FI75337C - Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75337C FI75337C FI811176A FI811176A FI75337C FI 75337 C FI75337 C FI 75337C FI 811176 A FI811176 A FI 811176A FI 811176 A FI811176 A FI 811176A FI 75337 C FI75337 C FI 75337C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluorene
- carbamoyl
- isopropylaminopropyl
- compound
- mixture
- Prior art date
Links
- UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N indecainide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UCEWGESNIULAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- VHPSPZRBIFYBNI-UHFFFAOYSA-N 9-(2-cyanoethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)(CCC#N)C3=CC=CC=C3C2=C1 VHPSPZRBIFYBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-9-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 NMLCQSAJFUXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- -1 9-substituted fluorene Chemical class 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NXNSCUZKMVYAJQ-UHFFFAOYSA-N hydron;9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]fluorene-9-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCCNC(C)C)(C(N)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NXNSCUZKMVYAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAHJSQLQCNVKY-UHFFFAOYSA-N 2-(9-hydroxyfluoren-9-yl)propanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)C)(O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CTAHJSQLQCNVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUPTROTTCYMJN-UHFFFAOYSA-N 9-(1-aminopropan-2-yl)fluoren-9-ol Chemical class C1=CC=C2C(C(CN)C)(O)C3=CC=CC=C3C2=C1 AAUPTROTTCYMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical class [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010351 cardiac pulsation Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVOFCQBZXGLNAA-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC QVOFCQBZXGLNAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M trimethylphenylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 HADKRTWCOYPCPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75337
Menetelmä 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-karbamoyyli-fluorenin valmistamiseksi, sekä uusi välituote
Keksintö koskee menetelmää sykinnän epäsäännölli-5 syyttä ehkäisevän vaikutuksen omaavan 9-(3-isopropyyliami-nopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenin valmistamiseksi käyttämällä uutta 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni-väliyhdistettä ja tätä uutta välituoteyhdistettä.
On olemassa laaja joukko kirjallisuusviitteitä, 10 jotka liittyvät 9-substituoitujen fluoreenijohdannaisten valmistukseen. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3235544 esitetään 9-hydroksi-9-(l-amino-2-propyyli)fluoreenien valmistus käyttämällä 9-(1-syaanoetyyli)-9-hydroksifluo-reeni-välituoteyhdistettä.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle 9-(3-isopropyyli aminopropyyli) -9-karbamoyylifluoreenin valmistamiseksi, jolla on kaava ✓'N_/V, 20 (ch3)2Ch 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että välituoteyhdiste, jolla on kaava i I 7 (I, NC(CH2)2 nconh2 35 pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2 75337
Kaavan (I) mukainen uusi välituoteyhdiste voidaan valmistaa antamalla vastaavan 9-karbamoyylifluoreenin reagoida akryylinitriilin kanssa emäksen, lähinnä kationi-sen emäksen läsnäollessa. 9-karbamoyylifluoreenit tunne-5 taan hyvin orgaanisen kemian kirjallisuuden perusteella. Reaktiot suoritetaan kohtuullisissa lämpötiloissa ja ne tapahtuvat loppuun taloudellisuuden kannalta lyhyiden reaktioaikojen kuluessa.
Ensisijaisia emäksiä, joita käyttäen reaktio 10 suoritetaan, ovat emäksiset kvaternääriset ammoniumhydrok-sidisuolat, joista ensisijaisimpana esimerkkinä on bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidi, jota myy Rohm & Haas Corporation kauppanimellä Triton B. Erittäin ensisijaisia ovat muutkin näihin läheisesti kuuluvat emäkset; sel-15 laisia emäksiä ovat tetraetyyliammoniumhydroksidi, fe-nyylitrimetyyliammoniumhydroksidi, metyylitributyyliam-moniumhydroksidi ja näiden kaltaiset emäkset. Moolia kohden muodostettavaa yhdistettä tarvitaan ainoastaan katalyyttinen määrä kvaternääristä ammoniumhydroksidi-20 emästä, kuten esimerkiksi noin 0,01 moolia - noin 0,5 moolia. Käyttökelpoisia ovat muutkin emäkset kuin kvaternääriset ammoniumyhdisteet, esim. epäorgaaniset emäkset kuten natriumin, kaliumin ja litiumin hydroksidit, karbonaatit ja vetykarbonaatit, alkalimetallialkoholaatit 25 kuten litiumbutylaatti ja natriummetylaatti, alkyyli- litiumit kuten butyylilitium ja etyylilitium ja hydridit kuten natriumhydridi ja kaliumhydridi. Edellä mainitun kaltaisia emäksiä käytetään reagenssien kanssa ekvimooli-määrin, tai hiukan ylimäärin.
