CN1758958A - 光学异构体用分离剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有高分离性能的光学异构体用分离剂。即，纤维素或直链淀粉等多糖具有的羟基氢原子至少一部分被以下列通式(I)及(II)(式中，R为取代的或未取代的芳香族基、或直链状、支链状或环状的脂肪族基)表示的原子团的至少一种取代的多糖衍生物作为有效成分的光学异构体用分离剂。

Description

光学异构体用分离剂
技术领域
本发明涉及化合物分离法，特别是涉及适于采用色谱法进行光学异构体分离的光学异构体用分离剂。
背景技术
具有实像和镜像关系的光学异构体，其物理的、化学的性质，例如沸点、熔点、溶解度等物性全部相同，但在对生物体的相互作用，例如味道、气味等生理活性上往往表现出差异的情况。特别是在医药品领域，可以高概率地预测光学异构体之间的药效、毒性方面出现显著差异的情况，因此，厚生省的医药品制造指南中记载“在该药品为消旋体时，希望对各种异构体的吸收、分布、代谢、排泄动态进行探讨”。
如先前所述光学异构体，由于其物理、化学性质，例如沸点、熔点、溶解度等物性全部相同，故采用经典的一般分离措施不能进行分析而成为致命的弱点，所以，对种类广泛的光学异构体，集中精力简便而精度良好的分析技术进行了研究。
然而，作为与这些要求对应的分析方法，例如采用高速液相色谱法(HPLC)的光学离析法，特别是采用HPLC用光学异构体分离用柱的光学离析方法已得到进展。这里所说的光学异构体分离用柱，可以使用不对称识别剂本身，或使用把不对称识别剂负载在适当的载体上的手性(キラル)固定相。例如，开发出了光学活性聚甲基丙烯酸三苯基甲酯(参照特开昭57-150432号公报)，纤维素、直链淀粉衍生物(Y.Okamoto，M.Kawashima andK.Hatada，J.Am.Chem.Soc.，106，5337，1984)，作为蛋白质的卵类粘蛋白(特开昭63-307829)等。
即使在许多这些HPLC用手性固定相中，已知将纤维素、直链淀粉衍生物负载在硅胶上的光学离析柱，对极广泛的化合物具有高的不对称识别能力。
最近，对组合HPLC用手性固定相和模拟移动床法的工业规模的光学活性体的液相色谱法分离进行了探讨(Phram Tech Japan 12，43)，另外，不仅简单地进行完全分离而且还提高了色谱分离的生产率，寻求对分离目的化合物的问题更加清楚，即要求具有更大的分离系数(α值)的手性固定相，并努力地进行发现具有大的α值的不对称识别能力高的多糖衍生物。
发明内容
本发明的课题是提供一种光学异构体用分离剂，该分离剂适于作为在色谱法等中使用的手性固定相，且以具有更大的α值的不对称识别能力高的多糖衍生物作为有效成分。
以往，作为手性固定相，已知纤维素衍生物及直链淀粉衍生物，特别是苯基氨基甲酸酯衍生物具有高的光学离析能力，其中，已知苯基的氢原子被烷基或卤原子取代的衍生物仍具有高的光学离析能力。
而且，已知当氨基甲酸酯基和苯基之间存在亚甲基时，光学离析能力显著下降，而上述亚甲基的一个氢被甲基取代得到的物质具有高的光学离析能力，另外发现，当在亚甲基部分导入体积相当大的基团时，光学离析能力反而下降。
以上述的发现为基础进行研究取得的结果，本发明人发现通过在氨基甲酸酯基和苯基之间导入羰基，可以得到具有更高α值的多糖衍生物，从而完成了本发明。
作为课题的解决手段，本发明提供一种光学异构体用分离剂，该分离剂以多糖所具有的羟基氢原子的至少一部分被下列通式(I)及(II)表示的原子团中的至少一种取代的多糖衍生物作为有效成分。
(式中，R为取代的或未取代的芳香族基、或直链状、支链状或环状的脂肪族基)。
本发明涉及上述多糖衍生物作为光学异构体用分离剂的用途。
本发明涉及通过将上述多糖衍生物与光学异构体接触来分离光学异构体的方法。
发明的详细说明
在本发明的光学异构体用分离剂中使用的多糖衍生物，是多糖所具有的羟基的氢原子的至少一部分被以通式(I)及(II)表示的原子团中的至少一种取代的多糖衍生体。
多糖，不管是合成多糖、天然多糖及天然物改性多糖的任何一种，只要是有光学活性的即可，优选结合形态的规则性高者。
可以举出的实例有β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉，支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(葡聚糖)、β-1，6-葡聚糖(石脐素(ブスッラン))、β-1，3-葡聚糖(例如，凝胶多糖(カ一ドラン)、西佐喃等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿(Crown Gall)多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-多缩甘露糖、α-1，6-多缩甘露糖、β-1，2-果聚糖(旋复花粉)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、α-1，4-N-乙酰基壳聚糖(壳质)、茁霉多糖、琼脂糖、藻酸等，含直链淀粉的淀粉也包括在内。
这些之中，可以容易得到高纯度多糖的纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、壳质、β-1，4-多缩甘露糖、旋复花粉、凝胶多糖等是优选的，而纤维素、直链淀粉是特别优选的。
