CS225833B2 - The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates - Google Patents
The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates Download PDFInfo
- Publication number
- CS225833B2 CS225833B2 CS812820A CS282081A CS225833B2 CS 225833 B2 CS225833 B2 CS 225833B2 CS 812820 A CS812820 A CS 812820A CS 282081 A CS282081 A CS 282081A CS 225833 B2 CS225833 B2 CS 225833B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- reaction
- hydrogen
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VHPSPZRBIFYBNI-UHFFFAOYSA-N 9-(2-cyanoethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)(CCC#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 VHPSPZRBIFYBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 8
- -1 isopropyl butyl Chemical group 0.000 description 8
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- XOHHXAVXXARHDY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-fluorophenol Chemical class NC1=CC=CC(O)=C1F XOHHXAVXXARHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical compound C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce ve
R4 kterém a R5
nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 a R3
| a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, | ||
| vzorce I | ι^Ίγ | —ϊί^Ί |
| ^c:onr4r5 * | ||
| ve kterém |
že se sloučenina obecného (I)
5
R ' a R mají shora uvedený význam,
3 redukuje v přítomnooti aminu obsahujícího žádané substituenty R' a R', načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upot-řebitelnou sůl.
Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se mi^:í takové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová butylová, sek. butylová, isobutylová a.terc.butylová.
5
Výhodné je, znamenajl-li oba symboly R' a R' atomy vodíku. Výhodnou sloučeninou, kterou je možno připravit způsobem podle vynálezu, je 9-(3-^o(^i^]^i^p^y^É^mLno]^i^c^i^5^1^‘-9-karbamoolfluoren a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.
Nové výchozí látky obecného vzorce I je možno vyrobit reakcí odpovvdaJícího 9-karbamoylfluorenu s ak^;^;Lo^iti^:Lem v přítomnooti báze, s výhodou kationické báze. 9-Karbamoylfluoreny jsou v literatuře·týkající se organické chemie dobře známé.. Shora zmíněná reakce se provádí při mírné* teplotě a je ukončena v ekonomicky výhodné krátké době.
Výhodnými bázemi, v jejichž přítomnoosi se reakce provádí, jsou bázické kvarterní amoniuímyyroxidy, z nichž je možno jako nejvýhodnnjěí příklad jmenovat benzyltriméthylamoniumlhUdOxid, který vyrábí a distribuje firma Rohm and Haas Covpovativn pod obchodním označením Triton B. Mezi další příbuzné báze, které jsou rovněž velmi výhodné, náležejí tetraethylamoniumhdroxid, fen1ltremetУyamvvniιmh1droxid, eethyltriUu1ylemonUuetydroxid apod. K reakci je potřebné pouze katalytické mmnožtví kvarterního arnoniumtydroxidu, jako zhruba od 0,01 do. 0,5 mol na každý mol vyráběné sloučeniny. Je možno pouuít i jiné báze než kvarterní amoniové sloučeniny, jako anorganické báze, například hydroxidy, uhličitany a h1<drogenoUtLčitany sodné, draselné e lithné, alkoxidy alkalických kovů, jako butoxid lihný, a mmthoxid sodný, alkyllH^-mé sloučeniny, jako butyllithuum a eth1llithUue,· a hydridy, jako hydrid sodný a hydrid draseHý. Báze tohoto typu, jako báze uvedené výše, se pouužva;)!. ve stejném mmlárním mno^v! jako rakční ' složky nebo v mírném nadbytku.
Reakce se rovádí v inertním organickém rozpouštědle. Volba rozpouštědla nehraje rozhodující úlohu a je možno pouužt libovolné vhodné rozpouštědlo z různých skupin rozpouštědel, jako jsou ethery, alkany,'halogenované uhlovodíky, estery, amidy a ketony. Konlckétně je možno jako vhodná rozpouštědla jmenovvt, kromě četných jiných, dioxan, tetrat1drvfuran, diο-11^^ογ, ethylácetát, hexan, chlorbenzen, di- a trichlorbenzeny, brvmmeth|pn, aceton, meethUsobutylketon, diqethylformamid, dimethylacetamid, ethano!,. butanol apod.
Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C. často je výhodná pracovat za varu reakční směsi pod zpětrým chladičem. Reakce se s výhodou provádí při středně zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od teploty mstnovtL do 75 °C a ještě výhodnnji se pracuje při teplotě zhruba od 35 °C do 75 °C.
Není nezbytně nutné používat, některou z reakčních složek v podstatném nadbytku. Jak je však v organické chemii obvyklé, je možno používat malý nadbytek levnější reakční složky, obvykle ak?y1ovririLu, aby se zaaistLlv úplné spotřebování dražší reakční složky. K tomuto účelu se pouužvají malé nadbytky v rozm^s^í od I do 10 Ž. Pouužtí vyšších nadbytků, dokonce až do 100 % nebo výše, není reakci na závadu a tyto vysoké nadbytky je také možno, je-li to žádoucí pouužt·, jak již však bylo uvedeno výše, nejsou vyšší nadbytky některé z reakčních složek potřebné.
Pořadí přidávání reakčních složek není při shora popsaném postupu důležité. Zcela uspokojivě je možno reakci uskutečnit tak, že se obě reakční složky a báze smísí, v rozpouštědle a reakční směs se zahřeje na žádanou teplotu. K prakticky úplnému proběhnutí reakce stačí reakční doba v rozmezí zhruba od 1 do 12 hodin. V některých případech je možno použít i kratší reakční doby, zejména v případě, íe se pracuje při teplotě v horní části teplotního rozmezí.
, S výhodou se reakce provádí tak, íe se reakční složky ve stechiometrCckém možítví smísí s bází a reakční směs se několik málo hodin zahřívá zhruba na 50 °C, pak se přidá určitý nadbytek akrytontrrilž a další báze, a výsledná směě, se několik hodin nebo ' přes noc míchá při teplotě cca 50 °C.
Přípravu sloučenin obecného vzorce 1 ilustrují následnicí příklady provedení, jimií se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad!
9-karbamoyy-9- (2-kyanetlj·) fluorzn
4,2 g 9‘-karbiunooyfluorenu se při teplotě 45 °C rozpustí ve 300 mi dioxanu a k roztoku se přidá 0,4 mi preparátu Triton B (40% benzyitrimehyyaanioniímydroxid v methanoiu) a 1,1 g a]kryУoo0irilž. Ředění směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a stát přes noc. Dioxan se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme sííbí zthýlacetátu a vody. Vrstvy se odděií, organická vrstva se promyje třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu·sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po' filtraci se odpaří, ve vakuu na pánovitý zbytek, který se vyjaedrchloiaethanei. Roztok se povaří a aí do počínnaící krystalizace se k němu přidává hexan. Výsledná směs se přes noc chladí, načeí se krystaly odfiltrují. Po prostí hexanem a vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 3,2 g žádaného produktu_o teplotě tání 148 aí 152 °C (slinuje · při 143 °C).
iC spektrum produktu, měřené v bhloroformu, obsahuje oitri0oas pás při 2 260 cm” 1 , pásy amidických protonů při 3 400 a 3 520 cm-\ a ·^rton^ový pás pM 1 690 cm-'.
NMR spektrum produktu, měřené při 60 MHz v deutero^^míomu' za pouuití tetramethylsilanu jako -vnitřního standardu, obsahuje triplety (2H) se středy při cca 1,6 a 2,8 5, přiřazené protonům mmthylenových skupin.
Příklad 2 ^karbamooy- 9- (2-ktaoe thyl) fluor zo
100 g 9<-karbaaoolfluorenu se v pětilirrové baňce rozmíchá vz 3 375 ml tetrahydrofuranu. Směs sz za mích^í· zalhřejz na 45 °C a přidá sz k ní 10 ml preparátu Triton B. Výýlzdná směs sz při konstantní teplotě 15 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 26,2 g a]krt.onittrilž. Rehkční směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnooti,a zahustí se ve vakuu na · pevný zbytek,, který sz vyččstí postupem posaným v příkladu 1. Získá se 110 g produktu, · který jz podle analytické identifikace ttožný a produktem připrave rým · v příkladu 1.
