DD158395A5 - Verfahren zur herstellung von 9-carbamoyl-9-aminoalkylfluorenen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Carbamoyl-9-aminoalkylfluorene oder pharmazeutisch unbedenklicher Salze hiervon entweder durch Reduktion eines 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorens in Gegenwart eines die gewuenschten Substituenten ergebenden Amins oder durch Reduktion der Nitrilgruppe eines solchen Fluorens zu einer primaeren Aminogruppe und anschliessende Alkylierung mit einem die jeweiligen Substituenten ergebenden Alkylierungsmittel. Die hierdurch erhaeltlichen 9-Carbamoyl-9-aminoalkylfluorene sind pharmakologisch wirksam und zeichnen sich insbesondere durch eine antiarrhythmische Wirksamkeit aus. Die Herstellg. d. Salze dieser Verbindungen erfolgt durch uebliche Ueberfuehrung der freien Basen in die jeweils gewuenschten Salze.

Description

Aktenzeichen: ... Χ-5541

Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St. A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin ·

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von 9.-Carbamoyl-9-aminoalkyIfluorenen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-Carbamoyl-9-aminoalkylfluorenen mit antiarrhythmischer Wirksamkeit ausgehend von 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Zwischenprodukte.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Die Herstellung von in Stellung _9 substituierten Fluorenderi-

vaten wird in der Literatur ausführlich beschrieben. Hingewiesen wird in diesem Zusammenhang beispielsweise auf US-PS 3 235 544, woraus .ein Verfahren zur Herstellung von 9-Hydroxy-9-(1-amino-2-propyl)fluorenen ausgehend von 9-(1-Cyanoethyl)-9-hydroxyfluorenen hervorgeht.

Ziel der Erfindung:

Die bekannten, in Stellung 9 substituierten Fluorene zeichnen sich zwar durch eine gewisse pharmakodynamische Wirksamkeit aus, sind diesbezüglich jedoch immer noch verbesserungsbedürftig. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer 9-Ca-rbamoyl-9-aminoalkylfluorene, die pharmakologisch wirksam sind und sich durch eine besonders interessante antiarrhythmische Wirksamkeit auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß nun gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 9-Carbamoyl-9-aminoalkylfluorenen der allgemeinen Formel

• 1 worm R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C. Al-

4 5 I 4

kyl, Fluor oder Chlor bedeuten, R und R unabhängig vonein-

2 3

ander Wasserstoff oder C₁-C, Alkyl sind und R sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₆ Alkyl, CH₂(Cp-C₁. Alkenyl), Phenyl (C₁-C- alkyl) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der

allgemeinen Formel

„6

bedeuten, worin R Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl ist, A für -CH₂-, Sauerstoff oder Stickstoff steht und y für 0 oder 1 steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen. Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I

6»

νχν ·">·.

MC(CH )/ VONR-R⁹

1 ' 4 5 worin R₇ R , R und R dxe oben angegebenen Bedeutungen haben,

entweder .

(a) in Gegenwart eines Amins, das die gewünschten Substi-

2 3

tuenten R und R aufweist, reduziert oder

(b) an ihrer Nitrilgruppe zu einer primären Aminogruppe reduziert und diese dann in geeigneter Weise alkyliert.

Unter C₁-C. und C₁-C₆ Alkyl werden Gruppen'verstanden, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, i-Butyl, t-Buty1, Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder 1,1-Dimethylbutyl.

14 5

Vorzugsweise sind alle·Substituenten R, R , R und R Wasserstoff. Eine nach dem vorliegenden Verfahren bevorzugt herstellbare Verbindung ist 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-carb-

4.-4L */-V ^w ** ^w - - 4 - ·

ämoylfluoren oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon. ·

Die neuen'Zwischenprodukte der allgemeinen-Formel (I) lassen sich herstellen durch Umsetzen des entsprechenden 9-Carbamoylfluorens mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer kationischen Base. Die 9-Carbamoylfluorene sind literaturbekannte Verbindungen. Die Umsetzung wird bei mäßigen Temperaturen durchgeführt und ist innerhalb kurzer zeit beendet.

