도파민 제제를 수득하는 것이 바람직하다. 또는 LiAlH4환원반응 및 N-5 알킬화 반응의 순서를 바꿀 수도 있다.
유사하게, 트란스-(±)-1-임의 치환된-2, 6-디옥소-7-브로모데카하이드로퀴놀린 또는 이의 4aR, 8aR 또는 4aS, 8aS 대장체를 하기 일반식의 이소우테아와 반응시켜 하기 일반식(XXXⅡa)(4aR, 8aR) 및 (XXXⅡb)(4aS, 8aS)의 라세미체 트란스-(±)-2-아미노-5-임의 치환된-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로[4, 5-g] 퀴놀린 또는 이의 각 대장체를 수득한다.
Figure kpo00013
라세미체 또는 각 대장체를 LiAlH4와 같은 화학적 환원제로 환원시켜 미합중국 특허원 제637,232호에 기술된 하기 일반식(XXXⅢa)(4aR, 8aR) 또는 (XXXⅢb)(4aS, 8aS)의 2-아미노-5-치환된 옥타하이드로옥사졸로[4, 5-g] 퀴놀린을 수득한다.
Figure kpo00014
상기식에서 R은 H, C1~3직쇄 알킬 또는 알릴이다.
R이 알릴인(XXXⅢa) 또는 (XXXⅢb)화합물의 제조는 2-아미노-6-옥소-옥타하이드로-옥사졸로[4, 5-g] 퀴놀린(XXXⅡa 및 XXXⅡb)을 알릴화시킨 다음 N-알릴 락탐을 환원시키거나 최종 옥사졸로[4, 5-g] 퀴놀린(R이 H인 (XXXⅢa) 및 (XXXⅣb))을 알릴화시킴으로써 보다 우수하게 수행된다.
라세미체(XXⅣ)(합성경로 1로부터) 또는 이의 대장체를 구아니딘 또는 치환된 구아니딘(R2R1-N-
Figure kpo00015
-NH2)과 반응시켜 일반식(XXXVa)(5aR, 9aR) 및 (XXXVb)(5aS, 9aS)의 7-옥소-6-임의 치환된-옥타하이드로 피리미도[4, 5-g] 퀴놀린을 수득한다.
Figure kpo00016
상기식에서 R은 H, C1~3직쇄 알킬 또는 알릴이고, R1및 R2는 전술한 정의와 같다.
락탐을 LiAlH4와 같은 화학적 환원제로 환원시킨 다음, R이 H인 경우 임의로 알킬화 또는 알릴화시켜 영국 특허원 제8421160호에 기술된 강력한 도파민D-2제제, 라세미 및 5aR, 9aR 대장체, (XXXVIa) 및 D-1제제, 대장체(XXXVIb)(R이 H가 아닌 D-1 및 D-2 제제에 있어서)를 수득한다.
Figure kpo00017
[실시예 15]
트란스-(±)-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린의 제조
THF(2.5ml)중의 트란스-(±)-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린(17mg)을 THF(5.0ml)중의 수소화리튬 알루미늄(19mg)현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 15% NaOH용액 2방울을 가해 냉각시킨다. 반응 혼합물을 18시간동안 격렬히 교반시키고 여과, 농축하여 무색 오일 13mg을 수득한다. 이 물질을, 용매로서 수산화암모늄(소량) 및 CH2Cl2중이 15% 메탄올을 사용하여 섬광 실리카겔상에서 크로마토그래피한다.
크로마토그래피한 물질은 모든점(NMR, TLC등)에서 진짜 퀸피롤과 동일하다.
[실시예 16]
2mg/kg(또는 20mg/kg) 비위장관내(naso-gastric)용량의14C-4aR, 8aR-5-n-프로필-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a- 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 투여한 원숭이의 뇨를 디아이온 HP-20칼럼에 적용시킨다. 방사능이 용출제에서 발견될 때까지 칼럼을 물로 세척한다. 방사능(94%)을 메탄올로 용출한다. 메탄올성 분획을 증발시켜 생성된 잔사의 방사능을 선택적으로 여러가지 유기용매(메탄올, 에탄올 및 에탄올, 에틸아세테이트(2 : 1))의 최소 용적에 용해시키고 방사능을 실리카겔 플레이트[클로로포름/메탄올/(5N수산화암모늄(50 : 45 : 5)]상에서 박층 크로마토그래피시키기에 적합한 메탄올 소량 용적으로 농축되도록 한다. 전개된 TLC플래이트의 방사선 자동사진법은 5개의 광범위 밴드를 나타낸다. 밴드에 해당하는 부분을 플래이트로부터 모으고(scrape)방사능 대사물질을 메탄올을 사용하여 스크랩핑으로부터 용출하고 용출물을 감압하에서 증발 건고시킨다.
TLC밴드(Rf=0.58-0.85)로 부터 용출된 방사능 물질을 탈염수에 용해시키고 0.1N 수성 NaOH를 사용하여 pH 약 12로 조정한다. 목적하는 방사능 대사물질을 에틸아세테이트로 추출시키고 합한 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜 잔사를 수득하고 0.001N HCl에 용해시킨다.
