KR101011780B1 - 광학이성체용 분리제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 높은 분리성능을 갖는 광학이성체용 분리제를 제공한다. 즉, 셀룰로스 또는 아밀로스 등의 다당이 갖는 히드록실기의 수소원자의 적어도 일부가, 하기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 원자단의 적어도 일종과 치환된 다당 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제이다.

(식중, R는 치환 혹은 무치환의 방향족기, 또는 직쇄상, 분지쇄상 혹은 환상의 지방족기이다.)

분리성능, 광학이성체, 분리제, 셀룰로스, 아밀로스, 다당, 히드록실기.

Description

광학이성체용 분리제{AGENT FOR SEPARATING OPTICAL ISOMERS}

본 발명은 화합물의 분리법, 특히 크로마토그래피법에 의한 광학이성체의 분리에 적합한 광학이성체용 분리제에 관한 것이다.

실상과 거울상의 관계를 갖는 광학이성체는 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비점, 융점, 용해도 등의 물성이 완전히 동일하지만, 생체에 대한 상호 작용, 예를 들면 맛, 냄새 등의 생리활성에 차이가 나타나는 케이스가 종종 있다. 특히 의약품의 분야에서는, 광학이성체간에 그 약효, 독성의 점에서 현저한 차가 나타나는 경우가 높은 확률로 예상되기 때문에, 후생성의 의약품 제조지침에는, 「당해 약품이 라세미체일 경우에는, 각각의 이성체에 대해, 흡수, 분포, 대사, 배설 동태를 검토해 두는 것이 바람직하다」라고 기재되어 있다.

앞에 기술한 바와 같이 광학이성체는, 물리적, 화학적 성질, 예를 들면 비점, 융점, 용해도와 같은 물성은 완전히 동일하기 때문에, 고전적인 일반적인 분리수단으로는 분석할 수 없는 것이 치명적인 것으로 되어 있었기 때문에, 폭넓은 종류의 광학이성체를 간편하고, 또한 정밀도 좋게 분석하는 기술의 연구가 정력적으로 행해져 왔다.

그리고 이들 요구에 부응하는 분석수법으로서, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 광학분할법, 특히 HPLC용 광학이성체 분리용 컬럼에 의한 광학분할방법이 진보해 왔다. 여기에서 말하는 광학이성체 분리용 컬럼에서는, 부제식별제 그자체, 또는 부제식별제를 적당한 담체상에 담지시킨 키랄 고정상이 사용되고 있다. 예를 들면 광학활성 폴리메타크릴산 트리페닐메틸(일본 특개소57-150432호 공보 참조), 셀룰로스, 아밀로스 유도체 (Y. Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106, 5337,1984), 단백인 오보무코이드(일본 특개소 63-307829) 등이 개발되어 있다.

수많은 이들 HPLC용 키랄 고정상중에서도, 셀룰로스, 아밀로스 유도체를 실리카겔상에 담지시킨 광학분할 컬럼은, 극히 폭넓은 화합물에 대하여, 높은 부제식별능을 갖는 것이 알려져 있다.

최근에는, HPLC용 키랄 고정상과 의사이동상법을 조합시킨 공업규모에서의 광학활성체 액체 크로마토법 분취의 검토가 진척되고 있고(Phram Tech Japan 12, 43), 또한 단지 완전분리할 뿐만아니라 크로마트 분취 생산성을 향상시키기 위해서, 분취 목적화합물에 대해 더 잘 나누는, 즉 보다 큰 분리계수 (α값)를 가진 키랄 고정상이 요구되어, 큰 α값을 가진 부제식별능력이 높은 다당 유도체를 찾아내는 연구가 정력적으로 행해지고 있다.

발명의 개시

본 발명은 크로마토그래피 등에서 이용하는 키랄 고정상으로서 적합한, 보다 큰 α값을 가진 부제식별능력이 높은 다당 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제를 제공하는 것을 과제로 한다.

종래, 키랄 고정상으로서 셀룰로스 유도체나 아밀로스 유도체, 특히 페닐 카르바메이트 유도체가 높은 광학분할능을 갖는 것이 알려져 있고, 그중에서도, 페닐기의 수소 원자가 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 것이, 높은 광학분할능을 갖는 것이 알려져 있다.

그리고, 카르바메이트기와 페닐기의 사이에 메틸렌기가 존재하면 광학분할능력이 현저하게 저하되고, 상기 메틸렌기중 수소의 하나를 메틸기로 치환한 것은 높은 광학분할능력을 갖는 것이 알려졌고, 또한 메틸렌기 부분에 너무 큰 기를 도입하면, 오히려 광학분할능력이 저하되는 것을 발견했다.

