KR20070066818A - 광학 이성체용 분리제 - Google Patents

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KR20070066818A
KR20070066818A KR1020057020035A KR20057020035A KR20070066818A KR 20070066818 A KR20070066818 A KR 20070066818A KR 1020057020035 A KR1020057020035 A KR 1020057020035A KR 20057020035 A KR20057020035 A KR 20057020035A KR 20070066818 A KR20070066818 A KR 20070066818A
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아쯔시 오니시
게이꼬 구도
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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 다당 유도체를 유효 성분으로 하는 광학 이성체용 분리제에 관한 것이며, 다당의 수산기 및 아미노기의 수소 원자의 적어도 일부가, 특정 알킬기를 갖는 벤조일기, 및 특정 알킬기를 갖는 방향족기로 하나의 수소 원자가 치환된 카르바모일기의 1종 이상으로 치환되어 있는 다당 유도체를 유효 성분으로 한다. 본 발명에 따르면, 분석 및 분취 목적 화합물에 대한 비대칭 식별 능력이 높은 신규한 광학 이성체용 분리제를 제공할 수 있다.
광학 이성체, 분리제, 다당 유도체

Description

광학 이성체용 분리제 {SEPARATORY AGENT FOR OPTICAL ISOMER}
본 발명은 화합물의 분리법, 특히 크로마토그래피에 의한 광학 이성체의 분리에 이용되는 광학 이성체용 분리제에 관한 것이다. 특히 의약품, 식품, 농약, 향료의 분석에 있어서, 폭넓은 종류의 키랄 화합물을 높은 분리 계수로써 광학 분할하는 광학 이성체용 분리제에 관한 것이다.
실상과 거울상의 관계를 갖는 광학 이성체는, 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비점, 융점, 용해도 등의 물성이 완전히 동일하지만, 예를 들면 맛, 냄새 등의 생리 활성과 같은 생체에 대한 상호 작용에 차이가 보이는 경우가 종종 있다.
특히 의약품 분야에 있어서는, 광학 이성체 사이에서 그의 약효, 독성 면에서 현저한 차이가 보일 확률이 높을 것으로 예상된다. 이 때문에, 일본 후생성은 의약품 제조 지침에서 「해당 약품이 라세미체인 경우에는, 각각의 이성체에 대하여 흡수, 분포, 대사, 배설 동태를 검토해 두는 것이 바람직하다」라고 기재하고 있다.
앞서 서술한 바와 같이, 광학 이성체의 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비점, 융점, 용해도라고 하는 물성은 완전히 동일하기 때문에, 광학 이성체는 증류나 결정화 등의 고전적인 통상의 분리 수단으로는 분리할 수 없었다.
이에 대하여, 폭넓은 종류의 광학 이성체를 간편하면서 양호한 정밀도로 분석하는 기술의 연구가 매우 활발하게 행해져 왔다. 또한, 이러한 분석 기술로서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 광학 분할법, 특히 HPLC용 광학 이성체 분리용 칼럼에 의한 광학 분할 방법이 진보되어 왔다.
여기서 말하는 광학 이성체 분리용 칼럼에는, 광학 이성체용 분리제 그 자체, 또는 광학 이성체용 분리제를 적당한 담체 위에 담지시킨 키랄 고정상이 사용되고 있다.
이러한 광학 이성체용 분리제로서는, 예를 들면 광학 활성 폴리메타크릴산 트리페닐메틸(예를 들면, 일본 특허 공개 (소)57-150432호 공보 참조), 셀룰로오스, 아밀로오스 유도체(예를 들면, 문헌[Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106, 5337, 1984] 참조), 단백질인 오보뮤코이드(예를 들면, 일본 특허 공개 (소)63-307829호 공보 참조) 등이 알려져 있다.
또한, 이들 광학 이성체용 분리제를 이용하는 수많은 광학 이성체 분리용 칼럼 중에서도, 셀룰로오스, 아밀로오스 유도체를 실리카 겔 상에 담지시킨 광학 이성체 분리용 칼럼은 매우 폭넓은 화합물에 대하여 높은 비대칭 식별능을 갖는다는 것이 알려져 있다. 최근에는, HPLC용 키랄 고정상과 유사 이동상 방법을 조합한 공업 규모에서의 광학 활성체 액체 크로마토법 분취의 검토가 진행되고 있다(예를 들면, 문헌[Phram Tech Japan 12, 43] 참조).
