CN1758959A - 光学异构体用分离剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有高光学离析能力的并且兼具耐溶剂性光学异构体用分离剂。即，在硅胶等多孔载体上负载纤维素或直链淀粉的氨基甲酸酯衍生物或酯衍生物等多糖衍生物的光学异构体用分离剂，是具有环氧基的多孔载体和多糖衍生物的羟基一部分通过化学结合而形成光学异构体用分离剂。

Description

光学异构体用分离剂
技术领域
本发明涉及光学异构体用分离剂及其制造方法。
背景技术
以往，多糖类或其衍生物例如纤维素、直链淀粉的酯、氨基甲酸酯衍生物表现出高的光学离析能力，已为人们熟知。另外，将这些物理吸附、负载在硅胶上的色谱法用分离剂，是表现出宽广的光学离析能力、高塔板数、耐久性优良的分离剂，也已为人们熟知(Y.Okamoto，M.Kawashima andK.Hatada，J.Am.Chem.Soc.，106，5357，1984)。
然而，由于这些分离剂，是多糖衍生物通过物理吸附负载在硅胶上，所以，能溶解多糖衍生物的溶剂不能在移动相等中使用，故分离条件的选择受到制约。
另外，溶解试样的溶剂也受到制约，对可以用作移动相的溶剂溶解性小的试样，特别是，在色谱分离时存在大的问题。另外，即使在强烈吸附在分离剂上的污染物质洗涤时，也存在洗涤液受到限制的问题。
从这些点考虑，在负载多糖衍生物的分离剂中，需寻求兼具耐溶剂性的分离剂。
为了解决该问题，可考虑采用把多糖衍生物直接化学结合在硅胶上的方法、使多糖衍生物彼此交联的方法、或采用两种方法使之具有耐溶剂性的方法(特开昭62-270602号公报、特开平04-202141号公报、特开平06-329561号公报、特开平07-309784号公报、特开平07-138301号公报、特开平08-59702号公报)。
然而，采用这些方法时，由于多糖衍生物的任何一个取代基用于化学结合或交联反应，故在多糖衍生物具有的规范的结构中产生缺陷，存在不能发挥多糖衍生物本来具有的高光学离析能力的问题。
发明内容
本发明的课题是提供一种可发挥多糖衍生物本来具有的高光学离析能力，并且兼具耐溶剂性的光学异构体用分离剂及其制造方法。
作为解决课题的措施，本发明提供一种光学异构体用分离剂，其是在多孔载体上负载多糖衍生物的光学异构体用分离剂，多孔载体具有环氧基，该环氧基和多糖衍生物的一部分羟基化学结合。
另外，作为另一解决课题的措施，本发明提供一种光学异构体用分离剂的制造方法，该方法是权利要求1～4中任何一项记载的光学异构体用分离剂的制造方法，并具有以下工序：
将具有环氧基的多孔载体和具有羟基的多糖衍生物在有机溶剂中加热下进行反应，使多孔载体和多糖衍生物化学结合的工序。
另外，作为另一课题的另一解决措施，本发明提供一种光学异构体用分离剂的制造方法，该方法是权利要求1～4中任何一项记载的光学异构体用分离剂的制造方法，包括以下工序：
将具有环氧基的多孔载体和具有羟基的多糖衍生物在有机溶剂中加热下进行反应，使多孔载体具有的环氧基和多糖衍生物具有的羟基进行化学结合的工序；以及，
使前一工序中的生成物具有的羟基与具有能与上述羟基反应的官能团的化合物反应的工序。
本发明涉及在多孔载体上负载多糖衍生物，多孔载体具有环氧基，该环氧基和多糖衍生物的一部分羟基化学结合所得到的物质作为光学异构体用分离剂的用途。
本发明涉及通过在多孔载体上负载多糖衍生物，多孔载体具有环氧基，该环氧基和多糖衍生物的一部分羟基化学结合所得到的物质来分离光学异构体的方法。
本发明的详细说明
本发明的光学异构体用分离剂，是通过多糖衍生物对多孔载体化学结合而负载形成的分离剂。
多糖衍生物可以使用多糖具有的羟基至少一部分(但不是全部)，可通过与具有能和羟基反应的官能团的化合物反应，形成酯键、尿烷键、醚键等得到的物质，特别是，多糖的氨基甲酸酯衍生物或酯衍生物是优选的。
多糖，不管是合成多糖、天然多糖及天然物改性多糖中的任何一种，只要是有光学活性的即可，优选结合形态的规则性高者。
