KR101138671B1

KR101138671B1 - 고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101138671B1
Application number: KR1020067003811A
Authority: KR
Inventors: 유지 요시무라; 마사미 야스카와; 슈지 모리키요; 야스타카 다카다; 히로오 마츠모토
Original assignee: 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-09-22
Publication date: 2012-04-24
Also published as: CA2534838A1; JP4894514B2; KR20060073944A; JP2007507417A; CN1845899B; CN1845899A; TWI343914B; ATE437858T1; TW200519090A; CA2534838C; IL174002A0; EP1667974B1; EP1667974A1; AU2004278226B2; DE602004022310D1; US20060229451A1; US7692018B2; WO2005033083A1; IL174002A; AU2004278226A1

Abstract

변성 물질과 같은 불순물의 함량을 조절하여, 고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 (1)의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체(식 중, R은 C₁ _-4알킬기임)를 C₁ _-4 저급 알코올-함유 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법으로, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 제조할 때, 산화 물질의 함량을 낮춘 알코올-함유 용매를 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 이하로 사용하여 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 중에 포함되는 불순물을 억제한다.

Description

고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING HIGH PURITY 3,5-DIHYDROXY-6-HEPTENOIC ACID DERIVATIVE}

본 발명은 변성 물질과 같은 불순물의 함량이 극소량인, 고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 제조 방법과 관련이 있다. 더 구체적으로 약학적 중간체로 유용한 고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체, 예컨대 에틸(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(이후, (3R,5S) DOLE로 지칭됨), 메틸(3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트(이후, (3R,5S) DOLM으로 지칭됨)의 제조 방법과 관련이 있다.

(3R,5S) DOLE 또는 (3R,5S) DOLM으로 표시되는 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체는 고지혈증 예방 또는 치료 약물, 또는 콜레스테롤 저하용 약물(HMG-CoA 리덕타아제 저해제)(JP-A-1-279866, EP-A-304063, 미국 특허 5,011, 930)로 유용하다고 공지되어 있다. 그러한 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체는 비대칭 탄소를 가지므로 라세미 변형을 통해 제조된다. 광학 활성 이성질체는, 광학 이성질체 분리 HPLC 컬럼을 사용한 액체 크로마토그래피를 통한, 라세미 변형의 광학 분할로 제조할 수 있다고 공지되어 있다(W095/23125).

광학 이성질체 분리 컬럼(예컨대 CHIRALCEL OF)을 수단으로하여 (3R,5S) DOLE 또는 (3R,5S) DOLM과 같은 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 광학 분할시, 용리제로서 알코올-함유 용매, 예를 들어 알코올과 탄화수소의 혼합 용매(일례로, n-헥산/이소프로판올의 혼합 용매)가 주로 사용된다. 이러한 용매 중의 용리된 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 분획을 수집하고, 용매를 증류 제거한다. 수득한 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 알코올 용액은 추가적으로 재결정용 용매, 예컨대 탄화수소 또는 알코올을 부분적으로 함유하는 탄화수소와 용매 교환되고, 이후, 결정화하여, 순수한 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체가 결정으로 수득 가능하다.

그러나, 이러한 방법으로 제조된 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에서는, 이들 제조 또는 저장하는 동안 변형 물질의 형성 현상이 종종 관찰될 수 있다. 화학식 (1)의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 가수분해 후, 칼슘염으로 전환시켜 약물용 기재 재료로 전환시킨다. 이 공정 중, 그 변성 물질은 반응 용액의 색을 강하게 하는 경향이 있고, 이것은 또한 최종적으로 약학적 기재재료도 색을 띠게할 것이다. 제조 공정에, 최고급 화학물로 만들어진 고순도를 갖는 것을 탄화수소와 알코올의 혼합용액으로 사용하여도 이러한 불순물의 형성이 발생한다. 이러한 변성 물질의 함량은, 제조될 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 ppm 정도로 매우 적다. 그러나 요구 생성물은 약물의 중간체로 사용될 것이기 때문에, 불순물을 최대한 낮출 필요가 있다.

