JP4894514B2 - 高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、変性物などの不純物の含有量が著しく小さい高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法に関する。更に詳しくは、(３Ｒ，５Ｓ)−７−[２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル]−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル(以下、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥともいう)や、(３Ｒ，５Ｓ)−７−[２−シクロプロピル−４−(４−フルオロフェニル)キノリン−３−イル]−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル（以下、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＭともいう）などの、医薬中間体として有用な、高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法に関する。

（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥまたは（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＭに代表される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体は、高脂血症の予防や治療用医薬、コレステロールを低下させる医薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の中間体として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。かかる３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体は、不斉炭素を有するためにラセミ体として製造される。光学異性体分離用ＨＰＬＣカラムを用いた液体クロマトグラフィーにより、該ラセミ体を光学分割することによって光学的に活性な異性体を製造できることが知られている。（特許文献４参照）
特開平１−２７９８６６号公報 欧州公開特許３０４０６３号公報 米国特許５０１１９３０号公報 ＷＯ９５／２３１２５号公報

光学異性体分離カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦなど）を用いて(３Ｒ，５Ｓ)ＤＯＬＥや、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＭなどの３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を光学分割する場合、溶離液としては、通常、アルコール含有溶媒、例えば、アルコール類と炭化水素類との混合溶媒（例えば、ｎ−へキサン／イソプロパノールの混合溶媒）が使用される。これら溶媒中に溶離された３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体のフラクションを集めて溶媒留去する。得られた３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体のアルコール溶液は、さらに炭化水素類やアルコール類を部分的に含有する炭化水素類などの再結晶用の溶媒により溶媒置換した後に晶析させることにより、純粋な３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を結晶として得ることができるとされる。

しかしながら、上記のような過程により製造される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体には製造中または保存中に変性物が発生する現象が見られることがある。式（１）の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体は加水分解後にＣａ塩にして医薬品の原薬に変換される。この変性物はその過程において反応液を強く着色せしめる傾向があり、最終的には医薬原薬をも着色させる。この不純物の発生は、製造過程で使用される上記の炭化水素類とアルコール類との混合溶媒として、試薬特級クラスの高純度のものを使用した場合にも生じる。この変性物は製造される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体中にｐｐｍオーダーの僅かな含有量であるが、目的物が医薬品の製造中間体として使用される性質上、極力少なくする必要がある。

本発明の目的は、光学異性体分離用カラムを用いた液体クロマトグラフィー過程などを通して３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を製造する場合、目的物中における変性物などの微量の不純物の含有を著しく抑制し、製造後に特に精製処理などをしなくても、高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を製造できる新規な方法を提供することにある。

本発明者は、上記目的を達成するべく鋭意検討した結果、目的物である３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体中の変性物などの微量の不純物の発生は、光学異性体分離用カラムを用いた液体クロマトグラフィー過程などにおいて使用されるアルコール含有溶媒に起因することを見出した。

すなわち、本発明者の研究によると、下記する実施例１に示されるように、３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造過程で使用される溶媒であるアルコール類を蒸留して濃縮したところ、その中に酸化性物質が含有されていることを見出した。そして、該酸化性物質を種々の割合で含むアルコール溶媒中での目的物質である３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の安定性を調べたところ、下記する実施例２に示されるように、アルコール含有溶媒中の酸化性物質の含有量を可及的に小さくすることによって、目的物質中に生じる変性物の量を抑制できることを見出した。特に、アルコール含有溶媒中の酸化性物質の含有量を３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して０．０５モル当量以下にせしめることにより、目的物質中の不純物の含有量を通常許容される量以下にできることを見出した。

本発明は、かかる新規な知見に基づいて完成されたものであり、以下の要旨を有することを特徴とするものである。
（１）式（１）で表される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）を含み、溶媒が炭素数１〜４の低級アルコール含有溶媒である溶液から、液体クロマトグラフィー操作とその後の溶液濃縮を経て前記３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を前記濃縮溶液から晶析により分離する操作を含む方法であって、前記溶液濃縮を経て分離する操作における前記濃縮溶液中のヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量が前記３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して０．０５モル当量以下となるように、前記低級アルコールとしてあらかじめ前記ヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールを使用することを特徴とする３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法。

