DE60222243T2 - Trennmittel für optisches isomer - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trennmittel für enantiomerische Isomere, insbesondere ein Trennmittel, das geeigneter Weise zum Trennen enantiomerischer Isomere in der Chromatographie verwendet wird. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Trennmittel für enantiomerische Isomere, das viele Arten chiraler Verbindungen mit hohen Trennfaktoren in der Analyse von Pharmazeutika, Lebensmitteln, landwirtschaftlichen Chemikalien, Düften und Ähnlichem enantiomerisch auflösen kann.
  • STAND DER TECHNIK
  • Viele organische Verbindungen haben enantiomerische Isomere, die dieselben physikalischen und chemischen Eigenschaften, wie Siedepunkt, Schmelzpunkt, Löslichkeit und ähnliches aufweisen, jedoch einen Unterschied in der physiologischen Aktivität zeigen, der den lebenden Körper eines Organismus beeinflusst. Dieser Unterschied in der physiologischen Aktivität zwischen enantiomerischen Isomeren ist dem Folgenden zuordenbar. In den meisten Fällen sind die Proteine und Kohlenhydrate, die den Organismus zusammensetzen, nur aus einem der enantiomerischen Isomeren zusammengesetzt, so dass diese einen Unterschied in der Art der Aktivität gegenüber dem anderen enantiomerischen Isomer zeigen. Auf dem Gebiet pharmazeutischer Zubereitungen gibt es insbesondere viele Fälle, bei denen signifikante Unterschiede hinsichtlich medizinischer Wirkung und Toxizität zwischen den zwei enantiomerischen Isomeren bestehen. Deshalb ist in "The Guideline for the Production of Pharmaceuticals, the Ministry of Health, Labor and Welfare" (Richtlinie zur Herstellung von Pharmazeutika, das Gesundheitsministerium) beschrieben „wenn der Wirkstoff von Interesse eine racemische Modifikation ist, ist es wünschenswert, vorher Absorptions-, Verteilungs-, Metabolismus- und Ausscheidungs-Kinetiken eines jeden enantiomerischen Isomers zu untersuchen".
  • Da enantiomerische Isomere vollständig dieselben physikalischen und chemischen Eigenschaften aufweisen, können sie nicht mit gewöhnlichen Trennmitteln getrennt und analysiert werden. Daher wurden ausgedehnte Studien an Techniken zur leichten und genauen Trennung und Analyse einer breiten Vielfalt enantiomerischer Isomere durchgeführt.
  • Als ein Ergebnis wurde als eine analytische Technik, die diese Erfordernisse erfüllt, ein optisches Auftrennungsverfahren mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), insbesondere ein optisches Auflösungsverfahren unter Verwendung einer chiralen Säure für die HPLC (chirales stationäres Phasenverfahren), entwickelt und dieses hat sich weit verbreitet. Die chirale Säure, auf die hier Bezug genommen wird, bedeutet ein Asymmetrieerkennungsmittel selbst oder eine Säule unter Verwendung einer chiralen stationären Phase als Füllstoff, die aus einem Asymmetrieerkennungsmittel zusammengesetzt ist, das auf einem geeigneten Träger aufgebracht ist.
  • Als solche Asymmetrieerkennungsmittel wurden zum Beispiel optisch aktive Poly(triphenylmethylmethacrylat)- (siehe offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 57-150432), Cellulose- und Amylose-Derivate (Y. Okamoto, M. Kawashima und K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106, 5337, 1984), Ovomucoid, das ein Protein ist (offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 63-307829) und Ähnliches entwickelt. Es war bekannt, dass unter vielen chiralen stationären Phasen für die HPLC eine chirale stationäre Phase mit einem Cellulose- oder einem Amylose-Derivat, das auf einem Kieselgel aufgetragen ist, eine hohe Asymmetrieerkennungsfähigkeit gegenüber einer extrem großen Vielzahl an Verbindungen aufweist. Weiterhin wurden in den letzten Jahren Studien an einem flüssigen Chromatographiefraktionierungsverfahren für optisch aktive Substanzen in industriellem Maßstab durch Kombination einer chiralen stationären Phase für die HPLC mit einem "Simulated moving bed"-Verfahren durchgeführt (Pharm. Tech. Japan, 12, 43 (1996)). Um nicht nur einfach eine Grundlinienauftrennung durchzuführen, sondern auch die Produktivität der chromatographischen Fraktionierung weiter zu steigern, wurde eine chirale stationäre Phase gewünscht, die im Stande ist, die Zielverbindung weiter aufzutrennen oder einen möglichst hohen Trennfaktor α aufzuweisen.
