HU229250B1 - N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same - Google Patents
N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU229250B1 HU229250B1 HU0204177A HUP0204177A HU229250B1 HU 229250 B1 HU229250 B1 HU 229250B1 HU 0204177 A HU0204177 A HU 0204177A HU P0204177 A HUP0204177 A HU P0204177A HU 229250 B1 HU229250 B1 HU 229250B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- groups
- compound
- group
- ethyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 11
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 title 1
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 359
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002019 doping agent Substances 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 280
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 201
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 143
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 117
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 105
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 104
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 79
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 78
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 68
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 55
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 53
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 50
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 46
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 26
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 101100020289 Xenopus laevis koza gene Proteins 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 7
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2C=CSC2=C1 HOPOWIYNQUFRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000000681 2-(2-naphthyl)ethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C(C([H])=C1[H])C([H])=C(C([H])=C2[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 IWOUGNGMKHMFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNVOIVCAFYAOCA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 FNVOIVCAFYAOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMSLUAZZTFUUFZ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiophen-5-one Chemical compound O=C1SCC=C1 NMSLUAZZTFUUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XVAHJUJSOJPKMW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC(C(O)=O)=CC2=C1 XVAHJUJSOJPKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100022210 COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000900446 Homo sapiens COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- KZGIPEBONRKNIG-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+]1C=CC=C1)=O Chemical compound [O-]C([S+]1C=CC=C1)=O KZGIPEBONRKNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxalic acid Chemical compound CCO.OC(=O)C(O)=O ANBZWDBEKOZNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CYPPCCJJKNISFK-UHFFFAOYSA-J kaolinite Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])=O CYPPCCJJKNISFK-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229910052622 kaolinite Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYNDYAQJODYUGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1NCCCN2CCCC=C21 HYNDYAQJODYUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CS2 WTCQKBKVLYOTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CS1 WUNFIVTVJXZDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWXQMONAFWJAD-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CS1 FOWXQMONAFWJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F SFKRXQKJTIYUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC2=C1C=CS2 GQCRCVDVQURUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 DSZAQLDIEKUEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NANZJLLIORBGBU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-6-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2C=CSC2=C1 NANZJLLIORBGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRPDEPFFKUJDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-6-fluorobenzoic acid Chemical compound CCOC(CSC1=CC=CC(=C1C(=O)O)F)OCC BDRPDEPFFKUJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMONEXCPVOBHAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 LMONEXCPVOBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJRFHNCWAJJEK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(CCO)=CC2=C1SC=C2 QYJRFHNCWAJJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXYXLUDBFLOHF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(CCO)=CC2=C1SC=C2 JQXYXLUDBFLOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYZDDAHNZHJBQU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1-benzothiophen-7-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(F)C=CC2=C1SC=C2 DYZDDAHNZHJBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLOOVKANNAFQX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound COC1=C(F)C(CC(O)=O)=CC2=C1SC=C2 RJLOOVKANNAFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHNFZFYNBQRPPT-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethanol Chemical compound COC1=C(F)C(CCO)=CC2=C1SC=C2 IHNFZFYNBQRPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSRKHKVRNFMPV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-7-methylsulfanyl-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound CSC1=C(F)C(CC(O)=O)=CC2=C1SC=C2 VTSRKHKVRNFMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFFTHLDXCBJGU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(OC)=CC2=C1C=CS2 MHFFTHLDXCBJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYWOLAPTFMVDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-benzothiophen-7-yl)ethoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCC1=CC=CC2=C1SC=C2 WIYWOLAPTFMVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPDKOUGZUUQDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)ethoxy]-1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C=1C=C2OCCOC2=CC=1CCOCC(=O)N1CCNCC1 CKPDKOUGZUUQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWNTURPCOCHKD-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[2-[2-(2-methyl-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]amino]ethanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OCCN(C)CCOCCC1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 YRWNTURPCOCHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetaldehyde;2-ethylbutanoic acid Chemical compound BrCC=O.CCC(CC)C(O)=O PCTZMTYQWADEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RXWNCMHRJCOWDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)=CC=CC2=C1 RXWNCMHRJCOWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- URANZNQULVXHGL-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-propanoyloxyacetic acid Chemical compound CCC(=O)OC(=O)C(O)=O URANZNQULVXHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIWFWNSLJDPSZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=CS2 AOIWFWNSLJDPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHACIGGFQCRCB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1F PNHACIGGFQCRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CS2 RPKWIZPGQZKQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(3-chloropropoxy)ethyl]-1-benzothiophene Chemical compound ClCCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 WDGHDAWIKLQWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKRNGLOAQXGKW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound CCN(CC)CCOCCC1=CC=C2SC(C(N)=O)=CC2=C1 PUKRNGLOAQXGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGPPFPJAQSQJA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(F)C(C(O)=O)=CC2=C1SC=C2 UVGPPFPJAQSQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGEGQTPCLUUYDQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-methylsulfanyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=C(F)C(C(O)=O)=CC2=C1SC=C2 YGEGQTPCLUUYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-benzothiophene Chemical compound COC1=CC=C2C=CSC2=C1 WGDVDMKNSDCNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2C=CSC2=C1 WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000131971 Bradyrhizobiaceae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical class NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 241000434710 Gonotypus group Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241000819999 Nymphes Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCXHBZODUOVOMP-UHFFFAOYSA-N [5-[2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl]-1-benzothiophen-2-yl]boronic acid Chemical compound C(C)N(CCOCCC1=CC2=C(SC(=C2)B(O)O)C=C1)CC YCXHBZODUOVOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N acephate Chemical compound COP(=O)(SC)NC(C)=O YASYVMFAVPKPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine Chemical compound NNC1CC1 GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMVVTIQNWGSEL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane molecular chlorine Chemical compound ClCl.ClCCl IAMVVTIQNWGSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCO AWISGSJZNFRYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HVNZXVCPORLSSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,3,5-trifluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(F)C=C(C(=O)OCC)C(F)=C1F HVNZXVCPORLSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004611 light stabiliser Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SUOVHDGBKPOZBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluoro-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1F SUOVHDGBKPOZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGPHQFRZHWBND-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-1-benzothiophene-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C2=C1SC=C2 GIGPHQFRZHWBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFKBOAFODDZKL-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC2=C1SC=C2 DCFKBOAFODDZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHGAZFARRWTOH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-1-benzothiophene-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=CC2=C1SC=C2 YYHGAZFARRWTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQLDWQRBOUYLOS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-7-methoxy-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC1=C(F)C(C(=O)OC)=CC2=C1SC=C2 HQLDWQRBOUYLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- IAGAKFXDBPKGSJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(2-phenyl-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanamine Chemical compound C=1C2=CC(CCOCCN(CC)CC)=CC=C2SC=1C1=CC=CC=C1 IAGAKFXDBPKGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSSFPYUJMXWNT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[2-(6-methoxy-1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(OC)C(CCOCCN(CC)CC)=CC2=C1SC=C2 OGSSFPYUJMXWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVVBLSNZZQDNV-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)formamide Chemical compound CC(O)CNC=O SIVVBLSNZZQDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPXWGJACZKKMK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]-n-(1-hydroxypropan-2-yl)formamide Chemical compound OCC(C)N(C=O)CCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 NYPXWGJACZKKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYIDEDUTFDYUHM-UHFFFAOYSA-N n-dimethylsulfinamoyl-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)S(=O)N(C)C HYIDEDUTFDYUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005185 naphthylcarbonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SAEMKKTVBSCOFX-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=NC2=CC=CC=C21 SAEMKKTVBSCOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- WKQCYNCZDDJXEK-UHFFFAOYSA-N simalikalactone C Natural products C1C(C23C)OC(=O)CC3C(C)C(=O)C(O)C2C2(C)C1C(C)C=C(OC)C2=O WKQCYNCZDDJXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ol Chemical compound OC1=CC=CS1 WZMPOCLULGAHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
- C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát öj N~ (alkoxi-alkil) -tM^-dialkil-amin-származékok vagy sóik képezik.
A bementia (elfoutulás) fajtái az agyi érelmeszesedés által okozott és a neurodegeneratív elbutulás; számos szer, köztük az agyi keringés javítását, az agyműködés .fokozását stb. kiváltó szerek használhatók e betegségek kezelésére.
A JF~A~3~232S30 és J>?~A~4-9507Q számú szabadalmi iratok szerint az 1,2-etándiol-származékok vagy sóik megfelelőnek bizonyultak az agyműködés javítására, köztük különösen előnyösnek mutatkozott az (benro(b) tí.of.én~5-il) -2- Í2~ (E,h-di-etil-amíno) --éteri] -efanoi-hidroklorid (a továbbiakban T-588) .· További if2--e~ tán-tiol származékokat ismertet az ÜS~A 5,280,032 szabadalmi irat.
A neurodegenerativ dementía típusú betegségek közűi a legismertebb az Aizheímsr-kór (a továbbiakban AD), amelyet öregkori plakk megjelenése jellemez, ennek fő alkotóeleme az amiloid-béta-protein (továbbiakban Αβ) , amely bét.a-.amilóid fehérje- eiövegyületből képződik [Siochemical and Biop'hyslcal
Research Cormuni-cations, 120 885 (1984)1,
Az Αβ az iöegsej te ken vagy a véredényeken rakódik le, és elbutulást stb. okoz (Annual Review of Coll Biology, 10' 373 (1393) ] .
Azt tapasztalták, hogy maga az Αβ a tenyésztett idegsejtek apgptőzisát (sejttérfogat-zsugorodást, sejthalált) váltja ki
DNS-fragmentálődással jellemezhető génexpressziő útján (Brain
Research, «X 147 (1994)(Molecular Eeurobiology, 10 19 (1995) } .
Más | részt |
biakban | HNE) |
Journal | of P |
móltak. | hogy |
okozott | se j to |
(The Journal |
Másrészt az AD betegek agyában a 4“hidroxi-2'-n.onenal ítovábbiakban HME) mennyiségének növekedését figyelték meg (American 437 (1997/}, valamint arról Is beszámoltak, hogy a NNE részt vesz a tenyésztett idegsejtek Ap által sejtelhalásában a lípidefc peroxidációja közreműködésével (The Journal of Neuroscience, 17 1046 (1997)}.
A szakirodalomból ismeretes, hogy a sejtelhalás akkor jön létre, ha a HNE-t tenyésztett ídegsej-teken alkalmazzák, és ez a .sejtelhalás apoptózis (The Journal of Neuroscience, 17 S098 (1997)j.
Emellett, feltételezhető, hogy a HŐSE a különböző .neurodegeneratív betegségek során oxidációs stressz hatására jön létre, és a HNE károsítja az agyban és gerincvelőben levő idegsejt.ekét. Például a HNE mennyiségének növekedéséről számoltak be Parkinson-kórban szenvedő beteg agyában (Proceedings of the National Acadew of Sciences of the United States of America, 93 2696 (1996) ], és .izomsorvadásos laterális szkierőzisban szenvedő- beteg gerincvelejében [Annals of Neurology, <4 696 (1998)].
Ezért az Ap és. KNE által okozott neurooitotoxícítás csökkentésére szolgáló szereket vizsgálták a neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór,- Parkinson-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis stb, kezelésében.
Ismeretes, hogy a neurotrof faktorok, például az idegnövekedé-si faktor (NGF) befolyásolja az idegek növekedését és megújulását az élőszerves-etekben.
A neurotrof faktorok nem csak a központi idegrendszer betegsége-rvel (például Alzheimer-kór), hanem a perifériális ídcgrsnd4*« szer betegségeivel (például cukorbetegséggel kapcsolatos idegbánta Írnak, gyógyszerek által kiváltott idegbántalmak stb.) is kölcsönhatásban vannak, és számos kísérlet történt neurotrof faktorok alkalmazására ilyen betegségek kezelésére [Non to Shinkeí, « 12 1101 (1391)].
Beszámoltak továbbá arról, hogy a roncsolt ülőiáegű modell állatokban az idegvezetékek károsodása helyrehozható NGF-fel segített idegek megújításával [Microsurgery, IS 54? (1995)]. Kivel azonban a neurotrof faktor nagy molekulatömegű fehérje, számos meg ne» oldott technikai probléma van alkalmazása körül az idegbetegségek kezelésében.
Tehát szükség van kis molekulátómega vegyület kifejlesztésére, amely a neurotrof faktorral azonos szerep betöltésére képes.
A '1-588, amely -alkalmas az agyi működés javítására, védőhatást fejt ki az Αβ által okozott, idegsejteihalás ellen [Society fór Meuroscíence Abstracts, 24 1 228 (1998)], fokozza ez NGF tevékenységét (WO 96/12717), amellett megfelelő szer a központi és perifériális idegrendszer betegségeinek kezelésére. Azonban olyan kis mo 1 e ku 1 atomé gy vegyület, .amelynek még erősebb a sejtvédő és sej'tmegújítő-segítő hatása erős antihipoxi-tevékenység mellett, még nem ismeretes.
A feltalálók kiterjedt vizsgálatokat folytattak a fent említett. probléma megoldására.. Ennek eredményeképpen azt. találták, hogy az
73. ?
,... ».*» ·♦»* »·♦; χ ♦ » ί . »
általános képletű Η~{alkoxi-alkil>-Κ, N-dialkii-amín-származékok — amely képletben -3 2
R és R azonosak vagy eltérők, és jelentésük legalább egyik, csoport a kővetkezők közül: hidrogénatom, halogénatom, szabsztituálatlan vagy s-zubsztituált alkil-, aril, aralk.il-, alkoxiaril-oxi-, alkil-tio-.
aj alkenil-, alkenil-oxi-, amino-, alkilszulfoníl-, .arilszulfonil-, karbamo.il- vagy het.erociklik.us csoport,, nem védett vagy védett amino-, hidroxi·-· vagy karboxicsoport, nitro-csoport és oxocsöport;
4 ..
R és R. azonosak vagy eltérők, és jelentésük szubsztituálatlan vagy szubsztituált, alkil-, cikloalkil- vagy .aralkil-csoport;
5' S' 7' 8? mR , mR , nR és nR jelentése .minden esetben azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;
a D gyűrő jelentése 5- vagy δ-tágű heterocíklikus vagy szénhidrogéngyűrű;
m értéke 1-5 közötti egész szám;
n értéke 1-5 közötti egész szám — vagy sóik .anfcihipoxiás hatásúak, .idegvédő hatásúak, és segítik az idegmegá jutást, emellett megfelelő szerek nenrodegenerativ betegségek kezelésére.· Ezek alapján valósították meg a találmány t .
Χ**Χ **** *
*
♦.* *
Ά következőkben látható a találmány részletes ismertetése.
A leírásban a kifejezések jelentése a következő, hacsak nincs másképp feltüntetve.
