JPH069615A - ベンゾ[bチオフェン−5−イル誘導体もしくはその光 学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 - Google Patents
ベンゾ[bチオフェン−5−イル誘導体もしくはその光 学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法Info
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- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
(57)【要約】
【目的】本発明の目的は、脳機能改善剤として有用な式
[2]の化合物を製造するための中間体として有用な式
[1]のベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造
法を提供することにある。 【化1】 「式中、R2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を;R3は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R4
およびR5は、同一または異なって、低級アルキル基を
示す。」 【効果】本発明のベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導
体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、脳機能
改善剤として有用な式[2]の化合物を工業的に製造す
るための中間体として有用である。また、本発明方法
は、新規で光学活性な中間体を製造するために有用であ
る。
[2]の化合物を製造するための中間体として有用な式
[1]のベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造
法を提供することにある。 【化1】 「式中、R2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を;R3は、水素原子またはカルボキシル保護基を;R4
およびR5は、同一または異なって、低級アルキル基を
示す。」 【効果】本発明のベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導
体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、脳機能
改善剤として有用な式[2]の化合物を工業的に製造す
るための中間体として有用である。また、本発明方法
は、新規で光学活性な中間体を製造するために有用であ
る。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、脳機能改善剤として有
用な式[2]
用な式[2]
【化5】 「式中、R2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を;R4およびR5は、同一または異なって、低級アルキ
ル基を、それぞれ示す。」で表わされる化合物を製造す
る際の中間体として有用なベンゾ[b]チオフェン−5−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並
びにそれらの製造法に関するものである。さらに詳細に
は、式[1]
を;R4およびR5は、同一または異なって、低級アルキ
ル基を、それぞれ示す。」で表わされる化合物を製造す
る際の中間体として有用なベンゾ[b]チオフェン−5−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並
びにそれらの製造法に関するものである。さらに詳細に
は、式[1]
【化6】 「式中、R1は、式
【化7】 (式中、R2は、前記と同じ意味を有し;R3は、水素原
子またはカルボキシル保護基を示す。)で表わされる
基、式
子またはカルボキシル保護基を示す。)で表わされる
基、式
【化8】 で表わされる基または式
【化9】 (式中、R2は、前記と同じ意味を有する。)で表わさ
れる基を示す。」で表わされるベンゾ[b]チオフェン−
5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの
塩並びにそれらの製造法に関するものである。
れる基を示す。」で表わされるベンゾ[b]チオフェン−
5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの
塩並びにそれらの製造法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】脳機能改善剤として有用な式[2]の化
合物の製造法としては、特開平4-95070号に記載の方法
が知られている。また、式[2]の化合物の光学活性体
を得ようとした場合、従来の光学分割法では、そのラセ
ミ体から光学活性体が30-40%程度しか得られず、また高
価な光学分割剤を用いなければならなかった。
合物の製造法としては、特開平4-95070号に記載の方法
が知られている。また、式[2]の化合物の光学活性体
を得ようとした場合、従来の光学分割法では、そのラセ
ミ体から光学活性体が30-40%程度しか得られず、また高
価な光学分割剤を用いなければならなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、式
[2]の化合物、特に、その光学活性体を工業的に、安
価に高収率で得る方法の開発が求められていた。
[2]の化合物、特に、その光学活性体を工業的に、安
価に高収率で得る方法の開発が求められていた。
【0004】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式[1]で表
わされるベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩を経由する方法が極
めて有用であること、とりわけ、R1が2,2−ジメチル
−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル基であ
る化合物の光学活性体が、まったく予期されなかったラ
セミ化優先晶出法によって、工業的に安価に高収率で得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、式[1]で表
わされるベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしく
はその光学活性体またはそれらの塩を経由する方法が極
めて有用であること、とりわけ、R1が2,2−ジメチル
−4−オキソ−1,3−ジオキソラン−5−イル基であ
る化合物の光学活性体が、まったく予期されなかったラ
セミ化優先晶出法によって、工業的に安価に高収率で得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;低級
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシル基などのようなC1-6アル
キル基を;低級アルキルスルホニルオキシ基とは、C
1-6アルキルスルホニルオキシ基を;アリ―ルスルホニ
ルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシまたはナフ
チルスルホニルオキシなどの基を意味する。
において、特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;低級
アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシル基などのようなC1-6アル
キル基を;低級アルキルスルホニルオキシ基とは、C
1-6アルキルスルホニルオキシ基を;アリ―ルスルホニ
ルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシまたはナフ
チルスルホニルオキシなどの基を意味する。
【0006】R2におけるヒドロキシル保護基およびR3
におけるカルボキシル保護基としては、通常知られてい
るヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げ
られ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス[Protective Groups in O
rganic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(T
heodora.W.Greene)著、(1981年)ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc)]および特
公昭60-52755号などに記載されている各保護基が挙げら
れる。
におけるカルボキシル保護基としては、通常知られてい
るヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙げ
られ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス[Protective Groups in O
rganic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン(T
heodora.W.Greene)著、(1981年)ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ社(John Wiley & Sons, Inc)]および特