이러한 관점에서, 지금까지 분리할 수 없었던 광학 이성체에 대하여 분리 가능한 키랄 고정상을 발견하는 것이나, 광학 이성체를 단순히 완전 분리할 뿐만 아 니라, 광학 이성체의 크로마토 분취의 생산성을 향상시키기 위해서, 광학 이성체를 분취해야 하는 목적 화합물과 아닌 것으로 더욱 잘 분류하는 키랄 고정상, 즉 보다 큰 분리 계수 α값을 갖은 키랄 고정상이 요구되고 있다. 또한, 큰 α값을 갖고 비대칭 식별 능력이 높은 다당 유도체를 발견하는 연구가 매우 활발하게 행해지고 있다.
본 발명은, 분석 및 분취 목적 화합물에 대한 비대칭 식별 능력이 높은 신규한 광학 이성체용 분리제를 제공하는 것을 과제로 한다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 특징적인 비대칭 식별 능력을 갖는 광학 이성체용 분리제에 대하여 예의 연구한 결과 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다당의 수산기 및 아미노기의 수소 원자의 적어도 일부가 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 나타내어지는 원자단의 1종 이상으로 치환된 다당 유도체를 유효 성분으로 하는 광학 이성체용 분리제를 제공한다. 하기 화학식 중, Ar은 방향족 탄화수소기이고, R은 tert-부틸기를 제외한, 탄소수가 4인 알킬기이다.
Figure 112005059735794-PCT00001
Figure 112005059735794-PCT00002
도 1은, 실시예 1에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 2는, 실시예 1에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 4로 나타내어지는 화합물 2의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 3은, 실시예 2에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 4는, 실시예 2에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 4로 나타내어지는 화합물 2의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 5는, 실시예 3에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 6은, 실시예 3에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 4로 나타내어지 는 화합물 2의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 7은, 비교예 1에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 8은, 비교예 1에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 4로 나타내어지는 화합물 2의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 9는, 비교예 2에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
도 10은, 비교예 2에서 제조한 충전 칼럼을 이용하여, 화학식 4로 나타내어지는 화합물 2의 광학 이성체를 액체 크로마토그래피에 의해서 분리하였을 때의 크로마토그래프를 나타낸 도면이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명의 실시 형태에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는, tert-부틸기를 제외한, 탄소수가 4인 알킬기를 갖는 방향족 탄화수소기를 갖는 다당 에스테르 유도체 및 다당 카르바메이트 유도체의 적어도 하나를 유효 성분으로 한다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는, 상기 알킬기를 갖는 방향족 카르복실산 및 그의 유도체나 상기 알킬기를 갖는 방향족 이소시아네이트 유도체와 다당의 수산기 사이의 축합에 의해서, 통상법에 따라서 합성할 수 있다. 상기 방향족 카르복실산 유도체로서는, 예를 들면 방향족 카르복실산의 염화물, 방향족 카르복실산의 산 무수물, 방향족 카르복실산의 에스테르 등을 들 수 있다. 상기 방향족 카르복실산, 그의 유도체 및 상기 방향족 이소시아네이트는 시판품을 이용할 수 있고, 또한 통상법에 따라서 합성할 수 있다.
상기 다당은 합성 다당, 천연 다당 및 천연물 변성 다당 중 어느 것을 막론하고, 광학 활성을 나타내는 것이라면 어떠한 것이어도 좋다. 상기 다당은, 바람직하게는 결합 양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다.
이러한 다당으로서는, 예를 들면 β-1,4-글루칸(셀룰로오스), α-1,4-글루칸(아밀로오스, 아밀로펙틴), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,6-글루칸(버스툴란), β-1,3-글루칸(예를 들면, 커들란, 시조필란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(크라운 골(Crown Gall) 다당), β-1,4-갈락탄, β-1,4-만난, α-1,6-만난, β-1,2-프럭탄(이눌린), β-2,6-프럭탄(레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, α-1,4-N-아세틸키토산(키틴), 풀룰란, 아가로오스, 알긴산 및 아밀로오스를 함유하는 전분 등을 들 수 있다.
이 중에서 상기 다당은 고순도의 다당을 쉽게 입수할 수 있다는 관점에서, 셀룰로오스, 아밀로오스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로오스, 아밀로오스가 바람직하다.
