HU214160B - Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására - Google Patents

Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214160B
HU214160B HU9602291A HU9602291A HU214160B HU 214160 B HU214160 B HU 214160B HU 9602291 A HU9602291 A HU 9602291A HU 9602291 A HU9602291 A HU 9602291A HU 214160 B HU214160 B HU 214160B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polysaccharide
optically active
mevalon
group
inlet
Prior art date
Application number
HU9602291A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602291D0 (en
HUT74486A (en
Inventor
Hirokazu Ikeda
Hiroyashu Kanda
Hiroo Matsumoto
Tatsushi Murakami
Yoshio Ohara
Original Assignee
Daicel Chemical Industries Ltd.
Nissan Chemical Industries Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries Ltd., Nissan Chemical Industries Ltd. filed Critical Daicel Chemical Industries Ltd.
Publication of HU9602291D0 publication Critical patent/HU9602291D0/hu
Publication of HUT74486A publication Critical patent/HUT74486A/hu
Publication of HU214160B publication Critical patent/HU214160B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3833—Chiral chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1814—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns recycling of the fraction to be distributed
    • B01D15/1821—Simulated moving beds
    • B01D15/185—Simulated moving beds characterized by the components to be separated
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/262—Synthetic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. obtained by polycondensation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B01J20/265—Synthetic macromolecular compounds modified or post-treated polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/281—Sorbents specially adapted for preparative, analytical or investigative chromatography
    • B01J20/282—Porous sorbents
    • B01J20/285—Porous sorbents based on polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/3272—Polymers obtained by reactions otherwise than involving only carbon to carbon unsaturated bonds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3231—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the coating or impregnating layer
    • B01J20/3242—Layers with a functional group, e.g. an affinity material, a ligand, a reactant or a complexing group
    • B01J20/3268—Macromolecular compounds
    • B01J20/328—Polymers on the carrier being further modified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57) KIVONAT A találmány tárgya eljárás őptikailag aktív mevalőn--laktőnőkelőállítására, adagőlós rendszerű krőmatőgrafálás vagy sziműláltmőzgóágyas krőmatőgrafálás segítségével, e y pőliszacharid-származékőttartalmazó őptikai reszőlváló töltettel töltött őszlőpőkalkalmazásával. A sziműlált mőzgóágyas krőmatőgrafáláshőz egykeringtetett főlyadékkört képeznek, amely nagyszámú, végtelen sőrbakapcsőlt őszlőpőt tartalmaz; a főlyadékkörön keresztül egy irányba egyfőlyadékőt keringtetnek; az őszlőpők sőrőzatát váltőztatható módőnellátják egy beömlőnyílással, amelyen keresztü a főlyadék az áramlásirányában beömlik az őszlőpba, és egy kiömlőnyílással, amelyenkeresztül a főlyadékőt elvezetik; a beömlőnyílás és a kiömlőnyílásműnkapőzícióját időszakősan eltőlják az áramlá irányában; afőlyadékkörbe egy beömlőnyílásőn keresztül egy racém mevalőn-laktőnttartalmazó őldatőt és egy elűenst vezetnek be; és ezzel egyidejűleg akiömlőnyílásőn keresztül a gyengébben adszőrbe lódó főrmában dúsőldatőt és az erősebben adszőrbeálódó főrmában dús őldatőt vezetnekel. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására.
A találmány tárgya közelebbről egy nagyipari eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, amely vegyületek felhasználhatók a hiperlipémia, arterosclerozis, és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére.
Az aszimmetriacentrummal rendelkező gyógyszer hatóanyagokról ismert, hogy az optikai izomerek eltérő fiziológiai hatékonysággal rendelkezhetnek. Ez azt jelenti, hogy gyakran csak az egyik izomer mutat in vivő fiziológiai hatást, vagy csak az egyik izomer rendelkezik fejlődési rendellenességet okozó hatással, mint a talidomid esetében. A racém vegyületek optikai szétválasztása azonban a szokásos módszerekkel, így desztillálással vagy kristályosítással gyakran nehézkes. Ezért a legtöbb aszimmetriacentrummal rendelkező gyógyszer hatóanyagot racém vegyület formájában forgalmazzák.
Szükség van tehát olyan nagyipari eljárásra, amely lehetővé teszi az ilyen gyógyszer hatóanyagok vagy ezek intermedierjei esetében az egyik optikai izomer izolálását. Mivel a terápiában csak a fiziológiailag hatékony és hasznos izomert használják, így kisebb adagolási dózisok érhetők el, és kiküszöbölhetők a nemkívánatos mellékhatások.
A mevalon-laktonok fiziológiailag aktív izomeijei előnyösen alkalmazhatók a hiperlipémia, arteriosclerozis és hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére, az izomerek optikai reszolválására alkalmas nagyipari eljárás azonban nem ismert.
A JP 5-148 237 számú irat olyan intermediereket ismertet, amelyek felhasználhatók optikailag aktív kinolin-mevalonsav-származékok előállítására. Az irat kiterjed az intermedierek optikai reszolválására is. Az enantiomerek szétválasztását diasztereomer són keresztül végzik. A 2. referencia példában alkalmaznak optikai reszolváló oszlopon megvalósított folyadék kromatográfiás módszert, de itt az enantiomerek kvantitatív analíziséről van szó.