公昭60-52755号などに記載されている各保護基が挙げら
れる。
【0007】さらに具体的には、ヒドロキシル保護基と
しては、たとえば、メトキシメチル基、tert-ブトキシ
メチル基、2-メトキシエトキシメチル基、2,2,2-トリク
ロロエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、4-メトキシテトラヒドロピラ
ニル基およびテトラヒドロフラニル基などのような置換
メチル基;1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシ
エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、tert-ブチル
基、アリル基、シンナミル基およびpークロロフェニル基
などのような置換エチル基;pーメトキシベンジル基およ
びジフェニルメチル基などのような置換ベンジル基;ト
リメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、ter
t-ブチルジフェニルシリル基およびメチルジ-tert-ブチ
ルシリル基などのようなシリル基などが挙げられる。カ
ルボキシル保護基としては、たとえば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、tert-ブチル基、2-クロロエチル基
および2,2,2-トリクロロエチル基などのようなハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-6低級アルキル基;ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基およびトリフェニルメチ
ル基などのようなアルアルキル基;アリル基;シンナミ
ル基;トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリ
ル基およびフェニルジメチルシリル基などのようなシリ
ル基;フェナシル基;メチルチオメチル基および2-メチ
ルチオエチル基などのような低級アルキルチオ低級アル
キル基;並びに4-ピペロニル基などが挙げられる。
しては、たとえば、メトキシメチル基、tert-ブトキシ
メチル基、2-メトキシエトキシメチル基、2,2,2-トリク
ロロエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テト
ラヒドロチオピラニル基、4-メトキシテトラヒドロピラ
ニル基およびテトラヒドロフラニル基などのような置換
メチル基;1-エトキシエチル基、1-メチル-1-メトキシ
エチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、tert-ブチル
基、アリル基、シンナミル基およびpークロロフェニル基
などのような置換エチル基;pーメトキシベンジル基およ
びジフェニルメチル基などのような置換ベンジル基;ト
リメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、ter
t-ブチルジフェニルシリル基およびメチルジ-tert-ブチ
ルシリル基などのようなシリル基などが挙げられる。カ
ルボキシル保護基としては、たとえば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、tert-ブチル基、2-クロロエチル基
および2,2,2-トリクロロエチル基などのようなハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-6低級アルキル基;ベ
ンジル基、ジフェニルメチル基およびトリフェニルメチ
ル基などのようなアルアルキル基;アリル基;シンナミ
ル基;トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリ
ル基およびフェニルジメチルシリル基などのようなシリ
ル基;フェナシル基;メチルチオメチル基および2-メチ
ルチオエチル基などのような低級アルキルチオ低級アル
キル基;並びに4-ピペロニル基などが挙げられる。
【0008】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。また、以下の製造ルートにおいては、本発明の
中間体から最終物に誘導する方法も併記する。なお、本
発明の中間体、すなわち、ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩に
該当するものは式[4],[5],[4a],[4b],[5
a],[5b],[1A],[1B],[1Aa],[1Aa'],[1Ab],
[1Ab'],[1Ba]および[1Bb]である。
明する。また、以下の製造ルートにおいては、本発明の
中間体から最終物に誘導する方法も併記する。なお、本
発明の中間体、すなわち、ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩に
該当するものは式[4],[5],[4a],[4b],[5
a],[5b],[1A],[1B],[1Aa],[1Aa'],[1Ab],
[1Ab'],[1Ba]および[1Bb]である。
【0009】
【化10】
【0010】
【化11】
【0011】
【化12】
【0012】「式中、R2、R3、R4およびR5は、前記
と同様の意味を有し、;R3aは、R3と同様のカルボキ
シル保護基を;並びにXは、脱離基を、それぞれ示
す。」
と同様の意味を有し、;R3aは、R3と同様のカルボキ
シル保護基を;並びにXは、脱離基を、それぞれ示
す。」
【0013】式[2]、[2a]および[2b]の化合物の
塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など
のような鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン
酸などのようなカルボン酸との塩;メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが
挙げられる。化合物[4]、[4a]、[4b]、[1Aa]
および[1Ab]の塩としては、リチウム、ナトリウムお
よびカリウムなどのようなアルカリ金属との塩;バリウ
ムおよびカルシウムなどのようなアルカリ土類金属との
塩;並びにプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチル
アミン、オクチルアミン、ベンジルアミン、フェネチル
アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
エチルアミン、メチルピペリジン、メチルピペラジン、
アニリンおよびロイシンヒドラジドなどのような有機ア
ミンとの塩が挙げられる。式[6]の化合物の塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などのような
鉱酸との塩が挙げられる。脱離基としては、たとえば、
ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシまたはア
リールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など
のような鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン
酸などのようなカルボン酸との塩;メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのようなスルホン酸との塩などが
挙げられる。化合物[4]、[4a]、[4b]、[1Aa]
および[1Ab]の塩としては、リチウム、ナトリウムお
よびカリウムなどのようなアルカリ金属との塩;バリウ
ムおよびカルシウムなどのようなアルカリ土類金属との
塩;並びにプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチル
アミン、オクチルアミン、ベンジルアミン、フェネチル
アミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリ
エチルアミン、メチルピペリジン、メチルピペラジン、
アニリンおよびロイシンヒドラジドなどのような有機ア
ミンとの塩が挙げられる。式[6]の化合物の塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などのような
鉱酸との塩が挙げられる。脱離基としては、たとえば、
ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシまたはア
リールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【0014】つぎに、本発明化合物の製造法を、前記製
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。 (1) 式[4]の化合物またはその塩の製法 たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)第33巻,第2565-2566頁(1968年)に準
じて製造することができる。具体的には、水酸化リチウ
ムのような塩基の存在下、式[3]の化合物を、ブロモ
ホルムと縮合させた後、加水分解に付せば、(±)−2
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ヒドロキ
