RO122361B1 - Derivaţi de n-alcoxialchil-n,n-dialchilamină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin - Google Patents
Derivaţi de n-alcoxialchil-n,n-dialchilamină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin Download PDFInfo
- Publication number
- RO122361B1 RO122361B1 ROA200101327A RO200101327A RO122361B1 RO 122361 B1 RO122361 B1 RO 122361B1 RO A200101327 A ROA200101327 A RO A200101327A RO 200101327 A RO200101327 A RO 200101327A RO 122361 B1 RO122361 B1 RO 122361B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- groups
- group
- ethyl
- alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 182
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- -1 -Ο ^ Chemical group 0.000 claims description 496
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 12
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1090
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 476
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 323
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 270
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 210
- 238000000034 method Methods 0.000 description 205
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 136
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 109
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 103
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 103
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 101
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 87
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 82
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 69
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 69
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 64
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 63
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 41
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 14
- JAVYCOVKZHFDID-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CS2 JAVYCOVKZHFDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KZHKDMHZEZRBNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 KZHKDMHZEZRBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKOOWVWWNGFALN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 XKOOWVWWNGFALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000681 2-(2-naphthyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(C([H])=C1[H])C([H])=C(C([H])=C2[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- RJLOOVKANNAFQX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound COC1=C(F)C(CC(O)=O)=CC2=C1SC=C2 RJLOOVKANNAFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 3
- LQDFKWZQZBEFPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 LQDFKWZQZBEFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- KUNHCGYGRWZRGO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCN(C)C)=CC=CC2=C1 KUNHCGYGRWZRGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYLOSPOOCOREQT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-3-methylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=CC(C)=C1 NYLOSPOOCOREQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMUXAPWBDFLFGF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyphenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=C(CCO)C=C1C(C)=O PMUXAPWBDFLFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CS2 WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CSC2=C1 HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NANZJLLIORBGBU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-6-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 NANZJLLIORBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYIHMQLSWPMEDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-acetyl-4-methoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(CCOC(C)=O)C=C1C(C)=O PYIHMQLSWPMEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMFDJUGBZNYFM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2OCOC2=C1 KTMFDJUGBZNYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPHNBXPSROZWHG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C2OCOC2=C1 VPHNBXPSROZWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKVXPMPYRRNEOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 RKVXPMPYRRNEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHTWRERHMUEQNH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 BHTWRERHMUEQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNVOIVCAFYAOCA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 FNVOIVCAFYAOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RNMBQTDSBURPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAYDBVTWUDGOIE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 KAYDBVTWUDGOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAQGBIPARKVQJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1F DAQGBIPARKVQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJWZIRHJXCVFSP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5,7-difluoro-1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=C(F)C=C2C=CSC2=C1F DJWZIRHJXCVFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNBFAGGRDQIOTI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(C)CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 QNBFAGGRDQIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODTFLKMHCGOKDE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 ODTFLKMHCGOKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXHKOTWXDWBXRM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(5,7-difluoro-1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCOCCC1=C(F)C=C2C=CSC2=C1F LXHKOTWXDWBXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SNDVQGFYCMPWHB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 SNDVQGFYCMPWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CS2 RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVAHJUJSOJPKMW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC(C(O)=O)=CC2=C1 XVAHJUJSOJPKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUQFLJUNVNKBLN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethyl]chromen-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)C2=CC(CCOCCN(C)C)=CC=C21 PUQFLJUNVNKBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTAWAMOKCMTVID-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(F)C(C(O)=O)=CC2=C1SC=C2 UTAWAMOKCMTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2C=CSC2=C1 WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical group C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L disodium;dodecyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOP([O-])([O-])=O YVIGPQSYEAOLAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLDWQRBOUYLOS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC1=C(F)C(C(=O)OC)=CC2=C1SC=C2 HQLDWQRBOUYLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- DMHPLPRGMTXUAV-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-naphthalen-1-ylethoxy)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCOCCN(CC)CC)=CC=CC2=C1 DMHPLPRGMTXUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USJUXIOYUMKKHW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-methylcyclopropanamine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)C1CC1 USJUXIOYUMKKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVBYJSVEUVHAE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 OZVBYJSVEUVHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000030363 nerve development Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHSGGYTTRTFRN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 KBHSGGYTTRTFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFOZOTYCKVYJD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propan-2-one Chemical compound CC(=O)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YXFOZOTYCKVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCLIWBGWFUKGX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RLCLIWBGWFUKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHIBUDYLSNFPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]propan-2-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(O)CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 RWHIBUDYLSNFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNKBVMFYZBGCI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-2-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 QJNKBVMFYZBGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZVYNWOOLAJOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]ethyl]-2-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 NVZVYNWOOLAJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical compound CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNJNULROFTWED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-quinoxalin-6-ylethoxy)ethanol Chemical compound N1=CC=NC2=CC(CCOCCO)=CC=C21 DBNJNULROFTWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGXWJYYWCNXIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=C(CCOC(C)=O)C=C1 OBGXWJYYWCNXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNURMTKUPRHIIG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-7-hydroxy-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC1=C(F)C(CC(=O)O)=CC2=C1SC=C2 HNURMTKUPRHIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYGGKYMLNBFPK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-benzothiophen-5-yl)propan-2-yloxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOC(C)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DYYGGKYMLNBFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZICLXHMWJENBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1-benzothiophen-5-yl)propan-2-yloxy]-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(C)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 VZICLXHMWJENBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSKSLPJHZJZHA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propan-2-yl-methylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)C(C)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 NXSKSLPJHZJZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSWGJQTEJUFGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 NJSWGJQTEJUFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVIQAAIBFAUTEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 HVIQAAIBFAUTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDDNQHQACXVPT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 MYDDNQHQACXVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFPGQZQVPDZHOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-4-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 LFPGQZQVPDZHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYURPJODICEDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 HAYURPJODICEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHUSHAFCQULDBN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-methylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YHUSHAFCQULDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVPAVVQNIHLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-benzyl-n-methylethanamine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)CC1=CC=CC=C1 UZOVPAVVQNIHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZECVWCUMIPNLCN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-benzyl-n-methylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)CC1=CC=CC=C1 ZECVWCUMIPNLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOKJLSMXADIGGX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 KOKJLSMXADIGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKWAMNTQYHWRU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-ethyl-n-methylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 GHKWAMNTQYHWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVLIEIGANRBAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 ZZVLIEIGANRBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSSMKQSBHROES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 FHSSMKQSBHROES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTXYWCITQXXSB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]-n-methyl-n-(2-trityloxyethyl)acetamide Chemical compound C=1C=C2C=CSC2=CC=1CCOCC(=O)N(C)CCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DTTXYWCITQXXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 JNABGYUJJOHIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDCDFVKRLXOOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 FJDCDFVKRLXOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZSHOGXWKKXFW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)COCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 VFZSHOGXWKKXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYWOLAPTFMVDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 WIYWOLAPTFMVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFAUMRKDUPVGNL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 PFAUMRKDUPVGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXRACXIEWNMMAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound O1CCOC2=CC(CCOCCN(CC)CC)=CC=C21 GXRACXIEWNMMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCDIPBKMSQBLI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)ethoxy]-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2CCCC2=C1 OCCDIPBKMSQBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQQQLJYWQRKEH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-(2-hydroxyethyl)-n-methylacetamide Chemical compound OCCN(C)C(=O)COCCC1=CC=C2SC(F)=CC2=C1 KHQQQLJYWQRKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMKMKOPQFYUNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-diaminophenyl)ethoxy]ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCOCCO)C=C1N BMKMKOPQFYUNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMLNNAOEGEDTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-diaminophenyl)ethoxy]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(CCOCCO)C=C1N FQMLNNAOEGEDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUOPRMKXLRAPR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1Cl FDUOPRMKXLRAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTIGITWNRLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1F BRTIGITWNRLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOIQKBOLZROFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluoro-1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=C(F)C2=C1SC=C2 ILOIQKBOLZROFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPRPGLTGSJBJE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluoro-1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOCCC1=CC=C(F)C2=C1SC=C2 HCPRPGLTGSJBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPEBECCEJYFHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C(F)C(CCOCCN(C)C)=CC2=C1SC=C2 VPEBECCEJYFHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBNKVMKQYRLCO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(F)C(CCOCCN(C)C)=CC2=C1SC=C2 HOBNKVMKQYRLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUQVCZQBJZCAO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(F)C(CCOCC(=O)O)=CC2=C1SC=C2 IRUQVCZQBJZCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCDDEAELNVAEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CS2 WZCDDEAELNVAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFWIDYAIIZBKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzofuran-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 WSFWIDYAIIZBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYSHBXDQIGOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-benzylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(CCO)CC1=CC=CC=C1 SDYSHBXDQIGOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTZCXJBJLYFCL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-ethylamino]ethanol Chemical compound OCCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 SZTZCXJBJLYFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQEAYBXALCRIFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-ethylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 BQEAYBXALCRIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTHOUOOWVVGDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YRTHOUOOWVVGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTGISTWBPGFMO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 TUTGISTWBPGFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGNCMBXBNLDLMF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]propan-1-ol Chemical compound OCC(C)N(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 ZGNCMBXBNLDLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJXWNMESVPLKE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(1-benzothiophen-6-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 MIJXWNMESVPLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCCCXXYWSXJDW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(3h-benzimidazol-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2NC=NC2=C1 YZCCCXXYWSXJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDPGHMKESIWBD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound C1=C(CCOCCN(C)CCO)C(OC)=CC2=C1OC=C2 RPDPGHMKESIWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLWFEGOPQYWJS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(F)C(CCOCCN(CCO)C)=CC2=C1SC=C2 CQLWFEGOPQYWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHQRRUGMHLYSK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(C)CCOCCC1=C(F)C=CC2=C1SC=C2 MOHQRRUGMHLYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEGHLUYASXOGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound COC1=C(F)C(CCOCCN(C)CCO)=CC2=C1SC=C2 YDEGHLUYASXOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTGYDIOGUGSPSK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-fluoro-7-methyl-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound CC1=C(F)C(CCOCCN(CCO)C)=CC2=C1SC=C2 CTGYDIOGUGSPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKAHGPPVNFPNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-fluoro-7-methylsulfanyl-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound CSC1=C(F)C(CCOCCN(C)CCO)=CC2=C1SC=C2 AZKAHGPPVNFPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMTXNBSKDZJOH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]ethanol Chemical compound C1=C(CCOCCN(C)CCO)C(OC)=CC2=C1C=CS2 SMMTXNBSKDZJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWWYSSVWLNAMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 VPWWYSSVWLNAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDFCIMENWOUCD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-benzothiophen-5-yl)pentyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 XDDFCIMENWOUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGHXROLUCFYJX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]pentyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WMGHXROLUCFYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKKVQWTOUDRFE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]pentyl-methylamino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)CCCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 VQKKVQWTOUDRFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHMWHUWPOQCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-(2-quinoxalin-6-ylethoxy)ethyl]amino]ethanol Chemical compound N1=CC=NC2=CC(CCOCCN(CCO)C)=CC=C21 VZHMWHUWPOQCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAWVHOUDJRBCN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-[2-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)ethoxy]ethyl]amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 SAAWVHOUDJRBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWNTURPCOCHKD-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-[2-(2-methyl-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]amino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 YRWNTURPCOCHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NGGVOHCRTOLBAH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-(2-trityloxyethyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCN(C)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 NGGVOHCRTOLBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- APSXOACQRGXISO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 APSXOACQRGXISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004489 2-methyl-2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXRRBLVHWIRJH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl-methylamino]propan-1-ol Chemical compound OCCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 SLXRRBLVHWIRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-ethyl propanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C OCOBFMZGRJOSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMNUGEVICOPLAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1Cl MMNUGEVICOPLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHACIGGFQCRCB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1F PNHACIGGFQCRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPRMFWHAPJXKL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C2=C1SC=C2 SOPRMFWHAPJXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFASJHOGUOLCRF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzothiophen-5-yl)-n,n-diethylpentan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 NFASJHOGUOLCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHNUYBXBPYFESF-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzothiophen-5-yl)-n,n-diethylpentan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCN(CC)CCCCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 QHNUYBXBPYFESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKRNGLOAQXGKW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC(C(N)=O)=CC2=C1 PUKRNGLOAQXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLQMYCSMZBNAD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-chloroethoxy)ethyl]quinoxaline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=NC2=CC(CCOCCCl)=CC=C21 XMLQMYCSMZBNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWORIRNXXNOMD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]chromen-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)C2=CC(CCOCCN(CC)CC)=CC=C21 QPWORIRNXXNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWIZTMUPNEDND-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC2=C1SC=C2 OUWIZTMUPNEDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVDWOZRFTYLMBP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC2=C1SC=C2 JVDWOZRFTYLMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWSREUHMESJJFY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-benzothiophene-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC2=C1SC=C2 ZWSREUHMESJJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDJVLHYOMVPQJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-[2-[2-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]ethoxy]ethyl]-1-benzothiophen-7-ol Chemical compound OC1=C(F)C(CCOCCN(CCO)C)=CC2=C1SC=C2 DEDJVLHYOMVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KUHKNIPIRPBERA-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CCOCCC(CN(C)C)NC Chemical compound Cl.Cl.S1C2=C(C=C1)C=C(C=C2)CCOCCC(CN(C)C)NC KUHKNIPIRPBERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2 Chemical compound S1C=2CCCCCC=2C(C(=O)OC)=C1NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AVRWEULSKHQETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formic acid Chemical compound OC=O.CC(O)=O ZMZINYUKVRMNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- RNQNYWDTTQFRTL-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1.C1CCOC1 RNQNYWDTTQFRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- FLGZHHJNRZUPIL-UHFFFAOYSA-N chromene-4-thione Chemical compound C1=CC=C2C(=S)C=COC2=C1 FLGZHHJNRZUPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000005262 decarbonization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- AOBOMOUUYYHMOX-UHFFFAOYSA-N diethylboron Chemical compound CC[B]CC AOBOMOUUYYHMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLNFSRRLSQTDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5,7-difluoro-1-benzothiophen-6-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(F)C=C2C=CSC2=C1F VCLNFSRRLSQTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008246 gaseous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical class C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCDQIUIOQIOHFF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 XCDQIUIOQIOHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOVHDGBKPOZBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluoro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1F SUOVHDGBKPOZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCWEEQNMZDSPO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC2=C1SC=C2 HHCWEEQNMZDSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRJDJFYBJOOON-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)OC)=CC2=C1SC=C2 SSRJDJFYBJOOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- QDVKOYZRJNQJCT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-naphthalen-2-ylethoxy)ethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCOCCN(CC)CC)=CC=C21 QDVKOYZRJNQJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUTVAOXIVVMRHH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-quinolin-6-ylethoxy)ethanamine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CCOCCN(CC)CC)=CC=C21 CUTVAOXIVVMRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAJDFKUEFLPMCZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(5-methoxy-1-benzofuran-6-yl)ethoxy]ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(CCOCCN(CC)CC)=CC2=C1C=CO2 RAJDFKUEFLPMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTOCGLGEGEJKF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(CCOCC(=O)N(CC)CC)=CC2=C1SC=C2 KQTOCGLGEGEJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYWULGPRXPGMF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanamine Chemical compound C1=C(F)C(CCOCCN(CC)CC)=CC2=C1SC=C2 GMYWULGPRXPGMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCJAAMPGCKAUBO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(F)C(CCOCCN(CC)CC)=CC2=C1SC=C2 KCJAAMPGCKAUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSSFPYUJMXWNT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(CCOCCN(CC)CC)=CC2=C1SC=C2 OGSSFPYUJMXWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUHEBVQCRZUER-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxypropan-2-yl)formamide Chemical compound OCC(C)NC=O ZEUHEBVQCRZUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJWGCGXOVLOCI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-[2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-methylacetamide Chemical compound C1=C(CCOCC(=O)N(C)CCO)C(OC)=CC2=C1C=CS2 QLJWGCGXOVLOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPXWGJACZKKMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-(1-hydroxypropan-2-yl)formamide Chemical compound OCC(C)N(C=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 NYPXWGJACZKKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRIMXZBCMVUTE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-benzylcyclopropanamine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C1CC1)CC1=CC=CC=C1 GJRIMXZBCMVUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQIUEINUJCTTIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-benzylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(CC#C)CC1=CC=CC=C1 IQIUEINUJCTTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYCWTIPTUATHFI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-ethylcyclopropanamine Chemical compound C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(CC)C1CC1 YYCWTIPTUATHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUABPKQFPSFLF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-methylcyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2SC=CC2=CC=1CCOCCN(C)C1CC1 FXUABPKQFPSFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJWRKBPZLSOJR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 TYJWRKBPZLSOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCPWODHECWVLGJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]-n-methylethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=2C=CSC=2C=C(F)C=1CCOCCN(C)CC1=CC=CC=C1 JCPWODHECWVLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004213 neurilemma Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000013630 prepared media Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVFNHRBVLOVNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5,7-difluoro-3-oxo-1-benzothiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC(C)(C)C)SC2=C1F UKVFNHRBVLOVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N trimethylsulfonium Chemical compound C[S+](C)C NRZWQKGABZFFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau săruri ale acestora, cu formula generală:care prezintă o activitate protectivă a nervului şi o activitate de promovare a regenerării nervului, şi sunt utilizabili ca agenţi pentru tratamentul maladiilor neurodegenerative.
Description
Prezenta invenție se referă la derivați ai N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei sau săruri ale acestora, utile pentru tratamentul bolilor neurodegenerative.
Demența este clasificată în demență cerebrovasculară și demență neurodegenerativă, și o mulțime de agenți cum sunt amelioranți ai circulației cerebrale, amelioranți ai funcției cerebrale, etc sunt utilizați pentru tratarea acestor maladii.
Derivați ai 1,2-etandiolului sau săruri ale acestora descrise în JP-A-3-232830 și JPA-4-95070 sunt utilizabili ca amelioranți ai funcției cerebrale, dintre care preferat în mod special este clorhidratul (R)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (denumit aici în continuare ca fiind T-588).
Din Cererea de brevet US 2820817 se cunosc derivați de indan utilizați ca agenți hipotensivi.
De asemenea, din Cererea de brevet US 5280032 se cunosc derivați de 1,2-etandiol procedeul de preparare al acestora, utili pentru tratamentul bolilor neurodegenerative.
Dintre demențele degenerative, cea mai populară este maladia Alzheimer (denumită aici în continuare ca fiind AD), care este caracterizată prin apariția plăcii senile ai cărei component principal este o proteină β amiloid (denumită aici în continuare ca fiind Αβ) derivată dintr-o proteină precursoare a amiloidului (Biochemical and Biophisical Research Communications, Voi. 120, pagina 885 (1984).
Αβ este considerată că se depune pe celulele nervoase sau vase sanguine pentru a provoca un simptom al demenței, etc. [Annual Review of Cell Biology, VoMO, pagina 373 (1994)].
Suplimentar, s-a raportat de asemenea că Αβ, el însuși, provoacă apoptoza celulelor nervoase de cultură (contracția volumului celulei, o moarte celulară, prin intermediul expresiei genei, caracterizată prin fragmentarea ADN-ului [Brain Researh, Voi. 661, pagina 147 (1994); Molecular Neurobiology, Voi. 10, pagina 19 (1995)].
Pe de altă parte, a fost raportată o creștere a cantității de 4-hidroxi-2-nonenal (denumit aici în continuare ca fiind HNE) din creierul paciențilorcu maladia Alzheimer [American Journal of Pathology, Voi. 150, pagina 437 (1997)], și s-a raportat de asemenea că HNE ia parte la moartea celulară a celulei nervoase de cultură provocată de Αβ prin intermediul peroxidării lipidelor [The Journal of Neuroscience, Voi. 17, pagina 1046 (1997)].
S-a raportat de asemenea că o moarte celulară este provocată dacă HNE este aplicat celulelor nervoase de cultură și că această moarte celulară este apoptosis [The Journal of Neuroscience, Voi. 17, pagina 5089 (1997)].
Suplimentar, o posibilitate este ca HNE să fie produs de o contracție oxidativă în diferite maladii neurodegenerative și ca HNE să provoace o vătămare a celulelor nervoase în creier și cordul spinal. De exemplu, o creștere în ceea ce privește cantitatea de HNE a fost raportată în creierul pacienților care suferă de maladia Parkinson [(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Voi. 93, pagina 2696 (1996)], și în cordul spinal al pacienților care suferă de scleroză laterală amiotrofică [(Annals of Neurology, Voi. 44, pagina 696 (1998)].
Din aceste motive, agenții pentru controlul neurocitotoxiicității provocate de Ap și Η N E sunt studiate pentru tratarea maladiilorneurodegenerative cum este maladia Alzheimer, maladia Parkinson, scleroza laterală amiotropică etc.
în prezent este bine cunoscut că factorii neurotrofici cum este factorul de dezvoltare a nervului (NGF) care afectează dezvoltarea și regenerarea nervilorexistă în organismele vii.
RO 122361 Β1
Factorii neurotrofici sunt raportați că interacționează nu numai la maladiile nervilor 1 centrali cum este maladia Alzheimer ci și la maladiile nervilor periferici cum este neuropatia diabetică, neuropatia indusă de medicamente etc, și s-au făcut tentative de a utiliza factorii 3 neutrofici pentru tratamentul acestor maladii [(Nou to Shinkei, Voi. 43, No. 12, pagina 1101 (1991)]. 5
Suplimentar, s-a raportat că deteriorarea în ceea ce privește conducția neuronală la animale model cu nervul sciatic zdrobit poate fi ameliorată prin regenerarea nervilor 7 promotată de NGF [(Microsurgery, Voi. 16, pagina 547 (1995)]. Totuși, întrucât factorul neurotrofic este o proteină cu greutate moleculară mare, sunt multe probleme nesoluționate 9 din punct de vedere tehnic pentru a-l aplica în maladiile nervoase.
Astfel, s-a cerut a se dezvolta un compus cu greutate moleculară mică care să fie 11 egal în ceea ce privește funcția ca și factorul neurotrofic.
T-588 care este utilizabil ca ameliorator al funcției cerebrale prezintă o acțiune pro- 13 tectivă asupra morții celulei nervoase provocate de Αβ [SocietyforNeuroscience, Abstracts, Voi. 24, Nr. 1, pagina 228 (1998)], și în plus are o activitate de fortificare a funcției NGF 15 (W096/12717) și este utilizabil ca agent pentru tratarea maladiilor sistemului nervos central și periferic. Totuși, se așteaptă un compus cu greutate moleculară mică, care să aibă 17 activități proiective mai puternice privind celula nervoasă și activități de promotare a regenerării nervului cu o activitate antihipoxică. 19
Problema tehnică pe care o rezolvă prezenta invenție constă în obținerea unor compuși cu masă molaculară mică, utili pentru tratamentul bolilor neurodegenerative. 21
Soluția acestei probleme, așa cum este propusă în invenție, constă în obținerea unor derivați de N-alcoxi-N,N-dialchilamină. 23
Inventatorii invenției au făcut studii extensive cu scopul de a soluționa problemele menționate mai înainte. Drept rezultat, s-a găsit că derivații de N-alcoxialchil-N,N-dialchil- 25 amină cu formula generală:
sau o sare a acestora în care
R1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă cel puțin o grupare selectată din grupul33 care constă dintr-un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil -C, 2, arii, arilalchil CrC^, alcoxi C^C^, ariloxi, alchil-C^C^-tio, ariltio, alchenil C2-C12, alcheniloxi C2-C12,35 amino, alchil-C^C^ -sulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau heterociclică cu 5 sau 6 membri nesubstituită sau substituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil neprotejată sau protejată, 37 o grupare nitro și o grupare oxo;
R3 și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupare alchil C^C^, cicloalchil C3-C639 sau arii alchil C,-C^2 nesubstituită sau substituită;
fiecare dintre R5, R6, R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de 41 hidrogen sau o grupare alchil Ο,-Ο^;
inelul D reprezintă un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri sau un inel hidrocarbonat 43 cu 5 sau 6 membri;
m reprezintă un întreg de la 1 la 5; și 45 n reprezintă un întreg de la 1 la 6;
în care grupele protectoare ale grupei amino reprezintă grupe acil, grupe ar-(alchil ΟνΟ6), 47 grupe ariltio, grupe alchil sau aril-sulfonil, grupe d/-(alchil Ο,-Οθ amino)-alchiliden C2C6, grupe ar-(alchiliden C2-C6), grupe alchiliden-C2-C6-heterociclice cu conținut de azot, grupe 49
RO 122361 Β1 cicloalchiliden-C5-C6, grupe diaril- sau d/-ar-(alchil C^Cg fosforil), grupe heterociclice cu oxigen, și grupe silii substituite;
grupele protectoare pentru grupa hidroxil reprezintă grupe acil, grupe alchil Ο,-Οθ, grupe alchenil C2.6, grupe ar-(alchil C^-Cg), grupe heterociclice care conțin oxigen și grupe heterociclice care conțin sulf, grupe alcoxi C^-Cg și alchil C^-Cg tio-alchil C^Cg, grupe alchil C^Cg și aril-sulfonil, și grupe silii substituite; grupele protectoare pentru grupa carboxil reprezintă grupe alchil Ο,-Οβ, grupe halogeno-alchil^-Cg), grupe heterociclice care conțin oxigen, grupe arii, grupe ar-(alchil Ο,-Cg), grupe acil-(alchil C^Cg), grupe alchilC-,-C6-si lil-alchil-C.,-C6. grupe aciloxi-(alchil Ο,-Οβ), grupe heterociclice care conțin azot-alchil-C^Cg, grupe cicloalchil, grupe alcoxi CpCg-alchilC^-Cg, grupe ar-(alcoxi C^CgJ-f alchil C^Cg), grupe alchil Ο,-Οθ tioalchil C^Cg, grupe ariltio- alchil C^Cg, grupe alchenil C2^, și grupe silii substituite, prezintă o activitate anti-hipoxică, o activitate protectivă a nervului și o activitate de promovare a regenerării nervului și sunt utilizabili ca agenți pentru tratamentul maladiilor neurodegenerative. Pe baza acestei constatări, a fost realizată prezenta invenție.
într-un aspect preferat, invenția se referă la un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia, așa cum s-a descris mai sus, în care inelul D este un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri.
într-un aspect preferat, invenția se referă la un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia așa cum este descris mai sus, în care R1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă cel puțin o grupare selectată din grupul care constă dintr-un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil Ο,-C^, arii, alcoxi C,-C,2t alchil tio, carbamoil sau heterociclică cu 5 sau 6 membri nesubstituită sau substituită, o grupare hidroxil sau carboxil neprotejată sau protejată și o grupare oxo.
într-un alt aspect preferat, invenția se referă la un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia așa cum este descris mai sus, în care inelul D este un inel hidrocarbonat cu 5 sau 6 membri.
într-un alt aspect preferat invenția se referă la un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia așa cum a fost redat mai sus, în care R1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi nesubstituită sau substituită.
Prezenta invenție se mai referă la o compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor neurodegenerative care cuprinde un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină cu formula generală:
așa cum este definit mai sus, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic al acestuia, în continuare, prezenta invenție este descrisă în detaliu.
Așa cum sunt utilizați în această descriere, termenii au următoarele semnificații, în afară de cazul când este indicat altfel.
Termenul de “atom de halogen” reprezintă un atom de clor, un atom de brom sau un atom de iod;
- “grupare alchil” reprezintă o grupare alchil cu un lanț Ονΐ2 liniar sau ramificat cum ar fi o grupare metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, tert-butil, pentil, hexil, heptil, octil și altele asemenea;
- “grupare alchil inferior” reprezintă o grupare alchil cu lanț liniar sau ramificat cum ar fi metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, tert-butil, pentil, hexil și altele asemenea;
RO 122361 Β1
- “grupare cicloalchil” reprezintă o grupare ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclo- 1 hexil;
- “grupare arii” reprezintă o grupare fenil, naftil, indanil or indenil; 3
- “grupare aralchil reprezintă o grupare ar-C^-alchil cum este benzii, difeniImetil, tritil sau o grupare fenetil; 5
- grupare alcoxi” reprezintă o grupare alchiloxi cu lanț C^2 liniar sau ramificat cum ar fi metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, terț-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, 7 heptiloxi, octiloxi și altele asemenea;
- “grupare alcoxi inferior reprezintă o grupare alchiloxi cu lanț liniar sau ramificat 9 cum este metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, izobutoxi, fe/f-butoxi, pentiloxi, hexiloxi și altele asemenea; 11
- “grupare ariloxi reprezintă o grupare feniloxi, naftiloxi, indaniloxi sau indeniloxi; grupare alchiltio reprezintă o grupare C^2 alchiltio cum este metiltio, etiltio, propiltio, izopro- 13 piltio, butiltio, izobutiltio, ferf-butiltio, pentiltio, hexiltio, heptiltio, octiltio și altele asemenea;
- “grupare alchiltio inferior” reprezintă o grupare alchiltio cum ar fi metiltio, etiltio, 15 propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, fert-butiltio, pentiltio, hexiltio și altele asemenea;
- grupare ariltio” reprezintă o grupare feniltio, naftiltio, indaniltio sau indeniltio și altele 17 asemenea;
- grupare alchenil” reprezintă o grupare C2.12alchenil cum ar fi vinii, propenil, butenil, 19 pentenil, hexenil, heptenil, octenil și altele asemenea;
- grupare alchenil inferior” reprezintă o grupare C2^ alchenil cum ar fi vinii, propenil, 21 butenil, pentenil, hexenil și altele asemenea;
- grupare alcheniloxi” reprezintă o grupare C2.12 alcheniloxi cum ar fi viniloxi, pro- 23 peniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi, hepteniloxi, octeniloxi;
- grupare alcheniloxi inferior” reprezintă o grupare C2^ alcheniloxi cum ar fi viniloxi, 25 propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi și altele asemenea; “grupare alchinil reprezintă o grupare C2.6 alchinil cum ar fi etinil, 2-propinil, 2-butinil și altele asemenea; 27
- grupare acil” reprezintă o grupare formil, alchilcarbonil sau o grupare aroil;
- grupare alchilcarbonil reprezintă o grupare C2.6 alchilcarbonil cum este acetil, pro- 29 pionii și altele asemenea;
- grupare aroil” reprezintă o grupare arilcarbonil cum este benzoil, naftilcarbonil și 31 altele asemenea;
- grupare aciloxi” reprezintă o grupare acetiloxi, pivaloiloxi, fenilacetiloxi, 2-amino-3- 33 metilbutanoiloxi, etoxicarboniloxi, benzoiloxi, 3-piridilcarboniloxi și altele asemenea;
- grupare alchilamino reprezintă o grupare mono-sau di-C^ alchilamino cum este 35 metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, n-butilamino, dimetilamino, dietilamino, diizopropilamino, d/-n-butilamino și altele asemenea; 37
- grupare alchilsulfonil” reprezintă o grupare C2.12 alchilsulfonil cum este metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, n-butilsulfonil, izobutilsulfonil, sec-butilsulfonil, 39 fert-butilsulfonil, pentilsulfonil, hexilsulfonil, heptilsulfonil, octilsulfonil și altele asemenea;
- “grupare alchilsulfonil inferior” reprezintă o grupare Ον6 alchilsulfonil cum ar fi metil- 41 sulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, n-butilsulfonil, izobutilsulfonil, sec-butilsulfonil, ferț-butilsulfonil, pentilsulfonil, și altele asemenea; 43
- “grupare arilsulfonil reprezintă o grupare fenilsulfonil, o grupare toluensulfonil, o grupare naftilsulfonil sau altele asemenea; 45
- “grupare alchilsulfoniloxi” reprezintă o grupare CV12 alchilsuIfoniloxi cum ar fi metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, izopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, izobutilsulf- 47 oniloxi, sec-butilsulfoniloxi, fert-butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi, hexilsulfoniloxi, heptilsulfoniloxi octilsulfoniloxi, și altele asemenea; 49
RO 122361 Β1
- grupare alchilsulfoniloxi inferior” reprezintă o grupare alchilsulfoniloxi cum este metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, izopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, izobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, terț--butilsulfoniloxi, pentilsulfoniloxi, și altele asemenea;
- grupare arilșulfoniloxi” reprezintă fenilsulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, naftilsuIfoniloxi sau altele asemenea; și
- grupare heterociclică” reprezintă o grupare de tipul celor cu inele condensate sau un inel heterociclic reticulat conținând cel puțin un hetero atom selectat dintr-un grup constând din atomi de azot, oxigen și sulf, inel care poate conține unul sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf drept hetero atomi constituind un inel, cum arfi pirolidinil, piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, homopiperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrochinolinil, tetrahidroizochinolinil, chinuclidinil, imidazolinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, chinolil, chinolizinil, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinil, pirazolinil, pirazilidinil, purinil, purii, tienil, benzotienil, piranil, izobenzofuranil, oxazolil, izoxazolil, benzofuranil, indolil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzizoxazolil, benzotiazolil, chinoxalil, dihidrochinoxalil, 2,3-dihidrobenzotienil, 2,3-dihidrobenzopirolil, 2,3-4H-1-tianaftil,2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]dioxanil, imidazo[2,3-a]piridil, benzo[b]piperazinil, cromenil, izotiazolil, izoxazolil, oxadiazolil, piridavinil, izoindolil, izochinolil,1,3-benzodioxonil,1,4-benzodioxanil, și altele asemenea.
Inelul heterociclic cu 5-sau 6-membri reprezentat prin D include inele heterociclice conținând cel puțin un hetero atom selectat dintre un atom de oxigen, un atom de azot și un atom de sulf cu hetero atomul constituind inelul, exemple care include inele heterociclice aromatice cu 5-sau 6-membri cum ar fi inele de triazină, piridazină, pirimidină, pirazină, piridină, furan, tiofen, pirol, oxazol, tiazol, imidazol, izoxazol, izotiazol, pirazol, piran și furazan și inele heterociclice alifatice cu 5- sau 6- membri cum ar fi tetrahidro-2H-piran, tetrahidro-2H-tiopiran, piperidină, dioxan, oxatian, morfolină, tiomorfolină, ditian, piperazină, pirolidină, tetrahidrotiofen, tetrahidrofuran, pirazolidină, imidazolidină, tetrahidroizotiazol,1,3dioxalan, 1,3-tiazolan, tetrahidroizoxazol, 1,3-oxazolan, ditiolan, oxatiolan și inele de dioxan și altele asemenea.
Inelul de hidrocarbură cu 5-sau 6-membri reprezentat prin D include inele de hidrocarburi nesaturate cu 5-sau 6-membri cum arfi inele de benzen, ciclohexenă și ciclopentenă și altele asemenea și inele de hidrocarburi saturate cum sunt inele de ciclohexan și ciclopentan.
Substituentul de pe grupările alchil, cicloalchil și aralchil reprezentate prin R3 și R4 și grupările alchil, arii, aralchil, alcoxi, ariloxi, alchiltio, ariltio, alchenil, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil și grupări heterociclice reprezentate prin R1 și R2 includ cel puțin o grupă selectată dintr-un grup constând din atom de halogen, o grupare nitro, o grupare alchil inferior, o grupare cicloalchil, o grupare arii, o grupare aralchil, o grupare alcoxi inferior, o grupare ariloxi, o grupare alchiltio inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare ariloxi, o grupare alchiltio inferior, o grupare alchenil inferior, o grupare alchinil, o grupare alchilsulfonil, o grupare arilsulfonil, o grupare acil, o grupare aciloxi, o grupare alchilamino, o grupare carbamoil, o grupare amino protejată sau neprotejată, o grupare hidroxil protejată sau neprotejată, o grupare carboxil protejată sau neprotejată, o grupare heterociclică și altele asemenea.
