PL171832B1 - Pochodna 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyetanolu jej optycznie aktywna forma PL - Google Patents

Abstract

Pochodna 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2- hydroksyetanolu, jej optycznie aktywna for- ma i jej sól o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna grupy hy- droksylowej. WZÓR 4 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydrok.syetanolu, jej optycznie aktywna forma i jej sól o wzorze 4.

Związek ten wykorzystuje się w sposobie wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli, w którym R² oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R⁴ i R⁵, które mogą być takie same łub różne, oznaczają grupy alkilowe, który jest przydatny jako środek poprawiający pracę mózgu.

Sposób wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli ujawniony został w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai (wyłożony) nr 4-95.070. Gdy zamierza się otrzymać związki optycznie czynne przedstawione wzorami 6a i 6b oraz- ich sole, w których R2, r4 i R⁵ mają znaczenie podane powyżej, tradycyjna metoda rozdziału umożliwia wytwarzanie związków optycznie czynnych ze związku o wzorze 6 jedynie z wydajnością około 30 - 40%. Ponadto, wymaga zastosowania drogiego środka do rozdziału izomerów optycznych.

W takich okolicznościach podjęto szerokie badania nad sposobem wytwarzania związku o wzorze 6 lub jego soli, w szczególności jego związku optycznie czynnego, o niskiej cenie, z wysoką wydajnością i na skalę przemysłową.

W rezultacie stwierdzono, że wykorzystanie pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylowej o wzorze 4, jej postaci optycznie czynnej lub jej soli, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, jest bardzo użyteczne i że czynną optycznie postać związku o wzorze 4 w szczególności można produkować tamo z wysoką wydajnością na skalę przemysłową za pomocą zupełnie nieoczekiwanej metody racemizacji - krystalizacji preferencyjnej.

Celem wynalazku było opracowanie nowego związku o wzorze 4 wykorzystywanego w sposobie wytwarzania optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 6a lub 6b lub jego soli. Sposób wytwarzania optycznie czynnej pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylu o wzorze 6a lub 6b lub jego soli, w których R, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, polega na zaszczepieniu przesyconego roztworu związku o wzorze 1 zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2a, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6a lub zarodkami kryształów optycznie czynnego związku o wzorze 2b, gdy zamierza się otrzymać związek o wzorze 6b, w obecności katalizatora racemizacji dla preferencyjnej krystalizacji odpowiadającej optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 w celu otrzymania, odpowiednio, optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 2a lub wzorem 2b, po czym poddaje się otrzymany związek optycznie czynny alkoholizie lub hydrolizie w obecności katalizatora kwaśnego, kolejno wprowadza się do otrzymanego produktu grupę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem, dla otrzymania odpowiednio optycznie czynnego związku przedstawionego wzorem 3a lub 3b, w których R ^a oznacza grupę ochronną grupy hydroksylowej, a R³ ma znaczenie podane powyżej i następnie redukuje się optycznie czynny związek o worze 3a lub 3b otrzymując, odpowiednio, optycznie czynny związek przedstawiony wzorem 4a lub wzorem 4b, w których R2^a ma znaczenie podane powyżej i następnie tak otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem przedstawionym wzorem 5 lub jego solą, w którym R4 i R5 mają znaczenia podane powyżej, a X oznacza grupę usuwalną, w obecności środka odkwaszającego, po czym ewentualnie usuwa się grupę ochronną grupy hydroksylowej.

Tak więc przedmiotem wynalazku jest nowy związek pośredni o wzorze 4, w którym R² ma wyżej podane znaczenie.

W niniejszym opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, określenie atom chlorowca oznacza arom fluoru, chloru, bromu lub jodu, ukieślchia mższa grupa, alkilowa oznacza grupę Ci-6-aikilową, na przykład grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową lub heksylową; określenie niższa grupa alkilosulfonyloksy oznacza grupę Ci6-a!kiiosullOnyloksylową, a określenie grupa aiylosulfonyloksy oznacza grupę fenyloksylową lub naftylosulfonyloksylową.