30 Reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa. Liuottimen valinnalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja mikä tahansa haluttu liuotin voidaan valita sellaisista liuotinluokista kuten eetterit, alkaanit, halogenoidut hiilivedyt, esterit, amidit ja ke-35 tönit. Täsmällisemmin sanoen sopivia liuottimia ovat
II
3 75337 monien muiden joukossa dioksaani, tetrahydrofuraani, dietyylieetteri, etyyliasetaatti, heksaani, klooribent-seeni, di- ja triklooribentseenit, bromimetaani, asetoni, metyyli-isobutyyliketoni, dimetyyliformamidi, di-5 metyyliasetamidi, etanoli, butanoli, ja näiden kaltaiset liuottimet.
Reaktio suoritetaan tehokkaasti lämpötilojen ollessa rajoissa noin 0°C - noin 100°C. Usein työn on edullista suorittaa reaktioseoksen kiehumispisteen 10 lämpötilassa kiehuttaen, paluujäähdytystä käyttäen. Suositeltavaa on, että reaktio suoritetaan kohtuullisesti normaalia korkeammissa, rajoissa noin ympäristön lämpötila - noin 75°C olevissa lämpötiloissa, ja vielä suositeltavampaa on, että suoritus tapahtuu noin 35°C -15 noin 75°C:ssa.
Kumpaakaan reagensseista ei ole välttämätöntä käyttää oleellisesti ylimäärin. Kuten orgaanisen kemian piirissä on tapana, halvempaa reagenssia, tavallisesti akryylinitriiliä, voidaan käyttää hiukan ylimäärin jot-20 ta voidaan varmistua siitä, että kalliimpi reagenssi kulutetaan kokonaan. Tässä tarkoituksessa käytettävät pienet ylimäärät ovat luokkaa 1-10 prosenttia. Suurten ylimäärien käyttö, ylimäärien ollessa jopa 100 prosenttia tai enemmän, ei ole haitallista prosessin kan-25 naita ja sellaisia ylimääriä voidaan käyttää mikäli halutaan; suuret ylimäärät eivät kuitenkaan ole välttämättömiä .
Reagenssien lisäysjärjestyksellä ei ole oleellista merkitystä tässä menetelmässä. Täysin tyydyttä-30 vää on, että molemmat reagoivat aineet ja emäs yksinkertaisesti yhdistetään liuottimessa, ja reaktioseos lämmitetään haluttuun lämpötilaan. Reaktioaikojen ollessa rajoissa noin 1 - noin 12 tuntia, reaktio saadaan tapahtumaan pääasiallisesti täydellisesti. Eräissä tapauk-35 sissa lyhyemmät reaktioajat ovat hyväksyttävissä, eri- 4 75337 tyisesti käytettäessä lämpötila-alueen kuumemman osan lämpötiloja.
Ensisijaisena reaktiotekniikkana on yhdistää reagoivat aineet stökiometrisin määrin emäksen kanssa 5 ja lämmittää reaktioseosta noin 50°C:ssa muutaman tunnin ajan. Sitten lisätään hiukan ylimäärin akryylinitriiliä ja lisää emästä, ja seosta pidetään sekoittaen useita • · . · · fno.
tunteja tai yön ajan noin 50 C:ssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisen yhdisteen, 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreenin valmistusta.
