CN110393714B - 一种抗肿瘤药物、合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种抗肿瘤药物、合成方法和应用,具体说是螺烯分子4‑氮杂[4]螺烯季铵盐([4]helicenium)药物,合成方法及其在抗肿瘤应用,氮杂[4]螺烯是一类具有非平面结构的稠环芳烃的衍生物,通过对氮杂[4]螺烯进行季铵化可以明显增加分子的水溶性以及和DNA的结合能力,能够高效地抑制肝癌、肺癌、白血病等多种癌症,尤其值得关注的是[4]helicenium在杀伤肿瘤细胞和组织的同时,对正常细胞和组织无明显毒性,具有优异的肿瘤选择性,并且对传统铂类化疗药物的耐药肿瘤也有很好的抑制性。本发明涉及的[4]helicenium制备方法简单,水溶性良好以及选择性肿瘤抑制疗效明显,具有广谱、高效、低毒的性能,尤其在制备传统肿瘤化疗领域有着广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤化学治疗领域,涉及一种抗肿瘤药物、合成方法及其应用。该抗肿瘤药物是4-氮杂[4]螺烯季铵盐([4]helicenium)。是一种广谱、高效、低毒的肿瘤化学治疗的药物、合成及其应用。[4]helicenium能够与DNA结合,继而阻止肿瘤细胞DNA复制、诱导肿瘤细胞DNA损伤并抑制肿瘤细胞DNA修复,能够高效的杀伤肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤。最关键的是[4]helicenium在杀伤肿瘤细胞和组织的同时,对正常细胞和组织无明显毒性,具有优异的选择性。鉴于[4]helicenium杀伤肿瘤的机制与传统铂类化疗药物相似,[4]helicenium同时具备显著抑制顺铂耐药肿瘤的能力。[4]helicenium所具备的选择性肿瘤杀伤疗效,使其在传统肿瘤化疗领域有着广泛的应用前景,并且良好水溶性的特点尤其适用于制备供静脉注射用的新型抗癌药物和制剂。
背景技术
肿瘤目前已成为一个世界性的公共卫生问题,是引起死亡的主要原因。虽然靶向治疗是当前肿瘤治疗的热门领域,并且以PD-1/PD-L1为代表的针对免疫检查点的新型免疫治疗技术表现出令人鼓舞的治疗效果【P.Gotwals,S.Cameron,D.Cipolletta,V.Cremasco,A.Crystal,B.Hewes,B.Mueller,S.Quaratino,C.Sabatos-Peyton,L.Petruzzelli,J.A.Engelman,G.Dranoff,Nat.Rev.Cancer 2017,17,286;J.D.Wolchok,V.Chiarion-Sileni,R.Gonzalez,P.Rutkowski,J.J.Grob,C.L.Cowey,C.D.Lao,J.Wagstaff,D.Schadendorf,P.F.Ferrucci,M.Smylie,R.Dummer,A.Hill,D.Hogg,J.Haanen,M.S.Carlino,O.Bechter,M.Maio,I.Marquez-Rodas,M.Guidoboni,G.McArthur,C.Lebbe,P.A.Ascierto,G.V.Long,J.Cebon,J.Sosman,M.A.Postow,M.K.Callahan,D.Walker,L.Rollin,R.Bhore,F.S.Hodi,J.Larkin,N.Engl.J.Med.2017,377,1345.】。然而由于很多病人缺乏肿瘤靶点,靶向药物的应用范围依然有限。实际上,传统的抗癌药物仍然是大多数患者的主要选择。不幸的是这些传统化疗药物因为低选择性,在治疗肿瘤细胞的同时也可以损伤正常细胞和组织,引起严重的副作用和多重耐药性。因此,开发具有更高疗效和安全性的新型化疗药物势在必行。