본 발명의 목적은, 제조 후 별도의 정제가 요구되지 않는 고순도 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 제조할 수 있는 신규 방법을 제공하는 것이며, 이는, 광학 이성질체 분리 컬럼을 사용하는 액체 크로마토그래피를 통해 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 제조하는 경우, 요구 생성물 중의 극소량의 불순물, 예컨대 변성 물질의 함량을 현저하게 억제시킴으로서 이루어진다.

상기 목적 달성을 위한 광범위한 연구의 결과, 본 발명의 발명가들은 요구 생성물로서 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 중 극소량의 변성 물질과 같은 불순물의 형성은, 예를 들어 광학 이성질체 분리 컬럼을 사용하는 액체 크로마토그래피 방법중에서 사용되는 알코올-함유 용매로 인한 것이라는 것을 발견하였다.

즉, 본 원의 발명자들에 따르면, 이후 실시예 1 에 나타낸 바와 같이, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 제조 공정 중, 용매로서 사용된 알코올이 증류 및 농축될 때, 그 안에서 산화 물질이 발견된다는 것을 알아내었다. 그리고, 요구 생성물로서 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 안정성을, 산화 물질을 다양한 비율로 함유하는 알코올 용매내에서 조사하였고, 그 결과, 이후 실시예 2 에 나타낸 것과 같이, 알코올 함유 용매내의 산화 물질 함량을 최대한 낮추면, 요구 생성물 중에 형성되는 변성 물질의 양이 억제된다는 것을 발견하였다. 구체적으로, 알코올-함유 용매중 산화 물질의 양을, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량이하로 조절함으로써, 요구 생성물 중의 불순물의 함량을 통상적으로 허용되는 양 이하의 수준으로 낮출 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 이러한 신규 발견을 바탕으로 완성되었고, 하기로 특징지어진다:

(1) 화학식 (1)의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를, C₁ _-4 저급 알코올-함유 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 제조 방법이며, 여기서 산화 물질의 함량을 최대한 낮춘 알코올-함유 용매를 사용하여 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 중에 포함된 불순물의 양을 억제하는 것을 특징으로 한다:

[식 중, R은 C₁ _-4알킬기임].

(2) 상기 (1)에 있어서, 알코올-함유 용매와 접촉시키는 단계가, 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 광학 분리용 광학 이성질체 분리 컬럼을 사용하는 액체 크로마토그래피의 용리제로서의 용매와 접촉시키는 단계인 방법.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 알코올-함유 용매 중의 산화 물질의 함량이, 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 이하로 조정되는 것인 방법.

(4) 상기 (1), (2) 또는 (3)에 있어서, 화학식 (1) 중의 R이 메틸기 또는 에틸기인 방법.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 알코올-함유 용매 중의 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.

(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 이하로 조정된 산화 물질을 갖는, 알코올-함유 용매 중의 알코올이, 원료 물질 알코올을 증류하여 수득한 것, 또는 환원제로 처리한 원료 물질 알코올을 가지는 것인 방법.

본 발명에 따르면, 요구 생성물로서, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 중 극소량의 불순물, 예컨대 변성 물질의 형성이 현저하게 억제될 수 있고, 그 제조 후에 극소량의 불순물을 제거하기 위해 번거로운 정제 처리를 수행하지 않고 고순도 5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 수득할 수 있다. 이것은 극소량의 불순물도 허용되지 않을 수 있는 약물용 중간체로서 생성물이 사용될 수 있다는 점에서 매우 의미있다.