  • Da die chirale stationäre HPLC-Phase häufig unter einer Umkehrphasenbedingung verwendet wird, die eine wässrige mobile Phase ist, ist der häufige Wechsel zwischen einer organischen lösungsmittelbasierten mobilen Phase und einer wässrigen mobilen Phase schwierig und ungeeignet vom Standpunkt der Instandhaltung des analytischen Geräts. Es könnte auch zu einer falschen Bedienung durch das Mischen der mobilen Phasen führen. Daher war es wünschenswert, eine Analyse in nur einem der mobilen Phasensysteme durchzuführen, starker bevorzugt in dem wässrigen mobilen Phasensystem. Weiterhin gibt es in Verbindung mit den jüngsten Umweltproblemen einen Trend dazu, das als mobile Phase ausgestoßene organische Lösungsmittel soweit möglich zu reduzieren.
  • Als die chiralen stationären Phasen zur Verwendung unter Umkehrphasenbedingung wurde eine unter Verwendung eines Proteins als Asymmetrieerkennungsmittel, eine unter Verwendung eines Polysaccharidderivats, das zum Auftrennen einer großen Vielzahl racemischer Verbindungen geeignet ist, als Asymmetrieerkennungsmittel und Ähnliches entwickelt und vermarktet, und es wurde ein Asymmetrieerkennungsmittel gefordert, das weitere bemerkenswerte Trenneigenschaften aufweist.
  • In letzter Zeit gibt es ein wachsendes Interesse an Dünnschichtchromatographie (chiraler TLC) für die enantiomerische Isomerenauftrennung, die im Stande ist, eine enantiomerische Isomerenauftrennung in einem Kapillarelektrophorese(CE)-Gebiet durchzuführen oder eine enantiomerische Isomerenauftrennung unter einer Trennungsbedingung durchzuführen, die einfacher als HPLC ist. Die Cellulose- und Amylosederivat basierten chiralen stationären Phasen, die bisher als chirale stationäre HPLC-Phase entwickelt und vermarktet wurden, sind größten Teils geformt aus aromatischen Derivaten, mit Ausnahme eines Acetatderivats, da angenommen wurde, dass die Wechselwirkung zwischen π – π Elektronen einen wichtigen Teil der Asymmetrieerkennung zwischen einen Substituenten eines Polysaccharidderivats und einem gelösten Stoff darstellt (Society of Synthetic Organic Chemistry, 54, 344 (1996), offengelegte japanische Patentanmeldung Nr. 60-142930). Ein Asymmetrieerkennungsmittel mit einem Substituenten, der eine große UV-absorbierende Gruppe als aromatische Gruppe aufweist, hatte jedoch den Nachteil, dass es zum Beispiel nicht für die oben beschriebene Dünnschichtchromatographie, eine flüssige chromatographische Auftrennung, umfassend die Zugabe des Asymmetrieerkennungsmittels zu einer mobilen Phase, eine dynamische Mizellenchromatographie, die eine Art der Kapillarelektrophorese ist, und Ähnliches verwendet werden kann.
  • Der Grund hierfür liegt darin, dass die UV-Absorption einer gewünschten Verbindung relativ auf ein Minimum gebracht ist, so dass diese nicht detektierbar ist, wenn eine große UV-Absorption, wie durch eine aromatische Gruppe dargestellt, im Hintergrund anwesend ist (entsprechend einer Dünnschicht oder mobilen Phase) in einem im Allgemeinen umfangreich verwendeten UV-Detektor. Entsprechend wurde ein Polysaccharidderivat basiertes Asymmetrieerkennungsmittel mit einer hohen Asymmetrieerkennungsfähigkeit und einer auf ein Minimum gebrachten UV-Absorption gefordert, um in dem chiralen CE-Gebiet und dem chiralen TLC-Gebiet verwendbar zu sein.