Określenie grupa ochronna grupy hydroksylowej w definicji R2 i określenie grapa ochronna grupy karboksylowej w definicji R³ obejmuje tradycyjne grupy ochronne grup hydroksylowej i karboksylowej, odpowiednio. Poszczególnymi ich przykładami są grupy ochronne wymienione w pracy Theodora W. Greene Protective Groups in Organie Synthesis, wydawnictwo John Willey & Sons, Inc. (1981) i japońskie zgłoszenie patentowe Kokoku nr 60-52.755 i podobne.

Bardziej szczegółowo grupy ochronne grupy hydroksylowej obejmują podstawione grupy metylowe takie jak metoksymetylowa, tert-butoksymetyłowa, 2-metoksyetoksymetylowa, 2,2, 2-trichloroetoksyinetYlowa, tetrahydropiraiyicwa, tet^;ahjyi^^<^itii^;p^a^jy]^iowa, 4-metoksytetrahydropiranyłowa, tetrahydrofurmyłowa i podobne; podstawione grupy etylowe takie jak 1-etoksyetylowa, 1-metylo-1-metoksyetylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, tert-butylową, allilowa, cynamylowa, p-chlorofenylowa i podobne; podstawione grupy benzylowe takie jak p-metoksybenzylowa, difenylometylowa i podobne; grupy sililowe takie jak trimetylosililowa, tert -butylodimetylosililowa, ter^-^lbt^tt/łc^<^ił^e^e^j^Ił^:^^łiłowa, metylo-di-tert-butylosililowa i podobne itd., zaś grupy ochronne grupy karboksylowej obejmują grupy Ci-s-alkilowe, które mogą być podstawione atomami chlorowców, takiejak metyl, etyl, propyl, tert-butyl, 2-chlor^tyl, 2,2,2-trichloroetyl oraz podobne; grupy aryloalkilowe takie jak benzyl, difenylometyl, trifenylometyl i podobne;grupa allilowa; grupa cynamylowa; grupy sililowe takie jak trimetyłosililowa, tertbutyłodimetylosiliłowa, fenylodimetyłosililowa i podobne; grupa fenacylowa; grupy niższe alkilotio-niższe alkilowe takie jak metylotionetyłowa, 2-metylotioetylowa i podobne; grupa 4-piperonylowa; itd.

Sposób wytwarzania pochodnej benzo[b]tiofen-5-ylowej wyjaśniony jest bliżej na schemacie. .....

We wzorach przedstawionych na schemacie R²^, R2\ R3, r·*, R^j i χ mają wyżej podane znaczenia.

Sole związków o wzorach 6a i 6b obejmują sole z kwasami mineralnymi takimi jak chlorowodór, bromowodór, .kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne; sole kwasów karboksylowych takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparginowy i podobne; sole kwasów sulfonowych takich jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne; itd.

Sole związków o wzorach 3a i 3b, w których r3 oznacza wodór, obejmują sole metali alkalicznych takie jak litowe, sodowe, potasowe i podobne; sole metali ziem ałkaicznych takie jak baru, wapnia i podobne; sole amin organicznych takie jak propyloaminy, butyloaminy, oktyloaminy, benzyloaminy, fenyloetyloaminy, dietyloaminy, diizopropyłoammy, trietyloaminy, metylopiperydyny, metylopiperazyny, aniliny, leucynohydraz-ydy i podobne.

Sole związku o wzorze 5 obejmują sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne.

Usuwalne grupy obejmują na przykład atomy chlorowców, niższe grupy alkiłosułfonyloksyłowe i atylossUfonyloksylowe.

Proces wytwarzania wyjaśniony jest bardziej szczegółowo w kolejności etapów przedstawionych na załączonym schemacie.

(1) Etap wytw arzia^ia. zwńiaku o wzorze !o lub 2b usp2sób rasemiaceji - prefereneyjnej krystalizacji).