Esimerkki 1 9-karbamovvli-9-(2-svaanoetvvli)fluoreeni 15 4,2 g:n erä 9-karbamoyylifluoreenia liuotet tiin 300 ml:aan dioksaania 45°C:ssa. Liuokseen lisättiin 0,4 ml Triton B:tä (40 % bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidia metanolissa) ja 1,1 g akryylinitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 70°C:ssa tunnin verran ja sen 20 jälkeen sen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja olla paikoillaan yön ajan. Dioksaani poistettiin vakuu-missa ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyliase-taatti/vesiseokseen. Kerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kylläs-25 tetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa vaahdoksi, joka liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuosta kiehutettiin, ja lisättiin heksaania kunnes tapahtui kiteytyminen. Seosta jäähdy-30 tettiin yön ajan, ja kiteet koottiin talteen suodattamalla. Kiteet pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 3,2 g haluttua tuotetta, sp. 148-152°C, sintrautumisen tapahtuessa 143°C:ssa.
II
5 75337
Tuote analysoitiin infrapuna-analyysiä käyttäen kloroformissa, nitriilivyöhykkeen esiintyessä kohdalla 2260 cm amidi-protonivyöhykkeiden kohdilla 3400 ja 3520 cm \ ja karbonyylivyöhykkeen kohdalla 1690 cm 5 Kuudenkymmenen mHz:n ydinmagneettinen resonanssianalyysi CDCl3:ssa, käyttämällä vertailuun tetrametyylisilaania, toi esiin tripletit (2H), jotka olivat keskittyneet kohdille noin £l,6 ja <f2,8, viitaten metyleeniryh-missä oleviin protoneihin.
10 Esimerkki 2 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni Sata grammaa 9-karbamoyylifluoreenia lietet-tiin 3375 ml:aan tetrahydrofuraania 5 litran kolvissa.
Seos lämmitettiin sekoittaen 45°C:seen, ja siihen lisät-15 tiin 10 ml Triton B:tä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia vakiolämpötilassa, ja sitten lisättiin yhtenä eränä 26,2 g akryylinitriiliä. Seosta sekoitettiin kiehumis-lämpötilassa 3 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sitten seos konsentroitiin va-20 kuumissa kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin edellä esimerkissä 1 selostetulla tavalla, jolloin saatiin 110 g tuotetta, joka oli analyyttisesti identtistä esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 25 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni
Viisisataa grammaa 9-karbamoyylifluoreenia lietettiin 13 litraan tetrahydrofuraania typen suojaamana, ja seosta sekoitettiin ja lämmitettiin 50°C:seen. Lisättiin viisikymmentä millilitraa Triton B:tä, ja sen 30 jälkeen 131 g akryylinitriiliä. Seosta sekoitettiin 50°C: ssa 6 tuntia, ja lisättiin vielä 65 g akryylinitriiliä ja 25 ml Triton B:tä. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa yön ajan.
Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin suodatinapupatjän läpi, ja suodos haihdutettiin 35 vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotet- 6 75337 tiin, ja tuote eristettiin orgaanisesta kerroksesta esimerkissä 1 selostetulla tavalla. Raakatuote kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 433 g puhdistettua tuotetta, joka oli identtistä esimerkissä 1 saadun aineen 5 kanssa.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan (I) mukainen yhdiste on käyttökelpoinen välituoteyhdisteenä syntetisoitaessa sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevää 9-(3-isopro-pyyliaminopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenia ja sen suoloja. 10 Tällöin kaavan (I) mukainen välituoteyhdiste pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa.
Keksinnön mukainen pelkistysaminointi voidaan suorittaa vetypaineiden ollessa noin 2 ilmakehää - noin 150 ilmakehää, ja lämpötilojen ollessa välillä noin ympäristön 15 lämpötila - noin 100°C. Tehokkaita ovat tavalliset hydra-uskatalyytit. Haluttaessa voidaan käyttää platina-, palladium-, nikkeli-, rodium- ja rutenium-katalyyttejä. Plati-naoksidi on ensisijainen katalyytti suhteellisen alhaisissa lämpötiloissa ja paineissa, ja hiili-kantajalla ole-20 va palladium on ensisijainen katalyytti suhteellisen korkeissa lämpötiloissa ja paineissa. Reaktioseoksessa voidaan käyttää orgaanisia liuottimia, mutta suoriteltavaa on suorittaa reaktio sekoittamattomana käyttämällä amiinia niin riittävästi ylimäärin, että saadaan syntymään sekoi-25 tettavissa oleva nestemäinen seos. Haluttaessa liuottimina voidaan kuitenkin käyttää eettereitä, alkoholeja, aromaattisia liuottimia ja amideja.