이들 다당의 수평균 중합도(1 분자 중에 포함되는 피라노오스 및 푸라노오스 (이하, 이들을 「단당 유닛」이라고도 함)의 갯수의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이고, 특히 상한은 없지만, 1,O00 이하인 것이 취급 용이성의 관점에서 바람직하다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는, 상기 화학식 1로 나타내어지는 원자단 및 상기 화학식 2로 나타내어지는 원자단의 적어도 하나를 단당 유닛 하나 당 0.1개 이상 갖는 것이, 광학 이성체 분리에서의 분리 계수를 높이는 데에 있어서 바람직하다. 단당 유닛 하나 당 상기 원자단의 갯수는 상기 축합시에 상기 다당의 수산기에 대한 상기 방향족 카르복실산 및 그의 유도체나 상기 방향족 이소시아네이트의 당량에 의해서 조정하는 것이 가능하다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제에서 다당에 대한 상기 원자단의 결합 형태는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 광학 이성체용 분리제는 동일 원자단이 다당에 결합한 다당 유도체일 수도 있고, 다른 종류의 원자단이 다당에 결합한 다당 유도체일 수도 있다.
또한, 본 발명의 광학 이성체용 분리제에서 다당에 대한 상기 원자단의 분포는 균등할 수도 있고, 편중되어 있을 수도 있다. 또한, 단당 유닛에 결합하는 상기 원자단의 갯수는 모든 단당 유닛에 있어서 동일할 수도 있고 다를 수도 있다.
또한, 단당 유닛에 결합하는 상기 원자단의 위치는 단당 유닛에서의 특정 수산기의 위치일 수도 있고, 특별히 규칙성이 없을 수도 있다.
상기 화학식 1 및 화학식 2에 나타내어지는 원자단에서의 상기 방향족 탄화수소기는 분석 및 분취 목적물의 구조에 따라서 선택된다. 이러한 방향족 탄화수 소기로서는, 예를 들면 페닐렌기, 나프틸렌기, 피레닐렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에서, 상기 원자단에서의 알킬기는 tert-부틸기를 제외한, 탄소수가 4인 알킬기이고, 분석 및 분취 목적물의 구조에 따라서 선택된다. 상기 알킬기는 측쇄를 갖지 않는 직쇄의 알킬기일 수도 있고, 측쇄를 갖는 분지 알킬기일 수도 있다. 이러한 알킬기로서는, 예를 들면 n-부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
상기 방향족 탄화수소기에서 상기 알킬기의 결합 위치는 분석 및 분취 목적물의 구조에 따라서 선택된다. 이러한 결합 위치로서는, 예를 들면 방향족 탄화수소기가 페닐렌기이면 4 위치를 들 수 있다. 그 이유는, 페닐렌기의 4 위치에 중간 정도로 부피가 큰 치환기를 갖기 때문에, 용질인 광학 이성체가 다당 유도체에 근접할 때에, 용질의 다당 유도체로의 접근을 방해하지 않고 용질의 방향을 정렬시키고, 또한 비대칭 식별하는 데 있어서 유리한 형상으로 다당 유도체 자체의 고차 구조를 형성하기 때문이라고 생각된다.
또한, 상기 방향족 탄화수소기는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 상기 알킬기 이외에 다른 치환기를 가질 수도 있다. 이러한 다른 치환기로서는, 예를 들면 할로겐기, 헤테로 원자를 갖는 치환기, 할로겐 원자 및 헤테로 원자를 가질 수도 있는 포화 또는 불포화 또는 환상의 탄화수소기 등을 들 수 있다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 모세관 전기 영동, 예를 들면 국제 공개 제95/23125호 공보에 개시되어 있는 유사 이동상 방식 등의, 연속하여 광학 이성체를 분취하는 것이 가능한 연속식 액체 크로마토그래피 등의 크로마토그래피에 이용된다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는 특히 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 모세관 전기 영동 및 상기 연속식 액체 크로마토그래피에 응용하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명의 광학 이성체용 분리제는 상기 크로마토그래피에 한정되지 않고, 장쇄 알킬기의 자가-집합을 이용한 호스트 게스트 분리제, 막 분리, 액정 재료에의 응용도 가능하다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는 통상의 광학 이성체의 분리 방법에 적당한 형태로 상기 분리 방법에 이용된다. 이러한 형태로서는, 예를 들면 크로마토그래피나 모세관 전기 영동의 경우 광학 이성체용 분리제의 입자 및 입자상이나 겔상의 담체에 담지된 형태 등을 들 수 있다.
