KR20040002414A - 광학이성체용 분리제 - Google Patents

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KR20040002414A
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야마모토치요
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다이셀 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은, 특징 있는 비대칭 식별능력을 갖는 광학이성체용 분리제를 제공한다. 즉, 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 방향족 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제이다.

Description

광학이성체용 분리제{SEPARATORY AGENT FOR OPTICAL ISOMER}
많은 유기화합물에는 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비등점, 융점, 용해도와 같은 물성이 완전히 동일하지만, 생리활성에 차이를 볼 수 있는 광학이성체가 존재한다. 이것은 생물을 구성하는 단백질이나 당질 자신이 대부분의 경우, 한쪽의 광학이성체로 이루어져 있기 때문에, 다른 광학이성체에 대한 작용의 방법에 차이가 생겨, 생리활성차가 나타나는 것인데, 특히 의약품의 분야에서는, 광학이성체로 그 약효, 독성의 점에서 현저한 차이를 볼 수 있는 경우가 왕왕 있고, 이 때문에, 일본 후생성(厚生省)은 의약품 제조지침에서, 「당해 약물이 라세미체인 경우에는, 각각의 이성체에 대하여, 흡수, 분포, 대사, 배설동태를 검토해 두는 것이 바람직하다.」라고 기재하고 있다.
앞에 기술한 바와 같이 광학이성체의 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비등점, 융점, 용해도와 같은 물성은 완전히 동일하기 때문에, 통상의 분리수단으로는분석을 행할 수 없기 때문에, 폭넓은 종류의 광학이성체를 간편하게, 또한 정밀도 좋게 분석하는 기술의 연구가 정력적으로 행해졌다. 그리고 이들 요구에 응하는 분석수법으로서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 광학분할법, 특히 HPLC용 키랄 컬럼에 의한 광학분할 방법이 진보했다. 여기에서 말하는 키랄 컬럼이란 비대칭 식별제 그 자체, 또는 비대칭 식별제를 적당한 담체상에 담지시킨 키랄 고정상이 사용되고 있다.
예를 들면 광학활성 폴리메타크릴산 트리페닐메틸(일본 특개소 57-150432호), 셀룰로스, 아밀로스 유도체(Y.0kamoto, M.Kawashima and K.Hatada,　J.Am.Chem.Soc., 106, 5337, 1984), 단백질인 오보뮤코이드(일본 특개소 63-307829호) 등이 개발되어 있다. 그리고 수많은 이들 HPLC용 키랄 고정상중에서도, 셀룰로스나 아밀로스 유도체를 실리카 겔상에 담지시킨 광학분할 컬럼은, 극히 폭넓은 화합물에 대해, 높은 비대칭 식별능력을 갖는 것이 알려져 있다. 근래에는 HPLC용 키랄 고정상과 의사 이동상법을 조합한 공업규모에서의 광학활성체 액체 크로마토그래피법 분취(分取)의 검토가 진행되고 있고(Phram Tech Japan 12, 43(1996)), 단지 완전 분리할 뿐만 아니라 크로마토 분취생산성을 향상시키기 위해, 분취 목적화합물에 대해 더욱 잘 나누는, 즉 보다 큰 분리계수(α)값을 가진 키랄 고정상이 요구되고, 큰 α값을 가진 비대칭 식별능력이 높은 다당유도체를 찾아내는 연구가 정력적으로 행해지고 잇다.
또 최근에는 환경에 고려한 분리, 분석수법으로서 수계 이동상을 사용 혹은 극소량의 이동사용량을 목적으로 한 역상조건전용 광학이성체 분리 및 캐필러리 전기영동(CE)분야에서의 광학이성체 분리가 높은 관심을 모으고 있고, 이들의 분야에서 높은 비대칭 식별능력을 가진 분리제가 요망되고 있다.
발명의 개시
본 발명자들은, 특징있는 비대칭 식별능력을 갖는 광학이성체용 분리제에 관하여 예의 연구를 행한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르었다.
즉 본 발명은, 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 방향족 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제이다.
본 발명은, 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 방향족 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 광학이성체용 분리제로서 사용하는 것, 및 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 방향족 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 사용하여 광학이성체를 분리하는 방법을 제공한다.
