CN105688858B - 一种直链淀粉手性固定相及其制备方法 - Google Patents

一种直链淀粉手性固定相及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多糖类手性固定相技术领域，公开了一类硅胶通过点击反应制备三唑基键合直链淀粉及其衍生物手性固定相的方法。本发明在通过对直链淀粉6‑位羟基进行选择性改性和硅胶的炔基化处理，利用高效的催化剂，制备了键合型直链淀粉及其衍生物手性固定相。该手性固定相因直链淀粉及其衍生物具有高度有序的空间结构和固有的手性环境，在液相色谱中展现出对各种手性消旋体优异的拆分能力，可应用于各种手性色谱柱填料领域。

Description

一种直链淀粉手性固定相及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种直链淀粉手性固定相及其制备方法，具体涉及到一类炔基官能化硅胶与叠氮化直链淀粉及其衍生物通过点击反应，制备直链淀粉手性固定相。该手性固定相可应用于各种手性药物色谱分析和分离，属于手性消旋体的色谱分离技术领域。
背景技术
多年来，由于有机化合物的多种对映异构体的理化性质完全相同，而他们的药理学特性相差甚远，因此寻找一种简便精确分析手性化合物的方法，一直是科研人员的研究热点之一。在已经开发的多种手性药物制备方法中，高效液相色谱法是(HPLC)用于手性拆分对映异构体最常用的一种分析方法，其技术的关键和核心是手性固定相(Chiralstationary phase,CSP)的制备。因此设计开发识别能力强、应用范围广的手性固定相一直是手性色谱的研究前沿。
在已知的多种手性固定相中，多糖类手性固定相(即纤维素类和直链淀粉类)，由于具有高度有序的空间结构和固有的手性环境，因而其在高效液相色谱拆分对映体中应用最为广泛，在医药及有机合成中间体的分离与分析中都表现出很好的手性识别能力。在多糖手性固定相的开发过程中，G.Hesse,R.Hagel(G.Hesse,R.Hagel,Chromatographia1973,6,277-280),Y.Okamoto(Y.Okamoto,M.Kawashima,K.Hatada,J.Chromatogr.1986,363,173-186；Y.Okamoto,R.Aburatani,T.Fukumoto,K.Hatada,Chem.Lett.1987,1857-1860.)和B.Chankvetadze(B.Chankvetadze,L.Chankvetadze,Sh.Sidamonidze,E.Kasashima,E.Yashima and Y.Okamoto.J.Chromatog.A,1997,787,67-77.)等科学家为研制大量的多糖衍生物手性固定相做出了卓越的贡献。然而，目前所有手性固定相的一个最大不足，即并不是所有类型的手性化合物都能在同一手性色谱柱上实现分离，也就是说手性固定相的广谱性有一定局限性。因此，为了满足不同对映异构体拆分的需要，制备各种新型手性固定相就显得尤为重要。
发明内容
发明目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种直链淀粉手性固定相及其制备方法，具体涉及到一类将叠氮化直链淀粉及其衍生物与炔基官能化硅胶在三苯基膦-碘化铜配位化合物的高效催化作用下，通过点击反应制备直链淀粉手性固定相的方法。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出的一种直链淀粉手性固定相，其结构式为：
其中，Silica代表硅胶；R为苯基氨基甲酸酯衍生物，n为直链淀粉中葡萄糖单元的个数，为1～500的自然数，作为最优选为50-500，分子量过小结构稳定性差，分子量过大不易键合。
优选地，所述苯基氨基甲酸酯衍生物为苯基氨基甲酸酯、4-氯苯基氨基甲酸酯、4-甲基苯基氨基甲酸酯、3,5-二氯苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯和5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯中的任意一种。
所述硅胶的粒径范围为1μm～100μm。
本发明进一步提出了上述直链淀粉手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将直链淀粉、无水氯化锂和N-溴代丁二酰亚胺置于N,N-二甲基乙酰胺溶剂中反应，得到6-溴代直链淀粉；
第二步，将第一步所得产物6-溴代直链淀粉和叠氮化钠置于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，于60℃～80℃反应，得到产物6-叠氮基直链淀粉；
第三步，将第二步的产物6-叠氮基直链淀粉溶于吡啶中，接着滴加苯基异氰酸酯或其衍生物，搅拌回流，得到6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉；