Przesycony roztwór związku o wzorze 1 zaszczepiono kryształami o konfiguracji (+) lub (-) tego samego związku jako zarodkami kryształów w obecności katalizatora r^^ismizacji, w celu preferencyjnej krystalizacji związku w postaci optycznie czynnej odpowiadającej zaszczepionym kryształom.

Jako rozpuszczalnik dla wymienionej reakcji stosuje się rozpuszczalniki, w których rozpuszczalności związku o wzorze 1 są odpowiednie, na przykład, węglowodory alifatyczne takie jak eter naftowy, benzyna, ligroina, n-heksan, cykloheksan i podobne; etery takie jak eter etylowy, eter izopropylowy i podobne; węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen i podobne; estry takie jak octan etylu i podobne; alkohole drugorzędowe takie jak izopropanol, cyldoheksanol i podobne; alkohole trzeciorzędowe takie jak tert-butanol, alkohol tert-amylowy i podobne; ketony takie jak aceton, keton metylowo etylowy, cykjopentanon i podobne; węglowodory chlorowcowane takie jak chlorek metylenu, chloroform, i podobne; nitryle takie jak acetonitryl i podobne; amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i podobne; sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; oraz ich mieszaniny. Korzystne są w szczególności alkohole trzeciorzędowe i mieszaniny alkoholi trzeciorzędowych z jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników.

Ponadto, rozpuszczalnik, który może być dodany w celu regulowania rozpuszczalności obejmuje węglowodory alifatyczne takie jak eter naftowy, heksan, cykloheksan i podobne.

Jako katalizator racemizacji stosuje się zasady organicznetakie jak trietyloamina, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen (DBU), 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,4-diazabicyklo [2.2.2]oktan, N-metylopiperazyna i podobne; czwartorzędowe sole amoniowe rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych takie jak fluorek tetrabutyloamomowy i podobne; itd.

Katalizator racemizacji stosuje się w ilości, która może wynosić 0,001 - 0,10 mola na mol związku o wzorze 1.

Ilość zaszczepionych zarodków kryształów i wielkość cząstek kryształów nie są wartością krytyczną, jednakże korzystne jest zastosowanie zarodków kryształów w postaci kryształów lub w postaci zawiesiny w tym samym rozpuszczalniku w ilości około 0,1 - 10% wagowych w przeliczeniu na ilość wagową związku o wzorze 1.

Temperatura robocza również nie ma znaczenia krytycznego i czynności można prowadzić w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jednakże konieczne jest dostosowanie temperatury tak, żeby można było otrzymać trwały przesycony roztwór związku o wzorze 1 bazując na rozpuszczalności związku w rozpuszczalniku!.

(2) Etap wytwarzania związku o wzorze 3a łub 3b.

i. Związek o wzorze 3a lub 3b można sporządzić, odpowiednio, przez poddanie związku o wzorze 2a lub 2b alkoholizie w obecności katalizatora kwasowego, a następnie wprowadzenie grupy ochronnej grupy hydroksylowej do produktu alkoholizy znanym sposobem.

W powyższej alkoholizie jako alkohol stosuje się na przykład alkohole Cw-Oldlowe takie jak metanol, etanol i podobne; oraz alkohole aryloalkilowe takie jak alkohol benzylowy i podobne; itd.

Jako katalizator kwasowy w powyższej reakcji stosuje się, na przykład kwasy protonowe takie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluoromettanosulfonowy, kwas' p-toluenosulfonowy, kwas dichlorooctowy i podobne; i kwasy Lewisa takie jak chlorek glinu, trójfluorek boru, trójchlorek boru i podobne.

Alkoholizę można prowadzić w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na reakcję, takim ' jak benzen, toluen, chlorek metylenu, eter etylowy, tetrahydrofuran i podobne.

W ilość stosowanego alkoholu korzystnie wynosi 1 mol lub więcej na mol związku o wzorze 2a lub 2b zaś ilość stosowanego katalizatora kwasowego korzystnie wynosi 0.1-30 moli na mol związku o wzorze 2a lub 2b.