多糖的数均聚合度(1个分子中含有的吡喃糖或呋喃糖环的平均数)在5或5以上，优选10或10以上，没有特别的上限，但从处理方便考虑，1000或1000以下是优选的。
取代多糖具有的羟基的氢原子中的至少一部分的原子团，可用通式(I)及(II)表示，例如，可以举出下列各种。
①通式(I)及(II)中的R用下列通式(III)表示的原子团：
Figure A20048000620100061
(式中，R1～R5既可以相同也可以相异，表示选自氢、卤原子、烷基、烷氧基、氨基、硝基、甲硅烷氧基、烷硫基的原子或基团)。
通式(3)中的R1～R5选自氢、卤原子及烷基的原子或基团是优选的。
②通式(I)的原子团选自下式(IV)、(V)、(VI)及(VII)者：
Figure A20048000620100071
③通式(I)及(II)中的R选自下述式(VIII)、(IX)及(X)的原子团：
多糖衍生物既可以是相同的原子团结合在多糖上的多糖衍生物，也可以是不同种类的原子团结合在多糖上的糖衍生物；在多糖衍生物中原子团的分布，既可以均等，也可以不匀；结合于多糖衍生物的单糖单元的上述原子团的个数，在全部单糖单元中，可以是相同的，也可以是不同的；结合在多糖衍生物的单糖单元中的上述原子团的位置，既可以是单糖单元中特定的羟基位置，也可以无特别的规则性。
本发明中使用的多糖衍生物，可将多糖和具有能与多糖具有的羟基反应的官能团的化合物(这里，可以形成通式(I)或(II)的原子团的化合物)进行反应而制得。
作为这种化合物，可以使用芳香族或脂肪族羧酸、酰氯、酸酐、酸酯等羧酸衍生物，芳香族或脂肪族异氰酸衍生物。
本发明的光学异构体用分离剂，可以是将多糖衍生物负载在载体上得到的物质，也可以是将多糖衍生物本身破碎或球状粒子化得到的物质。这里所说的负载是多糖衍生物在载体上固定，作为负载方法，可以使用多糖衍生物与载体之间的物理吸附、与载体之间的化学结合、多糖衍生物彼此的化学结合、第三成分的化学结合、对多糖衍生物的光照射、自由基反应等方法。
作为载体，可以举出多孔有机载体及多孔无机载体，优选多孔无机载体。作为多孔有机载体，优选含有聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等的高分子物质，作为多孔无机载体，优选的是二氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石等。
特别优选的载体是硅胶，硅胶的粒径为0.1μm～10mm、优选1μm～300μm、更优选1μm～100μm，平均孔径10～100μm、优选50～50,000。为了排除表面残留硅烷醇的影响，希望进行表面处理，但即使不对全部表面进行处理也无妨。
多糖衍生物向载体的负载量，相对于光学异构体用分离剂100质量份，优选1～100质量份，更加优选5～60质量份，特别优选10～40质量份。
另外，在多糖衍生物本身进行粉碎或球状粒子化时，使用乳钵等得到的破碎状或球状多糖衍生物，优选进行分级使粒度整齐。
本发明的光学异构体用分离剂，可用作色谱法的固定相，适于气相色谱法、液相色谱法、薄层色谱法、电泳等，特别适于(连续式)液相色谱法、薄层色谱法、电泳等。另外，不仅可用作色谱法用分离剂，而且也可以应用于主客体分离剂、膜分离、液晶材料。
本发明的光学异构体用分离剂、用其的色谱法的固定相、连续式液相色谱法的固定相，特别适用于医药品、食品、农药、香料的分析中，以具有高分离系数进行光学离析广泛的手性化合物的光学异构体分析技术。
本发明的光学异构体用分离剂具有优异的光学离析能力。
实施例
通过实施例详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。还有，以下例子中的保留系数(K’)、分离系数(α)由下式定义：
保留系数(K’)
K’＝[(对映体的保留时间)-(停滞时间)]/停滞时间)
(停滞时间，是以三叔丁基苯的洗提时间作为停滞时间)。
分离系数(α)
α＝(较强保留的对映体的保留系数)/(较弱保留的对映体的保留系数)
合成例1(苯甲酰异氰酸酯(1)的合成)
把苯甲酰胺和草酰氯，在二甲基亚砜(DMSO)中于氮气环境下，于60℃搅拌6小时而合成。通过减压蒸馏得到的苯甲酰异氰酸酯而制得(61℃/4mmHg)。
合成例2(4-甲基苯甲酰异氰酸酯(2)的合成)
把对甲苯甲酰胺和草酰氯，在二甲基亚砜(DMSO)中于氮气环境下，于60℃搅拌6小时而合成。通过减压蒸馏得到的4-甲基苯甲酰异氰酸酯而制得(86℃/4mmHg)。
合成例3(4-氯苯甲酰异氰酸酯(3)的合成)
把4-氯苯甲酰胺和草酰氯，在二甲基亚砜(DMSO)中于氮气环境下，于60℃搅拌6小时而合成。通过减压蒸馏得到的4-氯苯甲酰异氰酸酯而制得(93℃/6mmHg)。
合成例4(3，5-二甲基苯甲酰氯(4)的合成)
边在冰浴中冷却边于氮气环境下，往3，5-二甲基安息香酸中缓慢添加亚硫酰氯，全部添加终止后加热至80℃进行反应，由此来合成。
合成例5(3，5-二甲基苯甲酰胺(5)的合成)
把3，5-二甲基苯甲酰氯和碳酸铵在二乙醚中于氮气环境下，于室温搅拌4小时而合成。
合成例6(3，5-二甲基苯甲酰异氰酸酯(6)的合成)
把3，5-二甲基苯甲酰氯和草酰氯，在二甲基亚砜(DMSO)中于氮气环境下，于60℃搅拌6小时而合成。通过减压蒸馏得到的3，5-二甲基苯甲酰基异氰酸酯而制得(104℃/8mmHg)。
