CN105771944A - 一种涂敷型多糖衍生物手性固定相及其制备方法 - Google Patents

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CN105771944A CN201610112171.2A CN201610112171A CN105771944A CN 105771944 A CN105771944 A CN 105771944A CN 201610112171 A CN201610112171 A CN 201610112171A CN 105771944 A CN105771944 A CN 105771944A
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Abstract

本发明涉及多糖类手性固定相技术领域，公开了一种制备涂敷型多糖衍生物手性固定相的方法。本发明通过苯乙烯‑二乙烯基苯聚合物包覆在硅胶上，并用硅烷试剂表面处理得到改性硅胶，再将已合成好的多糖衍生物涂敷到改性的硅胶表面上，从而制得涂敷型多糖衍生物手性固定相。该手性固定相因硅胶表面化处理，以及多糖衍生物具有高度有序的空间结构和固有的手性环境，故在液相色谱中展现出对手性化合物优异的拆分能力，适用于正相和/或反相条件，并在碱性条件(如pH为9‑11)有良好的分离效果。

Description

一种涂敷型多糖衍生物手性固定相及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类涂敷型多糖衍生物手性固定相及其制备方法，具体涉及到通过苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆在硅胶上，并用硅烷试剂表面处理得到改性硅胶，再将已合成好的多糖衍生物涂敷到改性的硅胶表面上，从而制得涂敷型多糖衍生物手性固定相。该类手性固定相可应用于各种手性药物色谱分析和分离，属于手性化合物的色谱分离技术领域。
背景技术
近年来，手性化合物的重要性已经在医药、农药、食品、香料等领域中有了显著地增加。特别是在医药领域已知的事实是：手性化合物中仅仅一种异构体可以显示药理效果，且不同异构体的理化性质相同，而他们的药理学特性可能存在不同程度地差异。因此尽可能廉价和精确分析手性化合物，成为科研人员重要的研究课题。
在已开发的分离手性异构体的方法中，高效液相色谱法是(HPLC)最常用的一种分析、分离方法，其技术的关键和核心是手性固定相(Chiral stationary phase，CSP)的制备。在已商业化的多种手性固定相中，多糖类手性固定相(即纤维素类和直链淀粉类)，由于具有高度有序的空间结构和固有的手性环境，因而其在高效液相色谱拆分对映体中应用最为广泛，在医药及有机合成中间体的分离与分析中都表现出很好的手性识别能力。目前有90％的手性药物可以通过多糖手性固定相得到分离。
在多糖手性固定相的开发过程中，G.Hesse，R.Hagel(G.Hesse，R.Hagel，Chromatographia 1973，6，277-280)，Y.Okamoto(Y.Okamoto，M.Kawashima，K.Hatada，J.Chromatogr.1986，363，173-186；Y.Okamoto，R.Aburatani，T.Fukumoto，Chem.Lett.1987，1857-1860.)和B.Chankvetadze(B.Chankvetadze，L.Chankvetadze，J.Chromatog.A，1997，787，67-77.)等科学家为研制大量的多糖衍生物手性固定相做出了卓越的贡献。
然而，手性固定相的一个最大不足，即手性固定相的广谱性有一定局限性。因此，为了满足不同对映异构体拆分的需要，制备各种新型手性固定相就显得尤为重要。本发明尤其针对目前商业化以硅胶为基质的手性固定相，因硅胶基质在碱性条件下不稳定，以及表面残存的硅羟基的影响，不能在碱性条件下对手性异构体有很好的拆分效果。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，提高手性固定相的广谱性以及在碱性条件下的稳定性，本发明提出一种涂敷型多糖衍生物手性固定相及其制备方法，具体涉及到通过苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆在硅胶上，并用硅烷试剂表面处理得到改性硅胶，再将已合成好的多糖衍生物涂敷到改性的硅胶表面上，从而制得涂敷型多糖衍生物手性固定相。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出了一种涂敷型多糖衍生物手性固定相，所述涂敷型多糖衍生物手性固定相呈核壳型结构，中心为硅胶，次外层为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，最外层为多糖衍生物，其结构式如图1所示，其中中心球体为硅胶，次外层为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物涂层，最外层为多糖衍生物。
本发明进一步提出了上述涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，包括如下步骤：