이상의 지견을 바탕으로 연구를 진행한 결과, 본 발명자는 카르바메이트기와 페닐기의 사이에 카르보닐기를 도입함으로써, 보다 높은 α값을 갖는 다당 유도체가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성한 것이다.

본 발명은, 과제의 해결 수단으로서 다당이 갖는 히드록실기의 수소원자의 적어도 일부가, 하기 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 원자단의 적어도 일종과 치환된 다당 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제를 제공한다.

(식중, R은 치환 혹은 무치환의 방향족기, 또는 직쇄상, 분지쇄상 혹은 환상의 지방족기이다.)

본 발명은 상기 다당 유도체의 광학이성체용 분리제로서의 용도이다.

본 발명은 상기 다당 유도체를 광학이성체에 접촉함으로써 광학이성체를 분리하는 방법이다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 광학이성체용 분리제로 사용하는 다당 유도체는, 다당이 갖는 히드록실기의 수소원자의 적어도 일부가 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 원자단의 적어도 일종으로 치환된 것이다.

다당은 합성 다당, 천연 다당 및 천연물 변성 다당중 어느것을 막론하고, 광학활성이면 어떠한 것이라도 좋지만, 바람직하게는 결합 양식의 규칙성이 높은 것이 바람직하다.

예시하면 β-1,4-글루칸(셀룰로스), α-1,4-글루칸(아밀로스, 아밀로펙틴), α-1,6-글루칸(덱스트란), β-1,6-글루칸(부스트란), β-1,3-글루칸(예를 들면 커들란, 시조피란 등), α-1,3-글루칸, β-1,2-글루칸(Crown Gall 다당), β-1,4-갈락탄, β-1,4-만난, α-1,6-만난, β-1,2-프락탄(이눌린), β-2,6-프락탄(레반), β-1,4-크실란, β-1,3-크실란, β-1,4-키토산, α-1,4-N-아세틸키토산(키틴), 풀루란, 아가로스, 알긴산 등이며, 아밀로스를 함유하는 전분도 포함된다.

이것들중에서는, 고순도의 다당을 용이하게 입수할 수 있는 셀룰로스, 아밀로스, β-1,4-크실란, β-1,4-키토산, 키틴, β-1,4-만난, 이눌린, 커들란 등이 바람직하고, 특히 셀룰로스, 아밀로스가 바람직하다.

다당의 수평균 중합도(1분자중에 포함되는 피라노스 또는 푸라노스 고리의 평균수)는 5 이상, 바람직하게는 10 이상이며, 특별히 상한은 없지만, 1000 이하인 것이 취급이 용이하여 바람직하다.

다당이 갖는 히드록실기의 수소원자의 적어도 일부를 치환하는 원자단은 화학식 (I) 및 (II)로 표시되는 것이며, 예를 들면 하기의 것을 들 수 있다.

① 화학식 (I) 및 (II)중의 R이 하기 화학식 (III)로 표시되는 것.

(III)

(식중, R¹∼R⁵는 동일하여도 상이하여도 좋고, 수소, 할로겐, 알킬기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 실록시기, 알킬티오기로부터 선택되는 원자 또는 기이다.)

화학식 (3)중의 R¹∼R⁵는 수소, 할로겐 및 알킬기로부터 선택되는 원자 또는 기가 바람직하다.

② 화학식 (I)의 원자단이 하기 식 (IV), (V), (VI) 및 (VII)로부터 선택되는 것.

③ 화학식 (I) 및 (II)중의 R이 하기 식 (VIII), (IX) 및 (X)로부터 선택되는 것.

다당 유도체는, 동일한 원자단이 다당에 결합한 다당 유도체이어도 좋고, 상이한 종류의 원자단이 다당에 결합한 당 유도체이어도 좋고; 다당 유도체에 있어서의 원자단의 분포는, 균등하여도 좋고, 편중이 있어도 좋고; 다당 유도체의 단당 유닛에 결합하는 상기 원자단의 개수는, 전체 단당 유닛에 있어서 동일하여도 좋고, 상이하여도 좋고; 다당 유도체의 단당 유닛에 결합하는 상기 원자단의 위치는, 단당 유닛에 있어서의 특정한 수산기의 위치이어도 좋고, 특별히 규칙성이 없어도 좋다.