实施例1～7
①多糖苯甲酰基氨基甲酸酯衍生物(7)～(13)的制造
在氮气环境中，往多糖(纤维素或直链淀粉)中，相对于1g多糖添加吡啶或二甲基甲砜20ml、相对于多糖的羟基添加1.5当量的对应的异氰酸酯(1)～(3)、(6)，加热搅拌，得到示于表1的多糖苯甲酰基氨基甲酸酯衍生物(7)～(13)。
                                                                          表1
实施例 异氰酸酯的种类 多糖(g)                                              多糖苯甲酰氨基甲酸酯衍生物
  种类   收量(g)   收率(％)           C(％)           H(％)            N(％)
  分析值   计算值   分析值   计算值   分析值   计算值
1   4-甲基苯甲酰异氰酸酯(2)   纤维素(0.40)   纤维素三(4-甲基-苯甲酰氨基甲酸酯(7) 1.37 86 58.61 61.39 5.18 4.80 5.98 6.51
2   4-氯苯甲酰异氰酸酯(3)   纤维素(0.30)   纤维素三(4-氯-苯甲酰氨基甲酸酯(8) 1.09 83 48.09 50.97 3.41 3.14 6.12 5.94
3   3.5-二甲基苯甲酰异氰酸酯(6)   纤维素(0.10g)   纤维素三(3，5-二甲基苯甲酰氨基甲酸酯(9) 0.31 74 62.84 62.87 5.54 5.42 4.22 6.11
4   苯甲酰异氰酸酯(1)   直链淀粉(0.13)   直链淀粉三(苯甲酰-氨基甲酸酯(10) 0.39 79 57.09 59.70 4.46 4.14 6.78 6.96
5   4-甲基苯甲酰异氰酸酯(2)   直链淀粉(0.40)   直链淀粉三(4-甲基-苯甲酰氨基甲酸酯(11) 1.42 90 59.23 61.39 5.11 4.80 6.32 6.51
6   4-氯苯甲酰异氰酸酯(3)   直链淀粉(0.30)   直链淀粉三(4-氯-苯甲酰氨基甲酸酯(12) 1.14 87 48.65 50.97 3.29 3.14 6.18 5.94
7   3，5-二甲基苯甲酰异氰酸酯(6)   直链淀粉(0.10)   直链淀粉三(3，5-二甲基-苯甲酰氨基甲酸酯(13) 0.30 73 62.60 62.87 5.50 5.42 4.26 6.11
②硅胶的表面处理
将多孔硅胶(粒径7μm)，通过与3-氨基丙基三乙氧基硅烷反应实施氨基丙基硅烷处理(APS处理)。
⑧液相色谱法用填充剂的制作
把上述①中得到的多糖苯甲酰基氨基甲酸酯衍生物(7)～(13)0.225g分别溶解在四氢呋喃(THF)或二甲基亚砜(DMSO)中，并均匀涂布在上述②中得到的硅胶0.9g上之后，减压馏去溶剂，由此得到在硅胶上负载了目的多糖衍生物的光学异构体用填充剂。
④液相色谱法用柱的制作
把上述⑧中得到的填充剂，用淤浆填充法加压、填充至0.2cmΦ×25cmL的不锈钢制柱中，制作光学异构体分离柱。
应用例1
使用实施例中制作的光学异构体分离柱，通过液相色谱法，对下面所示的10种化合物的不对称识别能力(保留系数K’值、分离系数α值)进行评价。结果示于表2。
化合物1        化合物2                   化合物3                 化合物4
Co(AcAc)3
Figure A20048000620100132
               化合物5                   化合物6                 化合物7
Figure A20048000620100134
Figure A20048000620100136
            化合物8                   化合物9             化合物10
Figure A20048000620100137
Figure A20048000620100138
Figure A20048000620100139
                                                                            表2
        实施例1         实施例2         实施例3         实施例4         实施例5         实施例6         实施例7
  k1’   α   k1’   α   k1’   α   k1’   α   k1’   α   k1’   α   k1’   α
  多糖衍生物         合成例1         合成例2         合成例3         合成例4         合成例5         合成例6         合成例7
消旋体   化合物1   0.30   ～1   0.12   ～1   0.48   ～1   0.63   1.00   0.41   ～1   0.49   ～1   0.29   ～1
  化合物2   0.53   ～1   0.17   ～1   1.25   ～1   0.66   1.00   0.68   1.00   0.47   ～1   0.58   ～1