Menetelmässä käytettävän hydrauskatalyytin määrä voi olla noin 1% - noin 25%, lähtöyhdisteen painosta las-30 kien. Katalyytin määrällä ei ole ratkaisevaa merkitystä; sitä suositellaan tavallisesti käytettäväksi noin 5% -noin 20%.
9-aminoalkyylifluoreenit ovat käyttökelpoisia sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevinä aineina. Tämä 35 käyttökelpoisuus on määritetty arvostelemalla tyypillisiä yhdisteitä biologisin koemenetelmin, jotka on suunniteltu
II
7 75337 epäsäännöllisen sykinnän ehkäisyvaikutuksen mittaamiseen. Eräässä sellaisessa kokeessa yhdistettä annetaan koiralle, joka kärsii kokeellisesti aiheutetusta sydämen sykinnän epäsäännöllisyydestä, ja tarkkaillaan onko yhdisteellä vai 5 eikö sillä ole vaikutusta epäsäännöllisen sykinnän muuttumiseen normaaliseksi rytmiksi, ja mikäli näin on , kuinka kauan muutos säilyy.
Tyypillisessä kokeessa, jota käytetään yhdisteiden vaikutuksen määrittämiseen, yksi tai useampia kumpaakin 10 sukupuolta olevia sekarotuisia koiria nukutettiin natrium-pentobarbitaalilla. 23 gaugen Butterfly-ruiskeneula pistettiin värttinälaskimoon jotta koiralle saataisiin annetuksi sykinnän epäsäännölliseksi saattamiseen riittävä määrä ouabainia, ja jotta koiralle saataisiin annetuksi 15 kokeiltavaa yhdistettä. Kutakin koiraa tarkkailtiin koko kokeen ajan sydänfilmin avulla. Ouabainilla aiheutetun sydämen sykinnän epäsäännöllisyyden jatkuttua kolmekymmentä minuuttia, yhdistettä annettiin Butterfly-ruiskeneula annosmäärän ollessa 200^,ug koiran kehon painon kiloa koh-20 den minuutissa. Ellei epäsäännöllinen sykintä muuttunut normaaliksi sinusrytmiksi kymmen minuutin kuluessa siitä hetkestä kun koeyhdisteen anto oli aloitettu, mikä todettiin sydänfilmistä, koeyhdisteen ruiskutusmäärä lisättiin 500yug:ksi kiloa kohden minuutissa. Koeyhdisteen määrä, 25 joka tarvittiin epäsäännöllisen sykinnän muuttamiseksi normaaliksi rytmiksi, ilmoitettiin "muuttavana annoksena". Sen jälkeen kun koko koeyhdistemäärä oli annettu koiralle, koiran sydäntä tarkkailtiin sydänfilmin avulla kunnes sykinnän epäsäännöllisyys palautui koiran sydämeen, tai 30 enintään kahden tunnin ajan, jona ajankohtana koe lopetettiin. Normaalin rytmin kesto ilmoitettiin minuutteina.
Tulokset suoritetuista kokeista on esitetty seuraa-vassa taulukossa. Yhdistettä arvosteltiin useammin kuin kerran, kuten ilmenee sarakkeesta "koirien lukumäärä".
35 Keskimääräinen muuttava annos on ilmoitettu milligrammoina eläimen kehon painon kiloa kohden. Keskimääräinen muuttumisen kesto on ilmoitettu minuutteina.
8 75337
Taulukko 5 \-/ conh2 1==/ CH2CH2CH2N^ \ / XCH(CH3)2 10
Koirien lukumäärä Muuttava annos Kesto minuutteja mg/kg 3 0,7 120 15
Toisessa biologisessa kokeessa, joka tunnetaan alalla nimellä "canine HIS bundle electrogram", määritetään sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevien aineiden 20 vaikutukset johtumis-väliaikoihin ja ärsykkeiden vastaan-ottamattomuusvaiheisiin sydämen eri alueilla. Verrattaessa 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-karbamoyylifluoreenihyd-rokloridia, sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevään aineeseen aprindiiniin "Canine HIS bundle electrogram”-kokeessa, 25 se osoittautui ainakin kaksi kertaa tehokkaammaksi pitkittämään johtumisväliaikoja ja ärsykkeiden vastaanottamatto-muus-vaiheita.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää sydämen sykinnän epäsäännöllisyy-30 den torjumiseen eläimillä antamalla eläimelle sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä määrä kyseistä aminoalkyyli-fluoreenia. Yhdiste tehoaa sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevänä aineena kun sitä annetaan sisällisesti siten, että yhdiste viedään eläimen sydänverisuonistoon.
