CN117964557A - 一种瑞司美替罗中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞司美替罗中间体化合物4的制备方法，以化合物3为起始原料，先与化合物23反应得到化合物22，接着和化合物2反应得到化合物21，化合物21经脱保护得到瑞司美替罗关键中间体化合物4。该方法反应条件温和，选择性好，操作简单，收率高，纯度高，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及药物瑞司美替罗关键中间体的制备，以及用于制备该中间体的中间体化合物及制备方法。
背景技术
瑞司美替罗Resmetirom (MGL-3196)是美国生物科技公司马德里加尔(Madrigal)旗下在研的一款甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂，作为NASH领域首个成功的三期临床药物，用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者达到主要终点和关键次要终点。2023年4月，瑞司美替罗被美国FDA授予治疗伴肝纤维化的NASH成人突破性疗法认定。2023年9月，美国FDA授予其优先审评权利，预计2024年上半年完成其新药上市申请（NDA）审查。若其成功上市，将具有极为广阔的市场前景。
瑞司美替罗的化学名为：2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，结构式如下 ：
目前报道的瑞司美替罗的合成方法非常有限，霍夫曼-拉罗齐有限公司在瑞司美替罗化合物专利CN101228135B中公开了一种合成方法，该方法以3,6-二氯哒嗪1为起始原料，通过一步自由基反应生成异丙基化产物2，然后在碘化亚铜催化下化合物2与化合物3进行偶联得到中间体4，中间体4在醋酸/醋酸钠以及氢氧化钠条件下水解得到中间体5，中间体5在亚硝酸钠作用下重氮化并与化合物7偶联得到中间体8，中间体8最后在醋酸/醋酸钠条件下反应得到最终产物瑞司美替罗。路线如下：
该路线的主要问题在于化合物2与化合物3的偶联过程反应选择性非常差，会产生大量异构体杂质，难以清除，纯化困难，中间体4需要进行柱层析进行纯化，这严重限制了该方法的工业化应用。
马德里加尔制药公司的专利CN105008335B报导了另一种合成方法。该方法以3,6-二氯哒嗪1为起始原料，与化合物3进行偶联得到化合物10，然后对化合物10的氨基进行保护，随后经醋酸/醋酸钠条件下水解得到化合物11，接着使用异丙烯基格氏试剂与化合物11加成并在氢氧化钾条件下异构化得到中间体5。
同时该专利中还描述了另一种从化合物11到化合物5的途径：
化合物11与异丙基格氏试剂反应得到13后，通过液溴氧化得到14，然后在氢氧化钠溶液中消除得到化合物5。
以上两种方式虽然能够解决异丙基化步骤的选择性问题，但是使用活性比较高的格氏试剂以及高毒性的液溴，使得整个工艺的成本提高，危险性明显上升。
马德里加尔制药公司的专利CN116406356A中描述了一种通过不同的连接方式来合成化合物5的方法：
化合物15与16在碱的作用下偶联得到化合物17，然后在还原剂的作用下得到化合物5。该方法的问题在于：一方面，化合物15与16的偶联产率较低，且化学选择性难以保证，仍然需要通过柱色谱纯化的方式得到化合物17；另一方面，起始原料化合物15并非商业化试剂，限制了该方法的推广应用。
杭州科巢的专利CN116768802A报导了一种方法：
以3-异丙基呋喃-2,5-二酮化合物18为起始原料，先与水合肼反应得到4-异丙基-1,2-二氢哒嗪-3,6-二酮化合物15，接着氯化得到3,6-二氯-4-异丙基哒嗪化合物2，随后水解得到6-氯-4-异丙基二氢哒嗪n-3(4H)-酮化合物19，再与4-氨基-2,6-二氯苯酚化合物3缩合得到瑞司美替罗关键中间体6-(4-氨基-2 ,6-二氯苯基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮化合物5，化合物5经亚硝化后与氰基乙酰胺缩合得到中间体化合物20，最后环合得到目标产物瑞司美替罗9。但是化合物2水解制备化合物19过程中，难以控制水解选择性。
深圳微芯生物科技的专利CN111909137A中报道了一种通过化合物2与3直接偶联得到到化合物4。该该方法的问题在于：化合物2与化合物3偶联选择性较差，仍需通过柱色谱纯化的方式得到化合物4。
综上所述，瑞司美替罗的合成工艺目前面临的问题主要在于偶联过程的选择性较差导致的反应杂质多、中间体纯化困难、反应收率低；CN105008335B的方法则因为高活性试剂的使用而增加了生产过程中的安全风险；瑞司美替罗关键中间体化合物4的合成工艺同样面临偶联过程的选择性较差导致的反应杂质多、中间体纯化困难、反应收率低等问题。所以仍然需要开发新的方法来提高偶联反应选择性，抑制副产物生成，简化中间体纯化操作，降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于对瑞司美替罗关键中间体化合物4的合成进行了改进，提供了一种较为简单的，收率高，产品纯度高，适合工业化生产的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案。
本发明提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：
1）化合物22与化合物2在碱性化合物存在条件下反应得到化合物21；
2）化合物21在脱保护试剂存在条件下，经脱保护得到化合物4，
。