(1)硅胶改性：用苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶，然后对包覆后的硅胶进行表面处理，得到改性硅胶；
(2)多糖衍生物涂覆：将多糖改性得到多糖衍生物，然后将多糖衍生物涂覆到改性硅胶的表面制备得到涂敷型多糖衍生物手性固定相。
具体地，苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶的步骤为：将苯乙烯和二乙烯基苯溶于1，4-二氧六环中，加入一定量干燥硅胶，于60-70℃的温度下，反应10-20h，得到的粗产物，再加入浓盐酸和水的混合液中，优选地，所述混合液为浓盐酸和水按照体积比5∶1～1∶5的混合液，加热至80-100℃回流4-8h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶；其中苯乙烯与二乙烯基苯与硅胶反应当量比1∶1∶0.1～1.5∶1∶1。
步骤(1)中，所述的表面处理的步骤为：将苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆的硅胶溶于甲苯中混合均匀，接着加入过量氨丙基三乙氧基硅烷，加热至100-120℃回流，反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到表面处理后的改性硅胶；其中苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆的硅胶与氨丙基三乙氧基硅烷的反应当量比1∶1-1∶20。
其中，多糖改性的方法为：将多糖和吡啶加热回流一定时间，再加入过量的改性剂进行反应，其中，所述的改性剂为苯基异氰酸酯或其衍生物，或苯甲酰氯或其衍生物，反应液冷却后用甲醇沉淀干燥得到多糖衍生物；其中多糖与改性剂的反应当量比 1∶3～1∶15。
所述苯基异氰酸酯类及其衍生物的结构如式(1)所示，所述苯甲酰氯类及其衍生物的结构式如式(2)所示：
其中，R1～R5各自独立地为氢原子，或卤素原子，或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基。其中，所述改性剂优选但并不限于下述物质：苯基异氰酸酯、4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3，5-二甲基苯基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯-3-甲基苯基异氰酸酯、5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、3，5-二氯苯基异氰酸酯、苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯。
优选地，所述的多糖为直链淀粉或纤维素。
多糖衍生物涂覆的步骤为：将多糖衍生物溶于溶剂，将其在改性硅胶中均匀搅拌和振荡后，蒸出溶剂，制备得涂敷型多糖衍生物手性固定相，其中多糖衍生物与改性硅胶的质量比为5％-30％。
优选地，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种。
有益效果：与现有技术相比，并结合分离药物的拆分数据，本发明具有如下优点：
(1)多糖衍生化键合充分，可以保持多糖衍生物的高度有序的空间结构和极佳的手性环境；
(2)硅胶的改性合成简单易得：首先苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶；再用氨丙基三乙氧基硅烷对聚合物-硅胶表面处理；
(3)因硅胶基质表面经过改性，使得多糖衍生物手性固定相正反相通用，且耐碱性强，应用范围更广；
(4)涂敷型多糖衍生物手性固定相可利用液相、超临界和气相等色谱技术，在手性异构体的分析、分离及制备领域中得到广泛应用。
附图说明
图1为本发明的涂敷型多糖衍生物手性固定相的结构示意图。
图2为本发明的制备方法的流程示意图；
图3为实施例1制备的手性固定相的拆分结果；
图4为实施例2制备的手性固定相的拆分结果；
图5为实施例3制备的手性固定相的拆分结果；
图6为实施例4制备的手性固定相的拆分结果。
具体实施方式
下面结合实例对本发明做具体说明，应当理解，实施例仅限于说明本发明，而不是对本发明的限定。
一类涂敷型多糖衍生物手性固定相，其结构示意如图1所示：其中中心球体为硅胶，次外层为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物涂层，最外层为多糖衍生物。
图2为本发明的多糖衍生物涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备流程图，主要包括硅胶改性和多糖衍生物涂覆的步骤。具体地，通过将苯乙烯和二乙烯基苯溶于溶剂中，然后加入硅胶，制备得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶，然后利用硅烷试剂改性，得到改性硅胶；同时，对多糖利用苯基异氰酸酯及其衍生物和/或苯甲酰氯及其衍生物进行改性，得到多糖衍生物，然后将多糖衍生物涂覆到改性硅胶的表面制备得到涂敷型多糖衍生物手性固定相。
多糖衍生物优选为直链淀粉衍生物或纤维素衍生物。其中多糖衍生物是将多糖的羟基用以下式(1)代表的苯基异氰酸酯类及其衍生物和/或以下(2)代表的苯甲酰氯类及其衍生物来改性：