A „halocénaf cm kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; az „alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutíl-, terc-butil-, pentilhexil-, heptil-, oktil- stb. csoport; a „rövid szénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó, 3.-6 szénatomos alkilcsoport, például met.il-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, ízobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport; a „cíkloalkil-csoport jelentése ciklopropíi-, ciklobutii-, cxklopentil- vagy ciklohexil-csopo-rt; az „arílesöpört jelentése fenil-, naft.il-, indanil·- vagy indenil-csoport; az „araikil-csoport jelentése ar-1-β szénatomos alkil-csoport, köztök benzil-, difenii-met.il-, fcritil- vagy fenetil-csopo.rt; az „alkcxi-csoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-12 szénatomos alkil-oxi-csoport, köztük metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopröpoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, ponti Ι-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-,· cktíl-oxi- stb. csoport; a „rövid szénláncú alkoxi-csoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, köztük metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxí-, terc-butoxi-, pentíi-ox.i-,. hexil-oxistb, csoport; az „aril-oxi-csoport jelentése fenii-oxi-, naftil-oxi-, indaníl-oxivagy indenil-oxi-csoport; az „alkil-tio-csoport jelentése 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, köztük metíl-tío-, etii-tio-, propi.l-tio-, izopropil-tio-, butil-tio·-, izobutil-tío-, tere73.313/BZ
—butil—tio—, pentii-tio-, hexil-tiö~, heptíl-tío-, oktil- | »t* 4 o — t- -Λ. kJ |
sfcfo. csoport; a „rövid szénláncú alkil-tio-csoport jelentési | 3 '1- |
6 szénatomos alkil-tio-csoportf például metil-tio-, etii-t | • >: on x~x . X v f |
propi.i-tío~, izopropii-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, tere-
butil-tio-, pentii-tio-, hexii-ti.o- stb. csoport; az „aríl- | -tio- |
“Csoport jelentése feni 1-t io-,· naftil-tio~, indanil-tio- | vagy |
indenil-tio- stb, csoport; az „alkenil-csoport jelentése | 2-12 |
szénatomos alkenliosoport, köztük vinil-, propenil-, buter | dl-, |
hexenil-, hepteníi-, okten.il- stb. csoport; a „rövid széni | „áncú |
alkenil-csoport jelentése 2-6 szénatomos alkenil-csoport, | köz- |
tök v.inil-, propenil-, boténál-, ponténál-, hexenil- stb. | CSŐ’ |
pért; az „alkenil-oxi-csoport jelentése 2-12 szénatomos alkeníl-
* * — M V X. » .x. -fc, f f — X A V- A > -A. AA V A X, g /f ·9 f ~i. K-V AV AV k * -J. | |
alkenil-csoport jelentése 2-6 szénatomos alkenil-csoport, | köz- |
t.ük vin.il-, propenil-, boténál-, pentenil™, hexenü-stb. | csó- |
port; az alkenil-oxi-csoport jelentése 2-12 szénatomos alks | rni 1- |
oxi-csoport, köztük vinil-oxi-, propenil-oxi-, butenil-c | >xi~, |
pentenil-oxi-, hexeniΙ-oxi-, heptenil-oxi-, oktenil-oxi- | stb. |
szénatomos elkenil-oxi-osoport, például vinil-oxi-, propenil-
oxi-, butenil-oxi-, pentenll-oxi-, hexenil-oxí- stb, csoport | ;; az |
„aikinilcsoport jelentése 2-6 szénatomos alkinil-csoport, | pél- |
dául etin.il-, 2:-propinil-, 2 -bút í ni 1- stb. csoport; az | 3011- |
73.3I3/-U φφ φφφφ *φφ* „ a roll csoport jelentése aril-karbonil-csoport·, például bensői 1naftil-karbonil- stb. -csoport; az „aeil-oxí-escport jelentésacxl-oxi-csoport, például acetil-oxi-, piva.Xoil-ox.í-, fenilacetil-oxx~, 2-amnö-3~me-til~butanoil~oxí~, eto.xx-karbo-nil-oxibonsoíl-oxi-, 3-piridil-karbo-nxl~oxi- stb* -csoport; az „alkíl---amino-csoport jelentése mono- vagy dí-1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, például aastíl-amino-, étil-amíno-, n~prop.il-and.noizopropil-amino-, n~butil-a©i.no-> dimetil-amino-, dietil-amínodii2opropii-axri.no-, di-n-butil-amino- stb, csoport; az „alkil. szulfoni 1-osoport jelentése- 1-12 szénatoíaos alkilszulfonil-cs-o port, köztük metilszulfonil-, etilsznlfonil·-, n-propilszulfo-nii , i z op r opi 1 s zti 1 főni I -, n -bút i lszul.foni.l-, 1 zofou t ί 1 s z u 1 .f on ί 1 szek-butilszulfon.il-, te-rc-butilsz.ulfonll~, pentilszulf onil hexilszulfori.il-, beptilszulfonil-, oktilszulfonil- stb. csoport a „rövid szénláncú alkilszülfőni1-csoport jelentése 1-6 szén atomos alkilszulfonil-csoport, köztük metilszulfonil-, etilszul fonil-, n-propilszulfonil-, izop-ropilszulf onil-, n-butilssulfo nil-, ízobutilszulf onil-, szek-but ilszulf on.il-, terc-butilszul fonil-, pentils'zuifonil- stb. csoport; az „arí Iszui.f Onil-csoport jelentése- fenilszulf onil .--csoport, p-toluolszulfonil-oso port, naftil-s-zulfonil-csoport stb.; sz „alkils-zulfonil-oxi-csoport jelentése 1-12 szénatomos alkiiszulfonil-ox-í~csoport, pél dáui metilszulfonil-oxi-, etilszulfonil-oxi-, n-propxlszulfonil-o-xi —, xzopropiiszulfonil-oxi-, n.~b«txlszulf onil-oxi,· izobutxl ssuif onil-oxi-, szek-butílszulfonil-oxí”, terc-hut ilszulf onil-oxipe n t i 1 s 2 u X fon i1-οχx-, hex xi-szulf onil-oxi-, h ep t ί I s z u I f ο η ί 1 - ο x i oktilszulfoni 1-oxí- stb. csoport; a „rövid széniáncű al.kilszul
73.W/KS φφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ ** fonil-oxi-csoport jelentése 1-6 szénatomos alkilszulfonil-oxí-csoport, például meti.Iszulfonil-ox.i-, etilszulfonii-oxi-, n~ -propilszulfonil-cxi-, izopropilszul.£onii-oxi~, n.~but iiszul főni l-oxi~, .i.zo.foutil.szul.fonil~oxi~, szek-butiiszulfonil-oxi~, terc-butilszulfonil-οχί-, pentilszulfonil-oxi- stb. csoport? az „arilszulfőnil~oxí-csoport jelentése feniIszolfőni1-oxi-, p-toinolszulfonil-oxi-, naftil szulfonil-oxí- stb. csoport? és a „heterociklikus csoport jelentése 5- vagy 6-tagú, kondenzált gyűrűs vagy áthidalt gyűrűs heterociklikus csoport, amely legalább egy nitrogén, oxigén -és kén hetero-atomot. tartalmaz, a gyűrű héteroatómként egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot. tartalmazhat gyűrűalkotó heteroa-tomként, pir ro lidínil-, p i peri d i n i 1 -, pl per a z i n i 1 ~ homöpiperidinil-, morfolinil-, tiomorfolin.il-, kinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, kinuklidinil.-, nil.-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, kinolíl-, kinoiizinil-, tiazolil-, tetrazolil-, tiadiazol.il-, plrrolin.il-, pi rázol xnil~, pirazolidinil-, purinil-, furil-, tien.il-, foenzot.ien.il-, piranil-, ízofoenzofuranil-, oxazolil-, izoxazolil™, benzofuraníl™, indol.il-, benzlraid.azol.il-, benzoxa.zoiil-, foenzizoxazolil-, benzotiazolii-, kinoxalil-, dihidrokinoxalil.-, 2,3-dihidro-foenzotienii-, 2,3-dihidro-benzopirrolil-, 2,3-4H~l~tian.sft.il-, 2,.3-dihidrobenzofur.an.il-, foenzo [hjdioxanil.-, imidaz(2,3-a]piridil-, foenz.o{b}piperazini.l-, kromen.il-, izotiazoli'l-, izoxazol.il-, oxadíazoiil-, piridaziníl-, izoindolil-, izokinolil-, 1,3-foenzodioxon.il™, 1,4-benzodioxa.Fi.iX~ stb. csoport.
a gyűrű lehet homopiperazίni1-, tetrahidroimidazoli•T3.SI3/BS
4W** ** ******** χ Φ « Φ ♦ * β X X * « * φ Φ * * * * * * φ« Φ ** * *'*
A D | 5-6 tagú |
egy - 0, | N és S ~ |
~>~b ragu | aromas h« |
triazin, | pí ridazin, |
pírról, | oxazol, t i |
» «·_ s | |
pxran es | furatán g |
gyűrűkre | a t« |
áraz in, piridin, furán, tiofén, pipa ra sin, pirazolidiii,
1, 3-tiazol ár tetrahidro-2'H-pirán,· tetrahiáro-2H-tiopirán, piperidin, dioxán, oxatián, mo-rfolin, tiomorfoiin, ditián, pírról!din, tetrahid r ot iof én, t e t r áh id.ro furán, ímidazoiidin, tetrahidroizotiaz.o.1, 1,3-dioxalá.n, t-etráhidroizo-xazol, 1,3-oxazolán, ditiolán, oxatiolán és dio-xalán stb. gyűrűk.
A D- 5-6 tagú szénhidrogéngyűrű lehet 5-6' tagú telítetlen szénhidrogéngyűrű, például benzol-, ciklohexén- és- ciklopenténstb. gyűrű, ás telített, szénhidrogéngyűrű, például ciklohexanés eikiopentán-gyűrű.
4
Az alk.il-, eikloalkil- és aralkil-csoporton levő R és R szufosztituens, valamint az aikil-, aril-, araiki1-, alkoxi-, aríi-oxi-, alkil-tio-, aril-fcio·-, alkenil-, alkenil-oxi-, amino-, aikil-szuifon.il-, aril-szulfonil.-, karbamoil-, és a.z R* és RA hetero-cikli.kus csoport lehet legalább a következő csoportok valamelyike: halogénatom, nitrocsoport, rövid szénláncű alkilcsoport , ciki oa 1 ki 1-cso-port, a r il csoport, arai k i 1 - csoport, rövid szé-nláncú alkoxi-cs-oport, aril-oxi-csoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, rövid szénláncű aikenilcsoport, alkinilcsoport, aikiiszulfonil-csoport, arilszulfoníl-csoport, acilcsoport, acil-oxi-escport, al.kil-amino-csoport, karbamoil♦*«* **♦: * * φ * * . φφφ ♦ *
... » * * csoport, nem védett vagy védett aminocsoport, nem védett vagy védett hidroxlcsoport, nem védett vagy védett karboxicsoport, heterociklikus stb. csoport.
A karboxicsoport védőcsoport ja lehet bármely csoport, amelyet általában, karboxicsoport védésére alkalmaznak, közülük példaként említhetők a rövid szénláncú. a I.ki lesöpörtök, például a metil-, etil-, propi'l-, izopropíl-, 1, 1-dimetil-propil-, butil-, terc-but.il- stb. csoport? .árucsoportok, például fen.ll-, naftáistb. csoport; ar(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például benzil-, difen.il~weti.l-, tritil-, p-nltro~benz.il-, p-metoxi-benzil-, hisz(p-mstoxi-fenil)-metil- stb, csoport? aoil-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például acet.ll-meti.i-, benzol.l-met.il-, ρ-nitro-benzoil-metil-, p-bróm-benzoil-metil-, p-metánszulfonil-benzoil-metil- stb. csoport; oxigéntartalmű heterociklikus csoportok, például 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrofura.nil- stb. csoport? halogén- (rövid szénláncú alkil)-csoportok, például 2,2,2-triklór-etil- stb. csoport; rövid szénláncú alki.l-sz.ilil-rövid láncú alk.il-csoportok, például 2-(trimetil-szilil)-éti 1stb. csoport? acll-oxá-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például acetoxi -metil-, propionll-oxi-met 11-, pivaloil~oxi-ri.et.ilstb. csoport; nitrogéntartalmú heterociklus-rövid szénláncú alkil—csoportok, például £talimido-woti1, szűkeinimído-metiistb. csoport; cikloalkil-esoportok, például ciklohexil- stb.
csoport; rövid szénláncú alkoxi-rövíd szénláncú alkil-csoportok, például met oxi -met i 1 -, metoxi -etoxi-metil-, 2- < trimet.il -s zilál) -etoxi-metil- stb. csoport ; ar-(rövid szénláncú alkoxi;· - (rövid szénláncú alkil.)—csoportok, például benzil-oxi-metil- stb. eső7.3.813/SS »* φφφ-» ΦΦβ>* e Φ. φ » β Φ « * Φ * « * φ φ » 4 * « * φ«ί » 44 Φ X* port; rövid szén-láncú alkil-tio-rövid szénláncú alkil-csoport, például metil-tíometil-, 2~metil~t.io~etil- stb. csoport; arii-ti.o-rövxd szénláncú alkil-csoportok, például fenii-tio-metilstb. csoport; rövid .szénláncú alkenil-csoportok, például 1,1-dimetΙΙ-2-prcpenii-, 3-sieti l-3~foutem.il-, alül- stb·. csoport; szubsztituált sziüi-csoportok, például brrmeül-szil i 1-, t r i e t i I - s z i 1 i 1 -·, i r i1zopropiI~ s z i1 i 1 -, di e t i I-1 zop rop i 1 - s z il 11-, terc-butil-di.metil-szii.il-, terc-butil-difenil-szili1-, difenil-metil~szil.il-f terc-butil-metozi-fenll-szllil- stb. csoport,
A hidroxiesoport védőcsoportja lehet a hídroxicsoport védelmére szolgáló bármely csoport, amelyre példaként említhető az acilesöpört, például benzii-oxi-karbon.il-, 4~nitro-foenzil~oxi~
- ka· r bo n i 1 -, 4 -bróm - be n z i 1 -ox i - ka r bon í1 -, 4 -me t οχ í -be n z i I - o z i -karbonii-, 3,4-dimetoxi-ben.zii-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, terc-foutoxi-karbonil-, 1,1-dimetil -propoxi-karbonii-, I zop ropoxí - ka .rfoon II-, i zobutoxi - ka rboni I -, di fen 11 -met oxi - ka rboni .1 -, 2,2, 2-t.r.lkl0r-et-oxi~karbop.il-, 2,2,2-tribrőm-etoxi-karbonil™, 2- •(trimetil-szilil| -etoxi-karbonil-, 2- (féhil-szulfoniX) -etoxi- karbonii-, 2- (trífenil-foszfonio) -etoxi-karbonii-, 2-furfuriI- oxi - ka r b on .11-, I - a daiaa n t i 1 - οχ I - ka r bon i 1 -, vinil-oxi- karbon 11-, allil-oxi-karbonii-, S-benzii-tio-karboní 1-, 4~etoxi-i--naft.il-oxi-karbonii-, 8-kinolii-oxi-karbonii-, acetil-,. formil-, klór-acetil-, diklér-acetil-, tríklór-acetii-, trif luor-a-cetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, pivaloil-, benzoíl- stb. csoport; rövid sséniáncú alkilesepertok, például metil-, tere-buti!-, 2,2,2-triklőr-etii-, 2-(trimetil-sziliíj-etil- stb.
csoport; rövid széniéncű alkenil-csoportok, például allil- stb.