35 Seuraavat valmistustavat kuvaavat kaavan (I) mukai sen väliyhdisteen muuttamista keksinnön mukaisella menetelmällä sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevän tuotteen valmistamiseksi.
I! 9 75337
Valmistus 1 6,56 g:n erä 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)-fluoreenia yhdistettiin 75 ml:n kanssa isopropyyliamiinia 5 ja hydrattiin 4 ilmakehän paineessa ja 60°C:ssa 16 tunnin ajan, jolloin läsnä oli 2 g platinaoksidia. Reaktiossa sitoutui 0,05 moolia vetymolekyylejä, teoreettinen määrä.
Sitten raktioseos suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotettiin 10 tetrahydrofuraaniin ja haihdutettiin kolme kertaa kiinteäksi aineeksi jäljellä olevan isopropyyliamiinin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja uutettiin kaksi kertaa 1-norm. suolahapolla. Happamet uutteet yhdistettiin, pestiin etyyliasetaatilla 15 ja pinnalle kaadettiin sitten lisää etyyliasetaattia. Seos tehtiin emäksiseksi 50%:sella natriumhydroksidiliuoksella, jolloin tuote erosi vesikerroksesta ja liukeni etyyliase-taattikerrokseen. Emäksinen kerros erotettiin ja uutettiin vielä kahdesti lisätyllä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt 20 orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin 16 tuntia natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, 9-karbamoyyli-9-(3-isopropyyliamino-propyyli)fluoreeniksi, sp. 94-95°C. Kiinteä aine liuotet-25 tiin metanoliin, suodatettiin ja käsiteltiin kuivan kloorivedyn kanssa. Liuos haihdutettiin vakuumissa kiinteäksi aineeksi, joka kiinteä aine liuotettiin sitten metanoliin ja haihdutettiin kahdesti kuiviin kloorivedyn poistamiseksi mahdollisimman tarkkaan. Kiinteä aine kiteytettiin sit-30 ten 10 ml:sta kuumaa kloroformia. Kiteet suodatettiin erilleen, pestiin kylmällä kloroformilla ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin 21 g, 9-karbamoyyli-9-(3-isopropyyliaminopropyyli)fluoreenihydrokloridia, sp. 216,5-217°C.
35 10 75337
Valmistus 2 500 g:n erä 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)-fluo-reenia, 1400 ml isopropyyliamiinia ja 100 g 5-prosenttista 5 palladium/hiili-katalyyttiä pantiin 4 litran suurpainehyd-rauslaitteeseen, johon puristettiin 100 ilmakehän paineella vetyä. Reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin 100°C:ssa 10 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin jäähtyä. Reaktio-seos huuhdeltiin sitten reaktioastiasta tetrahydrofuraanil-10 la, ja seos suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin, ja tuote eristettiin ja muutettiin valmistuksessa 1 selostetulla tavalla hydrokloridiksi, jolloin saatiin 391 g 9-kar-bamoyyli-9-(3-isopropyyliaminopropyyli)fuoleenihydroklori-dia, joka oli identtistä valmistuksen 1 tuotteen kanssa.
15
II
Claims (2)
1. Menetelmä 9-(3-isopropyyliaminopropyyli)-9-kar-bamoyylifluoreenin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 .030 10 \mch2)j conh2 (ch3) 2ch tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi; tunnettu siitä, että välituoteyhdiste, 15 jolla on kaava e}—n 20 NC(CH2)2 conh2 pelkistetään isopropyyliamiinin läsnäollessa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyt-25 täväksi suolaksi.