상기 광학 이성체용 분리제의 입자는 광학 이성체용 분리제 자체를 파쇄함으로써 제조할 수 있다. 상기 광학 이성체용 분리제의 입자는, 파쇄물을 구형화 처리한 입자인 것이 라세미체로부터 광학 이성체의 분리시 분리 계수를 높이는 데에 있어서 바람직하고, 또한 입도가 고른 입자인 것이 보다 바람직하다. 광학 이성체용 분리제의 파쇄 및 구형화 처리는 공지된 방법에 의해서 행할 수 있다. 또한, 입도는 분급이나 분급품의 혼합 등의 방법에 의해서 조정할 수 있다.
상기 담체는 본 발명의 광학 이성체용 분리제를 고정상 중에 고정할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 담체로서는, 상술한 크로마토그래피 등의 분리 방법에서 사용되는 것으로 알려져 있는 각종 담체를 사용할 수 있고, 예를 들면 다공질 유기 담체나 다공질 무기 담체 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 다공 질 무기 담체이다.
상기 다공질 유기 담체로서는, 예를 들면 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 및 이들의 유도체 등의 고분자 물질을 들 수 있다. 상기 다공질 무기 담체로서는, 예를 들면 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화 티탄, 규산염, 히드록시인회석 등을 들 수 있다.
또한, 상기 담체가 본 발명의 광학 이성체용 분리제를 담지하는 형태도 특별히 한정되지 않는다. 이러한 형태로서는, 예를 들면 광학 이성체용 분리제와 담체 사이의 물리적인 흡착이나, 광학 이성체용 분리제와 담체 사이의 화학 결합 등을 들 수 있다. 상기 화학 결합으로서는, 예를 들면 광학 이성체용 분리제와 담체 사이에 개재하는 제3 성분과 광학 이성체용 분리제와의 화학 결합이나, 광학 이성체용 분리제로의 광 조사 및 이로 인한 라디칼 반응에 의한 광학 이성체용 분리제와 담체와의 결합 등을 들 수 있다. 이러한 광학 이성체용 분리제와 담체와의 담지는 공지된 방법에 의해서 행할 수 있다.
본 발명에 있어서 특히 바람직한 담체는 실리카 겔이다. 실리카 겔의 입경은 0.1 ㎛ 내지 10 mm인 것이 바람직하고, 1 ㎛ 내지 300 ㎛인 것이 보다 바람직하며, 1 내지 75 ㎛가 더욱 바람직하다. 또한, 다공질 담체의 표면에 형성되는 구멍의 평균 공경은, 10 Å 내지 100 ㎛인 것이 바람직하고, 50 Å 내지 50,000 Å인 것이 보다 바람직하다.
상기 실리카 겔의 표면은, 잔존하는 실라놀의 영향을 배제하기 위해서, 적당한 실란 화합물 등의 처리제를 이용하여 표면 처리가 되어 있는 것이 바람직하지 만, 전혀 표면 처리가 되어 있지 않아도 문제없다. 상기 표면 처리는 공지된 방법에 의해서 행할 수 있다.
상기 담체에서의 광학 이성체용 분리제의 담지량은 광학 이성체의 분리 방법이나 담체의 종류 등에 따라서 다르지만, 충전제에 대하여 1 내지 80 질량％인 것이 바람직하고, 5 내지 60 질량％인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 광학 이성체용 분리제는 폭넓은 종류의 광학 이성체의 분리에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 광학 이성체용 분리제는 종래의 광학 이성체용 분리제로는 분리가 곤란하거나 불충분하였던 광학 이성체의 분리나, 범용 기기로는 분리가 곤란하였던 광학 이성체의 범용 기기에 의한 분리에 사용할 수 있다.
이러한 광학 이성체로서는, 예를 들면 비대칭 중심 근방에 부피가 큰 치환기를 가지고 있는 화합물이나, 방향족기, 수산기, 아미노기가 적절한 위치에 배열되어 있는 화합물 등을 들 수 있다.
본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조법 및 충전 칼럼의 제조법.