A JP 62-211 552, JP 5-70 599 és JP 60-226 829 számú iratok optikai reszolváló oszlopban alkalmazható optikai reszolváló töltetet ismertetnek.
Az ismert iratok egyike se ír le a mevalon-lakton izomerek szétválasztására optikai reszolváló oszlopon megvalósított folyadék kromatográfiás módszert, amely ipari méretekben alkalmazható.
A találmány feladata a fenti probléma megoldása, vagyis olyan eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi a mevalon-laktonok optikailag aktív izomerjeinek nagy tisztaságban és nagyipari méretekben történő izolálását.
Ezt a feladatot a találmány értelmében adagolós rendszerű kromatografálással és szimulált mozgóágyas kromatografálással oldjuk meg, amelyhez optikai reszolváló töltettel töltött oszlopokat használunk.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, oly módon, hogy egy optikailag aktív mevalon-lakton racém keverékén optikai reszolválást végzünk adagolós rendszerű kromatografálás segítségével, amelyhez töltött oszlopot használunk, ahol a töltet lehet szemcsés poliszacharid-észter-származék, szemcsés poliszacharid-karbamát-származék és/vagy poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordozó szemcsés hordozóanyag.
A fenti eljárásban olyan poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot alkalmazunk, ahol a poliszacharid hidroxilcsoportjain vagy aminocsoportjain található hidrogénatomok részben vagy egészben (1)-(4) általános képletü csoportok bármelyikével vannak szubsztituálva, a képletekben R jelentése aromás csoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-8 szénatomos acil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, (1-12 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport és/vagy 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport,
X jelentése 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben kettős kötést vagy hármas kötést tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, oly módon, hogy egy keringtetett folyadékkört képezünk, amely nagyszámú, optikai reszolváló töltettel töltött és végtelen sorba kapcsolt oszlopot tartalmaz; a folyadékkörön keresztül egyirányban egy folyadékot keringtetünk; mindegyiket ellátjuk egy beömlőnyílással, amelyen keresztül a folyadék az áramlás irányában beömlik az oszlopba, és egy kiömlőnyílással, amelyen keresztül a folyadékot elvezetjük; a beömlőnyílás és a megfelelően elhelyezett kiömlőnyílás munkapozicióját időszakosan eltoljuk az áramlás irányában; a folyadékkörbe egy beömlőnyíláson keresztül egy racém mevalon-laktont tartalmazó oldatot és egy eluenst vezetünk; és ezzel egyidejűleg a kiömlőnyíláson keresztül a gyengébben adszorbeálódó formában dús oldatot és az erősebben adszorbeálódó formában dús oldatot vezetünk el.
A fenti eljárásban optikai reszolváló töltetként alkalmazható szemcsés poliszacharid-észter-származék, szemcsés poliszacharid-karbamát-származék és/vagy poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordozó szemcsés hordozóanyag.
A fenti eljárásban olyan poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot alkalmazunk, amelyeknél a poliszacharid hidroxilcsoportjain vagy aminocsoportjain található hidrogénatomok részben vagy egészben (1)-(4) általános képletü csoportok bármelyikével vannak szubsztituálva, a képletekben
R jelentése aromás csoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos acil2
HU 214 160 Β csoport, 1-8 szénatomos acil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport és/vagy 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport,
X j elentése 1 -4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben kettős kötést vagy hármas kötést tartalmaz.
A fenti eljárásokban az optikailag aktív mevalon-lakton etil-7- [2 -ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3 -il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát vagy etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott mevalon-laktonok az (5) általános képlettel ábrázolhatok, a képletben
R jelentése karbociklikus aromás csoport, heterociklikus aromás csoport vagy fuzionált heterociklikus aromás csoport, amely sp2 szénatomot tartalmaz,
Z jelentése (6) általános képletű csoport, ahol
A jelentése -CH(OH)- vagy -CO- képletű csoport,
R’ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy aralkilcsoport, vagy (7) képletű csoport.
Az (5) általános képletű mevalon-laktonokra példaként említhető a (8) képletű etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát, a (9) képletű etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-hidroxi-6-heptenoát, és a (10) képletű 6-[2-{2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il}-etenil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on.
A következőkben a találmány szerinti eljárásban alkalmazható optikai reszolváló töltetet ismertetjük.
Reszolváló töltetként korlátozás nélkül bármely olyan töltet felhasználható, amely alkalmas az optikailag aktív mevalon-laktonok racém elegyének optikai szétválasztására. A találmány értelmében optikai reszolváló töltetként előnyösen alkalmazható egy szemcsés poliszacharid-észter-származék, szemcsés poliszacharid-karbamát-származék és/vagy poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordozó szemcsés hordozóanyag.
Az említett poliszacharid-észter-származékban és poliszacharid-karbamát-származékban poliszacharidként alkalmazható bármely természetes eredetű poliszacharid, módosított természetes poliszacharid, szintetikus poliszacharid, valamint oligocukor. Ezek közül korlátozás nélkül bármely, optikailag aktív töltet felhasználható.