73.S13/8E »»»» «»»« *»♦* ·*»« »' ««***, » » » » · » «. * »» » «« » ·* csoport/- ar-(rövid szébláncú aikii)-csoportok, például benz.il-, p-metoxí-benzii-·, 3,4~di.metoxi~ben.zil-, difenil-metii- trítiistb. csoport/ oxigéntartalma és kéntartalmú heterociklikus csoportok, például tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tatrahidrotiopiranii- stb. csoport; rövid szénláncú alkoxi- és rövid szénláncú alkil-tio-rövid szénláncú alkil-csoportok, például metoxi-metil-, metil~tio-met.il-, benzil-oxi-metil~f 2-metoxi-efcoxi-metil-, 2,2,2-triklér-etoxi-mefcii-, 2-(trimetil-szíiii) -etoxi-metil-, l-etoxi-etiT-, l-metil-l-Metoxi~et.il- stb. csoport; rövid szénláncú. alkil- és arilszulfonil -csoportok, például metánszul fon.il-, p-tolaolszulfonil- stb. csoport; és szubsztituált szílilcsoportok, például trimetil-szilil-, trietil-szilíl-, tr1 i . zopropί1-sz i1i1-, dietil-izopropíl-szilil-, terc-but11-dimetil-szí Líi~, terc-butil-difenil-szilil-, difeníi-met il-szii.il-, terc-butil-metoxi-fenii-szilii- stb* csoport.
Az aminocsopo-rt védőcsoportja lehet az aminocsopo-rt védelmére általában szolgáló bármely csoport, közülük példaként említhetők az acílesöpörtök, például a trikiör-etoxi-karbonii-, tribróm-efoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, o-bróm-benzii-oxi-karbonil-, (mono-, di-, trí-}~ klór-aeetí 1-, trifluor-acetil-, f enil-acetí!.-, formil-, acetil-, benzoil-, terc-siail-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbon 11 3, 4-dimetoxi~benz.il—a.xi-karboníi~, 4- (fenii-azo) -benzil-oxi-karbcnil-, 2-furfuril-oxi~karboníl-, difeni.l-metoxi-k.arbon.il-, 1, l-dimeti 1-propoxi-k'arhon.i 1~, izopropoxi-karbonilftaloii-, szukoiníl-, alanil-, leucíl-, 1-adamant.il-oxi-karbon.il-, 8-ki.nolíl-oxi-k.a.xbonil- stb. csoport; 73.3n/BE ar-ίrövid szénláncü alkil)-csoportok, például benzil-, dífeniimetil-, tritíi-· stb. csoport; aril-tio-csoportok, például 2~ nitro-fenil-tio~, 2,4~dinitro-íeni.l-tio- stb. csoport? alkilvagy aríl-szulfonil-csoportok, például me-táns-zulfonil-, p-to~ luolszuüon.ii~ stb. csoport; dl (rövid szénláncü alkil-amino) -rövid szénláncü ulkiliáén-csoportok, például », b-dimet 11.-amino-métáién- stb. csoport; ar-(rövid szénláncú alkálidén)-csoportok, például benzil idén-, 2~hi.droxi-benziliáén~, z-hidroxi-5-kiőr-benzilidén- stb, csoport; nitrogéntartalmú heterocikiikus alkilidén-csoportok, például ü-hídroxl-á-piridil-metiién- stb. csoport; cikloalkilídén-esoportok., például ciklohexiiidén-, 2-etoxl-karbonil-ciklohexilidén-, 2-otoxi-karboniI-cikIopontilódén-, 2-acetil-cikIohexilídén-, 3,3~dímetii~5-~oxi~cikloheüildén- stb, csoport; diaril- vagy di-ar-(rövid szénláncú alkii-főszforII)-csoportok, például dlfenil-foszforII-, dibenzii-fosztoril- stb. csoport; oxigéntartalma heterociklikus aikílesöpörtök, például o-metil-2-oxo-2H-l,3-díoxoÍ-á-ü-metilstb, csoport; szubsztituált szílllcsoportok, például t restet ü-szüli- stb. csoport. Az ”ar” kifejezés jelentése aril.
Az (1) általános képletű vegyület sói általában ismert sók, amelyek a bázikus csoportoknál képződnek, például ami(csoport, és a savas csoportoknál, például a hidroxiosoport, karhoxicsoport stb. A bázikus csoportnál képződő sókra példaként említhetők az ásványi savak, köztük a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav stb. sói, szerves karbonsavak, köztük a hangyasav, ecetsav, cítromsav, -oxálsav, fumársav, maleinsav, aImasav, borkösav, aszpaxaglnsav, triklőr-eoetsav, trifluor-ecetsav stb, •?.s,feU3/S£/GM χφφ« ««»* ** **** **** > X X - * « *
Φ Φ * * * · * . *
-Λ * *'*' * ♦sói, és szulfonsavsók, például a xaetánszulfonsav, benzolszul£ ο n s a ν, p -1 ο 1 uo Isz «1 f ó n s a ν, n® z i tiléns z u 1 £ on s a v, na £ t a 1 i n s z u I ~ fon-sav stb. sói. A savas· csoportnál képződő sóra példaként említhetők az alkálifémek sói, például a nátrium-, kálium- stb, sók; alkálitoldf érnek sói a kalcium-, magnézium- stb, sók; ammőníumsók; nitrogéntartalmú szerves bázisok sói, például a trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, piridin, Ν,Ν-dímetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, dietil-amin, diciklohexil-amin, prokain, dibenzii-amin, N-ben.zil-béta-fenetil-amin., l-efenamin, N,Ni-dibenzil-etílén-diamin stb. sók. A fent megadott sók közöl előnyösek a gyógyszerészetileg előnyös sók.
A következőkben a. találmány .szerinti vegyületek' felsorolása látható az 1-7, táblázatokban.
A táblázatokban az Me jelentése betűcsoport , az Et etilcsoport, a Ph pedig fenilcsoport.
1. táblázat
R—CH2—(ΟΗ2“τ~θ—óCH2~i~~R
-R3 n
Z3. <313/8&
12, 3~.Dihidro-lH-5~inden.il
1.4-Benzodioxán-6~il
Senzofb] t.io-£en-5~il
-Met ί 1 -1, 3 ~benzot iazol
Sen zó [bj fcio-f en-4-il
Benzo (b] t.iofen-5-xl
Benzo (fe ] t ío-f.en-5-i
Be η z © (fe ] t i o £ e n - 5 ~-i 1
Benzo [fej tiofen-5~il ; Be η ζ a [ fe ] t x o fen - 5 - ί 1
Benzo(felt iofen-5-il
Benzo[b]txofen-5-ii
6 : Be η ζ o í b 11 i o f en - 5 - i 1
Benzo(fe j tiof en~5-.il 28 j Benzo (bj fio.fen-5-il
iBenzoíb]tiofen-S-ii
73.S13/SS:
♦ ΧΦΦΦ ♦* -*ΧΦΦ ♦
3-ΒensódίοχοX-5-ί1
S-.SenzodiGXöl-S-ii en- ζo ö j v; χ o ren - 5 -χx
Be η ζ o [ b ] t x o f e h ~ -5 - χ 1
Benzo- f fe I tiofen—5~il
3-anzo f fe} txofen-5-i 1
/R3 n XR4 φ* φ#** **<
táblázat
R-CHa-fcHaA ín
1- | 3 | í | 4 | |||
R | 1 JS | n | R | í | R | |
------------ | t | --L— |
0 f Ben z o [ b 311 o fen - 5 ~ ί 1
Benzo [b I t.lofen-5-il
Benzo[bjtiofen-5-il
Benzo [b] t.io£en~5-il
Benzo toj ti.oten-b
Ben z o{b]fci ofen-5~I ; Benzo íb]fcIofen-5-il
Benzo[b]tlofen~5~il
38 | } |Benzo[b]txofen-5~xl | h | I 3 |
39 | |Benzo[b]tiofen-6-iI | h | [2 |
Benzolfoj
?roren~ /~xl ben zo(fo11 iof en-5 benzo[fo]tiofen-5 benzo[bjtiofen-5
2-Fenil
2-Fenü
2-Fluor-benzo (bj tioíen-S-il
3-Fluor-benso [b] tio.fen-5 ΐ 4~Fluor~benzo > b] fc.io.fen-5-.ί.Ι
9 6-Fluor-benzo {b31io£en~5~i
Ι7-Fluor-benzo[b]tiofen-i-il
-benzo[b]tiofen-5
-benzo [bj tio.fen-5
* *«»* » * χ ο φ φ « ♦·♦ *
ΦΦ φφτφφ ΦΦΦΧ Φ Φ * . ♦
Φ φ * Ο φ φ * « *
ΦΦ φ ΦΦ
51 | 2-Klór~benro (foItiofen-5~il | 1 | 2 | etil | 1 etil | |
52 | 4 -Klór-benső [fej tiof sn-5-il | 1 | 2 | etil | etil | í |
53 | 3-Bróm-benzo [h] tiofan-S-il | I | 2 | etil | etil | I |
54 | 6-Metoxi-benZ'O (bj tiofen-5-il | Pi | 3 | Tset.il | metil | |
55 | 6- (Dimet il-andno) ~ -benzo{fo1tiofen~5~il | 2 | 2 | etil | etil | 1 1 |
56 | 2-Karboxi-benso fb} tiofen-S-l | 1 | 2 | etil | etil | 1 |
57 | 2- (Amino-karbonxl) benzo [fo> -tiofen~5-il | 1 | 2 | etil | etil | 1 |
3, táblázat
Sssára | R | 5 xs. | s | „3 1 i K. R r........... | ||
58 | 1-Naftil | 1 | 2 | etil | etil |
59 | l~Naft.il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxi-etil |
60 | 2-Naftii | 1 | 2 | metil | 2-hidroxi- -etil |
61 | 2 - (6-Metox'i-na fti 1) | 1 | 2 | metil | metil |
62 | 2-(S-Metoxi-naftil) | I | 2 | etil | etil |
63 | 2-(δ-Metoxi-naftil) | 1 | 2 | metil | 2-hidroxi~ e t i 1 |
64 | 2-Heti 1-1, 3-benzot.iozoi-S-il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxi-etí I |
65 | Benső fb) tiof.en.~4 -il | 1 | 2 | metil | metil |
66 | B-enz-o [b f t .iofen-4~.il | 1 | 2 | metil | 2-hidroxi-etil |
67 | Bensőfb)tiofen-5-il | i. | 2 | etil | 2-hidroxi-etil |
68 | Bensőfb]tioíen-5-íl | 1 | 2 | 2-hidroxi- -etil | 2-hidroxi- -etil |
69 | Benzo[b]tiofen-5-i1 | 1 | 2 | met il | 2-hidroxi-propíl |
70 | Benzo [fo] tiofen-5-il | 1 | 2 | metil | 2-idimetil- amino)-etil |
?3.81373ε * *
Φ ♦ » ♦ «
ΦΦ
Ϊ3 #♦♦4 ** * * Φ
«
Ί----1l;2 Iroetil
3-hidroxi · -orooil itóenzo{fo jt ί ofen-5-iI met ii
| Benzofb] tiof.en-5-ii | Benzofbj tiofen-5-íl
Benzo[tejtiofen-5-il
Benzo (bJtiofen-5-il
-{1;hidroxi-propil) metll
4-metox; 5-benzil metll
4~ fluor-benzil ;2 hnetil
4-nitro-benzil
IBenzo[b]tiofen-5-il
Ben s o(b]t iof en~ 6-í1
Benzo [fo 1 tiofenBenső[fo] tiofen-6-íl
Benzo[foj ti.ofer~7~i
Benzo f fo] tiofén-7-il
3.
Benzofb}tiofen-4-il |Benső[fo]tiofen-o-íl i SsámJ jBenzo[fo]tiofen-6-il
Benzo [b] tiofen-5-ϋ
Benzo[fo ]tiofen-5-ii
8 í Ben zo[fo]t i o f en - 5 - i 1 jmetll 42-metoxi' etil
4. táblázat etil etil met.il ciklopropil met 13.
mefcii
Eteti 1
RS íCiklopropil e:ii
2-hidroxi·
-etil benzil metil 2-hidroxi -etil
2-hidroxi.·
-etil
2-hidroxi
-ebi 1 η I
R~
12-hidroxi- : | 2-hidroxi- | |
2 | -etil | -etil |
j | 2-hidroxi- | |
s. | metil | -etil |
2-hidroxi •etil metil
2-hidroxi·
-etil
D im e t i 1 - a m i η o - b e η z o (b ] j-tiofen-5-il
0 12-Metíl-foenzo [fo] tiofen-5~il
v.rm/sss
12 jetii metll
2-hidroxi{ ή. í .19 ♦ »*»« 0 0 00 88 0»** * χ * *
0 0 0 0 * 0 0 « * *
0* 0 00 β
{4-Klór-benzo[b]tiofen-5-il|I 6-Klór-benzo[bjtiofen-5-ilI1
2-FÍuor-benzo(b] tiofen-5-íl 1
2-FIuor-benzofbltio.fen-5-il 1
- Fiuor-benzo [b] tiofen-5-xl 11
4-FIuo r-benzo{b]t iofen-5-i1
-Fluor-benze (fej t íof en-5-il
- Fluor -ben zo (b} t iof en- 7-i 1
- Fluor -ben zo [ b} t iof en- 7 -11
5- Fluor-benzo· [b] tiofen-5-i .1
6- Fluor-benzo- (b ] t i of en- 5-il δ-Fluor-benzo íb]fciofen-5-i1
103 6-Fluor-benzo (b j t iof eé-7-il ö 4 β-Fluor-benzo (b j tiof en
5,7-Difluor-benzo [b j tiofen.-5-iI_
15,7~D.ifluor-benzo[b 1 A3 6 11 io f en - 6 ~ i.1 / S-Hidroxi-benzo [b] tiofen-5-il
103 6-Hidroxi-benzo ífo] tiofen-5-il .10.3 I 6-Metoxi~henzöíbjtiöfen~5-il
c.
táblázat
?uum
112
113
6-Fluor-7- (metil-tio) benzojb]tiofen-5-il |6-Fluor-?-(metil-tio) j-benzo[bltiofen-5-il
6~ FIuor- 7 - (met i1-1i o) -benzo |b] fiofen~.5-il.