シ酢酸(式[4]の化合物)またはその塩を製造するこ
とができる。
造ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。 (1) 式[4]の化合物またはその塩の製法 たとえば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)第33巻,第2565-2566頁(1968年)に準
じて製造することができる。具体的には、水酸化リチウ
ムのような塩基の存在下、式[3]の化合物を、ブロモ
ホルムと縮合させた後、加水分解に付せば、(±)−2
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ヒドロキ
シ酢酸(式[4]の化合物)またはその塩を製造するこ
とができる。
【0015】(2) 光学分割剤を用いる光学分割法による
光学活性な式[4a]または[4b]の化合物またはそれらの
塩の製法 たとえば、特開昭54-24849号および特開昭55-147236号
などに準じて製造することができる。具体的には、式
[4]の化合物またはその塩を、光学活性なアミン、た
とえば、光学活性な2−アミノブタノールまたはα−フ
ェネチルアミンなどでジアステレオマーの塩として光学
分割し、ついで酸で脱塩することによって光学活性な式
[4a]または[4b]の化合物またはそれらの塩を製造す
ることができる。
光学活性な式[4a]または[4b]の化合物またはそれらの
塩の製法 たとえば、特開昭54-24849号および特開昭55-147236号
などに準じて製造することができる。具体的には、式
[4]の化合物またはその塩を、光学活性なアミン、た
とえば、光学活性な2−アミノブタノールまたはα−フ
ェネチルアミンなどでジアステレオマーの塩として光学
分割し、ついで酸で脱塩することによって光学活性な式
[4a]または[4b]の化合物またはそれらの塩を製造す
ることができる。
【0016】(3) 式[5]の化合物の製法 たとえば、ブリチン・デ・ラ・ソシエテ・キミクエ・デ
・フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.),第332-340頁(1970年)
に準じて製造することができる。具体的には、酸触媒の
存在下または不存在下、式[4]の化合物またはその塩
を、アセトン、酢酸イソプロペニルまたは2,2−ジメ
トキシプロパンと反応させることによって式[5]の化
合物を製造することができる。
・フランス(Bull.Soc.Chim.Fr.),第332-340頁(1970年)
に準じて製造することができる。具体的には、酸触媒の
存在下または不存在下、式[4]の化合物またはその塩
を、アセトン、酢酸イソプロペニルまたは2,2−ジメ
トキシプロパンと反応させることによって式[5]の化
合物を製造することができる。
【0017】(4) 式[5a]または[5b]の化合物の製法
(ラセミ化優先晶出法) ラセミ化促進剤の存存下、式[5]の化合物の過飽和溶
液に、その立体配置(+)体または(−)体の結晶(種
晶)を接種し、これと同種の光学活性体を優先的に晶出
させることにより製造することができる。この反応に使
用される溶媒としては、式[5]の化合物が適切な溶解
度を示すもの、たとえば、石油エーテル、石油ベンジ
ン、リグロイン、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなど
のような脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテルおよびジ
イソプロピルエーテルなどのようなエーテル類;ベンゼ
ンおよびトルエンなどのような芳香族炭化水素類;酢酸
エチルのようなエステル類;イソプロパノールおよびシ
クロヘキサノールなどのような二級アルコール類;tert
-ブタノールおよびtert-アミルアルコールなどのような
三級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトンおよ
びシクロペンタノンなどのようなケトン類;塩化メチレ
ンおよびクロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類およびこれらの混合溶媒な
どを挙げることができるが、特に、三級アルコールある
いは三級アルコールと上述の溶媒との混合溶媒が好まし
い。さらに溶解度を調節するために加えられる溶媒とし
ては、たとえば、石油エーテル、ヘキサンおよびシクロ
ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素類が挙げられる。
(ラセミ化優先晶出法) ラセミ化促進剤の存存下、式[5]の化合物の過飽和溶
液に、その立体配置(+)体または(−)体の結晶(種
晶)を接種し、これと同種の光学活性体を優先的に晶出
させることにより製造することができる。この反応に使
用される溶媒としては、式[5]の化合物が適切な溶解
度を示すもの、たとえば、石油エーテル、石油ベンジ
ン、リグロイン、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなど
のような脂肪族炭化水素類;ジエチルエーテルおよびジ
イソプロピルエーテルなどのようなエーテル類;ベンゼ
ンおよびトルエンなどのような芳香族炭化水素類;酢酸
エチルのようなエステル類;イソプロパノールおよびシ
クロヘキサノールなどのような二級アルコール類;tert
-ブタノールおよびtert-アミルアルコールなどのような
三級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトンおよ
びシクロペンタノンなどのようなケトン類;塩化メチレ
ンおよびクロロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類;ジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類およびこれらの混合溶媒な
どを挙げることができるが、特に、三級アルコールある
いは三級アルコールと上述の溶媒との混合溶媒が好まし
い。さらに溶解度を調節するために加えられる溶媒とし
ては、たとえば、石油エーテル、ヘキサンおよびシクロ
ヘキサンなどのような脂肪族炭化水素類が挙げられる。
【0018】ラセミ化促進剤としては、トリエチルアミ
ン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノン−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタンおよびN−メチルピペラジンなど
のような有機塩基;並びにテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのような有機溶媒に可溶な四級アンモニウム塩
などが挙げられる。ラセミ化促進剤の使用量は、式
[5]の化合物に対して、0.001-0.1モルで十分であ
る。種晶の添加量および粒度は特に制限されないが、通
常、式[5]の化合物に対し、0.1-10重量%程度の結晶
をそのまま用いるか、あるいは、予め同じ溶媒系に懸濁
したものを用いる。操作温度も特に制限はなく、溶媒の
沸点まで可能であるが、用いる溶媒に対する式[5]の
化合物の溶解度にしたがって、安定過飽和溶液が得られ
るように調節する必要がある。
ン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデ
セン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]
ノン−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ
[2.2.2]オクタンおよびN−メチルピペラジンなど
のような有機塩基;並びにテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのような有機溶媒に可溶な四級アンモニウム塩
などが挙げられる。ラセミ化促進剤の使用量は、式
[5]の化合物に対して、0.001-0.1モルで十分であ
る。種晶の添加量および粒度は特に制限されないが、通
常、式[5]の化合物に対し、0.1-10重量%程度の結晶
をそのまま用いるか、あるいは、予め同じ溶媒系に懸濁
したものを用いる。操作温度も特に制限はなく、溶媒の
沸点まで可能であるが、用いる溶媒に対する式[5]の
化合物の溶解度にしたがって、安定過飽和溶液が得られ
るように調節する必要がある。
【0019】(5) 式[1A]、[1Aa']または[1Ab']の
化合物の製法 i)式[4]、[4a]または[4b]の化合物に、カルボキ
シル保護基およびヒドロキシル保護基を、通常知られた
方法で導入すれば、それぞれ、式[1A]、[1Aa']また
は[1Ab']の化合物を製造することができる。カルボキ
シル保護基としては、メチル基のような低級アルキル基
が、また、ヒドロキシル保護基としては、テトラヒドロ
ピラニル基または1−エトキシエチル基などのアルカリ
に安定で、酸により脱離できる基が好ましい。
化合物の製法 i)式[4]、[4a]または[4b]の化合物に、カルボキ
シル保護基およびヒドロキシル保護基を、通常知られた
方法で導入すれば、それぞれ、式[1A]、[1Aa']また
は[1Ab']の化合物を製造することができる。カルボキ
シル保護基としては、メチル基のような低級アルキル基
が、また、ヒドロキシル保護基としては、テトラヒドロ
ピラニル基または1−エトキシエチル基などのアルカリ
に安定で、酸により脱離できる基が好ましい。
【0020】ii)酸触媒の存在下、式[5a]または[5
