Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fluorenu, a zwlaszcza 9-karbamoilo-9-aminoaljkilowych pochodnych fluo¬ renu, o dzialaniu antyarytmicznym.Istnieje bogata literatura dotyczaca wytwarza¬ nia pochodnych fluorenu podstawionych w pozy¬ cji 9. Przykladowo, z opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 325 544 znany jest sposób wy¬ twarzania 9-hydroksy-9- nów oparty na wykorzystaniu jako zwiazku po¬ sredniego 9-(l^cyjanoetylo)-9-hydroksyfluorenu. W literaturze brak jest jednak jakichkolwiek wzmia¬ nek na temat sposobów zblizonych do sposobu wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe C2—C6-alkilowa, R2 oznacza grupe Ci—C6-alkilo- wa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C6- -alkilowa, a takze farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej okreslone znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reduk¬ cji w obecnosci aminy zawierajacej zadane pod¬ stawniki R2 i R3.Odpowiednia grupa „Ci—C6 alkilowa" to grupa taka jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo- 10 propylowa, butylowa, izobutylowa, IIrz.-butylowa, Illrz.-butylowa, pentylowa, neopentylowa, heksy- lowa lub 1,1-dwumetylobutylowa.W powyzszych wzorach R4 i R5 korzystnie ozna¬ czaja atomy wodoru.Korzystnie sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie 9-(3-izopropyloaminopropylo)-9-karbamo- ilofluoren oraz jego farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole.Sposób wedlug wynalazku realizuje sie przez uwodornienie zwiazku o wzorze ogólnym 2 w obec¬ nosci aminy o wzorze ogólnym R2R3NH, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane wyzej.Jednoetapowa reakcje redukcji — aminowania 15 prowadzi sie przy cisnieniu wodoru od 198,13 kPa do 14709,97 MPa, w temperaturze od zblizonej do temperatury otoczenia do okolo 100°C. Skuteczne sa typowe katalizatory uwodornienia. Stosuje sie dowolny sposród katalizatorów zawierajacych pla¬ tyne, pallad, nikiel, rod lub ruten. Korzystnym katalizatorem jest tlenek platyny przy stosunko¬ wo niskich wartosciach temperatury i cisnienia oraz pallad na nosniku weglowym przy stosunko¬ wo wysokich temperaturach i cisnieniu. Do prowa¬ dzenia reakcji mozna wykorzystywac rozpuszczal¬ niki organiczne, choc korzystnie reakcje prowadzi sie przy Uzyciu tylko reagentów, w tym aminy w nadmiarze dostatecznym dla uzyskania cieklej mie¬ szaniny latwej do mechanicznego mieszania. Jed- ' nak gdy jest to pozadane, jako rozpuszczalniki 20 25 30 131122a 131122 4 stosuje sie ewentualnie etery, alkohole, zwiazki aromatyczne i amidy.W sposobie jednoetapowym katalizator uwodor¬ nienia- atosuje sie w ilosci od okolo 1% do okolo 25% - w przeliczeniu na mase wyjsciowego zwiaz¬ ku. Ilosc katalizatora nie ma decydujacego znacze¬ nia. Zazwyczaj, korzystnie, stosuje sie katalizator w ilosci od okolo 5 do okolo 20%.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, mozna równiez otrzymac poddajac najpierw zwiazek posredni o wzorze ogólnym 2 uwodornieniu i przeksztalcajac grupe cyjanoetylowa w grupe aminopropylowa, na¬ stepnie grupe aminowa alkilowac wprowadzajac zadane podstawniki R2 i Rs. Etap uwodornienia prowadzi sie zasadniczo tak jak opisano wyzej, z ta jedynie róznica, ze zaleca sie stosowanie lagod¬ nych warunków takich jak temperatura od tem¬ peratury otoczenia do okolo 70°C oraz cisnienie wodoru od okolo 196,13 do 392,26 kPa. Zaleca sie