.2- (1 -Hidroxi-l-meti 1)
-etíl-benzoCb} tiofen-5-i.l !4H-4~ Kromenon~6~i1
1,4 -Benzodioxan-6~.il
4K-4-Kromenon-6-il
2- {3-Píridil} -foenzo [fe] 115 Uiofen-5-il
116 3enzo[b]furan-5-il
117 í 5-Metoxi-benzo· (bl furan-6-il
118 15-Metoxi-benzo [b] furan.-6-il
Γ áll
120 L2H-2,2-Dimetil-kx'omen~€~il
2.H-2 - Kromenon-6~ il
H~ 4 -Kromenon- 6- il
125 ÍIH-Benzofb)imidazol-S-il :1
126 6-K.i.noxa 1 í ni I ~ [Ϊ , 2, 3,4~Tetrah.idro~6 3-4? -kinoxalini 1
6. táblázat
73.SÍ3/3S »Φ*Φ *Χ*« ΦΦ ΦφΦΦ ««-φ-» Α Φ * Φ Φ ♦
Φ ΦΦΦΦ' φ φφΦ φφφ X Φ
ΦΦ X ΦΦ χ *Φ
I132 IBenzo(fo)tio£en-5~ii
Benzo [fo]tiofen~5-il iSenzo[tolfciofen-5-il
Benzo[to]£uran~4-í1
Ben zo [to] íuran-~5-iÍ
141 ΐBenzo[fo]furan-6~íl j-CHg
14Z |Ben ζ o(fo1t io fen-S-ί 1 4______ nzo [fo] tío£en-6~il
Senzo[fo]tiofen-5-il
Senzo [b] tiöfen-~7~il [
Benzo [fo ] íursn~7~il j-CH2~CHp4e}~
7. táblázat
Benzo[fo]tiofen-5-iI
Benzo [fo] tiofenBenzo ífoj ti.o-£en~5~il
Benzo [fo j tiof.en-5-xl Benzo(fo]tiofen-S-ii
-i τ st n .3 ;metil ![metil :och3 /OC (He) 3 imetil
-COOEt
-COPh
: 14 3 Senzo(to]tiofen
COCH2Ffo ~COCH(MB2>
(153 Senzo[fo]tiofen ?3.313/SE
0ΦΦ0 Φ>Χ·0 « X Φ Φ * *
Φ X X Φ φ φ X Φ Φ * β· 0 φ« Φ «Φ Φ **
A következőkben az (X) általános képletü N~(alkoxi-alkil)N,.N-dialki 1-asdnoszármazékok vagy sóik. előállítására szolgáló stötís z er e k i sme rt été se követ ke z i k.
Az (X) általános képletü aminoszármazékok v.agy sóik -előáll járásokkal., vagy ilyen eljárások
N-(alkoxi-alkil)~N,N-dialkiiithatók magukkal az ismert elkombinálásával, például az itt követ kezd módszerekkel
Rt
R2 rCHgj—ÓH -'rml
X'W-CájA—hf ' r4 [3a]
hn:
zR3
T?4 [51
Rt v% s 0 i -~ΗΤΗ2 ?—o—tea a-—cok xén+1 ’x •'riö )
F?4
Rt {
.Rí I
X'X'X , , , , ,-«3 ( D | —H~ÓK2r“Ö—rCHsá—N \ ••''ítí+í ' '« :r4
3. előállifcási eljárás
fCHjjj—Xv
n [7a] (la] ahol a képletekben **** ** **** *,**♦ Φ χ » φ * ♦ φ Φ Φ χ Φ Φ
Φ * * * * * * * φφ φ ΦΦ « **
4
R , R , m és η jelentése azonos a fent megadottakkal, és „ 2
X es X jelentése egymástól függetlenül lehasadő csoportot jeΣ ·3Π t‘.<
Amint említettük, a lehasadó csoport például halogénatom, rövid szénláncú alkil-szulfoníl-oxi-csoport, arí 1-szulf.onil-ox.icsop-ort stb. lehet.
A továbbiakban az eljárásokat alkotó lépések magyarázata következik..
1, előállítást eljárás
A (2a) általános képletü vegyületet a (3a) általános képletü vegyülettel reagáltakják bázis jelenlétében, így (la) általános képletü vegyület keletkezik.
A reakciót jól ismert eljárással valósítják meg, például a (Tetrahedron Letters, 38 3251-3254 -1975)1, illetve a (Shin
Őíkken Kagaku K-oza, 14 (I), szerk: Chemical Society of Japan, 567-611 (1977), Maruzen kiadó} munkákban látható, vagy ezekkel analóg módon,
Bázisként például nátrium-hibridetf nátrium-hidroxidot, ká~ lium-hidroxidót, kálium-terc-butoxidot stb. lehet használni.
A reakcióhoz szóba jöhető oldószerek például a halogénezett szánhidrogének, köztük a .metílén-diklorid, kloroform stb.; éterek, köztük a t.etrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi. stb,; szulfoxidok, köztük a dímetil-szulfoxid stb,; amidok, köztük az h, B-dimet 11-formamid stb.; tercier alkoholok, például a terc-butanol stb.; víz.;· stb. Kívánt esetben, ezek az oldószerek keverék formájában is alkalmazhatók.
A reakció végbemehet katalizátor jelenlétében vagy távoliét73.§13/SE φφ-φ Φ*Χ·Φ »φ **** ♦*** φ 6 4 4 6 '* φ * « » * * at 6 *· * * »· *
VU $ ♦ * * ·** eoen.
Ami a katalizátort illeti, az általánosan ismert kvatemer ammóniumalapű fázistranszfer katalizátorokat alkalmazzák, közülük előnyösek a tetra-n-butíl-ammőnium-hidrogén-szülfát, tatran-butil-as^ónium-bromid stb.
A (3a) általános képletű vegyületet és a bázist egyaránt a (2 a) általános képletű vegyölettel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól (2a) vegyűiet mennyiségben. A katalizátort Q,01-0,30 mól/mől (2a) vegyűiet mennyiségben alkalma zzák.
A reakciót rendszerint -5Ö®C és +200eC között, előnyösen 0°c és +150a'C között végzik, lö min és 20 h közötti időtartamig.
2, előállítási eljárás (1) A (4a.) általános képletű vegyületet vagy reakció-képes származékát az (S) általános képletű vegyülette! reagálhatják, így (Sa) általános képletű vegyűiet képződik.
A reakciót ismert eljárással valósítják meg, ilyet ismertet a (Jíkken Kagakn Kosa, 22 szerk: Chemical S-o-ciety of Japa-n 137173 (1922, Marüzen)I, vagy alkalmazható bármely ezzel analóg eljárás .
A (4a) általános képletű vegyűiet reakcióképes származéka lehet például sav-halogenid, savanhidríd, aktivált amid, aktivált észter stb..
Amennyiben a (4a) vegyületet szabad sav formájában alkalmazzák, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végzik.
Megfelelő kondenzálószerek, például az N,N-diaikil~
-karbodiimidek, köztük az Ν,Ν-dícíklohexii-karbodiImid stb.; a
-?3,sn/as
λ. -y ·««** **·»♦· ** φ Φφφ 9 χ
Φ φ * Φ ♦ * χ -X Φ * 9 « 9 Φ χ* » Φφ * ** halogéhező-szerek, például a tionil-klorid stb.; halogénezett alkil-észterek, köztük az etil-'kloroformát stb.; aktiváló amidélőszerek, például a karbonil-diimidazol
ÍCS Φ f azroxeozo szerek, köztük a difenii-foszforxl-azid stb.
A kondenzálószert a {4a} általános képletö vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben, alkalmazzák, előnyösen 1-5 mól/.mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
Megfelelő oldószer a reakcióhoz például a viz.? halogénezett szénhidrogének, például a metilén-diklorid, kloroform stb.; éterek, .köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol stb,; .s-zulfoxi.do-k, köztök a dimetil-szulfoxid stb.; .amidok, például az N,M-dimeti1-formamid stb.; észterek, köztük az etil-acetát stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; nítrilek, például acetonitril stb.; heteroaromás vegyületek,· köztük a pirídin stb. Ezek az oldószerek szükség esetén keverék formájában is. alkalmazhatók.
A reakciót bázis jelenlétében is meg- lehet, valósítani,
Megfelelő bázisok lehetnek például a szerves, szervetlen bázisok, például a trietil-amin, dii2opropil~amin, 1,8-díasabicikio[5.4 ..0)undec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátríum-hi-dríd stb.
A bázist a {<«) általános képletű vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen l-lö mó.l /mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
Az (5) általános képletű vegyüíetet a <4a) vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1.-20 mól/mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
7.5,8Ϊ3:/Β8 φφ φφφ*
ΦΦΧΦ ΧΦΦΧ φ* X» χ φ χ χ Φ Φ
S φ * * * Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Α φφ Φ XX φ ΦΦ
A reakció rendszerint -50 °C és +200 °C között, előnyösen 30 °c és tlQQ “C között megy végbe, lö min és 20 h közötti időtartamon át.
(2) A (6a) általános képletü vegyületet hagyományos redukciónak vetik .alá, ekkor (la) általános képletű vegyület képződik.
A redukciót ismert eljárással végzik, ilyet ismertet a [Shin Jikken Kagaku K'oza, IS (.11), szerk: Chemical Socíety of dapan 2:9--244 (1977, Marúzen)], vagy bármely ezzel analóg eljárással.
Megfelelő oldószerek a halogénesett szénhidrogének, példán! a metílén-diklorid, kloroform stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, köztük benzol, toluoi, xiloi stb.; alkoholok, köztük metanol, etanol, izopropanol stb. Ezeket az oldószereket, kívánt esetben alkalmazhatják. keverékek formájában is.
Redukálószerként például alumínium-hidrád·, köztük litiumhidrid stb.; bór-hidrid, például bíborán és nátrium-bőr-hidrid jöhet szóba.
Amennyiben nátrium-bér-hidrid a redukálőszer, a redukciót előnyösen Lewis sav, például bór-trifluo-rid—dietil-é-t-erát stb. jelenlétében végzik.
A redukálőszert legalább 0,5 mól, előnyösen 1-10 mól/mól (6a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A Lewís savat a redukálószerrel legalább ekvimolekuiáris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól redukálőszer mennyiségben-.
A reakció rendszerint -SÖ ’C és +200 ’C között, előnyösen 0 *C és -1-110 ’C között megy végbe, 10 min és 20 h közötti időtar73.8Í3/&S φφ«* φ**φ φφ φφ*·φ **--φφ > Φ Λ · Φ *
Λ φ ΦΦΦ Φ φ φ Φ Φ Φ * * * φφ 4- ΦΦ * ** tam. alatt.
3. előállítási· eljárás
A (,7a) általános képletö vegyületet <5} általános képletű vegyülettel reagáltatják bázis jelenlétében vagy távollétében, így (la) általános képlett vegyületet kapnak.
A reakcióhoz megfelelő oldószerek például a víz; halogénézett szénhidrogének, köztük a metilén-diklorid, kloroform stb.; aromás szénhidrogének, köztük a benzol, toluol, kilói stb; éterek,. például tetrahidrofurán, dioxán stb.; alkoholok, például metanol, etanol stb.;. nitrilek,· például acetonitril stb.; amidok, köztük N,-N'^dimetil-formamid stb..; szulfoxidok, például dimetli-szulfoxíd stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók keverékek formájában..
Ami a megfelelő bázist illeti, ez lehet például szerves vagy szervetlen, .bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 1,8diazabiciklo(5.4.Qjundec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb.
A bázist a (7a) általános képletű vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben használják, előnyösen 1-2Ό mól/mól {?&} vegyület mennyiségben.
Kívánság szerint a reakció végbemehet katalizátor jelenlétében.. Megfelelő .katalizátorok például a kálium-jodid, nátrium--jodid stb.
A katalizátort 0,01-10 mól mennyiségben, előnyösen 0,1-1 mól/mól (7a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
Az (5a) általános képletű vegyületet a (7a) vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól/mól 73/813/83 ι5 vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A reakció rendszerint 8 °C és +200 °C között, előnyösen +20 ’C és +150 ®C között mecy vé iö nin és 20 h közötti időtartam alatt.
Kívánság szerint a reagenseket és bázisokat alkalmazni lehet a fent említett 1-3. előállítási eljárásokban oldószerként, azok jellegétől £ üggŐen.
Rt föl pl / r5 \ ~ÖH
Rt
RSí m
• Λ-Τ 1 í R7 }.
[31 ’n
R3
JFj z«3
X 1~f“C -4-CON,
U®/ ΐ ró-i í
Rí
x.
öli ,R2 í R5 V í
'ΪΪΪ
GH 2~r’C —f-O—rC—f ’ t 1-5 Ϊ I.
RS / [S3 ro
R4
R3
COR ’B-t
Ré . „ . í , .
iHg-f ~C—j-O~ty'— \ rs / | rs i p '· 'ro '' ’n dl
3/SE
0
Rt
7.
f-o—4c—ccooh Irs j ' 4-1
Rt R2
Vy% <_
R§ ns [6]
R2
-eoM, 'n-1 n-i
/ RS > ί 1 í R? ϊ λ~Ά í . i < C y 'j—CH;—t—C—hO4Q—iX2
K_A ,<>’ 1 5 : !!.)
V P4 \ { > ro
Rt β2 / \ 'X jf —|—CH2—I—C
Aí
73.813/SE
-o-t-c i Φ í L·
X4-—r4 :R« /h
««** **»*' ** *:«** ***'? « 8 8 * * * χ 0 ί * * * Λ β Λ 0 ♦ * * » ♦ ♦ 8 »0 * **
Rt C2 ί \ / \
V'ν'Χ ι Τδ 1 ΓΤ7 ; Λ3
Ο ÍJ j. —HG'—ri-ήί
RSCOOH ,r2 i í > hí
R?
R3 rs
RIO
10. előállítási
R2 'X
R\ «r\/&
r ι x3 a rS · < rS ι K 'm [1] v ; R ·' )—C —é—Q—HC—RN.
(ÁSi \ ;
< 7 v l v ;m : 7 ! O~ \ í 9 l ,R3
ahol a kép 1 ©te kb es
R , R , R , R , R , Rí « , R , m es n jelentess azonos a fent megadót takkal;
R. jelentess hidrogénatom, szubsztituálatlan vg-ay szubsztituált
R10 alkil- vagy cikloalkil-csoport;
, 11 es R egyikének jelentése hidrogénatom, 5-5 tagú heterociklik.ua gyűrű, vagy szénhidrogéngyűrü képzéséhez szükséges szübsztit.uens; és
3 4
X\ X~ és X' jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport .
Az 5-6 tagú vagy szénhidrogéngyűrü képzéséhez- szükséges .813,'SS.
X szubsztítuens lehet például, halogénatom, szubsztituáíatlan. vagy szubsztituált alkil-, alkeníl.-, alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkenil-oxi- arnino.-, alkilszúlfonii-, ar.ilszulfon.il-, karbam-oilvagy acil-csoport, ne» védett vagy védett amino-, hidroxí- vagy merkapto-csoport, karboxi- és nitrc-csoport. A lehassdóc-soport lehet például haiogénatom, rövid .szénláncú alkiiszülfonil-oxi-csoport, ari.lszulfonil-o.x.i-csoport stb.
A továbbiakban az eljárások. lépéseinek magyarázata következ i k.
4. Előállítási eljárás
A (2) általános képietö vegyületet (3) általános képletű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, így (1) általános képietö vegyület keletkezik.
A reakciót ismert -eljárással, az 1. előállítási eljárással azono-s módon végzik.
5. Előállítási eljárás (!) A (2) általános képietö vegyületet (39) általános képletű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, igy (6) általános képletű vegyületet kapnak..
A reakciót ismert eljárással végzik, amelynek leírása a (Shín Jikken Kagsfcu Koza, 14 (1), szerk.: Chemical Society of Jspan 567-611 (1977, Ma.ru zen) } .munkában található, vagy bármely analóg eljárás megfelel.