Gruparea protectivă pentru gruparea carboxil include toate grupările utilizabile în mod obișnuit pentru protecția grupării carboxil, în care, de exemplu, sunt incluse grupările alchil inferior cum arfi metil, etil, propil, izopropil, 1,1-dimetilpropil, butii, tert--butil, și altele asemenea; grupări arii cum sunt fenil, naftil și altele asemenea; grupări ar-(alchil inferior) cum sunt benzii, difenilmetil, tritil, p-nitrobenzil, p-metoxibenzil, bis (p-metoxifenil) metil și altele asemenea; grupări acil-(alchil inferior) cum suntacetilmetil, benzoilmetil, p-nitrobenzoilmetil,
RO 122361 Β1 p-bromobenzoilmetil, p-metansulfonilbenzoilmetil și altele asemenea; grupări heterociclice 1 conținând oxigen cum sunt2-tetrahidropiranil, 2-tetrahidrofuranil și altele asemenea; grupări halogeno-(alchil inferior) cum sunt 2,2,2-tricloroetil, și altele asemenea; grupări alchilsilil 3 inferior-alchil inferior cum sunt 2-(trimetilsilil) etil și altele asemenea; grupări aciloxi-(alchil inferior) cum sunt acetoximetil, propioniloximetil, pivaloiloximetil și altele asemenea; grupări 5 heterociclu conținând azot-alchil inferior cum sunt ftalimidometil, succinimidometil și altele asemenea; grupări cicloalchil cum sunt ciclohexil și altele asemenea; grupări alcoxi inferior- 7 alchil inferior cum ar fi metoximetil, metoxietoximetil, 2-(trimetilsilil)etoximetil și altele asemenea; grupări ar-(alcoxi inferior)-(alchil inferior) cum ar fi benziloximetil, și altele asemenea; 9 grupări alchiltio inferior-alchil inferior cum ar fi metiltiometil, 2-metiltioetil și altele asemenea; grupări ariItio-aIchil inferior cum ar fi feniltiometil și altele asemenea; grupări alchenil inferior 11 cum ar fi 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil și altele asemenea; grupări silii substituite cum ar fi trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropilsilil, te/ț-butildimetilsilil, terț- 13 bnutildifenilsilil, difenilmetilsilil, te/ț-butilmetoxifenilsilil, precum și altele asemenea.
Grupările proiective pentru gruparea hidroxil include toate grupările în mod obișnuit 15 utilizabile pentru protejarea grupării hidroxil, ale căror exemple include grupări acil cum sunt benziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxi-carbonil, 4-bromobenziloxicarbonil, 4-metoxi-benziloxi- 17 carbonil, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, te/f-butoxicarbonil, 1,1dimetilpropoxicarbonil, izopropoxicarbonil, izobutiloxicarbonil, difenilmetoxicarbonil,2,2,2- 19 tricloroetoxicarbonil,2,2,2-tribromoetoxicarbonil,2-(trimetilsilil)etoxicarbonil,2-(fenilsulfonil)etoxi-carbonil, 2-(trifenilfosfoniu)etoxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, 1-adamantiloxicarbonil, 21 viniloxicarbonil, aliloxicarbonil, S-benziltio-carbonil, 4-etoxi-1-naphtiloxicarbonil, 8-chinoliloxicarbonil, acetil, formil, cloroacetil, dicloroacetil, tricloroacetil, trifluoroacetil, metoxiacetil, 23 fenoxiacetil, pivaloil, benzoil și altele asemenea; grupări alchil inferior cum ar fi metil, terțbutil, 2,2,2-tricloroetil, 2-trimetilsililetil și altele asemenea; grupări alchenil inferior cum sunt 25 alil și altele asemenea; grupări ar-(alchil inferior) cum sunt benzii, p-metoxi-benzil,3,4dimetoxibenzil, difenilmetil, tritil, și altele asemenea; grupări heterociclice conținând sulf și 27 conținând oxigen cum ar fi tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil și altele asemenea; grupări alcoxi inferior-și alchiltio inferior-alchil inferior cum ar fi metoximetil, metil- 29 tiometil, benziloxi-metil,2-metoxietoximetil,2,2,2-tricloro-etoximetil,2-(trimetilsilil)-etoximetil, 1 -etoxietil, 1-metil-1-metoxietil și altele asemenea; grupări alchil inferior-și aril-sulfonil cum 31 ar fi metansulfonil, p-toluensulfonil și altele asemenea; grupări silii substituite cum ar fi trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, dietilizopropil-silii, terf-butildimetilsilil, tert-butildifenil-silii, 33 difenilmetilsilil, terf-butilmetoxi-fenilsilil precum și altele asemenea.
Grupări proiective pentru gruparea amino includ toate grupările în mod obișnuit 35 utilizabile pentru protejarea grupării amino, ale căror exemple includ grupări acil cum sunt tricloroetoxicarbonil, tribromoetoxi-carbonil, benziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, o-bro- 37 mobenziloxicarbonil, (mono-, di-, tri-) cloroacetil, trifluoroacetil, fenilacetil, formil, acetil, benzoil, te/ț-amiloxicarbonil, terf-butoxicarbonil,-metoxibenziloxicarbonil, 3,4-dimetoxibenziloxi- 39 carbonil, 4-(fenilazo) benziloxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, difenilmetoxicarbonil, 1,1 -dimetilpropoxicarbonil, izopropoxicarbonil, ftaloil, succinil, alanil, leucii, 1-adamantiloxicarbonil, 8- 41 chinoliloxicarbonil și altele asemenea; grupări ar-(alchil inferior) cum ar fi benzii, difenilmetil, tritil, și altele asemenea; grupări ariltio cum sunt2-nitrofeniltio,2,4-dinitrofeniltio și altele ase- 43 menea; grupări alchil- sau aril-sulfonil cum sunt metansulfonil, p-toluensulfonil, și altele asemenea; grupări di-azo alchilamino inferior)-alchiliden inferior cum ar fi N,N-dimetilamino- 45 metilen și altele asemenea; grupări ar-(alchiliden inferior) cum sunt benziliden, 2-hidroxibenziliden, 2-hidroxi-5-clorobenziliden și altele asemenea; grupări alchiliden heterociclice 47 conținând azot cum ar fi 3-hidroxi-4-piridilmetilen și altele asemenea; grupări cicloalchiliden
RO 122361 Β1 cum suntciclohexiliden, 2-etoxicarbonilciclohexiliden, 2-etoxicarbonil-ciclopentiliden, 2-acetilciclohexiliden, 3,3-dimetil-5-oxiciclohexiliden și altele asemenea; grupări diaril-sau di-ar(alchiIfosforil inferior) cum arfi difenilfosforil, dibenzilfosforil, și altele asemenea; grupări alchil heterociclice conținând oxigen cum arfi 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metil și altele asemenea; grupări silii substituit cum ar fi tnmetilsilil precum și altele asemănătoare.
Săruri ale compușilor având formula generală [1] includ în mod obișnuit săruri formate pe partea unei grupări acidice cum este gruparea hidroxil, gruparea carboxil sau altele asemenea. Exemple de săruri formate pe partea unei grupări bazice includ săruri ale acizilor minerali cum este acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, și alții asemenea, săruri ale acizilor carboxilici organici cum este acid formic, acid acetic, acid citric, acid oxalic, acid fumărie, acid maleic, acid malic, acid tartric, acid aspartic, acid tricloroacetic, acid trifluoroacetic, și alții asemenea precum și săruri ale acizilor sulfonici cum arfi acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid p-toluensulfonic, acid mesitilensulfonic, acid naftalensulfonic și alții asemenea. Exemple de săruri formate pe partea unei grupări acidice include săruri ale metalelor alcaline cum sunt sodiu, potasiu și altele asemenea; săruri ale metalelor alcalinopământoase cum sunt calciu, magneziu și altele asemenea; săruri de amoniu; și săruri ale bazelor organice conținând azot cum sunt trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaina, dibenzilamina, N-benzil-13-fenetilamina, 1-efenamina, Ν,Ν-dibenziletilendiamina și altele asemenea. Dintre sărurile menționate mai înainte sunt cele aceptabile din punct de vedere farmaceutic.
în continuare sunt prezentate exemple tipice de compuși din prezenta invenție în tabelele 1 până la 7.
în tabele, Me înseamnă grupare metil, Et grupare etil și Ph fenil.
R-CH^CH^O-țcH^” R Tabelul 1 | |||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
1 | 1-Naftil | 1 | 2 | metil | metil |
2 | 2-Naftil | 1 | 2 | metil | metil |
3 | 2-Naftil | 1 | 2 | etil | etil |
4 | 6-Chinolil | 1 | 2 | etil | etil |
5 | Benzo[b]furan-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
6 | Benzo[b]furan-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
7 | Benzo[b]furan-5-il | 1 | 2 | metil | benzii |
8 | 1,3-Benzodioxol-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
9 | 1,3-Benzodioxol-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
10 | 2,3-Dihidro-1 Η-5-indenil | 1 | 2 | etil | etil |
11 | 1,4-Benzodioxan-6-il | 1 | 2 | metil | metil |
12 | 2-Metil-1,3-benzotiazol-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
RO 122361 Β1
_______________________________________________________________Tabelul 1 (continuare) | I 1 | |||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 | |
13 | Benzo[b]tiofen-4-il | 1 | 2 | etil | etil | 3 |
14 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil | |
15 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | etil | 5 |
16 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
17 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | propil | 7 |
18 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | izopropil | |
19 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | ciclopropil | 9 |
20 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | alil | |
21 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | propargil | 11 |
22 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | butii | |
23 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | benzii | 13 |
24 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil | |
25 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | alil | 15 |
26 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | propargil | |
27 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | benzii | 17 |
28 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2-hidroxietil | 2-hidroxietil | |
29 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | propil | propil | 19 |
21 R-CHi-^CHj^O-^Chh^N^ « 23
Tabelul 2 | ' 25 | |||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 | |
30 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | izopropil | izopropil | 27 |
31 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | ciclopropil | benzii | |
32 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | alil | benzii | 29 |
33 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | propargil | benzii | |
34 | Benzo[b]tiofen-5-il | 2 | 2 | etil | etil | 31 |
35 | Benzo[b]tiofen-5-il | 4 | 2 | metil | metil | |
36 | Benzo [ b]ti ofen-5-i I | 1 | 3 | etil | etil | 33 |
37 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 5 | etil | etil | |
38 | Benzo[b]tiofen-5-il | 2 | 3 | etil | etil | 35 |
RO 122361 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
39 | Benzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | metil | metil |
40 | Benzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | etil | etil |
41 | 2-Metilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
42 | 3-Metilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | benzii |
43 | 6-Metilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
44 | 2-Fenilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
45 | 2-Fenilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
46 | 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
47 | 3-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
48 | 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
49 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etii | etil |
50 | 7-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
51 | 2-Clorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
52 | 4-Clorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
53 | 3-Bromobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
54 | 6-Metoxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
55 | 6-Dimetilaminobenzo[b]tiofen-5-il | 2 | 2 | etil | etil |
56 | 2-Carboxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
57 | 2-(Aminocarbonil)benzo[b]-tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
r\ Tabelul 3 | |||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
58 | 1-Naftil | 1 | 2 | etil | etil |
59 | 1-Naftil | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
60 | 2-Naftil | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
61 | 2-(6-Metoxinaftil) | 1 | 2 | metil | metil |
62 | 2-(6-Metoxinaftil) | 1 | 2 | etil | etil |
63 | 2-(6-Metoxinaftil) | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
64 | 2-Metil-1,3-benzotiozol-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
65 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
66 | Benzotb]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
67 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | 2-hidroxietil |
RO 122361 Β1
Tabelul 3 (continuare) 1
Nr. | R | m | n | R3 | R4 | 3 |
68 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | benzii | 2-hidroxietil | |
69 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
70 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-dimetilaminoetil | 5 |
71 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 3-hidroxipropil | |
72 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-(1-hidroxipropil) | 7 |
73 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 4-metoxibenzil | |
74 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 4-fluorobenzil | 9 |
75 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 4-nitrobenzil | |
76 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-metoxietil | 11 |
77 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | ciclopropil | |
78 | Benzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | etil | etil | 13 |
79 | Benzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
80 | Benzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | ciclopropil | benzii | 15 |
81 | Benzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | metil | metil | |
82 | Benzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | 17 |
83 | Benzo[b]tiofen-4-i I | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
84 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | 19 |
r-ch^ch^o/ch^Z R | Tabelul 4 | 21 23 | ||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 | 25 |
85 | Benzo[b]tiofen-6-il | 2 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
86 | Benzo[b]tiofen-5-il | 2 | 3 | metil | 2-hidroxietil | 27 |
87 | Benzo[b]tiofen-5-i I | 1 | 3 | metil | 2-hidroxietil | |
88 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 5 | metil | 2-hidroxietil | 29 |
89 | 3-Dimetilaminobenzo[b]-tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil | |
90 | 2-Metilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | 31 |
91 | 4-Clorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil | |
92 | 6-Clorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil | 33 |
93 | 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | |
94 | 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil | 35 |
RO 122361 Β1
Tabelul 4 (continuare)
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
95 | 2-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 3-hidroxipropil |
96 | 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
97 | 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
98 | 4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | metil | metil |
99 | 4-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
100 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | benzii |
101 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | metil |
102 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
103 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | etil | |
104 | 6-Fluorobenzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
105 | 5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | etil | etil |
106 | 5,7-Difluorobenzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
107 | 6-Hidroxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
108 | 6-Hidroxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
109 | 6-Hidroxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
Ic OE .O, T o tk | Tabelul 5 | ||||
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
110 | 6-Metoxibenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
111 | 6-Fluor-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
112 | 6-Flor-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
113 | 6-Flor-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
114 | 2-(1-Hidroxi-1-metil)etilbenzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
115 | 2-(3-Piridi)benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | etil | etil |
116 | Benzo[b]furan-5-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
117 | 5-Metoxibenzo]b]furan-6-il | 1 | 2 | etil | etil |
118 | 5-Metoxibenzo]b]furan-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
119 | 1,4-Benzodioxan-6-il | 1 | 2 | etil | etil |
120 | 2H-2,2-Dimetilcromen-6-il | 1 | 2 | etil | etil |
RO 122361 Β1
Tabelul 5 (continuare)
Nr. | R | m | n | R3 | R4 |
121 | 4H-4-Cromenon-6-il | 1 | 2 | metil | metil |
122 | 4H-4-Cromenon-6-il | 1 | 2 | etil | etil |
123 | 4H-4-Cromenon-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
124 | 2H-2-Cromenon-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
125 | 1 H-Benzo[b]imidazol-6-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
126 | 6-Chinoxalinil | 1 | 2 | metil | 2-hidroxietil |
127 | 1,2,3,4-Tetrahidro-6-chinoxalinil | 1 | 2 | etil | etil |
r-ch2-a-o-b-c
Tabelul 6
Nr. | R | A | B | C |
128 | 1-Naftil | -ch2- | -CH2C(Me)2- | -NMe2 |
129 | 2-Naftil | -ch2- | -CH(Me)CH2- | -NEt2 |
130 | Benzo[b]tiofen-4-il | -CH2CH(Me)- | -CH2CH2- | -NMe2 |
131 | Benzo[b]tiofen-5-il | -CH(Me)- | ΌΠ2ΟΗ2- | -NEt2 |
132 | Benzo[b]tiofen-5-il | -CH(Me)- | -ch2ch2- | -N(Me)CH2CH2OH |
133 | Benzo[b]tiofen-5-il | -ch2- | -CH2CH(Me)- | -NEt2 |
134 | Benzo[b]tiofen-5-il | -ch2- | -CH2CH(Me)- | -N(Me)CH2CH2OH |
135 | Benzo[b]tiofen-5-il | -CH(Me)- | -CH2CH(Me)- | -NEt2 |
136 | Benzo[b]tiofen-6-il | -C(Me)2- | -CH2CH2- | -NMe2 |
137 | Benzo[b]tiofen-6-il | -C(Me)2- | -CH2C(Me)2- | -N(Me)CH2CH2OH |
138 | Benzo[b]tiofen-7-il | -CH(Me)CH2- | -CH2CH2- | -N(Me)CH2CH2OH |
139 | Benzo[b]furan-4-il | -CH2CH2- | -C(Me)2CH2- | -N(Me)CH2CH2OH |
140 | Benzo[b]furan-5-il | -ch2- | -CH(Me)CH(Me)- | -NMe2 |
141 | Benzo[b]furan-6-il | -ch2- | -CH2CH(Me)CH2- | -NEt2 |
142 | Benzo[b]furan-7-il | -CH2CH(Me)- | -CH2CH2CH2- | -N(Me)CH2CH2OH |
Tabelul 7
Nr. | R | m | n | r | R3 | R' |
143 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2 | metil | -coch3 |
144 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COC8Me)3 |
145 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COOEt |
146 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COP |
RO 122361 Β1
Tabelul 7
147 | Benzo[b]tiofen-6-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COCH2P |
148 | Benzo[b]tiofen-7-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COCH(NH2)CH(Me)2 |
149 | Benzo[b]tiofen-8-il | 1 | 2 | 2 | metil | -CO(3-piridil) |
150 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 3 | 2 | metil | -COCH3 |
151 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 2 | 2 | metil | -COC(Me)3 |
152 | Benzo[b]tiofen-5-il | 1 | 3 | 2 | metil | -COOEt |
153 | Benzo[b]tiofen-5-il | 2 | 2 | 2 | etil | -COCH3 |
în cele ce urmează, va fi descris procedeul pentru producerea derivaților N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei reprezentați prin formula generală [1] sau sărurile acestora.
Derivații N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei având formula generală [1] sau sărurile acestora pot fi produse în conformitate cu procedeele cunoscute ca atare sau pe baza unei combinații adecvate ale acestor procedee așa cum se arată aici mai jos.
Procedeu de preparare 1
Procedeu de preparea 2
RO 122361 Β1 în care R1, R2, R3 șiR4, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte, iar X1 și X2 1 reprezintă în mod independent o grupare care se îndepărtează.
Așa cum s-a spus, numita grupare care se îndepărtează se referă, de exemplu la un 3 atom de halogen, o grupare alchilsulfoniloxi inferior, o grupare arilsulfoniloxi și altele asemenea. 5 în continuare vor fi explicate fazele constitutive ale procedeului.
Procedeul de preparare 1 7
Un compus având formula generală [2a] este pus să reacționeze cu un compus reprezentat prin formula generală [3a] în prezența unei baze pentru a forma un compus 9 având formula generală [1a].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută ca atare, cum 11 este metoda descrisă în Tetrahedron, Letters, Voi. 38, pagina 3251-3254 (1975) sau Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, (I), editat de Chemical Society of Japan, paginile 567-611 13 (1977 publicată de Maruzen) sau orice altă metodă analoagă.
Drept bază, poate fi utilizat, de exemplu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, pota- 15 siu fert-butoxid, precum și altele asemenea.
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, hidrocarburi halo- 17 genate cum ar fi clorură de metilen, cloroform și altele asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum sunt benzen, toluen, xilen pre- 19 cum și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; alcooli terțiari cum este terț-butanol și alții asemenea; apă etc. Acești solvenți pot fi utilizați sub formă de 21 amestecuri, în cazul în care se dorește acest lucru.
Această reacție poate fi efectuată în prezența sau în absența unui catalizator. 23
Drept catalizatori, sunt utilizați catalizatori de transfer de fază amoniu cuaternar în general cunoscuți, dintre care cei mai preferat sunt sulfatul acid de fefra-n-butilamoniu, 25 bromura de fefra-n-butilamoniu precum și alții asemenea.
Compusul reprezentat prin formula generală [3a] și baza sunt amândouă utilizate cel 27 puțin într-o cantitate echimoleculară în raport cu compusul având formula generală [2a], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus [2a]. Catalizatorul este 29 utilizat într-o cantitate de 0,01-0,30 moli per mol de compus [2a].
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la temperatură de 50°C până la 200'C 31 dar preferabil la o temperatură de 0*C până la 150'C, o perioadă de timp de 10 min până la 20 h. 33
Procedeul de preparare 2 (1) Un compus reprezentat prin formula generală [4a] sau un derivat reactiv al 35 acestuia este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [5], pentru a se produce un compus reprezentat prin formula generală [6a], 37
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută ca atare, cum ar fi metoda descrisă în Jikken Kagaku Koza, Voi. 22, editată de Chemical Society Japan, 39 paginile 137-173 (1922, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă.
Drept derivat reactiv al compusului reprezentat prin formula generală [4a], pot fi 41 raportate, de exemplu, cloruri acide, anhidride ale acizilor, amide activate, esteri activați, precum și alții asemenea. 43 în cazul în care compusul reprezentat prin formula generală [4a] este utilizat sub formă de acid liber, reacția este preferabil a se efectua în prezența unui agent de conden- 45 sare.
Agenți de condensare ce pot fi utilizați include, de exemplu, N,N-dialchilcarbodiimide 47 cum este Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimidă și altele asemenea; agenți de halogenare cum este clorura de tionil și alții asemenea; esteri alchil halogenați cum este cloroformiatul de etil și 49 alții asemenea; agenți activatori de amidare cum este carbonil-diimidazol și alții asemenea; precum și agenți de formare azide cum este difenilfosforil azida și alții asemenea etc. 51
RO 122361 Β1
Agentul de condensare este utilizat cel puțin într-o cantitate echimoleculară față de compusul cu formula generală [4a], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 5 moli per mol de compus [4a].
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție includ, de exemplu, apă; hidrocarburi halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și altele asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetilsulfoxid și alții asemenea; amide cum este N,Ndimetilformamida și altele asemenea; esteri cum este acetat de etil și alții asemenea, cetone cum este acetona, metil etil cetona și altele asemenea; nitrili cum este acetonitrilul și alții asemenea; compuși hetero-aromatici cum este piridina și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați sub formă de amestecuri, în cazul în care se dorește.
Reacția poate fi efectuată în prezența unei baze.
Bazele care pot fi utilizate includ, de exemplu, baze organice și anorganice cum sunt trietilamină, diizopropiletilamină,1,6-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă, piridina, potasiu terțbutoxid, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de sodiu și altele asemenea.
Baza este utilizată într-o cantitate cel puțin echimoleculară față de compusul reprezentat prin formula generală [4a], dar preferabil 1 până la 10 moli per mol de compus având formula generală [4a].
Compusul reprezentat prin formula generală [5] este utilizat într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul având formula [4a], dar preferabil 1 până la 20 moli per mol de compus reprezentat prin formula generală [4a],
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la o temperatură de -50°C până la 200°C, dar preferabil la -30“C până la 100°C, o perioadă de timp de 10 min până la 20 h.
(2) Compusul reprezentat prin formula generală [6a] este supus unei reacții convenționale de reducere, în care poate fi obținut compusul având formula generală [1a],
Această reducere este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută ca atare, cum arfi metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku, Voi. 15, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 29-244 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă.
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție includ hidrocarburi halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și alții asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea; alcooli cum este metanol, etanol, izopropanol și alții asemenea etc. Acești solvenți pot fi utilizați și sub forma unor amestecuri de solvenți, în cazul în care se dorește acest lucru.
Drept agent de reducere poate fi utilizat, de exemplu, hidruri de aluminiu cum este hidrura de litiu aluminiu și alții asemenea; și borohidruri cum este diboran și borohidrură de sodiu precum și altele asemenea.
în cazul în care este utilizată borohidrură de sodiu drept agent de reducere, reacția este preferabil a fi efectuată în prezența unui acid Lewis cum este trifluorură de boron dietil eterat, precum și altele asemenea.
Agentul de reducere este utilizat într-o cantitate de cel puțin 0,5 moli, dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 10 moli per mol de compus având formula [6a].
Acidul Lewis este utilizat cel puțin într-o cantitate echimoleculară în raport cu agentul de reducere, dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de agent de reducere.
Această reacție este efectuată la o temperatură de -50°C până la 200°C, dar preferabil la 0°C până la 110°C, o perioadă de timp de 10 min până la 20 h.
Procedeul de preparare 3
Un compus reprezentat prin formula generală [7a] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [5] în prezența sau în absența unei baze, obținându-se un compus reprezentat prin formula generală [1a].
RO 122361 Β1
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, apă; hidrocarburi halogenate cum sunt clorura de metilen, cloroform și altele asemenea, hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea;eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; alcooli cum este metanol, etanol și alții asemenea; nitrili cum este acetonitril și alții asemenea; amide cum este Ν,Ν-dimetilformamidă și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetilsulfoxid și alții asemenea. Acești solvenți pot fi utilizați ca atare sau în amestecuri cu alți solvenți, în cazul în care se dorește acest lucru.
Drept bază care poate fi utilizată la cerere se pot raporta baze organice și anorganice ca, de exemplu, trietilamină, diizopropiletilamină, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă, piridină, potasiu tert-butoxid, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de sodiu precum și altele asemenea.
Baza este utilizată într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [7a], dar preferabil, într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus având formula generală [7a], în cazul în care se dorește, această reacție poate fi efectuată în prezența unui catalizator. Catalizatorii utilizabili în acest scop sunt, de exemplu, iodură de potasiu, iodură de sodiu, precum și alții asemenea catalizatori.
Catalizatorul este utilizat într-o cantitate de 0,01 până la 10 moli, dar preferabil 0,1 până la 1 mol, per mol de compus reprezentat prin formula generală [7a],
Compusul reprezentat prin formula generală [5] este folosit într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul având formula [7a], dar este preferabil a fi utilizat într-o cantitate de 1 până la 20 moli, per mol de compus având formula [7a].
Reacția este efectuată într-un domeniu de temperaturi cuprinse între 0°C și 200°C, dar este preferabil a se efectua la temperaturi cuprinse între +20’C și +150’C, o perioadă de timp de la 10 min până la 20 h.
Este de asemenea posibil, în cazul în care se dorește, a se utiliza reagenți și baze utilizate în Procedeele de preparare 1-3 mai sus menționate și un solvent în conformitate cu natura acestora.
Procedeul de preparare 4
RO 122361 Β1
Procedeul de preparare 6 (41 Procedeul de preparare 7 ZÎ\ /îV. leî ÎD J X» )° ( gp 1 Procedeul de preparare 8 (·) Procedeul de preparare 9 (.01 Procedeul de preparare 10 ti») | [1] 0° Jl 3^4 X» LVtTw· tn • WWK (1) - XJWK (îl (11) । ZoY J-eul' t Ί^Γ jn*C« (1) - 'SCXiHwC [1] |
RO 122361 Β1 în care R1, R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte; 1 R9 reprezintă un hidrogen sau grup cicloalchil de alchil sau cicloalchil substituit sau nesubstituit; unul dintre R10 și R11 reprezintă un atom de hidrogen sau un substituent necesar 3 pentru formarea unui inel în inelul heterociclic cu 5-sau 6-membri sau în inelul de hidrocarburi; iar X1, X2, X3 și X4 reprezintă în mod independent o grupare care se îndepărtează. 5 Substituentul necesar pentru formarea unui inel în inelul heterociclic cu 5-sau 6membri sau în inelul de hidrocarburi include, de exemplu, un atom de halogen, o grupare 7 alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchiltio, alcheniloxi, amino, alchilsulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau acil, nesubstituită sau substituită o grupare amino protejată sau neprotejată, o grupare 9 hidroxil sau mercapto, o grupare carboxil, și o grupare nitro. Drept grupare care se îndepărtează se poate raporta, de exemplu, un atom de halogen, o grupare alchilsulfoniloxi inferior, 11 o grupare arilsulfoniloxi și altele asemenea.
în continuare, vor fi explicate fazele procedeelor. 13
Procedeul de preparare 4
Un compus reprezentat prin formula generală [2] este pus să reacționeze cu un corn- 15 pus având formula generală [3] în prezența unei baze, obținându-se în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [1]. 17
Reacția este efectuată în conformitate cu metoda cunoscută ca atare, cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 1. 19
Procedeul de preparare 5 (1) Un compus reprezentat prin formula generală [2] este pus să reacționeze cu un 21 compus având formula generală [39] în prezența unei baze, obținându-se în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [6]. 23
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută ca atare, cum este metoda descrisă în Shin, Kagaku, Koza, Voi. 14,[1], editat de Chemical Society of 25 Japan, paginile 567-611 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă.
Drept baze, pot fi raportate, de exemplu, baze organice sau anorganice cum este tri- 27 etilamină, diizopropiletilamină,1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă, piridină, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de potasiu, sodiu metalic, litiu diizopropilamidă, n-butil litiu terț- 29 butoxid de potasiu și altele asemenea.
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, apă; hidrocarburi 31 halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și altele asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen 33 și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; amide cum este N,ndimetilformamida și altele asemenea; esteri cum este acetat de etil și alții asemenea; cetone 35 cum sunt acetona, metil etil cetona și altele asemenea; nitrili cum este acetonitrilul și alții asemenea; alcooli terțiari cum este terț-butanolul și alții asemenea; compuși hetero-aromatici 37 cum este piridină și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și sub forma unor amestecuri de solvenți, dacă se dorește acest lucru. 39
Fiecare dintre compușii reprezentați prin formula generală [39] și baza sunt utilizați într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula 41 generală [2], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus având formula generală [2]. 43
Această reacție este efectuată în mod obișnuit la temperaturi cuprinse între -50’C și 200’C, dar preferabil la temperaturi cuprinse între O’C și 150’C, o perioadă de timp de la 45 10 min până la 20 h.
(2) Un compus reprezentat prin formula generală [6] este supus unei reacții conven- 47 ționale de reducere putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1]. 49
RO 122361 Β1
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu metoda cunoscută ca atare, cum este metoda menționată la Procedeul de preparare 2(2).
Procedeul de preparare 6 (1) Un compus reprezentat prin formula generală [4] sau un derivat reactiv al acestuia este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [5] putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [6].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 2(1).
(2) Un compus reprezentat prin formula generală [6] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus cu formula generală [11].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 2(2).
Procedeul de preparare 7
Un compus reprezentat prin formula generală [7] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [5] în prezența sau în absența unei baze, putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă bine cunoscută ca atare, așa cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 3.
Procedeul de preparare 8
Un compus reprezentat prin formula generală [8] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [9] în prezența sau în absența unei baze, putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda menționată la Procedeul de preparare 3.
Procedeul de preparare 9 (1) Un compus reprezentat prin formula generală [8] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [10] sau un derivat reactiv al acestuia, putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [11].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda menționată la Procedeul de preparare 2(1).
(2) Un compus reprezentat prin formula generală [11] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1],
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, cum este metoda menționată la Procedeul de preparare 2(2).
Procedeul de preparare 10
Un compus reprezentat prin formula generală [12] este supus unei reacții convenționale de închidere a ciclului, putându-se obține în acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda descrisă în “The Chemistry of Heterociclic Compounds, paginile 16-80 (1988, Kodansha), Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 788-796 (1977, Maruzen), precum și Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [IV], editată de Chemical Society of Japan, paginile 1879-2406 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă.
Aici în continuare, procedeul este explicat cu referire la mai multe exemple specifice.
(1) în cazurile în care R10 este o grupare amino și R11 este o grupare amino, hidroxil sau mercapto, un compus reprezentat prin formula generală [12] este pus să reacționeze cu un acid carboxilic sau un compus echivalent acidului carboxilic, poate fi obținut un derivat benzoazol reprezentat prin formula generală [1].
RO 122361 Β1
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, apă; eteri cum 1 este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum sunt benzen, toluen, xilen și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; alcooli 3 cum este metanol, etanol, izopropanol și alții asemenea; compuși hetero-aromatici cum este piridină și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și sub forma unor amestecuri de 5 solvenți, dacă se dorește aceasta.
Drept acizi carboxilici, pot fi raportați acidul formic acidul acetic, acidul propionic, 7 acidul hidroxiacetic, acidul fenilacetic, precum și alții asemenea.
Compuși echivalenți acidului carboxilic include anhidride ale acizilor cum este anhi- 9 drida acidului acetic și altele asemenea; cloruri acide cum este clorura de acetil, etil cloroacetat și altele asemenea; orto esteri cum este etil ortoformiat și alții asemenea; amidine cum 11 este acetoamidina și altele asemenea; și nitrili cum este acetonitril și alții asemenea.
Acidul carboxilic sau un compus echivalent acidului carboxilic sunt utilizați într-o can- 13 titate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [12], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli, per mol de compus [12]. 15
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la temperaturi cuprinse între -50‘C și 200’C dar preferabil la temperaturi ce se situează între 0‘C și 200‘C, o perioadă de timp de 17 10 min până la 20 h.
(2) în cazul în care atât R10 cât și R11 reprezintă o grupare amino, compusul [12] este 19 pus să reacționeze cu un derivat α-carbonilcarbonil, putându-se obțineîn acest fel compusul reprezentat prin formula generală [1]. 21
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, apă; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, 23 toluen, xilen și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; alcooli cum este metanol, etanol, izopropanol și alții asemenea; compuși hetero-aromatici cum este 25 piridină și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și sub forma unor amestecuri de solvenți, dacă se dorește aceasta. 27
Drept derivați α-carbonilcarbonil, au fost raportați glioxal, etil glioxalat, aldehidă peruvică, 1-fenil-1,2-propandionă precum și alții asemenea. 29
Derivatul α-carbonilcarbonil este utilizat într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [12], dar preferabil într-o cantitate de 31 1 până la 20 moli per mol de compus reprezentat prin formula [12].
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la temperaturi cuprinse între -50’C și 33 200’C, dar preferabil la temperaturi de la O’C până la 200‘C, o perioadă de timp cuprinsă între 10 min și 20 h. 35 (3) în cazul în care R10 este o grupare alchilcarbonil iar R11 este o grupare hidroxil sau o grupare mercapto, un compus reprezentat prin formula [12] este pus să reacționeze cu un 37 ester sau un derivat al acidului carboxilic în prezența unei baze, putându-se obține în acest fel un derivat al cromonei sau tiocromonei reprezentat prin formula generală [1]. 39
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție include, de exemplu, eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, 41 xilen și altele asemenea; amide cum este Ν,Ν-dimetilformamidă și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; alcooli cum este metanol, etanol, izopropanol și 43 alții asemenea; și compuși hetero-aromatici cum este piridină și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și ca amestecuri de solvenți dacă se dorește aceasta. 45
Drept esteri, au fost raportați formiat de etil, formiat de metil, acetat de etil, benzoat de etil și alții asemenea. 47
RO 122361 Β1
Drept derivați reactivi ai acidului carboxilic, pot fi raportați anhidride acide cum este anhidrida acetică și altele asemenea, cloruri acide cum este clorura de acetil și altele asemenea, orto esteri cum este etil ortoformiat și alții asemenea, acetali cum este N,Ndimetilformamidă dimetil acetali și alții asemenea, etc.
Fiecare dintre esteri, derivați reactivi ai acidului carboxilic și baze este utilizat într-o cantitate cel puțin echimoleculartă în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [12], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli, per mol de compus reprezentat prin formula generală [12].
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la temperaturi cuprinse între -50“C și +200°C, dar preferabil la temperaturi de la O’C până la +130°C, o perioadă de timp de la 10 min până la 20 h.