산성 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 경사시킨다. 5N NaOH를 사용하여 수층의 pH를 약 12로 조정하고 방사능 대사물질을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 감압하에서 증발 건고시키고 생성된 잔사를 탈이온수에 용해시킨다. 이 수층을 다음 HPLC용매계에 주입한다 ; 100% 물-5분 ; 0~100% 메탄올-37분, 유출속도 2ml/분(Alltech, C8, 10μ 칼럼을 사용). 이런 방법으로 대체로 순수한 형태의 토오토머 쌍, 4aR, 8aR-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a- 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득한다. 생성물은 와트만 파티실(Whatman partisil) 5, ODS-3, RAC 칼럼으로 동일한 용매를 사용하여 HPLC로써 정제한다.
정제된 화합물은 하기와 같은 물리적 특성을 가한다 :
질량 스펙트럼 : (CHCl3) 1660cm-1(락탐 카보닐)
NMR(CDCl3) : 7.34(H3), 약 2.5(H4ax), 2.89(H4eq), 3.41(H4a), 약 2.5(H7ax), 약 2.6(H7eq), 1.70(H8ax), 2.05(H8eq), 1.90(HBa), 약 2.4(H9ax), 2.99(H9eq)에서 δ
상기와 같은 동일한 TLC분획을 사용하여 방사능 물질을 0.01N 수성 NaOH에 용해시키고 방사능 물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 0.001N HCl로 세척한다. 1N 수성 NaOH를 사용하여 산성 수층의 pH를 중성으로 조정한다. 수성 추출물을 하기 HPLC계에 주입한다 : 100% 물 5분 ; 0내지 100% 메탄올 37.5분, 유출속도 2ml/분(Whatman partisil 5, ODS-3, RAC칼럼). 이러한 방법으로 토오토머 쌍 4aR, 8aR-5-n-프로필-6-옥소-4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a, 9-옥타하이드로-1H(및 2H)-피라졸로[3, 4-g] 퀴놀린을 수득한다. 하기 용매계, 그러나 동일한 칼럼을 사용하여 생성물을 HPLC로 더 정제한다 : 100% 물-7분 ; 0~60% 메탄올-20분, 유출 속도 2ml/분 이렇게 정제된 화합물은 다음 물리적 특성을 가진다 :
질량 스펙트럼(장 탈착) : 233에서 분자이온 : (고 분할 전자 충격)233(분자 이온), 204, 190, 176, 119, 94
적외선 스펙트럼(CHCl3) 1626cm-1(락탐 카보닐)
NMR(CDCl3) : 7.37(H3), 3.21(H4eq), 2.39(H4ax), 3.34(H4a), 2.56(7eq), 2.48(H7ax), 1.94(H8eq), 1.63(H8ax), 1.94(H8a), 2.97(H9eq), 2.48(H9ax), 3.75 및 3.23(H10), 1.71 및 1.50(H11), 0.92(H12)에서 δ
[실시예 17]
트란스-(±)-2-아미노-7-옥소-5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a, 10-옥타하이드로피리미도[4, 5-g] 퀴놀린의 제조
트란스-(±)-2, 6-디옥소-7-디메틸아미노메틸렌데카하이드로퀴놀린(28mg)을 에탄올(6ml)에 용해시키고 구아니딘 탄산염(20mg)을 가한다. 이 혼합물을 침전이 형성될 때까지 1 1/2시간동안 환류되도록 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하여 백색 분말(22mg)의 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼 m/e 218(100), 219(30).
[실시예 18]
트란스-(±)-2-아미노-5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a, 10-옥타하이드로피리미도[4, 5-g] 퀴놀린
트란스-(±)-2-아미노-7-옥소-5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a, 10-옥타하이드로피리미도[4, 5-g] 퀴놀린(10mg)을 테트라하이드로푸란(7ml)에 현탁시키고 환류되도록 가열한다. 수소화리튬 알루미늄(9mg)을 현탁액에 가하고 반응화합물을 3시간동안 환류시킨다. 반응물을 15% NaOH 용액 두 방울을 가함으로써 냉각시킨 다음 반응 혼합물을 17시간동안 격렬히 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물로부터의 고체를 비등하는 1 : 1 메탄올/클로로포름 용액으로 처리한다. 이 혼합물을 여과하고 합한 여과물을 농축하여 백색 고체의 표제 생성물(8mg)을 수득한다.
조 생성물 일부를 용출제로서 약간의 NH4OH를 함유하는 메탄올을 사용하여 섬광 실리카겔 칼럼상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 순수한 물질을 함유하는 분획을 합하여 백색 고체(1mg)을 수득한다.
m/e 204(100), 205(15)
[실시예 19]
실시예 17 및 18에 기술된 바와 동일한 방법을 사용하여 트란스-2-아미노-6-n-프로필-5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a, 10-옥타하이드로피리미도[4, 5-g] 퀴놀린을 제조한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 락탐을 환원시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ)의 트리사이클릭 퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서
    Figure kpo00019
    (여기서, R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1~3알킬이다)이고, R은 수소, C1~3직쇄 알킬 또는 알릴이고, 일반식(Ⅱ)에서, 두 비-방향족 환의 환-융합은 트란스이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure kpo00020
    R이 수소 또는 C1~3직쇄 알킬인 제조방법.
  3. 제1 또는 제2항에 있어서, 환원을 수소화 리튬 알루미늄으로 수행하는 제조방법.
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