（２）前記液体クロマトグラフィー操作が、式（１）で表される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を光学分割するための光学異性体分離用カラムを用いた液体クロマトグラフィーによる操作である上記（１）に記載の製造方法。
（３）式（１）中のＲが、メチル基又はエチル基である上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）前記低級アルコール含有溶媒中のアルコール類が、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）前記あらかじめヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールが、原料アルコールを蒸留したものである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）前記あらかじめヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールが、原料アルコールを還元剤で処理したものである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。

本発明によれば、目的物質である、上記３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体中の変性物などの微量の不純物の発生を著しく抑制でき、製造後にさらに微量の不純物を除去するという面倒な精製処理などをしなくても高純度の３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を製造することができる。これは、該物質が、極めて微量の不純物の含有も許容できない医薬の中間体などとして使用されることから、極めて意味のあるものである。

本発明により、目的物質中の不純物を何故に著しく抑制できるかについては、必ずしも明確ではないが、ほぼ以下のように推測される。
上記製造過程で使用されるアルコール含有溶媒中のアルコール類は、元来それほど安定な物質ではない。一時的に高温にさらされると、その一部が分解して酸化性物質が生じ、該溶媒中に含有されているものと思われる。脱着、脱離の操作、及びその後に次の処理に移行されるまでの数時間〜数日間の長時間、目的物である３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体が該アルコール含有溶媒と接触するという点で、アルコール類に含有される酸化性物質は、その量が微量であっても、本発明の目的物質の製造における液体クロマトグラフィーなどの過程において重大である。

このような長時間にわたるアルコール含有溶媒との接触を通じてアルコール含有溶媒中に含まれる酸化性物質により、目的物質が一部酸化され、該酸化物が不純物として目的物質中に含有されるものと思われる。これは、目的物質中に含有される変性物が、３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の有する水酸基が酸化されることにより形成されるケトン類が主であることからしてもある程度裏付けられている。

本発明で製造される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体は以下の式（１）にて表わされる。

上記式（１）において、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基であり、好ましくはメチル基、又はエチル基である。その代表的化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル(（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ)や、(３Ｒ，５Ｓ)−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル(（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＭ)などである。これらの物質は、高脂血症の予防や治療用医薬、コレステロールを低下させる医薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）の中間体として有利に使用される。

これらの３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体は不斉炭素を有するが、既知の方法で、合成された化合物はラセミ体である。本発明では、上記のように、該ラセミ体を光学異性体分離用ＨＰＬＣカラム（例えばダイセルケミカルインダストリーズ社製の“ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＦ”）を用いた液体クロマトグラフィーにより光学分割して光学的に活性な異性体を得る過程において、アルコール含有溶媒が使用され、該アルコール含有溶媒との接触処理が行われる。

かかるアルコール含有溶媒中のアルコール類としては、通常、炭素数が１〜４の低級アルコールが使用され、その例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールが挙げられる。本発明では、なかでもイソプロパノールは特に効果的である。アルコール含有溶媒は、場合によりアルコール類単独で使用されてもよいが、通常、他の溶媒との混合溶媒として使用される。上記液体クロマトグラフィーにおける溶離液では、炭化水素類との混合溶媒が使用される。この場合の混合溶媒としては、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類を、アルコール類１００質量部に対して好ましくは５００〜５０質量部含有する混合溶媒である。

本発明では、これらのアルコール含有溶媒としては、該溶媒中に含まれる酸化性物質の含有量を可及的に低下しめたものが使用される。なかでも、アルコール含有溶媒中の酸化性物質の含有量を、３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して０.０５モル当量以下にせしめることが好ましい。この酸化性物質の含有量は、目的物質である３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体がアルコール含有溶媒と接触する全過程を通じて維持されるのが好ましい。本発明において、アルコール含有溶媒中に含まれる酸化性物質は、以下の式に従うヨウ素滴定法で求められるものである。例えば、試料２０ｍＬを正確に取り（秤量値も測定）、５０ｍＬの水で希釈し、これにヨウ化カリウム（ＫＩ）２g、酢酸水溶液１０ｍＬを加え、密栓し、暗所で１５分以上静置した後、電位差自動滴定装置を用い、０．０１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定することにより求められる。