본 발명은 광학이성체용 분리제, 특히 크로마토그래피법에 바람직하게 사용되는 광학이성체용 분리제에 관한 것이다. 특히 의약품, 식품, 농약, 항료의 분석에서, 폭넓은 키랄 화합물을, 높은 분리계수로 광학분할하는 광학이성체 분석기술을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 사용되는 다당 방향족 유도체를 구성하는 다당으로서는, 합성다당, 천연다당 및 천연물 변성다당중 어느 것인지를 불문하고, 광학활성이라면 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 결합양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다. 예시하면 β-1, 4-글루칸(셀룰로스), α-1, 4-글루칸(아밀로스, 아밀로 펙틴), α-1, 6-글루칸(덱스트란), β-1, 6-글루칸(부스트란), β-1, 3-글루칸(예를 들면 커들란, 시조필란 등), α-1, 3-글루칸, β-1, 2-글루칸(Crown Gall 다당), β-1, 4-갈락탄, β-1, 4-만난, α-1, 6- 만난, β-1, 2-프룩탄(이눌린), β-2, 6-프룩탄(레반), β-1, 4-크실란, β-1, 3-크실란, β-1, 4-키토산, α-1, 4-N-아세틸 키토산(키틴), 풀룰란, 아가로스, 알긴산 등이고, 아밀로스를 함유하는 전분도 포함된다. 이들 중에서는, 고순도의 다당을 용이하게 입수할 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1, 4-크실란, β-1, 4-키토산, 키틴, β-1, 4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.
이들 다당의 수평균 중합도(1분자중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노스환의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이고, 특별히 상한은 없지만, 1000 이하인 것이 취급 용이성의 점에서 바람직하다.
본 발명에서 다당 방향족 유도체란, 상기와 같은 다당의 수산기의 일부 또는 전부가 당해 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 방향족 화합물과, 에스테르 결합, 우레탄 결합, 또는 에테르 결합 등에 의해 결합하고 있는 화합물이다.
여기에서 수산기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 방향족 화합물로서는, 방향족 카르복실산, 산염화물, 산무수물, 산에스테르 등의 방향족 카르복실산 유도체 또는 방향족 이소시안산 등으로서, 방향환에 치환기로서 탄소수 10 이상, 바람직하게는 10∼30의 장쇄 알콕시기를 갖는 것이다. 장쇄 알콕시기는 분기가 없는 직쇄 알콕시기가 바람직하다.
또 다당과, 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 치환기로서 갖는 방향족 카르복실산, 방향족 카르복실산 유도체 또는 방향족 이소시안산과의 반응에 의해 형성되는 방향족 에스테르기 또는 카르바메이트기는 1글루코스 유닛당 0.1개 이상이 바람직하다. 본 발명의 다당 방향족 유도체로서는, 이와 같은 에스테르기 또는 카르바메이트기를 갖는 다당의 에스테르 유도체 또는 카르바메이트 유도체가 바람직하고, 에스테르 유도체가 특히 바람직하다.
본 발명의 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체는, 하기에 기재하는 담체에 담지시키는 방법, 다당 방향족 유도체 자신을 파쇄, 또는 구상 입자화하는 방법중 어느쪽의 방법에 의해서도 목적으로 하는 광학이성체용 분리제를 제조할 수 있다.
여기에서 말하는 담지란 담체상에 다당유도체가 고정화되어 있는 것이고, 그 방법은 다당유도체와 담체 사이의 물리적인 흡착, 담체와의 사이의 화학결합, 다당유도체끼리의 화학결합, 제 3 성분의 화학결합, 다당유도체에의 광조사, 라디칼 반응 등, 어떤 방법이라도 좋다. 더욱이 여기에서 말하는 담체란, 다공질 유기담체 또는 다공질 무기담체를 들 수 있고, 바람직하게는 다공질 무기담체이다. 다공질 유기담체로서 적당한 것은, 폴리스티렌, 폴리 아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 등으로 이루어지는 고분자물질이고, 다공질 무기담체로서 적당한 것은, 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화티탄, 규산염, 히드록시 인회석 등이다. 특히 바람직한 담체는 실리카 겔이고, 실리카 겔의 입경은 0.1㎛부터 10mm, 바람직하게는 1㎛∼300㎛이고, 평균 구멍직경은 10Å부터 100㎛, 바람직하게는 50Å∼50000Å이다. 표면은 잔존 실란올의 영향을 배제하기 위해 표면처리가 시행되어 있는 것이 바람직하지만, 전혀 표면처리가 시행되어 있지 않아도 문제 없다.
담체상에의 다당 방향족 유도체의 담지량은, 담체에 대해 1∼100 중량부가 바람직하고, 특히 5∼60 중량부가 바람직하다.
또 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 파쇄, 또는 구상 입자화하는 방법은 종래 알려진 공지의 방법으로 좋다. 얻어진 파쇄형상 또는 구형상의 다당유도체는, 그대로 또는 분급하여, 입도를 같게 해두는 것이 바람직하다.