可以举出的实例有β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉，支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)、β-1，6-葡聚糖(石脐素(ブスッラン))、β-1，3-葡聚糖(例如，凝胶多糖(カ一ドラン)、西佐喃等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿(Crown Gall)多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-多缩甘露糖、α-1，6-多缩甘露糖、β-1，2-果聚糖(旋复花粉)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、α-1，4-N-乙酰基壳聚糖(壳质)、茁霉多糖、琼脂糖、藻酸等，含直链淀粉的淀粉也包括在内。
这些之中，可以容易得到高纯度多糖的纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、壳质、β-1，4-多缩甘露糖、旋复花粉、凝胶多糖等是优选的，而纤维素、直链淀粉是特别优选的。
多糖的数均聚合度(1个分子中含有的吡喃糖或呋喃糖环的平均数)在5或5以上，优选10或10以上，没有特别的上限，但从处理方便考虑，1000或1000以下是优选的。
多孔载体是具有环氧基的物质，可以向多孔有机载体及多孔无机载体导入环氧基而得到，优选导入环氧基的多孔无机载体。
作为多孔有机载体，优选的是包含聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯等的高分子物质，作为多孔无机载体，优选的是二氧化硅、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟基磷灰石等。
特别优选的载体是硅胶，硅胶的粒径为0.1μm～10mm、优选1μm～300μm、更优选1～100μm、特别优选1～75μm。平均孔径为10_～100μm、优选50_～50,000_。为了排除表面残留硅醇的影响，希望进行表面处理，但即使不对全部表面进行处理也无妨。
多糖衍生物的结合率，对光学异构体用分离剂100质量份达到1～50质量份是优选的、更优选1～20质量份、特优选1～10质量份。这里的所谓多糖衍生物的结合率，表示光学异构体用分离剂中的多糖衍生物占有的比例。
其次，对于通过化学结合对本发明的多孔载体负载多糖衍生物的光学异构体用分离剂的制造方法进行说明。
首先，在最初的工序中，将具有环氧基的多孔载体和具有羟基的多糖衍生物，在有机溶剂中加热下进行反应，使多孔载体具有的环氧基和多糖衍生物具有的羟基进行化学结合。
作为该工序中的具体处理方法，例如，可以采用：
①往具有环氧基的多孔载体上添加多糖衍生物的溶液(吡啶溶液等)，边加热边搅拌的方法；或
②把多糖衍生物通过物理吸附的方法负载在具有环氧基的多孔载体上后，添加溶剂(氯仿、甲苯等)，边加热边搅拌的方法。
在上述①及②的任何一种方法中，可以往反应体系中添加催化多孔载体上的环氧基和多糖衍生物上的羟基结合反应的化合物[BF3·Et2O(乙醚)等]。
在本发明的制造方法中，可根据需要，再设置使上述工序中的生成物具有的羟基和具有能与上述羟基反应的官能团的化合物反应的工序。
上述工序得到的生成物中存在，不参与具有环氧基的多孔载体和多糖衍生物化学结合的多糖衍生物羟基，以及通过环氧基开环新产生的羟基。
因此，由这种羟基和具有能与该羟基反应官能基的化合物，通过采用以往已知的方法形成酯键、尿烷键、或醚键等而衍生物化。
这里作为具有能与羟基反应的官能团的化合物，可以采用异氰酸衍生物、羧酸、酯、酰卤、卤化物、环氧化合物、醛、醇及其他具有脱离基的化合物的任何一种均可，例如脂肪酸、脂环族、芳香族、杂芳香化合物等。