稠环芳烃及其衍生物长期以来被认为具有潜在的致癌性,由于它们具有平面的π-共轭结构,可以作为嵌入剂插入DNA碱基对或由于其疏水性而与DNA的沟槽结合,继而诱导基因组突变。然而,基于和DNA结合的特性,一些稠环芳烃例如蒽和芘的衍生物具有抗癌效率,并且还在临床上用于治疗几种白血病和一些实体瘤【T.P.Wunz,M.T.Craven,M.D.Karol,G.C.Hill,W.A.Remers,J.Med.Chem.1990,33,1549;B.S.Iyengar,R.T.Dorr,D.S.Alberts,A.M.Solyom,M.Krutzsch,W.A.Remers,J.Med.Chem.1997,40,3734;R.T.Dorr,J.D.Liddil,S.M.Sami,W.Remers,E.M.Hersh,D.S.Alberts,Anticancer Drugs2001,12,213;A.Rescifina,M.A.Chiacchio,A.Corsaro,E.De Clercq,D.Iannazzo,A.Mastino,A.Piperno,G.Romeo,R.Romeo,V.Valveri,J.Med.Chem.2006,49,709;J.W.Lown,Pharmacology&therapeutics 1993,60,185.】。既往的一些研究表明稠环芳烃及其衍生物作为致癌物质或抗癌剂与它们的结构存在相关性。多数平面稠环芳烃及其衍生物属于脂溶性分子,与之相比,非平面的稠环芳烃分子间不容易π-π堆积,且大部分具有手性,这明显增加了非平面的稠环芳烃分子生物活性的应用范围。螺烯是一类由多个芳(杂)环邻位稠合而成的具有螺旋手性的π共轭分子【C.Li,Y.Yang,Q.Miao,Chem Asian J 2018,13,884.】。近年来,螺烯作为手性催化剂在不对称合成以及光电材料中有着很好的的应用前景,但是其生物活性的研究却不清楚。因此,利用螺烯与DNA结合的特性来选择性杀伤肿瘤细胞,具有科研和应用的双重价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤的药物。
本发明的目的还提供上述药物的合成方法。
本发明的另一目的是提供一种上述抗肿瘤药物的应用。
本发明所述的抗肿瘤的药物是烷基季铵化的4-氮杂[4]螺烯溴化盐([4]helicenium),具有如下结构式:
所述的烷基包括甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、正丁基、正戊基、已基或环己基等至少一种;优选地,采用C1-C4的烷基,如异丙基。
为了达到上述目的,本发明提供了一种基于非平面稠环芳烃4-氮杂[4]螺烯的季铵化修饰的方法,增加了水溶性,其衍生物能够有效结合DNA,选择性抑制多种肝癌、肺癌以及白血病细胞的生长。
本发明的合成方法是在室温-70℃下和有机溶剂中,4-氮杂[4]螺烯和卤代烷RX反应2-24小时;所述的,4-氮杂[4]螺烯和卤代烷RX摩尔比为1:0.8-1.5;其中,R=C1-C6的烷基,X=Cl或Br,如前所述。推荐R=丙基,X=Br。
采用本发明的方法,反应产物可以通过真空除溶剂、极性有机溶剂溶解和非有机溶剂再沉淀,离心等方法进行纯化。如将固体溶解在CH2Cl2中,并通过加入Et2O沉淀,离心收集固体。将溶解-沉淀-离心过程重复三次,然后将固体保持在真空烘箱中以除去残留的溶剂。得到产物
将本发明的抗肿瘤药物[4]helicenium与多种实体瘤细胞株进行抗肿瘤药效评估,与正常细胞相比,具有明显的选择性肿瘤细胞抑制效果。
将[4]helicenium与白血病细胞株进行抗肿瘤药效评估,与正常细胞相比,具有明显的选择性肿瘤细胞抑制效果。
将[4]helicenium与人肝癌顺铂耐药细胞系SK-Hep1进行抗肿瘤药效评估,与顺铂药物相比,具有更好的肿瘤细胞抑制效果,所述的耐铂类药物药是顺铂、卡铂、奈达铂、环铂,奥沙利铂或洛铂。
本发明还将[4]helicenium对种植肝癌模型的荷瘤小鼠进行肿瘤生长抑制了评估。
上述肝癌细胞包括SK-Hep1、SMMC7721、HuH7、Hep G2至少一种;肺癌细胞包括H1975、Calu-6、A549、H1299至少一种;白血病细胞为BaF3-BCR-ABL-P210。
与现有技术相比,本发明有益的技术效果不仅仅所述的药物合成方法简便,而且水溶性非平面的稠环芳烃衍生物[4]helicenium作为化疗药物分子,解决了传统稠环药物的溶解性和输送性问题;作为小分子,能够选择性抑制多种肝癌、多种肺癌和白血病,本身低生物毒性,有望作为一类新型广谱、高效、低毒的抗癌药物,应用于临床治疗;对于常规顺铂耐药的肿瘤细胞,实现有效的抗耐药的肿瘤抑制效果,为临床耐药病人提供治疗的新曙光。
结果表明本发明的[4]helicenium可以用于制备静脉注射剂型药剂,治疗肝癌、肺癌、白血病或铂类耐药的恶性肿瘤。
附图说明