równiez prowadzenie reakcji w srodowisku kwas¬ nym, najkorzystniej w lodowatym kwasie octowym.Mozliwe jest stosowanie rozpuszczalników wymie¬ nionych ponizej, lecz korzystnie nie stosuje sie zadnego rozpuszczalnika za wyjatkiem kwasu octo¬ wego. Katalizatory reakcji sa analogiczne do omó¬ wionych wyzej.Sposób wytwarzania zwiazków, w których R2 oznacza atom wodoru,-a R3 oznacza grupe alkilo- ;wa polega na tym, ze laczy sie zwiazek 9-(3-ami- nopropylowy) z odpowiednim aldehydem lub keto¬ nem z wytworzeniem zasady Schiffa i prowadzi sie uwodornienie zasady Schiffa w stosunkowo la¬ godnych warunkach, takich jak uzycie katalizato¬ ra palladowego pod cisnieniem od okolo 98,06 do 392,26 kPa w umiarkowanej temperaturze od tem¬ peratury zblizonej do temperatury otoczenia do okolo 50°C, z wytworzeniem zadanego produktu.Zwiazki alkiloaminopropylowe, wytwarzac moz¬ na równiez na drodze alkilowania 9-(3-aminopro- pylo)-fluorenu typowymi srodkami gwarantujacy¬ mi wprowadzenie podstawników R2 i R3. Reakcje alkilowania mozna prowadzic dzialajac srodkiem alkilujacym w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika organicznego, w obecnosci zasady, takiej jak trzeciorzedowa amina, np. pirydyna lub trójetylo- amina.Do korzystnych zasad, w obecnosci których pro¬ wadzi sie powyzsza reakcje zalicza sie takze so¬ le czwartorzedowych zasad aminowych, wsród któ¬ rych korzystnym przykladem jest wodorotlenek benzylotrójmetyloamoniowyt sprzedawany przez fir¬ me Rohm and Haas Corporation pod nazwa Tri- ton B (znak towarowy). Do grupy zasad bardzo korzystnych zalicza sie równiez wodorotlenek czteroetyloamoniowy, wodorotlenek fenylotrójmety- loamoniowy, wodorotlenek metylotrójbutyloamohio- wy itp.W sposobie wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 przydatne sa równiez zasady inne niz czwartorzedowe zwiazki amoniowe, takie jak nie¬ organiczne zasady takie jak wodorotlenki, wegla¬ ny, kwasne weglany sodu, potasu i litu oraz alko¬ holany metali alkalicznych takie jak butanolan litu, metanolan sodu, alkilolity takie jak butylolit i etylolit i wodorki takie jak wodorek sodu i wo¬ dorek potasu.Do srodków alkilujacych zalicza sie halogenki, takie jak bromki lub chlorki zwiazane z pozada¬ nymi grupami R2 ii R3, o wzorach R2X i R3X, w których X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu. Typowymi srodkami alki¬ lujacymi tego rodzaju sa bromek allilu, bromek benzylu, 1-bromobutan i podobne.Reakcje alkilowania prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Wybór rozpuszczalnika nie ma decydujacego znaczenia i stosowac mozna dowolny rozpuszczalnik spomiedzy takich klas rozpuszczalników jak etery, alkany, weglowodory chlorowcowane, estry, amidy i keto¬ ny. Do szczególnie odpowiednich rozpuszczalników zalicza sie miedzy innymi dioksan, czterowodoro- furan, eter etylowy, octan etylu, heksan, chloro- benzen, dwu- i trójchlorobenzeny, bromometan, aceton, keton metylowo-izobutylowy, dwumetylo- formamid, dwumetyloacetamid, etanol, butanol, itp.Jest zrozumiale, ze w przypadku gdy w wytwa¬ rzanym zwiazku podstawniki R2 i R3 sa rózne i zaden z nich nie oznacza atomu wodoru, wówczas alkilowanie prowadzi sie kolejno wprowadzajac najpierw jeden a nastepnie drugi z podstawni¬ ków R2 i R3.Nie zachodzi koniecznosc stosowania istotnego nadmiaru któregokolwiek reagenta. Zgodnie z prak¬ tyka prowadzenia reakcji chemicznych stosowac