本发明的光学异构体用分离剂，可用作色谱法的固定相，适于气相色谱法、液相色谱法、薄层色谱法、电泳等，特别适于(连续式)液相色谱法、薄层色谱法、电泳。另外，不仅可用作色谱法用分离剂，而且也可以应用于主客体分离剂、膜分离、液晶材料方面。
本发明的光学异构体用分离剂，采用它的色谱法的固定相、连续式液相色谱法的固定相，特别在医药品、食品、农药、香料的分析中，适于以高分离系数光学离析广泛的手性化合物的光学异构体分析技术。
本发明的光学异构体用分离剂，由于是多孔载体和多糖衍生物化学结合而成，所以，用作色谱法固定相时，作为移动相的溶剂的选择范围宽。
另外，本发明的光学异构体用分离剂，由于多孔载体和多糖衍生物通过导入到多孔载体中的环氧基化学结合，所以，不会像现有技术那样，在多糖衍生物具有的规范的结构中产生缺陷，故可发挥多糖衍生物本来具有的高光学离析能力。
实施例
下面通过实施例具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。
合成例1
用下式表示的多糖衍生物1的合成(6-邻-三苯甲基纤维素)
Figure A20048000620200071
往500ml的三口烧瓶内添加纤维素(5.03g，31mmol)、LiCl(3.40g，81mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(50ml)，于80℃膨润数小时后，添加三苯甲基氯(38.3g，137mmol)、吡啶(100ml)，反应12小时。把生成物用甲醇再沉淀，通过离心分离加以回收。
合成例2
用下式表示的多糖衍生物2的合成[2，3-双(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)纤维素]
Figure A20048000620200072
多糖衍生物2
加入多糖衍生物1(1.08g，2.67mmol)、吡啶(15ml)后，添加3，5-二甲基苯基异氰酸酯(1.59g，10.7mmol)，于80℃反应18小时，把2，3位的羟基转变成氨基甲酸酯。把得到的沉淀用甲醇再沉淀，通过离心分离，用甲醇洗涤至不存在吡啶后，用酸(HCl/甲醇＝1/50)脱去6位的羟基的保护基。生成物用甲醇充分洗涤后通过离心分离加以回收。
合成例3
用下式表示的多孔载体1的合成(导入环氧基的硅胶)
对硅胶(粒径7μm，细孔径1000_)8.1g，添加苯(80ml)、(3-环氧丙氧基丙基)三甲氧基硅烷(4ml)、吡啶(0.2ml)，于80℃反应17小时，生成物依次用甲醇、丙酮、己烷充分洗涤后用4G玻璃过滤器加以回收。环氧基的导入率通过热重量分析，测定有机物含量而求出。
实施例1
用下式表示的光学异构体用分离剂4-1的合成(使多孔载体1的环氧基和多糖衍生物2的羟基一部分化学结合的分离剂，无催化剂)
                  多孔载体1
往多孔载体1(1.02g)中添加多糖衍生物2(0.26g)的吡啶溶液，于70℃反应92小时进行固化后，将衍生物的未反应羟基、通过环氧基开环生成的羟基转变为苯基氨基甲酸酯。所得到的分离剂，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，进行填充剂的热重量分析，依下式进行计算：
多糖结合率＝[(最终得到的填充剂中有机物的重量)-(添加多糖衍生物前的导入官能团的硅胶中有机物的重量)]/填充剂总重量
实施例2
用下式表示的光学异构体用分离剂4-2的合成(使多孔载体1的环氧基和多糖衍生物2的羟基一部分化学结合的分离剂，有催化剂)
Figure A20048000620200091
                多孔载体1
往多孔载体1(1.00g)中添加多糖衍生物2(0.25g)的吡啶溶液、催化剂BF3·Et2O(2μl)于80℃反应25小时，将衍生物的未反应羟基、通过环氧基开环生成的羟基转变为苯基氨基甲酸酯。所得到的分离剂，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，按照与实施例1同样的方法进行计算。