本发明的一些实施方案中，步骤1）中，碱性化合物选自：碳酸铯，碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯，叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂，六甲基二硅基氨基锂中的一种或者多种，优选氢氧化钠。
在一些实施方案中，步骤1）中，进一步包含反应溶剂，反应溶剂选自N ,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈或水的一种或者多种，优选二甲基亚砜。
在一些实施方案中，步骤2）中，脱保护试剂选自：二氯二氰基苯醌，硝酸铈铵，过氧化氢，叔丁基过氧化氢，三氯化铁，三氟乙酸的一种或者多种，优选三氯化铁。
在一些实施方案中，步骤2)中，进一步包含反应溶剂，反应溶剂选自二氯甲烷、N ,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈的一种或者多种，优选二氯甲烷。
在一些实施方案中，步骤2）中，脱保护反应在活性炭存在条件下进行。
进一步地，在本申请的部分实施方案中，本申请还提供了一种化合物22的制备方法，包括如下步骤：化合物3与化合物23缩合反应、再在还原剂的作用下还原得到化合物22，
。
在一些实施方案中，进一步包含吸水剂，吸水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠，优选无水硫酸镁。
在一些实施方案中，上述反应的还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠。
在一些实施方案中，进一步包含反应溶剂，反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯的一种或多种，优选甲醇或乙醇。
在一些实施方案中，上述反应的反应温度为-20~70℃，优选0~50℃。
更具体地，本发明提供的瑞司美替罗中间体的制备方法采取以下的技术方案：
一种瑞司美替罗关键中间体的制备方法，以4-氨基-2，6-二氯苯酚化合物3为起始原料，先与4-甲氧基苯甲醛反应得到2,6-二氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)苯酚化合物22，接着和3,6-二氯-4-异丙基哒嗪化合物2反应得到3,5-二氯-4-（（6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基）氧基）-N-（4-甲氧基苄基）苯胺化合物21，最后化合物21经脱保护得到3,5-二氯-4-（（6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基）氧基）苯胺化合物4。
本发明的有益效果在于：本发明的制备方法，通过对化合物3引入对甲氧基苄基保护基后再与化合物2反应，改善了反应的区域选择性，一方面大大降低了异构体杂质的含量，使得产物纯度大幅提高；另一方面避免了格氏试剂的使用，使得整个过程的操作过程简化，避免了过柱层析纯化，更加适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明和理解本发明的精神实质，但不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物3（50.00g, 0.28mol）加入甲醇(100mL)，加入化合物23(42.00g, 0.31mol)，无水硫酸镁(25g)，设置温度50℃搅拌1小时。降低温度至0℃，加入硼氢化钠(15.90g, 0.42mol)，搅拌30分钟，加入饱和氯化铵溶液（150mL），加入乙酸乙酯（150mL）萃取，分液，收集有机相，用饱和食盐水（100mL）洗涤，有机相减压浓缩干得到化合物22（79.56g, 收率：95%, HPLC纯度：97%）。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)；13C NMR (151 MHz,Chloroform-d) δ 159.1, 142.4, 139.8, 130.6, 128.8, 121.7, 114.2, 112.8, 55.3,48.2；MS(ESI)m/z = 298.0 [M+H]+。
实施例2
三口瓶中加入化合物2（20.00g, 0.10mol）与化合物22（35.89g, 0.12mol），加入二甲基亚砜（200mL），氢氧化钠（6.00g, 0.15mol），升温至70℃搅拌15小时。降温至室温后，缓慢滴加纯化水，过滤，用纯化水洗涤，干燥得化合物21（42.66g, 收率：90%, HPLC纯度：98%）。
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s,1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J =6.6 Hz, 6H)；13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ 164.5, 159.0, 153.2, 151.0,146.9, 136.2, 130.2, 128.9, 128.7, 115.2, 114.2, 112.3, 55.3, 47.6, 30.3,21.4；MS(ESI)m/z = 452.1 [M+H]+。
实施例3
三口瓶中加入化合物21（20.00g, 44.17mmol），二氯甲烷（400mL），三氯化铁（28.62g, 176.45mmol），25℃搅拌6小时，过滤，滤液用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，分液，收集有机相，浓缩，加入甲醇溶解，滴加纯化水后析晶，过滤，干燥得到化合物4（12.49g, 收率：85%，HPLC纯度：93%）。