A poliszacharid-származékokra példaként említhető az a-l,4-glükán (keményítő, glikogén, amilóz), (B-l,4-glükán (cellulóz), a-l,6-glükán (dextrán), β-l ,3-glükán (kurdlán, sizofilán), a-l,3-glükán, B-l,2-glükán (Crawn Gall poliszacharid), <x-l,6-mannán, β-1,4-mannán, β1,2-fruktán (inulin), B-2,5-fruktán (leván), B-l,4-xilán, β-1,3-xilán, β-1,4-citozán, β-1,4-N-acetil-citozán (citin), α-1,3-1,6-glükán (mután), pullulán, agalóz és arginsav.
A poliszacharidok szám szerinti átlagos polimerizációs foka (a piranóz- vagy fúranóz-gyürük átlagos száma) elérheti a 2000-et, de a könnyebb kezelhetőség érdekében értéke legfeljebb 500.
Oligocukorként előnyösen alkalmazható a maltóz, maltotetraóz, maltopentóz, maltohexóz, maltoheptóz, izomaltóz, eruóz, paratinóz, maliitól, maltotriizotol, maltotetraitol, izomaltitol, a-ciklodextrin, β-ciklodextrin és g-ciklodextrin.
Poliszacharid-észter-származékként és poliszacharid-karbamát-származékként előnyösen alkalmazhatók az olyan poliszacharidok, amelyekben a hidroxilcsoporton vagy aminocsoporton található hidrogénatomok részben vagy egészben legalább egy (1), (2), (3), (4) általános képletű csoporttal vannak szubsztituálva, a képletekben
R jelentése aromás csoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-8 szénatomos acil-oxicsoport, hidroxilcsoport, (1-12 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport és/vagy 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport,
X jelentése 1—4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben kettős kötést vagy hármas kötést tartalmaz.
Az aromás csoportra példaként említhető a fenilcsoport, naftilcsoport, fenantrilcsoport, antracilcsoport, indenilcsoport, indanilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, pirenilcsoport, benzofurilcsoport, benzotienilcsoport, indilcsoport, piridilcsoport, pirimidilcsoport, kinolilcsoport és izokinolilcsoport, ezen belül előnyös a fenilcsoport, naftilcsoport és piridilcsoport.
X előnyös jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, etilidéncsoport, eteniléncsoport, etiniléncsoport, 1,2- vagy 1,3-propiléncsoport, vagy 1,1- vagy 2,2-propilidin-csoport.
A fenti csoportokra vonatkozó szubsztitúciós fok legalább 30%, előnyösen legalább 50%, különösen előnyösen legalább 80%.
A fenti szubsztituenseket hordozó poliszacharid előállítható, ha a poliszacharid hidroxilcsoportját vagy aminocsoportját megfelelő savkloriddal vagy izocianáttal reagáltatjuk.
A találmány értelmében optikai reszolváló töltetként előnyösen valamely fent említett szemcsés poliszacharidészter-származékot és/vagy szemcsés poliszacharid-karbamát-származékot használunk. Ebben az esetben a poliszacharid-észter-származék és a poliszacharid-karbamátszármazék szemcsemérete általában 1 pm és 1 mm közötti, előnyösen 5-300 pm. A poliszacharid-észter-származék és poliszacharid-karbamát-származék szemcséje lehet pórusmentes, de előnyösebb a porózus szemcse. A porózus szemcsék esetében a pórus átmérője 1 nm és 100 pm közötti, előnyösen 1-500 nm.
A találmány értelmében optikai reszolváló töltetként alkalmazható az olyan szemcsés hordozóanyag, amely
HU 214 160 Β valamely fenti poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordoz.
A fent említett poliszacharid-észter-származék vagy poliszacharid-karbamát-származék hordozóanyagaként alkalmazhatók szerves és szervetlen hordozóanyagok. A szerves hordozóanyagokra példaként említhetők a polimerek, így polisztirol, poli(akril-amid) és poliakrilát. A szervetlen hordozóanyagokra példaként említhető a szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-oxid, cirkon, üveg, kaolin, titán-oxid, szilikátsó és diatomaföld. A hordozóanyag a felületi tulajdonságok módosítása érdekében kezelhető.
A hordozóanyag szemcsemérete általában 1 pm és 1 mm közötti, előnyösen 5-300 pm. A szemcse lehet pórusmentes, de előnyösebb a porózus szemcse. Porózus szemcse esetében a pórusméret 1 nm és 100 pm közötti, előnyösen 10-500 nm.
A fent említett poliszacharid-észter-származék és/vagy poliszacharid-karbamát-származék mennyisége a hordozóanyagra vonatkoztatva általában 1-100 tömeg%, előnyösen 5-50 tömeg%. 1 tömeg% alatti mennyiség esetében a mevalon-lakton optikai reszolválása nem mindig kielégítő. 100 tömeg%-nál nagyobb mennyiség alkalmazása esetén ezzel összefüggő hatás nem biztosítható.
A találmány szerinti eljárás során az adagolós rendszerű kromatografáláshoz és a szimulált mozgóágyas kromatografáláshoz eluensként szerves oldószert használunk. Példaként említhetők az alkoholok, így metanol, etanol és propanol; a szénhidrogének, így hexán, valamint az oldószerelegyek, így szénhidrogén/alkohol elegy. Az előnyös eluenst az optikai reszolválás alá vetett mevalon-lakton tulajdonságaitól függően választjuk meg.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott adagolós rendszerű kromatografálás önmagában ismert és széles körben elterjedt.