其中R1-R5各自独立地选自氢原子，或卤素原子，或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基。其中，所述优选但不限于以下化合物：苯基异氰酸酯、4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3，5-二甲基苯基异氰酸酯、3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯-3-甲基苯基异氰酸酯、5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯、3，5-二氯苯基异氰酸酯、苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯等。
下面通过具体的实施例详细说明本发明。
实施例1：以涂敷型直链淀粉-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP1)为例，该涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于90℃真空干燥后的直链淀粉(10g)加入烧瓶中，再加入400mL无水吡啶，升温至110℃过夜搅拌。氮气氛围下，量取3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯(101.3ml，0.74mol)于滴液漏斗，于110℃逐滴加入烧瓶反应48h。反应结束后，将反应液倾入10L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物直链淀粉衍生物(36.1g，产率88％)；其反应方程式为：
第二步，取500mL双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，分别取苯乙烯(8.0g，76.8mmol)，二乙烯基苯(8.0g，61.4mmol)和200mL无水1，4-二氧六环加入烧瓶，再称取180℃真空干燥5h的硅胶(40g，5μm)，氮气氛围下，于油浴60℃反应18h。反应结束后，过滤并依次用1，4-二氧六环、丙酮和甲醇充分洗涤干燥得到的聚合物-硅胶的粗产物。取粗产物(10g)于500mL烧杯，再加入280mL浓盐酸和水的混合液(2∶1，v/v)中，加热至90℃回流6h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，65℃真空干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。
第三步，取第二步的产物(10g)置于500mL双口烧瓶，抽真空充氮气，加入150mL无水甲苯搅拌混合均匀，接着取氨丙基三乙氧基硅烷(6.7mL，28.8mmol)于滴液漏斗逐滴加入烧瓶，氮气下于110℃反应24h。反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到改性硅胶。
第四步，取50mL单口烧瓶将第一步得到的多糖衍生物(0.8g)溶于10mL四氢呋喃，并加入第三步得到的改性硅胶(4g)，均匀搅拌并超声振荡4min后，减压缓慢蒸除溶剂，制备得涂敷型直链淀粉-三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相
将实施例1中获得手性固定相装填成4.6*250mm色谱柱，进行色谱分离试验，分离药物为美夫西特(Mefruside)，其结构式为：
将消旋体配制成1mg/mL溶液，拆分条件为：硼酸(20mM pH9)/乙腈＝60/40；1ml/min；25℃；254nm；拆分结果见图3所示，分离度Rs＝2.8。
实施例2：以涂敷型直链淀粉-三(5-氯2-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP2)为例，本发明一种涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于100℃真空干燥后的直链 淀粉(10g)加入烧瓶中，再加入400mL无水吡啶，升温至110℃过夜搅拌。氮气氛围下，量取5-氯-2-甲基苯基异氰酸酯(88.9ml，0.65mol)于滴液漏斗，于110℃逐滴加入烧瓶反应48h。反应结束后，将反应液倾入10L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物直链淀粉衍生物(34.8g，产率85％)；其反应方程式为：
第二步，取500mL双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，分别取苯乙烯(8.02g，77mmol)，二乙烯基苯(7.81g，60mmol)和200mL无水1，4-二氧六环加入烧瓶，再称取160℃真空干燥5h的硅胶(40g，3μm)，氮气氛围下，于油浴65℃反应12h。反应结束后，过滤并依次用1，4-二氧六环、丙酮和甲醇充分洗涤干燥得到的聚合物-硅胶的粗产物。取粗产物(15g)于500mL烧杯，再加入400mL浓盐酸和水的混合液(1∶1，v/v)中，加热至100℃回流4h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，65℃真空干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。
第三步，取第二步的产物(10g)置于500mL双口烧瓶，抽真空充氮气，加入150mL无水甲苯搅拌混合均匀，接着取氨丙基三乙氧基硅烷(5.4mL，23mmol)于滴液漏斗逐滴加入烧瓶，氮气下于110℃反应24h。反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到改性硅胶。
第四步，取50mL单口烧瓶将第一步得到的多糖衍生物(0.84g)溶于11mL四氢呋喃，并加入第三步得到的改性硅胶(4g)，均匀搅拌并超声振荡4min后，减压缓慢蒸除溶剂，制备得涂敷型直链淀粉-三(5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相。
将实施例2中获得的手性固定相装填成4.6*250mm色谱柱，进行色谱分离试验，分离药物为地哌冬(Diperodon)，其结构式为：
将消旋体配制成1mg/mL溶液，拆分条件为：正己烷/乙醇/DEA＝80/20/0.1；1ml/min；25℃；230nm；拆分结果见图4所示，分离度Rs＝7.2。
实施例3：以涂敷型纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)手性固定相(CSP3)为例，本发明一种涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于85℃真空干燥后的纤维素(10g)加入烧瓶中，再加入400mL无水吡啶，升温至110℃过夜搅拌。氮气氛围下，量取4-甲基苯甲酰氯(74.1ml，0.66mol)于滴液漏斗，于110℃逐滴加入烧瓶反应24h。反应结束后，将反应液倾入10L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物直链淀粉衍生物(28.6g，产率90％)；其反应方程式为：
第二步，取500mL双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，分别取苯乙烯(76.9g，73.8mmol)，二乙烯基苯(7.81g，60mmol)和200mL无水1，4-二氧六环加入烧瓶，再称取160℃真空干燥5h的硅胶(40g，7μm)，氮气氛围下，于油浴70℃反应10h。反应结束后，过滤并依次用1，4-二氧六环、丙酮和甲醇充分洗涤干燥得到的聚合物-硅胶的粗产物。取粗产物(10g)于500mL烧杯，再加入300mL浓盐酸和水的混合液(1∶2，v/v)中，加热至85℃回流7h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，65℃真空干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。
第三步，取第二步的产物(10g)置于500mL双口烧瓶，抽真空充氮气，加入150mL无水甲苯搅拌混合均匀，接着取氨丙基三乙氧基硅烷(6.2mL，26.4mmol)于滴液漏斗逐滴加入烧瓶，氮气下于110℃反应24h。反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到改性硅胶。
第四步，取50mL单口烧瓶将第一步得到的多糖衍生物(1.0g)溶于12mL二氯甲烷，并加入第三步得到的改性硅胶(4g)，均匀搅拌并超声振荡4min后，减压缓慢蒸除溶剂，制备得涂敷型纤维素-三(4-甲基苯甲酸酯)手性固定相。
将实施例3中获得的手性固定相装填成4.6*250mm色谱柱，进行色谱分离试验，分 离药物为西沙必利(Cisapride)，其结构式为：
将消旋体配制成1mg/mL溶液，拆分条件为：正己烷/乙醇/DEA＝70/30/0.1；1ml/min；25℃；254nm；拆分结果见图5所示，分离度Rs＝4.8。
实施例4：以涂敷型纤维素-三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP4)为例，本发明一种涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于95℃真空干燥后的纤维素(10g)加入烧瓶中，再加入400mL无水吡啶，升温至110℃过夜搅拌。氮气氛围下，量取4-氯-3-甲基苯基异氰酸酯(118.9ml，0.83mol)于滴液漏斗，于110℃逐滴加入烧瓶反应24h。反应结束后，将反应液倾入10L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物直链淀粉衍生物(33.6g，产率82％)；其反应方程式为：
第二步，取500mL双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，分别取苯乙烯(8.0g，76.8mmol)，二乙烯基苯(8.0g，61.4mmol)和200mL无水1，4-二氧六环加入烧瓶，再称取160℃真空干燥5h的硅胶(40g，10μm)，氮气氛围下，于油浴60℃反应18h。反应结束后，过滤并依次用1，4-二氧六环、丙酮和甲醇充分洗涤干燥得到的聚合物-硅胶的粗产物。取粗产物(10g)于500mL烧杯，再加入300mL浓盐酸和水的混合液(1∶1，v/v)中，加热至95℃回流5h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，65℃真空干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶。
第三步，取第二步的产物(10g)置于500mL双口烧瓶，抽真空充氮气，加入150mL无水甲苯搅拌混合均匀，接着取氨丙基三乙氧基硅烷(5.2mL，22.1mmol)于滴液漏斗逐滴加入烧瓶，氮气下于110℃反应24h。反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到改性硅胶。
第四步，取50mL单口烧瓶将第一步得到的多糖衍生物(0.8g)溶于10mL四氢呋喃，并加入第三步得到的改性硅胶(4g)，均匀搅拌并超声振荡4min后，减压缓慢蒸除溶剂，制备得涂敷型纤维素-三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相。
将实施例4中获得的手性固定相装填成4.6*250mm色谱柱，进行色谱分离试验，分离药物为羟嗪(Hydroxyzine)，其结构式为：
将消旋体配制成1mg/mL溶液，拆分条件为：NH4HCO3(20mM pH9)/乙腈＝60/40；1ml/min；25℃；230nm；拆分结果见图6所示，分离度Rs＝2.5。
通过拆分数据可以看出，本发明手性固定相对消旋体展现出优异的拆分能力，如可用于正相条件或者反相条件，在碱性条件下稳定性强。这类色谱填料可应用于液相、气相、超临界色谱技术中，实现对各种消旋体药物的广谱拆分，并于分析、分离及制备领域中得到广泛应用。

Claims (9)

1.一种涂敷型多糖衍生物手性固定相，其特征在于，所述涂敷型多糖衍生物手性固定相呈核壳型结构，中心为硅胶，次外层为苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，最外层为多糖衍生物。
2.权利要求1所述的涂敷型多糖衍生物手性固定相的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)硅胶改性：用苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶，然后对包覆后的硅胶进行表面处理，得到改性硅胶；
(2)多糖衍生物涂覆：将多糖改性得到多糖衍生物，然后将多糖衍生物涂覆到改性硅胶的表面制备得到涂敷型多糖衍生物手性固定相。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶的步骤为：将苯乙烯和二乙烯基苯溶于1，4-二氧六环中，加入一定量干燥硅胶，于60-70℃的温度下，反应10-20h，得到的粗产物，再加入浓盐酸和水的混合液中，加热至80-100℃回流4-8h，冷却过滤除去酸液，用去离子水清洗至中性，干燥后得到苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆硅胶；其中苯乙烯与二乙烯基苯与硅胶反应当量比为1∶1∶0.1～1.5∶1∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的表面处理的步骤为：将苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆的硅胶溶于甲苯中混合均匀，接着加入过量氨丙基三乙氧基硅烷，加热至100-120℃回流，反应液冷却后用依次用丙酮和甲醇清洗，干燥后得到表面处理后的改性硅胶；其中苯乙烯-二乙烯基苯聚合物包覆的硅胶与氨丙基三乙氧基硅烷的反应当量比1∶1-1∶20。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，多糖改性的方法为：将多糖和吡啶加热回流一定时间，再加入过量的改性剂进行反应，其中，所述的改性剂为苯基异氰酸酯或其衍生物，或苯甲酰氯或其衍生物，反应液冷却后用甲醇沉淀干燥得到多糖衍生物；其中多糖与改性剂的反应当量比1∶3～1∶15。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述苯基异氰酸酯类及其衍生物的结构如式(1)所示，所述苯甲酰氯类及其衍生物的结构式如式(2)所示：
其中，R1～R5各自独立地为氢原子，或卤素原子，或具有1-10个碳原子的直链或支链烷基。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述的多糖为直链淀粉或纤维素。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，多糖衍生物涂覆的步骤为：将多糖衍生物溶于溶剂，将其在改性硅胶中均匀搅拌和振荡后，蒸出溶剂，制备得涂敷型多糖衍生物手性固定相，其中多糖衍生物与改性硅胶的质量比为5％-30％。
9.根据权利要求8所述涂敷型多糖衍生物手性固定相，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任意一种。
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