Příklad 3
9-karbaaootl^9- (2-CtanoZ,*ht) fluorzn
500 g 9-karbaaootflurrznu se pod dusíkem rozmíchá ve 13 literch tztralydrofuranu, směs sz za mícHání zahřeje na 50 °C a přidá.se k ní nejprve 50 ml preparátu Triton B a pak 131 g alk:‘ytontrrilž. Výledná směs se 6 hodin míchá při teplotě 50 °C, pak · sz k nl přidá dalších 65 g alk?ytornirilž a 25 ml preparátu Triton B a výsledná směs sz přes noc míchá při teplotě 50 °C.
Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes pomocný filtrační prostředek a filtrát se odpaří ve vakuu. Pevný odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody, vrstvy se - oddělí a z Organické vrstvy se postupem popsaným v příkladu 1 izoluje prodUkt. Surový produkt poskytne po překryštelování z 433 g vyčištěného produktu identického s oaaeriáleo zí skorým v příkladu 1.
Příklad 4
9-t2-kyane tlyl )-9-( N,NdimetthyEarbamoyl)fluoren
Do tříltroové baňky . se vnese 28 g 9-(N>N-dieeethrlkarbaeoyllfluorenu a přidá se 1 litr tetrahydrof uranu. Směs se zahřeje na 45 - °C, přidá se k ní 10 ml preparátu Triton B, výsledná směs se při konstantní teplotě 15 minut míchá, načež se k ní v jediné . dávce přidá 8 g akrylooiirilu. Reakční směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětrým chladičem, pak se ochladí a zahustí se ' ve vakuu, čímž se získá 51,8 g o.lejovitého materiálu. Produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 1 a po překrystalování z hexanu poskytne 15 g prvního podílu vyčištěného produktu, tajícího při 109 až 110 °C.
IC spektrum produktu obsahuje charakteristický karbonylový pás při 1 610 cm a charakteristický nitrUový pás při 2 220 cm-1.
Příklad 5 .
9- (2-ky ann t^! )-9-(N-meethrlkQrb8tlooУlf luoren
Postupem popsaným v příkladu 4 se nechá 36,8 g 9-(N-eeetylkarbtmoollfluorenu reagovat s 10,6 g tkrylooSirils v přítoenooti 10 g preparátu Triton B v tetralydrofuranu. Reakční směs se zahnutí ve vakuu ne polotuhý zbytek, který se vnese do směsi vody s ledem a ethylac^tétu. Organická vrstva se odděěí, propyje se vodou a vysuší se síranem sodným, načež se odpaří k suchu. Získá se 45,8 g surového produktu, který po krystalizaci ze soOai ethylacetátu a hexanu poskytne 30 g žádaného produktu o teplotě tání 185 až 187 °C.
IC spektrum produktu obsahuje karbonylový - pás při 1 685 cm a nitrHový pás při 2 270 cm'.
Jak již bylo výše uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako ose^rodukty pro syntézu důležité skupiny tntiatryteicty účinných sloučenin obecného vzorce
CONRfa5
.. , R3 ve kterém
R2, r\ R^ a R - mej shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky.upotřeb iteliých solí.
Anniarytoicky účinné látky uvedené výše je možno připravit z výchozích látek obecného
Ί vzorce I redukcí v přítomnost aminu obsahujícího substituenty R a R,
Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I v příSomnoSi aminu obecného vzorce r2r3nh ve kterém o 3
R a R mej bezprostředně - výše uvedený význam. 5
Tuto reduktivní aminaci je možno provádět . za tlaku vodíku zhruba od 0,2 Ш^а do 15 M?a, a při teplotě zhrute od “t^loty místnost do 100 °C. К táto reakci jsou vhodné obvyklé hydrogeneční katalyzátory. Tak je možno používat katalyzátory na bázi platiny, paladia, niklu, rhodia a ruthenia, tak jak je·to pro ten který případ žádoucí. KysSičník platiČitý ·je výhodným katalyzátorem pro práci při poměrně nízkých teplotách a tlacích, a paladiím na úh.í je výhodným katalyzátorem při relativně vysokých teplotách a tlacích. V reakční smmsi mohou být příoomna organická rozpouštědla, s výhodou se však reakce provádí bez rozpouštědla, ze použití dostatečného nadbytku aminu, aby vznikle míchatelná kapalná směs. Je-li to však žádoucí, je pchooptelně možno jako rozpouštědla ethery, alkoholy, aromáty a amidy.