Wystarczy, że powyższą reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 120°C przez okres 1-24 godzin.

Jako grupę ochronną grupy hydroksylowej stosowaną w następnym wprowadzaniu grupy ochronnej grupy hydroksylowej korzystnie stosuje się grupę trwałą wobec alkaliów i którą można usunąć w warunkach kwasowych ldb obojętnych, na przykład tradycyjne podstawione grupy metylowe takie jak metoksymetylowa, 2-metoksyetoksymetylowa, 2,2,2-trichloroetoksymetylowa, tetrahyhOpirauylowa, tefrahydrofurmylowa i podobne; tradycyjne podstawione grupy etylowe takie jak 1-etoksyetylową, tert-butylowa i podobne; tradycyjne podstawione grupy benzylowe takie jak p-metoksybenzylowa. difenylometylowa i podobne; tr^idj^^cyjn^ grupy sililowe takie jak grupa tert-butylodimetylosililowa, tert-butylocdfenylosililowa i podobne; itd. u. Fonadto można otrzymać wolne kwasy karboksylowe o wzorze 3a lub 3b, odpowiednio, przez poddanie hydrolizie związków o wzorze 2a lub 2b.

(3) Etap wytwarzania związku o wzorze 4a lub 4b.

Związek o wzorze 4a lub 4b można otrzymać odpowiedno przez poddanie związku o wzorze 3a lub 3b tradycyjnej redukcji estru.

Redukcję estru można prowadzić, zwłaszcza sposobem opisanym w Shin Jikken Kagaku

Kouza, tom 15 (II), wydawca Chemical Society of Japan, str. 29 - 216 (1977) publikacja przez Maruzena. Stosowanym tu środkiem redukującym jest korzystnie borowodorek litu lub borowodorek sodu, a redukcję estru można prowadzić w obecności lub pod nieobecność soli metalu takiej jak chlorek litu, bromek litu, chlorek wapnia, chlorek kobaltu, chlorek niklu lub podobne.

Reakcję tę zwykle prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje się alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol i podobne; etery takie jak eter etylowy, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu dietylenowego i podobne; nitryle takie jak acetonitryl i podobne; amidy takie jak N,N-dlmetyloacetamid i podobne. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.

W powyższej reakcji środek redukujący stosuje się korzystnie w ilości 0,75 - 5 moli na mol związku o wzorze 3a lub 3b, zaś reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 60°C przez okres 1-48 godzin.

(4) Etap wytwarzania związku o wzorze 6a lub 6b.

Związek o wzorze 6a lub 6b. lubjego sól otrzymuje się odpowiednio przez poddane reakcji związku o wzorze 4a lub 4b ze związkiem o wzorze 5 lub jego solą, w obecności środka zakwaszającego, a następnie ewentualne usunięcie grupy ochronnej grupy hydroksylowej.

Związek o wzorze 6u lub 6b można sporządzić, zwłaszcza zgodnie ze sposobem opisanym na przykład w Tetrahedron Letters, to. 38, str. 3251 - 3254 (1975) i Shin Jikken Kagaku Kouza, tom 14, (I) wydawca Chemical Society of Japan, str. 567 - 611 (1977) publikacja przez Maruzen. Jako środek odkwaszający stosuje się na przykład wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, tert-butanolan potasu i pc-dobne. Jako rozpuszczalnik w powyższej reakcji można stosować węglowodory aromatyczne takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter dimetylowy glikolu dietylenowego i podobne; amidy takie jak dimetyloformamid, N-metylopirolidon i podobne; chlorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, dichloroetan i podobne; sulfotlenki takie jak sulfotlenek dimetylu i podobne; itd. Rozpuszczalniki te można stosować same lub jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.

Powyższą reakcję można prowadzić w obecności lub pod nieobecność katalizatora i w obecności lub pod nieobecność wody. Jako katalizator można stosować tradycyjny katalizator przenoszenia fazy - czwartorzędową sól amoniową, a korzystnie wodorosiarczan tetra-n-butyloamoniowy, jodek tetra-n-butyloamoniowy i podobne.

