JPH069615A - ベンゾ［ｂチオフェン−５−イル誘導体もしくはその光 学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 - Google Patents

ベンゾ［ｂチオフェン−５−イル誘導体もしくはその光 学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法

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JPH069615A
JPH069615A JP5090934A JP9093493A JPH069615A JP H069615 A JPH069615 A JP H069615A JP 5090934 A JP5090934 A JP 5090934A JP 9093493 A JP9093493 A JP 9093493A JP H069615 A JPH069615 A JP H069615A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明の目的は、脳機能改善剤として有用な式
［２］の化合物を製造するための中間体として有用な式
［１］のベンゾ[b]チオフェン−５−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造
法を提供することにある。 【化１】 「式中、Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を；Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ4
およびＲ5は、同一または異なって、低級アルキル基を
示す。」 【効果】本発明のベンゾ[b]チオフェン−５−イル誘導
体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、脳機能
改善剤として有用な式［２］の化合物を工業的に製造す
るための中間体として有用である。また、本発明方法
は、新規で光学活性な中間体を製造するために有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳機能改善剤として有
用な式［２］
【化５】 「式中、Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を；Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、低級アルキ
ル基を、それぞれ示す。」で表わされる化合物を製造す
る際の中間体として有用なベンゾ[b]チオフェン−５−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並
びにそれらの製造法に関するものである。さらに詳細に
は、式［１］
【化６】 「式中、Ｒ1は、式
【化７】 （式中、Ｒ2は、前記と同じ意味を有し；Ｒ3は、水素原
子またはカルボキシル保護基を示す。）で表わされる
基、式
【化８】 で表わされる基または式
【化９】 （式中、Ｒ2は、前記と同じ意味を有する。）で表わさ
れる基を示す。」で表わされるベンゾ[b]チオフェン−
５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの
塩並びにそれらの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】脳機能改善剤として有用な式［２］の化
合物の製造法としては、特開平4-95070号に記載の方法
が知られている。また、式［２］の化合物の光学活性体
を得ようとした場合、従来の光学分割法では、そのラセ
ミ体から光学活性体が30-40%程度しか得られず、また高
価な光学分割剤を用いなければならなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、式
［２］の化合物、特に、その光学活性体を工業的に、安
価に高収率で得る方法の開発が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式［１］で表
わされるベンゾ[b]チオフェン−５−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩を経由する方法が極
めて有用であること、とりわけ、Ｒ1が２,２−ジメチル
−４−オキソ−１,３−ジオキソラン−５−イル基であ
る化合物の光学活性体が、まったく予期されなかったラ
セミ化優先晶出法によって、工業的に安価に高収率で得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシル基などのようなＣ1-6アル
キル基を；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、Ｃ
1-6アルキルスルホニルオキシ基を；アリ―ルスルホニ
ルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシまたはナフ
チルスルホニルオキシなどの基を意味する。
【０００６】Ｒ2におけるヒドロキシル保護基およびＲ3
におけるカルボキシル保護基としては、通常知られてい
るヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げ
られ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in O
rganic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン（T
heodora.W.Greene）著、(1981年)ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社（John Wiley & Sons, Inc）］および特
公昭60-52755号などに記載されている各保護基が挙げら
れる。
【０００７】さらに具体的には、ヒドロキシル保護基と
しては、たとえば、メトキシメチル基、tert-ブトキシ
メチル基、2-メトキシエトキシメチル基、2,2,2-トリク
ロロエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、4-メトキシテトラヒドロピラ
ニル基およびテトラヒドロフラニル基などのような置換
メチル基；1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシ
エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、tert-ブチル
基、アリル基、シンナミル基およびpークロロフェニル基
などのような置換エチル基；pーメトキシベンジル基およ
びジフェニルメチル基などのような置換ベンジル基；ト
リメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、ter
t-ブチルジフェニルシリル基およびメチルジ-tert-ブチ
ルシリル基などのようなシリル基などが挙げられる。カ
ルボキシル保護基としては、たとえば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、tert-ブチル基、2-クロロエチル基