第四步，将(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷溶于N,N-二甲基甲酰胺中，接着滴加炔丙胺，升温至80-90℃进行反应，得到产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲；
第五步，将圆底烧瓶中加入真空干燥过的硅胶，在氮气保护下加入第四步产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲与甲苯，加热至90-110℃回流，得到产物炔基官能化硅胶；
第六步，将第五步产物炔基官能化硅胶及甲苯或吡啶加入烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第三步产物6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉和催化剂，搅拌回流，冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物三唑基键合直链淀粉衍生物-硅胶手性固定相。
第二步中，6-溴代直链淀粉与叠氮化钠反应当量比1:20～1:45。
第三步中，6-叠氮基直链淀粉与苯基异氰酸酯或其衍生物的反应当量比1:6-1:40。
第四步中，其中(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷与炔丙胺反应当量比1:1-1:5；第五步中，其中1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲与硅胶重量比为1:0.5～1:5；
第六步中，6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉与炔基官能化硅胶质量比为1:1～1:15；炔基官能化硅胶与催化剂的当质量比为1:0.05～1:0.3。
所述的催化剂为三苯基膦-碘化铜配合物，其通过如下方法制备得到：将碘化铜和乙腈依次加入烧瓶，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，搅拌反应，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得产物三苯基膦-碘化铜配位化合物；其中三苯基膦与碘化铜反应当量比为1:0.8-1:1.4
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)点击反应的选择性高，可以保持直链淀粉及其衍生物的高度有序的空间结构和极佳的手性环境。
(2)本发明使用高效的催化剂，使键合反应条件温和、反应转化率高，增加硅胶表面键合直链淀粉衍生物的键合量。
(3)直链淀粉手性固定相结构稳定，键合量大，耐受的溶剂范围更广。
(4)直链淀粉手性固定相可利用液相色谱、超临界色谱、气相色谱和电色谱等技术，在手性药物的分析、分离及制备领域中获得广泛应用。
附图说明
图1为本发明的制备方法的流程示意图。
图2为实施例1所得CSP1的色谱图。
图3为实施例2所得CSP2的色谱图。
图4为实施例3所得CSP3的色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种直链淀粉手性固定相，其结构式为：
其中，Silica为硅胶，n为直链淀粉中葡萄糖单元的个数，R为苯基氨基甲酸酯衍生物，X为苯基氨基甲酸酯衍生物中苯环上的取代基，其通过将叠氮化直链淀粉及其衍生物与炔基官能化硅胶在三苯基膦-碘化铜配位化合物的高效催化作用下，通过点击反应制备直链淀粉手性固定相的方法，其具体流程如图1所示。主要步骤包括：将直链淀粉依次经溴化剂、叠氮化试剂、苯基异氰酸酯衍生物修饰，得到6-叠氮-2,3-(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉，利用(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷与炔丙胺反应制备1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲并用其修饰硅胶，得到炔基官能化硅胶，然后在高效催化剂的作用下制备直链淀粉衍生物-硅胶手性固定相。
下面结合实例对本发明做具体说明，应当理解，实施例仅限于说明本发明，而不是对本发明的限定。
实施例1：以硅胶键合直链淀粉-(4-氯苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP1)为例
本实施例提出一种直链淀粉手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于100℃真空干燥后的直链淀粉(10g)加入烧瓶中，再加入500mL无水N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，升温至80℃过夜搅拌。冷至室温，氮气氛围下，依次向烧瓶加入无水氯化锂(21g，0.50mol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS，5.5g，31mmol)，于室温反应12h。反应结束后，将反应液倾入5L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物6-溴代直链淀粉(12.1g，产率87％)；其反应方程式为：