본 발명의 광학이성체용 분리제는, 크로마토그래피용 키랄 고정상으로서 유용하고, 가스 크로마토그래피법, 액체 크로마토그래피법, 박층 크로마토그래피법, 캐피럴리 전기영동법, 연속식 액체 크로마토 분취법 등의 크로마토그래피법에 사용하는 것이 일반적이지만, 액체 크로마토그래피용 고정상, 특히 물, 알코올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합액을 이동상으로 하는 액체 크로마토그래피용 고정상; 박층 크로마토그래피용 고정상; 미셀 도전 크로마토그래피법, 캐피럴리 일렉트로 크로마토그래피법에 대표되는 캐피럴리 전기영동법에서 영동액에 첨가되든지, 또는 캐피럴리내에 충전된 비대칭 식별제; 의사 이동상 방식에 대표되는 연속식 액체 크로마토그래피 분취용 고정상으로서 사용하는 것이 바람직하다.
또 본 발명의 다당 방향족 유도체는 크로마토그래피용 분리제뿐만 아니라, 측쇄 장쇄 알콕시기의 자기집합을 이용한 호스트 게스트 분리제, 막 분리, 액정재료에의 응용도 가능한다.
발명의 효과
본 발명에 의해, 특히 소수성의 화합물에 대해 높은 비대칭 식별능력을 갖는 광학이성체용 분리제를 제공할 수 있다.
본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
실시예 1 셀룰로스 트리스[3', 4', 5'-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트] 담지형 충전제의 제조법 및 충전컬럼의 제작법
① 에틸 3, 4, 5-트리히드록시 벤조에이트(2)의 합성
플라스크에 3, 4, 5-트리히드록시 벤조산(1) 15.1g을 넣고, 에탄올 160ml와 농황산 5ml를 이 순서대로 가하고, 환류 조건하에, 40시간의 가열교반을 행했다. 그 후, 용제를 증류 제거하여 에테르 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘 건조하고, 황산 마그네슘을 여과 분리한 후, 유기용제의 증발에 의해 백색고체(2)를 얻었다(종료: 17.6g, 수율: 47.2%).
(1) (2)
② 에틸 3, 4, 5-트리(도데칸-1-일옥시) 벤조에이트(3)의 합성
질소 분위기하, 플라스크에 (2) 7.21g과 무수 탄산칼륨 9.45g을 넣고, 브로모도데칸 24ml와 N, N-디메틸 포름아미드(DMF) 30ml를 가하고, 70℃에서 40시간의 가열 교반을 행했다. 그 후 빙수를 가하여, 침전물을 회수하고, 아세톤으로 재결정함으로써 백색고체(3)를 얻었다(수득량: 16.1g, 수율: 69.5%).
(2) (3)
③ 3, 4, 5-트리(도데칸-1-일옥시) 벤조산(4)의 합성
질소분위기하, (3) 10.0g에 수산화칼륨 5.22g, 에탄올 100ml를 가하고, 80℃에서 하룻밤 환류한 후, 방냉하고, 반응혼합물에 염산을 첨가했다. 산성으로 되었으므로, 에테르추출을 했다. 에테르를 증발 후, 아세톤으로부터 재결정함으로써 백색고체(4)를 얻었다(수득량 8.65g, 수율: 91.7%).
유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 황산 마그네슘을 여과 분리한 후, 유기용제의 증발에 의해 백색고체(2)를 얻었다.
(3) (4)
④ 3,4,5-트리(도데칸-1-일옥시) 벤조일클로라이드(5)의 합성
질소분위기하, 플라스크에 (4) 4.30g, 염화티오닐 4ml를 가하고, 80℃에서 20시간의 환류를 행했다. 그 후 염화티오닐을 제거하고, 백황색 고체(5)를얻었다(수득량: 4.36g, 수율: 98.7%).
(4) (5)
⑤ 셀룰로스 트리스[3', 4', 5'-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트](6)의 합성
질소분위기하, 플라스크에 셀룰로스(상품명 아비셀, 멜크사제) 0.26g, (5) 4.36g과 건조 피리딘 5.4ml를 가하고, 80℃에서 15시간의 가열교반을 행했다. 그후, 메탄올:물=4:1(v/v)의 혼합용액에 반응혼합물을 부어 넣음으로써, 담황색 고체(6)를 얻었다(수득량: 3.08g, 수율: 90.1%). 얻어진 셀룰로스 트리스[3', 4', 5'-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트](6)의 원소분석값을 표 1에 나타낸다.