  • Die vorliegende Erfindung hat folglich die Aufgabe, ein Trennmittel für enantiomerische Isomere bereitzustellen, das frei von großer UV-Absorption ist, wie sie durch eine aromatische Gruppe dargestellt wird, und eine hohe Asymmetrieerkennungsfähigkeit aufweist, insbesondere eine hohe Asymmetrieerkennungsfähigkeit in einer wässrigen mobilen Phase.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Als ein Ergebnis eifriger Untersuchungen, um die oben erwähnte Aufgabe zu erreichen, haben die jetzigen Erfinder nun die vorliegende Erfindung erreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Trennmittel für enantiomerische Isomere, umfassend als einen wirksamen Bestandteil ein alizyklisches Polysaccharidesterderivat, das keine aromatische Gruppe aufweist, wobei das alizyklische Polysaccharidesterderivat durch Bildung einer Esterbindung zwischen den Hydroxylgruppen eines Polysaccharids und einer alizyklischen Verbindung mit einer Brückenstruktur und einer funktionellen Gruppe, die eine Estergruppe bilden kann, erhalten wurde.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Trennen enantiomerischer Isomere mittels einer Chromatographie zur Verfügung, die eine chirale stationäre Phase aufweist, die das obige Trennmittel enthält.
  • Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf eine chirale stationäre Phase für die Chromatographie gerichtet, die das obige Trennmittel umfasst, und auf die Verwendung der genannten chiralen stationären Phase für die flüssige Umkehrphasenchromatographie, für die Dünnschichtchromatographie, für die kontinuierliche flüssige präparative Chromatographie oder als ein Asymmetrieerkennungsmittel für die Kapillarelektrophorese.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den Unteransprüchen dargelegt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Folgenden werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung detailliert beschrieben.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete alizyklische Polysaccharidesterderivat, das frei von einer aromatischen Gruppe ist, wird durch Umsetzen eines Polysaccharids mit einer alizyklischen Verbindung, die eine funktionelle Gruppe aufweist, die mit der Hydroxylgruppe des Polysaccharids unter Bildung einer Esterbindung reagiert, erhalten.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Polysaccharid kann irgendein Polysaccharid, sei es ein synthetisches oder natürliches oder ein modifiziertes natürliches, sein, solange es eine optische Aktivität aufweist. Das Polysaccharid hat vorzugsweise eine hohe Regularität hinsichtlich der Bindungsart zwischen den Sacchariden. Beispiele des Polysaccharids beinhalten β-1,4-Glucan (Cellulose), α-1,4-Glucan (Amylose oder Amylopektin), α-1,6-Glucan (Dextran), β-1,6-Glucan (Pustulan), β-1,3-Glucan (zum Beispiel Curdlan, Schizophyllan, usw.), α-1,3-Glucan, β-1,2-Glucan (Crown-Gall-Polysaccharide), β-1,4-Galactan, β-1,4-Mannan, α-1,6-Mannan, β-1,2-Fructan (Levan), β-1,4-Xylan, β-1,3-Xylan, β-1,4-Chitosan, α-1,4-N-Acetylchitosan (Chitin), Pullulan, Agarose und Alginsäure. Es sind hier auch Stärken, enthaltend Amylose, beinhaltet. Unter diesen Polysacchariden ist es bevorzugt, Cellulose, Amylose, β-1,4-Xylan, β-1,4-Chitosan, Chitin, β-1,4-Mannan, Inulin, Curdlan usw., noch starker bevorzugt Cellulose, zu verwenden, die leicht als hochreine Polysaccharide erhalten werden können.