A szimulált mozgóágyas kromatografáláshoz egy keringtetett folyadékkört képezünk, amelyhez nagyszámú, optikai reszolváló töltettel töltött oszlopot végtelen sorba kapcsolunk; a folyadékkörön keresztül egy irányban egy folyadékot keringtetünk; az oszlopokat ellátjuk egy beömlönyílással, amelyen keresztül a folyadék az áramlás irányában beomlik az oszlopba, és egy kiömlőnyílással, amelyen keresztül a folyadékot elvezetjük; a beömlőnyílás és a megfelelően elhelyezett kiömlőnyílás munkapozícióját időszakosan eltoljuk az áramlás irányában; a folyadékkörbe egy beömlőnyíláson keresztül egy optikailag szétválasztandó racém mevalon-laktont tartalmazó oldatot és egy eluenst vezetünk be; és ezzel egyidejűleg a kiömlőnyíláson keresztül a gyengébben adszorbeálódó formában dús oldatot és az erősebben adszorbeálódó formában dús oldatot vezetünk el.
A szimulált mozgóágyas kromatografáláshoz alkalmazott szimulált mozgóágy nagyszámú (például 12 vagy 8) oszlopot tartalmaz, amelyeket sorba kapcsolunk az 1. ábrán bemutatott módon. A folyadék csak egy irányba áramlik. Az oszlopegységek száma nem korlátozódik a fent megadott számokra, értékét a műveleti körülményektől függően vegyipari meggondolások alapján választjuk meg.
A szimulált mozgóágy tartalmaz egy beömlőnyílást az eluens számára, egy kiömlőnyílást, amelyen keresztül elvezetjük a töltet által könnyebben adszorbeálható optikai izomert tartalmazó oldatot (extraktum), egy beömlőnyílást, amelyen keresztül adagoljuk a racém vegyületet tartalmazó oldatot, és egy kiömlőnyílást, amelyen keresztül elvezetjük a töltet által nehezebben adszorbeálható optikai izomert tartalmazó oldatot (raffinátum); amelyek ebben a sorrendben az áramlás irányában helyezkednek el, és ezek munkapozícióját időszakosan és egymás után eltoljuk az áramlás irányába.
A szimulált mozgóágyas kromatografálás 1. ábrán bemutatott berendezésén az eluens bevezetésére alkalmas beömlőnyílást; az extraktum elvezetésére alkalmas kiömlőnyílást; a racém vegyületet tartalmazó oldat bevezetésére alkalmas beömlőnyílást; és a raffinátum elvezetésére alkalmas kiömlőnyílást minden harmadik oszlopegységnél j elöljük. A beömlőnyílások és kiömlőnyílások szerepének időszakosan történő eltolásához rotációs szelepet, elektromágneses szelepet, levegővel működtetett szelepet vagy ehhez hasonló eszközt használunk.
Egy mevalon-lakton-vegyület adszorpcióval történő elválasztásának szimulált mozgóágyas kromatografálással történő megvalósítása lényegében az adszorpciós lépés, a koncentrációs lépés, a deszorpciós lépés és az eluens feltárási lépés folyamatos és ciklikus megvalósításán alapszik.
(1) Adszorpciós lépés
A racém keverék formájában adagolt mevalon-lakton érintkezésbe lép az optikai reszolváló töltettel, amelynek hatására a tölteten erősebben adszorbeálódó optikai izomer adszorbeálódik, és a tölteten gyengébben adszorbeálódó optikai izomer az eluenssel eltávozik.
(2) Koncentrációs lépés
Az optikai reszolváló töltetet, amely adszorbeálta az erősebben adszorbeálódó optikai izomert, az extraktum egy részével érintkeztetjük, és az optikai reszolváló tölteten visszamaradt, gyengébben adszorbeálódó optikai izomert eltávolítjuk, így az erősebben adszorbeálódó optikai izomert koncentráljuk.
(3) Deszorpciós lépés
Az optikai reszolváló töltetet, amely adszorbeálta az erősebben adszorbeálódó optikai izomert, az eluenssel érintkeztetjük, és az erősebben adszorbeálódó optikai izomert a töltetről eltávolítjuk, és az eluenssel extraktum formájában elvezetjük.
(4) Eluens feltárási lépés
Az optikai reszolváló töltetet, amely lényegében csak az eluenst tartalmazza, a raffinátum egy részével érintkeztetjük, és az optikai reszolváló töltetben található eluens egy részét feltárt eluensként elvezetjük.
Az eljárást közelebbről a mellékelt ábrák alapján ismertetjük.
Az 1. ábrán ábrázolt 1-12 oszlopokat optikai reszolváló töltettel töltjük meg, és folyadék vezetékekkel összekapcsoljuk. Az eluenst egy 13 eluens adagolón keresztül vezetjük be, az extraktumot egy 14 extraktum vezetéken vezetjük el, a racém vegyületet tartalmazó oldatot egy 15 vezetéken vezetjük be, a raffinátum egy 16 raffinátum vezetéken keresztül vezetjük el, és a folyadékot egy 17 visszavezető vezetéken keresztül egy 18 szivattyú segítségével recirkuláltatjuk.