第二步，将第一步产物6-溴代直链淀粉(5g)加入到1L双口烧瓶中，加入450mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温搅拌15min-30min，加入叠氮化钠(NaN3，36.4g，0.56mol)，升温至80℃反应12h。之后倾入500mL硫酸钠水溶液析出沉淀，搅拌30min，过滤，用甲醇洗涤，将沉淀于60℃真空干燥，得到产物6-叠氮基直链淀粉(3.8g，产率91％)；其反应方程式为：
第三步，称取第二步产物6-叠氮基直链淀粉(3g)于500mL双口烧瓶，接着加入200mL干燥的吡啶，搅拌5h。再取4-氯苯基异氰酸酯(24.6g，0.16mol)加入到烧瓶中，于100℃反应24h。反应结束后，用适量甲醇进行沉淀，过滤，干燥得6-叠氮-2,3-双(4-氯苯基氨基甲酰基)直链淀粉(5.9g,产率83％)；其反应方程式为：
第四步，于氮气氛围下，取(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷(24.7g，0.1mol)和550mL无水DMF加入1L烧瓶，搅拌15min，接着取炔丙胺(6.6g，0.12mol)和80mL无水DMF混合后移至滴液漏斗，逐滴加入烧瓶，并升温至90℃下回流反应20h。反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲(21.7g，产率，72％)；其反应方程式为：
第五步，称取150℃-180℃真空干燥5h的硅胶(10g，7μm)加入到500mL双口烧瓶，在氮气保护下加入第四步产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲(8g，26.5mmol)与300mL无水甲苯，在110℃下搅拌回流20h，过滤，用甲醇洗涤干燥，得产物炔基官能化硅胶；其反应方程式为：
第六步，称取三苯基磷(2.62g，0.01mol)加入到100mL双口烧瓶中，接着加入120mL乙腈，搅拌，再滴加CuI(2.1g，0.011mol)和20mL乙腈的混合液，在25℃下反应1h。反应结束后，过滤干燥得到三苯基磷与碘化铜的配位化合物(4.3g，产率95％)；其反应方程式为：
第七步，将第五步产物炔基官能化硅胶(8g，7μm)及300mL无水甲苯/吡啶(体积比5:1)加入到500mL双口烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第三步产物6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉(8g)和做为催化剂的第六步产物三苯基膦-碘化铜配位化合物(57mg，0.769mmol)，于110℃下反应48h。冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物硅胶键合直链淀粉-(4-氯苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP1)；其反应方程式为：
手性固定相检测：以CSP1为填料，制备成4.0*250mm的不锈钢色谱柱，对缬沙坦(Valsartan)外消旋体进行拆分，图谱见附图2所示，分离度Rs＝4.8。条件为：流动相正己烷/四氢呋喃/三氟乙酸＝95/5/0.1；流速1ml/min；柱温25℃；波长230nm。
实施例2：以硅胶键合直链淀粉-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP2)为例
本实施例提出一种直链淀粉手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取1L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于100℃真空干燥后的直链淀粉(15g)加入烧瓶中，再加入600mL无水DMA，升温至80℃过夜搅拌。冷至室温，氮气氛围下，依次向烧瓶加入无水LiCl(47g，1.11mol)、NBS(32.9g，0.185mol)，于室温反应12h。反应结束后，将反应液倾入8L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物6-溴代直链淀粉。
第二步，将第一步产物6-溴代直链淀粉(7g)加入到1L双口烧瓶中，加入580mL无水DMF，室温搅拌20min，加入NaN3(65g，1.0mol)，升温至60℃反应12h。之后倾入750mL硫酸钠水溶液析出沉淀，搅拌30min，过滤，用甲醇洗涤，将沉淀于60℃真空干燥，得到产物6-叠氮直链淀粉。
第三步，称取第二步产物6-叠氮直链淀粉(5g)于500mL双口烧瓶，接着加入300mL干燥的吡啶，搅拌5h。再取3,5-二甲基苯基异氰酸酯(98.3g，0.668mol)加入到烧瓶中，于100℃反应36h。反应结束后，用适量甲醇进行沉淀，过滤，干燥得6-叠氮-2,3-双(3,5-二甲基苯基氨基甲酰基)直链淀粉。