Při · reduktivní aminaci podle vynálezu je možno používat hydrogenační katalyzátor v množství cca 1 % až 25 %, vztaženo na hmoonost, výchozího materiálu. Možžtví katalyzátoru nehraje rozhodující úlohu, obvykle se však dává přednost pouští katalyzátoru v mnnožtví zhruba od 5 % do 20 %.
Konnvrzi meziproduktů obecného vzorce I na finální antiarytmicky účinné látky ^Lustrují následnici přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu nikterak neomezuje.
Příprava 1
6,56 g 9-karbtmoyl-9-(2-lkStoZthΊ)flusrenu se smísí se 75 ml isopropylaminu a směs se 16 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 0,4 MPa v přítomnooti 2 g kysličníku platičitého. Při reakci se spotřebuje 0,05 mol mooBkuujárního vodíku, což je ·teoretické mrnoství. .
Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na pevný odparek. Tento pevný odparek se vyjme eztta^цrdro:Uotonem a roztok se odpaří na pevný zbytek. Tento postup se třikrát opalkuje, čímž se odstraní zbýv^ící isopropylamin. Pevný zbytek se rozpust tí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. K^elé extrakty se •spooí, promni se zehylаcetátem, pak ·ae převrství dalším zehylacztátem a zalkaliáují se 50% vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se produkt z vodné vrstvy vylučuje a rozpouští se v zthýlacetátoié vrstvě. Bázická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě dví^larát · dalším ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promni vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, 16 hodin se suší sírirnem sodným, pak se zflitru jí a odpaří se ve vakuu na pevný
9-ktrbaιmoyl-9-(3-isopoopylaminooPooyl)flooeo o teplotě tání 94 až 95 °C.
Tento pevný mat^e^r^i^^l se rozpuutí v mmthinolu, roztok se · zfiltruje a uvádí se · do něj bezvodý chlorovodík. Výsledný roztok se odpaří · ve vakuu na pevný odparek, ten se vyjme meth^molem a dvíakrát se odpaří k odstranění co možno největšího mnŽžtví chlorovodíku. Pevný zbytek se krystaluje z 10 ml horkého chloroformu, krystaly se odfiltrují, promj se studeným chlorooomaem a se ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 2,1 g 9-karbamoyl-9-(3-SsopropylаminopropyS)fluorzn-hyf^chloridu o teplotě tání 216,5 až 217 °0.
Příprava 2
Do vysokotlakého hydrogenačního aparátu o objemu 4 litrů se předloží 500 g ^karbamoy!-9-(2-kyanethyl)01uoreou, 1 400 ml isopropylaminu a 100 g 5% paladia na uhlí j(ako katalyzátoru, a ' aparatura se natlakne vodíkem na 10 MPa. Reelkóní směs se 10 hodin zahřívá za míchání ·na 100 °C, pak se nechá vychladnout, vypláchne se z reaktoru eetrhsydrffuaozem a·zfiltruje se. Filtrát se o^j^ř^a^zí k suhhu a produkt se izoluje a převede se na hydrochlorid postupem ·popsaným v přípravě 1. Získá se 391 g 9-karbθmoyl--9(3-isopropyltminooPoopl)fluorzn-hydrocihLoridu, identického s produktem získaným v přípravě 1.
Příprava 3 g 9-(2-kyanethyl)-9-(N,N-dimethylkarbemoyl)fluorenu se v přítomnosti 115 ml lsopropylaminu a 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru 10 hodin tydrogenuje při teplotě 100 °C za tlaku 10 №a. Reakční směs se z reaktoru vymje tetahkyrdrouraanem, zfiltruje se a se ve vakuu, čímž se získá 17 g olejovité látky, která se rozpuutí v diethyletheru. Roatok se vylije do vody s ledem, etherlcká vrstva se pro^yje vodou a třikrát se extrahuje 6N kyselinou chlorovodíkovou. tyyelé extrakty se spooií» zalkalizují se 10% roztokem hydroxidu sodného a vyloučený olej se extrahuje dlethyletherem. Etherlcké extrakty se třikrát promni vodou, vysuší se bezvodým síranem. sodným a zahuutí se ve vakuu. Získá se 16,8 g olejovltého zbytku, který se rozpuutí v suchém diethyletheru a do ' etherického roztoku se uvádí plynný chlorovodík.
Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a vysuší - se ve vakuové sušárně. Suchý pevný maateiál poukyte po překreslování ze směsi ethanolu a diethyletheru 8,9 g 9-(3-l8УprypylaminooPooyl)-9-(^,N-dlmeethlkarbшIloyl)fluoren-lhУd‘oyhloridu tajícího za rozkladu při 170 až 171 °C. Produkt se analyzuje NMR spektroskopií. Spektrum se mmří při 60 MHz v deuterovaném chloroformu za pouuití tetramethylsllanu jako standardu. Spektrum obsahuje dva těsně sousedící slnglety přlδ 7,5 a muutiplet pro aromatické protony při 67,8. Metylové skupiny isypropylového zbytku se ve spektru jeví jako slnglety přl δ 1,2 a 1,3.
Příprava 4
Do 230 ml Iso^opiI-ioSou se vnese 24 g 9-(N-mmetylkeabamoyl)---(2-tylanetyl)fluorenu a' směs se v přítomnou 5 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru 10 hodin tydrogenuje za tlaku10 Ю?а přl teplotě 100 °C. Reakční směs se zfiltruje a zahuutí se ve vakuu, čímž se získá 36,4 g olejovltého zbytku, který se rozpustí v dlettyletheru a vnese do vody s ledem. Organická vrstva se promuje vodou a extrahuje se třlkrát vždy 6N kysellnou chlorovodíkovou. Kyyelé vrstvy se spo;)!, zalkalizují se 10% hydroxidem sodným a vyloučená bílá sraženlna se extrahuje dlethyletherem. Etherlcký extrakt se promuje vodou, vysuší se síranem sodným a zahuutí se. Získá se 23 g surového 9-(3-iyopropllιmioopropyl)-9-(N-mettyikιarbamooDfluorenu.
9-Aminnyatylfluyreny jsou užitečné jako antl-arytmlcky účlnné látky. Tato jejlch upotřebitel-nost byla prokázána hodnocením reprezentativních sloučenin v blologlckých testech určených k měření a^itl^a^r^y^^^me<tl^c^ké účinnou. Jeden z těchto testů spočívá v apllkaci testované látky psovi, u něhož byla experlmentálně vyvolána serdeční arytmie, a v pozorování, zda podaná látka přemění arytm^i zpět na normální srdeční rytmuy, a pokud ano., jak dlouho tato konverze přetrvává.
V souhlase s typiclým pokusem prováděným k stanovení účinnost testovaných látek se postupuje tak, ' že se jeden nebo někollk nečlstokrevných psů libovolného pohlaví mestetlzuje natriιm-ientybarbitalem. Do radiální žíly psa se zavede křídlová lnfusní jehla č. 23, jíž se psovi podává ouabain v minoství potřebném k vyvolání arytmie a rovněž testovaná sloučenlna. V průběhu pokusu se každý pes neustále sleduje na etektrykard1ygrafu. Po třicetimlnutovém trvání arytmie vyvolané oubalnem se pomocí křídlové lnfusní jehly podává testovaná sloučenlna v dávce 200 jlg/kg tělesné'hmootcost/min.
Pokud podle elekt^j^c^k^a^j^čio^gramu nepřejde arytmie zpět na normmání slnusový rytmus během 10 minut od počátku apllkace testované látky, zvýší se rychlost lnfúze testované sloučenlny na 500 /ng/kg/min. Moožtví testované sloučenlny potřebné k přeměně arytmie na normální' slnusový rytmus se zaznamenává jako konverzní dávka. Po skoi^^^i^zí apllkace testované sloučenlny pokusnému psu se srdce psa sleduje na etektгokardУogaamu tak dlouho, až se opět vrátí arytmie nebo maximálně 2 hodiny , kdy se pokus ukončí. Doba ' trvání normálního srdečního rytmu . se zaznamenává v minutách.