W powyższej reakcji ilość związku o wzorze 5 może wynosić 1 mol lub więcej na mol związku· o wzorze 4a lub 4b, a ilość katalizatora może wynosić 0,01 - 0,15 mola na mol związku o wzorze za lub 4b.

Powyższą reakcję można prowadzić w temperaturze 0 - 150°C przez okres 1-24 godzin.

Po reakcji można ewentualnie usunąć grapę ochronną grupy hydroksylowej znanym sposobem.

Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jednak jego zakresu.

W przykładach określenie % n. en. w odniesieniu do czystości optycznej oznacza % nadmiaru enancjomerycznego.

Przykład I.Mieszaninę 100gbenzo[b]tiofen-5-ylo-karbaIdehydu, 195gbromoformu i 400 ml dioksanu wkroplono do zawiesiny 129 g jednowodzianu wodorotlenku litu w 400 ml wody mieszając w temperaturze 50° przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny, a następnie ochłodzono do 20°C. Wydzielone kryształy odsączono i zawieszono w mieszaninie 768 ml toluenu i 256 ml wody. Do zawiesiny dodano 110 ml 6n kwasu solnego w trakcie mieszania. Otrzymaną mieszaninę mieszano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym ochłodzono do temperatury 20 C. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 1(07 g (wydajność 84%) bezbarwnych kryształów Kwasu (±)2-(benzo[b]tioten-5-ylo)-2-hydroksyoctowego. Kryształy rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując białe kryształy o temperaturze topnienia 151 - 152°C.

IR (KBr) cm’¹: 3242,1730,1691.

Przykład II.

(1) W 95 ml acetonu zawieszono 15,78 g kwasu (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-yIo)-2-hydroksyoctowego i dodano do tego 7,11 ml R-(-)-2-aminobutanolu, po czym otrzymaną mieszaninę rozpuszczono przez ogrzewanie. Roztwór stopniowo ochładzano mieszając, a wydzielone kryształy odsączono otrzymując 16,71 g (wydajność: 74,2%) surowych kryształów R-(-)-2-aminobutanolowej soli kwasu (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego. Sól tę poddano powtórzonej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymując 5,58 g (wydajność: 24,8%) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 156 - 157°C.

laln -78.3°(24°C. C=1.0. HO).

IR (KBr) cm-¹: 3386,2970,1636,1601.

(2) Do soli R-(-)-2-aminobutanolowej kwasu (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego stosowanej w ilości 5,58 g dodano 56 ml wody i 56 ml octanu etylu, pH doprowadzono do 1,0 za pomocą 6n kwasu solnego, po czym oddzielono warstwę organiczną. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano eter diizopropylowy. Tak wydzielone kryształy odsączono otrzymując 3,78 g (wydajność: 96,8%) surowych kryształów kwasu (-)-2-(benzo[b]tiofen-5ylo)-2-hydroksyoctowego. Kryształy rekrystalizowano z acetonu(benzenu) stosunek objętościowy: 1(2) otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 167 - 168°C.

[ab -142,3° (24°C, C=1,0, CH₃OH).

IR (KBr) cm-1: 3315,1685.

Przykład III. W 500 mł acetonu zawieszono 100g kwasu (±)-2-(benzo[b]tiofen-5ylo)-2-hydroksyoctowego i do tego wkroplono 5,12 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze - 10°C. Zawiesinę mieszano przez dalszą jedną godzinę w tej samej temperaturze, a następnie wkroplono do niej 60 ml 3,2 n wodnego amoniaku w tej temperaturze. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,25 g (wydajność 86%)bezbarwnych kryształów (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu. Kryształy rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 87 - 88°C.

IR (KBr) cm-1: 1790.

