JPH0713030B2 - 光学異性体用分離剤 - Google Patents

光学異性体用分離剤

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JPH0713030B2
JPH0713030B2 JP61074369A JP7436986A JPH0713030B2 JP H0713030 B2 JPH0713030 B2 JP H0713030B2 JP 61074369 A JP61074369 A JP 61074369A JP 7436986 A JP7436986 A JP 7436986A JP H0713030 B2 JPH0713030 B2 JP H0713030B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は光学異性体の分離剤に関し、担体に結合したオ
ボムコイドが使用されることを特徴とする。従って本発
明は光学異性体の分離が技術課題として提起されている
化学の分野、とりわけ医薬品の分野において利用され
る。
（２）従来技術と問題点 不斉炭素原子を含むキラルな化学物質について、その光
学異性体を分離することが特に医薬品の分野において強
く要求されている。すなわち一つのラセミ体を構成する
複数の光学異性体の中の一つのものが特別に顕著な医薬
上の有用性、例えば顕著な薬理作用、顕著な生体内利用
性を示し、あるいは反対に顕著な毒性を示すことが一般
事実として明らかになり、従って医薬品としてはラセミ
体によって投与されるよりも、分離された光学異性体に
よって投与される方がより合理的であり、治療効果を高
める結果となるからである。
光学異性体の分離については従来から幾多の実験室的方
法が報告されてきたが、工業的規模において実施できる
ものは少なく、これは非常に困難な技術課題であると考
えられてきた。しかしカラムクロマトグラフィーの進歩
により、とりわけ液体グロマトグラフィーにより光学異
性体を分離する方法が一般に知られるようになり、例え
ば下記文献１）〜７）に示されるごとくである。
１）ディー・ダブル・アームストロングら：ジャーナル
・オブ・クロマトグラフィック・サイエンス、22巻（19
84）411頁−415頁（D.W.Armstrong et al:Journal of C
hromatographic Science、Vol22（1984）411−415） ２）イエルゲン・ヘルマンソン：ジャーナル・オブ・ク
ロマトグラフィー、325（1985）379頁−384頁（Ｊrge
n Hermansson:Journal of Chromatography、325（198
5）379−384） ３）アイ・ダブル・ウェイナーら：ジャーナル・オブ・
クロマトグラフィー、284（1984）117頁−124頁（I.W.W
ainer et al:Journal of Chromatography、284（1984）
117−124） ４）エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロマ
トグラフィー、264（1983）63頁−68頁（S.Allenmark e
t al:Journal of Chromatography、264（1983）63−6
8） ５）エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロマ
トグラフィー、237（1982）473頁−477頁（S.Allenmark
et al:Journal of Chromatography、237（1982）473−
477） ６）米国特許番号4,539,399号公報 ７）特開昭60−41619号公報 １）はキラルなシクロデキストリンを使用する分離方法
を開示し、６）は該シクロデキストリンをシリカゲルに
結合せしめた固定相を使用して分離する方法を開示して
いる。２）はキラルなα1−酸性糖蛋白を使用する技術
を開示しており、３）は（Ｒ）−Ｎ−（３、５−ジニト
ロベンゾイル）フェニルグリシンを使用する技術を開示
している。４）および５）は牛血清アルブミンをそれぞ
れシリカおよびアガロースに結合せしめた固定相を使用
して分離する方法を開示している。７）はオロソムコイ
ド、その官能類似体等を使用して分離する方法を開示し
ている。
しかしながらこれらの技術における使用資材は一般に高
価である。またこれらの技術における分離方法は主とし
て多量の有機溶媒を使用する液体クロマトグラフィーに
よって行われるので、使用資材は有機溶媒による変性に
対して安定でなけらばならないが、例えばアルブミン、
オロソムコイドはこの条件を十分に満足することができ