mozna niewielki nadmiar mniej kosztownego rea¬ genta — (np. acetonitrylu, przy otrzymywaniu zwiazków posrednich o wzorze 2) dla zapewnienia pelnego zwiazania bardziej kosztownego reagenta.Dla tych celów stosuje sie niewielkie nadmiary w zakresie od 1 do 10%. Stosowanie znacznych nad¬ miarów, nawet do 100% nadmiaru lub wyzszych nie ma negatywnego wplywu na przebieg procesu, dlatego mozliwe jest stosowanie takich nadmiarów, chociaz duze nadmiary nie sa konieczne. Kolejnosc dodawania substratów nie ma znaczenia. Wystar¬ czy polaczyc reagenty i zasade w rozpuszczalniku i ogrzac mieszanine reakcyjna do odpowiedniej temperatury, Czas trwania reakcji wynosi na ogól 1—12 godzin.Sposób wytwarzania nowych zwiazków posred¬ nich o wzorze ogólnym 2, w którym wszystkie pod¬ stawniki maja wyzej okreslone znaczenie, polega na tym, ze odpowiedni 9-karbamoilofluoren o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z acetonitry- lem w obecnosci zasady.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 9-ami- noalkilofluoreny o wzorze 1 stanowia zwiazki przy¬ datne jako srodki o dzialaniu antyarytmicznym.Przydatnosc taka stwierdzono poddajac reprezen¬ tatywne zwiazki o wzorze ogólnym 1 próbom bio¬ logicznym, pozwalajacym na zmierzenie aktywno¬ sci antyarytmicznej. Jedna z prób tego rodzaju obejmuje podawanie badanego zwiazku psu, cier¬ piacemu na wywolana dla celów doswiadczalnych arytmie serca oraz prowadzenie obserwacji czy ba¬ dany zwiazek powoduje przeksztalcenie arytmii w normalny rytm sinusoidalny, a jesli tak to jalc dlugo obserwuje sie ten efekt przeksztalcenia. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60miai W typoWym doswiadczeniu prowadzonym w ce- Ilu wyznaczenia ^aktywnosci "badanych zwiazków je- ^den lub kilka psów nierasowych (kundli) dowolnej plci wprowadza sie w stan narkozy za pomoca 5-etyto-5-{2-metylóbutyló)ba£bituranu sodu. W zyle ódpromieniowej umieszcza sie igle do wlewu ty¬ pu ©utfcerfly o wymiarze 23, do wprowadzenia do organizmu psa preparatu Ouabain, to jest 3-,[(6-de- zoksy^a-L-mannopa.Tanozyl)oksy]-l, 5, Ha, 14, 19- -pieciohydroksykarden-2G(22)-diolu, w ilosci dosta¬ tecznej dla wywolania arytmii oraz zwiazku ba¬ danego. Podczas trwania doswiadczenia rejestro¬ wano zapis elektrokardiograficzny w sposób ciag¬ ly, dla kazdego psa. Po wprowadzeniu preparatu Ouabain wystepowala arytmia serca. Po okresie 30 minut arytmicznej pracy serca podawano bada¬ ny zwiazek przez igle do wlewu typu Butterfly w" ilosci 200 flfg .'na kilogram masy ciala na mi¬ nute. W przypadku gdy arytmia nie ulegla prze¬ ksztalceniu w normalny rytm sinusoidalny w prze¬ ciagu 10 minut ód podania pierwszej porcji zwiaz- 10 15 20 sposobem1 wedlug wynalazku jest co najmniej dwu- kroinie skuteczniejszy jako srodek powodujacy wydluzenie okresów przewodnictwa i opornosci.ISwi^zki o wzorze ogólnym -Hf, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku przydatne s$ w zwalcza¬ niu arytmii serca u psów polegajacym na poda¬ waniu co najmniej jednego z grupy amino, alkilo- fluoranów wytwarzanych sposobem wedlug wyna^ lazkU w ilosci skutecznej do uvywolania antyaryt- micznego efektu. Zwiazki te stanowia skuteczne bródki antyarytmiczne gdy podawane sa zwierze¬ tom do wewnatrz w sposób gwarantujacy ich obec¬ nosc W ukladzie sercófWo-naczyniowytm.