Przykład IV. W 300 ml alkoholu tert-amylowegoogrzewając rozpuszczono 100 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu. Do otrzymanego roztworu dodano 4,6 g 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undecenu w temperaturze 50°C, a następnie zaszczepiono zawiesiną 0,5 g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]ttofen-5-yło)-1,3-dioksolan-4-onu w 1,5 ml alkoholu tertamylowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę i stopmowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez dalsze 30 minut. Wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 150 ml alkoholu tert-amylowego i 135 ml izopropanolu, po czym osuszono otrzymując 88 g bezbarwnych kryształów.

[α]π -71,0° (24°C, C=1,0, CHCb).

Czystość optyczna: 96,2% n. en.

Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 81 g (wydajność 81%) (-)-2,2-dimetylo-5(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n. en. lub większej.

Temperatura topnienia 116 -117°C.

[α]η -73,8° (24°C, C=1,0, CHCl₃).

IR (KBr)cm⁴: 1790.

Przykład V. Stosując(+)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofe1,3-dioksolan-4-on jako zarodki kryształów w taki sam sposób jak w przykładzie IV traktowano 6 g (±)-2.2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu otrzymując 5,37 g surowych kryształów o temoerature topnienia 114 -116°C.

' [α]η + 72,0° (24°C, C=l,0, CHCI3).

Czystość optyczna: 97,5% n. en.

Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 5,10 g (wydajność 85%) bezbarwnych kryształów (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4~onu o czystości optycznej 99% n. en. lub większej.

Temperatura topnienia: 11<5- 117°C.

[α]η +73,8° (24°C, C = 1,0, CHCl₃).

IR (KBr)cm'l: 1790.

Przykład VI. Do zawiesiny 10 g (->2,2-dimtylo-5-(benzo[b3tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu w 20 ml metanolu wkroplono podczas chłodzenia wodą 1,07 stężonego kwasu siarkowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1,5 godziny, po

Aft czym dodano 50 ml chlorku metylen ml iŁU 77 · « Ιηι.Λ/ΗίΙ ιΙΙιγ zobojętniono wodorowęglanem sodu. Tak otrzymanąwarstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem i do tak otrzymanej pozostałości dodano n-heksan, po czym -wydzielone kryształy odsączono otrzymyjąc 8,77 g (wydajność 98%) bezbarwnych kryształów (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 83 - 84°C.

[α]η -136° (24°C, C=1,0, CH3OH).

IR (KBrkm⁴: 3440,1726.

W ten sam sposób otrzymano (+)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctan metylu.

[a]D +136° (24°C, C=1,0, CH3OH).

Przykład VII.

(1) Do roztworu 10 g (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksy octanu metylu w 50 ml chlorku metylenu dodano 4,92 g 3,4-dihydro-2H-piranu i 1,13 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i mieszano w temperaturze 28°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno wodą, nasyconą solanka i wodą. a następnie osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod obniżonym ciśnieniem otrzymując bezbarwny oleisty (-)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2ttetr^iydropiranyloksy) octan metylu.

(2) W 41,3 ml etanolu rozpuszczono (-)-2-(benzo[b]tiofen)5-ylo))2-(tetrrhydropirulyloksy) octan metylu i do roztworu tego dodano 2,90 g borowodorku sodu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 8 godzin. Następnie, w celu rozłożenia nadmiaru borowodorku sodu, chłodząc lodem wkroplono 13,23 ml acetonu, po czym dodano do tego 138 ml chlorku metylenu i 138 ml wody i pH doprowadzono do 8,5 za pomocą 2n kwasu solnego. Utworzoną warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a tak otrzymaną pozostałość przemyto eterem naftowym otrzymując 12,0 g (wydajność: 96%) bezbarwnego ()))2)(benro[b]tiofen5-ylo>2-{teUrhydropiranyloksy)etrnolu w postaci mieszaniny diastereomerów.

Temperatura topnienia: 62 - 77°C.

IR (KBr)cm-': 3287,2937,2862,1128,1079,1028,986.