H₂O₂+2H⁺+2I^- → 2H₂O+I₂
I₂+2Na₂S₂O₃ → 2NaI+Na₂S₄O₆

本発明において、アルコール含有溶媒中に含まれる酸化性物質の含有量が式（１）で示される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して０．０５モル当量よりも大きい場合には、製造される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体中に混入される変性物などの不純物の量が、通常問題のないレベルとされる１０００ｐｐｍ以下を満足できるほどに小さくならない。本発明では、アルコール含有溶媒中に含まれる酸化性物質の含有量を３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して好ましくは０．０５モル当量以下、特に好ましくは０．０２モル当量以下にすることにより、製造される目的物質中の変性物などの不純物の量を格段に少なくできる。なお、酸化性物質のモル当量は、過酸化水素に換算して算定される。

酸化性物質の含有量を低下させたアルコール含有溶媒を得る手段としては、種々の方法が採用でき、本発明では必ずしも限定されるものではないが、好ましくは以下の方法が採用される。

その一つは、蒸留して残渣を除いたアルコール類を含有する溶媒を使用する方法である。後記する実施例１に示した如く、原料アルコール類の蒸留を繰り返すことによって含有される酸化性物質の量を確実に減少せしめることができる。蒸留法としては、常圧蒸留、減圧蒸留、共沸蒸留などの通常の蒸留法が採用できる。

別の方法としては、還元剤を添加し酸化性物質を還元したアルコール類を含有する溶媒を使用する方法である。還元性物質としては、本発明では、ヒドロキノンまたはチオ硫酸ナトリウムが好ましい。かかる還元剤を使用した場合には、他の還元剤を使用した場合に生じる、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥまたは（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＭなどの３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体のラクトン化への変性を抑制することできる。還元剤の使用量としては、原料アルコール類中の酸化性物質混入量に対して好ましくは、０．５〜１０当量の範囲であり、特に好ましくは１〜５当量の範囲である。還元剤で処理する温度は好ましくは、１０〜６０℃の範囲であり、特に好ましくは２０〜４０℃の範囲である。

酸化性物質の含有量を低下させたアルコール類を得る上記二つの方法のなかでも、本発明では、前者の方法が好ましい。確実に酸化性物質の含有量を低下させることができるとともに、これにより得られる酸化性物質の含有量を低下させたアルコール類は、後者の方法と比べて余剰の還元剤や、還元剤と酸化性物質との反応生成物などの不純物を含まないからである。

酸化性物質の含有量を低下させたアルコール含有溶媒を使用して、光学異性体分離用ＨＰＬＣカラムを用い、回分式法または疑似移動床法などの液体クロマトグラフィー処理により、ラセミ体を光学分割して光学的に活性な異性体を得る過程としては、ＷＯ９５／２３１２５号公報やＷＯ０２／３０９０３号公報に記載される既知の方法が採用される。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。しかし、本発明はかかる個々の実施例に限定されるものでは全くないことを理解すべきである。
実施例１
市販の試薬特級のイソプロパノールを常圧蒸留により１６０倍に濃縮し、濃縮液と留出液を得た。得られた留出液を再度１６０倍に濃縮する蒸留操作をさらに３回繰り返し、得られた各イソプロパノール液中に含有される酸化性物質の量（ｍｇＨ_２Ｏ_２／ｇ）を測定した。その結果を、表１に示す。

また、表１のそれぞれの液10mLに（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ２４０ｍｇを溶解させ、４０℃の恒温槽中、４日間放置することにより、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥに含有される変性物の量を測定し、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥを含む全物質中の百分率として表２に示した。

（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥに含有される不純物を核磁気共鳴法、マススペクトル法により分析したところ、該不純物は、ケトン類が主であることが確認された。また、該不純物の含有量の分析は、オクタデシル基化学結合型シリカ充填剤を充填した４．６ＩＤx２５０ｍｍＬのカラムＬ−ＣｏｌｕｍｎＯＤＳ（財団法人 科学物質評価研究機構）、エタノール−テトラヒドロフラン−０．０１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（４５：３：５２、Ｖ／Ｖ／Ｖ）、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、検出波長２５４ｎｍにて行った。

表２からわかるように、酸化性物質を高濃度で含有するイソプロパノール液である蒸留１回目濃縮液と４日間接触した（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥには、不純物が含有され、しかもその含有量が経時的に増加している。一方、酸化性物質を高濃度で含有しないイソプロパノール液である蒸留２回目以降の濃縮液及び流出液と接触した（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥには、４日間接触した場合にも変性物が含有されないことがわかる。

実施例２
（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ５００ｍｇを市販の試薬特級のイソプロパノール（ＩＰＡ）０．６４ｍｌ（０．５ｇ相当）に溶解した。一方、９．２６ｍｍｏｌ／ｇのＨ_２Ｏ_２水溶液を１．００３５ｇ秤りとり、上記と同じ市販の試薬特級のイソプロパノールで１０ｍｌに定容し、０．９２９ｍｍｏｌ／ｇ Ｈ_２Ｏ_２−ＩＰＡ溶液を調製した。

このＨ_２Ｏ_２−ＩＰＡ溶液を上記（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥのＩＰＡ溶液に対して、イソプロパノール中のＨ_２Ｏ_２量がそれぞれ１０μl、２０μl、５０μl及び１００μlとなるように添加した。得られた液を遮光下４０℃の恒温槽中４日間放置し、実施例１と同様にして、生じる変性物の量（ｐｐｍ）を検出した。その結果を表３に示した。なお、表３中のＩＰＡ中のＨ_２Ｏ_２含有量は、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥあたりのＨ_２Ｏ_２のモル当量である。

表３に示されるように、イソプロパノール中の過酸化物濃度が大きくなるにつれて、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ中の不純物含有量は増大する。しかし、イソプロパノール中の過酸化物の含有量を０．０５モル当量に維持するならば、（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ中の不純物含有量は通常許容される１０００ｐｐｍ以下に抑制できることがわかる。

実施例３（還元剤：ヒドロキノン）
市販のイソプロパノール９ｍＬに（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ２４０ｍｇを溶解させた。加速試験のために、該溶液に対して、０．０９７ｍｍｏｌ／ｍｌのＨ_２Ｏ_２水溶液を含有するイソプロパノール溶液０．５ｍｌ(０．０９ｅｑ．)を加えた液（ブランク液）を４０℃の恒温槽中、４日間放置した。

一方、上記のブランク液に対して、０．０２７２ｍｍｏｌ／ｍｌヒドロキノン−イソプロパノール溶液１ｍｌを更に添加した液（ヒドロキノン添加液）を、上記と同様に、４０℃の恒温槽中、４日間放置した。
上記の各試験において、得られた（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥに含有される変性物の量を測定し表４に示した。

実施例４（還元剤：チオ硫酸ナトリウム）
市販のイソプロパノール９ｍＬに（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥ２４０ｍｇを溶解させた。加速安定性試験のために、該溶液に対して、０.０９７ｍｍｏｌ／ｍｌのＨ_２Ｏ_２水溶液を含有するイソプロパノール溶液０.５ｍｌ（０.０９ｅｑ.）を加えた液（ブランク液）を、４０℃の恒温槽中、４日間放置した（ブランク）。
一方、上記のブランク液に対して、０.０２６５ｍｍｏｌ／ｍｌチオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌを更に添加した液（チオ硫酸ナトリウム添加液）を、上記と同様に、４０℃の恒温槽中、４日間放置した。
上記の各試験において、得られた（３Ｒ，５Ｓ）ＤＯＬＥに含有される変性物の量を測定し表５に示した。

Claims (6)

1. 式（１）で表される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）を含み、溶媒が炭素数１〜４の低級アルコール含有溶媒である溶液から、液体クロマトグラフィー操作とその後の溶液濃縮を経て前記３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を前記濃縮溶液から晶析により分離する操作を含む方法であって、前記溶液濃縮を経て分離する操作における前記濃縮溶液中のヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量が前記３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体に対して０．０５モル当量以下となるように、前記低級アルコールとしてあらかじめ前記ヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールを使用することを特徴とする３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体の製造方法。
   

   
2. 前記液体クロマトグラフィー操作が、式（１）で表される３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体を光学分割するための光学異性体分離用カラムを用いた液体クロマトグラフィーによる操作である請求項１に記載の製造方法。
3. 式（１）中のＲが、メチル基又はエチル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 前記低級アルコール含有溶媒中のアルコール類が、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. 前記あらかじめヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールが、原料アルコールを蒸留したものである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 前記あらかじめヨウ素滴定法で求められる酸化性物質の含有量を低下せしめた低級アルコールが、原料アルコールを還元剤で処理したものである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。