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 6,56 g 9-karbamoilo-9^(2-cyja- nóetylo)fluorenu laczy sie z 75 ml izopropyloaminy i poddaje uwodornieniu w obecnosci 2 g tlenku platyny pod cisnieniem 392,26 kPa i w temperatu¬ rze 60° przecz 16 godzin. W reakcji zwiazania ule¬ ga 0,05 mola molekularnego wodoru co odpowia¬ da ilosci teoretycznej. r Tablica Ri j i h H •R2 H CH3 R* izo-C3H7 CH3 R4 H H R5 H H Liczba DSÓW i- 3 1 Dawka kon¬ wertujaca (mg/kg) - 0,7 3,2 Okres , trwania (min) 120 80 | ku badanego, co stwierdzono na podstawie analizy rejestrowanego elektrokardiogramu, zwiekszano dawke h&d&nego zwiazku do 500 fig na kilogram masy ciala na minute;. Te ilosc zwiazku badanego, ktor* powodowala konwersje arytmii na normalny ryton arejBxtrowano jako ,4awke konwertujaca". Po MSMnczemu podawania badanego zwiazku badano praca serca zwierzecia doswiadczalnego dokonujac zapisu elektrokardiograficznego do momentu za- oliBerwowania nawrotu arytmii serca tego zwie¬ rzecia, lub maksymalnie przez okres dwóch go- diin, po którym to okresie przerywano doswiad¬ czenie. Okres trwania rytmu normalnego okresla¬ no w minutach.Wyniki kilku przeprowadzonych prób zebrano w ponizszej tablicy. Wiekszosc zwiazków badano kil¬ kakrotnie, co zaznaczono podajac ilosc psów, na fcttóryfch prowadzono badanie. Srednia dawka kon¬ wertujaca podatna jest w mg na kilogram masy ciala zwierzecia doswiadczalnego. Sredni okres trwania konwersji wyrazono w minutach.W innej próbie biologicznej, znanej w praktyce jako elektrogram peczka Hisa u psa ustala sie wplyw srodków o dzialaniu antyarytmicznym na okresy przewodzenia oraz okresy zwiekszonej opornosci w róznych obszarach serca. Prowadzac porównanie dzialania chlorowodorku 9-(3-izopropy- loaminopropylo)-9-karbamoilofluoranu oraz srod¬ ka antyarytmicznego o nazwie Aprindine (N,N- -dwuetylo-N-2-indanylo-N'-fenylo-l,3-propanodwu- &rinrta) w oparciu o elektrogram peczka Hisa u ps& stwierdzono, ze badany zwiazek wytworzony 40 45 Mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje 35 pod obnizonym cisnieniem do uzyskania stalej po¬ zostalosci, która rozprowadza sie czterowox|orofu- ranem i odparowuje do suchej, stalej pozostalosci trzykrotnie w celu usuniecia pozostalosci izopro¬ pyloaminy. Uzyskana stala pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu i dwukrotnie ekstrahuje sie otrzymany roztwór 1 N kwasem solnym. Kwasne ekstrakty laczy sie, przemywa sie octanem etylu a nastepnie zalewa sie dodatkowa porcja octanu etylu. Mieszanine alkalizuje sie 50% roztworem wo¬ dorotlenku sodu. Pod wplywem zalkalizowania srodowiska produkt przechodzi z fazy wodnej do organicznej i uzyskuje sie roztwór produktu w octanie etylu. Zasadowa warstwe oddziela sie i poddaje ekstrakcji dwoma dalszymi porcjami 50 octanu etylu.Polaczone fazy organiczne przemywa sie woda i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy sie przez 16 godzin nad siarczanem sodu, nastepnie saczy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do stalej: pozostalosci 9-karbamoilo-9-(3-izopropy- loaminopropylo)-fluoren, o temperaturze topnienia 94—95°. Substancje stala uzyskana w podany spo¬ sób rozpuszcza sie w metanolu, roztwór saczy sie i zadaje bezwodnym-chlorowodorem. Roztwór ten 60 doparowuje sie do uzyskania substancji stalej, pod obnizonym cisnieniem, a uzyskana substancje sta¬ la rozprowadza sie metanolem i dwukrotnie odpa¬ rowuje w celu usuniecia mozliwie najwiekszej ilosci chlorowodoru. Substancje stala rejcrystalizu- 65 je sie nastepnie z 10 ml goracego chloroformu. 