ない。これらは従来技術における問題点である。
（３）解決手段 前記の問題点にかんがみ、本発明者はより安価であり、
かつ有機溶媒による変性に対して安定な資材を利用して
光学異性体を分離する技術の提供を目的として、種々の
検討をおこなった。その結果、卵白より安価な副産物と
して入手することのできるオボムコイドを使用すること
により目的を達成することができることを知り、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明はオボムコイドを
担体に結合した固定相からなることを特徴とする光学異
性体分離を開示するものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
オボムコイドは卵白中に存在し、等電点が3.9〜4.5の糖
蛋白質である。熱凝固せず、またトリクロル酢酸で沈澱
しないので、他の通常の蛋白質との分離が容易である。
例えば卵白を75〜100℃で処理して、オボムコイド以外
の大部分の蛋白質を熱凝固させ、その上清にエタノール
を加えて沈澱採取するとか、あるいはpH3.5に調整した
卵白に同量の0.5Mトリクロル酢酸アセトン混合液（1:2
容）を加えて他の蛋白質を沈澱せしめ、その上清に２〜
３倍容のアセトンを加えて沈澱採取すれば得られる。し
かし卵白よりリゾチームあるいはコンアルブミンを採取
した後の残液から、これらの副産物として容易に分画す
ることもできる。従って本発明においてオボムコイドは
このようにして安価に製造したオボムコイドを入手して
使用すればよく、特別に限定される必要はない。
担体はオボムコイドと結合し、固定相を形成し得るもの
であればよい。本発明による光学異性体の分離は主とし
て液体クロマトグラフィーによって行われるので、担体
としては例えばシリカゲル、セファローズ等を挙げるこ
とができる。オボムコイドを担体に結合する方法は固定
相を形成するために通常に行われている方法に従って行
えばよい。従って例えばアミノプロピルシリカを担体と
し、Ｎ、Ｎ−ジサクシニミジルカーボネートを架橋剤と
してオボムコイドを結合したり、あるいはシリカゲルを
担体とし、３−グリシドオキシプロピルトリメトキシシ
ランを架橋剤としてオボムコイドを結合したり、あるい
はセファロースを担体とし、ブロムシアンで活性化して
からこれにオボムコイドを結合したりする方法が挙げら
れる。本発明の主要な点は光学異性体の分離にあたりオ
ボムコイドを使用されることにあるので、本発明は担体
との結合方法によって特別に限定されるものではない。
本発明分離剤は前記したごとく、オボムコイドを担体に
結合して得られた固定相からなることを特徴とする。従
って本発明分離剤には当該固定相が必須の構成成分とし
て含まれるが、同時に分離剤中に他の成分、例えばシリ
カゲルやセルロースが任意に選択されて加えらることは
自由であり、分離効率の向上のために適宜行うことがで
きる。
本発明において光学異性体は分子内に不斉炭素原子を有
するキラル化合物を言い、多くの医薬品にその例を見る
ことができる。例えばα−ε−ジベンゾイルリジン、ク
ロルプレナリン、クロルフェニラミン、アスコルビン
酸、アンピシリン、アトロピン、トコフェロール、エピ
ネフリン、エチレンフリン、エフェドリン、キニーネ、
フェニレフリン、プロプラノロール、メタンフェタミ
ン、スコポラミン、ホマトロピン、メチルドーパ、ベラ
パミル等を挙げることができる。これらにおいては互い
に鏡像関係にある複数の光学異性体が存し、一体となっ
てラセミ体を形成している。本発明はこれらラセミ体を
対象として、それらからそれらを構成する光学異性体を
分離する。
本発明分離剤は主として液体クロマトグラフィーにおい
て使用される。従ってその使用方法は液体クロマトグラ
フィーにおける通常の操作によって行えばよく、例えば
本発明分離剤をカラムに充填し、光学異性体に係るセラ
ミ体をチャージし、次にリン酸緩衝液、エタノール水溶
液、イソプロパノール等の移動相を流通せしめ、保持時
間の差によって、所用の光学異性体を単離すればよい。
（４）実施例 以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。
実施例１ アミノプロピルシリカゲル3gおよびＮ、Ｎ−ジサクシニ
ミジルカーボネート2gを0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液
（pH6.8）100mlに入れ、一夜攪拌し、ガラスフィルター
上にとり、水洗して活性化アミノプロピルシリカゲルの
懸濁液を用意した。別にオボムコイド2gを0.1M炭酸水素
ナトリウム緩衝液（pH6.8）30mlに溶解した溶液を用意
し、それを前記懸濁液に加え、本発明分離剤を得た。ス
チールカラムに充填し、光学異性体分離用カラムとし
た。
実施例２ シリカゲル10gを140℃にて24時間乾燥し、冷却後、トル
エン140mlに懸濁し、３−グリシドオキシプロピルトリ
メトキシシラン15mlを加え、加熱還流し、５時間後に上
部より低沸点留分を除き、ガラスフィルター上にとり、
トルエン、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄
し、60℃で２時間乾燥して、エポキシ活性化シリカゲル
を得た。この5gをpH8.5のホウ酸緩衝液50mlに懸濁し、
これにオボムコイド500mgを加え、室温にて24時間反応
させた。ガラスフィルター上にとり、水洗して本発明分
離剤を得た。20mMリン酸緩衝液（pH7.0）に懸濁し、カ
ラムに充填し、光学異性体分離用カラムとした。
実施例３ 0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液（pH8.3）に市販のブロ
ムシアン活性化セファローズ4Bを加えて膨潤させ、これ
にオボムコイドを加えて混合し、本発明分離剤を得た。
（５）発明の効果 以下の実験例によって本発明の効果を示す。
実験例１ 実施例１で用意された光学異性体分離用カラムを用いて
α−ε−ジベンゾイルリジンのエナンチオマーにおける
分離を試みた。なお、移動相は20mMリン酸緩衝液（K/
K2）（pH6.0）を使用し、流速を1.0ml/minとした。結果
を図１に示す。図１より本発明分離剤によって各光学異
性体が分離されることが判明する。
実験例２ 実験例１と同様にしてクロルプレナリンのラセミ体にお
ける分離を試みた。対照として１体のクロマトグラムを
同様にして求めた。なお、検出は210nmでおこなった。
結果を図２に示す。図２の左側はラセミ体、右側は１体
のクロマトグラムである。図２より本発明分離剤によっ
て各光学異性体が分離されることが判明する。
実験例３ 実験例１と同様にしてクロルフェニラミンのラセミ体に
おける分離を試みた。対照としてｄ体のクロマトグラム
を同様にして求めた。なお、移動相は20mMリン酸緩衝液
（K/K2）（pH5.5）を使用し、流速を1.2ml/minとし、検
出を220nmでおこなった。結果を図３に示す。図３の上
段はラセミ体、下段はｄ体のクロマトグラムである。図
３より本発明分離剤によって各光学異性体が分離される
ことが判明する。
実験例４ 実験例１と同様にして、イブプロフェンのラセミ体にお
ける分離を試みた。
移動相は20mMリン酸緩衝液（pH3.0）：アセトニトリル
＝100:5を使用し、流速を1.0ml/minとした。検出は220n
mで行った。結果を図４に示した。図４よりイブプロフ
ェンの光学異性体が分離できることが明らかである。
実験例５ 実験例１と同様にして、ケトプロフェンのラセミ体にお
ける分離を試みた。
移動相は20mMリン酸緩衝液（pH3.0）：アセトニトリル
＝100:10を使用し、流速を1.0ml/minとした。検出は220
nmで行った。
結果を図５に示した。図５よりケトプロフェンの光学異
性体が分離できることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
図１はα−ε−ジベンゾイルリジンのエナンチオマーの
液体クロマトグラムを示す。図２はクロルプレナリンの
ラセミ体および１体の液体クロマトグラムであり、それ
ぞれ図の左側、および右側に示される。図３はクロルフ
ェニルラミンのラセミ体および１体の液体クロマトグラ
ムであり、それぞれ図の上段および下段に示される。 図４はイブプロフェンの液体クロマトグラフであり、図
５はケトプロフェンの液体クロマトグラフである。図６
は、α−ε−ジベンゾイルリジン、クロルプレナリン、
クロルフェニラミン、イブプロフェン及びケトプロフェ
ンの構造式を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 30/48 8310−2Ｊ 審判の合議体 審判長 茂原 正春 審判官 花岡 明子 審判官 谷口 操

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】オボムコイドを担体に結合した固定相から
    なることを特徴とする光学異性体用分離剤
  2. 【請求項２】担体がシリカゲルである特許請求の範囲第
    １項記載の光学異性体用分離剤
  3. 【請求項３】担体がセルロースである特許請求の範囲第
    １項記載の光学異性体用分離剤
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