实施例3
用下式表示的光学异构体用分离剂4-3的合成(将多糖衍生物1预先涂布在多孔载体1上后，于氯仿中进行化学结合的分离剂，有催化剂)
                      多孔载体1
把多糖衍生物1以20重量％的比例负载到多孔载体1中得到的物质1.11g，在氯仿中，于60℃放置3小时后，添加BF3·Et2O(1μl)反应38小时，将多糖衍生物1的未反应羟基、通过环氧基开环生成的羟基转变为苯基氨基甲酸酯。所得到的分离剂，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，按照与实施例1同样的方法进行计算。
实施例4
用下式表示的分离剂4-4的合成(将多糖衍生物1预先涂布在多孔载体1上后，于甲苯中进行化学结合的分离剂，有催化剂)
                    多孔载体1
Figure A20048000620200104
把多糖衍生物1以20重量％的比例负载在多孔载体1中得到的物质1.14g，在甲苯中，于80℃放置3小时后添加BF3·Et2O(1μl)反应38小时，衍生物的未反应羟基、通过环氧基开环生成的羟基转变为苯基氨基甲酸酯。所得到的分离剂，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，按照与实施例1同样的方法进行计算。
比较例1
用下式表示的分离剂5的合成(将导入氨基的硅胶和多糖衍生物1的2，3位羟基一部分，通过二异氰酸酯进行化学结合的分离剂)
Figure A20048000620200111
对硅胶(粒径7μm，细孔径1000_)10.1g，添加苯(100ml)、(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(2ml)、吡啶(0.8ml)，于80℃反应12小时。把生成物依次用甲醇、丙酮、己烷充分洗涤后用4G玻璃过滤器回收。
往所得到的表面处理硅胶(1.00g)中添加六亚甲基二异氰酸酯(0.15ml，0.94mmol)、吡啶(10ml)，于80℃反应12小时，导入异氰酸酯基。异氰酸酯基向硅胶上的导入率，取少量硅胶样品，用甲醇沉淀，所得到的沉淀物进行热重量分析，用与合成例3同样的方法算出。
然后，添加多糖衍生物1(0.18g)的吡啶溶液进行固定化。取出上清液，再进行数次添加吡啶的操作，除去未反应的六亚甲基二异氰酸酯。然后，用酸(HCl/甲醇＝1/50)脱保护，添加3，5-二甲基苯基异氰酸酯，使未反应的羟基转变成苯基氨基甲酸酯。
所得到的分离剂5，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，通过进行填充剂的热重量分析，按照与实施例1同样的方法进行计算。
比较例2
用下式表示的分离剂6的合成(导入氨基的硅胶和多糖衍生物2的6位羟基一部分，通过二异氰酸酯进行化学结合的分离剂)
对硅胶(粒径7μm，细孔径1000_)10.1g，添加苯(100ml)、(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷(2ml)、吡啶(0.8ml)，于80℃反应12小时。把生成物依次用甲醇、丙酮、己烷充分洗涤后用4G玻璃过滤器回收。
往所得到的表面处理硅胶(1.01g)中添加六亚甲基二异氰酸酯(0.05ml，0.31mmol)、吡啶(10ml)，于80℃反应44小时，导入异氰酸酯基。氰酸酯基向硅胶上的导入率，取少量硅胶样品，在甲醇中沉淀，所得到的沉淀物进行热重量分析，用与合成例3同样的方法算出。然后，添加多糖衍生物2的吡啶溶液进行固定化，最后，使未反应的羟基转变成苯基氨基甲酸酯。
所得到的分离剂6，用4G玻璃过滤器回收，用吡啶、THF充分淋洗后，用淤浆法填充到柱[25×0.20cm(i.d.)]中。另外，所得填充剂的多糖衍生物结合率(光学异构体用分离剂中的多糖衍生物所占的比例)，通过进行填充剂的热重量分析，按照与实施例1同样的方法进行计算。
应用例1
采用实施例得到的各分离剂4-1～4-4以及比较例得到的分离剂5、6，用HPLC测定对下列各种消旋体的光学离析能力(分离系数α)。结果示于表1。
Figure A20048000620200131
                                               表1
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4   比较例1   比较例2
  分离剂   分离剂4-1   分离剂4-2   分离剂4-3   分离剂4-4   分离剂5   分离剂6
  多糖衍生物的结合法            溶液中        在硅胶上负载后的结合   -   -
  催化剂   无   有   有   有   -   -
  溶剂   吡啶   吡啶   氯仿   甲苯   -   -
  多糖衍生物的结合率 5.4wt％ 4.9wt％ 4.3wt％ 4.4wt％ 11.0wt％ 10.7wt％
分离系数(α)  消旋体1   1.31   1.31   1.30   1.31   1.26   1.27
 消旋体2   1.17   1.13   1.20   1.21   1.09   1.10
 消旋体3   1.50   1.19   1.45   1.38   1   1
 消旋体4   1.13   1.08   1.16   1.16   1   1
 消旋体5   1.79   1.73   2.29   2.00   1.69   1.74
α＝(较强保留的对映体的保留系数)/(较弱保持的对映体的保留系数)
流速：0.1ml/min
移动相：己烷/异丙醇＝98/2(v/v)

Claims (10)

1.一种光学异构体用分离剂，该分离剂是在多孔载体上负载了多糖衍生物的光学异构体用分离剂，所述多孔载体具有环氧基，并且上述环氧基与多糖衍生物的羟基的一部分进行化学结合。
2.按照权利要求1所述的光学异构体用分离剂，其中，多糖衍生物为纤维素或直链淀粉。
3.按照权利要求1或2中所述的光学异构体用分离剂，其中，多糖衍生物为多糖的氨基甲酸酯衍生物或酯衍生物。
4.按照权利要求1～3中任何一项所述的光学异构体用分离剂，其中，多孔载体为硅胶。
5.按照权利要求1～4中任何一项所述的光学异构体用分离剂，该光学异构体用分离剂用作色谱法的固定相。
6.按照权利要求1～4中任何一项所述的光学异构体用分离剂，该光学异构体用分离剂用作连续式色谱法的固定相。
7.一种光学异构体用分离剂的制造方法，该制造方法是权利要求1～6中任何一项所述的光学异构体用分离剂的制造方法，该方法包括：
把具有环氧基的多孔载体和具有羟基的多糖衍生物，在有机溶剂中加热下进行反应，使多孔载体与多糖衍生物进行化学结合的工序。
8.一种光学异构体用分离剂的制造方法，其是权利要求1～6中任何一项所述的光学异构体用分离剂的制造方法，该方法包括：
把具有环氧基的多孔载体和具有羟基的多糖衍生物，在有机溶剂中加热下进行反应，使多孔载体具有的环氧基与多糖衍生物具有的羟基进行化学结合的工序；以及，
前一工序中的生成物具有的羟基和具有能与上述羟基反应的官能团的化合物反应的工序。
9.一种用途，该用途是，在多孔载体上负载多糖衍生物，所述多孔载体具有环氧基，上述环氧基与多糖衍生物的羟基的一部分进行化学结合的物质作为光学异构体用分离剂的用途。
10.一种方法，该方法是，通过在多孔载体上负载多糖衍生物，所述多孔载体具有环氧基，上述环氧基与多糖衍生物的羟基的一部分进行化学结合而得到的物质分离光学异构体的方法。
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