(6)
⑥ 셀룰로스 트리스[3', 4', 5'-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트](6)가 담지된 충전제의 제작
⑤에서 얻어진 셀룰로스 에스테르 유도체(6) 1.0g을 10ml의 클로로포름에 용해시켰다. 이 셀룰로스 에스테르 유도체(6)의 클로로포름 용액을, 아미노 프로필실란 처리를 시행한 실리카 겔 4.0g(입경 7㎛)에 균일하게 뿌린 후, 용제를 제거시킴으로써, 셀룰로스 트리스[3', 4', 5'-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트](6)가 담지된 충전제를 제작했다.
⑦ 셀룰로스 트리스[3', 4', 5-트리(도데칸-1-일옥시)벤조에이트](6) 담지형 충전제를 사용한 충전컬럼의 제작
⑥에서 제작된 담지형 충전제를 φ0.20cm×L25cm의 스테인리스제 컬럼에 슬러리 충전법에 의해 가압, 충전을 행하고 광학이성체용 분리컬럼을 제작했다.
응용예 1
실시예 1에서 제작된 광학이성체 분리컬럼을 사용하고, 하기 조건(1)의 액체 크로마토그래피법에 의해, 식 (I)로 표시되는 헥사헬리센의 비대칭 식별능력(α값)의 평가를 행했다. 비교로서 시판되고 있는 셀룰로스 에스테르계 유도체를 비대칭식별제로 한 셀룰로스 트리벤조에이트 담지형 광학이성체 분리용 컬럼(CHIRALCEL(등록상표)OB, 다이셀카가쿠 고교(주)제, φ0.46×L25cm), 셀룰로스 트리아세테이트 담지형 광학이성체 분리용 컬럼(CHIRALCEL(등록상표)OA, 다이셀카가쿠고교(주)제, φ0.46×L25cm)을 사용하고, 각각 하기 조건(2) 및 (3)의 액체 크로마토그래피법에 의해, 헥사헬리센의 비대칭 식별능력(α값)의 평가를 행했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
분석조건(1) 이동상: 메탄올, 유속; 0.2ml/min, 온도;25℃
분석조건(2) 이동상: 에탄올, 유속; 0.5ml/min, 온도; 25℃
분석조건(3) 이동상: 물/에탄올=50/50(v/v), 유속; 0.5ml/min, 온도;25℃
또한 표중의 유지계수(k'), 분리계수(α)는 하기 식으로 정의된다.
유지계수;
k'=[(거울상체의 유지시간)-(데드타임)]/데드타임)
분리계수;
α=(보다 강하게 유지되는 거울상체의 유지계수)/(보다 약하게 유지되는 거울상체의 유지계수)
이 때, 데드타임은 트리-tert-부틸벤젠의 용출시간을 데드타임으로 했다.
응용예 2
실시예 1에서 제작된 광학이성체 분리컬럼을 사용하고, 하기 조건의 액체 크로마토그래피법에 의해, 식 (II)로 표시되는 트뢰거 염기의 비대칭 식별능력(α값)의 평가를 행했다. 비교로서, 일본 특개소 60-142930호 공보에 기재된 방법으로 작성했다. 셀룰로스 트리스-p-옥틸옥시 벤조에이트를 담지한 분리제를 사용하여, 동일하게 비대칭 식별능력(α값)의 평가를 행했다. 결과를 표 3에 도시한다.
분석조건 이동상: 헥산/이소프로판올=90/10(v/v),
유속: 10.5ml/min, 온도;25℃, 검출: 254nm

Claims (7)

  1. 탄소수 10 이상의 장쇄 알콕시기를 방향족 치환기로서 갖는 다당 방향족 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제.
  2. 제 1 항에 있어서, 다당 방향족 유도체가 셀룰로스 또는 아밀로스의 에스테르 유도체 또는 카르바메이트 유도체인 것을 특징으로 하는 분리제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 장쇄 알콕시기가 분기가 없는 직쇄 알콕시기인 것을 특징으로 하는 분리제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피용 키랄 고정상에 사용되는 것을 특징으로 하는 분리제.
  5. 제 4 항에 있어서, 크로마토그래피용 키랄 고정상이, 물, 알코올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합액을 이동상으로 하는 조건으로 사용되는 것을 특징으로 하는 분리제.
  6. 제 4 항에 있어서, 크로마토그래피용 키랄 고정상이, 캐피럴리 전기영동에서 영동액에 첨가되든지, 또는 캐피럴리내에 충전되는 비대칭 식별제인 것을 특징으로하는 분리제.
  7. 제 4 항에 있어서, 크로마토그래피용 키랄 고정상이, 연속식 액체 크로마토 분취용 고정상인 것을 특징으로 하는 분리제.
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