および2,2,2-トリクロロエチル基などのようなハロゲン
原子で置換されていてもよいＣ1-6低級アルキル基；ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基およびトリフェニルメチ
ル基などのようなアルアルキル基；アリル基；シンナミ
ル基；トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリ
ル基およびフェニルジメチルシリル基などのようなシリ
ル基；フェナシル基；メチルチオメチル基および2-メチ
ルチオエチル基などのような低級アルキルチオ低級アル
キル基；並びに4-ピペロニル基などが挙げられる。
【０００８】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。また、以下の製造ルートにおいては、本発明の
中間体から最終物に誘導する方法も併記する。なお、本
発明の中間体、すなわち、ベンゾ[b]チオフェン−５−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩に
該当するものは式［４］,［５］,［4a］,［4b］,［5
a］,［5b］,［1A］,［1B］,［1Aa］,［1Aa'］,［1Ab］,
［1Ab'］,［1Ba］および［1Bb］である。
【０００９】
【化１０】
【００１０】
【化１１】
【００１１】
【化１２】
【００１２】「式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記
と同様の意味を有し、；Ｒ3aは、Ｒ3と同様のカルボキ
シル保護基を；並びにＸは、脱離基を、それぞれ示
す。」
【００１３】式［２］、［2a］および［2b］の化合物の
塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など
のような鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン
酸などのようなカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが
挙げられる。化合物［４］、［4a］、［4b］、［1Aa］
および［1Ab］の塩としては、リチウム、ナトリウムお
よびカリウムなどのようなアルカリ金属との塩；バリウ
ムおよびカルシウムなどのようなアルカリ土類金属との
塩；並びにプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチル
アミン、オクチルアミン、ベンジルアミン、フェネチル
アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
エチルアミン、メチルピペリジン、メチルピペラジン、
アニリンおよびロイシンヒドラジドなどのような有機ア
ミンとの塩が挙げられる。式［６］の化合物の塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などのような
鉱酸との塩が挙げられる。脱離基としては、たとえば、
ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシまたはア
リールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００１４】つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。 (1) 式［４］の化合物またはその塩の製法 たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)第33巻,第2565-2566頁(1968年)に準
じて製造することができる。具体的には、水酸化リチウ
ムのような塩基の存在下、式［３］の化合物を、ブロモ
ホルムと縮合させた後、加水分解に付せば、（±）−２
−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸（式［４］の化合物）またはその塩を製造するこ
とができる。
【００１５】(2) 光学分割剤を用いる光学分割法による
光学活性な式［4a］または[4b]の化合物またはそれらの
塩の製法 たとえば、特開昭54-24849号および特開昭55-147236号
などに準じて製造することができる。具体的には、式
［４］の化合物またはその塩を、光学活性なアミン、た
とえば、光学活性な２−アミノブタノールまたはα−フ
ェネチルアミンなどでジアステレオマーの塩として光学
分割し、ついで酸で脱塩することによって光学活性な式
［4a］または［4b］の化合物またはそれらの塩を製造す
ることができる。
【００１６】(3) 式［５］の化合物の製法 たとえば、ブリチン・デ・ラ・ソシエテ・キミクエ・デ
・フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.),第332-340頁(1970年)
に準じて製造することができる。具体的には、酸触媒の
存在下または不存在下、式［４］の化合物またはその塩
を、アセトン、酢酸イソプロペニルまたは２,２−ジメ
トキシプロパンと反応させることによって式［５］の化
合物を製造することができる。
【００１７】(4) 式［5a］または［5b］の化合物の製法
（ラセミ化優先晶出法） ラセミ化促進剤の存存下、式［５］の化合物の過飽和溶
液に、その立体配置（＋）体または（−）体の結晶（種
晶）を接種し、これと同種の光学活性体を優先的に晶出
させることにより製造することができる。この反応に使
用される溶媒としては、式［５］の化合物が適切な溶解
度を示すもの、たとえば、石油エーテル、石油ベンジ
ン、リグロイン、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなど
のような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテルおよびジ
イソプロピルエーテルなどのようなエーテル類；ベンゼ
ンおよびトルエンなどのような芳香族炭化水素類；酢酸
エチルのようなエステル類；イソプロパノールおよびシ
クロヘキサノールなどのような二級アルコール類；tert
-ブタノールおよびtert-アミルアルコールなどのような
三級アルコール類；アセトン、メチルエチルケトンおよ
びシクロペンタノンなどのようなケトン類；塩化メチレ
ンおよびクロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類およびこれらの混合溶媒な
どを挙げることができるが、特に、三級アルコールある
いは三級アルコールと上述の溶媒との混合溶媒が好まし
い。さらに溶解度を調節するために加えられる溶媒とし
ては、たとえば、石油エーテル、ヘキサンおよびシクロ
ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素類が挙げられる。
【００１８】ラセミ化促進剤としては、トリエチルアミ
ン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］
ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ
［２.２.２］オクタンおよびＮ−メチルピペラジンなど
のような有機塩基；並びにテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのような有機溶媒に可溶な四級アンモニウム塩
などが挙げられる。ラセミ化促進剤の使用量は、式
［５］の化合物に対して、0.001-0.1モルで十分であ
る。種晶の添加量および粒度は特に制限されないが、通
常、式［５］の化合物に対し、0.1-10重量%程度の結晶
をそのまま用いるか、あるいは、予め同じ溶媒系に懸濁
したものを用いる。操作温度も特に制限はなく、溶媒の
沸点まで可能であるが、用いる溶媒に対する式［５］の
化合物の溶解度にしたがって、安定過飽和溶液が得られ
るように調節する必要がある。
【００１９】(5) 式［1A］、［1Aa'］または［1Ab'］の
化合物の製法 i)式［４］、［4a］または［4b］の化合物に、カルボキ
シル保護基およびヒドロキシル保護基を、通常知られた
方法で導入すれば、それぞれ、式［1A］、［1Aa'］また
は［1Ab'］の化合物を製造することができる。カルボキ
シル保護基としては、メチル基のような低級アルキル基
が、また、ヒドロキシル保護基としては、テトラヒドロ
ピラニル基または１−エトキシエチル基などのアルカリ
に安定で、酸により脱離できる基が好ましい。
【００２０】ii)酸触媒の存在下、式［5a］または［5
b］の化合物を、アルコリシスし、ついで、通常知られ
た方法でヒドロキシル保護基を導入すれば、それぞれ、
式［1Aa］または［1Ab］の化合物を製造することができ
る。この反応に使用されるアルコールとしては、たとえ
ば、メタノールおよびエタノールなどのようなＣ1-6の
低級アルキルアルコール類；ベンジルアルコールのよう
なアルアルキルアルコール類などが挙げられる。この反
応に使用される酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸およびジクロロ酢酸などのよ
うなプロトン酸類；塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素
および三塩化ホウ素などのようなルイス酸類が挙げられ
る。また、アルコリシスを溶媒中で行ってもよく、溶媒
としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの
反応に悪影響を及ぼさないものが挙げられる。アルコリ
シスにおいて、アルコールおよび酸触媒の使用量は、式
［5a］または［5b］の化合物に対して、アルコールは、
１モル以上、酸触媒は、0.1モル-30モルが好ましい。ま
た、アルコリシスは、０-120℃で、１-24時間実施すれ
ばよい。
【００２１】ついで、行われるヒドロキシル保護基の導
入に使用されるヒドロキシル保護基としては、アルカリ
に安定で、酸性または中性条件下で脱離できる基が好ま
しく、たとえば、メトキシメチル基、２−メトキシエト
キシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基およびテトラヒドロフラニル基な
どの通常知られた置換メチル基；１−エトキシエチル基
およびtert-ブチル基などの通常知られた置換エチル
基；pーメトキシベンジル基およびジフェニルメチル基な
どの通常知られた置換ベンジル基；tert-ブチルジメチ
ルシリル基およびtert-ブチルジフェニルシリル基など
の通常知られたシリル基などが挙げられる。
【００２２】iii)さらに、式［5a］または［5b］の化合
物を加水分解することによって、式［1Aa］または［1A
b］の化合物の遊離カルボン酸を得ることもできる。
【００２３】(6)式［1B］、［1Ba］または［1Bb］の化
合物の製法 式［1A］、［1Aa］または［1Aa'］並びに［1Ab］または
［1Ab'］の化合物を、通常知られたエステルの還元反応
を用いて、還元すれば、それぞれ、式［1B］、［1Ba］
または[1Bb]の化合物を製造することができる。具体的
には、たとえば、新実験化学講座、第15巻、（II）、日
本化学会編、第29-216頁（1977年）（丸善）に記載され
ている方法に準じて製造することができる。還元剤とし
て好ましくは、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ
素ナトリウムが挙げられ、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、塩化カルシウム、塩化コバルトまたは塩化ニッケル
などのような金属塩の存在下、または非存在下に行うこ
とができる。この反応は、通常溶媒の存在下に行われ、
使用される溶媒としては、たとえば、メタノール、エタ
ノールおよびイソプロパノールなどのようなアルコール
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどのようなエーテ
ル類；アセトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を１種または２種以上混合してもよい。この反
応において、還元剤の使用量は、式［1A］、［1Aa］、
［1Aa'］、［1Ab］または［1Ab'］の化合物に対して、
それぞれ、0.75モル-５モルが好ましい。また、この反
応は、０-60℃で、１-48時間実施すればよい。
【００２４】(7)式［２］、［2a］または［2b］の化合
物の製法 脱酸剤の存在下、式［1B］、［1Ba］または[1Bb]の化合
物を、式［６］の化合物またはその塩と反応させ、さら
に、所望により、ヒドロキシル保護基を脱離することに
よって、式［２］、［2a］または［2b］の化合物または
それらの塩を製造することができる。具体的にはたとえ
ば、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron.Letter
s）第３８巻、第3251-3254頁（1975年）および新実験化
学講座、第14巻、（Ｉ）、日本化学会編、第567-611頁
（1977年）に記載の方法に準じて製造することができ
る。脱酸剤としては、たとえば、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびカリウム tert-
ブトキシドなどが挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどのような芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンおよびジエチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド
およびN-メチルピロリドンなどのようなアミド類；塩化
メチレンおよびジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素類；並びにジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を１種または
２種以上混合してもよい。この反応は、触媒の存在下、
または非存在下および水の存在下または水の非存在下に
行うことができ、使用される触媒としては、通常知られ