본 발명에서 사용하는 다당 유도체는, 다당과, 다당이 갖는 히드록실기와 반응할 수 있는 관능기를 갖는 화합물(단, 화학식 (I) 또는 (II)의 원자단을 형성할 수 있는 화합물)을 반응시켜서 얻을 수 있다.

이러한 화합물로서는, 방향족 또는 지방족 카르복실산, 산 염화물, 산 무수물, 산 에스테르 등의 카르복실산 유도체, 방향족 또는 지방족 이소시안산 유도체를 사용할 수 있다.

본 발명의 광학이성체용 분리제는 다당 유도체를 담체에 담지시킨 것, 다당 유도체 자체를 파쇄 또는 구상 입자화한 것으로 할 수 있다. 여기에서 말하는 담지란, 담체상에 다당 유도체가 고정화되어 있는 것이며, 담지 방법으로서, 다당 유도체와 담체 사이의 물리적인 흡착, 담체와의 사이의 화학결합, 다당 유도체끼리의 화학결합, 제 3 성분의 화학결합, 다당 유도체에의 광조사, 라디칼 반응 등의 방법을 적용할 수 있다.

담체로서는, 다공질 유기 담체 및 다공질 무기 담체를 들 수 있고, 바람직하게는 다공질 무기 담체이다. 다공질 유기 담체로서 적당한 것은, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트 등으로 이루어지는 고분자 물질이며, 다공질 무기 담체로서 적당한 것은, 실리카, 알루미나, 마그네시아, 유리, 카올린, 산화 티탄, 규산염, 히드록시아파타이트 등이다.

특히 바람직한 담체는 실리카겔이며, 실리카겔의 입경은 0.1㎛∼10㎜, 바람직하게는 1㎛∼300㎛, 더욱 바람직하게는 1㎛∼100㎛이며, 평균 구멍직경은 10Å∼100㎛, 바람직하게는 50Å∼50,000Å이다. 표면은 잔존 실라놀의 영향을 배제하기 위해서 표면처리가 되어 있는 것이 바람직하지만, 전혀 표면처리가 되어 있지 않아도 문제 없다.

담체상에의 다당 유도체의 담지량은, 광학이성체용 분리제 100 질량부에 대해, 1∼100 질량부가 바람직하고, 5∼60 질량부가 더 바람직하고, 10∼40 질량부가 특히 바람직하다.

또 다당 유도체 자체를 파쇄 또는 구상 입자화 할 때는, 유발 등을 사용함으로써 얻어진 파쇄 형상 또는 구 형상의 다당 유도체는 분급하여 입도를 고르게 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 광학이성체용 분리제는 크로마토그래피의 고정상으로서 사용할 수 있고, 가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 전기영동 등에 적용할 수 있고, 특히 (연속식)액체 크로마토그래피법, 박층 크로마토그래피, 전기영동에 적합하다. 또, 크로마토그래피용 분리제 뿐만아니라, 호스트 게스트 분리제, 막 분리, 액정재료에의 응용도 가능하다.

본 발명의 광학이성체용 분리제, 그것을 사용한 크로마토그래피의 고정상, 연속식 액체 크로마토그래피의 고정상은, 특히 의약품, 식품, 농약, 향료의 분석에 있어서, 폭넓은 키랄 화합물을, 높은 분리계수로써 광학분할 하는 광학이성체 분석기술에 적합하다.

본 발명의 광학이성체용 분리제는 광학분할능력이 우수하다.

본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 예에서의 유지계수 (k'), 분리계수 (α)는 하기 식으로 정의된다.

유지계수 (k')

k'=[(대장체의 유지시간)-(데드타임)]/데드타임)

(데드타임은 트리-tert-부틸벤젠의 용출시간을 데드타임으로 했다.)

분리계수 (α)

α=(보다 강하게 유지되는 대장체의 유지계수)/(보다 약하게 유지되는 대장체의 유지계수)

합성예 1(벤조일 이소시아네이트(1)의 합성)

벤즈아미드와 염화 옥살릴을, 디메틸 술폭시드(DMSO)중에, 질소분위기하에서, 60℃에서 6시간 교반시켜서 합성했다. 얻어진 벤조일 이소시아네이트를 감압 증류에 의해 생성했다(61℃/4㎜Hg).