본 발명을 통해 요구 재료 중의 불순물이 현저하게 억제될 수 있는 이유가 명확하게 이해되는 것은 아니지만, 하기와 같이 설명될 수 있다:

본 방법에서 사용되는 알코올-함유 용매 중의 알코올이 기본적으로 그리 안정하지 않다. 알코올이 일시적으로 고온에 노출될 때, 그 일부가 산화 물질로 분해되고, 이는 용매 중으로 포함되는 것으로 여겨진다. 알코올에 포함된 산화 물질은, 극소량이라도, 본 발명의 요구 생성물의 제조 중, 예를 들어, 액체 크로마토그래피의 단계에서 중대한 영향을 미치는데, 이는 요구 생성물인 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체가 흡착/탈착의 수행 중 및 다음 처리를 위해 이어지는 과도기 동안에 수시간 내지 수일의 장기간 동안 알코올-함유 용매와 접촉할 것이기 때문이다.

알코올-함유 용매와 이렇게 장시간 동안의 접촉을 통해, 알코올-함유 용매 중의 산화 물질로 인해 요구 생성물의 일부가 산화되고, 산화된 것이 요구 생성물 중에 불순물로서 포함되는 것으로 여겨진다. 이것은 요구 생성물에 포함된 변성 물질이 주로, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 히드록실기의 산화로 인해 생성된 케톤이라는 사실을 통해 어느 정도 지지된다.

본 발명을 수행하는 최량의 형태

본 발명을 통해 제조될 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체는 하기의 화학식 (1)로 표시된다:

[식 중, R은 C₁ _-4알킬기, 바람직하게 메틸기 또는 에틸기임].

대표 화합물은 예를 들어, 에틸 (3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트((3R,5S)DOLE) 및 메틸 (3R,5S)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵테노에이트((3R,5S)DOLM)이다. 이러한 물질은 고지혈증 예방 또는 치료 약물 또는 콜레스테롤 저하를 위한 약물(HMG-CoA 리덕타아제 저해제)용 중간체로 유용하다.

이러한 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체는 비대칭 탄소를 갖고, 공지된 방법으로 합성된 화합물은 라세미 변형이다. 본 발명에서, 상기한 바와 같이, 광학 이성질체 분리 HPLC 컬럼(예, Daicel Chemical Industries, Ltd에서 생산한 "CHIRALCEL OF")을 사용하는 액체 크로마토그래피로 인한 라세미 변형의 광학 분리를 통해 광학 활성 이성질체를 수득하는 방법 중에, 알코올-함유 용매가 사용되고, 알코올-용매로 접촉 처리가 수행된다.

알코올-함유 용매 중의 알코올은 주로 C₁ _-4 저급 알코올이고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올일 수 있다. 본 발명에서 이소프로판올이 특히 효과적이다. 알코올-함유 용매는 경우에 따라 알코올 그 자체로 사용될 수 있으나, 주로 다른 용매와의 용매 혼합물로 사용된다. 상기한 액체 크로마토그래피에서, 용리제로서 탄화수소와의 용매 혼합물이 사용된다. 이 경우 용매 혼합물은, 바람직하게, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산과 같은 탄화수소를 알코올 100 질량부에 대해 500 내지 50 질량부의 양으로 포함하는 용매 혼합물이다.

본 발명에서, 이러한 알코올-함유 용매로서 용매 중의 산화 물질의 함량을 최대한 낮춘 것이 사용된다. 알코올-함유 용매 중의 산화 물질의 함량이 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 이하로 조정되는 것이 특히 바람직하다. 알코올-함유 용매와 요구 생성물로서 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체가 접촉하는 전체 공정에 걸쳐 이러한 산화 물질의 함량을 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명에서, 알코올-함유 용매에 포함된 산화 물질은 하기의 식에 따른 요오드 적정법으로 수득된 것이다. 예를 들어, 샘플의 정확한 양 20 mL(중량도 측정함)를 취하고, 이를 50 ml의 물로 희석시키고, 여기에 2 g의 요오드화 칼륨(KI) 및 10 mL의 아세트산 수용액을 첨가하고, 밀봉하여 15 분 이상 어두운 방에서 가만히 방치한 후, 자동 전위차 적정법을 수단으로 0.01 mol/L의 티오황산나트륨 수용액으로 적정하였다.