た４級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、
好ましくは、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムま
たはヨードテトラ-n-ブチルアンモニウムなどが挙げら
れる。この反応において、式［６］の化合物の使用量
は、式［1B］、［1Ba］または［1Bb］の化合物に対し
て、それぞれ、１モル以上用いればよく、触媒の量は、
0.01-0.15モルで十分である。また、この反応は、0-150
℃で、1-24時間実施すればよい。反応後、必要に応じ
て、ヒドロキシル保護基を自体公知の方法で脱離するこ
とができる。
【００２５】
【実施例】つぎに、本発明化合物の製造例を、具体的に
参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、光学純度における
%e.e.は鏡像異性体過剰率である。
【００２６】実施例１ ベンゾ[b]チオフェン−５−イル−カルバルデヒド100
g、ブロモホルム195gおよびジオキサン400mlの混合液
を、攪拌しながら、水酸化リチウム１水和物129gおよび
水400mlの懸濁液に50℃で4時間を要して滴下する。同温
度で2時間攪拌後、20℃に冷却し、析出物を濾取する。
濾取した結晶をトルエン768mlおよび水256mlの混合液に
懸濁させ、攪拌しながら、6N塩酸110mlを加える。還流
下で1時間攪拌後、20℃まで冷却し、析出晶を濾取すれ
ば、無色結晶の（±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸107g（収率84%）を得
る。これをイソプロパノールより再結晶すれば、融点15
1-152℃を示す無色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;3242,1730,1691
【００２７】実施例２ (1)（±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸15.78gをアセトン95mlに懸濁させ、
Ｒ−（−）−２−アミノブタノール7.11mlを加え加熱溶
解させる。この溶液を攪拌しながら徐冷し、析出晶を濾
取すれば、（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸・Ｒ−（−）−２−アミノ
ブタノール塩の粗結晶16.71g（収率74.2%）を得る。イ
ソプロパノールより再結晶を繰り返せば、融点156-157
℃を示す無色結晶5.58g（収率24.8%）を得る。 [α]D -78.3°(24℃,C=1.0,H2O) IR(KBr)cm-1;3386,2970,1636,1601 (2)（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸・Ｒ−（−）−２−アミノブタノー
ル塩5.58gに、水56mlおよび酢酸エチル56mlを加え、6N
塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え結
晶を濾取すれば、（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸の粗結晶3.78g（収
率96.8%）を得る。これをアセトン:ベンゼン(容量比1:
2)で再結晶すれば、融点167-168℃を示す無色結晶を得
る。 [α]D -142.3°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3315,1685
【００２８】実施例３ （±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−２
−ヒドロキシ酢酸100gをアセトン500mlに懸濁させ、−1
0℃で濃硫酸5.12mlを滴下する。同温度で1時間攪拌した
後、同温度で3.2Nアンモニア水60mlを滴下し、析出晶を
濾取すれば、無色結晶の（±）−２,２−ジメチル−５
−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−オン10.25g（収率86%）を得る。これをイ
ソプロパノールで再結晶すれば、融点87-88℃を示す無
色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;1790
【００２９】実施例４ （±）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オン100gをt
ert-アミルアルコール300mlに加熱溶解させる。この溶
液に、50℃で１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７
−ウンデセン4.6gを添加した後、（−）−２,２−ジメ
チル−５−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３
−ジオキソラン−４−オン0.5gのtert-アミルアルコー
ル1.5ml懸濁液を接種する。得られた混合物を50℃で1時
間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却し、
さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、tert-
アミルアルコール150mlおよびイソプロパノール135mlで
順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶88gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で（−）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ
[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４
−オン81g（収率81%）を得る。 融点：116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【００３０】実施例５ （＋）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オンを種晶
として用い、（±）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ
[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４
−オン6gから実施例４と同様に処理すれば、融点114-11
6℃を示す粗結晶5.37gを得る。 [α]D +72.0°(24℃,C=1.0,CHCl3）、光学純度97.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で無色結晶の（＋）−２,２−ジメチル−５
−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−オン5.10g（85%）を得る。 融点：116-117℃ [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3） IR(KBr)cm-1;1790