W taki sam sposób otrzymano następujące związki:

o(+)-2)(benzo[b]tiofen-5-ylo--2(etetrahydroρirmyloksy)etrnol, o(±)-2-·(benzoίbjtiofen-5-yio)-2(tterćhlydropimyloksy)eeanol.

Przykład VIII. W taki sam sposób jak w przykładzie III traktowano 1 g kwasu ())-2-(benzoΓb]eiofen-5-ylo)-2-hydroksyΌctowego otrzymując 920 mg (wydajność 77,2%) bezbarwnych kryształów (-)-2,2-dimeeylO)5-(benzo[b]ΐiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o temperaturze topnienia 116 -117°C.

[a]D - 73,8° (24°C, 0=1,0, CHCl 3).

IR(KBr)cm. 1790.

Przykład IX. Z przesączu po racemicznym rozdziale w przykładzie II (1) usunięto rozpuszczalnik, a następnie zadano w taki sam sposób jak w przykładzie II(2) otrzymując 3,02 g (wydajność 19,1%) bogatego w postać (+) kwasu 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksvoctoweeo.

^J [a]_D +32,5° (24°C, C=1,0, CH3OH).

Czystość optyczna: 22,8% n. en.

Następnie zadano w taki sam sposób jak w przykładzie III otrzymując 2,52 g (wydajność 70%) bezbarwnych kryształów bogatych w postać (+) 2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)1.3-dioksolan-4-onu.

[α]υ +29,1° (24°C, C=l,0, CHCfe).

Czystość optyczna: 39,5% n. en.

Powyższe poddano kilkakrotnej rekrystalizacji z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy (+)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-^oksolan-4-onu o temperaturze topnienia 116- 117°C. ' [a]D +73,8° (24°C, C=1,0, CHCl·?).

ID /lTRrcz-m·'¹· 1700 y j. * » * *. j νιχλ · x t s vz·

Przykład X. Do roztworu 6,90 kwasu (±)-2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctowego w 50 ml metanolu dodano 6 ml stężonego kwasu siarkowego. Roztwór utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, po czym do otrzymanej mieszaniny dodano 250 ml octanu etylu i 250 ml wody i mieszaninę zobojętniono wodorowęglanem sodu. Oddzielono utworzoną warstwę organiczną i przemyto kolejno wodą i nasyconą solanką, po czym osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem, i do tak otrzymanej pozostałości dodano izopropanol. Wydzielone kryształy odsączono otrzymując 6,25 g (wydajność: 85%) bezbarwnych kryształów (±)-2-(benzotbkiofenA-yloj^-hydroksyoctanu metylu o temperaturze topnienia 84 - 86°C.

IR (KBr)cm'1 3440, 1726.

Tym samym sposobem otrzymano następujące związki: o(+)-2-(benzo[b]tiofen-5-yło)-2-hydOksyocta.n metylu, o(±)-2-(benzo[bltiofen-5-ylo)-2-hydroksyoctan metylu.

Przykład XI. W mieszaninie 8,5 ml tetrahydrofuranu i 3 ml wody zawieszono 2,0 g (-)-2,2-dimetylo-5-(bemso[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu i do zawiesiny wkroplono 0,60 g kwasu siarkowego chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 24 godziny, Do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml octanu etylu i 20 ml wody i oddzielono powstałą warstwę organiczną. Otrzymaną warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i oddestylowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 1,65 g (wydajność: 98,3%) kryształów kwasu (-)-2-(henzo[bJttofen-5-ylo)-2-hydrok>yoetowego. Kryształy te rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 167,6 - 168,0°C.

[oł]_d -142,3°C (20°C, C=1,0, CH3OH).

IR (KBr)cm-¹: 3315,2641,1684.

Przykład XII. W 600 ml alkoholu tert-amylowego rozpuszczono przez ogrzewania 200 g (±)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu. Do otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 54°C 0,2 g 1,8-diazabicyklo[5.4.C]undecenu, a następnie zawiesinę zaszczepiono 1,0 g (-)-2,2-dimetylo-5-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu w 3,0 ml alkoholu tertarnylowego. Tak otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny, po czym stopniowo ochłodzono do temperatury 25°C w przeciągu ponad 4 godzin, a następnie mieszaninę mieszano przez dalsze 30 minut w tej samej temperaturze; tak wydzielone kryształy odsączono, przemyto kolejno 300 ml alkoholu tert-amylowego i 270 mł izopropanolu, po czym wysuszono otrzymując 176 g bezbarwnych kryształów.

[«]d -71,0°C (24°C, 0=1,0, CHCl·?).

Czystość optyczna: 96,21% n. en.

Rekrystalizacja z izopropanolu dała 162 g (wydajność: 81%) (-)-2,2-dimeiyło-5-(benzo[b]iiofcn-5-ylo)-1,3-dioksolan-4-onu o czystości optycznej 99% n. en. lub więcej.

171 832

Temperatura topnienia: 11(5- 117°C.

[a]_D -73,8°C (24°C, C=1,0, CHCl₃).

IR (KBr)cm’¹: 1790^

Przykład Xiii. Do mieszaniny 10 ml toluenu i 100 mi 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodano 10 g (-)-2-benzo[b]tioferi-5-ylo--2(tieŁrahydropirany]oksy) etanolu, 8,04 g chlorowodorku chloru 2-(N,N-dietyloamino)etylu i 610 mg wodorosiarczanu tetra-nbutyloamoniowego i otrzymaną mieszaninę utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C i następnie dodano do niej 90 ml toluenu i 150 ml wody, po czym utworzoną warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano 30 ml toluenu i otrzymany ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną, a następnie mieszaninę przemyto wodą. Do warstwy organicznej dodano 60 ml wody, pH doprowadzono do 0,5 za pomocą 6n kwasu solnego, potem mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Warstwę wodną oddzielono i przemyto octanem etylu i dodano do niej 40 ml octanu etylu, po czym pH doprowadzono do

10,2 zapomocą węglanu potasu. Oddzielono utworzoną warstwą organiczną, przemyto kolejno woda i n<^vconasolanka, no czym osuszono gad bee-wrdnym «darezanM-z mno^pyi z?n^,s7czalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i 40 ml acetonu tworząc roztwór. Do roztworu dodano 7 ml roztworu chlorowodoru w etanolu (6,1n). Roztwór mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i tak wydzielone kryształy odsączono otrzymując 10,7 g (wydajność: 90%) chlorowodorku (-)-1-(benzn[b]tinfen5-yln)-2-[2-(N,N-dietyloaminn)etoksy]etanolu, który rekrystalizowano z octanu etylu/etanolu otrzymując bezbarwne kryształy w postaci igieł o temperaturze topnienia 120 - 121°C.

[α ]d -26,3°C (24°C, C=l,0,0,1 n kwas solny)

IR (KBr)cm¹: 3310,2631,1127,1100.

W ten sam sposób otrzymano następujące związki:

- chlorowodorek (+)-i-berzo[b]tinfen-5-yln)-2-[2-(N,N-dietyloam:lino)etoksy]etanolu.

- chlorowodorek (±)-1-berzo[b]ttofen-5~ylo)-2-[2-(N,N-dietylnamiro)etoksv]etanolu.

OR²

I ,CHCH,OH ud

WZÓR 4

OR

WZÓR 6

171 832

WZÓR 1

/-^>2HCQOR³

W

WZÓR 3a lub sól

OR²⁶ ” ? 3 xx.CHCQOR vO

WZÓR 3b lub sól

SCHEMAT

OR

B

CHCHjOH ęa

WZÓR4b v

WZÓR 6b lub sól

SCHEMAT (ciąg dalszy)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Pochodna 2-(benzo[b]tiofen-5-ylo)-2-hydroksyetanolu, jej optycznie aktywna forma i jej sól o wzorze 4, w którym R~ oznacza atom wodoru lub grupę ochronną grupy hydroksylowej.