H₂0₂+2H⁺+2I^- → 2H₂O+I₂

I₂+2Na₂S₂0₃ → 2NaI+Na₂S₄0₆

본 발명에서, 만약 알코올-함유 용매 중의 산화 물질의 함량이 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 초과이면, 제조된 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 포함된 변형 물질과 같은 불순물의 양을, 문제가 없다고 주로 간주되는 1000 ppm 이하를 만족시키는 낮은 수준으로 감소시킬 수 없다. 본 발명에서, 알코올-함유 용매 중의 산화 물질의 양을, 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 바람직하게 0.05 몰 당량 이하, 더 바람직하게 0.02 몰 당량 이하로 함으로써, 요구 생성물 중의 변형 물질과 같은 불순물의 양을 현저하게 감소시킬 수 있다. 여기서, 산화 물질의 몰 당량은, 과산화수소로 전환시켜 계산되었다.

산화 물질의 함량이 감소된 알코올-함유 용매를 수득하는 수단으로서, 다양한 방법이 사용될 수 있고, 이러한 수단은 본 발명에서 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 하기의 방법이 바람직하게 사용된다.

그 중 하나는 증류로 잔류물이 제거된 알코올을 포함하는 용매를 사용하는 방법이다. 하기될 실시예 1에 나타내었듯이, 원료 물질 알코올의 반복된 증류를 통해, 포함된 산화 물질의 양을 확실히 감소시킬 수 있다. 증류법으로서, 예를 들어, 대기 증류, 감압 증류 또는 공비 증류와 같은 통상의 증류법이 사용될 수 있다.

다른 방법은, 환원제의 첨가를 통해 산화 물질의 양을 감소시킨 알코올을 포함하는 용매를 사용하는 방법이다. 본 발명에서 이러한 환원제로서, 히드로퀴논 또는 티오황산나트륨이 바람직하다. 이러한 환원제가 사용될 때, (3R,5S) DOLE 또는 (3R,5S) DOLM과 같은 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 락톤화를 통해 변성을 억제할 수 있고, 이는 다른 환원제가 사용되었을 때에 발생할 수 있다. 환원제는, 원료 물질 알코올에 포함된 산화 물질의 양에 대해 바람직하게 0.5 내지 10 당량 범위 내, 더 바람직하게 1 내지 5 당량 범위 내에서 사용된다. 환원제 처리 온도는 바람직하게 10 내지 60 ℃ 범위 내, 더 바람직하게 20 내지 40 ℃ 범위 내이다.

산화 물질의 함량을 낮춘 알코올을 수득하는 상기 두 방법에서, 첫 번째 공정이 본 발명에서 바람직한데, 이는 산화 물질의 함량을 확실히 낮추고, 두 번째 공정과 비교하여, 산화 물질의 함량을 낮춘 수득 가능한 알코올이 과도한 환원제, 또는 반응 생성물 또는 환원제와 같은 불순물 및 산화 물질을 포함하지 않기 때문이다.

W0 95/23125 또는 W0 02/30903 에 기재된 공지된 방법은. 액체 크로마토그래피 처리로 인한 라세미 변형의 광학 분리를 통해, 광학 활성 이성질체를 수득하는 공정에 사용될 수 있고, 이는 예컨대 산화 물질의 함량을 낮춘 알코올-함유 용매를 사용한 광학 이성질체 분리 HPLC 컬럼을 사용한 분취법(batch method) 또는 시뮬레이션된 연속 유동층법(simulated moving bed method)이다.

이제 본 발명은 실시예를 참고로 하여 추가적으로 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이러한 특정한 실시예에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

실시예 1

시판되는 최고급 이소프로판올을 대기압하에서 증류하여 160 배로 농축시켜 농축 액체 및 증류물을 수득하였다. 수득한 증류물을 160 배로 다시 농축시키기 위해 3 회 더 증류시켰고, 수득한 각 이소프로판올 액체에 포함된 산화 물질의 양(mgH₂O₂/g)을 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

액체의 유형	산화 물질의 함량
시판되는 이소프로판올	검출되지 않음
1번째 증류로 수득한 농축 액체	0.381
2번째 증류로 수득한 농축 액체	0.114
3번째 증류로 수득한 농축 액체	0.079
3번째 증류로 수득한 증류물	검출되지 않음

또한, 240 mg의 (3R,5S) DOLE을, 표 1 에 나타낸 각 10 ml의 액체에 용해시켰고, 40 ℃의 항온조에 4일 동안 방치하였고, 이로 인한 (3R,5S) DOLE 중의 변성 물질의 양을 측정하였고, (3R,5S) DOLE를 포함한 총 물질에 대한 백분율로 표 2 에 나타내었다.