【００３１】実施例６ （−）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オン10gおよ
びメタノール20mlの懸濁液に水冷下、濃硫酸1.07mlを滴
下する。得られた混合物を25℃で1.5時間攪拌した後、
塩化メチレン50mlおよび水40mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。有機層を分取し、水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にn-ヘキサンを加え結晶を濾取すれば、融
点83-84℃を示す無色結晶の（−）−２−（ベンゾ[b]チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルエス
テル8.77g（収率98%）を得る。 [α]D -136°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ（＋）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136°(24℃,C=1.0,CH3OH)
【００３２】実施例７ (1)（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル10gの塩化メチレン5
0ml溶液に、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン4.92gおよ
びp−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩1.13gを加
え、28℃で3時間攪拌する。反応混合物を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去す
れば、無色油状の（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）酢
酸メチルエステルを得る。
【００３３】(2)（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−
５−イル）−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）酢酸
メチルエステルをエタノール41.3mlに溶解させ、この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム2.90gを加え、25℃で8時間
攪拌する。ついで、氷冷下に、アセトン13.23mlを滴下
し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解させた後、塩
化メチレン138mlおよび水138mlを加え、2N塩酸でpH8.5
に調整する。有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を石油エーテルで洗浄すれば、ジアステレオ
マー混合物として無色の（−）−２−（ベンゾ[b]チオ
フェン−５−イル）−２−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）エタノール12.0g（収率96%）を得る。 融点：62-77℃ IR(KBr)cm-1;3287,2937,2862,1128,1079,1028,986 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ（＋）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エタノール ｏ（±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エタノール
【００３４】実施例８ （−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−２
−ヒドロキシ酢酸1gを用いて実施例３と同様に処理すれ
ば、融点116-117℃を示す無色結晶の（−）−２,２−ジ
メチル−５−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,
３−ジオキソラン−４−オン920mg（収率77.2%）を得
る。 [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【００３５】実施例９ 実施例２（１）のラセミ分割濾液から溶媒を留去した
後、実施例２（２）と同様に処理すれば、（＋）体過剰
な２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸3.02g（収率19.1%）を得る。 [α]D +32.5°(24℃,C=1.0,CH3OH)、光学純度22.8%e.e. ついで、これを実施例３と同様に処理すれば、無色結晶
の（＋）体過剰な２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チ
オフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オ
ン2.52g（収率70%）を得る。 [α]D +29.1°(24℃,C=1.0,CHCl3）、光学純度39.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶を繰り返せば、融点11
6-117℃を示す無色結晶の（＋）−２,２−ジメチル−５
−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキ
ソラン−４−オンを得る。 [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3） IR(KBr)cm-1;1790
【００３６】実施例１０ （±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−２
−ヒドロキシ酢酸6.90gおよびメタノール50mlの溶液
に、濃硫酸6mlを加える。1時間還流後、得られた混合物
に酢酸エチル250mlおよび水250mlを加え、炭酸水素ナト
リウムで中和する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロ
パノールを加え結晶を濾取すれば、融点84-86℃を示す
無色結晶の（±）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル6.25g（収
率85%）を得る。 IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ（＋）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) ｏ（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D -136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726
【００３７】実施例１１ （−）−２，２−ジメチル−５−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）−１，３−ジオキソラン−４−オン2.