Výsledky několika takových pokusů jsou uvedeny v následující tabulce. V případě, že sloučenina byla testována více než.jednou, je to uvedeno ve sloupei nadepsaném počet psů. Průměrná konverzní dávke je uvedena v mg/kg tělesné hmoonooti zvířete. Průměrné trvání konverze je uvedeno v minutách.
| r1 | R2 | r3 | Počet psů | Konnerzní dávka (mg/kg) | Trvání konverze (min) |
| CONHg | H | i-c.34 | 3 | 0,7 | 120 |
| CONH2 | CH3 | CH3 | 1 | 3,2 | 80 |
Dalším testem, známým v daném oboru jako elektrogram HIS bundle u pse, se zjištují účinky antiarytmetických činidel na intervaly vodivooti a . refraktorní periody v různých oblastech srdce. Při ' tomto testu byl porovnáván 9-(3-:Ls<^f^]^(^í^y^l^<minop2rop2^3.)^9-^k^s^r^t^8^m^o^l1řIuoren-hydro chlorid s aotielyOmCclýo p^st^čkem ' sp^ndln, přičemž bylo zjištěno, že sloučenina podle vynálezu je co do prodlužování intervalů a refraktorních périod nejméně dvakrát tak účinná jako aprindin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat k léčbě srdečních arytm^ií u živočichů tak, že se živočichovi podá antiarytoickl účinné rninOství jednoho nebo několika éhora uvených aIninooa]klfluorenů. Popisované sloučeniny jsou účinné jako antiarytmická činidla v případě, že jsou živočichovi podány vnitřně tak, aby došlo k zavedení sloučeniny do kardiovaskulárního systému živočicha.
Claims (2)
- Způsob výroby 9-karbaoool-9-aIninooa]χlfluorenových derivátů obecného vzorce ve kterémR. a R. nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aO 0R. a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upoořebitelrých solí, vyznaauuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce INC(CH2)j confEr® (I) ve kterémR4 a R5 ooJí shora uvedený význam,
- 2 3 redukuje v přítomnoti aminu obsejtauuící-ho žádané substitu^nty R a RJ , načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoOi farmaceuticky upotřebitelnou.sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/141,229 US4282170A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS225833B2 true CS225833B2 (en) | 1984-02-13 |
Family
ID=22494758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS812820A CS225833B2 (en) | 1980-04-17 | 1981-04-14 | The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282170A (cs) |
| EP (1) | EP0038676B1 (cs) |
| JP (2) | JPS574954A (cs) |
| KR (1) | KR840001071B1 (cs) |
| AR (1) | AR228596A1 (cs) |
| AT (1) | ATE9897T1 (cs) |
| AU (1) | AU543345B2 (cs) |
| BG (1) | BG35464A3 (cs) |
| CA (1) | CA1172646A (cs) |
| CS (1) | CS225833B2 (cs) |
| DD (1) | DD158395A5 (cs) |
| DE (1) | DE3166679D1 (cs) |
| DK (1) | DK172181A (cs) |
| ES (1) | ES8302632A1 (cs) |
| FI (1) | FI75337C (cs) |
| GB (1) | GB2074161B (cs) |
| GR (1) | GR73824B (cs) |
| IE (1) | IE51221B1 (cs) |
| IL (1) | IL62669A (cs) |
| NZ (1) | NZ196814A (cs) |
| PH (1) | PH15857A (cs) |
| PL (1) | PL131122B1 (cs) |
| PT (1) | PT72854B (cs) |
| RO (1) | RO82739B (cs) |
| SU (1) | SU1297724A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA812482B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| FI844067L (fi) * | 1983-10-19 | 1985-04-20 | Lilly Co Eli | Foerfarande foer framstaellning av 9-karbamoylfluorenderivat. |
| US4842420A (en) * | 1987-12-14 | 1989-06-27 | Mobil Oil Corporation | Variable-width draw tape for thermoplastic bags |
| US5736578A (en) * | 1995-06-06 | 1998-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Ethylamido fluorenes and improved method of making same |
| BR9707607A (pt) * | 1996-01-16 | 1999-07-27 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores aromáticos conformacionalmente restringidos da proteína de transferéncia de triflicerídeos microssomal e processo |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| CN100463249C (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-18 | 吉林大学 | 电化学沉积制备有机发光薄膜的方法及在发光器件中的应用 |
| US7520124B2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-04-21 | United Technologies Corporation | Asymmetric serrated nozzle for exhaust noise reduction |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2280058A (en) * | 1942-04-21 | Cyanoethylation of carbocycijc | ||
| GB960758A (en) | 1962-12-21 | 1964-06-17 | Boehringer & Soehne Gmbh | Basic fluorene derivatives |
| US3325544A (en) * | 1965-06-10 | 1967-06-13 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-04-17 US US06/141,229 patent/US4282170A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-14 AR AR284966A patent/AR228596A1/es active
- 1981-04-14 PH PH25498A patent/PH15857A/en unknown
- 1981-04-14 CS CS812820A patent/CS225833B2/cs unknown
- 1981-04-14 GR GR64688A patent/GR73824B/el unknown
- 1981-04-14 CA CA000375408A patent/CA1172646A/en not_active Expired
- 1981-04-14 ES ES501339A patent/ES8302632A1/es not_active Expired
- 1981-04-14 ZA ZA00812482A patent/ZA812482B/xx unknown
- 1981-04-14 PT PT72854A patent/PT72854B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-04-14 NZ NZ196814A patent/NZ196814A/en unknown
- 1981-04-15 FI FI811176A patent/FI75337C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-15 DE DE8181301666T patent/DE3166679D1/de not_active Expired
- 1981-04-15 DK DK172181A patent/DK172181A/da active IP Right Grant
- 1981-04-15 GB GB8111886A patent/GB2074161B/en not_active Expired
- 1981-04-15 AT AT81301666T patent/ATE9897T1/de active
- 1981-04-15 EP EP81301666A patent/EP0038676B1/en not_active Expired
- 1981-04-16 IE IE873/81A patent/IE51221B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 JP JP5835681A patent/JPS574954A/ja active Granted
- 1981-04-16 AU AU69611/81A patent/AU543345B2/en not_active Ceased
- 1981-04-16 RO RO104045A patent/RO82739B/ro unknown
- 1981-04-16 PL PL1981230714A patent/PL131122B1/pl unknown
- 1981-04-16 DD DD81229304A patent/DD158395A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 BG BG051701A patent/BG35464A3/xx unknown
- 1981-04-16 SU SU813310061A patent/SU1297724A3/ru active
- 1981-04-17 KR KR1019810001317A patent/KR840001071B1/ko not_active Expired
- 1981-04-17 IL IL62669A patent/IL62669A/xx unknown
-
1988
- 1988-10-04 JP JP63251711A patent/JPH01125363A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1418176B1 (de) | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| PL138053B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of h-/4-piperidynol/benzamide | |
| DK147706B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| EP0170213A1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CS225833B2 (en) | The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| RU2345061C2 (ru) | Производные (2-аминофенил)-амида ариленкарбоновой кислоты как фармацевтические препараты | |
| SK147897A3 (en) | Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4072760A (en) | Bronchospasmolytic phenylethanolamines | |
| FR2631625A1 (fr) | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0080176B1 (de) | Triazolochinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| CS235088B2 (en) | Method of new taurine derivatives production | |
| EP0141222A1 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| EP0420716A2 (fr) | Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0110575B1 (en) | 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters | |
| JPS6136754B2 (cs) | ||
| LT3468B (en) | New optical isomers and process for preparing thereof | |
| EP0005192A1 (de) | Alkylaminopropanolderivate von 3-Alkyl-5-(2-hydroxystyryl)-isoxazolen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| Love et al. | Reaction of 2-phenyl-1-pyrroline with phenyl isocyanate | |
| CN101255136A (zh) | 5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| CS273602B2 (en) | Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation | |
| US4182890A (en) | Ethyl 2-oxo-3-phenylethylaminopiperidine-4-carboxylate hydrochloride |