(1) 실리카 겔의 표면 처리
다공질 실리카 겔(입경 20 ㎛)을 공지된 방법에 의해 3-아미노프로필트리에톡시실란과 반응시킴으로써, 다공질 실리카 겔에 아미노프로필실란 처리(APS 처리) 를 실시하였다.
(2) 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)의 합성
질소 분위기하에 3.91 g의 셀룰로오스와 24.15 g(셀룰로오스가 갖는 모든 수산기에 대하여 2.06 당량)의 4-n-부틸페닐이소시아네이트를 130 mL의 건조 피리딘 중에서, 피리딘 환류 온도하에 24 시간 가열 교반을 행하였다. 그 후, 5.0 mL의 2-프로판올을 첨가하여 과잉의 이소시아네이트를 카르바메이트화하고, 그 후 얻어진 반응액을 4.0 L의 아세토니트릴에 부었다. 석출된 고체를 유리 필터로 여과하고, 여과된 고체를 아세토니트릴로 수회 세정하여, 진공 건조(60 ℃, 5 시간)에 의해서 건조시켰다. 그 결과, 약간 황색을 띤 15.02 g의 백색 고체가 얻어졌다(수율: 90.6 ％). 얻어진 상기 백색 고체의 탄소, 수소 및 질소 원소의 분석 결과를 이하에 나타내었다.
CHN 결과:
측정치 C ％: 67.47 H ％: 7.04 N ％: 5.97
이론치 C ％: 68.10 H ％: 7.18 N ％: 6.11
(3) 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조
상기 (2)에서 얻은 10 g의 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)를 80 mL의 아세톤에 용해시키고, 이 아세톤 용액을 (1)의 실리카 겔 40.0 g에 균일하게 도포하였다. 도포 후, 아세톤을 감압 증류 제거함으로써 목적하는 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 얻었다.
(4) 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 이용한 충전 칼럼의 제조법
(3)에서 제조된 담지형 충전제를 내경 0.46 cm, 길이 25 cm의 스테인레스제 칼럼에 슬러리 충전법에 의해 가압 충전하여, 셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 충전한 충전 칼럼을 얻었다.
<실시예 2> 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조법 및 충전 칼럼의 제조법.
(1) 실리카 겔의 표면 처리
실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 실리카 겔표면 처리를 행하였다.
(2) 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트)의 합성
실시예 1의 (2)와 동일한 방법을 이용하여, 4-n-부틸페닐이소시아네이트를 4-이소-부틸페닐이소시아네이트 대신에 사용하고, 재침전용 용매를 아세토니트릴로부터 메탄올로 바꿈으로써 목적하는 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트)를 얻었다(수율: 87.3 ％). 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트)의 탄소, 수소 및 질소 원소의 분석 결과를 이하에 나타내었다.
CHN 결과:
측정치 C ％: 67.78 H ％: 7.09 N ％: 6.00
이론치 C ％: 68.10 H ％: 7.18 N ％: 6.11
(3) 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조
셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)를 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트)로 바꾸는 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의 해 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 얻었다.
(4) 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 이용한 충전 칼럼의 제조법
셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제로 바꾸는 것 이외에는, 실시예 1의 (4)와 동일한 방법에 의해 칼럼 충전을 행하여, 셀룰로오스 트리스(4-이소-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 충전한 충전 칼럼을 얻었다.
<실시예 3> 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조법 및 충전 칼럼의 제조법.
(1) 실리카 겔의 표면 처리
실시예 1의 (1)과 동일한 방법에 의해 실리카 겔표면 처리를 행하였다.
(2) 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)의 합성
실시예 1의 (2)와 동일한 방법을 이용하여, 4-n-부틸페닐이소시아네이트를 4-sec-부틸페닐이소시아네이트로 바꾸어 반응을 행함으로써, 목적하는 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)를 얻었다(수율: 85.8 ％). 얻어진 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)의 탄소, 수소 및 질소 원소의 분석 결과를 이하에 나타내었다.
CHN 결과:
측정치 C ％: 67.86 H ％: 7.14 N ％: 6.03
이론치 C ％: 68.10 H ％: 7.18 N ％: 6.11
(3) 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제의 제조
셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트)를 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트)로 바꾸는 것 이외에는, 실시예 1의 (3)과 동일한 방법에 의해 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 얻었다.