55131122 8 Krysztaly odsacza sie, przemywa zimnym chloro- iormem i suszy pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 60° z wytworzeniem 2,1 g 9-karbamoilo- -9-<3-izopropyloaminopropylo)fluorenu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 216,5— 217°.Wyjsciowy 9-karbamoilo-9^(2^cyjanoetylo)fluoren wytwarza sie nastepujaco: A. 4,2 g 9-karbamoilofluorenu rozpuszcza sie w 300 ml dioksanu w temperaturze 45°C. Do roztwo¬ ru dodaje sie 0,4 ml preparatu Triton B (40% roz¬ twór wodorotlenku benzylotrójmetyloamoniowego w metanolu) oraz 1,1 g acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna, miesza sie w temperaturze 70° przez jedna godzine a nastepnie pozostawia sie do ozie¬ bienia do temperatury otoczenia i odstania przez okres nocy. Usuwa sie dioksan pod obnizonym cisnieniem, a oleista pozostalosc rozprowadza sie mieszanina octan etylu — woda. Rozdziela sie war¬ stwy i warstwer organiczna przemywa sie trzykrot¬ nie woda oraz jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodu. Nastepnie warstwe organiczna su¬ szy sie nad siarczanem magnezu, saczy sie i odpa¬ rowuje sie pod obnizonym cisnieniem, do uzyska¬ nia piany, która rozprowadza sie dwuchlorometa- nem. Roztwór zagotowuje sie a nastepnie dodaje sie heksan az do spowodowania krystalizacji. Mie¬ szanine chlodzi sie przez okres nocy a nastepnie wytworzone krysztaly oddziela sie przez odsacze¬ nie. Krysztaly przemywa sie heksanem i suszy pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40° otrzy¬ mujac 3,2 g pozadanego produktu o temperaturze topnienia 148—152° (spiekanie w temperaturze 143°).Analiza uzyskanego produktu w podczerwieni, w chloroformie, Wskazuje na obecnosc pasma grupy nitrylowej przy "2260 cm_1, pasma protonu z grupy amidowej przy 3400 i 3520 cm-1 oraz pasma grupy kanbonylowej przy 1690 cm-1. W widmie NMR (6€ mHz, CDC13, tetrametylosilan jako , wzorzec) wystepuja dwa tryplety (2H), których srodkom przypisac mozna przesuniecia & 1,6 oraz 2,8, wska¬ zujace na obecnosc protonów z grup metyleno¬ wych: B. 100 g 9-karbamodlofluorenu rozprowadza sie na zawiesine 3375 ml czterowodorofuranu w kol¬ bie o objetosci 5 litrów. Mieszanine rogrzewa sie przy równoczesnym mieszaniu do temperatury 45° po czym wprowadza sie 10 ml preparatu Triton B. Mieszanine miesza sie przez 15 minut w stalej "temperaturze, po czym dodaje sde 26,2 g acetonitrylu w jednej porcji. Mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 3 godziny a nastepnie odstawia do ochlo¬ dzenia do temperatury pokojowej. Mieszanine zateza sie nastepniecpod obnizonym cisnieniem do stalej pozostalosci, która poddaje sie oczyszcza¬ niu w sposób podany w przykladzie I otrzymu¬ jac 110 g produktu, analitycznie identycznego jak produkt otrzymany w punkcie A.C. 500 g 9-karbamoilofluorenu, miesza sie na zawiesine z 13 litrami czterowodorofuranu w atmosferze azotu i uzyskana mieszanine miesza sie i ogrzewa do temperatury 50°. Dodaje sie 50 ml preparatu Triton B i nastepnie 131 g aceto¬ nitrylu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 50° * przez 6 godzin i dodaje sie dalsze 65 g acetonitrylu.? oraz 25 g preparatu Triton B. Mieszanine mieszam sie w temperaturze 50° przez cala noc. 5 Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i saczy przez warstwe srodka ulatwiajacego sacze¬ nie. Przesacz odparowuje sie do sucha pod obni- - zonym cisnieniem. Stala pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie octan etylu — woda i po roz- 10 dzieleniu faz wyodrebnia sie produkt z warstwy organicznej. Surowy produkt poddaje sie rekry¬ stalizacji z metanolu otrzymujac 433 g oczyszczo- - nego produktu identycznego jak produkt otrzy¬ many w punkcie A. 15 Przykladu. 