b]の化合物を、アルコリシスし、ついで、通常知られ
た方法でヒドロキシル保護基を導入すれば、それぞれ、
式[1Aa]または[1Ab]の化合物を製造することができ
る。この反応に使用されるアルコールとしては、たとえ
ば、メタノールおよびエタノールなどのようなC1-6の
低級アルキルアルコール類;ベンジルアルコールのよう
なアルアルキルアルコール類などが挙げられる。この反
応に使用される酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸およびジクロロ酢酸などのよ
うなプロトン酸類;塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素
および三塩化ホウ素などのようなルイス酸類が挙げられ
る。また、アルコリシスを溶媒中で行ってもよく、溶媒
としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの
反応に悪影響を及ぼさないものが挙げられる。アルコリ
シスにおいて、アルコールおよび酸触媒の使用量は、式
[5a]または[5b]の化合物に対して、アルコールは、
1モル以上、酸触媒は、0.1モル-30モルが好ましい。ま
た、アルコリシスは、0-120℃で、1-24時間実施すれ
ばよい。
b]の化合物を、アルコリシスし、ついで、通常知られ
た方法でヒドロキシル保護基を導入すれば、それぞれ、
式[1Aa]または[1Ab]の化合物を製造することができ
る。この反応に使用されるアルコールとしては、たとえ
ば、メタノールおよびエタノールなどのようなC1-6の
低級アルキルアルコール類;ベンジルアルコールのよう
なアルアルキルアルコール類などが挙げられる。この反
応に使用される酸触媒としては、たとえば、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸およびジクロロ酢酸などのよ
うなプロトン酸類;塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素
および三塩化ホウ素などのようなルイス酸類が挙げられ
る。また、アルコリシスを溶媒中で行ってもよく、溶媒
としては、たとえば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの
反応に悪影響を及ぼさないものが挙げられる。アルコリ
シスにおいて、アルコールおよび酸触媒の使用量は、式
[5a]または[5b]の化合物に対して、アルコールは、
1モル以上、酸触媒は、0.1モル-30モルが好ましい。ま
た、アルコリシスは、0-120℃で、1-24時間実施すれ
ばよい。
【0021】ついで、行われるヒドロキシル保護基の導
入に使用されるヒドロキシル保護基としては、アルカリ
に安定で、酸性または中性条件下で脱離できる基が好ま
しく、たとえば、メトキシメチル基、2−メトキシエト
キシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基およびテトラヒドロフラニル基な
どの通常知られた置換メチル基;1−エトキシエチル基
およびtert-ブチル基などの通常知られた置換エチル
基;pーメトキシベンジル基およびジフェニルメチル基な
どの通常知られた置換ベンジル基;tert-ブチルジメチ
ルシリル基およびtert-ブチルジフェニルシリル基など
の通常知られたシリル基などが挙げられる。
入に使用されるヒドロキシル保護基としては、アルカリ
に安定で、酸性または中性条件下で脱離できる基が好ま
しく、たとえば、メトキシメチル基、2−メトキシエト
キシメチル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、テ
トラヒドロピラニル基およびテトラヒドロフラニル基な
どの通常知られた置換メチル基;1−エトキシエチル基
およびtert-ブチル基などの通常知られた置換エチル
基;pーメトキシベンジル基およびジフェニルメチル基な
どの通常知られた置換ベンジル基;tert-ブチルジメチ
ルシリル基およびtert-ブチルジフェニルシリル基など
の通常知られたシリル基などが挙げられる。
【0022】iii)さらに、式[5a]または[5b]の化合
物を加水分解することによって、式[1Aa]または[1A
b]の化合物の遊離カルボン酸を得ることもできる。
物を加水分解することによって、式[1Aa]または[1A
b]の化合物の遊離カルボン酸を得ることもできる。
【0023】(6)式[1B]、[1Ba]または[1Bb]の化
合物の製法 式[1A]、[1Aa]または[1Aa']並びに[1Ab]または
[1Ab']の化合物を、通常知られたエステルの還元反応
を用いて、還元すれば、それぞれ、式[1B]、[1Ba]
または[1Bb]の化合物を製造することができる。具体的
には、たとえば、新実験化学講座、第15巻、(II)、日
本化学会編、第29-216頁(1977年)(丸善)に記載され
ている方法に準じて製造することができる。還元剤とし
て好ましくは、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ
素ナトリウムが挙げられ、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、塩化カルシウム、塩化コバルトまたは塩化ニッケル
などのような金属塩の存在下、または非存在下に行うこ
とができる。この反応は、通常溶媒の存在下に行われ、
使用される溶媒としては、たとえば、メタノール、エタ
ノールおよびイソプロパノールなどのようなアルコール
類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどのようなエーテ
ル類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N-ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を1種または2種以上混合してもよい。この反
応において、還元剤の使用量は、式[1A]、[1Aa]、
[1Aa']、[1Ab]または[1Ab']の化合物に対して、
それぞれ、0.75モル-5モルが好ましい。また、この反
応は、0-60℃で、1-48時間実施すればよい。
合物の製法 式[1A]、[1Aa]または[1Aa']並びに[1Ab]または
[1Ab']の化合物を、通常知られたエステルの還元反応
を用いて、還元すれば、それぞれ、式[1B]、[1Ba]
または[1Bb]の化合物を製造することができる。具体的
には、たとえば、新実験化学講座、第15巻、(II)、日
本化学会編、第29-216頁(1977年)(丸善)に記載され
ている方法に準じて製造することができる。還元剤とし
て好ましくは、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ
素ナトリウムが挙げられ、塩化リチウム、臭化リチウ
ム、塩化カルシウム、塩化コバルトまたは塩化ニッケル
などのような金属塩の存在下、または非存在下に行うこ
とができる。この反応は、通常溶媒の存在下に行われ、
使用される溶媒としては、たとえば、メタノール、エタ
ノールおよびイソプロパノールなどのようなアルコール
類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジエ
チレングリコールジメチルエーテルなどのようなエーテ
ル類;アセトニトリルのようなニトリル類;N,N-ジメチ
ルアセトアミドのようなアミド類などが挙げられ、これ
らの溶媒を1種または2種以上混合してもよい。この反
応において、還元剤の使用量は、式[1A]、[1Aa]、
[1Aa']、[1Ab]または[1Ab']の化合物に対して、
それぞれ、0.75モル-5モルが好ましい。また、この反
応は、0-60℃で、1-48時間実施すればよい。
【0024】(7)式[2]、[2a]または[2b]の化合
物の製法 脱酸剤の存在下、式[1B]、[1Ba]または[1Bb]の化合
物を、式[6]の化合物またはその塩と反応させ、さら
に、所望により、ヒドロキシル保護基を脱離することに
よって、式[2]、[2a]または[2b]の化合物または
それらの塩を製造することができる。具体的にはたとえ
ば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron.Letter
s)第38巻、第3251-3254頁(1975年)および新実験化
学講座、第14巻、(I)、日本化学会編、第567-611頁
(1977年)に記載の方法に準じて製造することができ
る。脱酸剤としては、たとえば、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびカリウム tert-
ブトキシドなどが挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどのような芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンおよびジエチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド
およびN-メチルピロリドンなどのようなアミド類;塩化
メチレンおよびジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素類;並びにジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を1種または
2種以上混合してもよい。この反応は、触媒の存在下、