HU 214 160 Β
Az 1-12 oszlopok és a 13-16 vezetékek 1. ábrán bemutatott elrendezésében a deszorpció az 1-3 oszlopokban, a koncentráció a 4-6 oszlopokban, az adszorpció 7-9 oszlopokban és az eluens feltárás a 10-12 oszlopokban játszódik le.
A fentihez hasonló szimulált mozgóágyas berendezésben az eluensvezeték, a racém vegyületet tartalmazó oldat bevezetésére alkalmas vezeték, valamint a megfelelő extraktum vezeték munkapozícióját a folyadék áramlás irányában egy oszlopegységgel állandó időközökben eltoljuk a szelepek megfelelő működtetésével.
A második fázisban ezért a deszorpció a 2N oszlopokban, a koncentrációkban az 5-7 oszlopokban, az adszorpció a 8-10 oszlopokban és az eluens feltárás a 11—1 oszlopokban játszódik le. A művelet többszörös ismétlésével az egyes lépések több oszlopból álló, de oszloponként eltolódó szakaszokban játszódnak le. így hatékonyan bekövetkezik a mevalon-lakton optikai reszolválása.
A találmány szerinti eljárásban a szimulált mozgóágyas kromatografálás során elvezetett extraktum egy optikai izomert tartalmaz, amelynek tisztasága legalább 90% előnyösen legalább 95%, például 98%; és az elvezetett raffinátum a másik izomert tartalmazza hasonló optikai tisztasággal.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható szimulált mozgóágyas kromatografálás megvalósítása nem korlátozódik az 1. ábrán bemutatott berendezésre, másik példaként említhető a 2. ábra szerinti berendezés.
Az 1-8 oszlopok és a 13-16 vezetékek 2. ábra szerinti elrendezésénél az első lépésben az eluens feltárás az 1 oszlopban, az adszorpció a 2-5 oszlopban, a koncentráció a 6-7 oszlopban és a deszorpció a 8 oszlopban játszódik le.
A bevezető vezetékeket és az elvezető vezetékeket szelepek működtetésével és állandó időközökben egy oszloppal eltoljuk a folyadék áramlás irányába. Ebben a következő fázisban az eluens feltárás a 2 oszlopban, a adszorpció a 3-6 oszlopban, a koncentráció a 7-8 oszlopban, és a deszorpció az 1 oszlopban játszódik le.
Az 1. ábra szerinti berendezésben az extraktumot egy 19 első esőrendszerű filmbepárlóban koncentráljuk, majd a koncentrátumot tovább kezeljük egy 20 második esőrendszerű filmbepárlóban, és egy 21 törlőlapátos filmbepárlóban; a feltárt oldószert átmenetileg egy 22 feltárt tankban tároljuk, a koncentrált optikai izomert tartalmazó koncentrált oldatot egy 23 tárolótankban tároljuk, a raffinátumot egy 24 racemizáló tartályban racemizáljuk, és a 22 feltáró tankban tárolt oldószert egy 25 bepárlóban koncentráljuk.
A raffinátum olyan optikai izomert tartalmaz, amely az extraktumban lévő izomer antipódja. Az oldószert a raffinátumból az extraktumból történő oldószer feltáráshoz hasonló módon tárjuk fel.
Az 1. ábra tehát a találmány szerinti eljárás megvalósítására alkalmas egyik berendezés vázlatos ábrája, míg a
2. ábra a találmány szerinti eljárás megvalósítására alkalmas másik berendezés vázlatos ábrája.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban alkalmazott fogalmak értelmezése a következő: kapacitás faktor k’ = {(antipód retenciós ideje) - (holt idő)} / (holt idő) elválasztási faktor a = (erősen adszorbeálódó antipód térfogataránya) / (gyengébben adszorbeálódó antipód térfogataránya) reszolválási faktor Rs = 2 x (erősebben adszorbeálódó antipód csúcsa és gyengébben adszorbeálódó antipód csúcsa közötti távolság) / (a két csúcs sávjának összege).
1. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(p-klór-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OF, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon szétválasztjuk az etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát (3R, 5S) formáját és (3S, 5R) formáját. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét az 1. táblázatban adjuk meg.
2. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(p-metil-fenil-benzoát) töltettel (CHIRALCEL OJ, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon szétválasztjuk az etil-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3, 5-di-hidroxi-6-heptenoát (3R, 5S) formáját és (3S, 5R) formáját. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idej ét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét az 1. táblázatban adjuk meg.
3. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OC, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon szétválasztjuk az etil-7-(2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-hep-tenoát (3R, 5S) formáját és (3S, 5R) formáját. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét az 1. táblázatban adjuk meg.
4. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(3,5-dimetil-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OD, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon szétválasztjuk az etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát (3R, 5S) formáját és (3S, 5R) formáját. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét az 1. táblázatban adjuk meg.
HU 214 160 Β
5. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(p-metil-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OG, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon szétválasztjuk az etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]3,5-dihidroxi-6-heptenoát (3R, 5S) formáját és (3S, 5R) formáját. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét az 1. táblázatban adjuk meg.
6. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt amilóz-trisz((s)-l-fenil-etil-karbamát) töltettel (CHIRALPAK AS, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon optikailag szétválasztjuk a racém etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoátot. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét a 2. táblázatban adjuk meg.
7. példa
Egy 0,46 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt amilóz-trisz(3,5-dimetil-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALPAK AD, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon optikailag szétválasztjuk a racém etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoátot. A folyadékfázisú kromatografálás körülményeit, a két izomer retenciós idejét, a kapacitásfaktort, a szétválasztási faktort, a reszolválási faktort és az eluálódás sorrendjét a 2. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
1. példa 2. példa 3. példa 4. példa 5. példa
Töltet Chiralcel OF Chiralcel OJ Chiralcel OC Chiralcel OD Chiralcel OG
Eluens (térf. arány) H/I-80/20 H/E=95/5 H/E=95/5 H/I=95/5 H/E=95/5
Áramlási sebesség
(ml/perc) 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Hőmérséklet (°C) 40 22 22 22 22
Dektálás UV detektor, 254 nm hullámhossz
Retenciós idő ml/perc 10, 1 37,3 37,4 23,0 34, 1
13,4 43,5 40,7 25, 1 37,5
Kapacitás faktor (kJ 2,37 11,42 11,47 6,65 10,37
Szétválasztási faktor (a) 1,47 1,18 1,10 1,11 i,n
Reszolválási faktor (Rs) 3,63 1,56 0,89 1,17 1,26
Eluálódás
sorrendje (1)(3R,5S) (1) (3S, 5R) (1) (3S, 5R) (1) (3,5 S) d)(3S, 5R)
(2) (3S, 5R) (2) (3R, 5S) (2) (3R, 5S) (2) (3S, 5R) (2)(3R, 5S)
2. táblázat
6. példa 7. példa
Töltet Chiralcel AS Chiralcel AD
Eluens (térf.arány) Áramlási sebesség H/I=90/10 H/E=90/10
(ml/perc) 1,0 1,0
Hőmérséklet (°C) 5 40
Dektálás UV detektor, 254 nm hullámhossz
Retenciós idő ml/perc 22,5 37,7 8,2 8,9
Kapacitás faktor (k] ’) 6,51 1,74
Szétválasztási faktor (a) 1,78 1,12
Reszolválási faktor (Rs) 1,56 0,51
8. példa
Egy szimulált mozgóágyas kromatografáló berendezésbe, amely nyolc, egyenként 1 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és szilikagél hordozóra felvitt cellulóz-trisz(p-klór-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OF, szemcseméret 20 pm, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopot tartalmaz, racém etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoátot ((3R, 5S) izomer és (3S, 5R) izomer) adagolunk 1,0 ml/perc sebességgel (a racém elegy koncentrációja 3,5 mg/ml). A berendezést a következő körülmények között üzemeltetjük:
Eluens: n-hexán/2-propanol 8:2 térfogatarányú elegye
Eluens áramlási sebesség: 7 ml/perc
Erősebben adszorbeálódó formában dús oldat áramlási sebessége a kiömlőnyílásnál: 5,6 ml/perc
Gyengébben adszorbeálódó formában dús oldat áramlási sebessége a kiömlönyílásnál: 2,4 ml/perc Eltolás időintervalluma: 21,0 perc Hőmérséklet: szobahőmérséklet A művelet eredményeként az erősebben adszorbeálódó formában dús oldat kiömlőnyílásánál etil-(-)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-i]-3,5-hidroxi-6-heptenoátot ((3S, 5R) izomer) kapunk 530 ppm koncentrációban és 65% optikai tisztaságban.
HU 214 160 Β
A gyengébben adszorbeálódó formában dús oldat kiömlőnyílásánál etil-(+)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoátot ((3R, 5S) izomer) kapunk 894 ppm koncentrációban és 100 % optikai tisztaságban.
9. példa
Egy szimulált mozgóágyas kromatografáló berendezésbe, amely nyolc, egyenként 1 cm belső átmérőjű és 25 cm hosszúságú, és cellulóz-trisz(p-klór-fenil-karbamát) töltettel (CHIRALCEL OF, szemcseméret 20 pm, Daicel Chemical Industries Ltd.) töltött és sorba kapcsolt oszlopot tartalmaz, racém etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)kinolin-3 -il] -3,5 -dihidroxi-6-hepte-noátot ((3R, 5S) izomer és (3S, 5R) izomer) adagolunk 2,0 ml/perc sebességgel (a racém elegy koncentrációja 5,0 mg/ml). A berendezést a következő körülmények között üzemeltetjük:
Eluens: n-hexán/2-propanol 8:2 térfogatarányú elegye
Eluens áramlási sebesség: 7,2 ml/perc
Erősebben adszorbeálódó formában dús oldat áramlási sebessége a kiömlőnyílásnál: 7,2 ml/perc
Gyengébben adszorbeálódó formában dús oldat áramlási sebessége a kiömlőnyílásnál: 4,8 ml/perc
Eltolás időintervalluma: 9,25 perc
Hőmérséklet: 25 °C
A művelet eredményeként az erősebben adszorbeálódó formában dús oldat kiömlőnyílásánál etil-(-)-7-[2-ciklopropil-4-(4-íluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoátot ((3S, 5R) izomer) kapunk 1233 ppm koncentrációban és 45% optikai tisztaságban. A gyengébben adszorbeálódó formában dús oldat kiömlőnyílásánál etil-(+)-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-feml)-kinolin-3-il]3,5-dihidroxi-6-heptenoátot ((3R, 5S) izomer) kapunk 1146 ppm koncentrációban és 99% optikai tisztaságban.