  化合物3   0.29   1.00   0.11   ～1   0.79   ～1   0.52   ～1   0.45   ～1   0.48   ～1   0.50   ～1
  化合物4   1.84   1.13   0.67   ～1   3.89   1.08   2.82   1.09   2.60   1.14   2.38   1.11   1.72   1.23
  化合物5   1.12   1.43   0.36   ～1   2.19   1.81   1.96   1.34   2.02   1.14   1.41   1.60   1.36   ～1
  化合物6   0.55   ～1   0.20   ～1   1.33   1.10   0.79   ～1   0.59   ～1   0.61   ～1   0.58   1.24
  化合物7   1.56   1.09   0.54   ～1   2.01   1.27   1.39   1.16   1.42   ～1   1.07   1.20   0.49   ～1
  化合物8   0.64   ～1   0.16   1.00   1.80   1.00   0.98   ～1   0.84   1.00   0.88   1.00   1.02   1.00
  化合物9   0.66   ～1   0.07   ～1   0.63   ～1   0.28   ～1   0.27   ～1   0.26   ～1   0.32   1.17
  化合物10 2.02 1.18 0.36 1.00 4.81 1.08 1.68 1.00 2.41 1.03 0.80 1.00 2.03 1.00
(分析条件)
移动相：己烷/2-丙醇＝90/10(v/v)，流速：0.1ml/min，检测：254nm温度：25℃。

Claims (15)

1.一种光学异构体用分离剂，该分离剂以多糖具有的羟基的氢原子的至少一部分被下列通式(I)及(II)表示的原子团中的至少一种取代的多糖衍生物作为有效成分，
Figure A2004800062010002C1
(式中，R为取代的或未取代的芳香族基、或直链状、支链状或环状的脂肪族基)。
2.按照权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，上述多糖为纤维素或直链淀粉。
3.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)及(II)中的R为用下列通式(III)表示的基团：
Figure A2004800062010002C3
(式中，R1～R5既可以相同也可以相异，表示选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、甲硅烷氧基、烷硫基的原子或基团)。
4.按照权利要求3所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(III)中的R1～R5是选自氢、卤素及烷基中的原子或基团。
5.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)是用下述式(IV)表示的基团：
6.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)是用下述式(V)表示的基团：
Figure A2004800062010002C5
7.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)是用下述式(VI)表示的基团：
Figure A2004800062010003C1
8.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)是用下述式(VII)表示的基团：
Figure A2004800062010003C2
9.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)及(II)中的R是用下述式(VIII)表示的基团：
Figure A2004800062010003C3
10.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)及(II)中的R是用下述式(IX)表示的基团：
Figure A2004800062010003C4
11.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，上述通式(I)及(II)中的R是用下述式(X)表示的基团：
Figure A2004800062010003C5
12.按照权利要求1～11中任何一项所述的光学异构体用分离剂，该分离剂用作色谱法的固定相。
13.按照权利要求1～11中任何一项所述的光学异构体用分离剂，该分离剂用作连续式液相色谱法的固定相。
14.一种用途，该用途是作为权利要求1中所述的多糖衍生物的光学异构体用分离剂的用途。
15.一种方法，该方法是，该方法是通过使权利要求1中所述的多糖衍生物与光学异构体接触来分离光学异构体的方法。
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