または非存在下および水の存在下または水の非存在下に
行うことができ、使用される触媒としては、通常知られ
た4級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、
好ましくは、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムま
たはヨードテトラ-n-ブチルアンモニウムなどが挙げら
れる。この反応において、式[6]の化合物の使用量
は、式[1B]、[1Ba]または[1Bb]の化合物に対し
て、それぞれ、1モル以上用いればよく、触媒の量は、
0.01-0.15モルで十分である。また、この反応は、0-150
℃で、1-24時間実施すればよい。反応後、必要に応じ
て、ヒドロキシル保護基を自体公知の方法で脱離するこ
とができる。
物の製法 脱酸剤の存在下、式[1B]、[1Ba]または[1Bb]の化合
物を、式[6]の化合物またはその塩と反応させ、さら
に、所望により、ヒドロキシル保護基を脱離することに
よって、式[2]、[2a]または[2b]の化合物または
それらの塩を製造することができる。具体的にはたとえ
ば、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron.Letter
s)第38巻、第3251-3254頁(1975年)および新実験化
学講座、第14巻、(I)、日本化学会編、第567-611頁
(1977年)に記載の方法に準じて製造することができ
る。脱酸剤としては、たとえば、水素化ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびカリウム tert-
ブトキシドなどが挙げられる。この反応に使用される溶
媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシ
レンなどのような芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンおよびジエチレングリコールジメチルエ
ーテルなどのようなエーテル類;ジメチルホルムアミド
およびN-メチルピロリドンなどのようなアミド類;塩化
メチレンおよびジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素類;並びにジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を1種または
2種以上混合してもよい。この反応は、触媒の存在下、
または非存在下および水の存在下または水の非存在下に
行うことができ、使用される触媒としては、通常知られ
た4級アンモニウム塩の相間移動触媒が用いられるが、
好ましくは、硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムま
たはヨードテトラ-n-ブチルアンモニウムなどが挙げら
れる。この反応において、式[6]の化合物の使用量
は、式[1B]、[1Ba]または[1Bb]の化合物に対し
て、それぞれ、1モル以上用いればよく、触媒の量は、
0.01-0.15モルで十分である。また、この反応は、0-150
℃で、1-24時間実施すればよい。反応後、必要に応じ
て、ヒドロキシル保護基を自体公知の方法で脱離するこ
とができる。
【0025】
【実施例】つぎに、本発明化合物の製造例を、具体的に
参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、光学純度における
%e.e.は鏡像異性体過剰率である。
参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。なお、光学純度における
%e.e.は鏡像異性体過剰率である。
【0026】実施例1 ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−カルバルデヒド100
g、ブロモホルム195gおよびジオキサン400mlの混合液
を、攪拌しながら、水酸化リチウム1水和物129gおよび
水400mlの懸濁液に50℃で4時間を要して滴下する。同温
度で2時間攪拌後、20℃に冷却し、析出物を濾取する。
濾取した結晶をトルエン768mlおよび水256mlの混合液に
懸濁させ、攪拌しながら、6N塩酸110mlを加える。還流
下で1時間攪拌後、20℃まで冷却し、析出晶を濾取すれ
ば、無色結晶の(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−
5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸107g(収率84%)を得
る。これをイソプロパノールより再結晶すれば、融点15
1-152℃を示す無色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;3242,1730,1691
g、ブロモホルム195gおよびジオキサン400mlの混合液
を、攪拌しながら、水酸化リチウム1水和物129gおよび
水400mlの懸濁液に50℃で4時間を要して滴下する。同温
度で2時間攪拌後、20℃に冷却し、析出物を濾取する。
濾取した結晶をトルエン768mlおよび水256mlの混合液に
懸濁させ、攪拌しながら、6N塩酸110mlを加える。還流
下で1時間攪拌後、20℃まで冷却し、析出晶を濾取すれ
ば、無色結晶の(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−
5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸107g(収率84%)を得
る。これをイソプロパノールより再結晶すれば、融点15
1-152℃を示す無色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;3242,1730,1691
【0027】実施例2 (1)(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸15.78gをアセトン95mlに懸濁させ、
R−(−)−2−アミノブタノール7.11mlを加え加熱溶
解させる。この溶液を攪拌しながら徐冷し、析出晶を濾
取すれば、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−ヒドロキシ酢酸・R−(−)−2−アミノ
ブタノール塩の粗結晶16.71g(収率74.2%)を得る。イ
ソプロパノールより再結晶を繰り返せば、融点156-157
℃を示す無色結晶5.58g(収率24.8%)を得る。 [α]D -78.3°(24℃,C=1.0,H2O) IR(KBr)cm-1;3386,2970,1636,1601 (2)(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸・R−(−)−2−アミノブタノー
ル塩5.58gに、水56mlおよび酢酸エチル56mlを加え、6N
塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え結
晶を濾取すれば、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸の粗結晶3.78g(収
率96.8%)を得る。これをアセトン:ベンゼン(容量比1:
2)で再結晶すれば、融点167-168℃を示す無色結晶を得
る。 [α]D -142.3°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3315,1685
2−ヒドロキシ酢酸15.78gをアセトン95mlに懸濁させ、
R−(−)−2−アミノブタノール7.11mlを加え加熱溶
解させる。この溶液を攪拌しながら徐冷し、析出晶を濾
取すれば、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−ヒドロキシ酢酸・R−(−)−2−アミノ
ブタノール塩の粗結晶16.71g(収率74.2%)を得る。イ
ソプロパノールより再結晶を繰り返せば、融点156-157
℃を示す無色結晶5.58g(収率24.8%)を得る。 [α]D -78.3°(24℃,C=1.0,H2O) IR(KBr)cm-1;3386,2970,1636,1601 (2)(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸・R−(−)−2−アミノブタノー
ル塩5.58gに、水56mlおよび酢酸エチル56mlを加え、6N
塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え結
晶を濾取すれば、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸の粗結晶3.78g(収
率96.8%)を得る。これをアセトン:ベンゼン(容量比1:
2)で再結晶すれば、融点167-168℃を示す無色結晶を得
る。 [α]D -142.3°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3315,1685
【0028】実施例3 (±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2
−ヒドロキシ酢酸100gをアセトン500mlに懸濁させ、−1
0℃で濃硫酸5.12mlを滴下する。同温度で1時間攪拌した
後、同温度で3.2Nアンモニア水60mlを滴下し、析出晶を
濾取すれば、無色結晶の(±)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オン10.25g(収率86%)を得る。これをイ