2. 9-karbamoyyli-9-(2-syaanoetyyli)fluoreeni, jolla on kaava Γτ-ΓΊ 30 nc(ch2)2 conh2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14122980 | 1980-04-17 | ||
| US06/141,229 US4282170A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811176L FI811176L (fi) | 1981-10-18 |
| FI75337B FI75337B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75337C true FI75337C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=22494758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811176A FI75337C (fi) | 1980-04-17 | 1981-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282170A (fi) |
| EP (1) | EP0038676B1 (fi) |
| JP (2) | JPS574954A (fi) |
| KR (1) | KR840001071B1 (fi) |
| AR (1) | AR228596A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9897T1 (fi) |
| AU (1) | AU543345B2 (fi) |
| BG (1) | BG35464A3 (fi) |
| CA (1) | CA1172646A (fi) |
| CS (1) | CS225833B2 (fi) |
| DD (1) | DD158395A5 (fi) |
| DE (1) | DE3166679D1 (fi) |
| DK (1) | DK172181A (fi) |
| ES (1) | ES501339A0 (fi) |
| FI (1) | FI75337C (fi) |
| GB (1) | GB2074161B (fi) |
| GR (1) | GR73824B (fi) |
| IE (1) | IE51221B1 (fi) |
| IL (1) | IL62669A (fi) |
| NZ (1) | NZ196814A (fi) |
| PH (1) | PH15857A (fi) |
| PL (1) | PL131122B1 (fi) |
| PT (1) | PT72854B (fi) |
| RO (1) | RO82739B (fi) |
| SU (1) | SU1297724A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA812482B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552982A (en) * | 1983-08-01 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Synthesis of 9-carbamoyl-9-(3-aminopropyl)fluorenes |
| US4508735A (en) * | 1983-09-21 | 1985-04-02 | Eli Lilly And Company | Anti-arrhythmic N-alkanoylaminoalkyl fluorenes |
| US4486592A (en) * | 1983-10-19 | 1984-12-04 | Eli Lilly And Company | 9-Carbamoylfluorene derivatives |
| FI844067A7 (fi) * | 1983-10-19 | 1985-04-20 | Lilly Co Eli | Menetelmä 9-karbamoyylifluoreeni-johdannaisten valmistamiseksi. |
| US4585894A (en) * | 1983-10-19 | 1986-04-29 | Eli Lilly And Company | Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives |
| US4842420A (en) * | 1987-12-14 | 1989-06-27 | Mobil Oil Corporation | Variable-width draw tape for thermoplastic bags |
| US5736578A (en) * | 1995-06-06 | 1998-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Ethylamido fluorenes and improved method of making same |
| ES2218660T3 (es) * | 1996-01-16 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores aromaticos conformacionalmente restringidos de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomales y procedimiento. |
| US5760246A (en) * | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| CN100463249C (zh) * | 2006-01-24 | 2009-02-18 | 吉林大学 | 电化学沉积制备有机发光薄膜的方法及在发光器件中的应用 |
| US7520124B2 (en) * | 2006-09-12 | 2009-04-21 | United Technologies Corporation | Asymmetric serrated nozzle for exhaust noise reduction |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2280058A (en) * | 1942-04-21 | Cyanoethylation of carbocycijc | ||
| GB960758A (en) | 1962-12-21 | 1964-06-17 | Boehringer & Soehne Gmbh | Basic fluorene derivatives |
| US3325544A (en) * | 1965-06-10 | 1967-06-13 | Upjohn Co | 9-(2-amino-1-methylethyl) fluoren-9-ol and salts thereof |
| US3660485A (en) * | 1970-10-05 | 1972-05-02 | Searle & Co | Fluorene-9-carboxylic acid hydrazides |
| US3843657A (en) * | 1972-12-08 | 1974-10-22 | Searle & Co | 9-dialkylamin oalkyl-n-substituted fluorene-9-carboxamides |
-
1980
- 1980-04-17 US US06/141,229 patent/US4282170A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-14 ZA ZA00812482A patent/ZA812482B/xx unknown
- 1981-04-14 CA CA000375408A patent/CA1172646A/en not_active Expired
- 1981-04-14 NZ NZ196814A patent/NZ196814A/en unknown
- 1981-04-14 ES ES501339A patent/ES501339A0/es active Granted
- 1981-04-14 AR AR284966A patent/AR228596A1/es active
- 1981-04-14 GR GR64688A patent/GR73824B/el unknown
- 1981-04-14 PH PH25498A patent/PH15857A/en unknown
- 1981-04-14 PT PT72854A patent/PT72854B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-04-14 CS CS812820A patent/CS225833B2/cs unknown