Megfelelő bázis lehet például -szerves vagy szervetlen bázis, köztök trietil-amin, diízopropíl-etii-a-min, 1,8-díazabicíklo(5.4.0jundec-7-én, piridin, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxíd, kálium-karbonát, fémnátrium, lítium-diizopropil-amid,
73.6Í3/BE
Φ X Φφ X Φ χ φ Φ Φ * φ « « φ φ *
Φ Φ φφφ * χ Φ XX Φ Φ Φ n-butil-Xitium, kálium-terc-buto-xid stb,
Hegfelelő oldószerek a reakcióhoz például a ví zett szénhidrogének, koztak a metiién-diklorid? kloroform stb·.; éterek? például tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének? például benzol, toluol? xilol stb.? szulfoxídck? köztük a dimetii-szulfoxid stb.; amidok, például az rt?N-dimetil~£ormamid stb.? észterek? köztük az etil-acetát stb.? ketonok, például acélon, metii-etil-keton stb.; nitrilek, például acetonítril stb.; tercier alkoholok, köztük a terc-foutanol stb.; heteroaromás vegyületek, például piridin stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben használhatók keverékek formájában.
A (39) általános vegyületet és a bázist a {2} általános képletű vegyülettel legalább ekvimolefcuiárís mennyiségben alkalmazzák? előnyösen 1-20 mól/mól (2> vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’C és + 200 ’C között? előnyösen ö ’C és +150 °C között alkalmazzák 10 min és 20 h közötti időtartam alatt.
(2) A (6) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, így (1> általános képletö vegyület keletkezik.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (2) előállítási eljárással azonos módon.
6. Előállítási eljárás ('U A (4) általános képletű vegyületet vagy reakció képes származékát (5) általános képletö vegyülettel reagálhatják? így (S) általános· képletű vegyület keletkezik.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. {1} előállítási eljárással azonos módon.
7?f i .··’£-£ »*Χ* Κ*Φ* (2) Α (δ) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, igy (1) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. (2) előállítási eljárással azonos módon.
7, Előállítási eljárás
A (?) általános képletű vegyületet (5) általános képletű vegyülettel reagálhatják, bázis jelenlétében vagy tévőliétében, így (X) általános képletű vegyület keletkezik,
A reakciót, ismert eljárással végzik, például a. 3. előállítási eljárással azonos módon.
A (8) általános képletű vegyületet 19} általános képletű vegyülő ttel reagálta!ják, bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (X) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 3. előállítási eljárással azonos módon, (1) A (8) általános képleté vegyületet (10) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltakják, így (11) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (1) előállítási. eljárással azonos módon.
(2) A (IX) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, így (X) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (2) előállítási eljárással, azonos módon.
O .513/32 x
χ. φ X X ΦΧΦΦ φφ 4 4* X 4X44 S Φ 9 4 8 « *44 * *
Φ «. 4 4 4 9 4 4 φφ X 44 * *♦
Α (12) általános képletű vegyületet a szokásos gyűrüzárási eljárásnak vetik alá, így (2) általános képletű vegyületet kapnak .
A reakciót ismert eljárással végzik, például a (The Chemistry of Keterocyclie üompounds, 16-80 (1988, Kodsnsha)1f
LShin .Jíkken Ksgaku Koza, 14 (IX) szerk.: Chemical Society of’ Japan 788-796 (1377, Maruzen) ], [S.hin Jíkken Kagaku Kora, 14 (IV) szerk.: Chemical Society of Japan 1879-2406 (1977, Maruzen)), vagy bármely más analóg munka szerint.
A továbbiakban a módszert néhány konkrét példa segítségével szemlélteti ük.
1.0 1’ (1) Abban az esetben, ha H jelentése aminocao-port és A ~ jelentése amlno-, hid.roxi- vagy merkaptocsoport, a (12) .általános képletű vegyületet karbonsavval vagy karbonsavval egyenértékű vegyüiettel reagáltátják, így (1) általános képletö benzoazolszármazékot kapnak.
A reakcióhoz megfelelő oldószer például a viz; éterek, köztük a tetrahídrofurán, díöxán stb.; aromás, szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi stb.; szulfoxidok, például dimetilszulfoxid stb.; alkoholok, köztük metanol, etanol, izopropanoi stb. ; heteroaromás vegyületek, például piridin stb. Ezek az. oldószerek kívánt esetben keverékek formájában is alkalmazhatok.
Megfelelő karbonsavak lehetnek a hangyasav, eceteav, propionsav, hidroxi-aeetsav, fénii-ecetsav stb.
A karbonsavval egyenértékű vegyület lehet savanhídrld, például ecetsávanhidrid stb.; sav-klorid, például acetil-klorid, etil-klór-acetát stb,; ortoészterek, köztük etii-ortoformiát Z3.Si.5ZSE φφφΜ ΦΦ ΦΦ** ΦΦΦΦ
X Φ φ Φ Φ *
X φφφ Φ * φφφ φ V « * » φφ χ ΦΦ * * * például stb.; amidinek, például aceto-amidin stb.; nitrilek, köztük acetonitril stb.
A karbonsavat vagy egyenértékű vegyületet a (X2) általános képletü vegyülettel legalább ekvimole-kuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól /mól (12) vegyület mennyiségben- alkalmazzák.
A reakciót rendszerint -50 ’C és 4-200 °C között, előnyösen 0 °C es +200 öc között, 10 min. és 20 h közötti, időtartam alatt jgzík, (2;· Abban az esetben, ha R
IV es di jelentése égyaránt aminocsoport, a (12) vegyületet alfa-ka.rbonil-karbonil-származékkal reagáltakják, így (1) általános képletü kinoxalin-származékot kapnak.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például a víz; éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi stb,; .szulfoxido-k, köztük a dímetii-szulfoxid stb.; alkoholok, például metanol, etanol, Ízopropanol stb.; heteroaromás vegyületek, például piridín stb.. Ezek az. oldószerek kívánt esetben keverékek formájában is alkalmazhatók.
α-Karboni1-karbonί1-s zármazékként alkaIma zhat ő péIdául glio-xál, etil-glioxalát, piroszolősav-aldebid, 1-feni.l-l, 2-propén-díon. stb.
Az a-karbonil.-karbonil-származékot a (12) általános képletü vegyülettel legalább e-kvimole kaláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól. (12) vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’C é.s +200 ’C között, előnyösen Q ’C és +200 ’C között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át vég73.813/33 φ«*ί >»««
X Φ * * φφφ φ zik.
(.3) Amennyiben R‘~ jelentése alkil-karbonil-osoport és R ' jelentése hídroxi- vagy merkaptocsoport, a (12) általános képletö vegyületet észterrel vagy reakcióképes karbonsavszármazékkal reágáltatják bázis jelenlétében, így (1) általános képletö krornonvagy tlokromon-ezármazékot kapnak.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például az éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb.; .aromás szénhidrogének, köztük benzol, toluoi, xiloi stb.; amid'o-k, például b,N~
-dímetil-formamid stb.; ssulfoxidok, köztük dímetil-szulfoxid stb. ; alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol stb,; heteroaromá-s vegyületek, például piridin stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók keverékek formájában.
Észterként etil-forrni át, metil-formiét, etil-acetát, etilbenzoát stb, alkalmazható.
Reakcióképes karbonsav-származék lehet például savanhídrid, köztük ecetsavanhidrid stb., sav-klóríd, köztük acetil-kiorid stb,, ortoészterek, például etil-ortoformiát stb., acetálok, köztük N,N~dimetil~fo.rmamid, dimetil-acetáiofc stb.
Az észtert, a reakció-képes karbonsavszármazékokat és a bázist a (12) általános képletö vegyülettel legalább ekvimolárismennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/m-ól (12) vegyület mennyiségben,
A. reakciót rendszerint -50 ’C és +200 ’C között, előnyösen 0 ’C és + 13Q ’C között, 10 min és 20 h közötti időtartam alatt végzik.
i.*· Amennyiben
73. bl 3 / BSi
R' jelentése alkllcsoport, amelyen a béta- és
ΦΧΦΦ »Φ«Χ «φ «φΦΦ ΦΦΦΧ * Φ » * X Φ « » « φ < Φ φ φ * φ φ χ φ χ »* φ φ» » φφ gamma-helyzetben karfooxicsopo-rt szubsztituens van, a (12) általános képletü vegyüíetet gyűrűzárásnak vetik alá sav jelenlétében, így il) általános képletű, 5-6 tagú szénhidrogéngyürü származék képződik.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például az araás szénhidrogének, köztük benzol, toluol, xilol stb.; halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform stb. Ezeket az oldószereket kívánt esetben keverékek formájában is lehet alkalmazni V
Megfelelő savak az ásványi savak, például foszforsav, polifoszforsav, kénsav, hidrogén-fluorid stb.; Lewis sav, például foszfor-pentaklorid, aluminium-klorid, cink-kloríd, ón-kloríd stb.
A savat a (12) általános képletű vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól (12) vegyület mennyiségben.
A reakciót. -50 ’C és +200 cC kozott, előnyösen '0'®C és +130 cC között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át végzik.
Kívánt esetben a reagenseket a fent említett 1-10. eljárásokban oldószerként alkalmazzák annak jellegétől függően.
A fent említett 1-10. eljárásokban a (2), (2a), (.3-), (3a), (4), (4a) , (5), (6) , (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) és (39) általános képletű vegyületeket kívánt esetben só formájában is lehet alkalmazni - Sóként az (1) vegyület sóiról szőlő bekezdésben szereplő sók jöhetnek szóba.
Abban az esetben, ha a (2), (2a), (3), (3a), (4), (4a), (5), (6), (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) és (39) általáS13/SS ** χ,φφχ ** **** ***♦ * » * * * φ 4 Φ » * *
Λ tf φ 4 β * 9 * φφ * *4 * ** nos képletö vegyületeknak izomerje, például optikai izomerje,
geometriai | izomé | r ja, |
feleinek a | tálé | Imán |
szolvatált | terme | kék, |
nek a talál | mány 1 | célj |
Amenny | iben | az |
(5), (δ), | (€a>, | (7) |
általános | képié | tű |
0, (11), (12) és (3S) általános képletű vegyöletekfoen hidroxiessoport, aminocsoport vagy karboxicsoport van, ereket a hidroxi-, amino- és karboxicsoport-okat. meg lehet védeni hagyományos védőcsoportokkal. A védőcsoportok szükség esetén ismert eljárásokkal eltávolíthatók.
Az (1) és (la) általános képletö M~(aikoxi-alkii)-N,Ndialkil-aminos:zárm;azékok átalakíthaték további (1) általános képletö Ν- íalkoxi-alkil) -N, N-dialkil-aminoszármazékokká vagy sóikká, a jói ismert reakciók megfelelő kombinálásával, köztük oxidáció, redukció, alkilezés, haiogénezés, szulfonilezés, szubsztitúció, dehidratáiás, hidrolízis stb. segítségével.
Az így kapott (1) általános képletű íí~ (alkoxi-alkil dialkil-aminoszármazékok vagy sóik a szokásos eljárásokkal azonosíthatók és tisztíthatok, például extrakcíővai, kristályosítással, desztilláclóval, oszlopkromatográfiával stb,
A következőkben a (2a) , (4a), (7a), (2), (4), (7), CS) és (12) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyülőLekhez kiindulási vegyület ként szolgálnak,
A (2a) általános képletö vegyület ismert eljárásokkal vagy ?3 .£3C/B£
ΦΦΦΦ φφφφ φφ φφφφ φ Χχ φ φ φ φ ΦΦΦ * φ
Φ φ X φ -X φ X Φ φφ Φ ΦΦ Φ ΦΧ azok kombinálásával előállítható. Például· a (2a) vegyül látható- az itt következő A -eljárással.
&.x. á.T'á s
Ρξΐ y-vX \ ο I -4 - CHO
Rt ,&2 y'V'X , χ
-m-2 «1. 52
VyX ,. x i Ö h —r—tCM3“í-OH
X-A..X Rt «2 χ , .
( ε> Η —ί—rengi—cofd® 'ín [15a] «1 RZ \v< .
i £> s —(tH2H-XS
Rt .ó2
V vX , , i Π íj -í—-CÍM
- ’fn a képletben
R\ R“ és m jelentése azonos a fent megadottakkal;
jelentése ugyanaz, mint az R csoporté., leszámítva az al keniIcsoo-or tót;
, , 7
R. jeiente.se ugyanaz, mint az R csoporté, leszámítva az alkení lesöpörtök;
R jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-csoport? és
X jelentése lehasadó csoport.
A le hasadó csoport lehet például halogénatom, rövid széniánoú alkil-szulfonil-oxi-csoport, aril-szulfonil-oxi-csoport stb.
(A-l) A (13) általános képletű vegyületet szokásos szénláncbövité-s-i reakciónak vetik alá, ekkor (14a) általános képletű vegyüO.SI3/BK *φ Φφ ΦΦΧΛ «φφφ ΦΦΧ» X» φ « Φ Φ Φ φ ΦΦΧ»
X SÍ » ΦΦΦ Φ φφ X < Φ φ Φ letet kapnak.
A reakciót többek között a [Jikken Kagaku Koza, 22 szerk.: Chemical S-ociety of Japan. 54-68 (1992, Maruzen)} munka szerint vagy ezzel analóg módon lehet véghezvinni. A szénláncfeővitési reakcióra példaként említhető a fittig reakció, a Wittig-Horner reakció stb.
(A-2) A (14a) általános képletű vegyületet szokásos redukciónak vetik alá, igy (2a) általános képletű vegyüiet képződik.
A redukciót például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (11) szerk.: Chemical Society of Japan 29-244 (1977, Maruzen) ]: munka szerint vagy analóg módon lehet véghezvinni..
(A-3) A (14a) általános képletű vegyületet a szokásos katalitikus hídrogénezésnek vetik alá, igy (15a) általános képletű vegyöletet kapnak.
A hidrogénezést ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (11) szerk.: Chemical Society of Japan 333-448 (1977, Maruzen)3 munka szerint vagy analóg módon lehet végrehajtani .
(A—4) A (15a) általános képletű vegyüiet előállítására szolgáló másik eljárás a (13) általános képlett vegyüiet szokásos szénláncbővités.i reakciója lehet.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Jikken Kagaku Koza, 21 szerk..: Chemical Society of Japan 124-133 (1992, Maruzen) ] munka szerint, vagy bármely analóg eljárással el lehet végezni.
A szénláncbővítésí példára konkrét példaként említhető a Wittig (A“5;
) általános képletű vegyületet szokásos
3.31372
4 Κ*** **♦* « » * * $ « * β ♦ * * «« * ** ciániáálásnak vetik alá, így .a (17a) általános képletű vegyületet kapj a k.
A reakciót ismert eljárással, például a (Shin Jikken Kagaku Kora, 14 {111} szerk. ; Chemical Soeiety of Japan 1428-1484 (1977, Haruzen)} munka szerint, vagy bármely analóg eljárással el lehet végezni.