합성예 2(4-메틸벤조일 이소시아네이트(2)의 합성)

p-톨루아미드와 염화 옥살릴을 디메틸 술폭시드(DMSO)중에, 질소분위기하에서, 60℃에서 6시간 교반시켜서 합성했다. 얻어진 4-메틸벤조일 이소시아네이트를 감압증류에 의해 생성했다(86℃/4㎜Hg).

합성예 3 (4-클로로벤조일 이소시아네이트(3)의 합성)

4-클로로벤즈아미드와 염화 옥살릴을 디메틸 술폭시드(DMSO)중에 질소분위기 하에서, 60℃에서 6시간 교반시켜서 합성했다. 얻어진 4-클로로벤조일 이소시아네이트를 감압증류에 의해 생성했다(93℃/6㎜Hg).

합성예 4 (염화 3,5-디메틸벤조일(4)의 합성)

빙욕에서 식히면서, 질소분위기하에서, 3,5-디메틸벤조산에 염화 티오닐을 서서히 가해, 첨가가 전부 종료된 후, 80℃로 가온하여 반응시킴으로써 합성했다.

합성예 5 (3,5-디메틸벤즈아미드(5)의 합성)

염화 3,5-디메틸벤조일과 탄산암모늄을, 디에틸에테르중에, 질소분위기하에서, 실온에서 4시간 교반시켜서 합성했다.

합성예 6 (3,5-디메틸벤조일 이소시아네이트(6)의 합성)

염화 3,5-디메틸벤조일과 염화옥살릴을, 디메틸 술폭시드(DMSO)중에, 질소분위기하에서, 60℃에서 6시간 교반시켜서 합성했다. 얻어진 3,5-디메틸벤조일 이소시아네이트를 감압증류에 의해 생성했다(104℃/8㎜Hg).

실시예 1∼7

① 다당 벤조일 카르바메이트 유도체 (7)∼(13)의 제조

질소분위기하에, 다당(셀룰로스 또는 아밀로스)에, 피리딘 또는 디메틸 술폭시드를 다당 1g에 대해 20ml 가하고, 대응하는 이소시아네이트 (1)∼(3), (6)을 다당의 히드록실기에 대해 1.5당량 가하고 가열교반하여, 표 1에 나타내는 다당 벤조일 카르바메이트 유도체 (7)∼(13)을 얻었다.

② 실리카겔의 표면처리

다공질 실리카겔(입경 7㎛)을 3-아미노프로필트리에톡시실란과 반응시킴으로써, 아미노프로필실란 처리(APS 처리)를 했다.

③ 액체 크로마토그래피용 충전제 제작

상기 ②에서 얻은 실리카겔 0.9g에, 상기 ①에서 얻은 다당 벤조일 카르바메이트 유도체 (7)∼(13) 0.225g을, 각각 테트라히드로푸란(THF), 또는 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 균일하게 도포한 후, 용매를 감압하에 증류 제거함으로써, 실리카겔에 목적의 다당 유도체가 담지된 광학이성체용 충전제를 얻었다.

④ 액체 크로마토그래피용 컬럼 제작

상기 ③에서 얻은 충전제를, 0.2cmφ×25cmL의 스테인리스제 컬럼에 슬러리 충전법에 의해 가압, 충전을 행하여 광학이성체 분리 컬럼의 제작을 행했다.

응용예 1

실시예에서 제작된 광학이성체 분리 컬럼을 사용하고, 액체크로마토그래피법에 의해, 하기에 나타내는 10의 화합물의 부제식별능력(유지계수 k'값, 분리계수 α값)의 평가를 행했다. 결과를 표 2에 나타낸다.

(분석조건)

이동상: 헥산/2-프로파놀=90/10(v/v), 유속: 0.1ml/min, 검출: 254nm

온도:25℃

Claims (15)

1. 다당이 갖는 히드록실기의 수소원자의 적어도 일부가, 하기 화학식 (I)로 표시되는 원자단과 치환된 다당 유도체를 유효성분으로 하는 광학이성체용 분리제.

   

   (식중, R은 치환 혹은 무치환의 페닐기이다.)
2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I)로 표시되는 원자단이 하기 식 (IV), (V), (VI) 또는 (VII)로 표시되는 원자단으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.

   
3. 제 1 항에 있어서, 상기 다당이 셀룰로스 또는 아밀로스인 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 크로마토그래피의 고정상으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 연속식 액체 크로마토그래피의 고정상으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 광학이성체용 분리제.
6. 제 1 항에 기재된 다당 유도체를 광학이성체에 접촉함으로써 광학이성체를 분리하는 방법.
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