A találmány szerinti eljárással tehát a mevalon-laktonok hatásosan szétválaszthatok, és így lehetővé válik nagy optikai tisztaságú mevalon-lakton előállítása.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy optikailag aktív mevalon-lakton racém formáján optikai reszolválást végzünk adagolós rendszerű kromatografálás segítségével, amelyhez töltött oszlopot használunk, ahol a töltet lehet szemcsés poliszacharid-észter-származék, szemcsés poliszacharid-karbamát-származék és/vagy poliszacharid-észterszármazékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordozó szemcsés hordozóanyag.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot alkalmazunk, ahol a poliszacharid hidroxilcsoportjain vagy aminocsoportjain található hidrogénatomok részben vagy egészben (1)-(4) általános képletű csoportok bármelyikével vannak szubsztituálva, a képletekben
R jelentése aromás csoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1—12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-8 szénatomos acil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport és/vagy 1 -8 szénatomos alkil-amino-csoport,
X jelentése 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben kettős kötést vagy hármas kötést tartalmaz.
3. Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy keringtetett folyadékkört képezünk, amely nagyszámú, optikai reszolváló töltettel töltött és végtelen sorba kapcsolt oszlopot tartalmaz; a folyadékkörön keresztül egy irányban egy folyadékot keringtetünk; mindegyiket ellátjuk egy beömlőnyílással, amelyen keresztül a folyadék az áramlás irányában beomlik az oszlopba, és egy kiömlőnyílással, amelyen keresztül a folyadékot elvezetjük; a beömlőnyílás és a megfelelően elhelyezett kiömlőnyílás munkapozícióját időszakosan eltoljuk az áramlás irányában; a folyadékkörbe egy beömlőnyíláson keresztül egy racém mevalon-laktont tartalmazó oldatot és egy eluenst vezetünk; és ezzel egyidejűleg a kiömlőnyíláson keresztül a gyengébben adszorbeálódó formában dús oldatot és az erősebben adszorbeálódó formában dús oldatot vezetünk el.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy optikai reszolváló töltetként szemcsés poliszacharid-észter-származékot, szemcsés poliszacharid-karbamát-származékot és/vagy poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot hordozó szemcsés hordozóanyagot alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan poliszacharid-észter-származékot és/vagy poliszacharid-karbamát-származékot alkalmazunk, amelyeknél a poliszacharid hidroxilcsoportjain vagy aminocsoportjain található hidrogénatomok részben vagy egészben (1)-(4) általános képletű csoportok bármelyikével vannak szubsztituálva, a képletekben
R jelentése aromás csoport, amely adott esetben heteroatomot tartalmazhat, és amely adott esetben legalább egy szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-12 szénatomos alkoxicsoport, 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, halogénatom, 1-8 szénatomos acilcsoport, 1-8 szénatomos acil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, (1-12 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport és/vagy 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport,
HU 214 160 Β
X jelentése 1—4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben kettős kötést vagy hármas kötést tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy az optikailag aktív mevalon-lakton etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát vagy etil-7-[2-ciklopropil-4-(4-fluor-fenil)-kinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát.
HU9602291A 1994-02-25 1995-02-22 Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására HU214160B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2859494 1994-02-25

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602291D0 HU9602291D0 (en) 1996-10-28
HUT74486A HUT74486A (en) 1997-01-28
HU214160B true HU214160B (hu) 1998-01-28

Family

ID=12252925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602291A HU214160B (hu) 1994-02-25 1995-02-22 Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5939552A (hu)
EP (1) EP0747341B1 (hu)
JP (1) JP3776452B2 (hu)
KR (1) KR100355335B1 (hu)
CN (1) CN1136183C (hu)
AT (1) ATE217859T1 (hu)
AU (1) AU691582B2 (hu)
CA (1) CA2183071C (hu)
DE (1) DE69526784T2 (hu)
HU (1) HU214160B (hu)
WO (1) WO1995023125A1 (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
DK1099694T3 (da) 1998-07-23 2005-09-19 Nissan Chemical Ind Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af quinolinderivat og mellemprodukt derfor