ソプロパノールで再結晶すれば、融点87-88℃を示す無
色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;1790
−ヒドロキシ酢酸100gをアセトン500mlに懸濁させ、−1
0℃で濃硫酸5.12mlを滴下する。同温度で1時間攪拌した
後、同温度で3.2Nアンモニア水60mlを滴下し、析出晶を
濾取すれば、無色結晶の(±)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オン10.25g(収率86%)を得る。これをイ
ソプロパノールで再結晶すれば、融点87-88℃を示す無
色結晶を得る。 IR(KBr)cm-1;1790
【0029】実施例4 (±)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン100gをt
ert-アミルアルコール300mlに加熱溶解させる。この溶
液に、50℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7
−ウンデセン4.6gを添加した後、(−)−2,2−ジメ
チル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3
−ジオキソラン−4−オン0.5gのtert-アミルアルコー
ル1.5ml懸濁液を接種する。得られた混合物を50℃で1時
間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却し、
さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、tert-
アミルアルコール150mlおよびイソプロパノール135mlで
順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶88gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で(−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン81g(収率81%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン100gをt
ert-アミルアルコール300mlに加熱溶解させる。この溶
液に、50℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7
−ウンデセン4.6gを添加した後、(−)−2,2−ジメ
チル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3
−ジオキソラン−4−オン0.5gのtert-アミルアルコー
ル1.5ml懸濁液を接種する。得られた混合物を50℃で1時
間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却し、
さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、tert-
アミルアルコール150mlおよびイソプロパノール135mlで
順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶88gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で(−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン81g(収率81%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【0030】実施例5 (+)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オンを種晶
として用い、(±)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン6gから実施例4と同様に処理すれば、融点114-11
6℃を示す粗結晶5.37gを得る。 [α]D +72.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度97.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で無色結晶の(+)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オン5.10g(85%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オンを種晶
として用い、(±)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン6gから実施例4と同様に処理すれば、融点114-11
6℃を示す粗結晶5.37gを得る。 [α]D +72.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度97.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で無色結晶の(+)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オン5.10g(85%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【0031】実施例6 (−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン10gおよ
びメタノール20mlの懸濁液に水冷下、濃硫酸1.07mlを滴
下する。得られた混合物を25℃で1.5時間攪拌した後、
塩化メチレン50mlおよび水40mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。有機層を分取し、水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にn-ヘキサンを加え結晶を濾取すれば、融
点83-84℃を示す無色結晶の(−)−2−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルエス
テル8.77g(収率98%)を得る。 [α]D -136°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136°(24℃,C=1.0,CH3OH)
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン10gおよ
びメタノール20mlの懸濁液に水冷下、濃硫酸1.07mlを滴
下する。得られた混合物を25℃で1.5時間攪拌した後、
塩化メチレン50mlおよび水40mlを加え、炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。有機層を分取し、水洗した後無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にn-ヘキサンを加え結晶を濾取すれば、融
点83-84℃を示す無色結晶の(−)−2−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルエス
テル8.77g(収率98%)を得る。 [α]D -136°(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136°(24℃,C=1.0,CH3OH)
【0032】実施例7 (1)(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル10gの塩化メチレン5
0ml溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン4.92gおよ
びp−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩1.13gを加
え、28℃で3時間攪拌する。反応混合物を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去す
れば、無色油状の(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)酢
酸メチルエステルを得る。
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル10gの塩化メチレン5
0ml溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン4.92gおよ
びp−トルエンスルホン酸・ピリジニウム塩1.13gを加
え、28℃で3時間攪拌する。反応混合物を水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去す
れば、無色油状の(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)酢
酸メチルエステルを得る。
【0033】(2)(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−
5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)酢酸
メチルエステルをエタノール41.3mlに溶解させ、この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム2.90gを加え、25℃で8時間
攪拌する。ついで、氷冷下に、アセトン13.23mlを滴下
し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解させた後、塩
化メチレン138mlおよび水138mlを加え、2N塩酸でpH8.5
に調整する。有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を石油エーテルで洗浄すれば、ジアステレオ
マー混合物として無色の(−)−2−(ベンゾ[b]チオ
フェン−5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)エタノール12.0g(収率96%)を得る。 融点:62-77℃ IR(KBr)cm-1;3287,2937,2862,1128,1079,1028,986 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノール o(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノール
5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)酢酸
メチルエステルをエタノール41.3mlに溶解させ、この溶
液に水素化ホウ素ナトリウム2.90gを加え、25℃で8時間
攪拌する。ついで、氷冷下に、アセトン13.23mlを滴下
し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解させた後、塩
化メチレン138mlおよび水138mlを加え、2N塩酸でpH8.5
に調整する。有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物を石油エーテルで洗浄すれば、ジアステレオ
マー混合物として無色の(−)−2−(ベンゾ[b]チオ
フェン−5−イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキ
シ)エタノール12.0g(収率96%)を得る。 融点:62-77℃ IR(KBr)cm-1;3287,2937,2862,1128,1079,1028,986 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノール o(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノール
【0034】実施例8 (−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2
−ヒドロキシ酢酸1gを用いて実施例3と同様に処理すれ
ば、融点116-117℃を示す無色結晶の(−)−2,2−ジ
メチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,
3−ジオキソラン−4−オン920mg(収率77.2%)を得
る。 [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
−ヒドロキシ酢酸1gを用いて実施例3と同様に処理すれ
ば、融点116-117℃を示す無色結晶の(−)−2,2−ジ
メチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,
3−ジオキソラン−4−オン920mg(収率77.2%)を得
る。 [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【0035】実施例9 実施例2(1)のラセミ分割濾液から溶媒を留去した
後、実施例2(2)と同様に処理すれば、(+)体過剰
な2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ヒド
ロキシ酢酸3.02g(収率19.1%)を得る。 [α]D +32.5°(24℃,C=1.0,CH3OH)、光学純度22.8%e.e. ついで、これを実施例3と同様に処理すれば、無色結晶
の(+)体過剰な2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オ
ン2.52g(収率70%)を得る。 [α]D +29.1°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度39.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶を繰り返せば、融点11
6-117℃を示す無色結晶の(+)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オンを得る。 [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
後、実施例2(2)と同様に処理すれば、(+)体過剰
な2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2−ヒド
ロキシ酢酸3.02g(収率19.1%)を得る。 [α]D +32.5°(24℃,C=1.0,CH3OH)、光学純度22.8%e.e. ついで、これを実施例3と同様に処理すれば、無色結晶
の(+)体過剰な2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オ
ン2.52g(収率70%)を得る。 [α]D +29.1°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度39.5%e.
e. これをイソプロパノールで再結晶を繰り返せば、融点11
6-117℃を示す無色結晶の(+)−2,2−ジメチル−5
−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキ
ソラン−4−オンを得る。 [α]D +73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【0036】実施例10 (±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−2
−ヒドロキシ酢酸6.90gおよびメタノール50mlの溶液
に、濃硫酸6mlを加える。1時間還流後、得られた混合物
に酢酸エチル250mlおよび水250mlを加え、炭酸水素ナト
リウムで中和する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロ
パノールを加え結晶を濾取すれば、融点84-86℃を示す
無色結晶の(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル6.25g(収
率85%)を得る。 IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) o(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D -136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726
−ヒドロキシ酢酸6.90gおよびメタノール50mlの溶液
に、濃硫酸6mlを加える。1時間還流後、得られた混合物
に酢酸エチル250mlおよび水250mlを加え、炭酸水素ナト
リウムで中和する。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロ
パノールを加え結晶を濾取すれば、融点84-86℃を示す
無色結晶の(±)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル6.25g(収
率85%)を得る。 IR(KBr)cm-1;3440,1726 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D +136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) o(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−ヒドロキシ酢酸メチルエステル [α]D -136゜(24℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3440,1726
【0037】実施例11 (−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフ
ェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン2.
0gをテトラヒドロフラン8.5mlおよび水3mlの混合液に
懸濁させる。氷冷下に硫酸0.60gを徐々に滴下した後、
混合物を20℃で24時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すれば、結晶の(−)−2−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸1.65g(収
率98.3%)を得る。これをイソプロパノールより再結晶
すれば、融点167.6-168.0℃を示す無色針状晶を得る。 [α]D -142.3°(20℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3315,2641,1684
ェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン2.
0gをテトラヒドロフラン8.5mlおよび水3mlの混合液に
懸濁させる。氷冷下に硫酸0.60gを徐々に滴下した後、
混合物を20℃で24時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶
媒を留去すれば、結晶の(−)−2−(ベンゾ[b]チ
オフェン−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸1.65g(収
率98.3%)を得る。これをイソプロパノールより再結晶
すれば、融点167.6-168.0℃を示す無色針状晶を得る。 [α]D -142.3°(20℃,C=1.0,CH3OH) IR(KBr)cm-1;3315,2641,1684
【0038】実施例12 (±)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフェン
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン200gをt
ert-アミルアルコール600mlに加熱溶解させる。この溶
液に、54℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7
−ウンデセン9.2gを添加した後、(−)−2,2−ジメ
チル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3
−ジオキソラン−4−オン1.0gのtert-アミルアルコー
ル3.0ml懸濁液を接種する。得られた混合物を同温度で2
時間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却
し、さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、te
rt-アミルアルコール300mlおよびイソプロパノール270m
lで順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶176gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で(−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン162g(収率81%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オン200gをt
ert-アミルアルコール600mlに加熱溶解させる。この溶
液に、54℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7
−ウンデセン9.2gを添加した後、(−)−2,2−ジメ
チル−5−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3
−ジオキソラン−4−オン1.0gのtert-アミルアルコー
ル3.0ml懸濁液を接種する。得られた混合物を同温度で2
時間攪拌した後、4時間を要して25℃まで徐々に冷却
し、さらに同温度で30分間攪拌する。結晶を濾取し、te
rt-アミルアルコール300mlおよびイソプロパノール270m
lで順次洗浄した後乾燥すれば、無色結晶176gを得る。 [α]D -71.0°(24℃,C=1.0,CHCl3)、光学純度96.2%e.e. これをイソプロパノールで再結晶すれば、99%e.e.以上
の光学純度で(−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン162g(収率81%)を得る。 融点:116-117℃ [α]D -73.8°(24℃,C=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1;1790
【0039】参考例1 トルエン10mlおよび50%水酸化ナトリウム水溶液100mlの
混合液に、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノー
ル10g、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルクロリ
ド・塩酸塩8.04gおよび硫酸水素テトラ−n-ブチルアン
モニウム610mgを加え、1.5時間還流する。反応混合物を
20℃に冷却後、トルエン90mlおよび水150mlを加え有機
層を分取する。水層をトルエン30mlで再抽出し、抽出液
を先に得られた有機層と合わせ、水で洗浄した後、水60
mlを加え、6N塩酸でpH0.5に調整し25℃で1時間攪拌す
る。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチ
ル40mlを加え炭酸カリウムでpH10.2に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル60mlおよびアセトン40
mlを加えて溶解させ、塩化水素のエタノール溶液(6.1N)
7mlを加える。20℃で2時間攪拌した後、析出晶を濾取す
れば、(−)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イ
ル)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキ
シ]エタノールの塩酸塩10.7g(収率90%)を得る。これ
を酢酸エチル−エタノールで再結晶すれば、融点120-12
1℃を示す無色針状晶を得る。 [α]D -26.3°(24℃,C=1.0,0.1N塩酸) IR(KBr)cm-1;3310,2631,1127,1100 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ]エタ
ノールの塩酸塩 o(±)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ]エタ
ノールの塩酸塩
混合液に、(−)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−
イル)−2−(テトラヒドロピラニルオキシ)エタノー
ル10g、2−(N,N−ジエチルアミノ)エチルクロリ
ド・塩酸塩8.04gおよび硫酸水素テトラ−n-ブチルアン
モニウム610mgを加え、1.5時間還流する。反応混合物を
20℃に冷却後、トルエン90mlおよび水150mlを加え有機
層を分取する。水層をトルエン30mlで再抽出し、抽出液
を先に得られた有機層と合わせ、水で洗浄した後、水60
mlを加え、6N塩酸でpH0.5に調整し25℃で1時間攪拌す
る。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチ
ル40mlを加え炭酸カリウムでpH10.2に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル60mlおよびアセトン40
mlを加えて溶解させ、塩化水素のエタノール溶液(6.1N)
7mlを加える。20℃で2時間攪拌した後、析出晶を濾取す
れば、(−)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イ
ル)−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキ
シ]エタノールの塩酸塩10.7g(収率90%)を得る。これ
を酢酸エチル−エタノールで再結晶すれば、融点120-12
1℃を示す無色針状晶を得る。 [α]D -26.3°(24℃,C=1.0,0.1N塩酸) IR(KBr)cm-1;3310,2631,1127,1100 同様にして、つぎの化合物を得る。 o(+)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ]エタ
ノールの塩酸塩 o(±)−1−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−
2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エトキシ]エタ
ノールの塩酸塩
【0040】
【発明の効果】本発明のベンゾ[b]チオフェン−5−イ
ル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、
脳機能改善剤として有用な式[2]の化合物またはその
塩の中間体として有用である。また、本発明方法は、新
規で光学活性な中間体を製造するために有用である。
ル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩は、
脳機能改善剤として有用な式[2]の化合物またはその
塩の中間体として有用である。また、本発明方法は、新
規で光学活性な中間体を製造するために有用である。
Claims (3)
- 【請求項1】一般式 【化1】 「式中、R1は、式 【化2】 (式中、R2は、水素原子またはヒドロキシル保護基
を;R3は、水素原子またはカルボキシル保護基を示
す。)で表わされる基、式 【化3】 で表わされる基または式 【化4】 (式中、R2は、水素原子またはヒドロキシル保護基を
示す。)で表わされる基を示す。」で表わされるベンゾ
[b]チオフェン−5−イル誘導体もしくはその光学活性
体またはそれらの塩。 - 【請求項2】(−)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オンまたは(+)−2,2−ジメチル−5−(ベンゾ
[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4
−オン。 - 【請求項3】2,2−ジメチル−5−(ベンゾ[b]チオフ
ェン−5−イル)−1,3−ジオキソラン−4−オンの
ラセミ体または一方の光学活性体が他方の光学活性体よ
り過剰に存在する混合体の過飽和溶液に、ラセミ化促進
剤の存在下、いずれか一方の光学活性体の結晶を接種す
ることによって所望の光学活性体を優先的に晶出させる
ことを特徴とする光学活性な2,2−ジメチル−5−
(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−1,3−ジオキソ
ラン−4−オンの製造法。
Priority Applications (20)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5090934A JP2873898B2 (ja) | 1992-04-13 | 1993-03-25 | ベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
CA002093048A CA2093048C (en) | 1992-04-13 | 1993-03-31 | Benzo¢b!thiophen-5-yl derivative and process for producing the same |
NZ24730193A NZ247301A (en) | 1992-04-13 | 1993-03-31 | Preparation of optically active 5-(2-aminoethoxy-1-hydroxyethyl)benzo[b]thiene derivatives; preparation thereof and intermediates |
DK93105441.5T DK0565965T3 (da) | 1992-04-13 | 1993-04-01 | Benzo(b)thiophen-5-yl-derivat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
AT93105441T ATE145204T1 (de) | 1992-04-13 | 1993-04-01 | Benzo(b)thiophen-5-ylderivat und verfahren zu seiner herstellung |
DE69305904T DE69305904T2 (de) | 1992-04-13 | 1993-04-01 | Benzo(b)Thiophen-5-Ylderivat und Verfahren zu seiner Herstellung |
EP93105441A EP0565965B1 (en) | 1992-04-13 | 1993-04-01 | Benzo b thiophen-5-yl derivative and process for producing the same |
AU35659/93A AU643634B1 (en) | 1992-04-13 | 1993-04-02 | Benzo(b)thiophen-5-yl derivative and process for producing the same |
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