第四步，于氮气氛围下，取(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷(44.5g，0.18mol)和650mL无水DMF加入1L烧瓶，搅拌20min，接着取炔丙胺(27.5g，0.5mol)和100mL无水DMF混合后移至滴液漏斗，逐滴加入烧瓶，并升温至90℃下回流反应20h。反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲。
第五步，称取160℃真空干燥5h的硅胶(12g，3μm)加入到1L双口烧瓶，在氮气保护下加入第四步产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲(24g，0.08mol)与500mL无水甲苯，在110℃下搅拌回流24h，过滤，用甲醇洗涤干燥，得产物炔基官能化硅胶。
第六步，称取三苯基磷(1.18g，4.5mmol)加入到250mL双口烧瓶中，接着加入120mL乙腈，搅拌，再滴加CuI(1.0g，5.4mmol)和40mL乙腈的混合液，在25℃下反应1h。反应结束后，过滤干燥得到三苯基磷与碘化铜的配位化合物。
第七步，将第五步产物炔基官能化硅胶(10g，3μm)及500mL无水甲苯/吡啶(体积比5:1)加入到1L双口烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第三步产物6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉(7g)和做为催化剂的第六步产物三苯基膦-碘化铜配位化合物(0.38g，0.85mmol)，于110℃下反应48h。冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物硅胶键合直链淀粉-(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP2)。
手性固定相检测：以CSP2为填料，制备成4.0*150mm的不锈钢色谱柱，对2-溴-1-茚酮外消旋体进行拆分，图谱见附图3所示，分离度Rs＝2.5。条件为：流动相二氯甲烷/乙醇＝90/10；流速1ml/min；柱温25℃；波长240nm。
实施例3：以硅胶键合直链淀粉-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP3)为例
本实施例提出一种直链淀粉手性固定相的制备方法，包括以下步骤：
第一步，取2L双口圆底烧瓶先抽真空然后通氮气，称取于100℃真空干燥后的直链淀粉(21g)加入烧瓶中，再加入1.4L无水DMA，升温至80℃过夜搅拌。冷至室温，氮气氛围下，依次向烧瓶加入无水LiCl(77.1g，1.82mol)、NBS(92.5g，0.52mol)，于室温反应12h。反应结束后，将反应液倾入25L甲醇进行沉淀，过滤，真空干燥得到产物6-溴代直链淀粉。
第二步，将第一步产物6-溴代直链淀粉(15g)加入到2L双口烧瓶中，加入1.2L无水DMF，室温搅拌20min，加入NaN3(186g，2.86mol)，升温至80℃反应12h。之后倾入1.5L硫酸钠水溶液析出沉淀，搅拌30min，过滤，用甲醇洗涤，将沉淀于60℃真空干燥，得到产物6-叠氮直链淀粉。
第三步，称取第二步产物6-叠氮直链淀粉(12g)于2L双口烧瓶，接着加入1L干燥的吡啶，搅拌5h。再取4-氯-3-甲基苯基异氰酸酯(402g，2.4mol)加入到烧瓶中，于100℃反应24h。反应结束后，用适量甲醇进行沉淀，过滤，干燥得6-叠氮-2,3-双(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酰基)直链淀粉。
第四步，于氮气氛围下，取(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷(61.8g，0.25mol)和1.3L无水DMF加入2L烧瓶，搅拌15min，接着取炔丙胺(46.8g，0.85mol)和150mL无水DMF混合后移至滴液漏斗，逐滴加入烧瓶，并升温至90℃下回流反应20h。反应结束，减压蒸馏除去溶剂，得到产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲。
第五步，称取160℃真空干燥5h的硅胶(28g，5μm)加入到2L双口烧瓶，在氮气保护下加入第四步产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲(18g，0.06mol)与1.2L无水甲苯，在110℃下搅拌回流20h，过滤，用甲醇洗涤干燥，得产物炔基官能化硅胶。
第六步，称取三苯基磷(1.57g，6mmol)加入到250mL双口烧瓶中，接着加入150mL乙腈，搅拌，再滴加CuI(1.18g，6.2mmol)和50mL乙腈的混合液，在25℃下反应1h。反应结束后，过滤干燥得到三苯基磷与碘化铜的配位化合物。