  • Es ist bevorzugt, dass ein solches Polysaccharid einen zahlengemittelten Polymerisationsgrad (d.h. eine durchschnittliche Zahl an Pyranose- oder Furanoseringen pro Molekül) von wenigstens 5, noch starker bevorzugt von wenigstens 10 aufweist. Von dem Standpunkt der Handhabungseigenschaften ist es bevorzugt, dass der zahlengemittelte Polymerisationsgrad desselben nicht mehr als 1.000 ist, obwohl dessen Obergrenze nicht besonders definiert ist.
  • Die alizyklische Verbindung mit einer funktionellen Gruppe, welche mit der Hydroxylgruppe des Polysaccharids unter Bildung einer Esterbindung reagieren kann, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein Säurehalogenid mit einer alizyklischen Struktur, die frei ist von großer UV-Absorption, die durch eine aromatische Gruppe dargestellt ist, oder Ähnliches sein. In der Erfindung wird eine alizyklische Verbindung mit Brückenstruktur verwendet, um die Wirkung zur regelmäßigen Ausrichtung der Polysaccharidderivatgerüste oder Substituenten aufzuweisen. Besonders bevorzugte Beispiele des alizyklischen Polysaccharidesterderivats, das keine große UV-Absorption dargestellt durch eine aromatische Gruppe aufweist, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beinhalten Esterderivate der Polysaccharide mit wenigstens 0,1 Esterbindungen pro Glucoseeinheit, insbesondere Cycloadamantylpentylcarboxylat.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete alizyklische Polysaccharidesterderivat, das frei von einer aromatischen Gruppe ist, kann in ein beabsichtigtes Trennmittel für enantiomerische Isomere entweder durch ein Verfahren zum Aufbringen desselben auf einem Träger, wie unten beschrieben, oder durch ein Verfahren zum Pulverisieren oder Pelletieren des Polysaccharidderivats selbst dargestellt werden. Das Aufbringen, auf das hier Bezug genommen wird, bedeutet, dass das Polysaccharidderivat auf einem Träger befestigt wird. Die Befestigung kann durch ein jegliches Mittel als physikalische Absorption zwischen dem Polysaccharidderivat und dem Träger, chemische Bindung mit dem Träger, wechselseitige chemische Bindung zwischen Polysaccharidderivaten, chemische Bindung einer dritten Komponente, Bestrahlung des Polysaccharidderivats, Radikalreaktion und Ähnliches durchgeführt werden. Die Träger, auf die hier Bezug genommen wird, beinhalten poröse organische Träger und poröse anorganische Träger und die porösen anorganischen Träger werden bevorzugt. Geeignete Beispiele der organischen porösen Substrate beinhalten Polymere, umfassend Polystyrol, Polyacrylamid, Polyacrylat usw. Geeignete Beispiele der anorganischen porösen Substrate beinhalten Kieselsäure, Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Glas, Kaolin, Titanoxid, Silikate und Hydroxyapatit. Kieselsäuregel kann als besonders bevorzugter Träger angeführt werden. Der Teilchendurchmesser des Kieselsäuregels ist vorzugsweise von 0,1 μm bis 10 mm und starker bevorzugt von 1 μm bis 300 μm, und die durchschnittliche Porengröße desselben ist von 10 Angström bis 100 μm, vorzugsweise von 50 Angström bis 50.000 Angström. Wenn ein Kieselsäuregel als Träger verwendet wird, ist es bevorzugt, das Kieselsauregel vorher auf der Oberfläche zu beschichten, so dass die Wirkungen des darin verbleibenden Silanols ausgelöscht werden, obwohl ein nicht öberflächenbehandeltes Kieselsäuregel ohne irgendein Problem verwendet werden kann.
  • Die Menge des auf dem Träger aufgebrachten alizyklischen Polysaccharidesterderivats ist vorzugsweise 1 bis 100 Gew.-Teile, starker bevorzugt 5 bis 60 Gew.-Teile, basierend auf 100 Gew.-Teilen des Trägers.
  • Die Pulverisierung oder Pelletierung des alizyklischen Polysaccharidesterderivats kann durch jegliches bekanntes Verfahren durchgeführt werden. Das resultierende pulverisierte oder sphärische Polysaccharidderivat wird verwendet wie es ist oder es wird wünschenswerter Weise die gleiche Partikelgröße durch Klassifizierung hergestellt.