500 g 9Hkarbamoilo-9-(2-cyja- noetylu)fluorenu, 1400 ml izopropyloaminy i 100 g: 5% palladu na weglu —r jako katalizatora umiesz¬ cza sie w naczyniu do prowadzenia cisnieniowe¬ go uwodornienia, o pojemnosci 4 litrów, w któ- 20 rym wytwarza sie atmosfere wodoru pod cisnie¬ niem 9806,65 kPa. Mieszanine reakcyjna miesza. sie i ogrzewa w temperaturze 100° przez 10 go¬ dzin a nastepnie pozostawia sie do oziebienia...Mieszanine reakcyjna wyplukuje sie z kolei czte-- 25 rowodorofuranem i saczy sie. Przesacz odparo¬ wuje sie do sucha i wytworzony produkt wyod¬ rebnia sie i przeksztalca w chlorowodorek jak po— dano w przykladzie I, otrzymujac 391 g chloro¬ wodorku 9-karbamoilo-9-{3-izopropyloaminopropy-- 30 lo)fluorenu identycznego z produktem z przykla— du I.Przyklad III. 3,3 g 9-karbamoilo-9-(2-cyja~ noetylo)fluorenu poddaje sie uwodornieniu w sro¬ dowisku 95 ml lodowatego kwasu octowego, pod 35 cisnieniem 392,26 kPa, w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, w obecnosci 1,5 g tlenku platy¬ ny jako katalizatora. W reakcji zwiazaniu ulega teoretyczna ilosc wodoru — 0,025 mola. Nastep¬ nie usuwa sie kwas octowy pod obnizonymi cis-r- 40 mieniem i pozostalosc zadaje sie mieszanina octan etylu — IN kwas solny i pozostawia do rozdzie¬ lenia faz. Warstwe wodna oddziela sie, przemy¬ wa octanem etylu a nastepnie kwasny roztwór alkalizuje sie 50% roztworem ¦• wodorotlenku soda 45 i dwukrotnie ekstrahuje sie octanem etylu. Po? laczone ekstrakty organiczne przemywa, sie woda oraz nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy" sie nad siarczanem sodu, saczy $ie i nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem otrzy- 50 mujac 2,3 g bialej substancji stalej, o temperatu¬ rze topnienia 146—149^ (rozklad). Stala substancje:: poddaje sie analizie metoda jadrowego rezonan¬ su magnetycznego w polu 60 mHz, w próbcew CDCI3 stosujac jako wzorzec tetrametylosilan. Na 55 obecnosc protonów grupy aminowej wskazuje sze¬ roki singlet (2H) o przesunieciu c 1,0, ulegajacy przesunieciu pod wplywem DfCX Wytworzona powyzej substancje sitala, 9-(8-ami- nopropylo)-9^karbamLOilofluoreri) zadaje sie In kwa- 60 sem solnym, saczy i rozciencza woda do 100 mL Nastepnie roztwór liofilizuje sie i uzyskana stala substancje krystalizuje sde przez rozpuszczenie w~ 50 ml metanolu, wygotowanie metanolu, rozpro- wadzenie pozostalosci octanem' etylu do stalej^ 65 objetosci roztworu. Wytracone krysztaly oddziela-13112? 9 10 ssie przez odsaczenie i suszy pod obnizonym cis- rnieniem, w temperaturze 60°C, otrzymujac 1 g chlorowodorku 9^(3^aminopropylo)-9-karbamoilo- fluorenu, o temperaturze 198—200°C.Przyklad IV. Porcje 13 g 9-(2-cyjanoetylo)- -9-(N,N-dwumetylokarbamoilo)fluorenu poddaje sie uwodornieniu w obecnosci 115 ml izopropyloaimi- ny i 3 g S% palladu na weglu jako katalizatora, :_pod cisnieniem 392,26 kPa i w temperaturze 100° przez 10 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wyplukuje sie z reaktora czterowodorofuranem, saczy sie i zateza pod obnizonym