(4) 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 이용한 충전 칼럼의 제조법
셀룰로오스 트리스(4-n-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제로 바꾸는 것 이외에는, 실시예 1의 (4)와 동일한 방법에 의해 칼럼 충전을 행하여, 셀룰로오스 트리스(4-sec-부틸페닐카르바메이트) 담지형 충전제를 충전한 충전 칼럼을 얻었다.
<응용예 1>
실시예에서 제조된 충전 칼럼을 이용하여, 액체 크로마토그래피에 의해, 하기 화학식 3으로 나타내어지는 화합물 1, 및 화학식 4로 나타내어지는 화합물 2의 2종의 화합물의 비대칭 식별 능력(유지 계수 k'값, 분리 계수 α값)을 평가하였다. 이 평가에서는 화합물 1의 광학 이성체의 혼합 용액과 화합물 2의 광학 이성체의 혼합 용액을 시료로서 이용하였다.
화합물 1은 문헌[J. Am. Chem. Soc., 55, 1933, 3857]에 기재된 방법에 의해서, 케톤체의 환원에 의해 입수할 수 있다. 화합물 2는 노바티스(NOVARTIS)사 제조의 시판 의약품 레스콜(Lescol)(노바티스사의 등록 상표)을 클로로포름 중에서 가열 환류하여 얻어지는 추출물을 통상법에 의해 에틸에스테르화함으로써 입수할 수 있다.
또한, 화합물 2의 1,3-디올의 수산기의 상대적인 입체 배치는 시스체이고, 상기 시료는 3R, 5S체와 3S, 5R체의 라세미 혼합물이었다.
Figure 112005059735794-PCT00003
Figure 112005059735794-PCT00004
상기 평가는, 농도가 1.0 mg/ml인 화합물 1의 헥산/2-프로판올(헥산/2-프로판올= 9/1) 용액 및 농도가 1.0 mg/ml인 화합물 2의 헥산/2-프로판올(헥산/2-프로판올= 1/3) 용액을 시료로 하고, 부피비가 8:2인 n-헥산과 2-프로판올과의 혼합 용매를 이동상으로 하며, 이동상의 유속을 1.0 mL/분, 검출 파장을 254 nm, 온도를 25 ℃로 하여 행하였다.
또한, 평가용 장치로는 닛본 분꼬사 제조의 액체 크로마토그래프 장치(펌프: PU-980, UV 검출기: UV-975, 오토샘플러: AS-950, 칼럼 오븐: 860-CO, 시스템 컨트롤러: LCSS-900)를 이용하였다.
비교로서, 방향환 상에 치환기를 가지지 않는 셀룰로오스계 유도체를 비대칭 인식제로 한 시판되는 셀룰로오스 트리페닐카르바메이트 담지형 광학 이성체 분리용 컬럼 키랄셀(CHIRALCEL) OC(다이셀 가가꾸 고교사의 등록 상표, 내경 0.46 cm, 길이 25 cm), 및 방향환 상의 4 위치에 메틸기를 갖는 셀룰로오스계 유도체를 비대칭 식별제로 한 시판되는 셀룰로오스 트리스(4-메틸페닐카르바메이트) 담지형 광학 이성체 분리용 칼럼 키랄셀 OG(다이셀 가가꾸 고교사의 등록 상표, 내경 0.46 cm, 길이 25 cm)를 이용하여, 상기 실시예에서 얻어진 충전 칼럼과 동일하게 평가하였다.
상기 실시예에서 얻어진 충전 칼럼의 비대칭 식별 능력, 및 비교용의 상기 시판 칼럼의 비대칭 식별 능력을 표 1에 나타내었다. 또한, 상기 충전 칼럼 및 상기 시판 칼럼을 이용하여 측정된 크로마토그래프를 도 1 내지 도 10에 나타내었다.
또한, 상기 실시예에서 얻어진 충전 칼럼을 이용하는 액체 크로마토그래피에 의해 분리되는 성분 각각의 선광성을 선광 검출기(예를 들면 쇼와 덴꼬사 제조 OR-1)나 CD 검출기(예를 들면 닛본 분꼬사 제조 CD-1595)에 의해서 측정함으로써, 상기 성분이 광학 이성체임을 확인할 수 있다.