(3R,5S) DOLE에 포함된 불순물을 핵 자기 공명장치 및 질량 분석기로 분석하였고, 이로 인해 불순물이 주로 케톤이라는 것을 확인하였다. 불순물 함량 분석에 옥타데실기 화학 결합 유형의 실리카 패킹으로 채운 4.6 IDx 250 mmL L-ColumnODS(Foundation of Chemicals Evaluation and Research Institute) 및 에탄올/테트라히드로푸란/0.01 M 암모늄 아세테이트 용액(45:3:52, V/V/V), 1.0 mL/분, 40℃, 254 nm 파장이 사용되었다.

[표 2]

시간	1번째 증류로 수득한 농축 액체	2번째 증류로 수득한 농축 액체	3번째 증류로 수득한 농축 액체	3번째 증류로 수득한 증류물
시작	0.000%	0.000%	0.000%	0.000%
1일 후	0.016%	0.000%	0.000%	0.000%
2일 후	0.031%	0.000%	0.000%	0.000%
3일 후	0.049%	0.000%	0.000%	0.000%
4일 후	0.076%	0.000%	0.000%	0.000%

표 2 에서 명시되듯이, 높은 농도의 산화 물질을 포함한, 1번째 증류를 통해 수득한 농축 액체, 예컨대 이소프로판올 액체와 4일간 접촉시킨 (3R,5S) DOLE은 불순물을 포함하고, 그 함량은 시간에 따라 증가한다. 반면, 2번째 또는 이어진 증류를 통해 수득한 농축 액체 또는 증류물, 예컨대 높은 농도의 산화 물질을 포함하지 않는 이소프로판올 액체와 접촉시킨 (3R,5S) DOLE은 4일간의 접촉 후에도 변성 물질을 포함하지 않았다는 것이 명백하다.

실시예 2

500 mg의 (3R,5S) DOLE을 0.64 ml(0.5 g 당량)의 시판되는 최고급 이소프로판올(IPA)에 용해시켰다. 반면 1.0035 g의 9.26 mmol/g H₂O₂ 수용액의 무게를 측정하였고, 상기와 동일한 시판되는 최고급 이소프로판올로 10 ml 되도록 조정하여 0.929 mmol/g H₂O₂-IPA를 제조하였다.

이 H₂O₂-IPA 용액을 상기 (3R,5S) DOLE의 IPA 용액에 첨가하여, 이소프로판올 중의 H₂O₂의 의 양이 각각 10 ㎕, 20 ㎕, 50 ㎕ 및 100 ㎕가 되도록 하였다. 수득한 액체를 4일간 40 ℃ 항온조에, 차광 조건에서 방치하였고, 생성된 변성 물질의 양(ppm)을 실시예 1과 동일한 방식으로 검출하였다. 결과는 표 3에 나타내었다. 표 3에서 IPA 중의 H₂O₂의 함량은 (3R,5S) DOLE에 대한 H₂O₂의 몰 당량이다.

[표 3]

(3R,5S) DOLE 용액에 첨가한 양	비첨가	10 ㎕	20 ㎕	50 ㎕	100 ㎕
IPA 중 H₂O₂의 함량	0	0.0084	0.017	0.042	0.084
시작	0	0	20	0	0
1일 후	0	40	60	140	180
2일 후	0	60	120	320	420
3일 후	0	70	170	480	640
4일 후	0	110	270	830	1140

표 3 에 나타낸 바와 같이, 이소프로판올 중의 과산화물의 농도가 증가함에 따라 (3R,5S) DOLE 중의 불순물의 함량이 증가한다. 그러나, 이소프로판올 중 의 과산화물의 함량이 0.05 몰 당량으로 유지된다면, (3R,5S) DOLE 중의 불순물의 함량이, 보통 허용가능한 1000 ppm 이하로 억제될 수 있다는 것이 명백하다.