  • Das Trennmittel für enantiomerische Isomere der vorliegenden Verwendung wird vorzugsweise als chirale stationäre Phase für die Chromatographie, wie Gaschroma tographie, Flüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Kapillarelektrophorese oder ähnliches verwendet und weiterhin vorzugsweise als eine flüssige chirale stationäre Chromatographiephase oder stationäre Dünnschichtchromatographiephase unter Umkehrphasenbedingung verwendet, insbesondere unter einer Umkehrphasenbedingung unter Verwendung einer mobilen Phase, die aus einem einzigen Hauptteil (Body) aus Wasser, Alkohol (Methanol, Ethanol usw.) oder Acetonitril, oder einer Mischung, enthaltend eine Vielzahl an daraus ausgewählten Flüssigkeiten, ein Asymmetrieerkennungsmittel, das zur wandernden Flüssigkeit zugegeben ist oder in eine Kapillare in einer Kapillarelektrophorese wie einer dynamischen Mizellenchromatographie, Kapillarelektrochromatographie oder Ähnliches eingefüllt ist, gebildet ist und unter Verwendung einer stationären Phase für die kontinuierliche flüssige präparative Chromatographie, wie einem „Simulated-Moving-Bed"-Verfahren oder Ähnlichem. Die unter der Bedingung eines Umkehrphasensystems verwendeten mobilen Phasen beinhalten jene, die einen pH-Regulator (z.B. Phosphorsäure usw.), Natriumperchlorat, Kalium-6-fluorphosphat oder Ähnliches enthalten.
  • VORTEILE DER ERFINDUNG
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann ein Polysaccharidderivat basiertes Asymmetrieerkennungsmittel mit einer hohen Asymmetrieerkennungsfähigkeit und einer minimierten UV-Adsorption bereitgestellt werden, das geeigneter Weise als chirale stationäre HPLC-Phase unter einer Umkehrphasenbedingung unter Verwendung einer wässrigen mobilen Phase oder in einem chiralen CE-Gebiet, chiralen TLC-Gebiet oder Ähnlichem verwendet wird.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird weiterhin genauer mittels Beispielen beschrieben. Die Beispiele 1 und 2 fallen nicht unter die Erfindung. Der Kapazitätsfaktor (k') und der Trennfaktor (α) in den Beispielen werden durch die folgenden Gleichungen definiert.
  • Kapazitätsfaktor;
    • k' = [(Retentionszeit des Enantiomers) – (Totzeit)]/(Totzeit)
  • Trennfaktor;
    • α = (Kapazitätsfaktor des starker absorbierten Enantiomers)/(Kapazitätsfaktor des schwächer absorbierten Enantiomers)
  • Die Elutionszeit des Acetonitrils wurde als Totzeit genommen.
  • Beispiel 1 (Referenzbeispiel): Herstellung des Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclohexylcarboxylat) und einer gepackten Säule
  • (1) Synthese von Cellulosetris(cyclohexylcarboxylat) (a)
  • In 15 ml N,N-Dimethylacetamid (DMAc) wurden 1,5 g Vakuumgetrocknetes Lithiumchlorid aufgelöst, um eine DMAc/LiCl-Lösung herzustellen.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 15 ml der obigen DMAc/LiCl-Lösung und 15 ml Pyridin zu 1,0 g Cellulose zugegebenen und die resultierende Mischung wurde in ein Ölbad bei 100°C getaucht und für 24 Stunden gerührt. Danach wurden 4,8 g Cyclohexylcarboxylsäurechlorid (C6H11COCl) (34 mmol, 1,8 Äquivalente) zugegeben und für 16 Stunden bei 100°C umgesetzt. Die resultierende Lösung wurde in 200 ml Methanol getröpfelt und nochmals ausgefällt, gefolgt von einer zentrifugalen Abscheidung. Als Ergebnis wurde das beabsichtigte Esterderivat (2,8 g, 93%) erhalten. Das Resultat der Elementaranalyse des resultierenden Esterderivats (a) ist in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Elementaranalyseergebnis der Cellulose Tris(cyclohexylcarboxylat) (a)
    C (%) H(%) N(%)
    Berechneter Wert 65,83 8,18 0,00
    Gemessener Wert 65,82 8,22 0,07
  • (2) Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclohexylcarboxylat)
  • 0,75 g des in (1) erhaltenen Esterderivats wurden in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die THF-Lösung des Esterderivats wurde gleichmäßig auf 3,0 g Kieselgel, das mit Ami nopropylsilan (Teilchengröße 7 μm, Porendurchmesser 1.000 Angström) behandelt war, gesprüht und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Füllstoff mit darauf aufgebrachem Cellulosetris(cyclohexylcarboxylat) hergestellt wurde.