第七步，将第五步产物炔基官能化硅胶(22g，5μm)及1.2L无水甲苯/吡啶(体积比5:1)加入到2L双口烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第三步产物6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉(14g)和做为催化剂的第六步产物三苯基膦-碘化铜配位化合物(2.2g，4.86mmol)，于110℃下反应48h。冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物硅胶键合直链淀粉-(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相(CSP3)。
手性固定相检测：以CSP3为填料，制备成4.0*250mm的不锈钢色谱柱，对曲马多(Tramadol)外消旋体进行拆分，图谱见附图4所示，分离度Rs＝5.0。条件为：流动相正己烷/四氢呋喃/二乙胺＝90/10/0.1；流速1ml/min；柱温25℃；波长270nm。

Claims (7)

1.一种直链淀粉手性固定相，其特征在于，其结构式为：
其中，Silica代表硅胶；R为苯基氨基甲酸酯衍生物，n为直链淀粉中葡萄糖单元的个数，为1～500的自然数，其通过如下方法制备得到：第一步，将直链淀粉、无水氯化锂和N-溴代丁二酰亚胺置于N,N-二甲基乙酰胺溶剂中反应，得到6-溴代直链淀粉；
第二步，将第一步所得产物6-溴代直链淀粉和叠氮化钠置于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，于60℃～80℃反应，得到产物6-叠氮基直链淀粉；
第三步，将第二步的产物6-叠氮基直链淀粉溶于吡啶中，接着滴加苯基异氰酸酯衍生物，搅拌回流，得到6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉；
第四步，将(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷溶于N,N-二甲基甲酰胺中，接着滴加炔丙胺，升温至80-90℃进行反应，得到产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲；
第五步，将圆底烧瓶中加入真空干燥过的硅胶，在氮气保护下加入第四步产物1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲与甲苯，加热至90-110℃回流，得到产物炔基官能化硅胶；
第六步，将第五步产物炔基官能化硅胶及甲苯或吡啶加入烧瓶，在氮气保护下在依次向其中加入第三步产物6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉和催化剂，搅拌回流，冷却过滤，用甲醇纯化，得到产物三唑基键合直链淀粉衍生物-硅胶手性固定相，其中，结构式中，所述苯基氨基甲酸酯衍生物为4-氯苯基氨基甲酸酯、4-甲基苯基氨基甲酸酯、3,5-二氯苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯和5-氯-2-甲基苯基氨基甲酸酯中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，所述硅胶的粒径范围为1μm～100μm。
3.根据权利要求1所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，第二步中，6-溴代直链淀粉与叠氮化钠反应当量比1:20～1:45。
4.根据权利要求1所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，第三步中，6-叠氮基直链淀粉与苯基异氰酸酯衍生物的反应当量比1:6-1:40。
5.根据权利要求1所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，第四步中，其中(3-异氰酸丙基)三乙氧基硅烷与炔丙胺反应当量比1:1-1:5；第五步中，其中1-炔丙基-3-(3-(三乙氧基硅基)丙基)脲与硅胶重量比为1:0.5～1:5。
6.根据权利要求1所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，第六步中，6-叠氮基-2,3-双(苯基氨基甲酸酯衍生物)直链淀粉与炔基官能化硅胶质量比为1:1～1:15；炔基官能化硅胶与催化剂的当质量比为1:0.05～1:0.3。
7.根据权利要求1或6所述的直链淀粉手性固定相，其特征在于，所述的催化剂为三苯基膦-碘化铜配合物，其通过如下方法制备得到：将碘化铜和乙腈依次加入烧瓶，再向溶液中加入三苯基膦的乙腈溶液，搅拌反应，过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得产物三苯基膦-碘化铜配位化合物；其中三苯基膦与碘化铜反应当量比为1:0.8-1:1.4。
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