실시예 3 (환원제: 히드로퀴논)

240 mg의 (3R,5S) DOLE을 9 ml의 시판되는 이소프로판올에 용해시켰다. 빠른 시험을 위해서, 0.097 mmol/ml 의 H₂O₂의 수용액을 포함하는 0.5 ml (0.09 당량)의 이소프로판올 용액을 첨가하여 액체(블랭크 액체)를 수득하였고, 이를 4 일간 40 ℃의 항온 조에 방치하였다.

반면, 상기 블랭크 용액에 1 mL의 0.027 mmol/ml 히드로퀴논-이소프로판올 용액을 추가적으로 첨가하여, 액체(히드로퀴논-첨가 액체)를 수득하였고, 이를 상기와 동일한 방식으로 4 일간 40 ℃의 항온조에 방치하였다.

상기의 각 시험에서, 수득한 (3R,5S) DOLE 중의 변성 물질의 양을 측정하였고, 표 4에 나타내었다.

[표 4]

시간	블랭크 액체	히드로퀴논-첨가 액체
시작	0.000%	0.000%
1일 후	0.003%	0.002%
2일 후	0.004%	0.000%
3일 후	0.005%	0.000%
4일 후	0.007%	0.000%

실시예 4 (환원제: 티오황산 나트륨)

240 mg의 (3R,5S) DOLE을 9 ml의 시판되는 이소프로판올에 용해시켰다. 빠른 안정성 시험을 위해서, 이 용액에 0.097 mmol/ml의 H₂O₂의 수용액을 포함하는 0.5 ml (0.09 당량)의 이소프로판올 용액을 첨가하여 액체(블랭크 액체)를 수득하였고, 이를 4 일간 40℃ 항온조에 방치하였다(블랭크).

반면, 상기의 블랭크 용액에, 1 ml의 0.0265 mmol/ml 티오황산 나트륨 수용액을 더 추가하여 액체(티오황산 나트륨 첨가 액체)를 수득하였고, 이를 상기의 동일한 방식으로 4 일간 40 ℃의 항온조에서 방치하였다.

상기의 각 시험에서, 수득한 (3R,5S) DOLE 중에 포함된 변성 물질의 양을 측정하였고 표 5 에 나타내었다.

[표 5]

시간	블랭크 액체	티오황산 나트륨-첨가 액체
시작	0.000%	0.000%
1일 후	0.003%	0.000%
2일 후	0.004%	0.000%
3일 후	0.005%	0.000%
4일 후	0.007%	0.000%

Claims

하기 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체를 C_1-4 저급 알코올-함유 용매와 접촉시키는 단계를 포함하는 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 제조 방법으로, 산화 물질의 함량을 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체에 대해 0.05 몰 당량 이하로 낮춘 알코올-함유 용매를 사용하여 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체 중에 포함된 불순물의 양을 억제하는 것을 특징으로 하고, 상기 알코올-함유 용매 중의 알코올이, 원료 물질 알코올을 증류하여 수득한 것, 또는 환원제로 처리한 원료 물질 알코올을 함유한 것인 방법:

[식 중, R은 C_1-4알킬기임].
제 1 항에 있어서, 알코올-함유 용매와 접촉시키는 단계가, 화학식 (1) 의 3,5-디히드록시-6-헵텐산 유도체의 광학 분리용 광학 이성질체 분리 컬럼을 사용하는 액체 크로마토그래피의 용리제로서의 용매와 접촉시키는 단계인 방법.
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제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (1) 중의 R이 메틸기 또는 에틸기인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알코올-함유 용매 중의 알코올이 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올인 방법.
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