图1为本发明中实施例2中肝细胞株HL7702和肝癌细胞株SK-Hep1、SMMC7721、HuH7、Hep G2用0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium处理24h后的细胞活力结果图。
图2为本发明中实施例3中肺细胞株Beas-2B和肺癌细胞株H1975、Calu-6、A549、H1299用0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium处理24h后的细胞活力结果图。
图3为本发明中实施例4中原B细胞株BaF3和白血病细胞株BaF3-BCR-ABL-P210用0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium处理24h后的细胞活力结果图。
图4为本发明中实施例5中[4]helicenium和顺铂分别处理肝癌细胞SK-Hep1 24h后的细胞活力结果图。
符号说明
图1:横坐标[4]helicenium(μg mL-1)代表4-氮杂[4]螺烯季铵盐的浓度,纵坐标Cell Viability(%)代表活细胞百分比,IC50(μg mL-1)代表半抑制浓度,HL7702为肝细胞株,SK-Hep1、SMMC7721、HuH7和Hep G2为肝癌细胞株。
图2:Beas-2B为肺细胞株,H1975、Calu-6、A549和H1299为肺癌细胞株。
图3:BaF3为原B细胞株,BaF3-BCR-ABL-P210为白血病细胞株,~代表半抑制浓度的数值过大无法计算。
图4:横坐标Concentration(μg mL-1)代表4-氮杂[4]螺烯季铵盐和顺铂的浓度,Cisplatin代表顺铂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及制备[4]helicenium的方法,具体包括如下步骤:
4-氮杂[4]螺烯参考文献合成【M.J.E.Hewlins,R.Salter,Synthesis 2007,14,2164.】。
将115mg 4-氮杂[4]螺烯(0.5mmol)悬浮在与3mL CHCl3和1.5mL 1-溴丙烷的混合溶液中,将混合物在65℃下搅拌48小时。随着反应进行,产生黄色固体,然后通过真空除去溶剂。将固体溶解在CH2Cl2中并通过加入Et2O沉淀,离心收集固体。将溶解-沉淀-离心过程重复三次,然后将固体保持在真空烘箱中以除去残留的溶剂。得到产物黄色固体123mg,产率70%。
该化合物表征结果下:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,295K):δ10.10(d,J=8.6Hz,1H),9.61(d,J=5.7Hz,1H),8.89(d,J=8.2Hz,1H),8.80(d,J=9.3Hz,1H),8.75(d,J=9.3Hz,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.35-8.28(m,2H),8.24(d,J=8.6Hz,1H),7.95-7.86(m,2H),5.19(t,J=7.6Hz,2H),2.09(m,2H),1.04(t,J=7.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6,295K):δ146.89,145.69,138.92,137.05,133.91,130.96,130.80,129.15,128.33,128.28,128.08,127.82,127.37,126.05,126.03,122.14,116.99,59.41,23.27,10.61.。
实施例2
本实施例涉及检测[4]helicenium对肝癌细胞株的选择性杀伤效果,具体包括如下步骤:
取对数生长期的肝癌细胞株SK-Hep1、SMMC7721、HuH7、Hep G2和肝细胞株HL7702,接种于96孔培养板(1×104个/孔)。在37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中培养过夜,待细胞贴壁后,加入0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium培养24h,每个浓度设置6个复孔,继续培养细胞24h后每孔加入10μl CCK-8工作液,置于培养箱中继续孵育2h。在酶联免疫检测仪上检测450nm波长处各孔的O.D值,计算细胞的存活率。细胞存活率(%)=(实验组O.D值-空白对照组O.D值)/(对照组O.D值-空白对照组O.D值)×100%。