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实施例4
三口瓶中加入化合物21（10.00g, 22.09mmol），二氯甲烷（200mL），三氯化铁（14.31g, 88.36mmol），活性炭（10.00g），25℃搅拌6小时，过滤，滤液用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，分液，收集有机相，浓缩，加入甲醇溶解，滴加纯化水后析晶，过滤，干燥得化合物4（6.10g, 收率：83%，HPLC纯度：98%）。
对比例1：
重复专利CN111909137A中化合物4的合成：
将3，6-二氯-4-异丙基哒嗪（化合物2）（2.00g, 10.47mmol），2，6-二氯-4-氨基苯酚（化合物3）（2.05g,11.52mmol），碳酸铯（6.82g, 20.94mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（10mL）中，对体系进行氮气置换后90℃反应6小时，加入纯化水稀释后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并收集，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物4粗品(3.56g)，HPLC纯度：58.68%。通过柱色谱纯化（乙酸乙酯/石油醚=1/2），得到化合物4(2.36g，收率：68%)，HPLC纯度：82.03%。
对比例2：
重复专利CN111909137A中化合物4的合成，但是不使用柱色谱提纯，尝试重结晶提纯：
将3，6-二氯-4-异丙基哒嗪（化合物2）（2.00g, 10.47mmol），2，6-二氯-4-氨基苯酚（化合物3）（2.05g,11.52mmol），碳酸铯（6.82g, 20.94mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（10mL）中，对体系进行氮气置换后90℃反应6小时，加入纯化水稀释后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并收集，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到化合物4粗品（3.52g），HPLC纯度：58.82%，将粗品溶解于甲醇中，滴加纯化水，冰水浴降温，无固体析出。
Claims (14)
1.一种瑞司美替罗中间体化合物4的制备方法，其包括以下步骤：
1）化合物22与化合物2在碱性化合物存在条件下反应得到化合物21；
，
2）化合物21在脱保护试剂存在下，经脱保护得到化合物4，
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1）中，所述碱性化合物选自：碳酸铯，碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯，叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂，六甲基二硅基氨基锂中的一种或者多种，优选氢氧化钠。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，步骤1）中，进一步包含反应溶剂，所述反应溶剂选自N ,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈或水的一种或者多种，优选二甲基亚砜。
4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2）中，所述脱保护试剂选自：二氯二氰基苯醌，硝酸铈铵，过氧化氢，叔丁基过氧化氢，三氯化铁，三氟乙酸的一种或者多种，优选三氯化铁。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，步骤2中，进一步包含反应溶剂，所述反应溶剂选自二氯甲烷、N ,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈的一种或者多种，优选二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2）中，脱保护反应在活性炭存在下进行。
7.根据权利要求1~6任一所述的制备方法，所述化合物22是通过化合物3与化合物23缩合反应、再在还原剂作用下还原得到，
。
8.根据权利要求7所述的制备方法，进一步包含吸水剂，所述吸水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠，优选无水硫酸镁。
9.根据权利要求7所述的制备方法，所述还原剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠，优选硼氢化钠。
10.根据权利要求7所述的制备方法，进一步包含反应溶剂，所述反应溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯的一种或多种，优选甲醇或乙醇。
11.根据权利要求7所述的制备方法，反应温度为-20~70℃，优选0~50℃。
12.一种如下式所示的中间体化合物21：
。
13.一种如下式所示的中间体化合物22：
。
14.权利要求12~13任一所述中间体化合物在制备瑞司美替罗中的用途。
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