또한, 이하의 표 1에 있어서의 유지 계수(k'), 분리 계수(α)는 하기 식으로 정의된다.
유지 계수 k'=(t-t0)/t0
(식 중, t는 거울상체(antipode)의 유지 시간이고, t0는 데드 타임이다.)
분리 계수 α=k2'/k1'
(식 중, k1'는 보다 약하게 유지되는 거울상체의 유지 계수이고, k2'는 보다 강하게 유지되는 거울상체의 유지 계수이다.)
또한, 표 1 중에서의 「k1'」는 거울상체 중에서 보다 빠르게 검출되는 성분(보다 약하게 충전제에 유지되는 성분)의 유지 계수를 의미한다.
또한, 상기 화학식에서의 데드 타임은, 트리-tert-부틸벤젠을 상기 평가 조건에 의해 상기 액체 크로마토그래피로 측정하였을 때의 트리-tert-부틸벤젠의 용출 시간이다.
또한, 도 5 및 도 6의 실시예 3의 크로마토그래프 중의 2.93분의 피크는, 매우 약간 용출된 광학 이성체용 분리제의 것이라고 생각되었다.
Figure 112005059735794-PCT00005
이상으로부터, 상기 실시예에서 얻어진 충전 칼럼을 이용하면, 시판 칼럼에서는 분리가 곤란하였던 광학 이성체를 분리할 수 있음을 알 수 있었다.
또한, 각 실시예에서 이용된 충전제를 비교하였을 때, n-부틸기를 갖는 실시예 1의 충전제는, 화합물 2와 같이 직쇄의 탄소쇄를 갖는 구조의 광학 이성체에 대한 분리능이 우수하였다.
또한, sec-부틸기를 갖는 실시예 3의 충전제는, 화합물 1과 같이 벤젠환에 결합하는 탄소 원자에 탄화수소기가 분지되어 있는 구조의 광학 이성체에 대한 분리능이 우수하였다.
또한, 이소-부틸기를 갖는 실시예 2의 충전제는 화합물 1 및 화합물 2에 대한 우수한 분리능을 나타내지만, 개개의 화합물에 대해서는 실시예 1 및 실시예 3에서의 충전제에 비해 어떤 우위성도 보이지 않았다.
즉, 이는 분리해야 할 광학 이성체의 구조와 유사한 구조의 알킬기를 갖는 충전제를 이용하면, 종래보다 정밀도가 높은 분리가 행해지는 것을 시사한다.
본 발명에 따르면, 분석 및 분취 목적 화합물에 대한 비대칭 식별 능력이 높은 신규한 광학 이성체용 분리제가 제공되고, 종래에는 분리가 곤란하였던 광학 이성체의 분리나, 소정의 광학 이성체의 분리에는 사용할 수 없었던 장치에 의한 광학 이성체의 분리가 가능해진다. 따라서, HPLC용 키랄 고정상과 유사 이동상법을 조합한 공업 규모에서의 광학 활성체 액체 크로마토법 분취에 있어서 생산성의 향상이 한층 더 기대된다.

Claims (6)

  1. 다당의 수산기 및 아미노기의 수소 원자의 적어도 일부가 하기 화학식 1 및 하기 화학식 2로 나타내어지는 원자단의 1종 이상으로 치환된 다당 유도체를 유효 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
    <화학식 1>
    Figure 112005059735794-PCT00006
    <화학식 2>
    Figure 112005059735794-PCT00007
    식 중, Ar은 방향족 탄화수소기이고, R은 tert-부틸기를 제외한 탄소수가 4인 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 다당이 셀룰로오스 또는 아밀로오스인 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방향족 탄화수소기가 페닐렌기이고, 상기 화학식 1로 나타내어지는 카르보닐기 또는 상기 화학식 2로 나타내어지는 질소 원자에 결합하는 상기 페닐렌기의 탄소 원자에 대하여 4 위치인 탄소 원자에 상기 알킬기가 결합 되어 있는 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
  4. 제1항에 있어서, 담체에 담지되어 있는 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
  5. 제1항에 있어서, 크로마토그래피의 고정상에 이용되는 충전제인 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
  6. 제1항에 있어서, 분리 대상 물질을 연속하여 분취하는 것이 가능한 연속식 액체 크로마토그래피의 고정상에 이용되는 충전제인 것을 특징으로 하는 광학 이성체용 분리제.
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