  • (3) Herstellung einer gepackten Säule unter Verwendung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclohexylcarboxylat)
  • Der in (2) erhaltene geträgerte Füllstoff wurde in eine rostfreie Säule mit einem Durchmesser von 0,46 cm × L 25 cm unter Druck mittels eines Aufschlämmungsfüllverfahrens unter Bildung einer enantiomerischen Isomer-Trennsäule gefüllt.
  • Vergleichsbeispiel 1: Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Celluosetriacetat und gepackter Säule
  • (1) Synthese des Cellulosetriacetats
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 40 ml Essigsäureanhydrid zu 1,0 g Cellulose zugegeben und bei 100°C für 30 Stunden umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die resultierende Lösung stehen gelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen und in 500 ml Methanol gegossen, um das Cellulosetriacetat auszufällen. Anschließend wurde eine Glasfilterfiltration durchgeführt und das Filtrat wurde ausreichend mit Methanol gewaschen und bei 60°C für 5 Stunden vakuumgetrocknet. Als Ergebnis wurde das beabsichtigte Cellulosetriacetat erhalten (1,69 g, Ausbeute 95%).
  • (2) Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgetragenem Cellulosetriacetat
  • 1,0 g des in (1) erhaltenen Cellulosetriacetat wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wurde gleichmäßig auf 3,0 g Kieselgel, das mit Aminopropylsilan (Teilchengröße 7 μm, Porendurchmesser 1.000 Angström) behandelt wurde, aufgesprüht und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein Füllstoff mit darauf aufgebrachtem Cellulosetriacetat hergestellt wurde.
  • (3) Herstellung einer gepackten Säule unter Verwendung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetriacetat
  • Der in (2) gebildete geträgerte Füllstoff wurde in eine rostfreie Säule mit einem Durchmesser von 0,46 cm × L 25 cm unter Druck mittels eines Aufschlämmungfüllverfahrens gefüllt, um eine enantiomerische Isomer-Trennsäule zum Vergleich herzustellen.
  • Vergleichsbeispiel 2: Herstellung eines Füllstoffs mit aufgebrachtem Cellulosetribenzoat und einer gepackten Säule
  • (1) Synthese des Cellulosetribenzoats
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 40 ml Pyridin zu 1,0 g Cellulose zugegeben, 6,5 g Benzoylchlorid wurden dazu zugegeben und die Mischung wurde bei 100°C für 30 Stunden umgesetzt. Nach der Reaktion wurde die resultierende Lösung stehen gelassen, um auf Raumtemperatur abzukühlen und in 500 ml Methanol geschüttet, um das Cellulosetribenzoat auszufällen. Anschließend wurde eine Glasfilterfiltration durchgeführt und das Filtrat wurde ausreichend mit Methanol gewaschen und bei 60°C für 5 Stunden vakuumgetrocknet. Als Ergebnis wurde das beabsichtigte Cellulosetribenzoat erhalten (2,49 g, Ausbeute 85%).
  • (2) Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetribenzoat
  • 1,0 g des in (1) erhaltenen Cellulosetribenzoats wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wurde gleichmäßig auf 3,0 g Kieselgel gesprüht, das mit Aminopropylsilan (Teilchengröße 7 μm, Porendurchmesser 1.000 Angström) behandelt war und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Füllstoff mit darauf aufgebrachtem Cellulosetribenzoat hergestellt wurde.