(A-6} A (17a) általános képletű vegyületet a szokásos hidrolízisnek, észterképző alkohoíízísnek vagy redukciónak vetik alá, fém-hidrid, például diísobatíl-ai.urnánium-hidrid stb. felhasználásával, így (ISa) általános képletű vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárásokkal, köztük, a (J'ikken Kagaku Köze, 22 szerk.; Chemical Soeiety of Japan 1-83 (1992,
Maruzen) }, a (Cikken Kagaku Koza, 21 szerk.; Chemical Soeiety of Japan 72-97 (.1992, Maruzen)}, vagy bármely analóg eljárással végre lehet hajtani.
(A-7) A (15a) általános képletű vegyületet a szokásos redukciónak. vetik alá, így (2a) általános képletű vegyületet kapnak.
A redukciót ismert eljárással végzik, köztük a (Shín Jikken
Kagaku Koza, 15 (11} szerk. ; Chemical Soeiety of Japan 2 9-244 (1977, Maruzen)] munka szerint, vagy bármely analóg eljárással.
Hosszabb szénláncú (2a) általános képletű vegyület előállít12 ható a (15a) általános képletű vegyü létből kiindulva, ahol PŐ jelentése hidrogénatom, az (&-1), (A-3) és (A-4) reakciók megismétlésével .
A (4a) és (7a) általános képletű vegyületek előáliíthatók ismert eljárásokkal vagy ezek megfelelő kombinálásával, köztük az itt következő B· eljárással:
eljárás ?3.'3Ϊ3/·£Ε
Rf
RÍ
Β2 ( ί> Η -~ί—-OK *- * χ ,/>ί ' 65-(-7
Γ2&1
Χ2~+Χί7£~~-.Χ8 'ϊ)/5 •ΠΊ (20«Ι *, RÍ
X2~(ch2^-XS
Rt
RÍ φφκφ Μ** ΦΦ** * * Φ X ♦' * « * * # * *
Κ φ Φ X Φ Φ * Φ #» Φ ** * **
,..R2 jiTXT’é ' χ (3¾ rw
R2
X-V , χ ( o is —ó-ckj-I--—q4'-ch>ó-oíí [21al
UHs^O-í-CKs^-COOH a képletben 12 2 x f R , X , m és n jeientese azonos a fent megadottakkal;
R14 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, diaiki1-amino- vagy -ciklikus- aminoesoport; és 6 7
X és X jelentése egymástól függetlenül halogénatom.
A „ciklikus aminoesoport kifejezés 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűs ciklikus amínocsoportot jelent, amely egy nitrogénatomot tartalmaz he-ter-oatómként a gyűrűben, és emellett tartalmazhat egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot, ilyen például a pirrolidinil-, piperidin.il-, morfolil-, tiomorfolil- stb. csoport..
(8-1) A (2 a) általános képletü vegyületet (18a) általános képleté vegyülettel reagálta!ják, igy (7a) általános képletü vegyület képződik,
A reakciót ismert eljárással, például, az 1. előállítási eljárással azonos módon .lehet megkapni.
(B-2) A (2a) általános képletü vegyüietet (19a.) általános képiérrsn/ms «««♦ βίί* *·* *«**
X Φ Φ « · * » 9 * Φ Φ Φ
ΦΦΦ 0 Φ Φ Φ Φ
Φ XX * *Χ tű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, így (20a)· általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót Ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (X) szerk.: Chemical Society of Japan 567-611 (1977,
Maruzen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon végezhetik.
A bázis lehet például szerves vagy szervetlen bázis, köztük fcrieti1-amin, díizopropíi-etil-amin, 1,S-dia.zabicik.lo |5.4.0]undec-7-én, páriáin, natrium-hidroxíá, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, fémnátrium, ütium-diizopropil-amid, n-butil-litium, kálium-terc-butoxid stb.
Megfelelő oldószerek például a. viz; halogénezett szénhidrogének, például matilén-díklorid, kloroform stb.; éterek, köztük tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xílol stb.; szulfo-xidok, például dímetil-szulfoxid stb.; amidok, például K,N-dímetil-tormamid stb.; észterek, például etil-acetát stb.; ketonok, köztük aceton, metil-etil-keton stb.; nitrilek, például acetonitril stb.; tercier alkoholok, például terc-butanol stb.; heteroaromás vegyületek, például pírídin stb. Szék az oldószerek kívánt esetben használhatók kévé rék forma jában is.
A (19a) általános képletű vegyületet és a bázist a (2a) általános. képletű vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól/mól (2a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A reakciót rendszerint -50*C és +200 ÖC között, előnyösen 0 SC és 4-15Ό °C között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át végzik.
(B-3) A (2öa) általános képletű vegyületet a szokásos észtervágy axnídhidrolí zis nek vetik alá, igy íéa) általános képletű ve?3:..S'Í3/BE
4
*.»♦·»·.*·«·»* »* ******** Λ V * » * *
Φ * * * * „ * χ X « * * * * * gyű1et kép ződi k.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Theodra W. Sreen; Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiíey and Sons, Inc,} munka szerint, vagy bármely analóg eljárással végzik.
(8-4) A (4 a) vagy (2öa) általános képletö vegyületet szokásos redukciónak vetik, alá, így (21a) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Ko-za, 15 (115 szerk.: Chemical Society of Japan 26-24 4 (1977,
Mara zen.) ] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.
(B-5) A (21a) általános képletű vegyöletet halogénézó szerrel vagy szul.fonilező szerrel reagáltatják bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (7a) általános képletö vegyületet kapnak.
Megfelelő oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, köztük a metilén-diklorid, kloroform stb,; éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toiuoi, xilol stb,; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid stb.; észterek, köztük, etíl-acetát stb.; nitrilek, például acetonitril stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben keverékek formájában ís alkalmazhatók.
A megfelelő bázisok az adott esettől függően lehetnek szerves vagy szervetlen bázisok, például trietil-amin, diizopropll-etil-amin, 1, .»-~diasabicíklo[5.4.0 j undec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium- karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb.
A halogénező szer lehet például foszfor-oxi-^kloríd, foszforoxi-hromid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, tionil73.m/BK ♦ίφ «ΦΧ«
-kiorid stb,
Szulfonilező szer lehet például a metánszulfonil-kiorid, p-1oluo1 s zu 1 főni 1 - klór iá. stb.
Ά halogénezö szert és a szulfonilező- szert a (21a) általános képletü vegyülettel legalább ekvimole-fculárís mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-2 mól/mól (21a) vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’c és t200 eC között, előnyösen ö nC és 50 ’C között, I — TO min és 30 h közötti időtartamon át végzik.
A fent -említett A és B eljárásokban a (13}, (14a), (15a), (16a), (17a), (2a), (4a), (19a)·, (20a) és (21a) vegyületek kívánt esetben alkalmazhatók só formájában is. A sók azonosak az (1) általános képletü vegyületre vonatkozó- bekezdésben említett sókkal.
A fent említett A és- 8 eljárásokban a (13), (1.4a), (ISa), (16 a) , (17a), (2a), (4a), (19a), (2öa) és (21a) vegyületek lehetnek izomerek is, például optikai izomerek.,, geometriai izomerek, fcautomerek stb. Tehát az összes Izomer alkalmazható- a találmány céliára. A vegyületek hidratált vagy szolvatált származékai és összes kristályformája szintén megfelel a találmány céljaira.
A (13) , (14a), (15a) , (ISa), (17a) , (2a) , és (21a) vegyuletekben előfordulhat aminocsoport vagy karboxi-csoport. Ilyenkor ezeket a csoportokat meg lehet védeni hagyományos védőcsoportokkal, majd a- reakció után ismert eljárással el lehet távolítani a védőcsoportokat.
A (2) általános képletü vecyület előállítható ismert eiiánxoroxx-csoport,
73, m/BE φφφφ Φ χ φ * χ » φ « φ φφ #*«« Κ Φ φ φ Φ Φ * Φ
Φ « * Φ φ X X Φ Φ
Φφ Φ ΦΦ rássai, vagy ilyen eljárások, megfelelő kombinálásával, Például előállítható az itt következő C eljárással.
C eljárás wx l q s ——CHO ···_-< .>
Rt
-z
RS
st <sZ
Í23]
Z2 sr;i [15 a]
..Rí
Β2 —j—COOH
(15&I “f—ewz—coFrt·*
ZcorO w
P«~COR12 R!S [24} ’VvZ
I ?si { 0 j—^Η2·ΐΧ|·ΌΟΗ^ ·-* [IS] ^3 í £2 | ~vj^v4o—'iX^
V.,0,0 Ό : · [151 ,R2 í T~ I j~C—j~ŐH X/m
x. y yC t ö I -4-í-CH2->”CN' v Ό <m [17a] v-y-oZ ;*η
Í £5 H -4—CHai-C-fCN x—,χ,ο u.!
[17] st ,.sv ' vdZ
{ 65ϊ
Qc|^ [2] co^^H44-f-<J * ' «Ζ £253
I RÍZ ?
fo.
?j,Si3/SE
Rt Λ2 ; <
VvX í? 5 { D ; ~+~0K7Í“C;—RCOR32
Ua
RS l2S] RVyZ íZ„ ( 0 ;S —CH^pC—ZZ es?:
νγΧ hsVj
Ö ι: ~~ί— •M 1 is / >* [28] { ö ; —i-CH-S-j—C í-Oí-i
XZ' [2] t és i
ÍTÍ
Jp5
Ci-Í—fP?
Λ® i v
HSV
C 0 « -t—CHzHZ i sU í .
·. /m· ·
Xí2' [27] a képletben
R2, R'Z m és X jelentése azonos a fent megadottak
3.4
R jelentess rövid szénláncú aikoxí-csoport;
5
R' jelentése hidrogénatom, rövid szénláneű alkílcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karöonil-csoport?
BZ jelentése cianocsoport vagy rövid szénláneű aXkoxi-karhoníicsoport; és
BZ ’ j elentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy rövid szénláneű alkoxí-karbonil-csoport.
í€-3J A (13) általános képietü vegyületet szokásos epoxídálásnak vetik, alá, így »22} általános képietü vegyületet kapnak.
Az epoxídáiást ismert eljárással, például a ÍShín Jikken
Bagaku Kosa, 14 (I) szerk.: Chemical Socisty of Japan 5S3~vö7
73.8Í.3/3E (1977, Ma.ru zen Π munka szerint# vagy bármely analóg módon végzik.
(C-2) A (22) általános képletö vegyüíetet redukciónak vetik alá, igy (2) általános képletű vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Sh.in Jikken Kagaku Ko-za, 15 (II) szerk.: Chemical. Society of Japan 227-228 (1977,
Maruzen)j munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.
(C-3) A (23) általános képletű vegyüíetet a szokásos, szénláncbővitési reakciónak vetik alá, így (15a) általános képletű vegyüXetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással# vagy a [Sóin Jikken Kagaku Koza, 14 (II) szerk.; Chemical Society of Japan 1031-1032 (1977, Márüzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.. Konkrét példaként említhető a szénláncóővításí reakcióra az ArndtEi start stb. reakció.
(C~ 4) A (15b) általános képletű vegyüíetet redukciónak vetik alá, így (2) általános képletű vegyüiet képződik,
A reakciót ismert eljárással, köztük a (Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (l) szerk. : Chemical Society of Japan 474-477 és 512520 (1977# Mar üzen)} munka .szerint, vagy bármely analóg módon ?3.313/8E (C-5) A (15a) általános képletű vegyüíetet át lehet alakítani (15) általános képletö vegyületté, a. (15a) vegyüiet alkilezésével.
Az alkilezést. el lehet végezni ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (II) szerk.: Chemical Society of
Japan 537-1-062 (1.977, Maruzen)) munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C--6) Másik megoldásként a (Χδ) vegyületet (24) általános képiétű vegyülettel lehet reagáltatni. Ezzel az eljárással elő lehet állítani a (15) általános képletű vegyületet..
A reakciót el lehet végezni ismert eljárással, például a (Shin Jifcken Kagaku Róza, 14 (II) szerk.: Chemical Socíety of Jap-an 637-1062 (1977, Mara zen) j munka, szerint, vagy bármely -analóg módon.
A reakcióban a hidrolízist és a dekarboxilezést a reakció befejeződése után. ismert eljárással meg lehet valósítani, a körülményektől függően.
(C-7) A (16) általános képletű vegyületet a szokásos cianidálási reakciónak vetik alá, így (17} általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (A~5) eljárással végzik.
(C-8) Másik változatként a (17a) általános képletű vegyületet szokásos alkilezésnek. vetik alá. Ezzel a módszerrel a (17a) vegyüiet átalakítható (17) általános képletű vegyületté.
Az aikilezési reakciót ismert eljárással el lehet végezni, például a [Shin Jikken. Ka-gaku. Koza, (111) szerk.: Chemical
Society of Japan 1447-1448 (1977, Maruzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C-9) A (17) általános képletű vegyületet szokásos hidrolízisnek, észterképzó alkoholizisnek vagy redukciónak vetik alá fémhidriddel, például diizobutil-aluminium-hidriddel stb., így (15) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással, például az (A-6) módszerrel végzik el.
73.SI3/3S
Οΰ ♦ <« ΦΦΧ* **Φ* ί Φ « Φ * * * Φ Φ 9 * *
ΦΦΦ Φ -X * Φ * φφ χ ΦΦ * **
jelenlé | bében, 1 | gy (2) ált. |
A | reakciót | ismert el |
Jikken | Kagaku | Koza, 15 |
ccmlrrt' | ||
478-4SS | és 524- | -529 (1977, |
(C-1Q) Α (15) általános képletű vegyületet, ahol R*’' jelentése hidrogénatom, a. szokásos epoxidálásí reakciónak vetik alá, így (25) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (C-l) eljárással lehet elvégezni.
{£-11} A {25} általános képletű vegyületet a szokásos redukciónak vagy györűnyitő reakciónak vetik alá, szerves- fémvegyüle-t alános képletű vegyületet kapnak, járással lehet végezni, például a (Shín (I) szerk.: Chemical Society of Japan 24-529 {197?, Marazen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C~12) A (15) általános képletű vegyületet szokásos redukciónak vagy szerves fémvégyület-addíciónak vetik alá, így (2) általános képletű vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással, például {£-<} eljárással végezhetik.
-ς z\ (ü-13) A {15} általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidroxicsport vagy rövid szénláncú alkoxi-cs-oport, át lehet alakítani (27) .általános képletű vegyületté a (2:S) általános képiéin xu vegyület kondenzálásával. Abban az esetben, ha R jelentése hidroxlcsoport, a (15-} általános képletű vegyületet reakciőképes származékká alakítják a kondenzációs reakció előtt.
A. reakciót ismert eljárással, például a [Shin -Jikken Ka.gaku Róza, 15 (11} szerk,: Chemical Society of Japan 767-775 (1377,
Haruzen) J munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik..
(£-14) A (17? általános kéoietü vegyületet kondenzálásnak vetik ?3 .sn?'®£
5’ * ί * * « β « φ
ΦΦ * Φφ Φ ΧΦ alá (2€) általános képlstű vegyülettel, igy a (27; általános képletü vegyület keletkezik.