- 1981-04-15 FI FI811176A patent/FI75337C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-15 DE DE8181301666T patent/DE3166679D1/de not_active Expired
- 1981-04-15 AT AT81301666T patent/ATE9897T1/de active
- 1981-04-15 GB GB8111886A patent/GB2074161B/en not_active Expired
- 1981-04-15 EP EP81301666A patent/EP0038676B1/en not_active Expired
- 1981-04-15 DK DK172181A patent/DK172181A/da active IP Right Grant
- 1981-04-16 AU AU69611/81A patent/AU543345B2/en not_active Ceased
- 1981-04-16 PL PL1981230714A patent/PL131122B1/pl unknown
- 1981-04-16 RO RO104045A patent/RO82739B/ro unknown
- 1981-04-16 SU SU813310061A patent/SU1297724A3/ru active
- 1981-04-16 IE IE873/81A patent/IE51221B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 JP JP5835681A patent/JPS574954A/ja active Granted
- 1981-04-16 BG BG051701A patent/BG35464A3/xx unknown
- 1981-04-16 DD DD81229304A patent/DD158395A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-17 KR KR1019810001317A patent/KR840001071B1/ko not_active Expired
- 1981-04-17 IL IL62669A patent/IL62669A/xx unknown
-
1988
- 1988-10-04 JP JP63251711A patent/JPH01125363A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Broughton et al. | Antiallergic activity of 2-phenyl-8-azapurin-6-ones | |
| FI75337B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 9-(3-isopropylaminopropyl)-9-karbamoylfluoren, samt ny mellanprodukt. | |
| CH630359A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen. | |
| Byrnes et al. | New antiarrhythmic agents. 1. Primary. alpha.-amino anilides | |
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| Banitt et al. | Resolution of flecainide acetate, N-(2-piperidylmethyl)-2, 5-bis (2, 2, 2-trifluoroethoxy) benzamide acetate, and antiarrhythmic properties of the enantiomers | |
| US4072760A (en) | Bronchospasmolytic phenylethanolamines | |
| DE2413102B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von t-(33-Dihydroxyphenyl)-)-hydroxy-2- eckige Klammer auf l-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan | |
| FI77650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
| AU615203B2 (en) | Tertiary 2,5-dialkyl-3-phenylpiperidine derivatives having opiate-antagonistic activity | |
| Crider et al. | Synthesis of nitrosourea derivatives of pyridine and piperidine as potential anticancer agents | |
| PL141640B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of hexahydropyrol/1,2-a/quinoline,hexahydro-1h-pyrid/1,2-a/quinoline or octahydroxyphenathrene | |
| Thyrum et al. | p-Amino-N-[2-(substituted amino) ethyl] benzamides. Potential antifibrillatory drugs | |
| Counsell et al. | Esters of Bicyclic Aminoalcohols II: The Synthesis of the Hydroxyquinolizidines and Some of Their Esters as Potential Therapeutic Agents | |
| US4603019A (en) | N-(methoxyphenacyl)-amine derivatives | |
| DE69210629T2 (de) | 5-aminosulfonanilid-verbindungen | |
| Iorio et al. | Synthesis, stereochemistry, and biological activity of the 1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidines and the 1-(1-phenyl-4-methylcyclohexyl) piperidines. Absolute configuration of the potent trans-(-)-1-(1-phenyl-2-methylcyclohexyl) piperidine | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| Klioze et al. | Synthesis and antihypertensive activity of 2-benzamido-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo [2, 3-a] quinolizines | |
| EP0000013A1 (de) | 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisochinoline, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zur Herstellung dieser Präparate | |
| Jacoby et al. | Structure-activity studies on narcotic antagonists. 1. N-Substituted ethyl 3-phenylpyrrolidine-3-carboxylates and ethyl 3-phenylnipecotates | |
| Mathison et al. | Synthesis, stereochemistry, and antiarrhythmic activity of some 8-substituted decahydroisoquinolines | |
| SU1095878A3 (ru) | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм | |
| KR800000537B1 (ko) | 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 | |
| Johnson et al. | Synthesis of substituted 2-aminopyrrole analogs of lidocaine I |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |