JPH0819010B2 - 光学異性体用分離剤 - Google Patents
光学異性体用分離剤Info
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- JPH0819010B2 JPH0819010B2 JP62157001A JP15700187A JPH0819010B2 JP H0819010 B2 JPH0819010 B2 JP H0819010B2 JP 62157001 A JP62157001 A JP 62157001A JP 15700187 A JP15700187 A JP 15700187A JP H0819010 B2 JPH0819010 B2 JP H0819010B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学異性体の分離剤に関し、詳しくは担体に
結合したアビジンが使用されることを特徴とする光学異
性体用分離剤に関する。
結合したアビジンが使用されることを特徴とする光学異
性体用分離剤に関する。
従って本発明は光学異性体の分離が技術課題として提
起されている化学の分野、とりわけ医薬品の分野におい
て利用される。
起されている化学の分野、とりわけ医薬品の分野におい
て利用される。
不斉炭素原子を含むキラルな化学物質について、その
光学異性体を分離することが特に医薬品の分野において
強く要求されている。すなわち一つのラセミ体を構成す
る複数の光学異性体の中の一つのものが特別に顕著な医
薬上の有用性、例えば顕著な薬理作用、顕著な生体内利
用性を示し、あるいは反対に顕著な毒性を示すことが一
般事実として明らかになり、従って医薬品としてはラセ
ミ体によって投与されるよりも、分離された光学異性体
によって投与される方がより合理的であり、治療効果を
高める結果となるからである。
光学異性体を分離することが特に医薬品の分野において
強く要求されている。すなわち一つのラセミ体を構成す
る複数の光学異性体の中の一つのものが特別に顕著な医
薬上の有用性、例えば顕著な薬理作用、顕著な生体内利
用性を示し、あるいは反対に顕著な毒性を示すことが一
般事実として明らかになり、従って医薬品としてはラセ
ミ体によって投与されるよりも、分離された光学異性体
によって投与される方がより合理的であり、治療効果を
高める結果となるからである。
光学異性体の分離については従来から幾多の実験室的
方法が報告されてきたが、工業的規模において実施でき
るものは少なく、これは非常に困難な技術課題であると
考えられてきた。しかしカラムクロマトグラフィーの進
歩により、とりわけ液体クロマトグラフィーにより光学
異性体を分離する方法が一般に知られるようになり、例
えば下記文献１）〜８）に示されるごとくである。
方法が報告されてきたが、工業的規模において実施でき
るものは少なく、これは非常に困難な技術課題であると
考えられてきた。しかしカラムクロマトグラフィーの進
歩により、とりわけ液体クロマトグラフィーにより光学
異性体を分離する方法が一般に知られるようになり、例
えば下記文献１）〜８）に示されるごとくである。
１） ディー・ダブル・アームストロングら：ジャーナ
ル・オブ・クロマトグラフィック・サイエンス,22巻（1
984）411頁−415頁（D.W.Armstrong et al:Journal of
Chromatographic Science,Vol22（1984）411−415） ２） イエルゲン・ヘルマンソン：ジャーナル・オブ・
クロマトグラフィー，325（1985）379頁−384頁（Ｊr
gen Hermansson:Journal of Chromatography,325（198
5）379−384） ３） アイ・ダブル・ウェイナーら：ジャーナル・オブ
・クロマトグラフィー，284（1984）117頁−124頁（I.
W.Wainer et al:Journal of Chromatography,284（198
4）117−124） ４） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，264（1983）63頁−68頁（S.Allenmark
et al:Journal of Chromatography,264（1983）63−6
8） ５） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，237（1982）473頁−477頁（S.Allenma
rk et al:Journal of Chromatography,237（1982）473
−477） ６） 米国特許第4,539,399号明細書 ７） 特開昭60−41619号公報 ８） 三輪敏紳ら：ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリテン,35巻（1987）682頁−686頁（T.Miw
a et al:Chemical and Pharmaceutical Bulletin,Vol35
（1987）682−686） 上記文献のうち、１）はキラルなシクロデキストリン
を使用する分離方法を開示し、６）は該シクロデキスト
リンをシリカゲルに結合せしめた固定相を使用して分離
する方法を開示している。
ル・オブ・クロマトグラフィック・サイエンス,22巻（1
984）411頁−415頁（D.W.Armstrong et al:Journal of
Chromatographic Science,Vol22（1984）411−415） ２） イエルゲン・ヘルマンソン：ジャーナル・オブ・
クロマトグラフィー，325（1985）379頁−384頁（Ｊr
gen Hermansson:Journal of Chromatography,325（198
5）379−384） ３） アイ・ダブル・ウェイナーら：ジャーナル・オブ
・クロマトグラフィー，284（1984）117頁−124頁（I.
W.Wainer et al:Journal of Chromatography,284（198
4）117−124） ４） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，264（1983）63頁−68頁（S.Allenmark
et al:Journal of Chromatography,264（1983）63−6
8） ５） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，237（1982）473頁−477頁（S.Allenma
rk et al:Journal of Chromatography,237（1982）473
−477） ６） 米国特許第4,539,399号明細書 ７） 特開昭60−41619号公報 ８） 三輪敏紳ら：ケミカル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ブリテン,35巻（1987）682頁−686頁（T.Miw
a et al:Chemical and Pharmaceutical Bulletin,Vol35
（1987）682−686） 上記文献のうち、１）はキラルなシクロデキストリン
を使用する分離方法を開示し、６）は該シクロデキスト
リンをシリカゲルに結合せしめた固定相を使用して分離
する方法を開示している。
２）はキラルなα１−酸性糖蛋白を使用する技術を開示
しており、３）は（Ｒ）−Ｎ−（3,5−ジニトロベンゾ
イル）フェニルグリシンを使用する技術を開示してい
る。４）および５）は牛血清アルブミンをそれぞれシリ
カおよびアガロースに結合せしめた固定相を使用して分
離する方法を開示している。７）はオロソムコイド、そ
の官能類似体等を使用して分離する方法を開示してい
る。８）はオボムコイドを担体に結合せしめた固定相を
使用して分離する方法を開示している。
しており、３）は（Ｒ）−Ｎ−（3,5−ジニトロベンゾ
イル）フェニルグリシンを使用する技術を開示してい
る。４）および５）は牛血清アルブミンをそれぞれシリ
カおよびアガロースに結合せしめた固定相を使用して分
離する方法を開示している。７）はオロソムコイド、そ
の官能類似体等を使用して分離する方法を開示してい
る。８）はオボムコイドを担体に結合せしめた固定相を
使用して分離する方法を開示している。
しかしながら１）〜７）の技術における使用資材は一
般に高価である。またこれらの技術における分離方法は
主として多量の有機溶媒を使用する液体グロマトグラフ
ィーによって行われるので、使用資材は有機溶媒による
変性に対して安定でなければならないが、例えばアルブ
ミン、オロソムコイドはこの条件を十分に満足すること
ができない。
般に高価である。またこれらの技術における分離方法は
主として多量の有機溶媒を使用する液体グロマトグラフ
ィーによって行われるので、使用資材は有機溶媒による
変性に対して安定でなければならないが、例えばアルブ
ミン、オロソムコイドはこの条件を十分に満足すること
ができない。
又、８）は比較的安価な資材を使用し、有機溶媒によ
る変成に対しても安定であるが、オボムコイドの等電点
が3.9〜4.3と酸性の領域にあるので塩基性の物質の分離
には優れているが、酸性の物質の分離は十分に満足する
ことができない。
る変成に対しても安定であるが、オボムコイドの等電点
が3.9〜4.3と酸性の領域にあるので塩基性の物質の分離
には優れているが、酸性の物質の分離は十分に満足する
ことができない。
前記の問題点にかんがみ、本発明者らは塩基性に等電
点をもつ資材を利用して酸性の光学異性体を分離する技
術の提供を目的として種々の検討を行った。その結果、
卵白より簡単に入手することができるアビジンを使用す
ることにより目的を達成することができることを見出
し、本発明を完成するに到った。
点をもつ資材を利用して酸性の光学異性体を分離する技
術の提供を目的として種々の検討を行った。その結果、
卵白より簡単に入手することができるアビジンを使用す
ることにより目的を達成することができることを見出
し、本発明を完成するに到った。
即ち本発明は、アビジンを担体に結合した固定相から
なることを特徴とする光学異性体用分離剤を開示するも
のである。
なることを特徴とする光学異性体用分離剤を開示するも
のである。
以下に本発明を詳細に説明する。
アビジンは卵白中に存在し、分子量が約53,000、等電
点が9.5の糖蛋白質である。卵白からアビジンを精製す
る方法としては硫酸アンモニウムによる沈澱、ベントナ
イトへの吸着とイオン交換セルロース等がある。例え
ば、卵白を硫酸アンモニウム分画によりアビジン以外の
大部分の蛋白質を除き、その後弱酸性樹脂の吸着溶離ク
ロマトグラフィーを行うとか、あるいは分子ふるいによ
るゲルクロマトグラフィーを行うとか、さらには疎水性
クロマトグラフィーを行えば容易にアビジンが得られ
る。しかし卵白よりリゾチームあるいはコンアルブミン
を採取した後の残液からこれらの副産物として容易に分
画することもできる。従って本発明においては、アビジ
ンはこのようにして安価に製造したアビジンを入手して
使用すればよく、アビジンの入手方法は特別に限定され
る必要はない。
点が9.5の糖蛋白質である。卵白からアビジンを精製す
る方法としては硫酸アンモニウムによる沈澱、ベントナ
イトへの吸着とイオン交換セルロース等がある。例え
ば、卵白を硫酸アンモニウム分画によりアビジン以外の
大部分の蛋白質を除き、その後弱酸性樹脂の吸着溶離ク
ロマトグラフィーを行うとか、あるいは分子ふるいによ
るゲルクロマトグラフィーを行うとか、さらには疎水性
クロマトグラフィーを行えば容易にアビジンが得られ
る。しかし卵白よりリゾチームあるいはコンアルブミン
を採取した後の残液からこれらの副産物として容易に分
画することもできる。従って本発明においては、アビジ
ンはこのようにして安価に製造したアビジンを入手して
使用すればよく、アビジンの入手方法は特別に限定され
る必要はない。
本発明に用いられる担体はアビジンと結合し、固定相
を形成し得るものであればよい。本発明による光学異性
体の分離は主として液体クロマトグラフィーによって行
われるので、担体としては例えばシリカゲル、セルロー
ス、合成ポリマー等を挙げることができる。
を形成し得るものであればよい。本発明による光学異性
体の分離は主として液体クロマトグラフィーによって行
われるので、担体としては例えばシリカゲル、セルロー
ス、合成ポリマー等を挙げることができる。
アビジンを担体に結合する方法は、固定相を形成する
ために通常に行われている方法に従って行えばよい。従
って、例えばアミノプロピルシリカゲルを担体とし、N,
N−ジサクシニミジルカーボネートを架橋剤としてアビ
ジンを結合したり、あるいはシリカゲルを担体とし、３
−グリシドキシプロピルトリメトキシシランを架橋剤と
してアビジンを結合したり、あるいはセルロースを担体
とし、ブロムシアンで活性化してからこれにアビジンを
結合したり、陽イオン交換合成ポリマーにアビジンを結
合したりする方法が考えられる。
ために通常に行われている方法に従って行えばよい。従
って、例えばアミノプロピルシリカゲルを担体とし、N,
N−ジサクシニミジルカーボネートを架橋剤としてアビ
ジンを結合したり、あるいはシリカゲルを担体とし、３
−グリシドキシプロピルトリメトキシシランを架橋剤と
してアビジンを結合したり、あるいはセルロースを担体
とし、ブロムシアンで活性化してからこれにアビジンを
結合したり、陽イオン交換合成ポリマーにアビジンを結
合したりする方法が考えられる。
本発明の主要な点は光学異性体の分離にあたりアビジ
ンが使用されることにあるので、本発明は担体との結合
方法によって特別に限定されるものではない。
ンが使用されることにあるので、本発明は担体との結合
方法によって特別に限定されるものではない。
本発明の分離剤は前記したごとく、アビジンを担体に
結合して得られた固定相からなることを特徴とする。従
って本発明の分離剤には当該固定相が必須の構成成分と
して含まれるが、同時に分離剤中に他の成分、例えばシ
リカゲルやセルロースが任意に選択されて加えられるこ
とは自由であり、分離効率の向上のために適宜行うこと
ができる。
結合して得られた固定相からなることを特徴とする。従
って本発明の分離剤には当該固定相が必須の構成成分と
して含まれるが、同時に分離剤中に他の成分、例えばシ
リカゲルやセルロースが任意に選択されて加えられるこ
とは自由であり、分離効率の向上のために適宜行うこと
ができる。
本発明において光学異性体とは分子内に不斉炭素原子
を有するキラル化合物を言い、多くの医薬品にその例を
見ることができる。例えばイブプロフェン、ケトプロフ
ェン、プログルミド、フルルビプロフェン、クロルフェ
ネシン、ピンドロール、クロルフェニラミン、クロルプ
レナリン、クレマスチン、アロプレノロール、オクスプ
レノロール、アスコルビン酸、プロプラノロール等を挙
げることができる。これらにおいては互いに鏡像関係に
ある複数の光学異性体が存在し、一体となってラセミ体
を形成している。本発明の分離剤はこれらラセミ体を対
象として、それらからそれらを構成する光学異性体を分
離するのに特に有効である。
を有するキラル化合物を言い、多くの医薬品にその例を
見ることができる。例えばイブプロフェン、ケトプロフ
ェン、プログルミド、フルルビプロフェン、クロルフェ
ネシン、ピンドロール、クロルフェニラミン、クロルプ
レナリン、クレマスチン、アロプレノロール、オクスプ
レノロール、アスコルビン酸、プロプラノロール等を挙
げることができる。これらにおいては互いに鏡像関係に
ある複数の光学異性体が存在し、一体となってラセミ体
を形成している。本発明の分離剤はこれらラセミ体を対
象として、それらからそれらを構成する光学異性体を分
離するのに特に有効である。
本発明の分離剤は主として液体クロマトグラフィーに
おいて使用される。従ってその使用方法は液体クロマト
グラフィーにおける通常の操作によって行えばよく、例
えば本発明分離剤をカラムに充填し、光学異性体に係る
ラセミ体をチャージし、次にリン酸緩衝液、エタノール
水溶液、イソプロパノール等の移動相を流通せしめ、保
持時間の差によって、所用の光学異性体を単離すればよ
い。
おいて使用される。従ってその使用方法は液体クロマト
グラフィーにおける通常の操作によって行えばよく、例
えば本発明分離剤をカラムに充填し、光学異性体に係る
ラセミ体をチャージし、次にリン酸緩衝液、エタノール
水溶液、イソプロパノール等の移動相を流通せしめ、保
持時間の差によって、所用の光学異性体を単離すればよ
い。
以下に記載する実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。
実施例１ アミノプロピルシリカゲル3gおよびN,N−ジサクシニ
ミジルカーボネート2gを0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液
（pH6.8）100mlに入れ、一液撹拌し、ガラスフィルター
上にとり、水洗して活性化アミノプロピルシリカゲルの
懸濁液を用意した。別にアビジン2gを0.1M炭酸水素ナト
リウム緩衝液（pH6.8）30mlに溶解した溶液を用意し、
それを前記懸濁液に加え、本発明分離剤を得た。
ミジルカーボネート2gを0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液
（pH6.8）100mlに入れ、一液撹拌し、ガラスフィルター
上にとり、水洗して活性化アミノプロピルシリカゲルの
懸濁液を用意した。別にアビジン2gを0.1M炭酸水素ナト
リウム緩衝液（pH6.8）30mlに溶解した溶液を用意し、
それを前記懸濁液に加え、本発明分離剤を得た。
得られた分離剤をスチールカラムに充填し、光学異性
体分離用カラムとした。
体分離用カラムとした。
実施例２ シリカゲル10gを140℃にて24時間乾燥し、冷却後、ト
ルエン140mlに懸濁し、３−グリシドキシプロピルトリ
メトキシシラン15mlを加え、加熱還流し、５時間後に上
部より低沸点留分を除き、ガラスフィルター上にとり、
トルエン、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄
し、60℃で２時間乾燥して、エポキシ活性化シリカゲル
を得た。この5gをpH8.5のホウ酸緩衝液50mlに懸濁し、
これにアビジン500mgを加え、室温にて24時間反応させ
た。ガラスフィルター上にとり、水洗して本発明分離剤
を得た。
ルエン140mlに懸濁し、３−グリシドキシプロピルトリ
メトキシシラン15mlを加え、加熱還流し、５時間後に上
部より低沸点留分を除き、ガラスフィルター上にとり、
トルエン、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄
し、60℃で２時間乾燥して、エポキシ活性化シリカゲル
を得た。この5gをpH8.5のホウ酸緩衝液50mlに懸濁し、
これにアビジン500mgを加え、室温にて24時間反応させ
た。ガラスフィルター上にとり、水洗して本発明分離剤
を得た。
得られた分離剤を20mMリン酸緩衝液（pH7.0）に懸濁
し、カラムに充填し、光学異性体分離用カラムとした。
し、カラムに充填し、光学異性体分離用カラムとした。
実施例３ 0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液（pH8.3）に市販のブ
ロムシアン活性化セファローズ4Bを加えて膨潤させ、こ
れにアビジンを加えて混合し、本発明分離剤を得た。
ロムシアン活性化セファローズ4Bを加えて膨潤させ、こ
れにアビジンを加えて混合し、本発明分離剤を得た。
実施例４ 市販の陽イオン交換合成ポリマーをスチールカラムに
充填し、このカラムに酸性下アビジン水溶液を流通させ
アビジンを結合せしめ光学異性体分離用カラムとした。
充填し、このカラムに酸性下アビジン水溶液を流通させ
アビジンを結合せしめ光学異性体分離用カラムとした。
以下の実験例によって本発明の効果を示す。
実験例１ 実施例１で用意された光学異性体分離用カラムを用い
てイブプロフェンのエナンチオマーにおける分離を試み
た。
てイブプロフェンのエナンチオマーにおける分離を試み
た。
なお、移動相は20mMリン酸緩衝液（k/k2）（pH6.5）
を使用し、流速を1.0ml/minとした。
を使用し、流速を1.0ml/minとした。
結果を第１図に示す。
第１図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。
されたことが判明した。
実験例２ 実験例１と同様にしてケトプロフェンのラセミ体にお
ける分離を試みた。但し移動相のpHは7.0とした。
ける分離を試みた。但し移動相のpHは7.0とした。
結果を第２図に示す。
第２図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。
されたことが判明した。
実験例３ 実験例２と同様にしてプログルミドのラセミ体におけ
る分離を試みた。
る分離を試みた。
結果を第３図に示す。
第３図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。
されたことが判明した。
第１図は実験例１の結果を示す液体クロマトグラム、第
２図は実験例２の結果を示す液体クロマトグラム、第３
図は実験例３の結果を示す液体クロマトグラムである。
２図は実験例２の結果を示す液体クロマトグラム、第３
図は実験例３の結果を示す液体クロマトグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｋ 17/02 17/14 8318−4Ｈ
Claims (4)
- 【請求項１】アビジンを担体に結合した固定相からなる
ことを特徴とする光学異性体用分離剤。 - 【請求項２】担体がシリカゲルである特許請求の範囲第
１項記載の光学異性体用分離剤。 - 【請求項３】担体がセルロースである特許請求の範囲第
１項記載の光学異性体用分離剤。 - 【請求項４】担体が合成ポリマーである特許請求の範囲
第１項記載の光学異性体用分離剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62157001A JPH0819010B2 (ja) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | 光学異性体用分離剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62157001A JPH0819010B2 (ja) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | 光学異性体用分離剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH013129A JPH013129A (ja) | 1989-01-06 |
| JPS643129A JPS643129A (en) | 1989-01-06 |
| JPH0819010B2 true JPH0819010B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=15640017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62157001A Expired - Lifetime JPH0819010B2 (ja) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | 光学異性体用分離剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0819010B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0423938B1 (en) * | 1989-09-29 | 1994-03-02 | Rohm And Haas Company | Ligand-containing medium for chromatographic separation, process for preparing the medium, and use of the medium for isolating synthetic or natural molecules from a fluid mixture |
| CA2061519C (en) * | 1991-02-20 | 2004-05-18 | Naoki Asakawa | Packings combining protein to a support via a spacer |
| US5354461A (en) * | 1991-02-20 | 1994-10-11 | Eisai Co., Ltd. | Packings combining protein to a support via a spacer |
| JP3121072B2 (ja) * | 1991-10-09 | 2000-12-25 | エーザイ株式会社 | コンアルブミンが結合した光学異性体分離剤 |
| CN104535683B (zh) * | 2014-12-25 | 2016-10-05 | 广州普星药业有限公司 | 一种精氨洛芬中游离布洛芬的高效液相色谱测定方法 |
-
1987
- 1987-06-24 JP JP62157001A patent/JPH0819010B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS643129A (en) | 1989-01-06 |
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