A reakciót el lehet végezni ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 15 (IX) szerk, : Chemical Soeiety of Japan 808-811 (1377, Marüzen)) munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C-15) A (27) általános képletü vegyületet a szokásos hidrolízisnek, majd dekarhoxilezésnek vetik alá, így (28) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku
Kora, IS (II) szerk.; Chemical Soeiety of Japan 808-811 (1977,
Marüzen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik, (C-16) Másik változatként a (15) általános képletü vegyületet,
Ί 2 ahol R~ jelentése hidroxiosoport vagy rövid szénláncü alkoxicsoport, az ismert redukciónak vagy szerves fémvegyületaddíciőnak vetik alá, ily módon (28) általános képleté vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (II) szerk.: Chemical Soeiety of Japan 656-662 és 775—792 (1977, Maruzen}] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik. (C-17) A (17) általános képletü vegyületet redukciónak vagy szerves fémvegyület-addicíónak vetik alá, így (28) általános képletü vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin. Jikken Kagaku.
Koza, 15 (II) szerk. :: Chemical Soeiety of Japan 652-656 és 808-810 (1977, Maruzen}] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik,
C-18) A (28) általános képletü vegyületet redukciónak vagy
73.313/SE
ΦΧΦΦ ««φ» φφ »ΧΦΦ φφφφ * φ φ » φ φ « X X Φ Φ φ « φ * β ♦ φ * X
ΧΦ Φ ΦΧ Φ φφ szerves fémveg.yülette.1 való addícióna'k vetik alá, így (2) álta lános képletü vegyüietet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a (C~4) módsze szerint.
A {4} és (7) általános képletü vegyületek előállíthatók is mert eljárásokkal, vagy azok megfelelő kombinálásával. Például vegyületek előállíthatók Ώ eljárással, amelynek leírása itt kö vetkezik.
D eljárás ’ ~ T
R'
Rí ,R2 / R5\ •C—éöH
X2~|-o~-txs [18] R1 ÍA8^
V.
[23 i 37 í \ R® /
Rí
R2
RS .«i
R7 {' n | -4--CKs-:-0-f-0-4-6.....foOR'iS i ás
V RS í
Rí [20] π-·} ;rsv dq ; f t i i s •CHj-í—C—HO—rt—J-COOH t 1» I í 1« í í &s 1 ro VR® j [4]
Rj \ pH-~RJ7 \*'£ 126]
Rt ν'
XS-j-G-j-OR^ \ í rS /
W /n
Í Ϊ l •τ—C H ?*~”C --+-0Ί RS ;
' zro [7] • R' <
} t 1 . „
U» i ,R2
Rí
Rt ;rs\ ·; ί ί I í i !
•í—CMs~i“-ó“j--o-f-g—«w l H& í
R® /
V Ín [21] „A2
C3: ' ..i
I R5 \ —CH 2 *j—C—|~O~ [30] 'ro ( R® í i r>-1
HM if i / ς p-C-fOH-c......;~í ,.R'!5 l RS / i R® ί p'-RÍ?
' ’ro ' Ö-4 Rt® [32]
73.313/83
444 4 φκψφ «φ «χ«φ »4 4» * 4 X 4 4 4 χ 4 4 4 4 4 β * 4 » * » X •4 4 4 44 * ·♦* a képletekben 1 ζ ς r\ w η ’** η , η ,
Í\ f λ\ f ’ί\ „15 „1.6 „17 ..2 „,6 ,,ΐ
R f R / R , X ι X , X f m e s leütése azonos a fent megadottakkal;
R jelentése hidroxicsoportot védő csoport, amely bázikus feltételek mellett nem reakcíóképes; és 3
X jelentése nalogenatom.
Olyan védöcscportra, amely nem reakcióképes lúg-os közegben, példaként említhető a rövid szénláncű aíkiícsoport, például terc-butíl- stb. csoport; rövid szénláncű alkenílesoport, például allil- stb. csoport; aril-rövid szénláncű alkil-csoport, például benzii-, p-metoxi-benzii-, 3,4-dimetoxi-benz.il-, difeníl-met.il-, tritil- stb. csoport; oxigéntartalma és kéntartalmú heterocikllkus csoportok, köztük tetrabidrofuril~, tetrahidropiranil-, tetrahidro-tiopiraníl- stb. csoport; rövid szénláncű alkoxi-rövid szénláncű alkil-csoporfcok, például metoxí-metíi-, 2-(triroetil-szílil)-etoxi-metil-, l-metoxí-z-metoxi-efil- stb. csoport; szubsztituált. szililesoportok, köztök terc-butil-dimetii-szili!-, difeníl-meti1-szi.lil- stb. csoport.
(D-l) A (2) általános képletű vegyületet (18) általános képletű vegyüiettel reagálta!ják, igy (7) általános képletö vegyületet kapna k.
A reakciót ismert eljárással, például az I. előállítási eljárással valósítják meg.
(D-2) A (2) általános képletű vegyületet (29) általános képletű vegyüiettel reagálta!jak, majd a védőcsoportöt eltávolítják, így (21) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például, az 1. előállítási el54 ««80 »»♦« «'««« Χ«φφ
0 0«· 0 « ««00 X
0 0 « 0 « 0 0
0Χ 0 0 0 ·8· 0 0 járással végzik, majd eltávolítják a védőesoportot.
(D-3) A (2) általános képletű vegyüietet (13} általános képletű vegyülettel reagáltatják bázis jelenlétében, így (20) .általános képletű vegyüiet keletkezik.
A. reakciót, ismert eljárással végzik, például az 5. (1) előállítási erjárással.
(D-4) A (2Ö) általános képletű vegyüietet éter-· vagy amidhidroiizisnek vetik alá, így (4) általános képletű vegyüiet képződik.
A reakciót ismert eljárással végzik, köztük a (3-3) eljárás(D-5) A (4) vagy (20'} általános képletű vegyüietet redukciónak vagy szerves .fémvegyülettel való addiciönak vetik alá, igy (21)· vagy (30) általános képletű vegyüietet kapnak.
A redukció vagy a szerves fémvegyület addíciója ismert eljárással megvalósítható, például, a (C-1.2) vagy (C-16} eljárással. (D--6) A (4) általános képletű vegyüietet reakcióképes származékká alakítják, majd kondenzálásnak vetik alá (25} általános képletű vegyülettel, Így (31} általános képletű vegyüiet keletkezik.
A reakciót ismert eljárással, például (G-13) eljárással végzik.
(D-7) A (31) általános képletű vegyüietet a szokásos hidrolízisnek vetik alá, majd dekarhoxiiezik, igy Í3Ö} általános képletű vegyüietet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, köztük a (C-15) eljárással .
(D-8) A (30} általános képletű vegyüietet a szokásos redukciónak vagy szerves fémvegyülettel való addiciönak vetik alá, így (21) 73.S13/BE
Oö
Φ*χφ ΧΦΦ* *φ ».φ·«.» φ*Φφ X 9 X ♦ X φ * ΦΦΦΦ «
Φ Φ Φ ΦΦΧ Φ φ φφ φ φ φ φ «φ általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (C-4) eljárással valósítják meg.
(D-9) A (21) általános képletű vegyületet halogénező- szerrel vagy szulfonilező szerrel reagáltatjáfc bázis jelenlétében, így (7) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (B~5) eljárással végzik.
A (8) általános képletű vegyületet elő lehet állítani ismert eljárással vagy azok megfelelő fcomboináiásavai, például az itt következő B eljárással.
eljárás r2 i ; ; ίχ s V.....Usí W .✓R3 [32]
Rt
V'v'X /*Μ «3 ( 0 Η A--CH2-- -C-4-O-4-0—r-CONH ; ί .. ί : : _ :
ί ,t8 1 •FTí [4] ;33]
Rt ( oJ t_pcHírj
_..A\. θθ '
\ RS/ iás ?
'· ói ró
Κ2^
Γ eb ί ϊ ί } ϊ ϊ χ;: ) RS ; ί £8 i Η ' én ' *π a kénletekbe ,ι .8 ..2 , r ; r\ R~, R , R , R' megadottakkal.
(E-l) A Í4) általános képletö vegyületet (32) általános képletű. vegyülettel reagálta!ják, így (33) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. (1)
73:..B'13:/LiSX, m és n jelentése azonos a fent előálletű veqvületet redukciónak vetik alá, ου
4*** 4·Χ Χ«*4 «ΖΧ44
9 4 «γ * 4
X X 4> 4 4
4 * 9 4 * # 4 »Χ * Χί & 4» litási eljárással.
(S-2) A (33) általános így (8) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, végzik, például a 2. (2) előállítási eljárás szerint, (E-3j A (7) általános képletű vegyületet (32) általános- képletű vegyülettel reagáltakják bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (8; általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással, köztük 3. előállítási eljárással végzik.
A (12) általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal elő lehet állítani, péIdául az itt következő F eljárással.
F eljárás
R2 / R§
4--CH2-j-C.....-OH
R6 vn
X3/ \ y
R?
-c-4-coM x R»/ ) t-1
139]
-R3
R-4
RÍÖ^ RlN \-A .^Z ; κ» \ ; r/ \ R3 —f~CH2ZŐ—-O-1-C---CON i XN N - ! t i Rb ;
'ÍV
R? ! | |
χ1—; | —Ö—i~ |
3] | v >’n |
JR3 \ / E5) ( ö7 ) R3 s /
Rí
2-----( És / ( RS í A • rs a képletekben „2 _3 r.4 _.5 „S
K ! R , R , R , R , R ,
R‘ R~ f R ' , X~, XN m és n jelentése azonos a fent megadottakkal.
(F-l) A (34) általános képletű vegyületet (33) általános képletű
3.. 8* 3/BE
Φ X * « X *
XXX X * Φ Φ X »ί * X* X ΦΦ vegyülettel reagálhatják, bázis jelenlétében, igy (35) általános képletű vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például az 5. eleai irtási e.r garassal(F-2) A (35) általános képletű vegyüíetet redukciónak vetik alá, így (12) általános képletü vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárásai végezhetik, például a 2. (2) előállítási eljárással.
(F-3) A (34) általános képletű vegyüíetet (3) általános képletű vegyülettel reagálta!j.ák bázis jelenlétében, így (12). általános képletű vegyüíetet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például az 1. előállítási eljárással.
Másik változat szerint a (12) általános képletü vegyüíetet elő lehet állítani más eljárással, (34) általános képletű vegyület kiindulási anyagból, az (1) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárással, annak kiindulási anyagából.
A következőkben látható, hogy a (13) és (23) általános képletű vegyületek, amelyek kiindulási anyagok a kiindulási intermedierek előállításához, -előállíthatok ismert eljárásokkal, vagy azok megfelelő kombinálásával, például az itt következő eljárásé- k. kai .
73.313/BS
Φφφφ φφφφ φφ «»««*««« Φ Φ Φ Λ φ χ
Φ * Λ Φ a φ
X * * χ φφφφ «Φ Φ χχ Φ Φφ far«
a képietekben
E? ‘ '· z | ? 10 1 R\ R '\ R és D jelentése azonos a fent megadottakkal; |
219 | jelentése hidrogénatom vagy karboxicsoport védőcsoportja; és |
0 | |
X | j e 1 en tés e ha 1 ogén.at om. |
(G- | 1) A (36) általános képletű vegyületet szokásos györüsárásí |
tea | .kciónak vetik alá, így (3?) általános képletű vegyületet kap-· |
Γΐή$ k | |
A. reakciót ismert eljárással végezhetik, például a |
[Chemistry of R.eterocyclic Compounds, 16-80 (1988, Kodansha} j, vagy a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (IV) szerk.: Chemical
Society of Japan. 1879-2406 (1977, Maruzen) 3 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
»φφ* ««»« φφφφ φφ φφφφ fc a φ fc φ φ φ * * φ φ fc fc φ φ fc « φ « φ φφ * »fc fc φφ (G-2} Α (37) általános képletü vegyületet a szokásos oxidációnak vetik alá, Így (13} vagy (37) általános képletü vegyületet kapnak.
A. reakciót ismert eljárással végezhetik, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (11} szerk.: Chemical Society of Japan
636-643 és 922-926 (1977, daruzen}1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(G-3) Másik változat szerint a (37) általános képletü vegyületet szokásos halogénezési reakciónak vetik alá, így (16b! általános képletü vegyületet kapnak, majd a (16b) vegyületet oxidálják, igy (13) általános képletü vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például a (Shin Jikken Kagaku Koza, 14 {11} szerk.: Chemical Society of Japan 331-344 (1977, Maruzen! j vagy a [Shin Jikken Kagaku. Koza, 14 (II) szerk.: Chemical Society of Japan 636-643 (1977, Maruzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(G-4) A (38) általános képletü vegyületet szokásos gyűrűzárási reakciónak vetik alá, igy (23) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például a aistry of Heterocyciic Cömpounvagy a [Shin Jikken Kagaku Koza, _ bármely analóg módon végzik
A G eljárás gyűrűzárá (2a), (15), (15a), (15b), képle tű vegyületekhez.
ömpounds, | 1S-8C | ‘ .*‘7 f> fi ? 1 v b b, |
Koza, 14 | (IV | } szerk. |
i / ? ίΛί<Λ.:. i.4 Z/ | en) ] | munka .szs |
módszerét | a lka) | Ima zni ie) |
)}, (20a), | (21) | és (21a) |
Φ Φ 4c φ χ* ΚΜ« *φφφ Φ * φ X * Φ
Φ * 9 Φ Φ » * * Κ χ Φ<Φ χ
X Φ Φ X 9 9 «φ
A fent említett C# 9, Ε, F és G eljárásokban
«), (7), (8), {12} , (13), (155, (15a), a (2 5, (35, (16 5, (16b), (175, (17a), (18), (19) f \ ·*> V Í f (275, (28), (29), ( (215, (225, (23), (31), (32}, (33), # (37), (385, és (39) általános képletű vegyületeket kívánt esetben só formájában ís lehet alkalmazni. A sók. azonosak az (1) általános képletű vegyületekkel kapcsolatos bekezdésben szereplő sókkal.
Amennyiben a (2), (3), (4), (7), (8), {12}, (135, (155 , (15a), (15b), {16}# (16b), {17}, (17a), {18}# (195, <205, (21), (22), (23), (245, (25), {.26}# (27), £28}.# (295, (30), (31), (32), (33)'# .(34), {35}# (36), (37), (38), és (395 általános képletö vegyületeknek iozmerje, például optikai ízomerje, geometriai izomerje# tautamerje stb. van, ezek az izomerek mind .alkalmazhatók a találmány céljára. Továbbá a vegyületek hidratált és szolvatált származékai, valamint az összes kristályforma szintén megfelel a találmány céljára.
