DE19726152A1 - Verwendung von monolithischen Sorbentien für die Enantiomerentrennung - Google Patents

Verwendung von monolithischen Sorbentien für die Enantiomerentrennung

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von monolithischen Sorbentien für die Enantiomerentrennung.
Monolithische Sorbentien sind grundsätzlich aus der Literatur bekannt; dazu gehören vor allem poröse keramische Formkörper, wie sie in WO 94/19 687 und in WO 95/03256 offenbart sind. Von dem Begriff mono­ lithische Sorbenzien werden im weiteren Sinn auch Formkörper aus Poly­ merisaten umfaßt, wie sie von F. Svec und J.M. Frechet (1992) Anal. Chem. 64 Seiten 820-822, und von S. Hjerten et al. (1989) J. Chromatogr. 473, Seiten 273-275, beschrieben wurden.
Chirale Trennmaterialien für die Trennung von Enantiomeren sind in großer Anzahl im Stand der Technik bekannt. Es handelt sich aus­ schließlich um partikuläre Trennmaterialien. Die bekannten chiralen Trennmaterialien bestehen entweder aus der chiralen Verbindung selbst (zum Beispiel Cellulosetriacetat) oder aber ein chiraler Separationseffektor ist auf einen Träger aufgezogen oder chemisch an einen Träger gebunden. Außerdem ist es möglich, chirale Separationseffektoren, die mit einer stationären Phase in Wechselwirkung treten, im Elutionsmittel zuzusetzen (dynamische Belegung).
Chirale Separationseffektoren sind in großer Zahl bekannt; die wichtigsten Gruppen bekannter chiraler Separationseffektoren sind:
  • a) Aminosäuren und ihre Derivate, z. B. L-Phenylalanin, oder D-Phenyl­ alanin, Ester oder Amide von Aminosäuren oder acylierte Aminosäuren oder Oligopeptide;
  • b) natürliche und synthetische Polymere mit einer Asymmetrie oder Dis­ symmetrie in der Hauptkette; dazu gehören Proteine (z. B. saures α-Glycoprotein, Rinderserumalbumin, Cellulase; siehe J. Chrom. 264, Seiten 6368 (1983), J. Chrom. 269, Seiten 71-80 (1983), WO 91/12 221), Cellulose und Cellulosederivate, sowie andere Polysaccharide und deren Derivate (z. B. Cellulosetribenzoat, Cellulosetribenzylether, Cellulose-trisphenylcarbamat, Cellulose-tris-3-chlorobenzoat, Amylose­ tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat), Cellulose-tris-(3,5-dimethylbenzoat), Cellulose-tris-(3,5-dimethylphenylcarbamat); siehe EP 0 147 804, EP 0 155 637, EP 0 718 625);
  • c) Cyclodextrine und seine Derivate (z. B. J. High Resol. Chrom. & Chromat. Comm. 3 Seiten 147-148 (1984); EP 0 407 412; EP 0 445 604);
  • d) Polymere mit Asymmetriezentren in der Seitenkette (z. B. EP 0249 078; EP 0 282 770; EP 0 448 823);
  • e) Polymere, die um chirale Strukturen polymerisiert werden ("inprint"- Polymere (z. B. J. Chromat. 707, Seiten 199-203 (1995); J. Chromat. 694, Seiten 3-13 (1995)).
Chirale Trennmaterialien des Standes der Technik sind partikuläre Sorbentien und werden vorzugsweise in der Säulenchromatographie verwendet. Die dabei verwendeten Säulenpackungen erfordern einen erheblichen Betriebsdruck, damit akzeptable Flußraten erreicht werden. Auch ist die mechanische Stabilität der partikulären Sorbensbetten nicht sehr gut.
Es stellt sich also die Aufgabe, Verfahren zur Enantiomerentrennung unter Verwendung von stabileren Sorbenspackungen, die auch höhere Fluß­ geschwindigkeiten erlauben, sowie stabilere chiral derivatisierte Sorben­ zien bereitzustellen.
Es wurde gefunden, daß monolithische Sorbenzien für die Enantiomeren­ trennung eingesetzt werden können, wobei hohe Elutionsgeschwindig­ keiten erreicht werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein chirales monolithisches Sorbens auf der Grundlage eines monolithischen porösen Formkörpers, insbesondere eines porösen keramischen Formkörpers, der untereinander verbundene Makroporen sowie Mesoporen in den Wänden der Makroporen aufweist, wobei der Durchmesser der Makroporen einen Medianwert größer als 0,1 µm aufweist, und wobei der Durchmesser der Mesoporen einen Median­ wert von 2 und 100 nm aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen chiralen monolithischen Sorbentien für die Trennung von Enantiomeren.
Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Trennung von Enantio­ meren, wobei ein erfindungsgemäßes chirales monolithisches Sorbens verwendet wird.
Die Abb. 1 bis 3 stellen Elutionsdiagramme von verschiedenen Anwendungen dar; die experimentellen Einzelheiten sind in den Anwendungsbeispielen A-C beschrieben.
Als Grundträger werden die in WO 95/03 256 offenbarten porösen kerami­ schen Formkörper, die untereinander verbundene Makroporen sowie Mesoporen in den Wänden der Makroporen aufweisen, wobei der Durch­ messer der Makroporen einen Medianwert größer als 0,1 µm aufweist, und wobei der Durchmesser der Mesoporen einen Medianwert von 2 und 100 nm aufweist, besonders bevorzugt. Diese Grundträger lassen sich nach grundsätzlich bekannten Verfahren modifizieren, wobei für die erfindungs­ gemäße Enantiomerentrennung geeignete Sorbentien erhalten werden. Geeignete Modifikationsverfahren sind dem Fachmann bekannt und in Handbüchern beschrieben, z. B. in Unger, K.k. (ed) Porous Silica, Elsevier Scientific Publishing Company (1979) oder in Unger, K.K. Packings and Stationary Phases in Chromatographic Techniques, Marcel Dekker (1990).
Die adsorptive oder chemische Bindung der chiralen Separationseffektoren kann beispielsweise erzielt werden, indem man zunächst funktionelle Gruppen, wie z. B. Amino-, Carboxy, Carbonyl-, Hydroxy- oder Epoxy­ gruppen oder Azlactonreste in den Grundträger einführt. Anschließend können beispielsweise chirale Separationseffektoren, die Aminogruppen enthalten (z. B. optisch aktive Amine, wie sie z. B. in EP 0 249 078 offenbart werden, Aminosäuren, Aminosäureester und -amide, Oligopeptide, Proteine, Aminozucker), unter Verwendung von wasserabspaltenden Mitteln, wie z. B. Carbodiimiden, an mit Carboxylgruppen modifizierten Grundträger gebunden werden. Diese chiralen Separationseffektoren können auch unter Verwendung von mit Azlacton- oder Epoxidgruppen modifizierten Grundträger gebunden werden. Chirale Separations­ effektoren, die Carboxylgruppen enthalten (z. B. Aminosäuren oder N-acylierte Aminosäuren, Oligopeptide, Proteine, optisch aktive Carbon­ säuren), können unter Verwendung von wasserabspaltenden Mittel, wie z. B. Carbodiimiden, an mit Amino- oder Hydroxygruppen modifizierten Grundträger gebunden werden. Chirale Separationseffektoren, die Hydroxylgruppen enthalten (z. B. Polysaccharide und deren Derivate Cyclodextrine und deren Derivate) können unter Verwendung von wasser­ abspaltenden Mittel, wie z. B. Carbodiimiden, an mit Carboxylgruppen modifizierten Grundträger gebunden werden. Außerdem können chirale Separationseffektoren durch bifunktionelle Reagenzien (z. B. Diisocyanate) an entsprechend modifizierte Grundträger gebunden werden. Chirale Sorbentien, die chemisch gebundene Cyclodextrine als chiralen Separa­ tionseffektor enthalten, sind ausgehend von den bevorzugten Grund­ trägern nach den in EP 0 445 604 offenbarten Methoden zugänglich.
Diese Verfahren und gängige Varianten sind dem Fachmann bekannt und in Handbüchern und Übersichtsartikeln beschrieben.
Unter dem Begriff chiral derivatisiertes monolithisches Sorbens, bezie­ hungsweise derivatisierter monolithischer Formkörper wird erfindungs­ gemäß ein monolithischer Grundträger verstanden, der einen chiralen Selektor enthält. Dabei kann der chirale Selektor chemisch gebunden oder adsorbiert oder dynamisch belegt vorliegen.
Es wurde gefunden, daß bei Verwendung dieser bevorzugten Sorbentien die Flußgeschwindigkeit über einen weiten Bereich variiert werden kann, ohne daß die Trenneigenschaften dabei verschlechtert werden. Unter Ausnutzung dieser Eigenschaft ist es möglich, die Flußgeschwindigkeit an das Elutionsprofil anzupassen, ohne daß die Trennleistung verringert wird. Dadurch kann der Zeitbedarf der Trennung stark reduziert werden. Ins­ besondere für präparative Trennungen oder für Serienanalysen ergeben sich somit große Vorteile.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
Im folgenden wird unter Raumtemperatur eine Temperatur zwischen 15 und 30°C verstanden.