  • (3) Herstellung einer gepackten Säule unter Verwendung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetribenzoat
  • Der in (2) erhaltene geträgerte Füllstoff wurde in eine rostfreie Säule mit einem Durchmesser von 0,46 cm × L 25 cm mit Druck mittels eines Aufschlämmungfüllverfahrens gefüllt, um eine enantiomerische Isomer-Trennsäule zum Vergleich zu bilden.
  • Anwendungsbeispiel 1
  • Die in Beispiel 1 und Vergleichsbeispielen 1–2 erhaltenen enantiomerischen Isomer-Trennsäulen wurden verwendet, um eine Bewertung der Asymmetrieerkennungsfähigkeit für die racemischen Modefikationen 1 und 2, die durch die folgenden Formeln dargestellt sind, durch Flüssigchromatographie unter der folgenden Bedingung durchzuführen. Das Ergebnis ist in Tabelle 2 gezeigt. <Flüssigchromatographiebedingung>
    Mobile Phase Beispiel 1: H2O/MeOH = 2,8 (v/v) Vergleichsbeispiel 1 und 2: MeOH
    Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min
    Temperatur 25°C
  • Figure 00110001
  • Tabelle 2
    Figure 00110002
  • Beispiel 2 (Referenzbeispiel): Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat) und einer gepackten Säule
  • (1) Synthese von Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat) (d)
  • In 15 ml N,N-Dimethylacetamid (DMAc) wurden 1,5 g Vakuumgetrocknetes Lithiumchlorid aufgelöst, um eine DMAc/LiCl-Lösung herzustellen.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 15 ml der DMAc/LiCl-Lösung und 15 ml Pyridin zu 1,0 g Cellulose zugegebenen und die Mischung wurde in ein heißes Wasserbad bei 100°C getaucht und für 24 Stunden gerührt. Danach wurden 4,4 g Cyclopentylcarboxyl säurechlorid (33 mmol, 1,8 Äquivalente) zugegeben und für 16 Stunden bei 100°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 200 ml Methanol geschüttet und nochmals ausgefällt, gefolgt von einer zentrifugalen Abscheidung. Als Ergebnis wurde das beabsichtigte Esterderivat (2,5 g, 90%) erhalten. Das Resultat der Elementaranalyse von (d) ist in Tabelle 3 gezeigt.
  • (2) Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat)
  • 1,0 g des in (1) erhaltenen Esterderivats wurden in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die THF-Lösung des Celluloseesterderivats wurde gleichmäßig auf 3,0 g Kieselgel, das mit Aminopropylsilan (Teilchengröße 7 μm, Porendurchmesser 1.000 Angström) behandelt war, gesprüht und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Füllstoff mit darauf aufgebrachem Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat) hergestellt wurde.
  • (3) Herstellung einer gepackten Säule unter Verwendung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat)
  • Der in (2) erhaltene geträgerte Füllstoff wurde in eine rostfreie Säule mit einem Durchmesser von 0,46 cm × L 25 cm unter Druck mittels eines Aufschlämmungsfüllverfahrens unter Bildung einer enantiomerischen Isomer-Trennsäule gefüllt.
  • Beispiel 3: Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat) und einer gepackten Säule
  • (1) Synthese von Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat) (e)
  • In 15 ml N,N-Dimethylacetamid (DMAc) wurden 1,5 g Vakuumgetrocknetes Lithiumchlorid aufgelöst, um eine DMAdc/LiCl-Lösung herzustellen.
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 15 ml der DMAc/LiCl-Lösung und 15 ml Pyridin zu 1,0 g Cellulose zugegebenen und die Mischung wurde in ein heißes Wasserbad bei 100°C getaucht und für 24 Stunden gerührt. Danach wurden 9,2 g 1-Adamantylcarboxylsäurechlorid (46 mmol, 2,5 Äquivalente) zugegeben und für 48 Stunden bei 100°C umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in 200 ml Methanol geschüttet und nochmals ausgefällt, gefolgt von einer zentrifugalen Abscheidung. Als Ergebnis wurde das beabsich tigte Esterderivat (3,2 g, 80%) erhalten. Das Resultat der Elementaranalyse von (e) ist in Tabelle 3 gezeigt.
  • (2) Herstellung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat)
  • 1,0 g des in (1) erhaltenen Esterderivats wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Die THF-Lösung des Cellulosederivats wurde gleichmäßig auf 3,0 g Kieselgel, das mit Aminopropylsilan (Teilchengröße 7 μm, Porendurchmesser 1.000 Angström) behandelt war, gesprüht und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein Füllstoff mit darauf aufgebrachem Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat) hergestellt wurde.
  • (3) Herstellung einer gepackten Säule unter Verwendung eines Füllstoffs mit darauf aufgebrachtem Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat)
  • Der in (2) erhaltene geträgerte Füllstoff wurde in eine rostfreie Säule mit einem Durchmesser von 0,46 cm × L 25 cm unter Druck mittels eines Aufschlämmungsfüllverfahrens unter Bildung einer enantiomerischen Isomer-Trennsäule gefüllt. Tabelle 3 Elementaranalyseergebnis von Cellulosetris(cyclopentylcarboxylat) und Cellulosetris(1-adamantylcarboxylat)
    C (%) H(%) N(%)
    (d) Berechneter Wert 63,98 7,61 0,00
    (d) Gemessener Wert 63,45 7,51 0,04
    (e) Berechneter Wert 72,19 8,08 0,00
    (e) Gemessener Wert 69,50 7,97 0,11
  • Anwendungsbeispiele 2 und 3
  • Die in den Beispielen 2 und 3 hergestellten enantiomerischen Isomer-Trennsäulen wurden verwendet, um eine Bewertung der Asymmetrieerkennungsfähigkeit für die im Anwendungsbeispiel 1 verwendeten racemischen Modifikationen 1 und 2 durch Flüssigchromatographie in der gleichen Weise wie im Anwendungsbeispiel 1 durchzuführen. Das Ergebnis ist in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Trennfaktor α der in den Beispielen 2 und 3 gebildeten Säulen
    Figure 00140001
    • Analysebedingung: H2O/MeOH = 2/8 (v/v); Fließgeschwindigkeit 0,4 ml/min; Temperatur 25°C

Claims (11)

  1. Trennmittel für enantiomerische Isomere, umfassend als einen wirksamen Bestandteil ein alizyklisches Polysaccharidesterderivat, das keine aromatische Gruppe aufweist, wobei das alizyklische Polysaccharidesterderivat durch Bildung einer Esterbindung zwischen den Hydroxylgruppen eines Polysaccharids und einer alizyklischen Verbindung mit einer Brückenstruktur und einer funktionellen Gruppe, die eine Estergruppe bilden kann, erhalten wurde.
  2. Das Trennmittel für enantiomerische Isomere gemäß Anspruch 1, worin das allzyklische Polysaccharidesterderivat ein Cellulosederivat ist.
  3. Das Trennmittel für enantiomerische Isomere gemäß Anspruch 1, worin das allzyklische Polysaccharidesterderivat ein Amylosederivat ist.
  4. Das Trennmittel für enantiomerische Isomere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das alizyklische Esterderivat Cycloadamantylpentylcarboxylat ist.
  5. Das Trennmittel gemäß Anspruch 2, worin das alizyklische Polysaccharidesterderivat Cellulose-tris(cycloadamantylcarboxylat) ist.
  6. Verfahren zum Trennen enantiomerischer Isomere mittels Chromatographie, die eine chirale stationäre Phase, enthaltend das Trennmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, aufweist.
  7. Chirale stationäre Phase für die Chromatographie, umfassend das Trennmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
  8. Verwendung der chiralen stationären Phase des Anspruchs 7 für die flüssige Umkehrphasenchromatographie.
  9. Verwendung der chiralen stationären Phase des Anspruchs 7 für die Dünnschichtchromatographie.
  10. Verwendung der chiralen stationären Phase des Anspruchs 7 für die kontinuierliche flüssige präparative Chromatographie.
  11. Verwendung der chiralen stationären Phase des Anspruch 7 als ein Asymmetrieerkennungsmittel (asymmetry recognition agent) für die Kapillarelektrophorese.
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