(4) în cazul în care R10 este o grupare alchil ale cărei poziții β și γ sunt substituite cu o grupare carboxil, un compus reprezentat prin formula generală [12] este supus unei reacții de închidere a ciclului în prezența unui acid, putându-se obține în acest caz un derivat având un inel de 5- sau 6- membri, reprezentat prin formula generală [1].
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție includ, de exemplu, hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea; hidrocarburi halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și altele asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și sub forma unor amestecuri de solvenți, dacă se dorește aceasta.
Acizii care pot fi utilizați includ acizi minerali cum este acidul fosforic, acidul polifosforic, acidul sulfuric, acidul fluorhidric și alții asemenea; acizi Lewis cum este pentaclorura de fosfor, clorura de aluminiu, clorura de zinc, clorura de staniu și alții asemenea; etc.
Acidul este utilizat într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [12], dar este preferabil să fie într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus reprezentat prin formula generală [12],
Reacția este în mod obișnuit efectuată la temperaturi cuprinse între -50’C și +200°C, dar preferabil la temperaturi de la 0°C până la +130°C, o perioadă de timp de 10 min până la 20 h.
în cazul în care se dorește, este de asemenea posibil a utiliza aegenți utilizați în procedeele de preparare 1-10 menționate mai înainte drept solvenți, în conformitate cu natura acestora.
în procedeele de preparare 1-10 mai sus menționate, este de asemenea posibil a utiliza compuși reprezentați prin formulele generale [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] și [39] sub forma unor săruri, în cazul în care se dorește aceasta, în calitate de numita sare, pot fi utilizate aceleași săruri ca cele menționate în paragraful de săruri ale compusului [1].
în cazul în care compușii reprezentați prin formulele generale [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [5a], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] și [39] au un izomer cum este izomerul optic, izomerul geometric, tautomer și alții asemenea, toți acești izomeri sunt utilizabili în prezenta invenție. Suplimentar, toți produșii hidratați și produșii solvatați și toate formele cristaline pot fi deasemenea utilizate în prezenta invenție.
în cazurile în care compușii reprezentați prin formulele generale [1 ], [1 a], [2], [2a], [3], [3a], [4], [4a], [5], [6], [6a], [7], [7a], [8], [9], [10], [11], [12] și [39] posedă o grupare hidroxil, o grupare amino sau o grupare carboxil, aceste grupări hidroxil, amino sau carboxil pot fi protejate în prealabil cu o grupare protectivă convențională. O asemenea grupare protectivă poate fi eliminată după reacție în conformitate cu metoda cunoscută per se, drept cereri ocazionale.
RO 122361 Β1
Suplimentar, este posibil a converti un derivat al N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei reprezentat prin formula generală [1] și [1a] într-un alt derivat al N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei reprezentat prin formula generală [1] sau o sare a acestuia, printr-o combinație adecvată a unor operații bine cunoscute cum suntoxidare, reducere, alchilare, halogenare, sulfonilare, substituție, dehidratare, hidroliză, etc.
Derivatul N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei reprezentat prin formula generală [1] sau o sare a acestuia astfel obținut poate fi izolat și purificat prin metode convenționale cum sunt extracție, cristalizare, distilare, coloană cromatografică, etc.
în continuare vor fi explicate procedeele pentru producerea compușilor reprezentați prin formulele [2a], [4a], [7a], [2], [4], [7], [8] și [12] care reprezintă materiale de pornire pentru producerea compușilor din prezenta invenție.
Compusul reprezentat prin formula generală [2a] poate fi produs în conformitate cu metodele cunoscute perse sau o combinație adecvată a acestora. De exemplu, compusul [2a] poate fi produs prin următorul Procedeu de preparare A.
Procedeul de preparare A
în care R1, R2 și m sunt așa cum au fost definiți mai înainte; R1a reprezintă aceeași grupare ca și R1 exceptând gruparea alchenil; R2a reprezintă aceeași grupare ca și R2 31 exceptând gruparea alchenil; R12 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare hidroxil sau o grupare alcoxi inferior; iar X5 reprezintă o grupare ce se înlătură. 33
Drept grupare care se înlătură se poate face referire, de exemplu, la un atom de halogen, o grupare alchilsulfoniloxi inferior, o grupare arilsulfoniloxi și altele asemenea. 35 (A-1) Un compus reprezentat prin formula generală [13] este supus unei reacții convenționale de extindere a lanțului carbonic, putându-se obține în acest fel un compus având 37 formula generală [14a].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu metoda descrisă, de exemplu, 39 în Jikken Kagaku Koza, Voi. 22, editat de Chemical Society of Japan, paginile 54-68 (1992, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă. Ca exemple specifice ale reacției de extindere a 41 lanțului de atomi de carbon pot fi raportate reacția Wittig, reacția Wittig-Homer și altele asemenea. 43 (A-2) Un compus reprezentat prin formula generală [14a] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus având formula gene- 45 rală [2a].
RO 122361 Β1
Această reacție de reducere poate fi efectuată în conformitate cu metoda descrisă, de exemplu, în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editat de Chemical Society of Japan, paginile 29-244 (1977, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă.
(A-3) Un compus reprezentat prin formula generală [14a]este supus unei reacții convenționale de hidrogenare catalitică, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [15a].
Această reacție de hidrogenare poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 333-448 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(A-4) Ca un procedeu alternativ de preparare a compusului reprezentat prin formula generală [15a], a fost raportat de asemenea un procedeu prin care compusul reprezentat prin formula generală [15a] a fost supus unei reacții convenționale de extindere a lanțului de atomi de carbon.
Asceastă reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda descrisă în Jikken Kogaku Koza, Voi. 21, editată de Chemical Society of Japan, paginile 124-133 (1992, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă acesteia. Ca un exemplu concret al reacției de extindere a lanțului de atomi de carbon, poate fi raportată reacția Wittig sau altele asemenea (A-5) Un compus reprezentat prin formula generală [16a] este supus unei reacții convenționale de cianurare, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [17a], '
Aceasă reacție de cianurare poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Kagaku Koza, Voi. 14, [III], editată de Chemical Society of Japan, paginile 1428-1484 (1977, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă acestei metode.
(A-6) Un compus reprezentat prin formula generală [17a] este supus unei reacții convenționale de hidroliză, unei reacții convenționale de alcooliza de formare a esterului sau unei reacții convenționale de reducere utilizând hidrură metalică cum ar fi hidrură de diizobutil aluminiu sau altele asemenea, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [15a],
Aceste reacții pot fi efectuate în conformitate cu metode cunoscute perse, cum sunt acele metode descrise în Jikken Kagaku Koza, Voi. 22, editată de Chemical Society of Japan, paginile 1-83 (1992, Maruzen) și Jikken Kagaku Koza, Voi. 21, editată de Chemical Society of Japan, paginile 72-97 (1992, Maruzen), sau orice alte metode analoage acestora.
(A-7) Un compus reprezentat prin formula generală [15a] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [2a].
Această reacție de reducere poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda descrisă în Shin Ljikken Kagaku Koza, Voi. 15 [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 29-244 (1972, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă acesteia.
în continuare, un compus reprezentat prin formula generală [2a] având un lanț de atomi de carbon mai lung poate fi produs prin utilizarea unui compus reprezentat prin formula generală [15a], în care R12 este un atom de hidrogen drept material de pornire, și prin repetarea reacțiilor de la (A-1), (A-3) și (A-4).
RO 122361 Β1
Compușii reprezentați prin formulele generale [4a] și [7a] pot fi produși în conformitate cu metode cunoscute perse sau o combinație adecvată de aceste metode, așa cum este arătat în Procedeul de preparare B
Procedeul de preparare B
în care R1, R2, X2, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte; R13 reprezintă o grupare alcoxi inferior, o grupare dialchilamino sau o grupare amino ciclică; iar X6 și X7 reprezintă în mod independent un atom de halogen.
Termenul grupare amino ciclică” reprezintă o grupare amino ciclică cu inel de 5-, 6sau 7- membri care conține un atom de azot sau un hetero-atom constituind inelul și poate conține în mod adițional unul sau mai mulți atomi de oxigen sau atomi de sulf, cum este pirolidinil, piperidinil, morfolii, tiomorfolil și altele asemenea.
(B-1) Un compus reprezentat prin formula generală [2a] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [18a], putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [7a].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 1.
(B-2) Un compus reprezentat prin formula generală [2a] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [19a] în prezența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [20a].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă per se, așa cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [I], editată de Chemical Society of Japan, paginile 567-611 (1977, Maruzen) sau orice altă metodă analoadă acesteia.
Baza folosită include, de exemplu, baze organice și anorganice cum este trietilamină, diizopropiletilamină, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă, piridină, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, carbonat de potasiu, hidrură de sodiu, sodiu metalic, litiu diizopropilamidă, n-butil litiu, potasiu te/ț-butoxid și altele asemenea.
Solvenții care pot fi utilizați în acesta reacție include, de exemplu, apă; hidrocarburi halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și altele asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și altele asemnea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; amide cum este Ν,Ν-dimetilformamidă și altele asemenea; esteri cum este acetat de etil și alții asemenea; cetone cum este acetona, metil etil cetona și altele asemenea; nitrili cum este acetonitril și alții asemenea; alcooli terțiari cum este terf-butanol și alții asemenea; compuși hetero-aromatici cum este piridină și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și în amestecuri de solvenți, în cazul în care se dorește aceasta.
RO 122361 Β1
Compusul reprezentat prin formula generală [19a] și baza respectivă sunt utilizate fiecare într-o cantitate echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [2a], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus reprezentat prin formula generală [2a].
Această reacție este în mod obișnuit efectuată la temperaturi cuprinse între -50‘C și + 200’C, dar preferabil la temperaturi de la O’C până la 150’C, o perioadă de timp de la 10 minute până la 20 de ore.
(B-3) Un compus reprezentat prin formula generală [20a] este supus unei reacții convenționale de hidroliză a esterului sau amidei, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [4a].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda descrisă în “Proiective Groups in Organic Synteses “(Theodra W. Green,1981, John Wiley and Sons, Inc.) sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(B-4) Un compus reprezentat prin formula generală [4a] sau un compus reprezentat prin formula generală [20a] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [21a].
Această reacție de reducere este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, paginile 26-244 (1977, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(B-5) Un compus reprezentat prin formula generală [21a] este tratat cu un agent de halogenare sau cu un agent de sulfonilare în prezența sau în absența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [7a].
Solvenții care pot fi utilizați în această reacție includ, de exemplu, hidrocarburi halogenate cum este clorura de metilen, cloroform și altele asemenea; eteri cum este tetrahidrofuran, dioxan și alții asemenea; hidrocarburi aromatice cum este benzen, toluen, xilen și altele asemenea; sulfoxizi cum este dimetil sulfoxid și alții asemenea; amide cum este Ν,Ν-dimetilformamida și altele asemenea; esteri cum este acetat de etil și alții asemenea; nitrili cum este acetonitril și alții asemenea; etc. Acești solvenți pot fi utilizați și în amestecuri de solvenți, în cazul în care se dorește aceasta.
Bazele care potfi utilizate la cereri ocazionale, de exemplu, baze organice și anorganice cum sunttrietilamină, diizopropiletilamină, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă, piridină, potasiu terf-butoxid, carbonat de sodiu, carbonat de potasiu, hidrură de sodiu și altele asemenea.
Drept agent de halogenare poate fi raportat, de exemplu oxiclorură de fosfor, oxibromură de fosfor triclorură de fosfor, pentaclorură de fosfor, clorură de tionil și alții asemenea.
Ca agent de sulfonilare se poate raporta, de exemplu, clorură de metansulfonil, clorură de p-toluensulfonil și altele asemenea.
Atât agentul de halogenare, cât și agentul de sulfonilare sunt utilizați într-o cantitate cel puțin echimoleculară în raport cu compusul reprezentat prin formula generală [21a], dar preferabil într-o cantitate de 1 până la 20 moli per mol de compus reprezentat prin formula generală [21a].
Această reacție este efectuată în mod obișnuit la temperaturi cuprinse între-50‘C și + 200’C, dar preferabil la temperaturi cuprinse între O’C și +50’C, o perioadă de timp cuprinsă între 1-10 min până la 20 h.
în Procedeele de preparare A și B menționate mai sus, compușii reprezentați prin formulele generale [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] și [21a] pot fi utilizați de asemenea sub formă de săruri, dacă se dorește aceasta. Drept săruri utilizate sunt cele menționate în paragraful compusului reprezentat prin formula generală [1].
RO 122361 Β1 în Procedeele de preparare A și B mai sus menționate, compușii reprezentați prin 1 formulele [13], [14a], [15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] și [21a] pot avea izomeri cum sunt izomeri optici, izomeri geometrici, forme tautomere, etc. în asemenea cazuri, pot fi 3 utilizate toate tipurile de izomeri în prezenta invenție. Suplimentar, produși de hidratare sau de solvatare, precum și toate formele cristaline ale acestor compuși pot fi de asemenea utili- 5 zați în cadrul prezentei invenții.
Suplimentar, unii dintre compuși reprezentați prin formulele generale [13], [14a], 7
[15a], [16a], [17a], [2a], [4a], [19a], [20a] și [21a] pot avea o grupare hidroxil, o grupare amino, sau o grupare carboxil. în asemenea cazuri, este posibil a proteja a priori asemenea 9 grupări cu grupări de protecție convenționale și a îndepărta grupările protective după ce reacția a avut loc, în conformitate cu o metodă cunoscută per se. 11
Compusul reprezentat prin formula generală [2] poate fi produs în conformitate cu o metodă cunoscută per se sau cu o combinație corespunzătoare de asemenea metode. De 13 exemplu, acest compus poate fi produs în conformitate cu Procedeul de preparare C arătat mai jos. 15
Procedeul de preparare C
ci 71
RO 122361 Β1 în care R1, R2, R5, R6, R12, m și X5 sunt așa cum au fost definiți mai înainte; R14 reprezintă o grupare alcoxi inferior; R15 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil inferior sau o grupare alcoxicarbonil inferior; R16 reprezintă o grupare ciano sau o grupare alcoxicarbonil inferior; și R17 reprezintă un atom de hidrogen, o grupare ciano, o grupare carboxil sau o grupare alcoxicarbonil inferior.
(C-1) Un compus reprezentat prin formula generală [13] este supus unei reacții convenționale de epoxidare, putându-se obține astfel un compus având formula generală [22].
Această reacție de epoxidare poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [I], editată de Chemical Society of Japan, paginile 593-607 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-2) Un compus reprezentat prin formula generală [22] este supusă unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține un compus având formula generală [2],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu metoda cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 5, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 227-228 (1977, Maruzen) sau orice altă metodă analoagă acesteia. (C-3) Un compus reprezentat prin formula generală [23] este supus unei reacții convenționale de extindere a lanțului de atomi de carbon, putându-se astfel obține un compus având formula [15a],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 10312-1032 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acestei metode. Ca un exemplu specific al reacției de extindere a lanțului de atomi de carbon poate fi raportată reacția Arndt-Eistert sau altele asemenea.
(C-4) Un compus reprezentat prin formula generală [15b] este supus unei reacții convenționale de reducere sau de adiție a unui compus organo-metalic, producându-se în acest fel un compus având formula generală [2].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [I], editată de Chemical Society of Japan, paginile 274-477 și 512-520 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-5) Un compus reprezentat prin formula generală [15a] poate fi convertit într-un compus având formula generală [15] prin supunerea compusului [15a] unei reacții convenționale de alchilare.
Această reacție de alchilare poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 637-1062 (1977, Maruzen), sau prin orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-6) Ca un procedeu alternativ al acestuia, poate fi raportat de asemenea un procedeu în care are loc reacția compusului [16] cu un compus reprezentat prin formula generală [24]. Prin acest procedeu, poate fi obținut un compus reprezentat prin formula generală [15]. ’
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 637-1062 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
RO 122361 Β1
Este posibil ca în această reacție să se efectueze o reacție de hidroliză și o reacție 1 de decarboxilare după completarea reacției, printr-o metodă cunoscută per se, ca urmare a cererilor ocazionale. 3 (C-7) Un compus reprezentat prin formula generală [16] este supus unei reacții convenționale de cianurare, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală 5 [17].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum 7 este aceeași metodă menționată în paragraful (A-5).
(C-8) Ca un procedeu alternativ al acestuia, poate fi raportat de asemenea un pro- 9 cedeu în care un compus reprezentat prin formula generală [17a] este supus unei reacții convenționale de alchilare. Prin acest procedeu, compusul reprezentat prin formula generală 11 [17a] poate fi convertit într-un compus având formula generală [17],
Această reacție de alchilare poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută 13 perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [III], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 1447-1448 (19777, Maruzen), sau orice altă metodă 15 analoagă acesteia.
(C-9) Un compus reprezentat prin formula generală [17] este supus unei reacții con- 17 venționale de hidroliză, unei reacții de alcooliză în vederea formării unui estersau unei reacții de reducere utilizând o hidrură metalică cum este hidrura de diizobutil aluminiu sau altele 19 asemenea, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [15],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa 21 cum este metoda menționată în paragraful (A-6).
(C-10) Un compus reprezentat prin formula generală [15] în care R12 este un atom 23 de hidrogen este supus unei reacții convenționale de epoxidare, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [25], 25
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (C-1).27 (C-11) Un compus reprezentat prin formula generală [25] este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de deschidere a ciclului utilizând un compus organo-29 metalic, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [2],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum31 este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza; Voi. 15, [I], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 478-481 și 524-529 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă 33 analoagă acesteia.
(C-12) Un compus reprezentat prin formula generală [15] este supus unei reacții 35 convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a unui compus organo-metalic, putânduse obține în acest fel un compus având formula generală [2]. 37
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (C-4). 39 (C-13) Un compus reprezentat prin formula generală [15] în care R12 este o grupare hidroxil sau o grupare alcoxi inferior poate fi convertit într-un compus având formula generală 41
[27], printr-o reacție de condensare cu un compus având formula generală [26]. în cazul în care R12 este o grupare hidroxil, compusul reprezentat prin formula [15] este convertit într-un 43 derivat reactiv al acestuia înainte de a se efectua reacția de condensare.
RO 122361 Β1
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi, 15, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 767-775 (19777, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-14) Un compus reprezentat prin formula generală [17] este supus unei reacții de condensare cu un compus având formula generală [26], putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [27].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 808-811 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
C-15) Un compus reprezentat prin formula generală [27] este supus unei reacții convenționale de hidroliză urmată de o reacție de decarboxilare, putându-se obține în acest fel un compus având formula [28].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 808-811 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-16) Ca un procedeu alternativ al acestuia, poate fi raportat de asemenea un procedeu în care un compus reprezentat prin formula generală [15], în care R12 este o grupare hidroxil sau o grupare alcoxi inferior, este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a compusului organo-metalic. Prin acest procedeu, poate fi obținut un compus reprezentat prin formula generală [28].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 656-662 și 775-792 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-17) Un compus reprezentat prin formula generală [17] este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a compusului organo-metalic, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [28].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 15, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 652-656 și 808-810 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(C-18) Un compus reprezentat prin formula generală [28] este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a compusului organo-metalic, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [2].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată în paragraful (C-4).
Compușii reprezentați prin formulele generale [4] și [7] pot fi produși în conformitate cu metodele cunoscute perse, sau o combinație corespunzătoare a acestora. De exemplu, acești compuși pot fi produși prin Procedeul de preparare D menționat aici mai jos.
RO 122361 Β1
Procedeu de preparare D
în care R1, R2, R5, R6, R7, R8, R13, R15, R16, R17, X2, X6, X7, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte; R18 reprezintă o grupare protectivă pentru gruparea hidroxil care este nereactivă în condiții alcaline; și X8 reprezintă un atom de halogen.
Exemple de grupări protective care nu sunt reactive în condiții bazice include grupări alchil inferior cum este terț-butil și altele asemenea; grupări alchenil inferior cum este alil și altele asemenea; grupări aril-alchil inferior cum sunt benzii, p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, difenilmetil, tritil și altele asemenea; grupări heterociclice conținând oxigen și conținând sulf cum sunt tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil și altele asemenea;
grupări alcoxi inferior-alchil inferior cum sunt metoximetil, 2-(trimetilsilil)etoximetil, 2-metoxi-1metoxietil și altele asemenea; grupări silii substituite cum este te/ț-butildimetilsilil, difenilmetilsilil și altele asemenea.
(D-1) Un compus reprezentat prin formula generală [2] este pus să reacționeze cu un compus reprezentat prin formula generală [18], putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [7].
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda menționată la Procedeul de preparare 1.
(D-2) Un compus reprezentat prin formula generală [2] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [19] în prezența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [20].
Acestă reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată în Procedeul de preparare 5(1).
RO 122361 Β1 (D-4) Un compus reprezentat prin formula generală [20] este supus unei reacții convenționale de hidroliză de eter sau amidă, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [4].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (B-3).
(D-5) Un compus reprezentat prin formula generală [4] sau prin formula generală [20] este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a compusului organo-metalic, putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [21] sau un compus având formula generală [30].
Această reacție de reducere sau de adiție a compusului organo-metalic poate fi efectuată în conformitate cu metode cunoscute perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (C-12) sau la paragraful (C-16).
(D-6) Un compus reprezentat prin formula generală [4] este convertit într-un derivat reactiv și apoi este supus unei reacții de condensare cu un compus reprezentat prin formula generală [26], putându-se obține în acest fel un compus având formula generală [31].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată în paragraful (C-13).
(D-7) Un compus reprezentat prin formula generală [31] este supus unei reacții convenționale de hidroliză și apoi unei reacții de decarboxilare, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [30],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (C-15).
(D-8) Un compus reprezentat prin formula generală [30] este supus unei reacții convenționale de reducere sau unei reacții de adiție a compusului organo-metalic, putânduse obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [21],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda menționată la paragraful (C-4).
(D-9) Un compus reprezentat prin formula generală [21] este tratat cu un agent de halogenare sau un agent de sulfonilare în prezența sau în absența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [7],
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă bine cunoscută per se, așa cum este metoda menționată în paragraful (B-5).
Compusul reprezentat prin formula generală [8] poate fi produs în conformitate cu metode bine cunoscute perse, sau prin combinații corespunzătoare ale acestora, cum este metoda din Procedeul de preparare E arătat mai jos.
Procedeul de preparare E
RO 122361 Β1 în care R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, X2, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte. 1 (E-5) Un compus reprezentat prin formula generală [4] sau un derivat reactiv al acestuia este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [32], putându-se 3 obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [33].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa 5 cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 2(1).
(E-2) Un compus reprezentat prin formula generală [33] este supus unei reacții con- 7 venționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [8].9
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 2(2).11 (E-3) Un compus reprezentat prin formula generală [7] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [32] în prezența sau în absența unei baze, putându-se 13 obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [8].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa15 cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 3.
Compusul reprezentat prin formula generală [12] poate fi produs în conformitate cu 17 metode cunoscute per se, sau prin combinații corespunzătoare ale acestora, așa cum este Procedeul de preparare F arătat aici mai jos. 19
Procedeul de preparare F
[3SJ
în care R2, R3,R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, X1, X3, m și n sunt așa cum au fost definiți mai înainte.
(F-1) Un compus reprezentat prin formula generală [34] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [39] în prezența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [35].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 5.
(F-2) Un compus reprezentat prin formula generală [35] este supus unei reacții convenționale de reducere, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [12].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, așa cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 2(2).
(F-3) Un compus reprezentat prin formula generală [34] este pus să reacționeze cu un compus având formula generală [3] în prezența unei baze, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [12].
RO 122361 Β1
Această reacție este efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută per se, așa cum este metoda utilizată în Procedeul de preparare 1.
în mod alternativ, este de asemenea posibil a produce un compus reprezentat prin formula generală [12] printr-o metodă, alta decât cea de mai sus, și anume utilizând un compus reprezentat prin formula generală [34] drept material de pornire și făcând referire la procedeele pentru producerea compusului reprezentat prin formula generală [1].
în continuare, compușii reprezentați prin formula generală [13] și [23] care sunt materiale de pornire pentru producerea compușilor de pornire intermediari pot fi produși în conformitate cu metodele cunoscute perse, sau o combinație corespunzătoare a acestora, așa cum sunt procedeele menționate mai jos.
Procedeul de preparare G
[33] [23] în care R1, R2, R10, R11 și D sunt așa cum au fost definiți mai înainte; R19 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare protectivă pentru gruparea carboxil; iarX9 reprezintă un atom de halogen.
(G-1) Un compus reprezentat prin formula generală [36] este supus unei reacții convenționale de închidere a ciclului, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [37].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în “Chemistry of Heterociclic Compounds, paginile 16-80 (1988, Kodansha) și Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [IV], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 1879-2406 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(G-2) Un compus reprezentat prin formula generală [37] este supus unei reacții convenționale de oxidare, putându-se obține în acest fel un compus reprezentat prin formula generală [13] sau formula generală [37].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [II], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 636-643 și 922-926 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
(G-3) Ca o alternativă a acestui procedeu, a fost raportat de asemenea un procedeu în care un compus reprezentat prin formula generală [37] este supus unei reacții convenționale de halogenare pentru a forma un compus reprezentat prin formula generală [16b] și apoi supunând compusul [16b] unei reacții de oxidare pentru a forma un compus având formula generală [13].
RO 122361 Β1
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum 1 este metoda descrisă în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [1], editată de către Chemical Society of Japan, paginile 331-344 (1977, Maruzen) și în Shin Jikken Kagaku Koza Voi. 14 3
[II], editată de Chemical Society of Japan, paginile 636-643 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acestei metode. 5 (G-4) Un compus reprezentat prin formula generală [38] este supus unei reacții convenționale de închidere a lanțului, putându-se obține în acest fel un compus având formula 7 generală [23].
Această reacție poate fi efectuată în conformitate cu o metodă cunoscută perse, cum 9 este metoda descrisă în “Chemistry of Heterociclic Compounds, paginile 16-80 (1988, Kodansha) și în Shin Jikken Kagaku Koza, Voi. 14, [IV], editată de către Chemical Society 11 of Japan, paginile 1879-2406 (1977, Maruzen), sau orice altă metodă analoagă acesteia.
Metoda de închidere a ciclului din Procedeul de preparare G poate fi aplicată la pro- 13 ducerea compușilor reprezentat! prin formulele generale [2], [2a], [15], [15a], [15b], [20], [20a], [21] și [21a], ’ 15 în Procedeele de preparare C, D, E, F și G mai înainte menționate, compușii reprezentat! prin formulele [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a],17
[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], ]32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] și [39], pot fi și sub formă de săruri dacă se dorește aceasta. Drept numitele19 săruri pot fi raportate aceleași săruri menționate în paragraful compușilor reprezentat! prin formula generală [1].21 în cazurile în care compușii reprezentat! prin formulele generale [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],23
[26], [27], [281,[29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] și [39] prezintă un izomer cum este izomerul optic, izomerul geometric, forme tautomere sau alții asemenea, toți acești 25 izomeri pot fi utilizați în cadrul invenției de față. Suplimentar, produșii hidratați și produși! solvatați, precum și toate formele cristaline ale acestora pot fi utilizate în prezenta invenție. 27 Unii dintre compușii reprezentat! prin formulele generale [2], [3], [4], [7], [8], [12], [13], [15], [15a], [15b], [16], [16b], [17], [17a], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], 29
[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [34], [35], [36], [37], [38] și [39] pot avea o grupare hidroxil, o grupare amino sau o grupare carboxil. în asemenea cazuri, este posibil a proteja 31 aceste grupări hidroxil, amino sau carboxil înainte de reacție și de a îndepărta aceste grupări protective după efectuarea reacției, în conformitate cu o metodă cunoscută per se, la cereri 33 ocazionale.
Compusul din prezenta invenție poate fi produs sub forma unui preparat farmaceutic 35 cum ar fi un agent oral (tabletă, capsulă, pulbere, granule, granule fine, pilule, suspensii, emulsii, soluții, siropuri și altele asemenea), injecții, supozitoare, preparate externe (creme, 37 plasturi, etc.) aerosoli, etc. prin compaundarea compusului din invenție cu diferiți aditivi farmaceutici cum sunt excipienți, agenți de legare, agenți de dezintegrare, agenți de control 39 a dezintegrării, agenți de prevenire a solidificării-aderării, lubrifianți, agenți purtători de absorbție-adsorbție, solvenți, agenți de umplutură, agenți de izotonizare, agenți de dizolvare, 41 emulgatori, agenți de suspendare, agenți de îngroșare, agenți de acoperire, promotori de absorbție, promotori de gelifiere-coagulare, stabilizatori ușori, agenți de prezervare, agenți 43 de rezistență la umiditate, stabilizatori de emulsie-suspensie-dispersie, agenți de protejare a culorii, antioxidanți de deoxigenare, agenți constituind arome, coloranți, agenți de formare, 45 agenți anti-spumare, agenți de îndulcire, agenți antistatici, agenți de tamponare și reglare a pH-ului și alții asemenea. 47
Agenții menționați mai sus pot fi introduși în preparate prin metode convenționale.
RO 122361 Β1
Preparatele solide orale cum sunt tablete, pulberi, granule, etc. pot fi produse într-un mod convențional prin utilizarea de aditivi farmaceutici pentru preparatele solide, ale căror exemple includ un excipient cum este lactoză, sucroză, clorură de sodiu, glucoza, amidon, carbonat de calciu, caolinită, celuloză cristalină, fosfat secundar de calciu anhidru, amidon parțial pregelatinizat, amidon de porumb, acid alginic și alții asemenea. Un agent de legare cum este un sirop singular, soluție de glucoză, soluție de amidon, soluție de gelatină, alcool polivinilic, eter polivinilic, polivinilpirolidonă, carboximetil celuloză, șelac, metil celuloză, etil celuloză, alginat de sodiu, gumă arabică, hidroxipropilmetil celuloză, hidroxipropil celuloză, apă, etanol și alții asemenea; un agent de dezintegrare cum este amidon uscat, acid alginic, pulbere agar amidon, polivinilpirolidonă reticulată, sodiu carboximetil celuloză reticulată, calciu carboximetil celuloză, sodiu amidon glicolatși alții asemenea; un regulator al dezintegrării cum este stearil alcool, acid stearic, unt de cacao, uleiuri hidrogenate și alții asemenea; un agent de prevenire a solidificării-aderării cum este silicat de aluminiu, fosfat acid de calciu, oxid de magneziu, talc, anhidrida acidului silicic și alții asemenea; un agent lubrifiant cum este ceară Carnauba, acid silicic ușor, silicat de aluminiu, silicat de magneziu uleiuri hidrogenate, derivați ai uleiurilor vegetale hidrogenate, ulei de susan, ceară de albine albită, oxid de titan, gel de oxid de aluminiu uscat, acid stearic, stearat de calciu, stearat de magneziu, talc, fosfat acid de calciu, sodiu laurii fosfat, polietilen glicoli și alții asemenea; un promotor de absorbție cum sunt sărurile cuatemare de amoniu, sodiu laurii fosfat, uree, enzime și alții asemenea; un agent purtător de absorbție-adsorbție cum este amidon, lactoză caolinită, bentonită, anhidrida acidului silicic, silicon dioxid hidratat, metasilicat-aluminat de magneziu, acid silicic coloidal și alții asemenea; etc.
Suplimentar, tabletele pot fi produse sub formă de tablete acoperite cu învelișuri obișnuite ca cereri ocazionale, exemple ale cărora include tablete cu înveliș de zahăr, tablete cu înveliș de gelatină, tablete cu înveliș solubil intragastrical, tablete cu înveliș solubil intraintestinal, tablete cu înveliș sub formă de film solubil în apă etc.
Capsulele pot fi produse prin amestecarea ingredientului principal cu aditivii farmaceutici mai sus menționați și turnarea amestecului în capsule de gelatină tare, capsule moi, sau altele asemenea.
Suplimentar, este de asemenea posibil a forma compusul din prezenta invenție într-o suspensie apoasă sau uleioasă, soluție, sirop sau elixir prin amestecarea acestuia cu diferiți aditivi lichizi de formare a preparatelor mai sus menționate și tratarea amestecului într-o manieră convențională.
Supozitoarele pot fi produse prin adăugarea unui promotor corespunzător de absorbție la polietilen glicol, unt de cacao, lanolină, alcooli superiori, alcooli esteri superiori, gelatină, gliceride semi-sintetice, Witepsol sau altele asemenea și formarea amestecului sub forma unui preparat.
Injecțiile pot fi produse în manieră convențională, prin utilizarea de aditivi farmaceutici pentru producerea preparatelor lichide, ale căror exemple includ un diluant cum este apa, alcool etilic, Macrogol, propilen glicol, acid citric, acid acetic, acid fosforic, acid lactic, lactat de sodiu, acid sulfuric, hidroxid de sodiu și alții asemenea; un regulator al pH-ului și un agent de tamponare cum este citrat de sodiu, acetat de sodiu, fosfat de sodiu și alții asemenea; un stabilizator cum este pirofosfat de sodiu, acid etilendiamintetraacetic, acid tioglicolic, acid tiolactic și alții asemenea; un agent de izotonizare cum este clorura de sodiu, glucoza, manitolul, glicerina și alții asemenea; un agent de accelerare a dizolvării cum este sodiu carboximetil celuloză, propilen glicol, benzoat de sodiu, benzoat de benzii, uretani, etanolamină, glicerina și alții asemenea; un agent de stopare a durerii cum este gluconat de calciu, clorobutanol, glucoza, benzii alcool și alții asemenea; un anestezic local; etc.
RO 122361 Β1
Unguenți sub formă de paste, creme și gel pot fi produși prin amestecarea compusului din prezenta invenție cu aditivi farmaceutici incluzând o bază cum este vaselină albă, polietilenă, parafină, glicerină, derivați de celuloză, polietilen glicol, siliconi, bentonită și altele asemenea; un agent de prezervare cum este metil p-oxibenzoat, etil p-oxibenzoat, propil poxibenzoat și alții asemenea; un stabilizator; un agent de umectare etc. și efectuând amestecul sub forma unui preparat într-o manieră convențională.
Pentru producerea unui plasture, un suport convențional poate fi acoperit cu un unguent, cremă, gel, pastă sau altele asemenea cum sunt cele menționate mai sus într-o manieră uzuală. Drept suport poate fi utilizat un material nețesut produs din bumbac, o fibră vegetală sau chimică, filme din clorură de polivinil plastifiat, polietilenă, poliuretani sau altele asemenea, sau foi spumate.
Cu toate că metoda pentru administrarea preparatelor farmaceutice mai sus menționate nu este în mod special limitată ea trebuie determinată în mod corespunzător în funcție de forma farmaceutică, de vârstă, de sex, precum și de alte condiții ale pacientului, și de simptomul pacientului.
Dozajul ingredientului activ al preparatului farmaceutic din prezenta invenție trebuie să fie decis în mod corespunzător în conformitate cu metoda de utilizare, vârsta și sexul pacientului, modul cum se simte pacientul, precum și de alte condiții. în mod obișnuit ingredientul activ poate fi administrat la un adult în doze de 0,1 până la 500 mg pe zi într-o singură porție sau în mai multe porții.
în cele ce urmează vor fi descrise activitățile farmacologice ale compușilor tipici din prezenta invenție.
Activitate anti-hipoxică
Compusul de testat (100 mg/kg) dizolvat în apă distilată este administrat oral la un șoarece mascul ddy în vârstă de 5-6 săptămâni (6-10 capete per grup). Treizeci de minute după administrare, fiecare șoarece a fost introdus într-un vas de sticlă, și apoi a fost trecut prin vasul de sticlă un amestec gazos format din 4% oxigen și 96% azot cu un debit de 6 l/min. A fost măsurată perioada de timp scursă de la începerea introducerii gazului până la moartea stabilită a animalului.
Grupului de control i s-a dat doar apă distilată pe cale orală. Activitatea anti-hipoxică a compusului testat a fost calculată în conformitate cu următoarea relație:
(Durata de supraviețuire a șoarecelui în grupul la care s-a făcut administrarea) * (Durata de supraviețuire a șoarecelui din grupul de control) x 100 (în procente)
Drept rezultat, activitatea hipoxică a fost după cum urmează:
Compusul din Exemplul 10 ..................................... 170%
Compusul din Exemplul 13 ..................................... 160%
Compusul din Exemplul 16 ..................................... 158%
Compusul din Exemplul 20 ..................................... 155%
Compusul din Exemplul 31 ..................................... 248%
Compusul din Exemplul 49 ..................................... 173%
Compusul din Exemplul 53 ..................................... 200%
Compusul din Exemplul 68 ..................................... 202%
Compusul din Exemplul 70 ..................................... 213%
Compusul din Exemplul 76 ..................................... 194%
Compusul din Exemplul 101 .................................... 187%
Compusul din Exemplul 102 .................................... 210%
Compusul din Exemplul 144 .................................... 250%
Compusul din Exemplul 158 .................................... 179%
RO 122361 Β1
Activitatea promotoare a Regenerării-nervului
Testul a fost efectuat în conformitate cu descrierea din Experimental Neurology, Voi. 140, pagina 1908 (1966).
Șobolani SD (masculi, în vrstă de 6 săptămâni, greutatea corpului 160-200 g) au fost anesteziați cu Pentobarbital. Nervul sciatic stâng a fost extras din textura musculară femurală superioară și curățat prin cojire de textura înconjurătoare, avându-se grijă să nu se rănească fibra musculară.
Prin intermediul unui suport de ace cu suprafață de contact aplatisată și netedă, nervul sciatic a fost presat și strivit o perioadă de timp de 90 s într-o zonă care se extinde cu aproximativ 10 mm de la partea ramificată și având o lățime de 1,5 mm în porțiunea centrală. Zona strivită a fost marcată cu un fir la capătul neurilemei, și porțiunea operată a fost cusută. O oră după strivire un compus de testare dizolvat într-o soluție sărată de ser fiziologic a fost administrată intraabdominal la un dozaj de 10 mg/kg. După aceea, aceeași administrare ca cea de mai sus a fost repetată de două ori pe zi timp de 5 zile.
Șase zile după operație, porțiunea operată a fost din nou deschisă sub anestezie folosind Pentobarbital pentru a expune nervul sciatic și s-a deplasat cu forcepsul nervul de la poziția lui inițială la o distanță de aproximativ 25 mm față de partea strivită. Forcepsul a fost deplasat încet către partea strivită până ce a apărut o reacție reflexă. Distanța dintre porțiunea care a prezentat reflexul și porțiunea strivită a fost măsurată, și considerată ca o distanță de regenerare. Grupului de control i s-a administrat doar o soluție de ser fiziologic.
Viteza de regenerare a nervului sciatic pentru compusul testat a fost calculată în conformitate cu următoarea relație:
(Distanța de regenerare în grupul în care s-a făcut administrarea) + (Distanța de regenerare la grupul de control) x 100 (în procente)
Drept rezultat, vitezele de regenerare ale nervului sciatic au fost următoarele:
Compusul din Exemplul 10 ......................................117%
Compusul din Exemplul 16 ......................................115%
Compusul din Exemplul 27 ...................................... 126%
O activitate de inhibare a morții celulei nervoase Αβ-induse
Efectul inhibării morțiicelulei nervoase de cultură indusă de Αβ a fost examinată printr-o modificare a metodei descrise în Brain Research, Voi. 639, pagina 240 (1994).
Cortexul cerebral excizat din creierul unui embrion de șobolan Wistar (vârsta embrionului 17-19 zile) a fost tăiat în bucăți mici și apoi tratat cu tripsină pentru a disocia celulele nervoase. Celulele au fost răspândite pe o placă de cultură-țesătură cu 48 godeuri cu un debit de 1 x 105 celule per godeu, și cultivate în condiții sub o atmosferă de 5% bioxid de carbon, la 37°C într-un mediu Eagle modificat Dulbecco la care s-au adăugat aditivi B 27 (produs de GIBCO BRL) și 3,6 mg/ml de glucoza.
Atunci când cultura a fost continuată timp de 12-13 zile, s-a adăugat o soluție de clorură de potasiu astfel încât să dea o concentrație finală de 25 mmol/l, imediat după ce agentul de testat a fost adăugat. Douăzeci și patru ore după adăugarea de Ap, mediul a fost schimbat cu un mediu preparat prin adăugarea compusului de testat la mediul Eagle modificat Dulbecco la care s-a adăugat B27 și 3,6 mg /ml glucoză.
Activitatea inhibitoare a agentului testat asupra morții celulei nervoase de cultură a fost exprimat prin utilizarea activității de inhibare a descreșterii capabilității de reducere MTT sub forma unui index. Ca atare, 48 de ore după schimbarea mediului, a fost efectuat testul MTT descris de Mossman [Journal of Imminological Methods, Voi. 65, pagina 55 (1983)], și a fost calculată viteza de inhibare (în procente) a agentului asupra scăderii valorii testului MTT indusă de către Αβ.
RO 122361 Β1
Viteza de inhibare =1
[(Αβ + valoarea testului MTT a agentului adăugat la grup) (valoarea testului MTT a grupului la care s-a adăugat Αβ)] -5-3
[valoarea testului MTT a grupului la care nu s-a administrat valoarea testului MTT la grupul la care s-a adăugat Αβ] x 1005
Drept rezultat, la o concentrație de 0,1 μΜ, vitezele de inhibare au fost după cum urmează:7
Compusul din Exemplul 68: 28%
Compusul din Exemplul 119: ..................................... 39%9
Compusul din Exemplul 137: 37%
Activitatea de inhibare a morții celulei nervoase HNE-induse11
Efectul de protecție împotriva morții celulelor nervoase de cultură induse de HNE a fost examinat printr-o modificare a metodei descrise în Journal of Neuroscience, Voi. 17,13 pagina 5089 (1997).
Cortexul cerebral extirpat din creierul unui embrion de șobolan Wistar (vârsta embrio- 15 nului 17-19 zile) a fost tăiat în bucăți mici și apoi tratat cu tripsină pentru a disocia celulele nervoase. Celulele au fost răspândite pe o placă de cultură-țesătură cu 48 godeuri la un debit 17 de 5 x 105 celule per godeu, și cultivate în condiții de atmosferă de 5% bioxid de carbon, la 37°C, într-un mediu Eagle modificat Dulbecco la care s-a adăugat ser de vițel fetal 10% și 19 3,6 mg/ml de glucoză.
în scopul de a inhiba proliferarea celulelor glia, s-a adăugat citosină arabinosidă 21 astfel încât să se obțină o concentrație finală de 10 |amol/l, din ziua întâi după începerea culturii. Atunci când cultura a fost continuată timp de 2 zile, mediul a fost schimbat cu un 23 mediu Eagle modificat Dulbecco la care s-a adăugat ser fetal de vițel 10% și 3,6 mg/ml de glucoză. Atunci când cultura a fost continuată timp de 7-8 zile, a fost adăugat un agent de 25 testare, după care s-a adăugat imediat HNE astfel încât să se obțin ă o concentrație finală de 25 pmol/l. 27
Activitatea inhibitoare a unui agent asupra morții celulei nervoase de cultură a fost redusă prin folosirea activității inhibitoare asupra scăderiii capabilității de reducere MTT sub 29 formă de index. Ca atare, 24 de ore după adăugarea agentului de testat, s-a efectuat testul MTT [Journal of Immunological Methods, Voi. 65 (1983)]descris de Mossmann, calculat pe 31 baza vitezei inhibitoare (în procente) a agentului asupra scăderii testului MTT indus de HNE.
Viteza inhibitoare =33
[valoarea testului MTT a grupului la care s-a adăugat (HNE + agent) -(valoarea testului MTT a grupului la care s-a adăugat HNE) +35 valoarea testului MTT a grupului la care nu s-a adăugat valoarea testului MTT a grupului la care s-a adăugat HNE)] x 10037
Drept rezultat, la o concentrație de 0,1 μΜ, vitezele inhibatoare au fost după cum urmează:39
Compusul din Exemplul 10 58%
Compusul din Exemplul 20 ...................................... 69%41
Compusul din Exemplul 68 57%
Compusul din Exemplul 76 ...................................... 49%43
Compusul din Exemplul 105 ..................................... 31% în continuare prezenta invenție este explicată prin referire la Exemple și Exemple de 45 referință. Invenția nu este în nici un caz limitată de aceste exemple.
în soluțiile de eluent, toate raporturile de amestecare sunt exprimate prin u raporturi 47 în volume. Purtătorul în coloana cromatografică a fost B.W. Silica gel BW-127ZH (produs al lui Fuji Silysia Chemicals Co.). Purtătorul utilizat în coloana cromatografică cu fază inversă 49 a fost Chromartolex-ODS, DM1020T (produs de Fuji Sdilysia Chemicals Co.).
RO 122361 Β1
Exemplul 1. într-un amestec de 10 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% (g/vol) și 2 ml de toluen au fost suspendate 2,00 g de 2-benzo[b]tiofen-5-il-1-etanol. La această suspensie s-au adăugat 2,51 g de clorhidrat de N-(2-cloroetil)-N,N-dietilamină și 0,38 g sulfat acid de tetra-n-butilamoniu, și amestecul rezultat s-a încălzit sub reflux timp de 1 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă și toluen, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul s-a distilat sub presiune redusă, iar reziduul s-a purificat pe coloană cromatografică (eluent cloroform : metanol în raport de 10: 1) pentru a se obține 3,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dietilamină sub forma unui produs uleios.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J=7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J=7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 6 Hz),7,21 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J= 5 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz).
Exemplul 2-9. Procedura din exemplul 1 s-a repetat pentru a se obține următorii compuși.
Nr. 2: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină
IR (net) cm·': 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1H,d,J=5 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 3: N,N-Dimetil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}amină
IR (net) cm’1: 2941, 2862, 1458, 1116,817,746 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (4H, m)
Nr. 4: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-diizopropilamină
IR (net) cm1: 2965, 1362, 1111,700 1H RMN (CDCI3) δ: 0,99 (12 H, d, J = 7 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,98 (2 H, sept, J = 7 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,42 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2 H, t, J=7 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J=5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 5: N,N-dietil-N-{2(2-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amină
IR (net) cm·': 2968, 2865, 1114 1H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J =7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,57 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J=6 Hz), 2,96 (2 H, t, J=7 Hz), 3,54 (2 H, t, J =6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,89 (1 H, t), 7,09 (1 H, d, J=8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 6: N,N-dietil-N-{2-[2-(6-chinolil)etoxi]-etil}-amină
IR (net) cm’1: 2968, 2868, 1501, 1114, 837 1H RMN (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 7), 3,66 (2 H, t, J=6 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 4 Hz, J = 8 Hz), 7, 61 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 1 Hz), 8,03 (1 H, d, J=8 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 8,87 (1 H, dd, J = 1 Hz, J =4 Hz)
Nr. 7: N,N-dietil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}-amină
IR (net) cm-1: 2966, 1109, 815, 739 1H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t,J = 6 Hz), 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (4H, m)
RO 122361 Β1
Nr. 8: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-il-etoxi)etil]-N,N-dimetilamină1
IR (net) cm’1: 2941, 2862, 2770, 12468, 1112 1H RMN (CDCI3) δ: 2,26 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,563 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 2 Hz), 7,14 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz)5
Nr. 9: N-[2-(2-benzo[b]furan-5-il-etoxi)etil]-N,N-dietilamină
IR (net) cm'1: 2967, 2868, 1468, 11117 1H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J =6
Hz), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,70 (1 H, dd, J =9
Hz, J = 2 Hz), 7,12 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1 H, d, J=
Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz)11
Exemplul 10. în 20 ml de acetat de etil s-au dizolvat 3,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen5-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină. La această soluție s-au adăugat 10 ml de soluție de 1,10 g de 13 acid oxalic în acetat de etil, iar soluția rezultată a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate 15 pentru a se obține 3,10 g deoxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dietilamină.
Punct de topire: 70-71’C17
IR(KBr) cm'1: 3447, 1112, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,5 (8 H, m), 3,72 (4 H, brt, J = 719
Hz), 4,9 (2 H, brs), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 8 Hz),21
Exemplele 11-15. Procedura din exemplul 10 s-a repetat pentru obținerea următorilor compuși.23
Nr. 11: oxalatde N,N-dietil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}amină
Punct de topire: 67-72°C25
IR(KBr) cm'1: 3425, 1636, 1404, 1113 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,07 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 7,3-27
7,6 (3 H, m), 7,7-8,0 (4 H, m), 8,1 (2 H, brs)
Nr. 12: oxalat de N-[2-(2-benzo[b]furan-5-il-etoxi)etil]-N,N-dimetilamină29
Punct de topire: 101-103°C
IR(KBr)cm’1: 3418, 1470, 1112,72131 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,68 (6 H, s), 2,92 (2 H, t, J =7 Hz), 3,17 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,63,9 (4 H, m), 6,89 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz), 7,4-7,6 (2 H, m), 7,9433 (1 H, d, J = 2 Hz), 9,1 (2 H, brs)
Nr. 13: oxalat de N-[2-(2-benzo[b]furan-5-il-etoxi)etil]-N,N-dietilamină35
Punct de topire: 78-82°C
IR (KBr) cm’1: 3448, 1111, 72037 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (6H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8H, m),3,6-3,9 (4H, m), 6,6 (2 H, brs), 6,89 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,19 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 9 Hz),39
7,51 (1 H, J = 2 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 2 Hz)
Nr. 14: oxalat de N,N-dietil-N-{2-[2-(2-metilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină 41
Punct de topire: 96-98’C
IR (KBr) cm1: 3448, 1224, 1113, 72043 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,54 (3 H, s), 2,8-3,3 (8H, m), 3,6-3,8 (4 H, m),7,0-8,0 (6H, m)45
Nr. 15: oxalatde N,N-dietil-N-{2-[2-(6-chinolil)etoxi]-etil}amină
Punct de topire: 90-92°C47
IR(KBr) cm1: 3422, 2664, 1114, 721
RO 122361 Β1 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,97 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,3 (8 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 7,55 (1 H, dd, J = 4 Hz, J = 8 Hz), 7,68 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,38 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 8,4 (2 H, brs), 8,85 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 4 Hz)
Exemplul 16. în 12,8 ml de acetat de etil s-au dizolvat 2,55 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină. La această soluție s-au adăugat 5,8 ml dintr-o soluție de 2,3 moli de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 1,80 g de clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină.
Punct de topire: 116-117°C
IR (KBr) cm1: 2956, 2690, 1475, 1115, 704 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,69 (6 H, s), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,21 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,28 (1 H, d J = 8 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz), 10,8 (1 H, brs)
Exemplele 17-18. Procedura din exemplul 16 s-a repetat pentru obținerea compușilor care urmează:
Nr. 17: Clorhidrat de N,N-dimetil-N-{2-[2-(2-naftil)etoxi]-etil}amină
Punct de topire: 105-107°C
IR (KBr) cm1: 2686, 1464, 1112 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,69 (6 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2 H, t, J=7 Hz), 3,78 (2 H, t, J = 5 Hz), 7,3-7,6 (3 H, m), 7,7-8,0 (4H, m), 10,4 (1 H, brs) Nr. 18: Clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-diizopropil amină Punct de topire: 78-79°C IR (KBr) cm1: 3504, 2943,1118 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,21 (6 H, d, J 7 Hz), 1,25 (6 H, d, J = 7 Hz), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3-9 (8 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d,J= 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz), 9,6 (1 H, brs)
Exemplul 19. în 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 1,89 g de 2-(2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi)etilmetansulfonat. La acestă soluție s-au adăugat 0,99 g de N-benzil-Nmetilamină și 1,74 g de carbonat de potasiu, iar amestecul rezultat s-a agitat la temperatura de 80°C timp de 3 h. Apoi amestecul de reacție s-a introdus într-un amestec de acetat de etil și apă iar stratul organic s-a separat. Stratul organic s-a spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul s-a distilat sub presiune redusă, iar reziduul s-a purificat pe o coloană cromatografică (eluent: cloroform: metanol = 10:1) pentru a se obține 2,03 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]N-benzil-N-metilamină sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm1: 2941, 2862, 1678, 1113, 700 1H RMN (CDCI3) δ: 2,24 (3 H, s), 2,61 (2 H, t, J =6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2 H, s), 3,66 (2 H, t, J =6 Hz), 3,69 (2 H, t, J 7 Hz), 7,1-7,5 (8 H, m), 7,65 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 20. în 20 ml de acetat de etil s-au dizolvat 2,03 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen5-il-etoxi)etil]-N-benzil-N-metilamină. După adăugarea a 10 ml dintr-o soluție de 0,65 g acid oxalic în acetat de etil la această soluție, amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Cristalele depuse s-au colectate prin filtrare, s-au spălat cu acetat de etil și uscat pentru a se obține 1,98 g oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N-benzil-Nmetilamină
RO 122361 Β1
Punct de topire1
IR (KBr) cm’1 3446, 1404, 1118 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,49 (3 H, s), 2,8-3,1 (4 H, m), 3,6-3,8 (4 H, m), 4,02 (2 H, s),3
5,0 (2 H, brs), 7,2-8,0 (10H, m)
Exemplul 21. în 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 1,00 g de 2-(2-(1,3-5 benzodioxol-5-il)etoxi]etil metansulfonat. La această soluție s-au adăugat 2,54 g de dietilamină. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura de 100’C într-o fiolă. După răcire, ames- 7 tecul de reacție s-a introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, pH-ul s-a ajustat la valoarea de 1,0 cu doi mol/litru de acid clorhidric, și s-a separat stratul apos. La stratul apos 9 s-a adăugat acetat de etil, pH s-a ajustat la valoarea de 9,5 cu carbonat de sodiu, și s-a separat stratul organic. Stratul organic s-a spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă 11 saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul s-a distilat sub presiune redusă, iar reziduul s-a purificat pe o coloană cromatografică (folosind ca eluent 13 cloroform:metanol în raport de 20:1 până la 10:1) pentru a se obține 0,75 g de N-{2-[2-(1,3benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină sub forma unui produs uleios. 15
IR (net) cm'1: 2968, 1490, 1247, 1112, 1042 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,52 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 617
Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,52 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 7 Hz), 5,91 (2 H, s), 6,70 (3 H, brs)19
Exemplele 20-24. Procedura din exemplul 21 s-a repetat pentru obținerea compușilor care urmează:21
Nr. 22: N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină
IR (net) cm'1: 2864, 2771, 1490,1247,1115,104123 1H RMN (CDCI3) δ: 2,26 (6 H, s), 2,49 (2 H, t, J=6 Hz), 2,81 (2 H, t,J =7 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 7 Hz), 5,91 (2 H, t), 6,71 (3 H, t)25
Nr. 23: N,N-dimetil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină
Nr. 24: N,N-dietil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină27
Exemplul 25. în 3,8 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,75 g de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină. La această soluție s-au adăugat 1,6 ml dintr-o soluție 29 2,3 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 1 h și apoi încă 1 h la temperatura de 5‘C. Cristalele depuse s-au colectate 31 prin filtrare, spălat cu acetat de etil și uscat pentru a se obține 0,67 g de N-{2-[2-(1,3benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină33
Punct de topire: 83-84‘C
IR (KBr) cm-1: 3434,1490,124835
Ή RMN (DMSO-d3) δ: 1,16 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (6 H, m), 3,5-3,8 (4 H, m), 5,95 (2 H, s), 6,7-6,9 (3 H, m), 10,5 (1 H, brs)37
Exemplele 26-27. Exemplul 25 se repetă pentru a se obține compușii care urmează:
Nr. 26: Clorhidrat de N,N-dimetil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină 39 Punct de topire: 170-172’C
IR(KBr) cm'1: 3406, 1118, 75841
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,67 (3 H, s), 2,72 (3 H, s), 2,8-3,4 (4 H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 7,88,0 (9 H, m), 12,4 (1 H, brs)43
Nr. 27: Clorhidrat de N,N-Dietil-N-{2-[2-(2-fenilbenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină Punct de topire: 131-138‘C45
IR(KBr) cm’1: 2651, 1450, 1114, 758 1H RMN (CDCI3) δ: 1,23 (6 H, t, J = 7 Hz),2,7-3,4 (8 H, m), 3,6-4,2 (4 H, m), 7,0-8,047 (9H, m), 11,9 (1 H, brs)
RO 122361 Β1
Exemplul 28. în 2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,66 g de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină. La această soluție s-a adăugat 1 ml dintr-o soluție de 0,25 g acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu 10 ml eter diizopropilic. Cristalele depuse s-au colectate prin filtrare, s-au spălat cu diizopropil eter și uscat pentru a se obține 0,76 g de oxalat de N-{2-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină.
Punct de topire: 109-112°C
IR(KBr) cm'1: 3432, 1490, 1248 1H RMN (CDCI3) δ: 2,69 (6 H, s), 2,75 (2 H, t, J = 4 Hz), 3,16 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,63,7 (4 H, m), 5,96 (2 H, s), 6,6-6,8 (3 H, m), 7,4 (2 H, brs)
Exemplul 29.
(1) în 10 ml de clorură de metilen s-a dizolvat 1 g de acid 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen5-il)etoxi]-acetic. Soluția s-a răcit la 5°C, s-a adăugat la aceasta 0,55 g de clorură de oxalil și 0,1 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă, pH-ul s-a ajustat la valoarea 1,0 cu 2 mol/l de acid clorhidric, și s-a separat stratul organic. Stratul organic s-a spălat cu soluție saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul s-a distilat sub presiune redusă. Astfel s-au obținut 1,24 g de N,N-dietil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5il)etoxi]acetamidă sub forma unui produs uleios.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (6 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6 H, m), 3,81 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2 H, s), 7,24 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 7 Hz)
Următorul compus s-a obținut în aceeași manieră ca mai înainte.
N,N-dimetil-2-(2-benzo[b]tiofen-7-il-etoxi)-acetamidă
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,83 (3 H, s), 2,88 (3 H, s), 3,22 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2 H, s), 7,2-7,5 (4 H, m), 7,71 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz) (2) în 20 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 1,24 g de N,N-dietil-2-[2-(6-clorobenzo[b] tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă. Soluția s-a răcit la 5°C și sau adăugat la aceasta 7,6 ml dintr-o soluție de 1 mol/l de boran-tetrahidrofuran. După agitarea amestecului rezultat timp de 2 h la temperatură ambiantă s-au adăugat prin picurare 4,00 ml de acid clorhidric 2 mol/l, și apoi amestecul rezultat s-a încălzit sub reflux timp de 30 min. După răcire, la amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul s-a ajustat la valoarea de 13 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5 mol/l și s-a separat stratul organic. Stratul organic s-a spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul s-a distilat sub presiune redusă, iar reziduul s-a purificat pe o coloană cromatografică (eluent cloroform: metanol = 30: 1 până la 10:1) pentru a se obține 0,90 g de N,Ndietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil)-amină sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm ': 2968, 2870, 1458, 1256, 1114 1H RMN (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,67 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,23 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, J = 10 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 7Hz)
Exemplul 30. Exemplul 29 se repetă la obținerea compusului următor.
Nr. 30: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină
IR (net) cm-1: 2863, 1459, 1117, 794 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,56 (2 H, t, J = 6 Hz)
Exemplul 31. în 2,5 ml acetat de etil s-a dizolvat 0,90 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-amină la care s-au adăugat 2 ml de soluție de 0,27 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatură ambiantă timp de 2 h.
RO 122361 Β1
Amestecul de reacție s-a diluat cu 10 ml de eter diizopropilic, și cristalele rezultate au fost 1 colectate prin filtrare, spălate cu diizopropil eter și uscate. S-au obținut astfel 0,83 g de oxalat de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-amină. 3
Punct de topire: 54-62°C
IR (KBr) cm1: 3446, 1457, 7205 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8 H, m), 3,5-3,9 (4 H, m),7,39 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 5 Hz),7
8,2 (2 H, brs)
Exemplul 32. în 2,5 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,49 g de N-[2-(2-benzo[b]9 tiofen-7-il-etoxi)etil]-N,N-dimetilamină la care s-au adăugat 0,73 ml de soluție 3,5 mol/litru acid clorhidric uscat în acetat de etil. Soluția rezultată s-a agitat la temperatura ambiantă timp11 de 1 oră. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 0,44 g clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-il-etoxi)etil]-N,N-dimetilamină. 13
Punct de topire: 130-132°C
IR(KBr) cm'1: 2471, 1477, 1123,71315 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,68 (6 H, t), 3,0-3,6 (4 H, m), 3,6-4,0 (4 H, m), 7,2-7,6 (3 H, m),7,7-7,9 (2 H, m), 10,4 (1 H, brs)17
Exemplul 33. în 30 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 6,00 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dimetilamină. Soluția a fost răcită la -60°C și i s-a adăugat prin 19 picurare 10,6 ml de soluție 1,57 mol/l de N-butillitiu în hexan. Amestecul de reacție s-a agitat la aceeași temperatură timp de peste 1 h, s-a introdus o cantitate în exces de bioxid de car- 21 bon gazos, după care temperatura s-a ridicat la temperatura ambiantă și amestecul a fost agitat timp de 30 min. La acest amestec s-a adăugat apă, pH-ul a fost ajustat la valoarea 7 23 cu acid clorhidric 2 mol/l și solventul a fost distilat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică cu fază inversă (s-a folosit ca eluent apă: metanol în raport25 de 7:3) și filtrat împreună cu acetatul de etil. Au rezultat astfel 3,6 g de acid 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-benzo[b]tiofen-2-carboxilic sub forma unui produs cristalin.27
IR(KBr) cm1: 3421, 1610, 1333, 1102 1H RMN (CDCI3) δ: 1,13 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,6-3,3 (4 H, m), 2,96 (4 H, q, J = 7 Hz),29
3,5-4,0 (4 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,67 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,71 (1 H, s), 9,8 (1 H, brs)31
Exemplul 34. în 20 ml de etanol s-au dizolvat 1,9 g de acid 5-{2-[2-(dietilamino) etoxi] etil}-benzo[b]tiofen-2-carboxilic, la care s-a adăugat 5,6 ml dintr-o soluție 1,38 mol/litru acid 33 clorhidric uscat în metanol. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore, apoi diluat cu 20 ml acetat de etil. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, 35 spălate cu acetat de etil și uscate, pentru a se obține 1,51 g de clorhidrat al acidului 5-{2-[2(dietilamino)etoxi]etil}-benzo[b]tiofen-2-carboxilic. 37
Punct de topire: 148-150°C
IR(KBr) cm-1: 2949, 1706, 1141,898, 81539 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,13 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 7,43 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz), 8,07 (1 H, s), 10,6 (1 H, brs), 13,441 (1 H, brs)
Exemplul 35. în 30 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 2,18 g de acid 5-{2-[2-(dietil-43 amino)etoxi]etil}benzo[b]-tiofen-2-carboxilic la care s-au adăugat 1,98 g de N,N'-carbonildiimidazol. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Apoi la 45 acest amestec s-au adăugat 50 ml de soluție apoasă amoniacală de concentrație 25% și amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă încă 1 h. La amestecul rezultat s-a 47 adăugat acetat de etil, stratul organic a fost separat, spălat succesiv cu apă și soluție apoasă
RO 122361 Β1 saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană la presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a folosit ca eluent cloroform:metanol în raport de 5:1 și cloroform: metanol: amoniac în raport de 100: 10:1). Astfel s-au obținut 2,00 g de 5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}benzo[b]tiofen-2-carboxamidă sub forma unui produs cristalin incolor.
Punct de topire: 82-84’C
IR(KBr) cm1: 3362, 1646, 1608, 1112, 894, 810 1H RMN (CDCI3) δ: 1,00 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,2 (2 H, brs), 7,31 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,67 (H, d, J = 1 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 36. într-un amestec de 1 ml toluen și 3,5 ml de hidroxid de sodiu soluție apoasă de concentrație 50% (g/vol) s-au suspendat 0,70 g de 2-(1-naftil)-1-etanol, la care s-au adăugat 1,00 g clorhidrat de N-(2-cloroetil)-N,N-dietilamină și 0,14 g de sulfat acid de tefra-n-butilamoniu. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 2,5 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă și toluen și s-a separat acidul organic. Acidul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a folosit ca eluent cloroform: metanol în raport de 10:1). Astfel s-au obținut 1,06 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}-amină sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm·1: 2968, 2871,1114, 797
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,4-7,6 (4H, m), 7,7-7,9 (2 H, m), 8,0-8,1 (1 H, m)
Exemplele 37-48. S-a repetat exemplul 1 pentru a se obține compușii care urmează: Nr. 37: N,N-dietil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină IR (net) cm’1: 2968, 2869, 1469, 1245, 1082
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz); 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3 H, s), 7,25 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,59 (1 H, t)
Nr. 38: N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}-N,N-dimetilamină
IR (net) cm’1: 2863, 1464,1116
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,49 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz),3,8 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 5 Hz)
Nr. 39: N,N-dimetil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]-etil}-amină
IR (net) cm’1: 2942, 1116, 777 ’H RMN (CDCI3) δ: 2,26 (6 H, s), 2,51 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,39 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,3-7,5 (4 H, m), 7,7-7,9 (2 H, m), 8,0-8,2 (1 H, m) Nr. 40: N,N-dimetil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină IR (net) cm'1: 1467, 1114, 1045
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,87 (3 H, s), 7,20 (2 H,s), 7,28 (1 H, s), 7,59 (1 H, s)
Nr. 41: N,N-dimetil-N-{2-[2-(6-metoxi-2-naftil)-etoxi]etil}amină
IR (net) cm1: 1608, 1265, 1118 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t; J =6 Hz), 3,72 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3 H, s), 7,0-7,4 (3 H, m), 7,5-7,8 (3 H, m)
Nr. 42: N-{2-[2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină
RO 122361 Β1
IR (net) cm'1: 2939, 2862, 11161 1H RMN (CDCI3) δ: 2,26 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,17 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,49 (2 H, s), 7,69 (1 H, d,3
J (Hz)
Nr. 43: N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamină5
IR(net) cm1: 2864,1445, 1117
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,49 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,567 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,7 (4 H, m)
Nr. 44: N-{2-[2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-N,N-dimetilamină9
IR (net) cnî1: 2862, 1436, 1116 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5811 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,86 (1H,s)13
Nr. 45: N,N-dietil-N-{2-[2-(6-clorobenzo[b]-tiofen-7-il)etoxi]etil}-amină
IR(net) cm1: 2967, 1470, 1236, 111415 1H RMN (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,53 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 6
Hz), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2 H, t, J =7 Hz), 7,09 (1 H, t, J = 917
Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz),(1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz)19
Nr. 46: N-{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină
IR(net) cm1: 2968, 1404, 1115, 109221 1H RMN (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,53 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6
Hz), 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,23 (1 H, d, J =23
Hz), 7,33 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,48 (1 H, d,J = 5 Hz)
Nr. 47: N,N-dietil-N-{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)-etoxi]etil}-amină25
IR (net) cm1: 2967, 1465, 1206, 1112 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,57 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 627
Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (3 H, s), 6,66,8(1 H, m), 6,99 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,5-7,7 (1 H, m)29
Nr. 48: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-1 -metiletoxi)-etil]-N,N-dietilamină
IR (net) cm1: 2968, 2930, 109031
Ή RMN (CDCI3) δ: 0,98 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,15 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,52 (4H,q,J = 7
Hz), 2,60 (2 H, t, J =6 Hz) 2,88 (2 H, dd, J = 6 Hz, J = 14 Hz), 3,4-3,8 (1 H, m), 3,56 (2 H, t,33
J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz) 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)35
Exemplul 49. în 2,5 ml de acetat de etil s-au dizolvat 1,16 g de N,N-dietil-N-{2-[2-(1naftil)etoxi]etil}amină la care s-au adăugat 3,0 ml dintr-o soluție cu 0,35 g acid oxalic în 37 acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 39 1,01 g de oxalat de N,N-dietil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}amină.
Punct de topire: 88-92’C41
IR(KBr) cm'1: 3418, 1403, 1113, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (6 H, t, J =7 Hz), 3,02 (4 H, q, J = 7 Hz), 3,16 (2 H, t, J43 = 5 Hz), 3,33 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,72 (4 H, t, J = 6 Hz), 6,4 (2 H, brs), 7,4-7,6 (4 H, m), 7,8-8,0 (2 H, m), 8,0-8,2 (1 H, m)45
Exemplele 50-51. S-a repetat exemplul 49 pentru obținerea compușilor care urmează:47
Nr. 50: Oxalat de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}-amină
Punct de topire: 80-83°C49
RO 122361 Β1
IR(KBr) cm·1: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8 H, m), 3,6-3,8 (4 H, m), 3,86 (3 H, s), 6,9 (2 H, brs), 7,29 (1 H, d, J-5 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,66 (1 H, s)
Nr. 51: Oxalat de N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-N,N-dimetilamină
Punct de topire: 118-120’C
IR(KBr) cm1: 3434, 1464, 1116 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,67 (6 H, s), 3,09 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,1 (2 H, brs), 7,11 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 6 Hz)
Exemplul 52. în 4,4 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,87 g de N,N-dimetil-N-{2-[2(1-naftil)etoxi]etil}amină la care s-au adăugat soluție de concentrație 3,5 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 0,77 g de clorhidrat de N,N-dimetil-N-{2-[2-(1-naftil)etoxi]etil}amină.
Punct de topire: 183-184°C
IR(KBr)cm’1: 2628, 1478, 1401, 1128 1H RMN (CDCI3) δ: 2,59 (3 H, s), 2,64 (3 H, s), 2,9-3,3 (2 H, m), 3,35 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,7-4,0 (4 H, m), 7,3-8,2 (7 H, m), 12,5 (1 H, brs)
Exemplele 50-51. Exemplul 49 s-a repetat pentru a se obține compușii care urmează:
Nr. 50: Oxalat de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]etil}amină
Punct de topire: 80-83°C
IR(KBr) cm’1: 3424, 2940, 1468, 1245, 1112, 720 1H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8 H, m), 3,6-3,8 (4 H, m), 3,86 (3 H, s), 6,9 (2 H, brs), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,66 (1 H, s)
Nr. 51: Oxalat de N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}N,N-dimetilamină
Punct de topire: 118-121
IR(KBr)cm’1: 3434, 1464, 1116 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,67 (6 H, s), 3,09 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,16 ((2 H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,1 (2 H, brs), 7,11 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 6 Hz)
Exemplul 52. în 4,4 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,87 g de N,N-dimetil-N-{ 2-[2(1-naftil)etoxi]etil}-amină, la care s-au adăugat 1,3 ml de soluție de concentrație 3,5 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține clorhidrat de N,N-dimetil-N-{ 2-(2-(1 -naftil)etoxi]etil}-amină.
Punct de topire: 182-184’C
IR(KBr) cm'1: 2628, 1478, 1401, 1128
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,59 (3 H, s), 2,64 (3 H, s), 2,9-3,3 (2 H, m), 3,35 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,7-4,0 (4 H, m), 7,3-8,2 ((7 H, m), 12,5 (1 H, brs)
Exemplele 53-61. Exemplul 52 a fost repetat pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 53: Clorhidrat de N,N-dimetil-N-{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}amină
Punct de topire: 128-132’C
IR(KBr)cm'1: 2964, 1470, 1119 1H RMN (CDCI3) δ: 2,71 (6 H, s), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,3 (2 H, m), 3,73 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,1 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 7,22 (2 H, s), 7,30 (1 H, s), 7,30 (1 H, s), 7,57 (1 H, s), 12,2) 1 H, brs)
RO 122361 Β1
Nr. 54: Clorhidrat de N,N-dimetil-N-{2-[2-(6-metoxi-2-naftil-etoxi]etil}amină1
Punct de topire: 125-128°C
IR(KBr) cm1: 3314,1114, 10243 1H RMN (CDCI3) δ: 2,64 (6 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (2 H, m), 3,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (2 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,0-7,4 (3 H, m), 7,5-7,8 (3 H, m), 7,5-7,85 (3 H, m), 12,6 (1 H, brs)
Nr. 55: Clorhidrat de N-{2-[2-(4-clororobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}N,N-dimetilamină7
Punct de topire: 92-95’C
IR(KBr)cm'1: 3418,1471, 14179 1H RMN (CDCI3) δ: 2,71 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 3,16 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (2
H, m), 3,78 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,1 (2 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,50 (2 H, s), 7,7111 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,6(1 H, brs)
Nr. 56: Clorhidrat de N-{2-[2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}N,N-dimetilamină 13
Punct de topire: 67-69’C
IR(KBr) cm'1: 1117, 910, 70415 1H RMN (CDCI3) δ: 2,68 (3 H, s), 2,74 (3 H, s), 2,8-3,3 (4 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 6
Hz), 3,8-4,0 (2 H, m), 7,0-7,7 (4 H, m), 12,6 (1 H, brs)17
Nr. 57: Clorhidrat de N-{2-[2-(6-clororobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină
Punct de topire: 105-108*C19
IR(KBr)cm’1: 2606, 1434, 1110 1H RMN (CDCI3) δ: 2,71 (3 H, s), 2,76 (3 H, s), 3,0-3,4 (4H, m), 3,79 (2 H, t, J = 7 Hz), 21 3,8-4,0 (2 H, m), 7,0-7,6 (2 H, m), 7,72 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 12,6 (1 H, brs)
Nr. 58: Clorhidrat de N,N-dietil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}amină 23
Punct de topire: 71-73’C
IR(KBr) cm’1: 3422, 2650, 1469, 1234, 111425 1H RMN (CDCI3) δ: 1,24 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,2 (8 H, m), 3,85 (4 H, t, J = 6 Hz),
7,11 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 5 Hz,27
J = 8 Hz), 12,0 (1 H, brs)
Nr. 59: Clorhidrat de N-{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}-N ,N-dietilamină29
Punct de topire: 98-100‘C
IR(KBr) cm'1: 3422, 2937, 2654, 1404, 111231 1H RMN (CDCI3) δ: 1,29 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,1 (8 Η, M), 3,74 (2 H, t, J = 6 Hz),
3,92 (2 H, t, J = 5 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz),33
12,1 (1 H, brs)
Nr. 60: Clorhidrat de N,N-dietil-N-{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil)amină 35
Punct de topire: 90-92’C
IR(KBr) cm’1: 2939, 2659, 1470, 110837 1H RMN (CDCI3) δ: 1,28 (6 H, t, J = 5 Hz), 2,8-3,3 (8 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (2 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,6-6,8 (1 H, m), 7,01 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J39 = 2 Hz, J = 7 Hz)
Nr. 61: Clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-metiletoxi)-etil]-N,N-dietilamină 41
Punct de topire: 84,5-87’C
IR(KBr) cm1: 3419, 2972, 2648, 110443 1H RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,4 (6 H, m), 1,23 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,8-2,9 (2 H, m), 2,87 (2
H, d, J = 7 Hz), 3,0-3,1 (4 H, m), 3,6-4,1 (3 H, m), 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 545
Hz), 7,45 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,0 (1 H, brs)
Exemplul 62. în 8 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,80 g de 2-2-47 benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil metansulfonat, la care s-au adăugat 0,73 ml de dipropilamină și 0,74 g de carbonat de potasiu. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de 80‘C timp 49 de 3 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, și stratul
RO 122361 Β1 organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a folosit drept eluent cloroform: metanol în raport de 10:1). S-au obținut astfel 0,60 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dipropilamină sub forma unui produs uleios.
IR(KBr) cm1: 2965, 1459, 1114,700 1H RMN (CDCI3) δ: 0,85 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,43 (4 H, sext, J = 7 Hz), 2,41 (4 H, t, J = 7 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J=7 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 6 Hz) 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J= 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1H, d, J=5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplele 63-66. Exemplul 62 a fost repetat pentru a se obține compușii care urmează:
Nr. 63: 2-{[2-(benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol
IR (net) cm'1: 3422, 2863, 1113, 1044 1H RMN (CDCI3) δ: 2,29 (3 H, s), 2,55 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,95 (1 H, brs), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 64: 2-{[2-(benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-1 -metiletil](metil)amino]}-1 -etanol
IR (net) cm-1: 3423, 2943, 2863, 1109 1H RMN (CDCI3) δ: 0,95 (3 H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3 H, s), 2,61 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,73,0 (1 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,33 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8)
Nr. 65: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N-metil-N-(2-propinil)amină
IR (net) cm’1: 3292, 2861, 1113, 1050, 755, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 2,21 (1 H, t, J = 2 Hz), 2,34 (3 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,39 (2 H, d, J = 2 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 66: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-etil](2-hidroxietil)amino}-1 -etanol
IR (net) cm1: 3394, 2866, 1670, 1108, 1050, 756, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 2,6 (2 H, brs), 2,70 (4 H, t, J = 5 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,51 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,57 (4 H, t, J = 5 Hz), 3,73 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 67. într-un ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,6 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dipropilamină, la care s-au adăugat 2 ml dintr-o soluție de 0,18 g acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 0,56 g de oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-N,N-dipropilamină.
Punct de topire: 93-98°C
IR(KBr) cm’1: 2968, 2631, 1637, 1114, 720 1H RMN (CDCI3) δ: 0,84 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,9 (4 H, m), 2,95 (2 H, t, J = 8 Hz), 2,98 (4 H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (2 H, m), 3,6-4,0 (4 H, m), 4,4 (2 H, brs), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
RO 122361 Β1
Exemplele 68-69. Exemplul 67 s-a repetat pentru a obține compușii care urmează 1 mai jos:
Nr. 68: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol oxalat3
Punct de topire: 77-81 *C
IR(KBr) cm'1: 3394, 2867, 1113, 7205 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,88 (3 H, s), 2,8-3,6 (6 H, m), 3,4-4,0 (6 H, m), 5,13 (2 H, brs),
7,26 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,917 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 69: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-1-metiletil](metil)amino}-1-etanol oxalat 9 Punct de topire 72-74°C
IR(KBr) cm1: 3398,1106, 72011 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,16 (3 H, d, J = 5 Hz), 2,64 (3 H, s), 2,8-3,3 (5 H, m), 3,4-3,9 (6 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1 H, s),13
7,90 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 70. în 2,9 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,58 g de N-[2-(2-benzo[b]15 tiofen-5-il-etoxi)etil]-N-metil-N-(2-propinil)amină, la care s-au adăugat 0,97 ml dintr-o soluție de concentrație 3,5 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost 17 agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h, apoi la temperatura de 5’C încă 1 h. Amestecul de reacție s-a diluat cu 10 ml de eter diizopropilic. Cristalele depuse au fost colectate prin 19 filtrare, spălate cu eter diizopropilic și uscate pentru a se obține 0,35 g de clorhidrat de N-[2(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(2-propinil)amină. 21
Punct de topire: 101-102*C
IR(KBr) cm1: 3173, 2409, 1132, 71423 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (1 H, t, J = 2 Hz), 2,73 (3 H, s), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (2 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,9 (2 H, m), 4,03 (2 H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1 H,25 d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J= (Hz), 11,4(1 H, brs)27
Exemplul 71. S-a repetat Exemplul 70 pentru a se obține compusul care urmează: Nr. 71:2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-etil](2-hidroxietil)amino}-1 -etanol clorhidrat29
IR (net) cm1: 3284, 2876, 1115, 705 1H RMN (CDCI3) δ: 1,72 (2 H, brs), 2,9-3,5 (8 H, m), 3,7-4,0 (8 H, m), 4,7 (1 H, brs),31
7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d,J = 5 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz)33
Exemplul 72. în 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]-tiofen, la care s-au adăugat 0,51 ml de 2-(metilamino) etanol și 0,87 g 35 de carbonat de potasiu. Amestecul a fost agitat la temperatura de 80*C timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil. Stratul organic a fost 37 separat, spălat cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul39 a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 10:1). S-au obținut astfel 0,59 g de 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi) propil]-(metil)41 amino}-1 -etanol sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 3408, 2945, 2859, 111143 1H RMN (CDCI3) δ: 1,72 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,45 (2 H, t, J = 7 Hz),2,47 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,49 (2 H, t, J =6 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,6745 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz),7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = (Hz)47
RO 122361 Β1
Exemplele 73-75. S-a repetat exemplul 72 pentru a se obține compușii care urmează:
Nr. 73: 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-(metil)amino}-1 -etanol
IR (net) cm1: 3422, 2938, 2860, 1112
Ή RMN (CDCl3) δ: 1,3-1,6 (6 H, m), 2,22 (3 H, s), 2,38 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,50 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,82 (1 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 74: 2-metil-{2-[2-(6-chinoxalinil)etoxi]-etil}-amino)-1 -etanol
IR (net) cm1: 3405, 2866, 1113, 1027 1H RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,14 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (4 H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,04) 1 H, d, J =) Hz), 8,81 (2 H, s)
Nr. 75: 2-[{ 2-(2-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)etoxi]etil)-(metil)amino]-1-etanol
IR (net) cm1: 3180, 1458, 1113, 1041 1H RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,66 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,0-3,8 (6 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,55 (1 H, d.J =8 Hz), 8,00 (1 H, s)
Exemplul 76. în 2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,59 g de 2-{[3-(2-benzo[b]tiofen5-iletoxi)propil]-(metil)amino}-1-etanol, la care s-au adăugat 2 ml dintr-o soluție de 0,18 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 5 ml de diizopropil eter. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 0,59 g de 2-{(3-(2benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-(metil)amino}-1 -etanol oxalat.
Punct de topire: 83-85°C
IR(KBr) cm1: 3368, 2866,1109, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,8-2,0 (2 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,92 (2 H, t, J =/ Hz), 3,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,05 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,6-3,8 (4 H, m), 5,5 (2 H, brs), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 77. Exemplul 76 a fost repetat pentru a se obține compusul care urmează: Nr. 77: 2-{[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-(metil)amino}-1-etanol oxalat.
Punct de topire: 78,5-80,5°C
IR(KBr) cm’1: 3422, 2937, 2861 1116, 705 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,2-1,6 (6 H, m), 2,72 (3 H, s), 2,92 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,99 (2 H, t, J =7 Hz), 3,08 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,62 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 78. în 3 ml de etanol s-au dizolvat 0,23 g de 2-(metil{2-[2-(6-chinoxalinil) etoxi]-etil}amino)-1-etanol, la care s-au adăugat 0,8 ml dintr-o soluție 3,8 mii/l de acid clorhidric uscat în etanol. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Prin distilarea solventului sub presiune redusă s-au obținut 0,67 g de triclorhidrat de 2-(metil{2-[2-(6chinoxalinil)etoxi]-etil}amino)-1-etanol sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm1: 3384, 1522, 1113, 1942 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,6-4,2 (12 H, m), 2,77 (3 H, d, J = 5 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,07 (1 H,d, J = 9 Hz), 8,96 (2 H, s), 10,5 (1H brs)
Exemplul 79. Exemplul 70 a fost repetat pentru a se obține compusul care urmează:
Nr. 79: Triclorhidrat de 2-[{2-[2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1etanol
IR (net) cm1: 3347, 1449, 1376,1112
RO 122361 Β1 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,2-4,2 (12 H, m), 2,75 (3 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,76 1 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 9 Hz), 9,0 (1 H, brs), 9,62 (1 H, s), 10,3 (1 H, brs)
Exemplul 80. în 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 1,00 g de 2-(2-benzo[b] 3 tiofen-5-iletoxi)-1-metiletil metansulfonat, la care s-au adăugat 3,3 ml de dietilamină. Amestecul astfel obținut a fost agitat într-o fiolă la temperatura de 100°C timp de 15 h. După răcire, 5 amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea 2,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și a fost separat 7 stratul apos. La stratul apos s-a adăugat acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea 9,5 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5 mol/l, și s-a separat stratul organic. 9 Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub pre- 11 siune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 20:1 până la 10:1). S-au obținut în acest fel 0,63 g de 13 N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletil]-N,N-dietilamină sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 2967, 2867, 111115 1H RMN (CDCI3) δ: 1,00 (3 H, d, J = 6 Hz), 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,51 (4 H, q, J =
Hz), 2,8-2,9 (2 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,34 (1 H, d, J = 7 Hz), 3,50 (1 H, d, J = 5 Hz),17
3,69 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8 Hz).19
Exemplul 81. în 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,80 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]-tiofen la care s-au adăugat 3,2 ml de dietilamină. Amestecul a fost21 agitat într-o fiolă timp de 10 ore. După răcire, amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, i s-a ajustat pH-ul la valoarea de 1,0 cu soluție apoasă de23 acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și s-a separat stratul apos. La stratul apos s-a adăugat acetat de etil, s-a ajustat pH-ul la valoarea 10,0 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de25 concentrație 5 mol/l și s-a separat stratul organic. Stratul organic s-a spălat cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru; 27 solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 10:1 până 29 la 4:1). S-au obținut astfel 0,48 g de N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi) propil]-N,N-dietilamină sub forma unui produs uleios. 31
IR (net) cm1: 2967, 2864, 2800, 1112 1H RMN (CDCI3) δ: 0,99 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,70 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,49 (4H, q, J =33
Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)35
Exemplul 82. S-a repetat exemplul 81 pentru a se obține compusul care urmează:
Nr. 82: N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamină37
IR (net) cm'1: 2967, 2935, 2860, 1113 1H RMN (CDCI3) δ:1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,7 (6 H, m), 2,43 (2 H, q, J = 7 Hz),39
2,51 (2 H, q, J = 7 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J =5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H,41 d, J = 8 Hz)
Exemplul 83. în 2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,46 g de N-[3-(2-benzo[b]tiofen- 43 5-iletoxi)propil]-N,N-dietilamină, la care s-au adăugat 2,5 ml dintr-o soluție de 0,15 g de acid oxalic în acetat de etil. 45
Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h.
Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate 47 obținându-se 0,47 g de oxalat de N-[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil]-N,N-dietilamină.
RO 122361 Β1
Punct de topire: 87,5-89,0’C
IR (KBr) cm'1: 2938, 2648, 1112, 706
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (6 H, t, J = 6 Hz), 1,7-2,0 (2 H, m), 2,93 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,01 (4 H, q, J = 7 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2 H, brs), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J= 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz) 7,73 s), 7,91 (1 H, d, J =8 Hz) Exemplul 84. în 3,0 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,62 g de N-[5-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamină, la care s-au adăugat 1,1 ml dintr-o soluție de concentrație 3,6 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 5 ml de eter diizopropilic și agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h.
Cristalele depuse au fost separate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate, obținându-se 0,55 g de clorhidrat de N-[5-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)pentil]-N,N-dietilamină.
Punct de topire: 138,5-140,0’C
IR (KBr) cm1: 2933, 2594, 2503, 1104 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,18 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,3-1,6 (6 H, m), 2,9-3,1 (8 H, m), 3,4 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz), 10,2 (1 H, brs)
Exemplul 85.
(1) în 10 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 1,20 g de acid 2-(2-benzo[b]tiofen-7iletoxi)-acetic. Soluția a fost răcită la temperatura de 5’C, i s-au adăugat 0,79 ml de clorură de oxalil și 0,1 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă 1,5 h. Amestecul a fost apoi răcit la temperatura de 5°C, i s-au adăugat 2,6 ml de dietilamină și amestecul de reacție rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecului de reacție i s-a adăugat apă, s-a ajustat pH-ul la valoarea 1,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/litru, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă. S-au obținut în acest fel 1,36 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-N,N-dietilacetamidă sub forma unui produs uleios.
Compușii care urmează au fost obținuți în aceeași manieră ca mai înainte.
- N-benzil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-iletoxi)]-N-metilacetamidă
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,80 (1,5 H, s), 2,87 (1, 5 H, s), 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,21 (2 H, s), 4,40 (1 H, s), 4,55 (1 H, s), 7,0-7,8 (9 H, m)
- 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-iletoxi)-N,N-dimetilacetamidă
- 2-(2-benzo[b]tiofen-4-i letoxi )-N, N-d ieti lacetam idă 1H RMN (CDCI3) δ: 1,07 (6 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, s),7,2-7,4 (2 H, m), 7,46 (2 H, s), 7,75 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz)
- 2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-N,N-dietilacetamidă 1H RMN (CDCI3) δ: 1,09 (6 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,6 (6 H, m), 3,81 (2 H, t, J=7 Hz), 4,13 (2 H, s), 7,1-7,3 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-N-etil-N-metilacetamidă 1H RMN (CDCI3) δ: 1,07 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,82 (1,5 H, s), 2,88 (1,5 H, s), 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, s), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-N,N-dietilacetamidă 1H RMN (CDCI3) δ: 0,9-1,5 (6 H, m), 1,8-2,2 (2 H, m), 2,6-3,0 (2 H, m), 3,1-3,8 (2 H, m), 3,52 (4 H, q, J = 6 Hz), 4,13 (2 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H,d,J= 5 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(2-(2, 3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]-N,N-dietilacetamidă
RO 122361 Β1 1H RMN (CDCI3) δ: 1,13 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,83 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,6 (4 H, m),1
3,70 (4 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 4,23 (4 H, s), 6,6-6,0 (3 H, m)
- 2-(2-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)etoxi]-N,N-dietilacetamidă3 1H RMN (CDCI3) δ: 1,12 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,04 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,7-3,0 (6 H, m), 3,1-3,5 (4 H, m), 3,73 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13(2 H, s), 6,96 (1 H, d, J = 8 Hz), 7, 09(1 H, s),5
7,13(1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)-N,N-dimetilacetamidă7 1H RMN (CDCI3) δ: 2,80 (3 H, s), 2,89 (3 H, s), 3,29 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,13 (2 H, s), 7,1-7,4 (2 H, m), 7,46 (2 H, s), 7,7-7,9(1 H, m)9
- N1-[2-dimetilamino)etil]-N1-metil-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetamidă
IR (net) cm'1: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651,1104, 70311 1H RMN (CDCI3) δ: 2,17(3 H, s), 2,2-2,6 (2 H, m), 2,23 (6 H, s), 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz),
3,3-3,6 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,2613 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,78 (1 H,d, J = 8 Hz)
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]-acetamidă15
IR (net) cm·1: 3396, 2930, 1638, 1106 1H RMN (CDCI3) δ: 1,3 (1 H, t, J = 7 Hz), 2,81 (3 H, s), 2,95 (3 H, s), 3,05 (2 H, t, J17 = 7 Hz), 3,2-4,0 (4 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,0^,4 (2 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1 H, s)19 (2) în 14 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 1,36 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)Ν,Ν-dietilacetamidă. Soluția a fost răcită la 5°C și în ea s-au adăugat prin picurare 14 ml 21 dintro soluție de complex boran-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, cu concentrația de 1 mol/l. Amestecul rezultat a fost agitat pe timpul nopții la temperatura ambiantă, apoi i s-au adăugat 23 prin picurare 5,00 ml de soluție de acid clorhidric cu concentrația de 6 mol/l, și amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux timp de 30 min. După răcire, la amestecul de reacție s-au 25 adăugat apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 9 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5 mol/l; apoi s-a separat stratul organic. Stratul organic a 27 fost spălat cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat peste sulfat de magneziu anhidru; solventul a fost distilat într-o coloană la presiune redusă, și reziduul a fost purificat 29 pe o coloană cromatografică (s-a utilizat drept eluent cloroform: metanol în proporție de 10:1), obținându-se 1,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină sub forma 31 unui produs uleios.
IR (net) cm1: 2968, 1458, 1116, 79433 1H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,6 (4 H, m),35
7,68 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz)
Exemplele 86-96. Exemplul 85 a fost repetat pentru a se obține compușii care 37 urmează.
Nr. 86: N-benzil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N-metilamină39
IR (net) cm1: 2929, 1458, 1257, 1116, 747 1H RMN (CDCI3) δ: 2,43 (3 H, s), 2,93 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,7641 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,87 (2 H, s), 7,21 (2 H, d, J = 6 Hz), 7,34 (5 H, s), 7,50 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 7 Hz)43
Nr. 87: N-(2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}-N,N-dimetilamină
IR (net) cm1: 2942, 2864, 2819, 2771, 1458, 111645 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,24 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 7 Hz)47
Nr. 89: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină
RO 122361 Β1
IR (net) cm’1: 2968, 2868, 1113, 818
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 1 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8 Hz),
Nr. 90: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-metilamină
IR (net) cm1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702 1H RMN (CDCI3) δ: 1,04 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,25 (3 H, s), 2,45 (2 H, q, J = 7 Hz), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7, 67 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 91: N-[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-N,N-dietilamină
Nr. 92: N-{2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină
IR (net) cm'1: 2871, 1509, 1286, 1060 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,56 (2 H, q, J = 7 Hz), 2,64 (4 H, t, J = 7 Hz), 2,73 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,52 (4 H, t, J = 7 Hz), 4,23 (4 H, s), 6,73 (3 H, s)
Nr. 93: N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-etoxi]etil}[N,N-dietilamină
IR (net) cm1: 2966, 1114, 819, 754 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,05 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,57 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,88 (6H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 94: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină
IR (net) cm’1: 2942, 1458, 1116, 760 1H RMN (CDCI3) δ: 2,25 (6 H, s), 2,49 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,26 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,0-7,7 (4 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz)
Nr. 95: N1-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N1,N2,N2-trimetil-1,2-etandiamină
IR (net) cm1: 3361, 2941, 2858, 2815, 2758, 1463, 1113, 701 1H RMN (CDCI3) δ: 2,22 (6 H, s), 2,28 (3 H, s), 2,3-2,7 (4 H, m), 2,61 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1 H, d J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 96: 2-(metil {2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]etil}amino)-1-etanol
IR (net) cm'1: 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, 1043, 754
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,81 (3 H, s), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (4 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,81 1 H, s)
Exemplul 97. în 10 ml de acetat de etil s-au dizolvat 1,10 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină, la care s-au adăugat 10 ml dintr-o soluție de 0,39 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil, și uscate obținându-se astfel 1,14 g de oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină.
Punct de topire: 75-76°C
IR(KBr) cm'1: 3422, 2652 ,1399, 1114, 798, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,99, (4 H, Q, J = 7 Hz), 3,0-3,3 (4 H, m), 3,6-3,8 (2 H, m), 3,84 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,9 (5 H, m), 8,2 (2 H, brs)
Exemplele 98-103. Este repetat exemplul 97, pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 98: Oxalat de N-benzil-N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N-metilamină.
Punct de topire: 96-98°C
RO 122361 Β1
IR(KBr) cm'1: 3445, 2938, 2636, 1456,11181 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,50 (3 H, s), 2,8-3,2 (4 H, m), 3,5-3,9 (4 H, m), 4,05 (2 H, s), 7,36 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,38 (5 H, s), 7,69 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,893 (1 H, d, J = 3 Hz), 9,0 (2 H, brs)
Nr. 99: Oxalat de N-{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}-N,N-dimetilamină 5 Punct de topire: 20-126‘C
IR(KBr) cm'1: 2956, 2679, 1123, 7207 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,69 (6 H, s), 2,98 (2 H, t, J =7 Hz), 3,18 (2 H, t, J = 5 Hz),
3,71 (4 H, t, J = 7 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 11 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 4Hz),9
9,1 (2 H, brs)
Nr. 100: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină11
Punct de topire: 79-82’C
IR(KBr) cm'1: 3431, 1405, 1112, 72013 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,09 (6 H, t, J =7 Hz), 2,99 (4 H, q, J = 7 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,8 (6 H, m), 4,4 (2 H, brs), 7,2-7,3 2 H, m), 7,5-7,9 (3 H, m)15
Nr. 101: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)etil]-N,N-dietilamină
Punct de topire: 53-58’C17
IR(KBr) cm'1: 2945, 2655, 1634, 1112, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,08 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-2,3 (8 H, m), 3,77 (4 H, brt, J = 619
Hz), 6,1 (2 H, brs), 7,26 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1 H, s)21
Nr. 102: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-metilamină
Punct de topire: 102-104’C23
IR(KBr) cm'1: 2944, 2664, 1635, 1404, 1114, 720 1H RMN(DMSO-d6) δ: 1,10 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,64 (3 H, s), 2,8-3,3 (6 H, m), 3,6-3, 925 (4 H, m), 7,28 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz), 9,3 (2 H, brs)27
Nr. 103: Oxalat de N-[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-N,N-dietilamină
Punct de topire: 58-60’C29
IR(KBr) cm·1: 3446, 2943, 2650, 1114 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,19 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,0 (2 H, m), 2,75 (2 H, t, J = 8 Hz),31
3,08 (4 H, t, J = 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 4 Hz), 7,22 (2 H, brs), 7,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz)33
Exemplul 104. în 1,9 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,38 g de N-{2-[2-(2,3 dihidro-
1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină, la care s-au adăugat 0,5 ml dintr-o soluție de35 concentrație 3,5 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h și apoi la temperatura de 5’C timp de încă 1 h. Cristalele37 depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil, și apoi uscate. S-au obținut în acest fel 0,29 g de clorhidrat de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]etil}-N,N- 39 dietilamină.
Punct de topire: 120-123‘C41
IR(KBr) cm'1: 3447, 2940, 1508, 1286, 1068 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,16 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (6 H, m),43
3,59 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,73 (2 H, t, J = 5 Hz), 4,19 (4 H, s), 6,71 (3 H, s), 10,2 (1 H, brs)
Exemplele 105-107. A fost repetat exemplul 103, pentru a se obține compușii care45 urmează.
Nr. 105: Clorhidrat de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etoxi]etil}-N,N-dietilamină. 47
Punct de topire: 104-105'C
IR(KBr) cm'1: 2935, 2659, 1111, 1034,81849
RO 122361 Β1 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,16 (6 H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,2 (2 H, m), 2,7-3,9 (16 H, m), 6,97 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,15 (1 H, d, J = 8 Hz), 10,4 (1 H, brs)
Nr. 106: Clorhidratde N-[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil]-N,N-dimetilamină
Punct de topire: 165-167‘C
IR(KBr) cm'1: 2628, 1413, 1126, 768 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,68 (6 H, s), 3,0-3,6 (4 H, m), 3,6-4,0 (4 H, m), 7,2-7,5 (2 H, m), 7,61 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 6 Hz), 10,5 (1 H, brs)
Nr. 107: Diclorhidrat de N1-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N1,N2,N2-trimetil-1,2etandiamină
Punct de topire: 228-230°C
IR(KBr) cm1: 3446, 2633, 2468, 1473, 1119, 702 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,79 (3 H, s), 2,8-4,1 (12 H, m), 3,38 (6 H, s), 7,30 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 2,40 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 108.
(1) în 8 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 0,80 g de acid 2-(2-( 6-metoxibenzo[b] tiofen-5-il)etoxi]-acetic, la care s-au adăugat 1,38 ml de trietilamină și 0,22 g de imidazol. Amestecul a fost răcit la temperatura de 5°C, la care s-a adăugat prin picurare un amestec de 0,24 ml de clorură de tionil și 8 ml de clorură de metilen. Amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură ca cea de sus timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost răcit la -60°C; s-au adăugat la acesta 0,47 ml de trietilamină și 0,31 ml de 2-(metilamino)-etanol, și amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură ca cea mai sus timp de 1 h și apoi la temperatura ambiantă timp de încă 1,5 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă, pH-ul a fost ajustat la valoarea 1,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă. S-au obținut în acest fel 0,93 g de N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă sub forma unui produs uleios.
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,94 (3 H, s), 3,04 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2 H, m), 3,77 (4 H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3 H, s), 4,1-4,2 (2 H, m), 7,21 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,60 (1 H, s)
Următorii compuși au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6-fluorobenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă
IR (net) cm'1: 1659, 1644, 1456, 1107
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,94 (3 H, s), 3,07 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,3-3,9 (7 H, m), 4,1-4,3 (2 H, m), 7,1-7,8 (4 H, m)
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-iletoxi]-acetamidă 1 H RMN (CDCI3) δ: 1,09 (3 H, t, J = Hz), 3,09 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,81 (4 H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2 H, s), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 1 H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
- N1-benzil-N1-(2-hidroxietil)-2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetamidă
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 2,9-3,1 (2 H, m), 3,3-3,9 (6 H, m), 4,1-4,3 (2 H, m), 4,4-4,6 (2 H, m), 7,1-7,3 (7 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,77 (7 H, m), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz)
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-acetamidă 1 H RMN (DMSO-d6) δ: 1,99 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,5-3,2 (4 Η, M), 3,06 (3 H, s), 3,55 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,9 (2 H, m), 3,06 (3 H, s), 3,55 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,9 (2 H, m), 4,04,4 (2 H, m), 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
RO 122361 Β1 (2) în 8 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 0,93 g de N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6- 1 metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă. Soluția a fost răcită la temperatura de 5°C, și s-au adăugat la aceasta prin picurare 6 ml dintr-o soluție de concentrație 1 mol/l de complex 3 boran-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran. După agitarea amestecului la temperatura ambiantă peste noapte, s-au adăugat la acesta 1,5 ml dintr-o soluție de acid clorhidric de concentrație 5 6 mol/l, și amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux timp de 30 min. După răcire, la amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 9,5 cu 7 soluție apoasă de clorură de sodiu de concentrație 5 mol/l, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat 9 de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în 11 raport de 10:1 până la 5: 1). S-au obținut în acest fel 0,67 g de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzol[b] tiofen-5-il)etoxi]-etil} (metil)amino]-1 -etanol sub forma unui produs uleios. 13
IR (net) cm'1: 3423, 2940, 2865, 1468, 1045 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,0015 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (4H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3 H, s), 7,23 (2 H, s), 7,23 (2 H, s), 7,29 (1 H, s)17
Exemplele 109-113. Exemplul 108 s-a repetat pentru a se obține compușii următori.
Nr. 109: 2-[{ 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}etil}(metil)amino]-1 -etanol 19 IR (net) cm1: 3422, 2868, 1457, 1113 1H RMN (CDCI3) δ: 2,29 (3 H, s), 2,4-2,8 (5 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,921 (6 H, m), 7,2-7,8 (4 H, m)
Nr. 110: 2-(metil{2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}amino)-1 -etanol23
IR (net) cm’1: 3398, 2862, 1113, 1040 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,56 (3 H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,70 (2 H, t, J25 = 6 Hz), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,91 (1 H, s), 7,09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,64 (1 H, d, J = 8 Hz)27
Nr. 111: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(etil)amino]-1 -etanol
IR (net) cm’1: 3409, 2921,2864, 111229 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,5-2,8 (6 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz),
3,53 (4 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz),31
7,42(1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8Hz)
Nr. 112: 2[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(benzil)amino]-1 -etanol33
IR (net) cm1: 3448, 2863, 1111, 1051,700 1H RMN (CDCI3) δ: 2,67 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,73 (2 H, t, J = Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz),35
3,50 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,7 (4 H, m), 7,2-7,3 (7H, m), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)37
Nr. 113: 2-[[2-(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropil)etil]-(metil)amino]-1 -etanol
IR (net) cm’1: 3422,2942,2861,111539 1H RMN (CDCI3) δ: 1,94 (2 H, qn, J = 7 Hz), 2,35 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 6 Hz),2,66 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,82 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,5841 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz),7,63 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)43
Exemplul 114. în 1 ml acetat de etil s-au dizolvat 0,59 g de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzo [b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil)amino]-1 -etanol, la care s-au adăugat 0,17 g dintr-o soluție 45 conținând 0,17 g acid oxalic în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Cristalele depuse au fost separate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate 47 pentru a se obține 0,6 g de oxalat de 2-[{2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil) amino]-1 -etanol. 49
RO 122361 Β1
IR (KBr) cm'1: 3366, 1469, 1244, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,71 (3 H, s), 2,91 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,23 (2 H, t, 6 Hz), 3,65 (6 H, t, J = 7 Hz), 3,86 (3 H, s), 6,2 (2 H, brs), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,56 (1 H, s), 7,66 (1 H, s)
Exemplele 115-119. Exemplul 114 s-a repetat la obținerea componenților care urmează. Nr. 115:2-[{2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol oxalat Punct de topire: 96-99’C
IR (KBr) cm1: 3284, 1460, 1404, 1127 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,4-3,4 (10 H, m), 3,6-4,0 (6 H, m), 5,8 (2 H, brs), 7,4-8,0 (4 H, m)
Nr. 116: 2-(metil {2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]etil}amino)-1 -etanol oxalat
Punct de topire: 73-75’C
IR (KBr) cm1: 3274, 2928, 1404, 1115 1H RMN(DMSO-d6) δ: 2,55 (3 H, s), 2,6-3,4 (6 H, m), 2,70 (3 H, s), 3,4-3,9 (6H, m), 6,0 (2 H, brs), 7,06 (1 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 117: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(etil)amino]-1-etanol oxalat
Punct de topire: 53-56°C
IR (KBr) cm’1: 3365, 1636, 1120, 720 1H RMN (CDCI3) δ: 1,13 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,4 (8 H, m), 3,70 (6 H, t, J = 7 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,1 (2 H, brs)
Nr. 118: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(benzil)amino]-1 -etanol oxalat
Punct de topire: 104-105°C
IR (KBr) cm'1: 3365, 1119, 720, 700 1H RMN (CDCI3) δ: 3,00 (4 H, t, J = Hz), 3,3-3,4 (2 H, m), 3,78 (6 H, t, J = 6 Hz), 4,21 (2 H, s), 7,1-7,3 (7 H, m), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,6 (2 H, brs)
Nr. 119: 2-[[2-(3-benzon[b]tiofen-5-ilpropil)-etil](metil)amino]-1 -etanol oxalat
Punct de topire: 67-69°C
IR(KBr) cm1: 3382, 2945, 2867, 1112
Ή RMN(DMSO-d6) δ: 1,8-1,9 (2 H, m), 2,7-2,8 (2 H, m), 2,79 (3 H, s), 3,15 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,23 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,8 (4 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz) Exemplul 120.
(1) în 8 ml de N,N-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,76 g de 2-benzo[b]tiofen-6-il-1etanol, la acestea s-au adăugat, la temperatura gheții, 1,25 g de tert--butoxid de potasiu și 2,67 g de N1-metil-N1-[2-(tritiloxi)etil]-2-cloracetamidă. Amestecul a fost agitat la aceeași temperatură de mai sus timp de 30 min, și apoi la temperatura ambiantă timp de 2 h. La amestecul de reacție s-a adăugat acetat de etil și apă și s-a separat stratul apos. Solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a utilizat ca eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 5:1 până la 3:1). Au rezultat astfel 2,07 g de N1-metil-N1-[2-(tritiloxi)etil]-2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-acetamidă sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 2935, 1659, 759, 707 1H RMN (CDCI3) δ: 2,80 (3/2 H, s), 2,98 (3/2 H, s), 2,9-3,1 (2 H, m), 3,2-3,4 (2 H, m), 3,4-3,6 (2 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,1 -4,3 (2 H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,8 (2 H, m) în aceeași manieră ca mai sus s-au obținut și compușii care urmează.
- N1-Metil-N1-[2-(tritiloxi)etil]-2-(2-benzo[b]-tiofen-4-iletoxi)-acetamidă
IR (net) cm'1: 3006, 1654, 758, 707
RO 122361 Β1 1H RMN (CDCI3) δ: 2,80 (3/2 H, s), 2,94 (3/2 H, s), 3,2-3,3 (4 H, m), 3,4-3,6 (2 H, m),1
4,1- 4,3 (2 H, m), 7,1-7,4 (21 H, m), 7,6-7,8 (2 H, m)
- N^Metil-N’-^tritiloxiîetilj^-^-ÎS-metoxibenzo-jbjfuran-e-iOetoxiJ-acetamidă3
IR (net) cm’1: 2933, 1650, 1464, 1109 1H RMN (CDCI3) δ: 2,8-3,9 (8 H, m), 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3 H, s), 3,84 (3/2H, s), 4,1-5
4,4 (2 H, m), 6,6-6,8 (1 H, m), 6,98 (1 H, s), 7,1-7,7(17H, m) (2) în 20 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 2,07 g de N1 -metil-N 1-[2-(tritiloxi)etil]-2-(2-7 benzo[b]-tiofen-6-iletoxi)-acetamidă. Soluția a fost răcită la 5’C, și la aceasta s-au adăugat 7,5 ml soluție de complex buran-tetrahidrofuran cu concentrația de 1 mol/l. După agitarea 9 amestecului peste noapte la temperatură ambiantă, s-au adăugat prin picurare 1,9 ml acid clorhidric cu concentrația de 6 mol/l și amestecul de reacție rezultat a fost încălzit sub reflux 11 timp de 1 h. După răcire, la amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil, pH a fost ajustat la 10 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5 mol/l și a fost separat 13 stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă concentrată de clorură de sodiu și uscat peste sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost distilat pe o coloană sub 15 presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a folosit drept eluent cloroform: metanol în proporție de 30: 1 până la 20:1) pentru a se obține 0,54 g de 17
2-[[2-(2-benzo[b}tiofen-6-iletoxi)etil](metil)amino}-1 -etanol sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 3408, 2864, 1113, 104119 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,56 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (4 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,4 (3 H, m), 7,7-7,821 (2 H, m)
Exemplele 121-122. Exemplul 120 (2) s-a repetat pentru obținerea compușilor care 23 urmează.
Nr. 121: 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-4-iletoxi)-etil]-(metil)amino]-1-etanol25
IR (net) cm'1: 3408, 2868, 1113, 760 1H RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,2427 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,75 (H, t, J = 7 Hz), 7,25 (2 H, dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz), 7,46 (2 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz),29
Nr. 122: 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (net) cm1: 2943, 2864, 1464, 111131 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,58 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (6 H, m), 3,85 (3 H, s), 6,6-6,8 (1 H, m), 6,98 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,2-33
7,4 (1 H, m), 7,59 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz)
Exemplul 123. în 4,25 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,85 g de 2-{[2-(2-benzo[b]35 tiofen-4-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol, la care s-au adăugat 1,1 ml dintr-o soluție de acid clorhidric uscat de concentrație 3,6 mol/l în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la tempera-37 tura ambiantă timp de 1 oră și apoi la temperatura de 5°C timp de încă 1 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 10 ml de eter diizopropilic, și cristalele depuse au fost colectat prin 39 filtrare, spălate cu eter diizopropilic și uscate. S-au obținut în acest fel 0,81 g de 2-[[2-(2benzo[b]tiofen-4-iletoxi)etil](metil)amino]-1 -etanol clorhidrat. 41
Punct de topire: 84-87°C
IR(KBr)cm-1: 3232, 1116, 760 43 1H RMN (CDCI3) δ: 2,64 (3/2 H, s), 2,69 (3/2 H, s), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,22 (4 H, t, J =
Hz), 3,7-3,9 (6H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 7,45 (2 H, 45
s), 7,75 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 11,2 (1 H, brs)
RO 122361 Β1
Exemplul 124. într-un amestec de 0,21 ml dintr-o soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l și 1 ml apă s-au dizolvat 0,37 g de 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi] etil}-(metil)amino]-1-etanol. Soluția rezultată a fost înghețată și apa a fost distilată din aceasta într-o coloană sub presiune redusă. Astfel s-au obținut 0,81 g de2-[[2-(2-benzo [b] tiofen4-iletoxi)etil](metil)-amino]-1 -etanol clorhidrat.
Punct de topire: 84-87°C
IR(KBr) cm'1: 3232, 1116, 760 1H RMN (CDCI3) δ: 2,64 (3/2H, s), 2,69 (3/2H, s), 2,8-3,0 (2 H, m), 3,22 (4H, t, J = 6 Hz), 3,7-3,9 (6 H, m), 7,24 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 7,45 (2 H, s), 7,75 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 11,2 (1 H, brs)
Exemplul 124. într-un amestec de 0,21 ml dintr-o soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l și 1 ml apă s-au dizolvat 0,37 g de 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il) etoxi]etil}-(metil)amino)-1-etanol. Soluția rezultată a fost înghețată și apa a fost distilată din aceasta sub presiune redusă S-a obținut în acest fel o cantitate de 0,40 g de clorhidrat de 2-[{2-[2-(5-metoxibenzo[b]furan-6-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1 -etanol sub forma unui produs uleios.
IR(KBr) cm1: 3358, 1468, 1428, 1130 1H RMN (CDCI3) δ: 2,6-2,9 (3 H, m), 2,97 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,0-3,7 (6 H, m), 3,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,0 (3 H, m), 3,86 (3 H, s), 6,6-6,8 (1 H, m), 7,00 (1 H, s), 7,28 (1 H, s), 7,59 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 11,2 (1 H, brs)
Exemplul 125.
(1) într-un amestec de 4,8 ml de terț-butanol și 1,2 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,60 g de 2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol, la care s-au adăugat, la o temperatură corespunzătoare răcirii cu gheață, 0,45 g de tert-butoxid de potasiu și 1,81 g de Nmetil-N-[2-(tritiloxi)etil]-2-cloracetamidă. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de mai sus timp de 30 min și apoi la temperatura ambiantă 2 h. în amestecul de reacție s-a adăugat acetat de etil și apă și s-a separat stratul organic. Solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă. Reziduului i s-au adăugat 6 ml de etanol, 0,6 ml de apă și 0,29 g de acid p-toluensulfonic monohidrat și amestecul rezultat a fost agitat peste noapte la temperatura ambiantă. La amestecul de reacție s-a adăugat acetat de etil și apă; s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru; solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (s-a folosit drept eluent cloroform: metanol în raport de 50: 1 până la 30: 1). S-au obținut astfel 0,74 g de N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(2-fluorobenzo[b]-tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 3405, 2936, 1647, 1106 1H RMN (CDCI3) δ: 2,93 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2 H, m), 3,79 (4 H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2 H, m), 6,65 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,1-7,3 (1 H, m), 7,4-7,8 (2 H, m)
Următorii compuși s-au obținut în aceeași manieră ca mai înainte.
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6-fluorobenzo-[b]tiofen-7-il)etoxi]-acetamidă
IR (net) cm’1: 3397, 1646, 1470, 1106 1H RMN (CDCI3) δ: 2,88 (3 H, s), 3,24 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,46 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,63,8 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 9 Hz, J = 19 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz)
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]-acetamidă
IR (net) cm·1: 3405, 2937, 2878, 1638, 1107
RO 122361 Β1 1H RMN (CDCI3) δ: 2,96 (3 H, s), 3,12 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,6 (2 H, m), 3,78 (4 H,1 t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 5 Hz)3
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-(2-benzo]b]tiofen-7-iletoxi) acetamidă
IR (net) cm’1: 3396, 2932, 1654, 1459, 1105, 7035 1 H RMN (CDCI3) δ: 2,86 (3 H, s), 3,1-4,1 (5H, m), 3,22 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 7 Hz), 7,1-7,6 (4 H, m), 7,70 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz) 7
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(1-naftil)-etoxi]-acetamidă 1 H RMN (CDCI3) δ: 2,85 (3 H, s), 3,2-3,6 (4 H, m), 3,6-4,0 (2 H, m), 3,87 (2 H, t, J =9
Hz), 4,1-4,4 (2 H, m), 7,2-7,6 (4 H, m),7,6-8,0 (2 H, m), 8,0-8,2 (1 H, m),
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6-fluoro-7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]acetamidă11 1H RMN (CDCI3) δ: 2,8-3,2 (2 H, m), 2,88 (3 H, s), 3,2-4,0 (6 H, m), 4,0-4,6 (2 H, m), 6,9-7,6 (3 H, m)13
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-{2-[6-fluoro-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il]etoxi}- acetamidă15
IR (net) cm’1: 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107 1H RMN (CDCI3) δ: 2,53 (3 H, s), 2,94 (3 H, s), 3,08 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,0 (4 H,17
m), 3,81(2 H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2 H, m), 7,25 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 7 Hz)19
-N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă IR (net) cm’1: 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 110821 1H RMN (CDCI3) δ: 2,95 (3 H, s), 3,07 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-4,1 (4 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3 H, d, J = 2 Hz, 4,1-4,4 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,30 (1H, d, J =23
Hz), 7,39 (1 H, d, J = 6 Hz)
-N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă 25 IR (net) cm’1: 3399, 2934, 1654, 1458, 1107 1H RMN (CDCI3) δ: 2,16 (3 H, s), 2,45 (3 H,d, J = 2 Hz), 2,8-3,2 (4 H, m), 3,4-3,627 (2 H, m), 3,80 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,1-4,3 (2 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 6 Hz)29
- N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-(2-benzo[b]furan-5-iletoxi)-acetamidă
IR (net) cm’1: 3397, 2935, 1648, 1469,1108, 103031 1H RMN (CDCI3) δ: 2,91 (3 H, s), 2,6-3,2 (1 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,6 (2 H, m), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,78 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,1 -4,3 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 233
Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 2 Hz 9, 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz)35 (2)în 2 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 0,70 g de N1-(2-hidroxietil)-N1-metil-2-[2-(2fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetamidă. Soluția a fost răcită la temperatura de 5’C, i s-au 37 adăugat prin picurare 6,7 ml dintr-o soluție cu concentrația de 1 mol/l de complex borantetrahidrofuran în tetrahidrofuran. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă 39 peste noapte, i s-au adăugat prin picurare 1,5 ml dintr-o soluție de acid clorhidric cu o concentrație de 6 mol/l și amestecul rezultat a fost încălzit sub reflux timp de 1 h. După răcire, 41 la amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 10,5 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5 mol/l și s-a separat stratul 43 organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, 45 iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 10:1 până la 5:1) obținându-se 10,58 g de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo [b] 47 tiofen-5-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol sub forma unui produs uleios.
RO 122361 Β1
IR (net) cm'1: 3422, 2864,1579,1451,1113 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,65 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,1-7,4 (1 H, m), 7,4-7,9 (2 H, m)
Exemplele 126-134. Exemplul 125 (2) a fost reptat pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 126: 2-[{2-[2-(6-clorobenzo[b]tiofen-7-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol
IR (net) cm1: 3720, 2868, 1469, 1235 1H RMN (CDCI3) δ: 2,27 (3 H, s), 2,53 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,77 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 9 Hz, J 10 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz)
Nr. 127: 2-[{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol
IR (net) cm1: 3394, 2868, 1114 1H RMN (CDCI3) δ: 2,28 (3 H, s), 2, 54 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 3 Hz 9), 7,48 (1 H, d, J = 5 Hz)
Nr. 128: 2-{[2-(2-(benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol
IR (net) cm1: 3413, 2865, 1460, 1116, 796, 702 1H RMN (CDCI3) δ: 2,28 (3 H, s), 2,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,63 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,8 (1 H, brs), 3,18 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (4 H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,1-7,5 (4 H, m), 7,69 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz)
Nr. 129: 2-(metil{ 2-(2-(1 -naftil)etoxi]etil}-amino)-1 -etanol
IR (net) cm'1: 3420, 2868, 1113, 778
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,62 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,43,9 (8 H, m), 7,2-7,9 (4 H, m), 7,8-8,0 (2 H, m), 8,0-8,2 (1 H, m)
Nr. 130: 6-fluoro-5-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)-amino]-etoxi}etil)-benzo[b]tiofen-7-ol 1H RMN (CDCI3) δ: 2,37 (3 H, s), 2,5-2,9 (4 H, m), 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (6 H, m), 7,11 (1 H, d, J = 6 H), 7,16 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 5 Hz)
Nr. 131: 2-[(2-{2-[6-fluoro-7-(metiltio)-benzo[b]tiofen-5-il]etoxi}etil)(metil)amino]-1etanol
IR (net) cm·1: 3422, 2868,1427,1114, 1040, 755 1H RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,54 (3 H, s), 2,4-2,9 (4 H, m), 3,04 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,8 (2 H, m), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 6 Hz)
Nr. 132:2-[{2-[2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1-etanol
IR (net) cm·1: 3408, 2867, 1464, 1114, 1041 1H RMN (CDCI3) δ: 2,30 (3 H, s), 2,4-2,9 (4 H, m), 3,03 (2 H, dt, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,3-3,8 (2 H, m), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,11 (3 H, d, J = 2 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 7 Hz)
Nr. 133:2-[{2-[2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol IR (net) cm’1: 3397, 2868, 1458, 1115, 1044 1H RMN (CDCI3) δ: 2,33 (3 H, s), 2,47 (3 H, d, J = 2 Hz), 2,5-2,8 (4 H, m), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,51(1 H, d, J = 7 Hz)
Nr. 134: 2-{[2-(2-benzo[b]furan-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol
IR (net) cm'1: 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,4-3,2 (1 H, m), 2,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H,
RO 122361 Β1 t J = 6 Hz), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, 1 t, J = 7 Hz), 6,71 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 9 Hz),
7,44 (1 H, d, J= 2 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz) 3
Exemplul 135. în 1 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,58 g de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil)amino-1 -etanol, la care s-au adăugat 1 ml dintr-o soluție 5 de 0,18 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate 7 pentru a se obține 0,61 g de oxalat de 2-[{2-[2-(2-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil}-(metil) amino-1-etanol. 9
Punct de topire: 77-80*0 IR (KBr) cm1: 3393, 1579, 1450, 111311 1H RMN (CDCI3) δ: 2,79 (3 H, s), 2,93 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,11 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,31 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,6-3,9 (6H, m), 6,66 (1 H, d, J = 2 Hz), 6,8 (2 H, brs), 7,17 (1 H, d, J = 813
Hz), 7,43 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 136. în 2,9 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,48 g de 2-[{2-[2-(6-fluoro-15 benzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}-(metil)amino]-1 -etanol la care s-au adăugat 0,57 ml dintr-o soluție având concentrația de 3,6 mol/l de acid clorhidric în acetat de etil. Amestecul a fost 17 agitat la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 5 ml de eter diizopropilic și agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost separate 19 prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate, obținându-se astfel 0,45 g de 2-[{2-[2-(6fluorobenzo[b]tiofen-7-il)etoxi]etil}(metil)-amino]-1 -etanol clorhidrat. 21
Punct de topire: 69-72°C IR (KBr) cm1: 3253, 1469, 1116, 81123 1H RMN (CDCI3) δ: 2,71 (3 H, s), 3,1-3,2 (2 H, m), 3,19 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,26 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,85 (6 H, t, J = 7 Hz), 4,7 (1 H, brs), 7,10(1 H, dd, J = 9 Hz, J = 10 Hz), 7,3025 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz)
Exemplele 137-138. Exemplul 136 a fost repetat pentru a se obține compușii care27 urmează.
Nr. 137:2-[{2-[2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)etoxi]etil}(metil)amino]-1 -etanol clor-29 hidrat
Punct de topire: 95,5-97,5*031
IR (KBr) cm'1: 3272, 1405, 1129, 1093 1H RMN (CDCI3) δ: 2,81 (3 H, s), 3,0-3,4 (6 H, m), 3,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,033 (4 H, m), 4,6 (1 H, brs), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz)
Nr. 138: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)etil]-(metil)amino]-1 -etanol clorhidrat35
Punct de topire: 74-76*0
IR (KBr) cm’1: 3383, 1459, 1106, 798, 70737 1H RMN (CDCI3) δ: 2,67 (3 H, s), 2,8-3,5 (6 H, m), 3,5-4,1 (6 H, m), 4,8 (1 H, brs),
7,1-7,6 (4 H, m), 7,71 (1 H, d, J = 7Hz)39
Exemplul 139.
(1) în 2,4 ml de acetonă s-au suspendat 0,38 g de formiat de sodiu, la care s-au 41 adăugat 0,37 ml de clorură de pivaloil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Apoi s-au adăugat, la temperatura de răcire a gheții, 4 ml dintr-o soluție conținând 43 0,50 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-amino}-1-propanol în acetonă, și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. La amestecul de reacție s-au 45 adăugat apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea 8,5 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 2 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spă- 47 lat cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru,
RO 122361 Β1 solventul a fost distilat pe o coloană su presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform). S-au obținut astfel 0,46 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-formamidă sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm*1: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,97 (2 H, t, J = Hz), 3,1-4,4 (10 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 2 H, J = Hz), 7,26 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,78(1 H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1 H, s)
Următorii compuși s-au obținut în aceeași manieră ca mai înainte.
- N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-hidroxipropil)-formamidă
IR (net) cm'1: 3405, 2867, 1655, 1115 1H RMN (CDCI3) δ: 1,0-1,2 (3 H, m), 3,0-3,1 (4 H, m), 3,3-3,4 (1 H, m), 3,4-3,6 (2 H, m), 3,6-3,8 (5 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1/2H, s), 8,12 (1/2H, s)
- N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(3-hidroxipropil)-formamidă
IR (net) cm’1: 3421,2938, 2868, 1652, 1436, 1117, 704 1H RMN (CDCI3) δ: 1,5-1,9(2 H, m), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,9 (10 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1 H, s)
- N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-metoxietil)-formamidă
IR (net) cm’1: 3504, 2931, 2867, 1668, 1436, 1117, 704 1H RMN (CDCI3) δ: 2,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (10 H, m), 3,47 (3 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,99 (1/2 H, s), 8,07 (1/2H, s) (2) în 4,3 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 0,43 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi)etil]-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-formamidă.
La soluția obținută s-au adăugat prin picurare la temperatura de răcire a gheții 5,60 ml dintr-o soluție cu concentrația de 1 mol/l de complex boran-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1,5 h. Amestecul de reacție a fost acidifiat cu 1,9 ml de acid clorhidric concentrație 6 mol/l și încălzit sub reflux timp de 1 h. După răcirea la temperatura ambiantă, i s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 9,5 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu concentrație 2 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă concentrată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă, și produsul uleios astfel obținut a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 30:1) rezultând 0,20 g de 2-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino]-1 -propanol sub forma unui produs uleios incolor.
IR (net) cm'1: 3422, 2937, 2862, 1113, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 0,83 (3 H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3 H, s), 2,3-3,2 (5 H, m), 3,2-3,8 (6 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplele 140-142. Exemplul 139 (2) a fost repetat pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 140: 1-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino]-2-propanol
IR (net) cm'1: 3448, 2864, 1114, 1051 1H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,31 (3 H, s), 2,60 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,71 (2 H, d, J = 7 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (1 H, m), 3,53 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
RO 122361 Β1
Nr. 141: 3-[[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino]-1-propanol1
IR (net) cm’1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755 1H RMN (CDCI3) δ: 1,62 (2 H, qn, J = 6 Hz), 2,25 (3 H, s), 2,56 (4H, t, J = 6 Hz), 2,983 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 6 Hz),4,5 (1 H, brs), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,655 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 142: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-metoxietill)-N-metiamină7
IR (net) cm’1: 2937, 2868, 1117, 1052, 702 1H RMN (CDCI3) δ: 2,31 (3 H, s), 2,5-2,8 (4 H, m), 3,00 (2 H, t, J =7 Hz), 3,32 (3 H,9
s), 3,45 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,27 (1H, d, J= 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J =11
Hz)
Exemplul 143. în 0,9 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,18 g de 2-{2-(2-benzo[b]13 tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1-propanol, la care s-au adăugat 2 ml dintr-o soluție conținând 0,055 g de acid oxalic în acetat de etil. Apoi, la aceasta s-a adăugat 1 ml de acetonă,15 și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 3,5 h. Cristalele depuse au fost separate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate, obținându-se 0,23 g de 2-[[2-17 (2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi), etil](metil)amino]-1 -propanol oxalat.
Punct de topire: 97-99’C19
IR(KBr) cm’1: 3353, 1114,720 1H RMN (DMSO3) δ: 1,08 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,64 (3 H, s), 2,95 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-21
3,9 (9H, m), 7,26 (1 H, dd, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 78,76 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = (Hz)23
Exemplele 144-145. S-a repetat exemplul 143 pentru a se obține compușii care urmează.25
Nr. 144: 1-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-2-propanol oxalat
Punct de topire: 64,5-66’C27
IR (KBr) cm'1: 3396, 1112, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,01 (3 H, d, J= 6 Hz), 2,69 (3 H, s), 2,91 (2 H, d, J = 6 Hz),29
2,92 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,21(2 H, t, J = 7 Hz), 3,71 (4 H, t, J = 7 Hz), 3,8-4,0 (1 H, m), 6,8 (2 H, brs), 7,27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s),31
7,91 (1 H, d, J = 8Hz)
Nr. 145: 3-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1 -propanol oxalat33
Punct de topire: 93-95’C
IR (KBr) cm’1: 3410, 2952, 1112, 72035 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,5-2,0 (2 H, m), 2,67 (3 H, s), 2,95 (4 H, t, J= 7 Hz), 3,19 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,43 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,6-4,0 (4 H, m), 7,27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J37 = 5), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 146. în 3 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 0,60 g de N-[2-(2-39 benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-propinil) amină, la care s-au adăugat 0,40 g de bromură de benzii și 0,35 g de carbonat de potasiu. Amestecul a fost agitat la temperatură ambiantă timp41 de 1 h. în amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de43 sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept45 eluent cloroform: metanol în raport de 10:1 până la 7:1, obținându-se 0,67 g de N-[2-(2benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-benzil-N-(2-propinil) amină sub forma unui produs uleios. 47
RO 122361 Β1
IR (net) cm'1: 3292, 2863, 1112, 7,00 1H RMN (CDCI3) δ: 2,22 (1 H, t, J = 2 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,36 (2 H, d, J = 2 Hz), 3,59 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,67 (2 H, s), 3,67 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,07,6 (3 H, m), 7,29 (5 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplele 147-153. S-a repetat exemplul 146 pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 147 N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-metoxibenzil)-N-metilamină
IR (net) cm1: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 1036, 704 1H RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J= 7 Hz), 3,47 (2 H, s), 3,58 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,79 (3 H, s), 6,82 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,3 (1 H, m), 7,20 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 148: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-fluorobenzil)-N-metilamină
IR (net) cm1: 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 2,22 (3 H, s), 2,59 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,48 (2 H, s), 3,58 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,3 (5 H, m), 7,19 (1 H, d, j = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 149: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(4-nitrobenzil) amină
IR (net) cm1: 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 2,23 (3 H, s), 2,63 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,53,7 (2 H, m), 3,58 (2 H, s), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,2-7,3 (1 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8 Hz),8,11 (2 H, d, J = 9 Hz)
Nr. 150: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamină
IR (net) cm1: 2861, 1116, 700 1H RMN (CDCI3) δ: 0,3-0,6 (4 H, m), 1,5-1,9 (1 H, m), 2,36 (3 H, s), 2,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H,d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 8 Hz) Nr. 151: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-(2-propinil) amină IR (net) cm1: 3293, 2862, 1112,701 1H RMN (CDCI3) δ: 1,05 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,16 (1 H, t, J = 2 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7 Hz), 2,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2 H, d, J = 2 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 152: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-etilamină
IR (net) cm’1: 2861, 1114, 700 1H RMN (CDCI3) δ: 0,4-0,5 (4 H, m), 1,05 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,7-1,9 (1 H, m), 2,70 (3 H, q, J = 7 Hz), 2,81 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J= 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (2 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 153: N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-benzil-N-ciclopropilamină
IR (net) cm’1: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699 1H RMN (CDCI3) δ: 0,4-0,5 (4 H, m), 1,7-1,9 (1 H, m), 2,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,65 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2 H, s), 7,1-7,3 (7 H, m), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,77 (2 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul 154. în 1 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,67 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen5-iletoxi)etil]-N-benzil-N-(2-propinil) amină, la care s-au adăugat 2,3 ml dintr-o soluție de 0,26 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate, obținându-se 0,63 g de oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-benzilN-(2-propinil) amină.
RO 122361 Β1
Punct de topire: 106-108°C1
IR(KBr) cm-1: 3134, 1717, 1645, 700 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,22 (1 H, s),3
3,35 (2 H, s), 3,56 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H, s), 7,0-7,5 (2 H, m), 7,29 (5 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 8 Hz), 9,2 (2 H, brs)5
Exemplele 155-157. S-a repetat exemplul 154 pentru a se obține compușii care urmează.7
Nr. 155: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-metoxibenzil)-N-metilamină9
Punct de topire: 78,5-81“C
IR(KBr) cm1: 3424, 2935, 1114, 72011 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,51 (3 H, s), 2,8-3,2 (4 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 3,75 (3 H, s), 4,04 (2 H, s), 6,91 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,1-7,5 (2 H, m), 7,30 (1 H, d, J = Hz), 7,36 (1 H, d, J 13 = 6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 8Hz)
Nr. 156: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(4-fluorobenzil)-N-metil- 15 amină
Punct de topire: 149-50,5°C17
IR(KBr) cm1: 3427, 2939, 1226, 1118, 720 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,49 (3 H, s), 2,8-3,2 (4 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 4,02 (2 H, s),19
7,1-7,5 (5H, m), 7,31 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,71 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 8 Hz)21
Nr. 157: Oxalat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metil-N-(4-nitrobenzil) amină
Punct de topire: 112-114°C23
IR(KBr) cm’1: 3426, 2863, 1522, 1349, 1120, 707 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,39 (3 H, s), 2,9-3,0 (4 H, m), 3,5-3,8 (4 H, m), 3,96 (2 H, s),25
7,27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1 H,d, J= 6 Hz), 7,59 (2 H, d, J = 9 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 6 Hz),
7,74 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = Hz), 8,19 (2 H, d, J = 9 Hz)27
Exemplul 158. în 2,2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,44 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamină, la care s-au adăugat 0,60 ml dintr-o soluție 29 de concentrație 3,5 mol/litru de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 5 ml 31 de diizopropil eter și agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține o cantitate de 0,31 33 de clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropil-N-metilamină.
Punct de topire: 67-70°C35
IR(KBr) cm1: 3418, 2628,1111,706 1H RMN (DMSO-d6) δ: 0,5-0,9 (2 H, m), 1,3-1,6 (2 H, m), 2,0-2, 6 (1 H, m), 2,7037 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,27 (2 H, brs), 3,6-4,2 (2 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,80 (1 H, d,39
J = 8 Hz), 12,0 (1 H, brs)
Exemplul 159. Exemplul 158 a fost repetat pentru a se obține compusul care 41 urmează.
Nr. 159: Clorhidrat de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-etil-N-(2-propinil) amină.43
Punct de topire: 115-123°C
IR(KBr) cm1: 3174, 2420, 1465, 1118, 70945 1H RMN(DMSO-d6) δ: 1,33 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,55 (1 H, t, J = 3 Hz), 3,01 (2 H, t, J =
Hz), 2,8-3,4 (4 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,7-3,4 (4 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,2947 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,8 (1 H, brs)49
RO 122361 Β1
Exemplul 160. în 3,0 ml de toluen au fost suspendate 0,44 g de hidrură de sodiu (sub formă de suspensie 60% în ulei mineral), la care s-au adăugat prin picurare, la o temperatură corespunzătoare răcirii cu gheață, un amestec de 1-(5-{2-[2-(dimetilamino) etoxi]etil}-2-hidroxifenil)-1 -etanonă, 6,0 ml de toluen și 9,0 ml de formiat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. La amestecul de reacție s-a adăugat un amestec de apă cu gheață și acetat de etil, pH-ul a fost ajustat la valoarea 11 cu carbonat de potasiu anhidru, și stratul organic a fost separat. Stratul apos a fost extras de două ori cu acetat de etil, și apoi la stratul apos s-a adăugat sare și a fost extras apoi odată cu acetat de etil și de patru ori succesiv cu cloroform. Straturile organice au fost colectate împreună și apoi uscate pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă.
Reziduul a fost dizolvat în 13 ml de acid acetic, s-au adăugat 6,5 ml dintr-o soluție apoasă de acid clorhidric de concentrație 12 mol/l și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura de 60’C timp de 15 min. După răcire, s-a adăugat cloroform și apă, pH-ul a fost ajustat la valoarea 7,0 cu carbonat de potasiu anhidru, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 50:1 până la 5:1) obținându-se 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-4 H cromen-4-onă sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm'1: 1694, 1619, 1483, 1116 1H RMN (CDCI3) δ: 2,24 (6 H, s), 2,48 (2 H, t, J=6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,32 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 2 Hz)
Exemplul 161. Exemplul 160 a fost repetat pentru a se obține compusul care urmează.
Nr. 161: 6-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-4 H-cromen-4-onă
IR (net) cm1: 3422, 2972, 1655, 1619
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,08 (6 H, t, J = Hz), 2,6-3,1 (8 H, m), 3,5-4,0 (4 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,58 (dd, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 2 Hz)
Exemplul 162. în 5 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,46 g de 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-onă, la care s-au adăugat 8 ml dintr-o soluție de concentrație 3,6 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 12 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil, și uscate pentru a se obține o cantitate de 0,45 g de clorhidrat de 6-{2-[2(dimetilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-onă.
Punct de topire: 154-156’C
IR(KBr)cm1: 1653, 1619, 1483, 1324 1H RMN (CDCI3) δ: 2,73 (3 H, s), 2,78 (3 H, s), 2,99 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,1-3,3 (2 H, m), 3,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,9-4,1 (2 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 2 Hz), 12,0 (1 H, brs)
Exemplul 163. Exemplul 162 a fost repetat pentru a se obține compusul care urmează.
Nr. 163: Clorhidrat de 6-{2-[2-(dimetilamino)etoxi]etil}-4H-cromen-4-onă.
Punct de topire: 173-176’C
IR(KBr)cm'1: 1660, 1619, 1481,1113 1H RMN (CDCI3) δ: 1,32 ((6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,4 (8 H, m), 3,75 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,8-4,1 (2 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,56 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 2 Hz)
RO 122361 Β1
Exemplul 164. în 10 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 1,00 g de 2-{[2-(2-ben- 1 zo[b]tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}-1 -etanol. Soluția astfel obținută a fost răcită la temperatura de 5°C, la care s-au adăugat 0,32 ml de piridină, 0,37 ml de acid acetic anhidru și 3 0,04 g de Ν,Ν-dimetilaminopiridină. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă. La acest amestec s-a adăugat apă, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 7,5 cu soluție apoasă 5 saturată de bicarbonat de sodiu și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, sol- 7 ventul a fost distilat pe o coloană cu presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 100: 1) pentru a 9 se obține 1,14 g de acetat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil](metil)amino}etil sub forma unui produs uleios. 11
IR (net) cm'1: 2945, 2858, 1738, 1238, 1115 1H RMN (CDCI3) δ: 2,05 (3 H, s), 2,32 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,68 (2 H, t, J13 = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27(1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s),15
7,79 (1 H, d, J = 8Hz)
Exemplul 165. în 2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 1,14 g de acetat de 2-{[2-(2-17 benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil](metil)-amino}etil, la care s-au adăugat 3 ml dintr-o soluție conținând 0,32 g de acid oxalicîn acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă 19 timp de 2 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține 1,15 g de oxalat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil](metil)amino}etil 21 acetat.
Punct de topire: 98-100,5°C23
IR(KBr) cm’1: 3446, 1743, 1229, 1114 1H RMN(DMSO-d6) δ: 2,01 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 2,95 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,0-3,2 (4H,25
m), 3,70 (4 H, t, J = 6 Hz), 4,20 (2 H, t, J = 5 Hz), 6,25 (2 H, brs), 7,27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz)27
Exemplul 166. în 5 ml clorură de metilen s-au dizolvat 0,5 g de 2-{[2-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)-etil]-(metil)amino}-1-etanol. Soluția astfel obținută a fost răcită la-60’C, la ea 29 s-au adăugat 0,37 ml de trietilamină și 0,31 ml de clorură de pivaloil. Amestecul a fost agitat la aceeași temperatură de mai sus timp de 30 min și apoi la temperatura ambiantă timp de 31 1 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă, pH a fost ajustat la valoarea de 9,0 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 1 mol/litru, și s-a separat stratul organic. 33 Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscată pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat pe o coloană la presiune redusă, și 35 reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 100: 1 până la 50: 1) pentru a se obține 0,54 g de 2-{[2-(2-benzo[b] 37 tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}etil sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm’1: 2958, 2868, 1726, 115639 1H RMN (CDCI3) δ: 1,19 (9 H, s), 2,33 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,69 (2 H, t,J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2 H, t, J41 = 6 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s),
7,79 (1 H, d, J = 8Hz)43
Exemplele 167-168. Exemplul 166 a fost repetat pentru a se obține compușii care urmează.45
Nr. 167: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil etil carbonat
IR (net) cm'1: 2943, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 70247 1H RMN (CDCI3) δ: 1,29 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,33 (3 H, s), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,71
RO 122361 Β1 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56(2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,19 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Nr. 168: 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil benzoat
IR (net) cm'1: 1718, 1274, 1114, 711 1H RMN (CDCI3) δ: 2,39 (3 H, s), 2,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,41 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 3 Hz), 7,4-7,6 (3 H, m), 7,65 (1 H, s), 7,77 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,04 (2 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz)
Exemplul 169. în 3,2 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,54 g de 2-{[2-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil pivalat, la care s-au adăugat 0,53 ml dintr-o soluție de acid clorhidric uscat de concentrație 3,6 mol/l în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatură ambiantă timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 5 ml de eter diizopropilic și agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate pentru a se obține o cantitate de 0,46 g de clorhidrat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil pivalat.
Punct de topire: 118-119’C
IR(KBr) cm'1: 2970, 1722, 1154, 1108 1H RMN (CDCI3) δ: 1,19 (9 H, s), 2,67 (3/2 H, s), 2,73 (3/2 H, s), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,24 (2 H, t, J = 4 Hz), 3,77 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 4 Hz), 4,39 (2 H, t, J = 5 H z), 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1 H, d. J = 5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 5 Hz) 7,65 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,9 (1 H, brs)
Exemplele 170-171. Exemplul 169 a fost repetat pentru a se obține compușii care urmează.
Nr. 170: Clorhidrat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil etil carbonat
Punct de topire: 73,5-76°C
IR(KBr) cm'1: 1747, 1253, 1114, 1011, 702 1H RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,71 (3/2 H, s), 2,76 (3/2 H, s), 2,99 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,2-3,4 (4 H, m), 3,77 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 5 Hz), 4,22 (2 H, q, J = 7 Hz), 4,43 (2 H, t, J = 5 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,81 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,9 (1 H, brs)
Nr. 171: Clorhidrat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-(metil)amino}etil benzoat
Punct de topire: 97-98°C
IR(KBr) cm'1:1719,1266, 1115,719 1H RMN (CDCI3) δ: 2,75 (3 H, s), 2,98 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,2-3,4 (4 H, m), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,95 (2 H, t, J = 4 Hz), 4,63 (2 H, t, J = 5 Hz), 7,1-7,6 (6 H, m), 7,64 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,03 (2 H, d, J = 8 Hz), 13,0 (1 H, brs)
Exemplul 172.
(1) în 4,80 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat4,80 g de2-{[2-(2-benzo[b]tiofen5-iletoxi)etil]-(metil)amino}-1 -etanol. La această soluție s-au adăugat în mod succesiv 1,40 g de imidazol și 3,10 g de f-butildimetilclorosilan. Amestecul astfel obținut, a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. S-a adăugat apă și acetat de etil la amestecul de reacție, pHul a fost ajustat la valoarea 10 cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu, iar stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 50:1 până la 40:1) obținându-se o cantitate de 6,21 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-({[1-(ferț-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}etil-N-metilamină sub forma unui produs uleios.
RO 122361 Β1
IR (net) cm'1: 2952,2856, 1112, 8351 1H RMN (CDCI3) δ: 0,05 (6 H, s), 0,89 (9 H, s), 2,32 (3 H, s), 2,58 (2 H, t, J = 7Hz),
2,58 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,65 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J = 6 Hz),3
3,71 (4 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5Hz),
7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz),5 (2) în 20 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 2,00 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi)etil]-N-({[ 1 -(tert-butil)-1,1 -dimetilsilil]oxi-etil}-N-metilamină. Soluția a fost răcită la tem-7 peratura de -60’C, s-au adăugat la aceasta prin picurare 4,8 ml dintr-o soluție de concentrație 1,6 mol/litru de n-buti11itiu în hexan, și amestecul rezultat a fost agitat la aceeași tempe- 9 ratură ca cea de mai sus timp de 30 min. Apoi, s-au adăugat 7,3 ml de acetonă, temperatura a fost crescută până la temperatura ambiantă, și amestecul a fost agitat timp de 1,5 h. 11
Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu 13 și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: 15 metanol în raport de 100:1 până la 20:1) obținându-se o cantitate de 1,38 g de 2-[5-(2-{2[({[1-(terf-butil)-1,1-dimetilsilil]oxi}-etil)(metil)amino]etoxi}-etil)benzo[b]tiofen-2-il]-2-propanol 17 sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm’1: 3397, 2929, 2857, 110919 1H RMN (CDCI3) δ: 0,05 (6 H, s), 0,89 (9 H, s), 1,72 (6 H, s), 2,32 (3 H, s), 2,57(2 H, t, J = 6 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H,21 t,J = 7 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), (3) în 14 ml de metanol de concentrație 90% s-au dizolvat 2-[5-(2-{2-[({[1-(terf-butil)-23
1,1-dimetilsilil]oxi}-etil)(metil)amino]etoxi}-etil)benzo[b]tiofen-2-il]-2-propanol, la care s-au adăugat 0,39 g de fluorură de potasiu. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 3 h. S-a25 adăugat apoi apă și acetat de etil la amestecul de reacție, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat27 de magneziu anhidru, solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 50:29 până la 10:1) obținându-se 0,65 g de 2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil-(metil)amino]etoxi}etiI) benzo [b]tiofen]-2-propanol sub forma unui produs uleios.31
IR (net) cm'1: 3386, 2932, 2867, 1112 1H RMN (CDCI3) δ: 1,71 (6 H, s), 2,30 (3 H, s), 2,55 (2 H, J = 5 Hz), 2,63 (2 H, t, J=33
Hz), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,68 (2 H, t, J =
Hz), 7,12 (1 H, s), 7,23 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8 Hz)35
Exemplul 173. în 1 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,50 g de2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil) (metil)amino-etoxi}etil)-benzo[b]tiofen]-2-propanol, la care s-au adăugat 2 ml dintr-o 37 soluție de 0,13 g de acid oxalic în acetat de etil. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. După agitarea amestecului un timp suplimentar de 2 h, cristalele depuse 39 au fost colectate prin filtrare, spălate cu acetat de etil și uscate obținându-se o cantitate de 0,41 g de oxalat de 2-[5-(2-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino-etoxi}etil)-benzo[b]tiofen]-2-pro- 41 panol.
Punct de topire: 62,5-65,5’C43
IR (KBr) cm1: 3374, 2973, 1111 1H RMN (CDCI3) δ: 1,56 (6 H, s), 2,70 (3 H, s), 2,92 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,06 (2 H, t, J45 = 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,68 (6 H, t, J = 7 Hz), 4,6 (2 H, brs), 7,14 (1 H, s), 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,59 (1 H, d, J) 8 Hz)47
RO 122361 Β1
Exemplul 174.
(1) în 30 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 4,75 g de N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi)etil]-N,N-dietilamină. Soluția a fost răcită la temperatura de -60°C, s-au adăugat la aceasta prin picurare 15,4 ml dintr-o soluție de concentrație 1,57 mol/l de butillitiu în hexan, și amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură ca cea de mai sus timp de 30 min. Apoi s-au adăugat 4,3 ml de triizopropil borat. Amestecul de reacție a fost amestecat cu apă, i s-a ajustat pH-ul la valoarea de 6 cu acid acetic, și a fost agitat la temperatura ambiantă. La amestec s-a adăugat soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 1 mol/l, și s-a separat stratul apos. Stratului apos i s-a ajustat pH-ul la valoarea 9 cu acid clorhidric concentrat și a fost supus extracției cu clorură de metilen. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de sodiu anhidru și solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă. S-a obținut astfel 2,13 g de acid 5-{2-[2-(d ieti lam ino)etoxi]etil}benzo[b]tiofen-2-boric.
(2) într-un amestec de 8 ml de dimetoxietan și 8 ml de apă s-au dizolvat 1,63 g de acid 5-{2-[2-(dietilamino)-etoxi]etil}benzo[b]tiofen-2-boric la care s-au adăugat 0,81 g de carbonat de sodiu, 9 ml de bis (trifenilfosfină) paladiu (II) și 0,44 ml de 3-brompiridină. Amestecul astfel obținut a fost încălzit sub reflux timp de 2 h în atmosferă de azot. La amestecul de reacție s-a adăugat acetat de etil și apă, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat pe o coloană sub presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 10:1) pentru a se obține N,N-dietil-N-(2-{2-[2-(3-piridil)benzo[b]tiofen-5-il]etoxi}etil) amină.
IR (net) cm·’: 2968, 2868, 1113, 803, 754 1H RMN (CDCI3) δ: 1,02 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,57 (4 H, q J = 7 Hz), 2,67 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,72 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,96 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 5 Hz) 8,98 (1 H, d, J = 2 Hz)
Exemplul 175. în 1 ml de acetat de etil s-au dizolvat 0,41 g de N,N-dietil-N-(2-{2-[2(3-piridil)benzo[b]tiofen-5-il]-etoxi}etil)amină, la care s-au adăugat 2 ml dintr-o soluție de 0,10 g de acid oxalic în acetat de etil și etanol, și amestecul astfel obținut a fost agitat la temperatura ambiantă. Cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu etanol și uscate pentru a se obține 0,32 g de oxalat de N,N-dietil-N-(2-{2-[2-(3-piridil)benzo[b]-tiofen-5il]etoxi}etil)amină.
Punct de topire: 131-133°C
IR (KBr) cm1: 2949, 1113, 804, 720, 702 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,10 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,8-3,3 (8 H, m), 3,6-3,9 (4 H, m), 5,0 (2 H, brs), 7,31 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,58 (1 H, dd, J=1H, J = 5 Hz), 9,01 (1 H, d, J = 1 Hz)
Exemplul 176. în 20 ml de etanol s-au dizolvat 12,69 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi)etil](metil)amino}-1-etanol. Apoi la soluție s-au adăugat 5,01 g de acid fumărie și s-a încălzit. Solventul s-a distilat pe o coloană sub presiune redusă, la rezidiu s-au adăugat 100 ml de acetonă și 100 ml de dietil eter, și amestecul obținut a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. După agitarea în plus a amestecului la temperatura de 5°C încă 1 h, cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu un amestec în proporție de 1:1 de dietil eter și acetonă, și uscate pentru a se obține 15,03 g fumarat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen5-iletoxi)etil](metil)amino}-1-etanol.
Punct de topire: 86-88°C
IR(KBr) cm1: 3400, 1684, 984, 647
RO 122361 Β1 1H RMN (DMSO-d6) δ: 2,42 (3, s), 2,72 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,921 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2 H, J = 6 Hz), 6,56 (2 H, s), 7,0 (2 H, brs), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz),3
7,75 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 8Hz)
Exemplul de referință 1.5 ( 1) în 28 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 5,6 g de 2-benzo[b]tiofen-5-il-1etanol, la care s-au adăugat 4,23 g de terț-butoxid de potasiu și 6,09 g de 1-cloroacetilpi- 7 peridină la o temperatură de răcire cu gheață. Amestecul în acest mod format s-a agitat la aceeași temperatură de mai sus timp de 30 min, și apoi la temperatura ambiantă încă 2 h. 9 Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de acetat de etil și apă și pH-ul i-a fost ajustat la valoarea de 2,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l, și apoi s-a 11 separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat 13 pe o coloană sub presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 5:1 până la 2:1) pentru a se 15 obține 8,50 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-piperidin-1-etanonă sub forma unui produs uleios. 17
IR (KBr) cm'1: 2935, 1652, 1444, 1255, 1118
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,8 (6 H, m), 3,05 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (4 H, m), 3,8119 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2 H, s), 7,1-7,6 (3 H, m), 7,7-8,0 (2 H, m)
C ompușii care urmează au fost obținuți în aceeași manieră ca mai sus.21
- 2-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]-1-piperidin-1-etanonă - 2-[2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1 -piperidin-1 -etanonă23
- 2-[2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1 -piperidin-1 -etanonă - 2-(2-benzo[b]tiofen-7-iletoxi)-1-piperidin-1-etanonă25 (2) într-un amestec de 58 ml etanol și 6 ml de apă s-au dizolvat 6,40 g de 2-(2-benzo [b]tiofen-5-iletoxi)-1-piperazin-1-etanonă la care s-a adăugat 1,27 g de hidroxid de sodiu. 27 Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 4 h. După răcirea amestecului, materia depusă a fost separată prin filtrare. Materiei depuse i s-a adăugat un amestec de acetat de etil și 29 apă, pH-ul i-a fost ajustat la valoarea de 1,5 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu apă și o soluție apoasă 31 saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă pentru a se obține 3,72 g de acid 2-(2-benzo[b]tiofen-5- 33 iletoxi)-acetic sub forma unui produs cristalin incolor.
IR(KBr) cm'1: 2955, 1763, 1221, 112835
Compușii care urmează au fost obținuți în aceeași manieră de mai sus.
- Acid 2-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]-acetic37 1H RMN (CDCI3) δ: 2,86 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 5,92 (2 H, s), 6,6-6,8 (3 H, m)39
- Acid 2-[2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetic
- Acid 2-(2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-acetic41 1H RMN (CDCI3) δ: 3,09 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,14 (2 H, s), 7,1-7,9 (4 H, m)43
- Acid 2-(2-benzo[b]tiofen-7-ileoxi)-acetic 1H RMN (CDCI3) δ: 3,24 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 6,9-45
7,9 (6 H, m)
RO 122361 Β1
Exemplul de referință 2.
(1) în 27 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 2,70 g de acid 2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi)-acetic. La temperatura de răcire a gheții s-au adăugat la această soluție 0,65 g hidrură de sodiu-boran, și s-a agitat la temperatura de mai înainte timp de 10 min. Apoi, amestecului de reacție i s-au adăugat, tot la temperatura de răcire a gheții, 3,24 g de complex trifluorură de boran dietil eter într-o perioadă de 20 min, și amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură de mai sus timp de 30 min și apoi la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de acetat de etil și apă, pHul i-a fost ajustat la valoarea de 1,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 3:1 până la 2:1) pentru a se obține 3,34 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-etanol sub forma unui produs uleios.
IR(KBr) cm'1: 3422, 2864, 1119, 1051 1H RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,3 (1 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,0 (6 H, m), 7,1-7,6 (3 H, m), 7,6-7,8 (2 H, m)
Compușii care urmează au fost obținuți în aceeași manieră ca mai sus.
- 2-(2-(1,3-benzodioxol-5-il)etoxi]-1-etanol 1H RMN (CDCI3) δ: 2,82 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,3 (7 H, m), 5,92 (2 H, s), 6,7-6,9 (3 H, m)
- 2-(2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1 -etanol 1H RMN (CDCI3) δ: 1,90 (1 H, s), 3,01 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-4,0 (6 H, m), 7,1-7,9 (9 H, m) (2) în 20 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 2,1 g de 2-(2-(benzo[b]tiofen-5-iletoxi)1-etanol. La temperatura gheții, la soluția obținută mai sus s-au adăugat 1,63 g de clorură de metansulfonil și 1,47 g de piridină, și amestecul format în acest fel a fost agitat la aceeași temperatură timp de 30 min și, în continuare, la temperatura ambiantă, timp de 12 h. Apoi, la amestecul de reacție s-a adăugat clorură de metilen și apă, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 2,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost distilat într-o coloană sub presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent nhexan: acetat de etil în raport de 4:1 până la 2:1) pentru a se obține 2,50 g de 2-(2(benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil metansulfonat.
IR (KBr) cm'1: 1347, 1170, 1127 1H RMN (CDCI3) δ: 2,86 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5- 4,0 (4 H, m), 4,2-4,5 (2 H, m), 7,2-7,6 (3 H, m), 7,6-8,0 (2 H, m)
Compușii care urmează au fost obținuți în aceeași manieră ca mai sus.
- 2-(2-( 1,3-benzodioxol-5-il(etoxi]-etil etansulfonat 1H RMN (CDCI3) δ: 2,7-3,0 (5 H, m), 3,6-3,8 (4 H, m), 4,3-4,4 (2 H, m), 5,92 (2 H, s), 6,6-6,8 (3 H, m)
- 2-[2-(2-fenilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-etil metansulfonat
Exemplul de referință 3.
(1) Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca și cel de la exemplul de referință 1(1).
- 2-(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi]-1 -piperazino-1 -etanonă 1H RMN (CDCQ δ: 1,2-1,9 (6 H, m), 2,81 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,7 (4 H, m), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,6-7,0 (3 H, m)
RO 122361 Β1
- 2-[2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi)-1-piperazino-1-etanonă1
- 2-(2-(2,3-d ihid ro-1 H-5-indenil)etoxi]-1 -piperazino-1 -etanonă - 2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1 -piperazino-1 -etanonă3
- 2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]-1 -piperazino-1 -etanonă - 2.(3-benzo[b]tiofen-5-ilpropoxi)-1-piperazino-1-etanonă5
- 2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]-1 -piperazino-1 -etanonă
Exemplul de referință 3.7 (2) Următorii compuși au fost obținuți în același mod ca și exemplul de referință1(2) - Acid 2-(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etoxi)-acetic9 1H RMN (CDCI3) δ: 2,83 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 4,24 (4H, s), 6,6-7,2 (3 H, m)11
- Acid 2-(2-benzo[b]tiofen-6-iletoxi) acetic 1H RMN (CDCI3) δ: 3,05 (2 H, t, J= 7 Hz), 3,84 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 7,1-7,513 (3 H, m), 7,6-7-9 (2 H, m), 9,23 (1 H, s)
- Acid 2-(2-(2, 3-dihidro-1H-5-indenil (etoxi]-acetic15 1H RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,3 (2 H, m), 2,7-3,1 (6 H, m), 3,78 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 6,8-7,84 (H, m)17
- Acid 2-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]acetic
IR (KBr) cm1: 1732, 1250, 1130, 1042, 75219 1H RMN (CDCI3) δ: 3,06 (2 H, t J = 7 Hz), 3,83 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,89 (3 H, s),4,11 (2 H, s), 7, 19 (1 H,d, J = 5 Hz), 7,26 (1H,d, J = 5 Hz), 7,59 (1 H, s)21
- Acid 2-[2-(2-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etoxi]acetic 1H RMN (CDCI3) δ: 1,8-2,3 (2 H, m), 2,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2 H, t, J = 7 Hz),23
4,12 (2 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz),7,63 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)25
- Acid 2-(2-benzo(b]tiofen-4-iletoxi)-acetic 1H RMN (CDCI3) δ: 3,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2 H, s), 7,1-27
8,0 (5 H, m)
- Acid 2-[2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)etoxi]-acetic29
IR (KBr) cm-1: 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1136, 928 1H RMN (CDCI3) δ: 2,78 (3 H, s), 2,97 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,74 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,0231 (2 H, s), 7,29 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 2 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8 Hz), 12,5 (1H, brs)33
Exemplul de referință 4. într-un amestec de 4 ml de toluen și 8 ml dintr-o soluție apoasă de concentrație 50% (gr/vol) de hidroxid de sodiu s-au suspendat 2,0 g de 2-35 benzo[b]tiofen-5-il-1-etanol, la care s-au adăugat 4,4 ml de 1-bromo-3-cloropropan și 0,11 g de sulfat acid de tefra-n-butil amoniu. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 2 h. Ames- 37 tecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și toluen, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu apă și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul 39 a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 10:1 până la 5:1), obținându-se 41 o cantitate de 1,85 g de 5-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzo[b]tiofen sub forma unui produs uleios. 43
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca și cel de mai sus.
- 5-{2-[(5-cloropentil)oxi]etil}benzo[b]tiofen 45 1H RMN (CDCI3) δ: 1,2-2,1 (6 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,1-3,8 (4 H, m), 3,68 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 47 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
RO 122361 Β1
Exemplul de referință 5.
(1) în 20 ml de apă s-au dizolvat 1,50 g de 2-[(3,4-diaminofenetil) oxi]-1 -etanol. După ajustarea pH-ului soluției la valoarea de 6,5 cu carbonat acid de sodiu, s-au adăugat 2,22 g de bicarbonat de sodiu glioxal la temperatura de 60°C, și amestecul astfel format a fost agitat la aceeași temperatură ca și mai înainte timp de 30 min. S-a adăugat acetat de etil la amestecul de reacție, pH-ul a fost corectat la valoarea 10 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 2 mol/l, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost distilat sub presiune redusă, obținându-se în acest fel o cantitate de 0,73 g de 2-[2-(6-chinoxalinil)-etoxi]-1 -etanol, sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm1: 3384, 2868, 1119, 1052 1H RMN (CDCI3) δ: 2,18 (1 H, brs), 3,15 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-4,1 (4 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 9 Hz), 8,80 (2 H, s).
(2) în 10 ml de benzen s-au dizolvat 0,73 g de 2-[2-(6-chinoxalinil)etoxi]-1-. Etanol, la care s-au adăugat 0,32 ml de clorură de tionil. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 30 min. Solventul a fost distilat și cristalele depuse au fost colectate prin filtrare pentru a se obține 0,37 g de clorhidrat de 6-[2-(2-cloroetoxi)-etil]-chinoxalin.
1H RMN (CDCI3) δ: 3,25 (2 H, J = 6 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,74 (2 H, t, J= 6 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6 Hz), 8,05 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J =8 Hz), 9,15 (2 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 11,2 (1 H, brs)
Exemplul de referință 6.
(1) în 10 ml de etilen glicol monometil eter s-au dizolvat 1,2 g de diclorhidrat de 2[(3,4-diaminofenetil)oxi]-1 -etanol, la care s-au adăugat 0,93 g de acetat de formamidină. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 30 min. Apoi solventul a fost distilat sub presiune redusă, s-au adăugat la rezidiu apă și clorură de metilen, pH-ul a fost ajustat la valoarea de 9 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 2 mol/litru, și stratul organic a fost separat. La stratul apos s-a adăugat sare și a fost extras cu clorură de metilen. Straturile organice au fost colectate, spălate cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 10: 1) obținându-se 0,52 g de 2-[2-(1H-benzo[b]imidazol-5-il)etoxi]-1-etanol sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm1: 3198, 2866, 1117, 1049 1H RMN (CDCI3) δ: 3,02 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,4-3,9 (6 H, m), 7,12 (1 H, d, J= 9 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,57 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,98 (1 H, s) (2) într-un amestec de 10 ml de benzen și 5 ml de cloroform s-au dizolvat 0,52 g de 2-(2-(1 H-benzo[b]-imidazol-5-il)etoxi]-1 -etanol, la care s-au adăugat 0,22 ml de clorură de tionil. Amestecul astfel obținut a fost încălzit sub reflux timp de 2 h. Solventul a fost distilat iar cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, obținându-se 0,56 g de clorhidrat de 5-[2(2-cloroetoxi)-etil]-1 H-benzo[b]imidazol.
IR(KBr) cm1: 3406, 2933, 1448,1115 1H RMN (DMSO-dg) δ: 3,03 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,5-3,9 (6 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,78 (1H,d,J= 8 Hz), 9,57 (1 H, s)
Exemplul de referință 7. în 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 3,00 g de 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-etil metansulfonat, la care s-au adăugat 1,40 ml de propargilamină și 2,76 g de carbonat de potasiu. Amestecul a fost încălzit la temperatura de 80°C timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil, și stratul
RO 122361 Β1 organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și cu soluție apoasă 1 saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu, solventul a fost distilat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent 3 cloroform: metanol în raport de 30:1 până la 20:1), obținându-se 1,63 g de N-[2-(2-benzo[b] tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-peopinil) amină, sub forma unui produs uleios. 5
IR (net) cm1: 3292, 2863, 1112, 756, 703 1H RMN (CDCI3) δ: 2,20 (1 H, t, J = 2 Hz), 2,85 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2 H, t, J= 77
Hz), 3,40 (2 H, d, J = 2 Hz), 3,59 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,72 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 9 Hz)9
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca și cei de mai înainte.
- N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-ciclopropilamină11
IR (net) cm·1 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701 1H RMN (CDCI3) δ: 0,3-0,4 (4 H, m), 1,9-2,2 (1 H, m), 2,83 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,0013 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, t, J= 5 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)15
- 1 -{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino-2-propanol
IR (net) cm'1: 3314, 2864,1109, 75517 1H RMN (CDCI3) δ: 1,10 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,28 (1 H, d, J =3 Hz), 2,32 (1 H, s), 2,43 (1 H, s), 2,57 (1 H, d, J = 3 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (1 H,19
m), 3,55 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,72 (2 H, t, J= 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz)21
- 3-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino-propanol
IR (net) cm1: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 70323 1H RMN (CDCI3) δ: 1,60 (2 H, qn, J = 5 Hz), 2,74 (2 H, t, J = 5 Hz), 2,80 (2 H, t, J =
Hz), 2,99 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,55 (2 H, t, J= 5 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,77 (2 H, t, J=25
Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J= 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz)27
Exemplul de referință 8. în 10 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 1,0 g de acid 2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetic. La temperatura corespunzătoare răcirii cu gheață s-au 29 adăugat la soluția obținută mai înainte 0,41 ml de clorură de oxalil și 0,1 ml de N,N-dimetilformamidă și amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1,5 h. După răcirea 31 amestecului la temperatura de-50’C, s-au adăugat prin picurare 0,41 ml de DL-alaninol și 1,77 ml de trietilamină, și amestecul astfel format a fost agitat la temperatura ambiantă timp 33 de 4 ore, S-a adăugat apă cu gheață la amestecul de reacție, pH-ul a fost ajustat la valoarea 1 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și stratul organic a fost separat. Stratul 35 organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fostîndepărtatat prin distilare sub presiune redusă. Reziduul 37 astfel obținut a fost dizolvat în 10 ml de tetrahidrofuran și răcit cu gheață, la care s-a adăugat prin picurare 16,9 ml dintr-o soluție de concentrație 1 mol/l de complex boran-tetrahidrofuran 39 în tetrahidrofuran. Amestecul de reacție a fost acidifiat cu 5,6 ml dintr-o soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l și încălzit sub reflux timp de 1 h. După răcirea amestecului de 41 reacție, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, s-a adăugat apă și acetat de etil la rezidiu, și a fost separat stratul apos. S-a adăugat acetat de etil la stratul 43 apos, pH-ul a fost ajustat la valoarea 9,5 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 50%, și a fost separat stratul organic. Stratul organic astfel obținut a fost spălat cu 45 soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul uleios astfel obținut a fost 47 purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent cloroform: metanol în raport de 40:1 până la 30:1), obținându-se 0,80 g de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]amino}-1 - 49 propanol sub forma unui produs uleios de culoare galben pal.
RO 122361 Β1
IR (net) cm'1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702
Ή RMN (CDCI3) δ: 0,98 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,2 (2 H, brs), 2,5-3,4 (5 H, m), 3,50 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,59 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,59 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- N-[2-(2-benzofb]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-metilamină
IR (net) cm·1: 3328, 2864, 1438,1099, 732 1H RMN (CDCI3) δ: 2,41 (3 H, s), 2,74 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,01 (2 H, t, J= 7 Hz), 3,59 (2 H, t, J = Hz), 3,72 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
- N-[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)etil]-N-(2-metoxietilamină
IR (net) cm1: 2924, 2864, 1111, 704
Ή RMN (CDCI3) δ: 1,9 (1 H, brs), 2,6-2,9 (4 H, m), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,33 (3 H, s), 3,44 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,58 (2 H, t, J = 5 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1 H, d,J = 5 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul de referință 9.
(1) în 50 ml de clorură de metîlen s-au dizolvat 5,00 g de acid 2-(2-benzo[b]tiofen-5iletoxi) acetic. La o temperatură corespunzătoare răcirii cu gheață, s-au adăugat 0,1 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă la soluția obținută mai înainte, și amestecul astfel format a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, reziduul a fost dizolvat în 5 mi de tetrahidrofuran, și la soluția astfel obținută s-a adăugat prin picurare o soluție în tetrahidrofuran de sare de sodiu a d/-tert-butil malonat, preparat din 1,01 g de hidrură de sodiu și 5,70 ml de di-terț- butii malonat, la temperatura corespunzătoare unei răciri cu gheață. Amestecul astfel obținut a fost agitat la aceeași temperatură ca cea de mai înainte timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost introdus întrun amestec de apă cu gheață și acetat de etil, pH-ul soluției a fost ajustat la valoarea de 1,0 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. Reziduul a fost încălzit sub reflux împreună cu 20 ml de clorură de metilen și 10 ml de acid trifluoroacetic, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune scăzută, iar reziduul a fost încălzit pentru a face să progreseze o reacție de decarbonizare. La amestecul de reacție sau adăugat apă și acetat de etil, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat succesiv cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 76: 1 până la 5: 1) obținându-se 3,67 g de 1-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetonă.
Ή RMN (CDCI3) δ: 2,11 (3 H, s), 3,06 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,03 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J= 5 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,68 (1 H, s), 7,80 (1 H, d, J = 8 Hz) (2) în 13 ml de etanol s-au dizolvat 2,60 g de 1-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-acetonă, la care s-au adăugat 0,13 g de hidrură de bor sodiu la o temperatură corespunzătoare răcirii cu gheață. Amestecul astfel obținut a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Apoi s-au adăugat 1,7 ml de soluție de acid clorhidric de concentrație 2 mol/l la temperatura corespunzătoare răcirii cu gheață, amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 20 min, și apoi s-au adăugat apă și acetat de etil la amestecul de reacție și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de
RO 122361 Β1 sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub1 presiune redusă, iar reziduul a fost dizolvat în 26 ml de clorură de metilen. La temperatura corespunzătoare unei răciri cu gheață s-au adăugat 1,0 ml de clorură de metansulfonil și3
1,8 ml de trietilamină, și amestecul astfel obținut a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min. S-a adăugat apă la amestecul de reacție, și stratul organic a fost separat. Stratul5 organic a fost spălat cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, 7 iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport de 10: 1 până la 3: 1), obținându-se o cantitate de 2,75 g de 2-(2- 9 benzo[b]tiofen-5-iletoxi)-1-metiletilmetansulfonat.
IR (KBr) cm1: 1332, 1175, 923, 90411 1H RMN (CDCI3) δ: 1,36 (3 H, d, J = 7 Hz), 2,80 (3 H, s), 3,00 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,56 (2 H, d, J= 2 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,83 (1 H, d, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 7,20 (1 H, d, J =13
Hz), 7,28 (1H, d, J = 5 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,79 (1 H, d, J = 8 Hz)
Exemplul de referință 10.15 (1) în 30 ml de clorură de metilen s-au dizolvat 5,9 g de 2-(4-metoxifenil)-etil acetat.
La o temperatură echivalentă răcirii cu gheață s-au adăugat la soluția obținută mai înainte 17 3,8 ml de clorură de acetil și 7,2 g de clorură de aluminiu, și amestecul rezultat a fost agitat la aceeași temperatură ca cea mai înainte timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost introdus 19 într-un amestec de apă cu gheață, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. După 21 îndepărtarea solventului prin distilare sub presiune redusă, s-a obținut o cantitate de 7,1 g de acetat de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etil sub forma unui produs brut uleios. 23 1H RMN (CDCI3) δ: 2,03 (3 H, s), 2,61 (3 H, s), 2,89 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,91 (1H, d, J= 9 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 2,J= 9 Hz), 7,60 (1 H, d, 25
J = 2 Hz) (2) în 2 ml de etanol s-au dizolvat 1,00 g de acetat de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etil, 27 la care s-au adăugat succesiv 1,0 ml de apă și 1,7 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 5,0 mol/l. Amestecul astfel obținută fost agitat la temperatura ambiantă timp 29 de 30 min. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat 31 pe sulfat de magneziu anhidu, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. în acest fel s-a obținut o cantitate de 0,80 g de 2-(3-acetiol-4-metoxifenil)-etanol sub 33 forma unui produs uleios.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,5 (1 H, brs), 2,61 (3 H, s), 2,83 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2 H, t, 35
J = 7 Hz), 3,90 (3 H, s), 6,92 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz) 37 (3) într-un amestec de 1,0 ml de toluen și 5,0 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 50% (gr/vol) s-au dizolvat 0,80 g de 2-(3-acetil-4-metoxifenil)-etanol, 39 la care s-au adăugat succesiv 0,28 g de sulfat acid de tetra-n-butilamoniu și 0,90 g de clorhidrat de 1 -(2-cloroetil)-dietilamină. Amestecul astfel obținut a fost încălzit sub reflux timp 41 de 20 min. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și toluen, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de 43 sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosinfu-se drept 45 eluent cloroform:metanol în raport de 50:1 până la 10:1), obținându-se o cantitate de 1,20 g de 1-[5-{2-(2-dietilamino)etoxi]etil}-2-metoxifenil]-1-etanonă sub forma unui produs uleios. 47
RO 122361 Β1
IR (net) cm’: 2967, 1676, 1498, 1252, 1114 ’H RMN (CDCI3) δ: 1,01 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,56 (4 H, q, J = 7 Hz), 2,60 (3 H, s), 2,52,8 (2 H, m), 2,84 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,52 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,79 (2 H, t, J = 8 Hz), 3,89 (3 H, s), 5,7-7,0 (1 H, m), 7,2-7,5 (1 H, m), 7,57 (1 H, d, J = 2 Hz) (4) în 5,0 ml de acetat de etil s-au dizolvat 1,20 g de 1 -(5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}2-metoxifenil)-1-etanonă, la care s-au adăugat 1,1 ml dintr-o soluție cu concentrația de 3,7 mol/l de acid clorhidric uscat în acetat de etil. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în 6,0 ml de clorură de metilen, la care s-au adăugat succesiv la o temperatură corespunzătoare răcirii cu gheață 1,60 g de clorură de aluminiu și 0,70 g de iodură de sodiu. Amestecul astfel obținut a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 2 h. S-au adăugat apă cu gheață și cloroform la amestecul de reacție, pHul a fost ajustat la valoarea de 8,0 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 1,0 mol/l, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. în acest fel s-a obținut o cantitate de 1,10 g de 1-(5-{2-[2-(dietilamino)etoxi]etil}-2-hidroxifenil)-1-etanonă sub forma unui produs uleios.
’H RMN (CDCI3) δ: 1,06 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,09 (3 H, t, J = 8 Hz), 2,4-3,0 (8 H, m), 2,63 (3 H, s), 3,5-3,9 (4 H, m), 6,7-7,5 (2 H, m), 7,57 (1 H, s), 12,15 (1 H, s)
Compusul care urmează a fost obținut în același mod ca și cel de mai înainte.
-1 -(5-{2-[2-(dimetilamino)-etoxi]etil}-2-hidroxifenil)-1 -etanonă
IR (net) cm ’: 1642, 1488, 1297, 1116 ’H RMN (CDCI3) δ: 2,26 (6 H, s), 2,50 (2 H, t, J = 6 Hz), 2,62 (3 H, s), 2,85 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,55 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,63 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 2 Hz), 12,11 (1 H, brs)
Exemplul de referință 11.
(1) în 59 ml de dimetil sulfoxid s-au dizolvat 11,8 g de metil 2,4-difluoro-3-metoxibenzoat, la care s-au adăugat 23,0 g de carbonat de potasiu și 9,33 g sulfhidrat de sodiu n-hidrat (de puritate 70%). Amestecul a fost agitat la temperatura de 60°C timp de 2 h. Apoi s-au adăugat 25 ml de bromoacetaldehidă dietil acetal la aceeași temperatură ca cea de mai înainte și s-a agitat la această temperatură timp de 3 h. S-au adăugat apă și acetat de etil la amestecul de reacție, și a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune scăzută. Reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 5:1) obținându-se o cantitate de 19,0 g de 4-[(2,2-dietoxietil)sultanil]-2-fluoro-3-metoxibenzoat sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm ’: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910 ’H RMN (CDCI3) δ: 1,21 (6 H, t, J = 7 Hz), 3,16 (2 H, d, J = 6 Hz), 3,3-4,0 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 3,96 (3 H, d, J = 1 Hz), 4,71 (1 H, t, J = 6 Hz), 7,05 (1 H dd, J = 1 Hz, J = 9 Hz), 7,60 (1 H, dd, J = 7 Hz, J = 9 Hz)
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- Metil 4-[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-2-fluoro-3-(metilsulfanil)-benzoat
IR (net) cm ’: 2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058, 905, 774 ’H RMN (CDCI3) δ: 1,23 (6 H, t, J = 7 Hz), 2,42 (3 H, s) 3,18 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,18 (2 H, d, J = 5 Hz), 3,4-4,0 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 4,74 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 7 Hz, J = 9 Hz)
- Metil 4-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-2-fluoro-3-metilbenzoat
- Metil 4-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-2-fluoro-3-metilbenzoat
- Metil 2-cloro-4-[(2,2-dimetoxietil) sulfanil]benzoat
RO 122361 Β1
- Metil 4-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-2-fluoro-benzoat 1
- Metil 2-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-4-fluoro-benzoat - Metil 2-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-6-fluoro-benzoat 3
IR (net) cm’1: 1736, 1278,1108, 1058 (2) în 190 ml de toluen s-au dizolvat 19,0 g de metil 4-[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-2- 5 fluoro-3-metoxibenzoat, la care s-au adăugat 19 ml de acid fosforic de concentrație 95%. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 3 h pentru a se obține o deshidratare azeotro- 7 pică. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, părțile insolubile au fost îndepărtate prin filtrare, și apoi a fost separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu 9 soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană 11 cromatografică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 5:1) obținându-se 5,95 g de metil 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-carboxilat. 13 1H RMN (CDCI3) δ: 3,97 (3 H, s), 4,15 (3 H, d, J = 2 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 5 Hz)15
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- Metil 6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofen-5-carboxilat17 1H RMN (CDCI3) δ: 2,56 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 7,38 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,50 (1 H, d,
J= 5 Hz), 8,34 (1 H, d, J = 6 Hz)19
- Metil 6-fluoro-7-(metil benzo[b]tiofen-5-carboxilat - Metil 4-clorobenzo[b]tiofen-5-carboxilat21
- Metil 6-clorobenzo[b]tiofen-5-carboxilat - Metil 4-fIuorobenzo[b]tiofen-5-carboxilat23
IR (KBr) cm’1: 1711, 1290, 1199, 1127, 740 - Metil 6-fluorobenzo[b]tiofen-5-carboxilat25
- Metil 4-fluorobenzo[b]tiofen-7-carboxilat - Metil 6-fluorobenzo[b]tiofen-7-carboxilat27
Exemplul de referință 12. în 35 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă s-au dizolvat 7,00 g de metil 6-fluorobenzo[b]tiofen-5-carboxilat, la care s-au adăugat 7,1 ml de soluție de metoxid 29 de sodiu de concentrație 28% în metanol. Amestecul a fost agitat la temperatura de 80°C timp de 4 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, și stratul organic a 31 fost separat. Stratul organic a fost spălat în mod succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost îndepăr- 33 tat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 20:1 până la 3:1) pentru a se 35 obține o cantitate de 6,30 g de metil 6-metoxibenzo[b]tiofen-5-carboxilat sub forma unui produs cu aspect uleios. 37
Exemplul de referință 13.
(1) în 30 ml de soluție apoasă de metanol de concentrație 90% s-au dizolvat 5,90 g 39 de metil 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-carboxilat, la care s-au adăugat 1,18 g de hidroxid de sodiu. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 6 h. Amestecul de reacție 41 a fost concentrat sub presiune redusă, reziduul a fost amestecat cu apă și cu hexan, și stratul apos a fost separat. Stratului apos i s-a ajustat pH-ul la valoarea de 1 cu soluție de 43 acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și cristalele depuse au fost colectate prin filtrare, spălate cu apă și uscate. S-au obținut în acest fel, 5,29 g de acid 6-fluoro-7-metoxibenzo[b] 45 tiofen-5-carboxilic sub forma unui produs cristalin de culoare brun deschis.
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte. 47
RO 122361 Β1
Acid 6-fluoro-7-(metiltiobenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 6-fluoro-7-(metilbenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 4-clorobenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 6-clorobenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 6-fluorobenzo[b]tiofen-5-carboxilic
Acid 4-fl uorobenzo[b]tiofen-7-carboxi I ic
Acid 6-fluorobenzo[b]tiofen-7-carboxilic
Acid 6-metoxibenzo[b]tiofen-5-carboxilic (2) în 40 ml de clorură de metilen s-au suspendat 4,00 g de acid 6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-carboxilic, la care s-au adăugat 1,55 ml de clorură de tionil. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost dizolvat în 40 ml de clorură de metilen. La soluția obținută mai înainte s-au adăugat, la temperatura corespunzătoare răcirii cu gheață, 200 ml dintr-o soluție de concentrație 0,5 mol/l de diazometan în dietil eter, și amestecul astfel format a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. Apoi, la amestecul de reacție s-au adăugat 6,1 ml de acid acetic, și amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 min. în continuare, s-au adăugat apă și acetat de etil, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. Reziduul a fost suspendat în 40 ml de metanol, s-a adăugat la temperatura de 5°C un amestec de 2,03 g de benzoat de argint și 17,3 ml de trietilamină, și amestecul astfel format a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, pH-ul acestuia a fost ajustat la valoarea de 1 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, substanțele insolubile au fost îndepărtat prin filtrare, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul astfel obținut a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 5:1), obținându-se o cantitate de 3,87 g de acetat de metil 2-(6fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il).
IR (net) cm’1: 2952, 1735, 1466, 1073 1H RMN (CDCI3) δ: 3,73 (3 H, s), 3,78 (2 H, d, J = 2 Hz), 4,13 (3 H, d, J = 2 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,41 (1 H, s)
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- Metil 2-[6-fluoro-7-metiltio)benzo[b]tiofen-5-il]acetat
IR (net) cm1: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707 1H RMN (CDCI3) δ: 2,54 ((3 H, s), 3,73 (3 H, s), 3,79 (2 H, d, J = 2 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 7 Hz)
- Metil 2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il]acetat
- Metil 2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il) acetat
IR (net) cm'1: 1737, 1169, 840, 756
- Metil 2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetat
- Metil 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetat
IR (net) cm’1: 1740, 1465, 1243, 1166
- Metil 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acetat
IR (net) cm1: 1737, 1447, 1215, 1163, 913
- Metil 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acetat
IR (net) cnr1: 1744, 1472, 1240, 960, 814
- Metil 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetat
IR (net) cm'1: 1736, 1436, 1046
RO 122361 Β1 (3) în 39 ml de metanol s-au dizolvat 3,87 g de metil 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b] 1 tiofen-5-il) acetat, la care s-au adăugat 6,6 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu de concentrație 3 mol/l. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h. Amestecul 3 de reacție a fost concentrat sub presiune redusă, reziduul astfel obținut a fost amestecat cu apă și cu acetat de etil, și i s-a ajustat pH-ul la valoarea de 1 cu soluție de acid clorhidric de 5 concentrație 6 mol/l. Stratul organic a fost separat, spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărat prin disti- 7 lare sub presiune redusă. S-a obținut în acest fel o cantitate de 2,80 g de acid 2-(6-fluoro-7metoxibenzo[b]tiofen-5-il) acetic sub forma unui produs cristalin de culoare brună. 9 1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,75 (2 H, d, J= 2 Hz), 4,05 (3 H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,54 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 5 Hz), 12,5 (1 H, brs)11
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod ca cel de mai înainte.
- Acid 2-[6-fluoro-7-(metiltio) benzo[b]tiofen-5-il)-acetic13
- Acid 2-(6-fluoro-7-(metilbenzo[b]tiofen-5-il)-acetic
- Acid (6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetic15
- Acid 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetic
- Acid 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-acetic17
- Acid -2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-acetic
- Acid 7-2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il) acetic19
- Acid 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetic
Exemplul de referință 14. în 17,4 ml de clorură de metilen s-au suspendat 1,74 g 21 de acid 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetic, la care s-au adăugat 13,8 ml dintr-o soluție de concentrație 1 mol/l trifluorură de bor în clorură de metilen. Amestecul a fost agitat 23 la temperatura ambiantă timp de 3. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de clorură de metilen și apă, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu 25 soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. S-a obținut în acest fel o cantitate de 27 1,42 g de acid 2-(6-fluoro-7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-il) acetic sub forma unui produs cristalin de culoare gri. 29 1H RMN (DMSO-d6) δ: 3,71 (2 H, d, J = 2 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 5 Hz), 10,5 (1 H, brs) 31
Exemplul de referință 15. în 8,1 ml de tetrahidrofuran s-au dizolvat 1,42 g de acid 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-acetic. La temperatura corespunzătoare răcirii cu 33 gheață, s-au adăugat la soluția obținută mai înainte 4,8 ml dintr-o soluție de concentrație 1 mol/l de complex bor-tetrahidrofuran în tetrahidrofuran, și amestecul rezultat a fost agitat 35 la temperatura ambiantă timp de 2 h. La amestecul de reacție s-au adăugat acetat de etil și apă, pH-ul soluției a fost ajustat la valoarea 10 cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu de 37 concentrație 2 mol/l, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de megneziu anhidru, și solventul a 39 fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. S-a obținut în acest fel o cantitate de 0,72 g de 2-(6-fluoro-7-metoxibenzo[b]1-tiofen-5-il)-1-etanol sub forma unui produs uleios. 41
IR (net) cm'1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1706 1H RMN (CDCI3) δ: 3,01 (2 H, dt, J = 2 Hz, J = 7 Hz), 3,91 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,1243 ((3 H, d, J = 2 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,39 (1 H, s)
Compușii care urmează au fost obținuți în același mod cu cel arătat mai înainte. 45 - 2-[6-fluoro-7-(metiltio)benzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
IR (net) cm·’: 3363, 2926, 1428, 1257, 104547 1H RMN (CDCI3) δ: 2,54 (3 H, s), 3,02 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,92 (2 H, t, J= 6 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 6 Hz)49
RO 122361 Β1
- 2-(6-fluoro-7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
- 2-(4-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
IR (net) cm ’: 3322, 1419, 1052, 696
Ή RMN (CDCI3) δ: 3,6 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,94 (2 H, t, J = 7 Hz), 7,26 (1 H, d, J= 8 Hz), 7,50 (2 H, s), 7,72 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(6-clorobenzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
- 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1-etanol
IR (net) cm1: 3362, 1464, 1245, 1043 1H RMN (CDCI3) δ: 3,09 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 7 Hz), 6,8-7,2 (2 H, m), 7,40 (1 H, s), 7,35 (1 H, s)
- 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
- 2-(4-fIuorobenzo[b]tiofen-7-il)-1 -etanol
IR (net) cnT1: 3366, 1444, 1043, 911,702 1 H RMN (CDCI3) δ: 3,02 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,90 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,1-7,4 (3 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 2-(6-fluorobenzo[b]tiofen-7-il)-1 -etanol
IR (net) cm1: 3348, 1469, 1235, 1043, 810 1 H RMN (CDCI3) δ: 3,19 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,12 (1 H, t, J = 9 Hz), 7,29 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz) - 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-1 -etanol
IR (net) cm1: 3368, 1468, 1244, 1045 1 H RMN (CDCI3) δ: 3,00 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,87 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,89 (3 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,59 (1 H, s)
- 6-fluoro-5-(2-hidroxietil) benzo[b]tiofen-7-ol
IR (net) cm1: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871,705
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 2,84 (2 H, t, J = 7 Hz), 3,5-3,8 (2 H, m), 4,72 (1 H, t, J = 5 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,31 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 5 Hz), 10,31 (1 H, brs)
Exemplul de referință 16.
(1) în 90 ml de etanol s-au dizolvat 25 g de toluentiol, la care s-au adăugat 12,42 g de hidroxid de potasiu și 3,33 ml de bromoacetaldehidă dietil acetal. Amestecul astfel obținut a fost încălzit sub reflux 2,5 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă cu gheață și dietil eter și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost distilat de asemenea sub presiune redusă (113-125°C/2,5 mm Hg), obținându-se o cantitate de 41,5 g de 1 -[(2,2-dietoxietil)sulfanil]-3-metilbenzen sub forma unui produs uleios.
(2) Se repetă procedura din exemplul de referință 11(2) folosind 1 -[(2,2-dietoxietil) sulfanil]-3-metilbenzen. S-a obținut în acest fel o cantitate de 23,53 g dintr-un amestec de 4-metilbenzo[b]tiofen și 6-metilbenzo[b]tiofen.
(3) în 350 ml de benzen s-au dizolvat 23,53 g dintr-un amestec de 4-metilbenzo[b] tiofen și 6-metilbenzo[b]tiofen, la care s-au adăugat 0,77 g de peroxid de benzoil și 39,56 g de N-bromosuccinimidă. Amestecul astfel format a fost încălzit sub reflux timp de 2 h. După răcirea amestecului la 50°C, s-au adăugat 70 ml de acid acetic, 70 ml de apă și 44,51 g de hexametilentetramină, și amestecul astfel format a fost încălzit sub reflux timp de 2 h. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, reziduul a fost amestecat cu apă și acetat de etil, i s-a ajustat pH-ul la valoarea de 7,5 cu carbonat de potasiu Stratul organic a fost separat, spălat în mod succesiv cu apă și cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept
RO 122361 Β1 eluent hexan: acetat de etil în raport de 19:1 până la 15:1). S-a obținut în acest fel o canti- 1 tate de 5,24 g de benzo[b]tiofen-4-carboaldehidă, o cantitate de 5,09 g de benzo[b]tiofen-6carboaldehidă și o cantitate de 0,71 g de amestec al acestora sub forma unor produse 3 uleioase.
Exemplul de referință 17. 5 (1) 4,85 g de clorură de (metoximetil) trifenil fosfoniu au fost suspendate în 40 ml de tetrahidrofuran, în atmosferă de azot. Apoi, s-au adăugat la această suspensie 1,5 ml de 7 diizopropilamină, și amestecul s-a răcit la temperatura de -60°C. După adăugarea prin picurare la aceasta a 6,6 ml dintr-o soluție de concentrație 1,6 mol/l de n-butillitiu în hexan, 9 amestecul astfel obținut a fost agitat timp de 30 min la temperatura corespunzătoare răcirii cu gheață. Apoi, amestecul de reacție a fost răcit la -60°C, i s-a adăugat prin picurare o solu- 11 ție de 1,72 g de benzo[b]tiofen-4-carboaldehidă în 15 ml de tetrahidrofuran, și amestecul rezultat a fost lăsat să stea peste noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacție a 13 fost introdus într-un amestec de apă și acetat de etil și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de 15 magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, reziduul a fost tratat cu dietil eter, iar cristalele depuse au fost colectate prin filtrare. Solventul a fost 17 îndepărtat din filtrat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul astfel obținut a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent n-hexan: acetat de etil în raport 19 de 100:1 până la 50:1), obținându-se o cantitate de 1,04 g de 2-benzo[b]tiofen-4-il-1-etil metil eter sub forma unui produs uleios. 21 într-un amestec de 8 ml de dioxan și 2,4 ml de apă s-au dizolvat 1,57 g de 2-benzo[b] tiofen-4-il-1-etil metil eter, la care s-au adăugat 0,09 ml de acid sulfuric concentrat. Ames- 23 tecul a fost încălzit sub reflux timp de 1,5 h. La amestecul de reacție s-au adăugat apă și acetat de etil, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție apoasă 25 saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat din produs prin distilare sub presiune redusă. S-au obținut în acest fel 1,45 g de 27 2-benzo[b]tiofen-4-ilaldehidă sub forma unui produs brut.
în 8 ml de metanol de concentrație 90% s-au suspendat 0,16 g de hidrură de bor 29 sodiu. La temperatura corespunzătoare răcirii cu gheață la suspensia obținută mai înainte s-a adăugat prin picurare o soluție de 1,45 g de 2-benzo[b]tiofen-4-ilaldehidă în 6 ml de 31 metanol, și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 30 min. Amestecului de reacție i s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul i-a fost ajustat la valoarea de 2,0 33 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu soluție aposă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de 35 magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent toluen: acetat de etil 37 în raport de 50:1 până la 2:1), obținându-se o cantitate de 0,88 g de 2-benzo[b]-tiofen-4-il-1etanol. 39
IR (net) cm1: 3348, 1043, 759 1H RMN (CDCI3) δ: 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,96 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,21 (1 H, d, 41 J = 7 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 7 Hz), 7,46 (2 H, s), 7,78 (1 H, d, J = 7 Hz)
Exemplul de referință 18. 43 (1) în 8,4 ml de dimetil sulfoxid s-au dizolvat 1,67 g de benzo[b]tiofen-6-carboaldehidă, la care s-au adăugat 2,52 g de trimetilsulfoniu și 0,69 g de hidroxid de potasiu. 45 Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 50-55°C timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost introdus într-un amestec de apă și dietil eter, și stratul organic a fost separat. Stratul 47 organic a fost spălat cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. S-au obținut 49 astfel 1,80 g de 2-benzo[b]tiofen-6-iloxisilan sub forma unui produs brut.
RO 122361 Β1 (2) în 20 ml de tetrahidrofuran s-au suspendat 0,16 g de hidrură de sodiu bor, la care s-au adăugat prin picurare 0,85 ml de complex de fluorură de bor dietil eter. Amestecul astfel format a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 min. La temperatura de răcire cu gheață s-a adăugat la acesta o soluție de 1,80 g de 2-benzo[b]tiofen-6-iloxixilan în 10 ml de tetrahidrofuran, și amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h. Amestecului de reacție i s-a adăugat acetonă și s-a agitat timp de 30 min, apoi i s-a adăugat apă și acetat de etil și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat se magneziu anhidru, și solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe o coloană cromatografică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 10:1 până la 5:1). S-au obținut astfel 0,81 g de 2-benzo[b]tiofen-6-il-1-etanol sub forma unui produs uleios.
IR (net) cm’1: 3352, 2938, 1047, 817 1H RMN (CDCI3) δ: 2,98 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,91 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,2-7,4 (3 H, m), 7,72 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 8 Hz)
Compusul care urmează a fost obținut în aceeași manieră ca mai înainte.
- 2-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-etanol
Exemplul de referință 19.
(1) în 50 ml de dimetil sulfoxid s-a dizolvat acid 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic, la care sau adăugat 4,6 ml de bromoetan și 8,19 g de carbonat de potasiu. Amestecul a fost agitat la temperatura de 70*C timp de 2 h. Apoi s-au mai adăugat 18,52 g de carbonat de potasiu și 15,02 g de terț-butil etil malonat, și amestecul a fost agitat la temperatura de 90'C timp de 2 ore. Amestecului de reacție i s-a adăugat apă și toiuen, i s-a ajustat pH-ul la valoarea 4 cu soluție de acid clorhidric de concentrație 4 până la 6 mol/l. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă și soluție apoasă concentrată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare sub presiune redusă, și reziduul a fost dizolvat în 50 ml de toiuen și încălzit sub reflux timp de 3,5 h împreună cu acid ptoluensulfonic monohidrat. La amestecul de reacție s-a adăugat apă și acetat de etil, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru. După distilarea solventului pe o coloană sub presiune redusă s-au obținut 15,2 g de acetat de 4-etoxicarbonil-2,3,6-trifluorofenil.
(2) în 66 ml de dimetil sulfoxid s-au dizolvat 15,2 g de acetat de 4-etoxicarbonil-2,3,6trifluorofenil, la care s-au adăugat 7,84 g de carbonat de potasiu și 4,54 g de hidrosulfit de sodiu n-hidrat (puritate 70%). Amestecul a fost agitat la temperatura de 40*C timp de 2 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura de 5’C, i s-au adăugat 8,1 ml de cloroacetat de terț-butii, și amestecul astfel format a fost agitat la aceeași temperatură de mai înainte timp de 20 min. Apoi, i s-au adăugat 6,36 g de ferț-butoxid de potasiu și agitat timp de 1 h. Amestecului de reacție i s-a adăugat apă și acetat de etil, pH-ul i-a fost ajustat la valoarea de 1 cu o soluție de acid clorhidric de concentrație 6 mol/l, și stratul organic a fost separat. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă, soluție apoasă concentrată de bicarbonat de sodiu și soluție apoasă concentrată de clorură de sodiu și a fost uscat pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul a fost îndepărtat prin distilare la presiune redusă. S-au obținut astfel 19,2 g de tert-butil 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5,7-difluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-2-carboxilat.
(3) în 60 ml de toiuen s-au dizolvat 19,2 g de fert-butil 6-(2-etoxi-2-oxoetil)-5,7difluoro-3-oxo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-2-carboxilat la care s-au adăugat 0,96 g de acid ptoluensulfonic monohidrat. Amestecul a fost încălzit sub reflux timp de 2,5 h. La amestecul de reacție s-a adăugat apă, și stratul organic a fost separat.
RO 122361 Β1
Stratul organic a fost spălat cu apă, soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu 1 și soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, iar solventul a fost îndepărtat prin distilare pe o coloană sub presiune redusă. Reziduul astfel 3 obținut a fost dizolvat în 100 ml de metanol, i s-au adăugat 0,97 g de hidrură de sodiu bor, și amestecul astfel format a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min. Apoi, s-au 5 adăugat 5,88 g de acid p-paratoluensulfonic monohidrat și amestecul astfel format a fost încălzit sub reflux timp de 1 h. Amestecul de reacție a fost concentrat la presiune redusă, la 7 rezidiu s-a adăugat apă și acetat de etil, și s-a separat stratul organic. Stratul organic a fost spălat succesiv cu apă, soluție apoasă concentrată de bicarbonat de sodiu și soluție apoasă 9 concentrată de clorură de sodiu și uscat pe sulfat de magneziu anhidru, solventul a fost îndepărtat prin distilare la presiune redusă, și reziduul a fost purificat pe o coloană cromato- 11 grafică (folosindu-se drept eluent hexan: acetat de etil în raport de 50:1 până la 20:1) pentru a se obține acetat de 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il) sub forma unui produs uleios. 13
IR (net) cm1: 1740, 1180, 1049 1H RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,83 (2 H, s), 4,20 (2 H, q, J = 7 Hz), 7,2-15
7,4 (2 H, m), 7,51 (1 H, d, J = 5 Hz) (4) Utilizând etil 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-acetat s-au repetat procedurile din 17 exemplul de referință 13 (3) și exemplul de referință 15 la obținerea compușilor care urmează.19
- Acid 2-(5,7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-1-acetic
IR (net) cm1: 1707, 1406, 104721 1H RMN (CDCI3) δ: 3,89 (2 H, s), 7,2-7,4 (2 H, m), 7,53 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,2 (1 H, brs)23
- 2-(5, 7-difluorobenzo[b]tiofen-6-il)-1-etanol
IR (net) cm'1: 3356, 1404, 104525 1H RMN (CDCI3) δ: 3,08 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,89 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,35 (1 H, d, J = 4 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 5Hz)27
Exemplul de referință 20. Utilizând ca material de pornire acid 2-benzo[b]tiofen-5-ilacetic, s-au repetat procedurile din exemplul de referință 9(1) și exemplul de referință 17(3)29 pentru obținerea compușilor care urmează.
- 1-benzo[b]tiofen-5-il-acetonă31
IR(KBr) cm’1:1712, 1311, 1159, 708 1H RMN (CDCI3) δ: 2,17 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1 H, d, 33 J = 5 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,65 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 8 Hz)
- 1-benzo[b]tiofen-5-il-2-propanol35
IR (net) cm1: 3386, 2968, 2928, 1051 1H RMN (CDCI3) δ: 1,27 (3 H, d, J = 6 Hz), 1,56 (1 H, s), 2,76 (1 H, dd, J = 7Hz, J =37
Hz), 2,95 (1 H, dd, J = 5 Hz, J = 13 Hz), 3,9-4,2 (1 H, m), 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,66 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 8 Hz)39
Exemplul de preparare 1. Un granulator de tipul cu viteză mare de agitare (VG-01; fabricat de Powerex) a fost încărcat cu 11,5 g de oxalat de 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi) 41 etil](metil)amino}-1 -etanol (compusul din Exemplul 68), 97 g de amidon parțial pregelatinizat (Starch 1500, produs Karakon Japonia), 188,5 g lactoză (Tabletose; Megre) și 3 g de stearat 43 de magneziu care a fost trecut în prealabil printr-o sită de 32 mesh. Materialele au fost amestecate împreună la o viteză de rotație a turbinei de 600 rot/min și o viteză de rotație a 45 mașinii de tăiat de 3200 rot/min, o perioadă de timp de 10 min. Materialul amestecat sub formă de pulbere a fost ambalat în capsule de tipul Nr. 1, astfel încât fiecare capsulă să con- 47 țină 300 mg de material. S-au obținut în acest fel capsule.
RO 122361 Β1
Exemplul de preparare 2. Un amestec constând din 23 g de oxalat de 2-{[2-(benzo [b]-tiofen-5-iletoxi)etil](metil)amino}-1 -etanol și 66 g de lactoză (Tabletose; Megre) a fost trecut prin sită cu ajutorul unei mori Powermill (PS-04S; Dulton) echipat cu site de 16 mesh. La pulberea trecută prin sită s-au adăugat 120 g de lactoză, 120 g de celuloză cristalină (Abisel; produs al Asahi Kasei) și 67 g de amidon de porumb. Amestecul astfel obținut a fost omogenizat timp de 5 min. Apoi, la pulberea omogenizată obținută mai înainte s-au adăugat 4 g de stearat de magneziu trecut printr-o sită de 32 mesh, și amestecul astfel obținut a fost omogenizat un timp adițional de 5 min pentru obținerea unei pulberi care să permită transformarea în tablete. Pulberea a fost transformată în tablete cu ajutorul unei mașini rotative de tabletat (HP-18; fabricată de Hata Tekko Co.) echipată cu un pistil cu diametrul de 7,5 mm, pentru obținerea unui preparat sub formă de tablete în greutate de 200 mg.
Exemplul de preparare 3. în 10 ml de ser fiziologic (The Japanese Pharmacopoeia grade) s-au dizolvat 1,15 g de oxalat de 2-{[2-(2-benzo[b]tio-5-iletoxi)etil](metil)-amino}-1etanol. Soluția astfel obținută a fost filtrată printr-un filtru membrană de 0,22 nm, și filtratul a fost divizat în 100 de porțiuni și turnat în fiole de sticlă sterilizate în prealabil. Prin astuparea fiolelor cu dopuri de cauciuc, urmată de roluire cu capac de aluminiu s-au obținut produse injectabile.
în continuare se arată utilizarea industrială a acestor derivați.
Derivatul N-alcoxialchil-N,N-dialchilaminei sau o sare a acestuia, în conformitate cu prezenta invenție, prezintă o activitate anti-hipoxică excelentă, o activitate de protecție a nervului și o activitate de accelerare a regenerării nervului, și ca urmare este utilizabil drept agent în tratamentul afecțiunilor neurodegenerative cum ar fi maladia Alzheimer, maladia Parkinson, scleroza amiotrofică laterală, coree Huntington, neuropatia diabetică, neuropatia indusă de către medicamente, neuropatia traumatică etc.
Claims (6)
- Revendicări1. Derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină cu formula generală:sau o sare a acestuia caracterizat prin aceea căR1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă cel puțin o grupare selectată din grupul care constă dintr-un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil CrC,2, arii, arilalchil Ci-C,2, alcoxi Ο,-Ο^, ariloxi, alchil-CrC12-tio, ariltio, alchenil C2-C12, alcheniloxi C2-C12, amino, alchil-C^C^ -sulfonil, arilsulfonil, carbamoil sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri nesubstituită sau substituită, o grupare amino, hidroxil sau carboxil neprotejată sau protejată, o grupare nitro și o grupare oxo;R3 și R4 sunt identici sau diferiți și reprezintă o grupare alchil C^-C12, cicloalchil C3-C6 sau arii alchil nesubstituită sau substituită;fiecare dintre R5, R6, R7 și R8 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil C1-C12;inelul D reprezintă un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri sau un inel hidrocarbonat cu 5 sau 6 membri;RO 122361 Β1 m reprezintă un întreg de la 1 la 5; și 1 n reprezintă un întreg de la 1 la 6;în care grupele protectoare ale grupei amino reprezintă grupe acil, grupe ar-(alchil C._C6), 3 grupe ariltio, grupe alchil sau aril-sulfonil, grupe d/-(alchil C^Cg amino)-alchiliden C2C6, grupe ar-(alchiliden C2-C6), grupe alchiliden-C2-C6-heterociclice cu conținut azot, grupe 5 cicloalchiliden-C5-C6, grupe diaril- sau d/-ar-(alchil ΟΓΟ6 fosforil), grupe heterociclice cu oxigen, și grupe silii substituite; 7 grupele protectoare pentru grupa hidroxil reprezintă grupe acil, grupe alchil Ο,-Cg, grupe alchenil C2_6, grupe ar-(alchil C^CJ, grupe heterociclice care conțin oxigen și grupe hetero- 9 ciclice care conțin sulf, grupe alcoxi Ο,-Οβ și alchil Ο,-Cg tio-alchil C^Cg, grupe alchil C^Cg și aril-sulfonil, și grupe silii substituite; grupele protectoare pentru grupa carboxil reprezintă 11 grupe alchil Ο,-Cg, grupe halogeno-alchilțC^Cg), grupe heterociclice care conțin oxigen, grupe arii, grupe ar-(alchil C^Cg), grupe acil-(alchiI C^Cg), grupe alchilC1 -C6-silil-alchil-C,-C6, 13 grupe aciloxi-(alchil C^Cg), grupe heterociclice care conțin azot-alchil-C^Cg, grupe cicloalchil, grupe alcoxi CTCg-alchilC^Cg, grupe ar-(alcoxi C1-C6)-(alchil C^Cg), grupe alchil C,-C6 tio- 15 alchil C^Cg, grupe ariltio- alchil C^Cg, grupe alchenil C2^, și grupe silii substituite.
- 2. Derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia conform reven- 17 dicării 1, caracterizat prin aceea că inelul D este un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri.
- 3. Derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia conform 19 revendicării 2, caracterizat prin aceea că R1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă cel puțin o grupare selectată din grupul care constă dintr-un atom de hidrogen, un atom de 21 halogen, o grupare alchil C^, arii, alcoxi C^C^, alchil tio, carbamoil sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri nesubstituită sau substituită, o grupare hidroxil sau carboxil 23 neprotejată sau protejată și o grupare oxo.
- 4. Derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia conform reven- 25 dicării 1, caracterizat prin aceea că inelul D este un inel hidrocarbonat cu 5 sau 6 membri.
- 5. Derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină sau o sare a acestuia conform reven- 27 dicării 4, caracterizat prin aceea că R1 și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alcoxi C.-C12 nesubstituită sau substituită. 29
- 6. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor neurodegenerative caracterizată prin aceea că, cuprinde un derivat de N-alcoxialchil-N,N-dialchilamină cu formula 31 generală:așa cum este definit în revendicarea 1 împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic pentru acesta. 39
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16587999 | 1999-06-11 | ||
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (fr) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO122361B1 true RO122361B1 (ro) | 2009-04-30 |
Family
ID=15820725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ROA200101327A RO122361B1 (ro) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | Derivaţi de n-alcoxialchil-n,n-dialchilamină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6797726B1 (ro) |
EP (1) | EP1186594B1 (ro) |
JP (1) | JP4782961B2 (ro) |
KR (1) | KR100641352B1 (ro) |
CN (1) | CN1155558C (ro) |
AT (1) | ATE438614T1 (ro) |
AU (1) | AU770234B2 (ro) |
BR (1) | BR0011505A (ro) |
CA (1) | CA2374659C (ro) |
CY (1) | CY1109334T1 (ro) |
CZ (1) | CZ302083B6 (ro) |
DE (1) | DE60042686D1 (ro) |
DK (1) | DK1186594T3 (ro) |
ES (1) | ES2329003T3 (ro) |
HU (1) | HU229250B1 (ro) |
MX (1) | MXPA01012627A (ro) |
NO (1) | NO322473B1 (ro) |
NZ (1) | NZ515706A (ro) |
PL (1) | PL196773B1 (ro) |
PT (1) | PT1186594E (ro) |
RO (1) | RO122361B1 (ro) |
SK (1) | SK287673B6 (ro) |
WO (1) | WO2000076957A1 (ro) |
ZA (1) | ZA200109699B (ro) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003035647A1 (fr) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives ou sels d'ether d'alkyle |
IL165589A (en) * | 2002-06-14 | 2012-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical preparation to improve brain function and use |
EP1707203A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands |
JP4902247B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2012-03-21 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
JP2006328058A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Toyama Chem Co Ltd | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
CN101432280B (zh) * | 2006-04-26 | 2012-11-21 | 富山化学工业株式会社 | 包括烷基醚衍生物或其盐的神经形成诱导剂或神经病变治疗剂 |
US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
FR2933977B1 (fr) | 2008-07-18 | 2013-04-26 | Centre Nat Rech Scient | Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2820817A (en) * | 1954-02-04 | 1958-01-21 | Mcneilab Inc | Oxygenated indan compounds and method of making the same |
US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
JP2887492B2 (ja) * | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
AU1533495A (en) * | 1994-01-12 | 1995-08-01 | Byk Nederland Bv | Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists |
AU700561B2 (en) | 1994-10-25 | 1999-01-07 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof |
WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
-
2000
- 2000-06-09 DK DK00935600T patent/DK1186594T3/da active
- 2000-06-09 PL PL352172A patent/PL196773B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 MX MXPA01012627A patent/MXPA01012627A/es active IP Right Grant
- 2000-06-09 EP EP00935600A patent/EP1186594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 PT PT00935600T patent/PT1186594E/pt unknown
- 2000-06-09 CZ CZ20014331A patent/CZ302083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 CA CA2374659A patent/CA2374659C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 AU AU51072/00A patent/AU770234B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 BR BR0011505-3A patent/BR0011505A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 ES ES00935600T patent/ES2329003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 KR KR1020017015388A patent/KR100641352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 JP JP2001503817A patent/JP4782961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 SK SK1781-2001A patent/SK287673B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 WO PCT/JP2000/003748 patent/WO2000076957A1/ja active IP Right Grant
- 2000-06-09 NZ NZ515706A patent/NZ515706A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AT AT00935600T patent/ATE438614T1/de active
- 2000-06-09 HU HU0204177A patent/HU229250B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 RO ROA200101327A patent/RO122361B1/ro unknown
- 2000-06-09 CN CNB008095337A patent/CN1155558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 US US09/926,739 patent/US6797726B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 DE DE60042686T patent/DE60042686D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-26 ZA ZA200109699A patent/ZA200109699B/en unknown
- 2001-12-10 NO NO20016029A patent/NO322473B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-01 CY CY20091100909T patent/CY1109334T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6265575B1 (en) | Antithrombotic diamines | |
US7507841B2 (en) | Cannabinoid receptor modulator | |
EP1437353B1 (en) | Alkyl ether derivatives or salts thereof | |
US20040167171A1 (en) | Benzo-fused 5-membered hetrocycle compounds, process for preparation of the same, and use thereof | |
RO122361B1 (ro) | Derivaţi de n-alcoxialchil-n,n-dialchilamină şi compoziţii farmaceutice care îi conţin | |
JP2003137880A (ja) | 医薬活性を有する二環式化合物 | |
JP4549452B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 | |
JP4786147B2 (ja) | カンナビノイド受容体調節剤 | |
CA2611736A1 (en) | Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives | |
EA020742B1 (ru) | Селективный модулятор рецепторов эстрогена | |
JP4061059B2 (ja) | N−アルコキシアルキル−n−アルキルアミン誘導体またはその塩 |