Bevorzugte Basen zur Durchführung dieser Umsetzung sind die basischen quaternären Ammoniumhydroxidsalze, von denen Benzyltrimethylammoniumhydroxid besonders bevorzugt ist, welches von Rohm and Haas Corporation unter der Warenbezeich-nung Triton B erhältlich ist. Auch andere verwandte Basen sind besonders bevorzugt, und hierzu gehören Tetraethylammoniumhydroxid, Phenyltrimethylammoniumhydroxid oder Methyltributylammoniumhydroxid. Man braucht nur eine katalytische Menge eines quaternären Ammoniumhydroxids als Base, beispielsweise eine Menge von etwa 0,01 bis 0,5 Mol pro Mol der herzustellenden Verbindung.

Außer den. quaternären Ammoniumverbindungen eignen sich auch andere Basen, beispielsweise die anorganischen Basen, wie die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate von Natrium, Kalium oder Lithium, die Alkalimetallalkoxide, wie Lithiumbutoxid oder Natriummethoxid, die Lithiumalkyle, wie Lithiumbutyl oder Lithiumethyl, und die Hydride, wie Natriumhydrid oder Kaiiumhydrid. Basen dieser Art werden in äquimolar.en oder leicht überschüssigen Mengen mit den Reaktanten eingesetzt.

Die Umsetzung wird in einem' inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Die Auswahl eines entsprechenden Lösungsmittels· ist nicht kritisch, und als Lösungsmittel eignen sich bei-

spielsweise Ether, Alkane, Halogenkohlenwasserstoffe, Ester, Amide oder Ketone. Besonders geeignete Lösungsmittel sind unter anderem Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylacetat, Hexan, Chlorbenzol,"die Di- und Trichlorbenzol, Brommethan, Aceton, Methylisobutylketon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Ethanol oder Butanol.

Die Umsetzung wird am besten durchgeführt bei Temperaturen zwischen etwa 0⁰C und 100⁰C. Häufig empfiehlt sich ein Arbeiten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder unter Rückflußbedingungen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei mäßig erhöhter Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zu etwa 75⁰C, oder insbesondere bei einer Temperatur von etwa 35 bis 75⁰C, durchgeführt.

Ein Arbeiten mit einem wesentlichen Überschuß eines der Reaktanten ist nicht notwendig. Wie in der organischen Chemie allgemein üblich empfiehlt sich auch hier die Verwendung eines geringen Überschusses des wohlfeileren Reaktanten, gewöhnlich des Acrylnitrils, um einen vollständigen Verbrauch des teuereren Reaktanten sicherzustellen. Hierzu werden gering überschüssige Mengen im Bereich von 1 bis 10 % verwendet. Auch ein Arbeiten mit einem großen Überschuß, sogar einem Überschuß bis zu 100 % oder darüber, beeinträchtigt das Verfahren nicht, und es können gewünschtenfalls daher auch derartige überschüssige Mengen angewandt werden. Notwendig ist ein so hoher Überschuß allerdings nicht.

Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten ist beim erfindungs-' gemäßen Verfahren nicht wichtig. Es reicht völlig aus, wenn man beide Reaktanten und die Base im Lösungsmittel miteinander vereinigt und das Reaktionsgemisch dann auf die gewünschte Temperatur erwärmt. Bei Reaktionszeiten zwischen etwa 1 und 12 Stunden ergibt sich eine praktisch vollständige Umsetzung. Gelegentlich reichen auch kürzere Reaktionszeiten aus, und zwar insbesondere dann, wenn im höheren' Temperatur-

bereich gearbeitet wird. .

Eine bevorzugte Reaktionstechnik besteht in einer Vereinigung der Reaktanten in stöchiometrischen Mengen mit der Base und einem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 50⁰C über einige Stunden. Sodann wird ein gewisser Überschuß an Acrylnitril und weiterer Base zugesetzt und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden oder über Nacht unter Rühren auf etwa 50⁰C gehalten.

-T-

Ausführunqsbeispiele:

Die Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (I) wird anhand folgender Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 9-Carbamoyl-9~(2-cyanoethyl)fluoren

4,2 g 9-Carbamoylfluoren werden in 300 ml Dioxan bei 45°C gelöst. Die Lösung wird mit 0,4 ml 40 %-igem Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) und 1,1 g Acrylnitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 70⁰C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlen und über Nacht stehen läßt. Sodann wird das Dioxan unter Vakuum entfernt und das zurückbleibende öl in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser aufgenommen. Die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Schicht wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlor'idiösung gewaschen. Anschließend wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Schaum eingedampft, den man in Dichlormethan aufnimmt. Die Lösung wird gekocht und bis zur Kristallisation mit Hexan versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gekühlt, worauf man die erhaltenen Kristalle abfiltriert, Die Kristalle werden mit Hexan gewaschen und unter Vakuum bei 40⁰C getrocknet, wodurch man zu 3,2 g des gewünschten Produkts gelangt, das bei 148 bis 152°C schmilzt und bei 143°C sintert. . · .

Eine IR-Analyse dieses Produkts in Chloroform zeigt eine Nitri!

—1 ' ' _ι

bande bei 2260 cm , Amidprotonenbanden bei 3400 und 3520 cm

— 1 und eine Carbonylbande. bei 1690 cm . Durch NMR-Analyse bei 60 mHz in CDCl_ unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard ergeben sich Triplets (2H), die bei etwa delta 1,6 und delta 2,8 liegen,, und dies weist, auf die Protonen an den MethvlenaruDDen hin.

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Beispiel 2

9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluoren

In einem 5 Liter fassenden Kolben werden' 1.00 g 9-Carbamoylfluoren in 3375 ml Tetrahydrofuran aufgeschlämmt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 45°C erwärmt und dann mit 10 ml 40 %-igem Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei konstanter Temperatur gerührt und anschließend auf einmal mit 26,2 g Acrylnitril versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur abkühlen läßt'. Sodann wird das Gemisch unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, den man wie in Beispiel 1 beschrieben reinigt. Auf. diese Weise gelangt man zu 110 g eines Produkts, das einer Analyse zufolge mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispie 13

9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluoren

Man schlämmt 500 g 9-Carbamoylfluoren in 13 Liter Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf und rührt das Gemisch unter Erwärmen auf 50⁰C. Sodann werden 50 ml 40 %-iges Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) und anschließend 131 g Acrylnitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 5O⁰C gerührt, worauf man weitere"65 g Acrylnitril und 25 ml 40 %-iges Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) zugibt. Anschließend wird das Gemisch über Nacht bei 5O⁰C gerührt. ·

Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und durch eine Filterhilfe filtriert, worauf man das Filtrat unter Vakuum zu einem Feststoff eindampft. Der Feststoff Wird in einem Ge-

misch aus Ethylacetat und Wasser- gelöst, worauf man die Schichten voneinander trennt und das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben aus der organischen Schicht isoliert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man zu 433 g gereinigtem Produkt gelangt, das mit dem Material von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 4 9-(2-Cyanoethyl)-9-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)fluoren

Ein mit 28 g 9-(Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl)fluoren versehener 3-Liter-Kolben wird mit 1 Liter Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird auf 45°C erwärmt und mit.10 ml 40 %-igem Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (Triton B) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei konstanter Temperatur gerührt und dann auf einmal mit 8 g Acrylnitril versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt, worauf man es abkühlt und unter Vakuum zu 51,8 g eines Öls einengt. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und aus Hexan umkristallisiert, wodurch man zu 15 g einer ersten Ernte an gereinigtem Produkt gelangt, das bei 109 bis 110⁰C schmilzt. Eine IR-Analyse zeigt eine charakteristische Carbonylbande bei 1610 cm und eine charakteri-

— 1 stische Nitrilbande bei 2220 cm . ·

.Beispiel 5 9-(2-Cyanoethyl)-9-(N-methylcarbamoyl)fluoren

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren setzt man 36,8 9-(N-Methylcarbam'oyl) f luoren mit 10,6 g Acrylnitril in Gegenwart von 10 g 40 %-igem Benzyltrimethylammoniümhydroxid in

Methanol (Triton B) um. Das Reaktionsgemisch wird dann unter . Vakuum zu einem Halbfeststoff konzentriert, den man zu einem Gemisch aus Eiswasser und Ethylacetat gibt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen dieser Lösung zur Trockne gelangt man zu 45,8 g Rohprodukt, dessen Umkristallisation aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan zu 30 g des gewünschten Produkts führt, das bei 185 bis 187⁰C schmilzt. Eine IR-Analyse dieses Produkts zeigt eine Carbonylbande bei

-1 -1

1685 cm und eine Nitrilbande bei 2270 cm V.

Wie bereits·oben erwähnt, eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Zwischenprodukte zur Herstellung einer wichtigen Reihe an antiarrhythmischen Mitteln der allgemeinen Formel , . . · .

Il—il -U-

• V , / X A3

worin R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben

2 3

und R sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C,

ι ο

Alkyl, CH₃(C₂-C₅ alkenyl), Phenyl(Cj-C₃ alkyl) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der allgemeinen Formel ·

bedeuten, worin R Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl ist, A für

₂-, Sauerstoff oder Stickstoff steht und y für 0 oder 1 steht, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen hiervon-

Diese antiarrhythmischen Mittel können aus'den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man .diese entweder in Gegenwart eines Amins, das über die Sub-

2 3

stituenten R und R verfügt, reduziert oder indem man die

an diesen Zwischenprodukten vorhandene Nitrilgruppe zuerst zu einem primären Amin reduziert und anschließend die Reste R² und R³ einführt.

Das erfindungsgemäße einstufige Verfahren wird zuerst beschrieben. Dieses Verfahren eignet sich zur Herstellung aller antiarrhythmisch wirksamen Verbindungen, mit Ausnahme derjeni-

2 3 gen, bei denen R oder R für Alkenyl steht. Das Verfahren kann durchgeführt werden/ indem man eine e-rf'indungsgemäße Verbindung in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel R²R³NH, W₁ hydriert.

2 3 2 3

RR NH, worin R und R die soeben.genannten Bedeutungen haben

Es wird darauf hingewiesen, daß an den Phenylringen der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Chloratome, nämlich

1 die Reste R und R , verhältnismäßig leicht durch Hydrieren vom Molekül.abgespalten werden. Verbindungen mit Chloratomen sollten daher unter milden Bedingungen hydriert' werden, nämlich bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen und relativ niedrigen Wasserstoffdrücken, sowie vorzugsweise in einem sauren Reaktionsgemisch, insbesondere einem Reaktionsgemisch, das das entsprechende Wasserstoffhalogenid enthält. Diejenigen antiarrhythmisch wirksamen Verbindungen, die solche Reste

1 R und R enthalten, werden daher vorzugsweise nach dem er-.

findungsgemäßen zweistufigen Verfahren hergestellt, da sich diese Verfahrensweise leichter unter sauren Bedingungen durchführen läßt als das einstufige Verfahren. Im allgemeinen wird die' Erfindung vorzugsweise auf Verbindungen angewandt, bei

1 *

denen R und R Wasserstoff sind.

Die einstufige Reduktion-Aminierung kann bei Wasserstoffdrükken von etwa 2 bis 150 bar und Temperaturen von etwa Umgebungstemperatur bis zu 100⁰C durchgeführt werden. Hierzu werden übliche Hydrierkatalysatören verwendet. Es lassen sich beispielsweise Katalysatoren auf Basis vpn Platin, Palladium ,Nickel Rhodium und Ruthenium einsetzen. Platinoxid wird als Katalysator bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen und Drücken bevorzugt, während ein Palladium-Kohle-Katalysator bei einem Arbeiten bei verhältnismäßig hohen Temperaturen und Drücken bevorzugt ist. Im Reaktionsgemisch können organische Lösungsmittel verwendet werden, wobei die Umsetzung vorzugsweise jedoch ohne spezielle Lösungsmittel unter "Verwendung eines solchen Überschusses'an Amin durchgeführt wird, daß sich ein rührbares flüssiges Gemisch ergibt. Als Lösungsmittel können gewünschtenfalls Ether, Alkohole, Aromaten und Amide verwendet werden. · ' '

Sowohl beim einstufigen als auch beim zweistufigen Verfahren wird im allgemeinen mit Hydrierkatalysatoren in einer Menge von etwa 1 bi's 25 %, bezogen auf das Gewicht der Ausgangsverbindung, gearbeitet. Die Katalysatormenge ist nicht kritisch, sie beträgt gewöhnlich jedoch etwa 5 bis 20 %.

Die zweistufige Synthese der antiarrhythmisch wirksamen Verbindungen kann durchgeführt werden, indem man die.Cyanoethylgruppe des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel (I) zuerst durch Hydrieren in eine Aminopropylgruppe überführt und diese Aminogruppe dann so alkyliert, daß sich die jeweils

2 3

gewünschten Substituenten R und R ergeben. Dieses zweistufige Verfahren eignet sich zur Herstellung aller antiarrhythinisch wirksamer Verbindungen, mit Ausnahme derjenigen, bei'

2 3

denen R und R eine cyclische Struktur bilden. Die Hydrie-

.rungsstufe kann praktisch genauso wie oben beschrieben durchgeführt werden, wobei sich abweichend davon jedoch ein Arbeiten bei verhältnismäßig milden Bedingungen empfiehlt, bei-

spielsweise einer Temperatur von'umgebungstemperatur bis zu etwa 70⁰C und einem Wasserstoffdruck von etwa 2 bis 4 bar. Vorzugsweise wird ferner auch'in einem sauren Medium gearbeitet, insbesondere in Eisessig. Es können die obenerwähnten organischen Lösungsmittel verwendet werden, wobei außer der Essigsäure jedoch vorzugsweise kein Lösungsmittel eingesetzt wird.

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung solcher Verbindungen,

2 3

worin R Wasserstoff ist und R 'für Alkyl oder Phenylalkyl steht, besteht in einer Vereinigung der 9-(3-Aminopropyl)verbindung mit dem entsprechenden Aldehyd oder Keton zur Herstellung einer. Schiff'sehen Base, und in einer anschließenden Hydrierung dieser Schiff'sehen Base bei verhältnismäßig milden Bedingungen, beispielsweise mittels eines Katalysators bei etwa 1 bis 4 bar und bei mäßigen Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zu etwa 50⁰C.

Alkylaminopropy!verbindungen lassen sich ferner auch herstellen, indem man ein 9-(3-Aminopropyl)fluoren durch übliche Methoden so alkyliert, daß sich die jeweiligen Substituenten

2 3

R und R ergeben. Solche Alkylierungsreaktionen werden durchgeführt, indem man das Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie sie oben im Zusammenhang mit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung bereits beschrieben wurde, oder eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel vereinigt. Zu hierzu geeigneten Alkylierungsmitteln gehören Halogenide, wie die mit den

2 3

gewünschten Resten R oder R gebildeten Bromide oder Chloride, und diese Alkylierungsmittel haben demnach die allgemeinen

2 3

Formeln R X und R X, worin X Halogen bedeutet und vorzugsweise für Chlor oder Brom steht. Typische derartige Alkylierungsmittel· sind Ally^romid, 3enzylbromid oder 1-Brombutan. Zu für diese Stufe geeigneten Lösungsmitteln gehören. Lösungsmittel der gleichen Klassen wie sie oben bereits für

•die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrie-

2 3

ben wurden. Sind die Substituenten R -und R voneinander verschieden und bedeutet keiner von ihnen Wasserstoff, dann lassen sich die entsprechenden Alkylierungen selbstverständlich

der Reihe nach durchführen, so daß die Substituenten R und

3 R der Reihe nach gebildet werden.

Die folgenden Herstellungen zeigen die Überführung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung der antiarrhythmisch wirksamen Endprodukte. .

Herstellung 1

Man vereinigt 6,56 g 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluoren mit 75 ml Isopropylamin und hydriert das Ganze dann in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei 4 bar und 60⁰C über eine Zeitdauer von 16 Stunden. Hierbei werden 0,05 Mol molekularer Wasserstoff aufgenommen, was der theoretischen Menge entspricht.

Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff.eingedampft. Der Feststoff wird in Tetrahydrofuran aufgenommen und zur Entfernung des restlichen Isopropylamins wieder dreimal zu einem Feststoff eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in Ethylacetat gelöst und der Extrakt zweimal mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Ethylacetat gewaschen und dann mit weiterem Ethylacetat überdeckt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 .%-iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, worauf das Produkt aus der wäßrigen Schicht austritt und sich in der Ethylacetatschicht löst. Die • basische Schicht wird abgetrennt und weitere zweimal mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser sowie.mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, 16 Stunden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft,

.wodurch.man zu 9-Carbamoyl-9-(3-isopropylaminopropyl)fluoren gelangt, das bei 94 bis 95°C schmilzt.. Der Feststoff wird in Methanol gelöst, worauf man die Lösung filtriert und das FiI-trat mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wird unter Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, worauf man den erhaltenen Feststoff in Methanol aufnimmt und zweimal zur Entfernung von möglichst viel Chlorwasserstoff eindampft. Sodann wird der Feststoff aus 10 ml heißem Chloroform kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und unter Vakuum bei 60⁰C getrocknet, wodurch man zu 2,1 g 9-Carbamoyl-9-(3-isopropylaminopropyl)-fluoren-hydrochlorid gelangt, das bei 216,5 bis 217⁰C schmilzt

Herstellung 2

Man gibt 500 g 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluoren, 1400 ml Isopropylamin und 100 g 5 %-igen Palladium-Kohle-Katalysator in eine 4 Liter fassende Hochdruckhydrierapparatur, die mit Wasserstoff auf einen Druck von etwa 100 bar gebracht wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt und gerührt, worauf man es abkühlen läßt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran aus dem Druckreaktor gespült und- filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt wie bei der Herstellung 1 beschrieben isoliert und in das Hydrochlorid überführt, wodurch man zu 391 g 9-Carbamoyl-9-(3-isopropylaminopropyl)fluoren-hydrochlorid gelangt, das mit dem Produkt der Herstellung 1 identisch ist.

Herstellung 3

Man hydriert 3,3 g 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluoren in 95 ml Eisessig bei 4 bar und Umgebungstemperatur 2 Stunden in Gegenwart von 1,5 g Platinoxid als Katalysator. Es wird die ·

theoretische Wasserstoffmenge (0,025 Mol) aufgenommen. Sodann entfernt man die Essigsäure unter" Vakuum und versetzt den Rückstand mit einem Gemisch aus Ethylacetat und 1-normaler Chlorwasserstoffsäure. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen, und die saure Lösung wird mit 50 %-igem Natriumhydroxid basisch gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser sowie mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 2,3 g. eines weißen Feststoffs gelangt. Dieser Feststoff schmilzt bei 146 bis 149°C unter Zersetzung. Der Feststoff wird durch NMR-Analyse bei 60 mHz in CDCl₃ unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard untersucht. Hierbei zeigen sich die Aminprotonen in Form eines breiten Singletts (2H) bei-delta 1,0, das durch D_0 ersetzbar ist. · .

Das in. obiger Weise erhaltene feste 9-(3-Aminopropyl)-9-carbamoylfluoren wird in 1-normaler Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, worauf man das Ganze filtriert und mit Wasser auf 100 ml verdünnt. Sodann wird die Lösung lyophilisiert und der erhaltene Feststoff durch Lösen in 50 ml Methanol und Verdampfen des Methanols kristallisiert, wobei man letzteres durch Ethylacetat unter Aufrechterhalten eines konstanten Volumens ersetzt. Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert und unter Vakuum bei 6O⁰C getrocknet, wodurch man zu 1 g 9-(3-Aminopropyl)-9-carbamoylfluoren-hydrochlorid gelangt, das bei 198 bis 200⁰C schmilzt.

Herstellung 4 ·

Man hydriert 13 g 9-. (2-Cyanoethylj-9-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)-fluoren in Gegenwart von 115 ml Isopropylamin und 3 g 5 %-igem Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 100 bar und 100⁰C über

eine Zeitdauer von 10 Stunden. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran aus dem Reaktor gewaschen, filtrieri und unter Vakuum eingeengt, wodurch man zu 17 g eines Öls gelangt. Das öl wird in Diethylether gelöst und die Lösung in Eiswasser gegossen. Die Etherschicht wird mit Wasser gewaschen und dreimal mit 6-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit 10 %-iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, worauf man den öligen Niederschlag in Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wire dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu 16,8 g eines Öls eingeengt, das man in trockenem Diethylether löst. In die Etherlösung wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert und in einem Vakuumschrank getrocknet. Durch abschließendes Umkristallisieren des trockenen Feststoffes aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylether gelangt man zu 8,9 g 9-(3-Isopropylaminopropyl)-9-(N,N-dimethylcarbamoyl)fluoren-hydrochlorid, das bei 170 bis 171⁰C unter Zersetzung schmilzt. Dieses Produkt wird dann bei 60 mH; in CDCl., unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard einer NMR-Analyse unterzogen. Das hierbei erhaltene Spektrum zeigt zwei dicht beieinanderliegende Singletts bei delta 7,5 und ein aromatisches Multipletisbei delta 7,8. Die Methylgruppen der Isopropylgruppe sind bei delta 1,2 und bei delta 1,3 als Singlets sichtbar.

Herstellung 5 .

Man löst 6,7 g 9-(3-Äminopropyl)-9-carbamöylfluoren in 90 ml Ethanol, versetzt das Gänze mit 1,6 g Aceton und rührt das Reaktionsgemisch über Nacht bei 4 0⁰C. Sodann gibt man 2 g 5 %-igen Palladium-Kohle-Katalysator zu und hydriert das Reaktionsgemisch 2 Stunden·bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von etwa 4 bar. Die Wasserstoffaufnähme beträgt 0,05 Mo!

nämlich die theoretische Menge. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit 1-normaler Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden zweimal mit Ethylacetat gewaschen und dann mit weiterem Ethylacetat überdeckt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter Rühren durch Zugabe von 50 %-iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Sodann trennt man die Schichten voneinander und extrahiert die wäßrige Schicht erneut mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch man zu 3g 9-Carbamoyl-9-(3-isopropylaminopropyl)fluoren gelangt, das mit dem Zwischenprodukt der Herstellung 1'iden- • tisch ist.

Herstellung 6

Man gibt 24 g 9-(N-Methylcarbamoyl)-9-(2-qyanoethyl)fluoren zu 230 ml Isopropyiamin und hydriert das Ganze hierauf bei' 100 bar und 100⁰C über eine Zeitdauer von 10 Stunden in Gegenwart von 5 g 5 %-igem Palladium-Kohle-Katalysator. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingedampft, wodurch man •zu 36,4 g eines Öls gelangt. Dieses Öl wird in Diethylether gelöst und zu Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dreimal mit 6-normaler Chlorwasserstoff säure extrahiert. Die sauren Schichten werden vereinigt und mit 10 %-igem Natriumhydroxid basisch gestellt, worauf man den erhaltenen weißen Niederschlag in Diethylether extrahiert. Der·Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man zu 23 g rohem 9- (3-Isopropylarninopropyl) -9- (N-methylcarbamoyl) f luoren gelangt.

Die' vorliegend erhältlichen 9 -r- Aminoalkyl fluorene sind pharmakologisch wirksam und eignen sich insbesondere als antiarrhythmische Mittel. Zur Belegung dieser Wirksamkeit unterzieht man verschiedene 9-Aminoalkylfluorene biologischen Untersuchungen zur Ermittlung einer entsprechenden antiarrhythmischen Wirksamkeit. Eine dieser Untersuchungen besteht in einer Verabreichung der jeweiligen Verbindung an einen Hund, der an einer experimentell hervorgerufenen Herzrhythmasstörung leidet, und beobachtet dann, ob die jeweilige Verbindung eine Umwandlung der Arrhythmie in einen normalen Sinusrhythmus bewirkt und, falls ja, wie lange diese Umwandlung andauert.

Bei einem typischen Experiment zur Bestimmung der Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen anästhesiert man ein oder mehr Bästardhunde beiderlei Geschlechts mit Natriumpentabarbital. Anschließend setzt man in die Radialvene eine 0,6 mm starke Butterfly-Infusionsnadel ein, über die man dem Hund soviel Ouabain zuführt, daß hierdurch eine Arrhythmie hervorgerufen wird, und über die man auch den jeweiligen Wirkstoff eingibt. Jeder Hund wird während des gesamten Versuchs kontinuierlich elektrokardiographisch überwacht. Nachdem die durch Ouabain hervorgerufene Herzarrhythmie 30 Minuten angedauert hat, verabreicht man dem Tier über die Butterfly-Infusionsnadel die jeweils zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 200 μg pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres und pro Minute. Wird die Arrhythmie innerhalb von 10 Minuten nach der anfänglichen Verarbeitung der zu untersuchenden Verbindung nicht in einen normalen Sinusrhythmus umgewandelt, was sich elektrokardiographisch beobachten läßt,, dann erhöht man die Zufuhr der Menge an zu untersuchender Verbindung auf 500 μg pro Kilogramm und pro Minute. Die zur Umwandlung einer Arrhythmie in einen normalen Rhythmus erforderliche Wirkstoffmenge wird aufgezeichnet und als .Umwandlungsdosis bezeichnet. Nach beendeter Wirkstoffverabreichung wird das Herz des Hundes solange elektrokardiographisch überwacht, bis das Herz des Hundes wieder

arrhythmisch wird oder über eine Zeitdauer von maximal 2 Stunden, worauf der Versuch beendet wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten aufgezeichnet.

Die bei mehreren Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen. aus der folgenden Tabelle hervor. Die meisten Verbindungen werden mehr als einmal untersucht, was aus der mit "Anzahl der Hunde"überschriebenen Spalte der Tabelle hervorgeht. Die mittlere Umwandlungsdosis ist in mg pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres angegeben. Die mittlere Umwandlungsdauer ist in Minuten angeführt.

Tabelle · . ' . ' Kj

.β—β_ν

>< CHaCl)P-CHaNf

,. _ _ · Umwandlungsdosis Dauer in R R R Anzahl der Hunde mg/kg Minuten

CONH₂ H i-Pr 3 0,7 · 120 ' ,

CONH₂ GH₃ ' CH₃ 1 3,2 80

Bei einem weiteren biologischen Versuch, nämlich dem sogenannten HIS-Bündelelektrogramm am Hund, ermittelt man den Einfluß antiarrhythmischer Mittel auf die Konduktionsintervalle und Refraktorperioden in verschiedenen Regionen des Herzens. Vergleicht.man bei diesem HIS-Bündelelektrogramm am Hund 9- (3-Isopropylaminopropyl)-9-carbamoylfluoren-hydrochlorid mit dem antiarrhythmischen Mittel Aprindin, dann ergibt Ersteres eine wenigstens zweimal stärkere Verlängerung der Konduktionsintervalle und der Refraktorperioden.

Die vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Tieren verv/endet werden, indem man dem jeweiligen Tier eine antiarrhythmisch wirksame Menge eines oder mehrerer Aminoalkylfluorene verabreicht. Die Verbindung gen sind als antiarrhythmische Mittel wirksam, wenn man sie dem jeweiligen Tier derart intern verabreicht, daß sie in das kardiovaskuläre System des Tieres gelangen.

Claims (3)

1. Er f i η d u η g s a η s .p r il c h e

   1. Verfahren zur Herstellung von 9-Carbamoyl-9-aminpalkylfluorenen der allgemeinen Formel

   Pr-X- I

   1' T -

   I ir-!'

   /VVV '

   Jn(CH₀)^ CONR⁴R⁵

   1
   worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-Q₄ Al-

   4 5 ι *

   kyl, Fluor oder Chlor bedeuten, R und R unabhängig vonein-

   2 3

   ander Wasserstoff oder ,C.-Cg Alkyl sind und R sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, C^-Cg Alkyl, CH₅(C₂-C₅ alkenyl), Phenyl (C₁-C₃- alkyl) oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der allgemeinen Formel

   bedeuten, worin R Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl ist, A für -CH₂~, Sauerstoff oder Stickstoff steht und y für 0 oder 1 steht, und der pharmazeutisch unbedenklichen Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allge-'meinen Formel I · '

   R-

   E- I

   9 9

   NC(CH

   2 2

   (D

   14 5

   worm R, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, entweder

   (a) in Gegenwart eines Amins, das die gewünschten Substi-

   2 3

   tuenten R und R aufweist, reduziert oder

   (b) an ihrer Nitrilgruppe zu einer primären Aminogruppe reduziert und diese dann in geeigneter Weise alkyiiert.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9- (3-Isopropylaminopropyl) -9-carbamoylf luoren herstellt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines 9-Carbamoyl~9-alkylfluorens der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9-Carbamoyl fluoren der allgemeinen Formel

   r4

   Λ,

   9'

   14 5
   worin R, R , R und R die in Punkt 1 genannten Bedeutungen haben, mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base umsetzt.