EP1331214A4 (en) * 2000-10-13 2006-08-02 Daicel Chem FILLING MATERIAL FOR SEPARATION OF OPTICAL ISOMERS AND METHOD FOR SEPARATING OPTICAL ISOMERS USING THE FILLING MATERIAL
EP1334967A4 (en) * 2000-10-13 2008-05-07 Daicel Chem PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE ETHYL (3R, 5S, 6E) -7-2-CYCLOPROPYL-4- (4-FLUOROPHENYL) QUINOLIN-3-YL-3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOATE
FR2834227A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-04 Chiralsep Sarl Materiaux supports optiquement actifs, leur procede de preparation et leurs utilisations
EP1539698B1 (en) * 2002-09-20 2010-10-20 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing a 3,5-dihydroxy-6-heptenoate
WO2004072040A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of pitavastatin calcium
WO2004099766A1 (ja) * 2003-04-24 2004-11-18 Daicel Chemical Industries, Ltd. 光学異性体用分離剤
JPWO2004094377A1 (ja) * 2003-04-24 2006-07-13 ダイセル化学工業株式会社 光学活性なジヒドロキシヘプテン酸エステルの分離方法
ATE506118T1 (de) * 2003-04-24 2011-05-15 Daicel Chem Trennbares mittel für optischen isomer
CN100408562C (zh) * 2003-04-24 2008-08-06 大赛璐化学工业株式会社 (3r,5s,6e)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯的制备方法
DE602004027720D1 (de) * 2003-04-24 2010-07-29 Daicel Chem Mittel zur trennung optischer isomere
TWI343914B (en) * 2003-10-03 2011-06-21 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing high purity 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid derivative
BRPI0512251A (pt) * 2004-07-23 2008-02-19 Pharmacia & Upjohn Co Llc método enantioseletivo para separação de derivados do ácido 2-trifluormetil-2h-cromeno-3-carboxìlico substituìdo
US7627159B2 (en) * 2004-10-28 2009-12-01 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. 2D visualization for rib analysis
JP2006150214A (ja) 2004-11-29 2006-06-15 Daicel Chem Ind Ltd 光学異性体用分離剤及び光学異性体用分離カラム
KR20090010236A (ko) * 2006-05-09 2009-01-29 고쿠리츠 다이가쿠 호우징 나고야 다이가쿠 광학 이성체 분리용 충전제
EP2037263A4 (en) 2006-06-23 2009-08-05 Daicel Chem METHOD OF ANALYSIS OF OPTICAL ISOMERS OR RESOLUTION THEREOF
CN101259397B (zh) * 2007-12-21 2010-12-15 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种模拟移动床反应器及其应用方法
JP5444226B2 (ja) 2008-08-26 2014-03-19 株式会社ダイセル 擬似移動床クロマトグラフィー分離装置を用いる目的物質の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041507A (ja) * 1983-08-12 1985-03-05 Mitsubishi Kasei Techno Engineers Kk クロマト分離装置の制御方法
JPS60226829A (ja) * 1984-03-29 1985-11-12 Daicel Chem Ind Ltd 多糖誘導体より成る分離剤
JPH0718849B2 (ja) * 1986-03-12 1995-03-06 ダイセル化学工業株式会社 分離剤の製造方法
JPH03100459A (ja) * 1989-09-14 1991-04-25 Sumitomo Heavy Ind Ltd 擬似移動床式クロマト分離法
JP2925753B2 (ja) * 1990-02-23 1999-07-28 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体の分離方法
JPH0695090B2 (ja) * 1990-09-21 1994-11-24 川崎重工業株式会社 擬似移動床式液体クロマト分離装置
JP3181349B2 (ja) * 1991-03-04 2001-07-03 ダイセル化学工業株式会社 多糖誘導体及びその製造法、並びに分離剤
JP3528186B2 (ja) * 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69526784T2 (de) 2002-09-05
AU1823195A (en) 1995-09-11
HU9602291D0 (en) 1996-10-28
CN1141028A (zh) 1997-01-22
CN1136183C (zh) 2004-01-28
CA2183071C (en) 2001-12-18
HUT74486A (en) 1997-01-28
KR970701165A (ko) 1997-03-17
EP0747341A4 (en) 1998-09-30
EP0747341A1 (en) 1996-12-11
JP3776452B2 (ja) 2006-05-17
US5939552A (en) 1999-08-17
WO1995023125A1 (fr) 1995-08-31
ATE217859T1 (de) 2002-06-15
KR100355335B1 (ko) 2003-04-11
AU691582B2 (en) 1998-05-21
CA2183071A1 (en) 1995-08-31
EP0747341B1 (en) 2002-05-22
DE69526784D1 (de) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214160B (hu) Eljárás optikailag aktív mevalon-laktonok előállítására
US5770088A (en) Simulated moving bed chromatographic separation process
EP2060588B1 (en) Polysaccharide derivative and separating agent for optical isomer containing the same
JP3306813B2 (ja) 擬似移動床クロマト分離法
JPWO2002070123A1 (ja) 光学異性体用分離剤
JP2001124752A (ja) 光学活性なオキシブチニンの製造方法
EP0687491A1 (en) Simulated moving bed chromatographic separation process
US7683167B2 (en) Separating agent for enantiomeric isomers
US7459579B2 (en) Method of separating optically active dihydroxy-heptenoic acid esters
Lienne et al. Optimization of the direct chiral separation of potential cytotoxic α-methylene-γ-butyrolactones and α-methylene-γ-butyrolactams by liquid chromatography
JPH0551327A (ja) 多糖誘導体による光学分割法
EP1623978B1 (en) Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
KR0174289B1 (ko) 의사 이동상 크로마토분리법
EP1637542A1 (en) Separatory agent for optical isomer
JPH06157358A (ja) 光学活性ベータ遮断薬の製造法
JP2002241316A (ja) 菊酸アルキルエステルの光学分割法
JPH0434358A (ja) 水溶性有機物の分離方法
JP2004175681A (ja) 菊酸アルキルエステルの光学分割法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees