CS225833B2 - The production of the 9-carbamyol-9-aminealkylfluorene derivates - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce ve

R⁴ kterém a R⁵

nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² a R³

a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím,
vzorce I	ι^Ίγ	—ϊί^Ί
		^c:onr4r5 *
ve kterém

že se sloučenina obecného (I)

5

R ' a R mají shora uvedený význam,

3 redukuje v přítomnooti aminu obsahujícího žádané substituenty R' a R', načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upot-řebitelnou sůl.

Alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku se mi^:í takové skupiny, jako skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová butylová, sek. butylová, isobutylová a.terc.butylová.

5

Výhodné je, znamenajl-li oba symboly R' a R' atomy vodíku. Výhodnou sloučeninou, kterou je možno připravit způsobem podle vynálezu, je 9-(3-^o(^i^]^i^p^y^É^mLno]^i^c^i^5^1^‘-9-karbamoolfluoren a jeho farmaceuticky upotřebitelné soli.

Nové výchozí látky obecného vzorce I je možno vyrobit reakcí odpovvdaJícího 9-karbamoylfluorenu s ak^;^;Lo^iti^:Lem v přítomnooti báze, s výhodou kationické báze. 9-Karbamoylfluoreny jsou v literatuře·týkající se organické chemie dobře známé.. Shora zmíněná reakce se provádí při mírné* teplotě a je ukončena v ekonomicky výhodné krátké době.

Výhodnými bázemi, v jejichž přítomnoosi se reakce provádí, jsou bázické kvarterní amoniuímyyroxidy, z nichž je možno jako nejvýhodnnjěí příklad jmenovat benzyltriméthylamoniumlhUdOxid, který vyrábí a distribuje firma Rohm and Haas Covpovativn pod obchodním označením Triton B. Mezi další příbuzné báze, které jsou rovněž velmi výhodné, náležejí tetraethylamoniumhdroxid, fen1ltremetУyamvvniιmh1droxid, eethyltriUu1ylemonUuetydroxid apod. K reakci je potřebné pouze katalytické mmnožtví kvarterního arnoniumtydroxidu, jako zhruba od 0,01 do. 0,5 mol na každý mol vyráběné sloučeniny. Je možno pouuít i jiné báze než kvarterní amoniové sloučeniny, jako anorganické báze, například hydroxidy, uhličitany a h1^<drogenoUtLčitany sodné, draselné e lithné, alkoxidy alkalických kovů, jako butoxid lihný, a mmthoxid sodný, alkyllH^-mé sloučeniny, jako butyllithuum a eth1llithUue,· a hydridy, jako hydrid sodný a hydrid draseHý. Báze tohoto typu, jako báze uvedené výše, se pouužva;)!. ve stejném mmlárním mno^v! jako rakční ' složky nebo v mírném nadbytku.

Reakce se rovádí v inertním organickém rozpouštědle. Volba rozpouštědla nehraje rozhodující úlohu a je možno pouužt libovolné vhodné rozpouštědlo z různých skupin rozpouštědel, jako jsou ethery, alkany,'halogenované uhlovodíky, estery, amidy a ketony. Konlckétně je možno jako vhodná rozpouštědla jmenovvt, kromě četných jiných, dioxan, tetrat1drvfuran, diο-11^^ογ, ethylácetát, hexan, chlorbenzen, di- a trichlorbenzeny, brvmmeth|pn, aceton, meethUsobutylketon, diqethylformamid, dimethylacetamid, ethano!,. butanol apod.

Reakce se účelně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 °C do 100 °C. často je výhodná pracovat za varu reakční směsi pod zpětrým chladičem. Reakce se s výhodou provádí při středně zvýšené teplotě v rozmezí zhruba od teploty mstnovtL do 75 °C a ještě výhodnnji se pracuje při teplotě zhruba od 35 °C do 75 °C.

Není nezbytně nutné používat, některou z reakčních složek v podstatném nadbytku. Jak je však v organické chemii obvyklé, je možno používat malý nadbytek levnější reakční složky, obvykle ak?y1ovririLu, aby se zaaistLlv úplné spotřebování dražší reakční složky. K tomuto účelu se pouužvají malé nadbytky v rozm^s^í od I do 10 Ž. Pouužtí vyšších nadbytků, dokonce až do 100 % nebo výše, není reakci na závadu a tyto vysoké nadbytky je také možno, je-li to žádoucí pouužt·, jak již však bylo uvedeno výše, nejsou vyšší nadbytky některé z reakčních složek potřebné.

Pořadí přidávání reakčních složek není při shora popsaném postupu důležité. Zcela uspokojivě je možno reakci uskutečnit tak, že se obě reakční složky a báze smísí, v rozpouštědle a reakční směs se zahřeje na žádanou teplotu. K prakticky úplnému proběhnutí reakce stačí reakční doba v rozmezí zhruba od 1 do 12 hodin. V některých případech je možno použít i kratší reakční doby, zejména v případě, íe se pracuje při teplotě v horní části teplotního rozmezí.

, S výhodou se reakce provádí tak, íe se reakční složky ve stechiometrCckém možítví smísí s bází a reakční směs se několik málo hodin zahřívá zhruba na 50 °C, pak se přidá určitý nadbytek akrytontrrilž a další báze, a výsledná směě, se několik hodin nebo ' přes noc míchá při teplotě cca 50 °C.

Přípravu sloučenin obecného vzorce 1 ilustrují následnicí příklady provedení, jimií se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad!

9-karbamoyy-9- (2-kyanetlj·) fluorzn

4,2 g 9‘-karbiunooyfluorenu se při teplotě 45 °C rozpustí ve 300 mi dioxanu a k roztoku se přidá 0,4 mi preparátu Triton B (40% benzyitrimehyyaanioniímydroxid v methanoiu) a 1,1 g a]kryУoo0irilž. Ředění směs se 1 hodinu míchá při teplotě 70 °C, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a stát přes noc. Dioxan se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme sííbí zthýlacetátu a vody. Vrstvy se odděií, organická vrstva se promyje třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu·sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po' filtraci se odpaří, ve vakuu na pánovitý zbytek, který se vyjaedrchloiaethanei. Roztok se povaří a aí do počínnaící krystalizace se k němu přidává hexan. Výsledná směs se přes noc chladí, načeí se krystaly odfiltrují. Po prostí hexanem a vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 3,2 g žádaného produktu_o teplotě tání 148 aí 152 °C (slinuje · při 143 °C).

iC spektrum produktu, měřené v bhloroformu, obsahuje oitri0oas pás při 2 260 cm” ¹ , pás^y amidických protonů při 3 4⁰⁰ a 3 ⁵²⁰ cm^-\ a ·^rton^ový ^pás pM ^{1 6}9⁰ cm^-'.

NMR spektrum produktu, měřené při 60 MHz v deutero^^míomu' za pouuití tetramethylsilanu jako -vnitřního standardu, obsahuje triplety (2H) se středy při cca 1,6 a 2,8 5, přiřazené protonům mmthylenových skupin.

Příklad 2 ^karbamooy- 9- (2-ktaoe thyl) fluor zo

100 g 9^<-karbaaoolfluorenu se v pětilirrové baňce rozmíchá vz 3 375 ml tetrahydrofuranu. Směs sz za mích^í· zalhřejz na 45 °C a přidá sz k ní 10 ml preparátu Triton B. Výýlzdná směs sz při konstantní teplotě 15 minut míchá, načež se k ní v jediné dávce přidá 26,2 g a]krt.onittrilž. Rehkční směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na teplotu místnooti,a zahustí se ve vakuu na · pevný zbytek,, který sz vyččstí postupem posaným v příkladu 1. Získá se 110 g produktu, · který jz podle analytické identifikace ttožný a produktem připrave rým · v příkladu 1.

Příklad 3

9-karbaaootl^9- (2-CtanoZ,*ht) fluorzn

500 g 9-karbaaootflurrznu se pod dusíkem rozmíchá ve 13 literch tztralydrofuranu, směs sz za mícHání zahřeje na 50 °C a přidá.se k ní nejprve 50 ml preparátu Triton B a pak 131 g alk:‘ytontrrilž. Výledná směs se 6 hodin míchá při teplotě 50 °C, pak · sz k nl přidá dalších 65 g alk?ytornirilž a 25 ml preparátu Triton B a výsledná směs sz přes noc míchá při teplotě 50 °C.

Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes pomocný filtrační prostředek a filtrát se odpaří ve vakuu. Pevný odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody, vrstvy se - oddělí a z Organické vrstvy se postupem popsaným v příkladu 1 izoluje prodUkt. Surový produkt poskytne po překryštelování z 433 g vyčištěného produktu identického s oaaeriáleo zí skorým v příkladu 1.

Příklad 4

9-t2-kyane tlyl )-9-( N,NdimetthyEarbamoyl)fluoren

Do tříltroové baňky . se vnese 28 g 9-(N_>N-dieeethrlkarbaeoyllfluorenu a přidá se 1 litr tetrahydrof uranu. Směs se zahřeje na 45 - °C, přidá se k ní 10 ml preparátu Triton B, výsledná směs se při konstantní teplotě 15 minut míchá, načež se k ní v jediné . dávce přidá 8 g akrylooiirilu. Reakční směs se 3 hodiny míchá za varu pod zpětrým chladičem, pak se ochladí a zahustí se ' ve vakuu, čímž se získá 51,8 g o.lejovitého materiálu. Produkt se izoluje postupem popsaným v příkladu 1 a po překrystalování z hexanu poskytne 15 g prvního podílu vyčištěného produktu, tajícího při 109 až 110 °C.

IC spektrum produktu obsahuje charakteristický karbonylový pás při 1 610 cm a charakteristický nitrUový pás ^při 2 ²²⁰ cm^-1.

Příklad 5 .

9- (2-ky ann t^! )-9-(N-meethrlkQrb8tlooУlf luoren

Postupem popsaným v příkladu 4 se nechá 36,8 g 9-(N-eeetylkarbtmoollfluorenu reagovat s 10,6 g tkrylooSirils v přítoenooti 10 g preparátu Triton B v tetralydrofuranu. Reakční směs se zahnutí ve vakuu ne polotuhý zbytek, který se vnese do směsi vody s ledem a ethylac^tétu. Organická vrstva se odděěí, propyje se vodou a vysuší se síranem sodným, načež se odpaří k suchu. Získá se 45,8 g surového produktu, který po krystalizaci ze soOai ethylacetátu a hexanu poskytne 30 g žádaného produktu o teplotě tání 185 až 187 °C.

IC spektrum pro^duktu obsa^huje ^kar^bon^ylový ^- pás při ^{1 685} cm a nitrHový ^pás při 2 270 ^cm'.

Jak již bylo výše uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné jako ose^rodukty pro syntézu důležité skupiny tntiatryteicty účinných sloučenin obecného vzorce

CONRfa⁵

.. , R³ ve kterém

R², r\ R^ a R - mej shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky.upotřeb iteliých solí.

Anniarytoicky účinné látky uvedené výše je možno připravit z výchozích látek obecného

Ί vzorce I redukcí v přítomnost aminu obsahujícího substituenty R a R,

Reakci podle vynálezu je možno uskutečnit hydrogenací sloučeniny obecného vzorce I v příSomnoSi aminu obecného vzorce r²r³nh ve kterém o 3

R a R mej bezprostředně - výše uvedený význam. 5

Tuto reduktivní aminaci je možno provádět . za tlaku vodíku zhruba od 0,2 Ш^а do 15 M?a, a při te^plo^tě zhrute od “t^loty místnost ^do ¹⁰⁰ °C. К ^táto reakci jsou vhodné obvyklé hydrogeneční katalyzátory. Tak je možno používat katalyzátory na bázi platiny, paladia, niklu, rhodia a ruthenia, tak jak je·to pro ten který případ žádoucí. KysSičník platiČitý ·je výhodným katalyzátorem pro práci při poměrně nízkých teplotách a tlacích, a paladiím na úh.í je výhodným katalyzátorem při relativně vysokých teplotách a tlacích. V reakční smmsi mohou být příoomna organická rozpouštědla, s výhodou se však reakce provádí bez rozpouštědla, ze použití dostatečného nadbytku aminu, aby vznikle míchatelná kapalná směs. Je-li to však žádoucí, je pchooptelně možno jako rozpouštědla ethery, alkoholy, aromáty a amidy.

Při · reduktivní aminaci podle vynálezu je možno používat hydrogenační katalyzátor v množství cca 1 % až 25 %, vztaženo na hmoonost, výchozího materiálu. Možžtví katalyzátoru nehraje rozhodující úlohu, obvykle se však dává přednost pouští katalyzátoru v mnnožtví zhruba od 5 % do 20 %.

Konnvrzi meziproduktů obecného vzorce I na finální antiarytmicky účinné látky ^Lustrují následnici přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu nikterak neomezuje.

Příprava 1

6,56 g 9-karbtmoyl-9-(2-lkStoZthΊ)flusrenu se smísí se 75 ml isopropylaminu a směs se 16 hodin hydrogenuje při teplotě 60 °C za tlaku 0,4 MPa v přítomnooti 2 g kysličníku platičitého. Při reakci se spotřebuje 0,05 mol mooBkuujárního vodíku, což je ·teoretické mrnoství. .

Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na pevný odparek. Tento pevný odparek se vyjme eztta^цrdro:Uotonem a roztok se odpaří na pevný zbytek. Tento postup se třikrát opalkuje, čímž se odstraní zbýv^ící isopropylamin. Pevný zbytek se rozpust tí v ethylacetátu a roztok se dvakrát extrahuje 1N kyselinou chlorovodíkovou. K^elé extrakty se •spooí, promni se zehylаcetátem, pak ·ae převrství dalším zehylacztátem a zalkaliáují se 50% vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se produkt z vodné vrstvy vylučuje a rozpouští se v zthýlacetátoié vrstvě. Bázická vrstva se oddělí a extrahuje se ještě dví^larát · dalším ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promni vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, 16 hodin se suší sírirnem sodným, pak se zflitru jí a odpaří se ve vakuu na pevný

9-ktrbaιmoyl-9-(3-isopoopylaminooPooyl)flooeo o teplotě tání 94 až 95 °C.

Tento pevný mat^e^r^i^^l se rozpuutí v mmthinolu, roztok se · zfiltruje a uvádí se · do něj bezvodý chlorovodík. Výsledný roztok se odpaří · ve vakuu na pevný odparek, ten se vyjme meth^molem a dvíakrát se odpaří k odstranění co možno největšího mnŽžtví chlorovodíku. Pevný zbytek se krystaluje z 10 ml horkého chloroformu, krystaly se odfiltrují, promj se studeným chlorooomaem a se ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá 2,1 g 9-karbamoyl-9-(3-SsopropylаminopropyS)fluorzn-hyf^chloridu o teplotě tání 216,5 až 217 °0.

Příprava 2

Do vysokotlakého hydrogenačního aparátu o objemu 4 litrů se předloží 500 g ^karbamoy!-9-(2-kyanethyl)01uoreou, 1 400 ml isopropylaminu a 100 g 5% paladia na uhlí j(ako katalyzátoru, a ' aparatura se natlakne vodíkem na 10 MPa. Reelkóní směs se 10 hodin zahřívá za míchání ·na 100 °C, pak se nechá vychladnout, vypláchne se z reaktoru eetrhsydrffuaozem a·zfiltruje se. Filtrát se o^j^ř^a^zí k suhhu a produkt se izoluje a převede se na hydrochlorid postupem ·popsaným v přípravě 1. Získá se 391 g 9-karbθmoyl--9(3-isopropyltminooPoopl)fluorzn-hydrocihLoridu, identického s produktem získaným v přípravě 1.

Příprava 3 g 9-(2-kyanethyl)-9-(N,N-dimethylkarbemoyl)fluorenu se v přítomnosti 115 ml lsopropylaminu a 3 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru 10 hodin tydrogenuje při teplotě 100 °C za tlaku 10 №a. Reakční směs se z reaktoru vymje tetahkyrdrouraanem, zfiltruje se a se ve vakuu, čímž se získá 17 g olejovité látky, která se rozpuutí v diethyletheru. Roatok se vylije do vody s ledem, etherlcká vrstva se pro^yje vodou a třikrát se extrahuje 6N kyselinou chlorovodíkovou. tyyelé extrakty se spooií» zalkalizují se 10% roztokem hydroxidu sodného a vyloučený olej se extrahuje dlethyletherem. Etherlcké extrakty se třikrát promni vodou, vysuší se bezvodým síranem. sodným a zahuutí se ve vakuu. Získá se 16,8 g olejovltého zbytku, který se rozpuutí v suchém diethyletheru a do ' etherického roztoku se uvádí plynný chlorovodík.

Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a vysuší - se ve vakuové sušárně. Suchý pevný maateiál poukyte po překreslování ze směsi ethanolu a diethyletheru 8,9 g 9-(3-l8УprypylaminooPooyl)-9-(^,N-dlmeethlkarbшIloyl)fluoren-lhУd‘oyhloridu tajícího za rozkladu při 170 až 171 °C. Produkt se analyzuje NMR spektroskopií. Spektrum se mmří při 60 MHz v deuterovaném chloroformu za pouuití tetramethylsllanu jako standardu. Spektrum obsahuje dva těsně sousedící slnglety přlδ 7,5 a muutiplet pro aromatické protony při 67,8. Metylové skupiny isypropylového zbytku se ve spektru jeví jako slnglety přl δ 1,2 a 1,3.

Příprava 4

Do 230 ml Iso^opiI-ioSou se vnese 24 g 9-(N-mmetylkeabamoyl)---(2-tylanetyl)fluorenu a' směs se v přítomnou 5 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru 10 hodin tydrogenuje za tlaku10 Ю?а přl teplotě 100 °C. Reakční směs se zfiltruje a zahuutí se ve vakuu, čímž se získá 36,4 g olejovltého zbytku, který se rozpustí v dlettyletheru a vnese do vody s ledem. Organická vrstva se promuje vodou a extrahuje se třlkrát vždy 6N kysellnou chlorovodíkovou. Kyyelé vrstvy se spo;)!, zalkalizují se 10% hydroxidem sodným a vyloučená bílá sraženlna se extrahuje dlethyletherem. Etherlcký extrakt se promuje vodou, vysuší se síranem sodným a zahuutí se. Získá se 23 g surového 9-(3-iyopropllιmioopropyl)-9-(N-mettyikιarbamooDfluorenu.

9-Aminnyatylfluyreny jsou užitečné jako antl-arytmlcky účlnné látky. Tato jejlch upotřebitel-nost byla prokázána hodnocením reprezentativních sloučenin v blologlckých testech určených k měření a^itl^a^r^y^^^me^<tl^c^ké účinnou. Jeden z těchto testů spočívá v apllkaci testované látky psovi, u něhož byla experlmentálně vyvolána serdeční arytmie, a v pozorování, zda podaná látka přemění arytm^i zpět na normální srdeční rytmuy, a pokud ano., jak dlouho tato konverze přetrvává.

V souhlase s typiclým pokusem prováděným k stanovení účinnost testovaných látek se postupuje tak, ' že se jeden nebo někollk nečlstokrevných psů libovolného pohlaví mestetlzuje natriιm-ientybarbitalem. Do radiální žíly psa se zavede křídlová lnfusní jehla č. 23, jíž se psovi podává ouabain v minoství potřebném k vyvolání arytmie a rovněž testovaná sloučenlna. V průběhu pokusu se každý pes neustále sleduje na etektrykard1ygrafu. Po třicetimlnutovém trvání arytmie vyvolané oubalnem se pomocí křídlové lnfusní jehly podává testovaná sloučenlna v dávce 200 jlg/kg tělesné'hmootcost/min.

Pokud podle elekt^j^c^k^a^j^čio^gramu nepřejde arytmie zpět na normmání slnusový rytmus během 10 minut od počátku apllkace testované látky, zvýší se rychlost lnfúze testované sloučenlny na 500 /ng/kg/min. Moožtví testované sloučenlny potřebné k přeměně arytmie na normální' slnusový rytmus se zaznamenává jako konverzní dávka. Po skoi^^^i^zí apllkace testované sloučenlny pokusnému psu se srdce psa sleduje na etektгokardУogaamu tak dlouho, až se opět vrátí arytmie nebo maximálně 2 hodiny , kdy se pokus ukončí. Doba ' trvání normálního srdečního rytmu . se zaznamenává v minutách.

Výsledky několika takových pokusů jsou uvedeny v následující tabulce. V případě, že sloučenina byla testována více než.jednou, je to uvedeno ve sloupei nadepsaném počet psů. Průměrná konverzní dávke je uvedena v mg/kg tělesné hmoonooti zvířete. Průměrné trvání konverze je uvedeno v minutách.

r1	R2	r3	Počet psů	Konnerzní dávka (mg/kg)	Trvání konverze (min)
CONHg	H	i-c.34	3	0,7	120
CONH2	CH3	CH3	1	3,2	80

Dalším testem, známým v daném oboru jako elektrogram HIS bundle u pse, se zjištují účinky antiarytmetických činidel na intervaly vodivooti a . refraktorní periody v různých oblastech srdce. Při ' tomto testu byl porovnáván 9-(3-:Ls<^f^]^(^í^y^l^<minop2rop2^3.)^9-^k^s^r^t^8^m^o^l1řIuoren-hydro chlorid s aotielyOmCclýo p^st^čkem ' sp^ndln, přičemž bylo zjištěno, že sloučenina podle vynálezu je co do prodlužování intervalů a refraktorních périod nejméně dvakrát tak účinná jako aprindin.

Sloučeniny podle vynálezu je možno používat k léčbě srdečních arytm^ií u živočichů tak, že se živočichovi podá antiarytoickl účinné rninOství jednoho nebo několika éhora uvených aIninooa]klfluorenů. Popisované sloučeniny jsou účinné jako antiarytmická činidla v případě, že jsou živočichovi podány vnitřně tak, aby došlo k zavedení sloučeniny do kardiovaskulárního systému živočicha.

Claims (2)

1. Způsob výroby 9-karbaoool-9-aIninooa]χlfluorenových derivátů obecného vzorce ve kterém

   R. a R. nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

   O 0

   R. a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upoořebitelrých solí, vyznaauuící se tím, že se sloučenina obecného vzorce I

   NC(CH₂)j confEr® (I) ve kterém

   R⁴ a R⁵ ooJí shora uvedený význam,
2. 2 3 redukuje v přítomnoti aminu obsejtauuící-ho žádané substitu^nty R a R^J , načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoOi farmaceuticky upotřebitelnou.sůl.