实验结果如图1所示,[4]helicenium对正常肝细胞株的半抑制浓度(IC50)明显高于肝癌细胞株,表明[4]helicenium能选择性杀伤肝癌细胞株。
实施例3
本实施例涉及检测[4]helicenium对肺癌细胞株的选择性抑制效果,具体包括如下步骤:
取对数生长期的肝癌细胞株H1975、Calu-6、A549、H1299和肺细胞株Beas-2B,接种于96孔培养板(1×104个/孔)。在37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中培养过夜,待细胞贴壁后,加入0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium培养24h,每个浓度设置6个复孔,继续培养细胞24h后每孔加入10μl CCK-8工作液,置于培养箱中继续孵育2h。在酶联免疫检测仪上检测450nm波长处各孔的O.D值,计算细胞的存活率。细胞存活率(%)=(实验组O.D值-空白对照组O.D值)/(对照组O.D值-空白对照组O.D值)×100%。
实验结果如图2所示,[4]helicenium对正常肺细胞株的半抑制浓度(IC50)明显高于肺癌细胞株,表明[4]helicenium能选择性杀伤肺癌细胞株。
实施例4
本实施例涉及检测[4]helicenium对白血病细胞株的选择性抑制效果,具体包括如下步骤:
取对数生长期的白血病株BaF3-BCR-ABL-P210和原B细胞株BaF3,接种于96孔培养板(1×104个/孔)。在37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中培养过夜,待细胞贴壁后,加入0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium培养24h,每个浓度设置6个复孔,继续培养细胞24h后每孔加入10μl CCK-8工作液,置于培养箱中继续孵育2h。在酶联免疫检测仪上检测450nm波长处各孔的O.D值,计算细胞的存活率。细胞存活率(%)=(实验组O.D值-空白对照组O.D值)/(对照组O.D值-空白对照组O.D值)×100%。
实验结果如图3所示,[4]helicenium对正常原B细胞株的半抑制浓度(IC50)明显高于白血病细胞株,表明[4]helicenium能选择性杀伤白血病细胞株。
实施例5
本实施例涉及比较[4]helicenium和顺铂对肝癌细胞株SK-Hep1的杀伤效果,具体包括如下步骤:
取对数生长期的肝癌细胞株SK-Hep1,接种于96孔培养板(1×104个/孔)。在37℃、CO2体积分数为5%的细胞培养箱中培养过夜,待细胞贴壁后,加入0~100μg mL-1浓度的[4]helicenium和顺铂培养24h,每个浓度设置6个复孔,继续培养细胞24h后每孔加入10μlCCK-8工作液,置于培养箱中继续孵育2h。在酶联免疫检测仪上检测450nm波长处各孔的O.D值,计算细胞的存活率。细胞存活率(%)=(实验组O.D值-空白对照组O.D值)/(对照组O.D值-空白对照组O.D值)×100%。
实验结果如图4所示,[4]helicenium对肝癌细胞株SK-Hep1的半抑制浓度(IC50)明显低于顺铂,表明[4]helicenium对肝癌细胞株的杀伤效果优于顺铂。
实施例6
本实施例涉及检测[4]helicenium对肝癌小鼠的肿瘤抑制效果,具体包括如下步骤:
将1×107个SK-Hep1细胞注射到4周龄雄性BALB/c裸鼠的背侧建立皮下肿瘤模型。两周后将小鼠随机分成4组,平均肿瘤体积为150mm3。四组小鼠分别尾静脉注射200μL生理盐水,苯并喹啉季铵盐(BQ),萘并喹啉季铵盐(NQ)和[4]helicenium(3mg kg-1)。所有小鼠每两天注射一次,持续四周。每四天记录每只小鼠的体重和肿瘤体积。在治疗结束时,取所有小鼠的肿瘤拍照记录,取外周血血清检测生化指标,取重要器官包括心、肝、脾、肺和肾进行HE染色。实验结果表明,[4]helicenium能有效抑制肝癌小鼠肿瘤的生长,且对小鼠无明显毒副作用。
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