Beispiel 1 Herstellung eines chiralen Sorbens, an das β-Cyclodextrin chemisch gebunden ist
Ein poröser Formkörper, hergestellt nach EP 0 710 219, wird analog zu der Beschreibung von Beispiel 2 aus EP 0 445 604 mit einer Reaktionslösung aus β-Cyclodextrin, Chlorameisensäure-p-nitrophenylester und 3-(2- Aminoethyl)aminopropyltrimethoxysilan zu einem chiralen Sorbens mit chemisch gebundenem β-Cyclodextrin umgesetzt. Dazu wird die Reaktionslösung durch den Formkörper gepumpt.
Es wird ein modifizierter monolithischer Formkörper erhalten, an dem β-Cyclodextrin chemisch gebunden vorliegt.
Beispiel 2 Herstellung eines C16-RP Sorbens
Ein poröser Formkörper, hergestellt nach EP 0 710 219, wird mit Methyl­ octadecyldichlorsilan chemisch derivatisiert; dazu wird die Reaktions­ lösung durch den Formkörper gepumpt.
Es wird ein modifizierter monolithischer Formkörper erhalten, der mit C18-Alkylgruppen derivatisiert ist, und der als stationäre Phase für die Enantiomerentrennung mit dynamisch belegtem Sorbens geeignet ist (siehe Anwendungsbeispiele B und C).
Anwendungsbeispiel A Trennung von racemischen Cromakalim an einem chiralen Sorbens, das β-Cyclodextrin chemisch gebunden enthält
Ein entsprechend Beispiel 1 hergestellter modifizierter monolithischer Formkörper (83 × 7,2 mm) wird als Sorbens verwandt-und racemisches Cromakalim unter folgenden Bedingungen aufgetrennt:
Probe: Cromakalim (0,2 mg/ml in Ethanol)
Injektionsvolumen: 5 µl
Eluent: Methanol/Wasser (20/80; v/v)
Temperatur: Raumtemperatur
Fluß: 1,0 ml/min
Detektion: 254 nm.
Das Elutionsdiagramm ist in Abb. 1 dargestellt.
Anwendungsbeispiel B Trennung von racemischen Chlorthalidon mit dynamischer β-Cyclodextrinbelegung
Ein entsprechend Beispiel 2 hergestellter modifizierter monolithischer Formkörper (RP-18; 83 × 7,2 mm) wird als Sorbens verwandt und racemisches Chlorthalidon unter folgenden Bedingungen aufgetrennt:
Probe: Chlorthalidon (0,44 mg/ml)
Injektionsvolumen: 5 µl
Eluent: Methanol/wäßrige 25 mM Natriumphosphatlösung (pH 2) mit 10 mM β-Cyclodextnn (20/80; v/v)
Temperatur: Raumtemperatur
Fluß: 1,0 ml/min
Detektion: 254 nm.
Das Elutionsdiagramm ist in Abb. 2 dargestellt.
Anwendungisbeispiel C Trennung von racemischen Prominal mit dynamischer β-Cyclodextrinbelegung
Ein entsprechend Beispiel 2 hergestellter modifizierter monolithischer Formkörper (RP-18; 83 × 7,2 mm) wird als Sorbens verwandt und racemisches Prominal unter folgenden Bedingungen aufgetrennt:
Probe: Prominal (0,55 mg/ml)
Injektionsvolumen: 5 µl
Eluent: Methanol/wäßrige 25 mM Natriumphosphatlösung (pH 2) mit 10 mM β-Cyclodextrin (20/80; v/v) Temperatur: Raumtemperatur
Fluß: 1,0 ml/min
Detektion: 254 nm.
Das Elutionsdiagramm ist in Abb. 3 dargestellt.

Claims (3)

1. Chirales monolithisches Sorbens auf der Grundlage eines porösen keramischen Formkörpers, der untereinander verbundene Makro­ poren sowie Mesoporen in den Wänden der Makroporen aufweist, wobei der Durchmesser der Makroporen einen Medianwert größer als 0,1 µm aufweist, und wobei der Durchmesser der Mesoporen einen Medianwert von 2 und 100 nm aufweist.
2. Verwendung eines chiralen monolithischen Sorbens nach Anspruch 1 für die Trennung von Enantiomeren.
3. Verfahren zur Trennung von Enantiomeren, dadurch gekennzeichnet, daß ein chirales monolithisches Sorbens nach Anspruch 1 verwendet wird.
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