0ｇをテトラヒドロフラン8.5mlおよび水３mlの混合液に
懸濁させる。氷冷下に硫酸0.60ｇを徐々に滴下した後、
混合物を20℃で24時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すれば、結晶の（−）−２−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸1.65ｇ（収
率98.3％）を得る。これをイソプロパノールより再結晶
すれば、融点167.6-168.0℃を示す無色針状晶を得る。 ［α］D -142.3°（20℃,C=1.0,CH3OH） IR(KBr)cm-1;3315,2641,1684
【００３８】実施例１２ （±）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チオフェン
−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オン200gをt
ert-アミルアルコール600mlに加熱溶解させる。この溶
液に、54℃で１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７
−ウンデセン9.2gを添加した後、（−）−２,２−ジメ
チル−５−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３
−ジオキソラン−４−オン1.0gのtert-アミルアルコー
ル3.0ml懸濁液を接種する。得られた混合物を同温度で2
時間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却
し、さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、te
rt-アミルアルコール300mlおよびイソプロパノール270m
lで順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶176gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で（−）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ
[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４
−オン162g（収率81%）を得る。 融点：116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【００３９】参考例１ トルエン10mlおよび50%水酸化ナトリウム水溶液100mlの
混合液に、（−）−２−（ベンゾ[b]チオフェン−５−
イル）−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エタノー
ル10g、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルクロリ
ド・塩酸塩8.04gおよび硫酸水素テトラ−n-ブチルアン
モニウム610mgを加え、1.5時間還流する。反応混合物を
20℃に冷却後、トルエン90mlおよび水150mlを加え有機
層を分取する。水層をトルエン30mlで再抽出し、抽出液
を先に得られた有機層と合わせ、水で洗浄した後、水60
mlを加え、6N塩酸でpH0.5に調整し25℃で1時間攪拌す
る。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチ
ル40mlを加え炭酸カリウムでpH10.2に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル60mlおよびアセトン40
mlを加えて溶解させ、塩化水素のエタノール溶液(6.1N)
7mlを加える。20℃で2時間攪拌した後、析出晶を濾取す
れば、（−）−１−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの塩酸塩10.7g（収率90%）を得る。これ
を酢酸エチル−エタノールで再結晶すれば、融点120-12
1℃を示す無色針状晶を得る。 [α]D -26.3°(24℃,C=1.0,0.1N塩酸） IR(KBr)cm-1;3310,2631,1127,1100 同様にして、つぎの化合物を得る。 ｏ（＋）−１−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタ
ノールの塩酸塩 ｏ（±）−１−（ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−
２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタ
ノールの塩酸塩
【００４０】
【発明の効果】本発明のベンゾ[b]チオフェン−５−イ
ル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、
脳機能改善剤として有用な式［２］の化合物またはその
塩の中間体として有用である。また、本発明方法は、新
規で光学活性な中間体を製造するために有用である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、式 【化２】 （式中、Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
    を；Ｒ3は、水素原子またはカルボキシル保護基を示
    す。）で表わされる基、式 【化３】 で表わされる基または式 【化４】 （式中、Ｒ2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を
    示す。）で表わされる基を示す。」で表わされるベンゾ
    [b]チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性
    体またはそれらの塩。
  2. 【請求項２】（−）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ
    [b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４
    −オンまたは（＋）−２,２−ジメチル−５−（ベンゾ
    [b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４
    −オン。
  3. 【請求項３】２,２−ジメチル−５−（ベンゾ[b]チオフ
    ェン−５−イル）−１,３−ジオキソラン−４−オンの
    ラセミ体または一方の光学活性体が他方の光学活性体よ
    り過剰に存在する混合体の過飽和溶液に、ラセミ化促進
    剤の存在下、いずれか一方の光学活性体の結晶を接種す
    ることによって所望の光学活性体を優先的に晶出させる
    ことを特徴とする光学活性な２,２−ジメチル−５−
    （ベンゾ[b]チオフェン−５−イル）−１,３−ジオキソ
    ラン−４−オンの製造法。
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