cisnieniem otrzy¬ mujac 17 g oleju, który rozpuszcza sie w eterze dwuetylowym a otrzymany roztwór wylewa sie do mieszaniny wody z lodem. Warstwe eterowa przemywa sie woda i trzykrotnie ekstrahuje sie 6 N kwasem solnym. Kwasowe ekstrakty laczy sie i alkalizuje sie 10% roztworem wodorotlenku : sodu, a oleisty osad ekstrahuje sie do warstwy ^eteru dwuetylowego. Ekstrakt eterowy przemy- -iva sie trzykrotnie woda, suszy sie nad bezwod- mym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym -cisnieniem otrzymujac 16,8 g oleju, który nastep¬ nie rozpuszcza sie w suchym eterze dwuetylo¬ wym. Przez uzyskany roztwór eterowy rozpuszcza : sie gazowy chlorowodór. Wytracony bialy osad • oddziela sie przez odsaczenie i suszy w piecu prózniowym. Sucha substancje stala rekrystalizu- je sie z mieszaniny etanol — eter dwuetylowy -otrzymujac 8,9 g chlorowodorku 9-(3-izopropylo- aminopropylp)-9^(N,N^dwumetylokarbamoilo)fluo- renu, o temperaturze topnienia 170—171° (roz¬ klad). Produkt poddaje sie analizie metoda jadro¬ wego rezonansu magnetycznego, w polu 60 mHz, w próbce w CDC13, stosujac jako wzorzec tetra- , jnetylosilan. W widmie obserwuje sie dwa single- ty w bliskim sasiedztwie, przy Ó 7,5 oraz aroma¬ tyczny multiplet przy c 7,8. Obecnosc grup me¬ tylenowych w reszcie izopropylowej zaznacza sie w postaci singletów o przesunieciu ó 1,2 i 1,3.Przyklad V. 6,7 g 9^3-aminopropylo)-94car- bamoilofluorenu rozpuszcza sie w 90 ml etanolu, ?dodaje sie 1,6 g acetonu i calosc miesza sie przez «T*ala noc w temperaturze 40°. Nastepnie dodaje sie 2 g palladu na weglu i mieszanine .poddaje sie uwodornieniu przez 2 godziny, pod cisnieniem 392,26 kPa w temperaturze otoczenia. Zwieksze¬ niu ulega 0,05 mola wodoru, co odpowiada ilosci 5 teoretycznej. Nastepnie mieszanine reakcyjna sa¬ czy sie i przesacz zateza sie pod obnizonym cis¬ nieniem uzyskujac pozostalosc w postaci piany.Piane te rozpuszcza sie w octanie etylu i ekstrahu¬ je sie dwukrotnie 1 N kwasem solnym. Polaczo- 10 ne ekstrakty wodne przemywa sie dwukrotnie octanem etylu a nastepnie zalewa sie dodatkowa porcja octanu etylu. Mieszajac mieszanine alkali¬ zuje sie 50% roztworem wodorotlenku sodu. Na¬ stepnie rozdziela sie fazy i warstwe wodna 15 ekstrahuje sie ponownie octanem etylu. Polaczo¬ ne ekstrakty organiczne przemywa sie dwukrot¬ nie woda i jeden raz nasyconym roztworem chlor¬ ku sodu, suszy sie nad siarczanem sodu, saczy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem otrzymu- 20 jac 3 g 9^karbamoilo-9^(3-izopropyloaminopropy- lo)fluorenu, identycznego jak zwiazek posredni wytworzony wedlug przykladu I.Zastrzezenia patentowe 25 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fluorenu o ogólnym wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe Ci—C6-alkilowa, Rg oznacza grupe C±—C6-alkilo- 30 wa, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe C±—C6- -alMlowa, a takze farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji 35 w obecnosci aminy zawierajacej zadane podstaw¬ niki R2 i R3, po czym powstaly zwiazek o wzo¬ rze 1 wyodrebnia sie w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania 9-<3nizopropyloamino- propylo)-9Hkarbamoilofluorenu, zwiazek o wzorze 2, w którym R4 i Rg oznaczaja atomy wodoru, poddaje sie reakcji z izopropyloamina.131122 R^N(CH2)3 CONR,R R. wzór i NC(CH2)2 CONR nzoy 2 PZGraf. Koszalin A-362 85 A-4 Cena 100 zl PL PL