A (25, (35, | (4), (7), (8), | (12 5, (13), | (15) # | (15 a), (15b), |
(16), (16b) , (17' | 5 , (17a) , ílS), | (19), (20), | (21) , | (.22}., (23), |
(24 5 , (25) , (265 | , (275, (28), | (29), (305, | (315, | (32), (33), |
•{34}, (35), {.36}# | (37), (385, és | (39) általános kép | letü vegyüie- | |
t e k n érne 1 y i ké ben. | előfordulhat h; | idroxicsoport, | amint | ocsoport vagy |
ka rbo xi c soport. I | Székben az ese: | tekben a híd: | roxi-# | amino- vagy |
karboxicsoportot · | meg lehet védeni, majd a véd | őcsoportokat el le- | ||
hét. távolítani a | reakció után, i | smert eljárás | s a 1, a | körülmények- |
nek megfelelően. | ||||
A találmány | szerinti vegyül | et gyógysser készí tm | énnyé alakít- |
C, Sí ΐ /BE ható, például orális szerré {tabletta, kapszula, por, .granulátum., f ínomszemcse, pirula, szuszpenzió, emulzió., oldat, szirup stb.), injekcióvá, kúppá, külső használatra szánt termékké (kenőcs, tapasz stb.), aeroszollá stb., .a találmány szerinti vegyület összekeverésével különböző -gyógyszeripari adalékanyagokkal? például gyógyszerészeti segédanyaggal, kötőanyaggal, dezintegrátorral, dezintegrálás-csökkentővel, megszilárdulást - adhéziót megelőző szerrel, kenőanyaggal, abszorpcíós-adszorpciós hordozóval, oldószerrel, töltőanyaggal, izotonizáló szerrel, oldódást segítő segédanyaggal, emulgeálőszerrel, szuszpendáló szerrel, sűrít övei, bevonószerrel, abszorpciófofcozóval, zselésitést -· koagulációt elősegítő anyaggal, fénystabilizálóval, tartósító szerrel, nedvességállást fokozó szerrel, emulzió-szusz.penziódiszperzió stabilizáló szerrel, színvédő szerrel, dezoxigénező antioxidánssal, illatosító szerrel, színezőanyaggal, formázószerrel, hafozásgátlóval, csillapítószerrel, antísztatízáló szerrel, pH-szabályoz.ó puff erre 1 stb.
A fent említett szerek a hagyományos eljárásokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Az orális szilárd készítmények, például a tabletta, por, granulátum stb. elöáHíthatók a szilárd készítményekhez megfelelő- szokásos módon gyógyszeripari adalékanyagokkal, ilyenek például a gyógyszerészeti segédanyagok, köztük a laktóz, szacharóz, nátrium-kioríd, glükóz, keményítő, kalcium-karbonát, kaolinit, kristályos cellulóz, vízmentes kalciumhidrogén-foszfát, részlegesen előzselatinizált keményítő·, kukoricakeméhyitő, alginsav stb.; kötőanyag, például sima szirup, glükőzoldat, keményítőoldat, zselatínoldat, poli(vinil-alkohol),
73.3I3/BE **44 64»« »« ««44 4444
4 4 X 4 4 «464 χ * 4 « 4 4 4 4 «
X 6 4 «4 « 44 pol.i (vinil-éter), poii (vinil-pirrolidon)·, (karboxí-metíi) -cellulóz, seliak, metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-alginát, gumiáré··· bikám, (hidroxi-propíl): -metil-celluióz, (hidroxi-propíl) -cellulóz, víz, etanol stb.; dezintegrátor,· például száraz keményítő, algins-av, aga:r por,· keményítő, térhálós poii(vinil-pirrolidon)·, térhálós nátrium- (karboxi-metil) -cellulóz, kalcium- (karboxi-metil)·-cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát stb.; dezintegráció szabályozó, például sztearil-alkohol, sztearinsav, kakaóvaj;, hidrogénezett olajok stb.; szilárdulást-tapadást. megelőző szer, például a 1 um 1 n i um -s zi11kát, kálói um~h.i dr o gén - f o s z f á t ,· na g n é z i w- ox i d, tálkám, kovasavanhidríd stb.; kenőanyag, például Carnauba viasz, enyhe kovasav, alumínium-szilikát, magnézium-szilikát, keményített olajok, keményített növényolaj-származékok, szezámolaj, fehérített méhviasz, titán-oxid, szárított alumínium-oxid gél, sztearinsav, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, talkum, kaicium-hídrogén-foszfát, nátrí um-lauril-s.zulfát, poiietílénglikol stb.; abs-zorpoíópromotar, például kváterner ammóniumsók, nátrium~lauril~szu.l.fát, karbamid, enzim stb.; abszorpciós-adszorpeíós hordozó, például keményítő, laktó2, kaolinit, foentonit, kovasavanhidrid, hidratált szilicíum-dioxid, magnézium-mefcaszilikátaluminát, kolloid kovasav stb.
Továbbá a tabletták bevonhatók a szokásos bevonatokkal az adott helyzetnek megfelelően, például cukorbevonattal, zselatinnal, gyomor-bélrendszerben oldódó bevonattal, bélben oldódó bevonattal, vízoldható filmbevonattal, stb.
Kapszulák előállíthatók a fő összetevő keverésével fent említett gyógyszeripari segédanyagokkal, majd a keverék töltésével
3·. SÍ 3/be:
ΦΦΦΦ Φφ»φ ΦΦ ΦΦΦΧ φφφφ * Φφ φ. X φ λ φφφ φ «
Φ Φ Φ φ « β Φ Φ
Φ Φ Φ φφ Φ. X » kemény zselatinkapszulává, lágy kapszulává stb.
Elő lehet állítani továbbá a találmány szerinti vegyületből vizes vagy olajos szuszpenziót, oldatot, szirupot vagy elixírt a fent említett különböző, folyékony készítményt képző adalékanyagokkal való keveréssel, majd a keverék szokásos kezelésével.
Kúpokat elő lehet állítani megfelelő abszorpciósegítő szer hozzáadásával a políetí lénglikolhoz, .kakaó-vajhoz, lanolinhoz? hosszú szénláneó alkoholhoz, hosszú szénláncú alkohol-észterhez, zselatinhoz, félszintet ikus giiceridhez, Witepsolho-z stb,, így a keverékből gyógyszerkészítményt lehet készíteni.
Injekciók előálííthatók a szokásos módon, folyékony készítmények. elóálIrtására szolgáló gyógyszer-adalékanyagok alkalmazásával, ilyenek például a hígítók? köztük a víz, etil-alkohol, Macro-gol, propílénglikoi, citxomsav, ecetsav, -foszforsav, te sav, nátrium-laktat? .kénsav, nátrium-hidroxid stb, ; pH-szabályoző és puffer, például nátrium-extrát, nátri-um~ace-fcát, nátrium-foszfát stb.; stabilizátor, például nátrium-pirofőszfát, etilén-diamin-tetraecetsav, tio-glifcolsav, tiotejsav stb.; izotonizálő szer, például nátrium-klorid, glükóz, mannit,. glicerin stb.; oldhatóságot fokozó segédanyag? például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz.? propílénglikoi? nátrium-benzoát, benzil-benzoát? uretán? etanoi-amín, glicerin stb.; fájdaiomcsillapitő szer, például kalcium—glukonát, klór-foutanol, glükóz, benz.ii-alkohoi stb.; helyi érzéstelenítő stb,
A paszta, krém és gél formájú kenőcsök elöállíthatők a találmány szerinti vegyület keverésével gyógyszeripari segédanyagokkal? köztük bázissal, például fehér vazelinnel? polietilénnel, /3, 3.Í.3/BS
Uí.
>»·* *·«··*·♦ *Φ ΦΦΦχ Φ * φ φ X > Φ Φ X Φ paraffinnal, glicerinnel, cellulózszármazékkal, políetilénglikollal, szilikonnal, bentoníttai stb.; tartósítószerrel, például met il-p-oxi-benzoáttal, etíl-p-oxi-benzoáttal, propíi-p-oxi-benzoáttal stb,.; stabilizátcrrai, nedvesítősserrel stb., majd a keverék gyógyszerkészítménnyé alakításával a szokásos módon.
Tapasz előállításához a szokásos hordozót a fent említett kenőccsel, krémmel, géllel, pasztával stb. a szokásos módon be kell kenni. Megfelelő hordozó lehet a szövött vagy nemszövött pamufctextilla, vágott szál vagy vegyi szál, lágyított poli(vlnil-kloríd)-bői, polietilénből, poliuretánbái stb. készített főiiák vagy habosított lemezek.
A fent említett gyógyszerkészítmények adagolása nem különösebben korlátozott, és megfelelően megszabott, a gyógyszerészeti formától, a páciens korától, nemétől és más feltételeitől, valamint a tünetektől függően.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagának adagolását megfelelően meg kell határozni az alkalmazási módtól, a beteg korától és nemétől, betegségétől és más feltételeitől függően. A hatóanyag adagja felnőtt esetében. 0,1-500 mg/nap, egy vagy több adagban.
A továbbiakban a. találmány szerinti tipikus vegyületek gyógyszerészeti hatásait ismertetjük.
73.313 /BE
100 mg/kg tesztvegyületet feloldunk desztillált vízben, és orálisan beadagoljuk 5-6 hetes ődY hímnemÖ egereknek <6-10 fő csoportonként}. Harminc perccel a beadás után az összes egeret üvegedénybe helyezzük, 4% oxigénből és 065 nitrogénből álló gáz— *xx* ««χ» β® χφφ« φχ®φ
X Χφφ X Μ
X 4 6 X X X β Φ * ΦΦΧ « χ ΦΦ Φ κ* Φ Φφ keveréket vezetünk át ar üvegedényen 5 1/min sebességgel. Mérjül a gázbevezetés kezdetétől az állat elpusztulásáig tartó időt.
A kontrollcsoportnak csak desztillált vizet adunk oráliasan. A tesztvegyület antihipoxi-hatását a következő egyenlettel, számítjuk ki:
(gyógyszert kapott egér túlélési ideje) (a kontrollesöpörtben levő egér túlélési ideje)
A kapott hípoxíaktívitások a következők:
x 100 (%)
10. | pé Ida | szerinti vegyület: 170% |
13. | példa | szerinti vegyület; 160% |
16. | pé Ida | szerinti vegyület: 1.58% |
20. | példa | s ?,e r i nt i vegyület: 15 5 % |
31. | pé I da | szerinti vegyület:. 24 8% |
49. | példa | szerinti vegyület: 173% |
53. | példa | szerinti vegyület: 200% |
68. | példa | szerinti veovület: 202% |
70. | példa | szerinti vegyület: 213% |
7 6. | példa | szerinti vegyület: 194% |
101 | . példa | szerinti vegyület: 187% |
) Π Ja V | . példa | ; szerinti vegyület: 210% |
144 | , példa | .·. szerinti vegyület; 250% |
158. példa szerinti veovület.: 179%.
A vizsgálatot az (Experimental Neurology, 140 198 (1996)} munka szerint végezzük.
SD patkányokat (hímnemü, 6 hetes, testtömegük 160-200 g)
73.8.73/3« *Χ* Φ£ΦΦ «φ Φ«Φ* Φ-ΧΦΦ * » » φ χ φ
Λ Φ « X Φ Φ * Φ φ χ X * » φφ * φφ φ ♦»
Pentobarbifallal érzéstelenítünk. A bal ülőideget a felső combcsonti izomszövetből kiemeljük, majd lehámozzuk a környező textúráról, miközben vigyázunk, hogy ne sérüljön meg az izomrost.
Lapított és simított érintkezési felületű tütartő segítségével az ülőideget, nyomjuk, és 90 s~ig roncsoljuk az elágazó résztől körülbelül lő «-re terjedő zónában, a központi részen, 1,5 m szélességben. A roncsolt zónát fonallal megjelöljük az ideghüvely végénél, és az operáit részt összeültjük. A roncsolás után egy órával a fiziológiás sóoldatfoan oldott tesztvegyületet 10 mg/kg adagban hasba adjuk, Ezután ugyanazt az adagot napi kétszer ismételjük, 5 napon át.
Az operáció után hat nappal az operált részt érzéstelenítés mellett ismét felnyitjuk, Pentobarbitalt alkalmazva az ülőideg kiemeléséhez, és a csipeszt érintkertetjük a roncsolt résztől 25 mm-re levő ideggel. A csipeszt lassan a roncsolt rész felé mozdítjuk, amíg reflex reakció jelenik meg. A reflexet mutató rész és a roncsolt rész közötti távolságot megmérjük, ezt vesszük regenerációs távolságnak. A. kontrollcsoportnak csak ná.tríumkiorid-oldatot adunk,
A tesztvegyület ülőideget, regeneráló sebességét a következő egyenlettel számítjuk ki:
(Regenerációs távolság a gyógyszert kapott csoportban) : (Regenerációs távolság a kontrollcsoportban) x 100 (%}
Az ülőideg regenerációs sebességére kapott eredmények:
10. példa szerinti vegyület: 117%,
16. példa szerinti vegyület; 115%,
27, példa szerinti vegyület: 126%.
73.813/SE
Ο /
ΦΦΦΦ φφφφ Φ«ΧΦ φφφφ φ ♦ y φ Φ φ
ΦΦ * ΦΦ X
A tenyésztett sejtek Αβ által indukált elhalását gátlő hatást a (Brain Research, 63S 240 (1994) ) munkában megadott módszer modifikált változatával vizsgáljuk.
A Wistar patkány agyából vett agykérget (embrionális kor 17-19 nap) kis darabokra vágjuk, majd tripszinnel kezeljük az idegsejtek szétválasztására. A sejteket 48 vájatos szövettenyésztő lemezen szétterítjük, 1x10^ sejt/vajat mennyiségben, majd 5% széndioxidban 37 öc-on, Dulbeccoval modifikált Eágie táptalajon tenyésztjük, a táptalajhoz B27 adalékot (GÍBCO BRL termék) és 3,6 mg/ml glükózt, adunk.
12-13 napi tenyésztés után kálium-klorid-oid-atot adunk hozzá, hogy a végső koncentráció 25 mmol/1 legyen, ezután azonnal tesztanyagot adunk hozzá. 24 órával a tesztanyag hozzáadása után desztillált vízben oldott Αβ-t (25-35 peptiámaradék) adunk hozzá, a végső koncentráció 20 pmó-l/l legyen. Az Αβ hozzáadása után 24 órával a táptalajt kicseréljük egy másikra, amelyet úgy kapunk, hogy a tesztanyagot Dúlbeocoval modifikált Eagle közeghez adjuk, amelyhez 327-et és 3,6 mg/ml glükózt adtunk.
A tesztanyag gátló hatását a tenyésztett idegsejtek elhalására indexszel fejezzük ki, amely az MTT-csökkentő képesség mérséklődését gátló hatást fejezi ki. Vagyis 48 órával a tápközeg lecserélése után elvégezzük a ÍMossmann? Journal of Immnnologicai Methods, SS 55 (1983)1 munka szerinti MTT vizsgálatot, és kiszámítjuk az MTT vizsgálati értek csökkenésére az Αβ által indukált gátlás értékét (%) .
73,313/BE *Φ«Φ- 4» ΦΦΦΦ ΦΦΧΧ
ΦΧΦΦ Φ «
Φ * * Φ Φ Φ
Φ X * » φ Φ X Φ
Φ Φ Φ Φχ· Φ Φ χ
Gátlás! érték :::: [(Αβ t a szert kapott csoport MTT vizsgálati értéke) - (Αβ-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke)] [szert nem kapott csoport. MTT vizsgálat! értéke.
- Αβ-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke]
0,1 μΜ koncentráció mellett a kapott gátlás! értékek a következők:
68, példa szerinti vegyüolefc: 28%,
119. példa, szerinti vegyüiet: 39%,
137. példa szerinti vegyüiet: 37%.
gátló | hatás |
által | okozott |
2Íence, | 17 508' |
arával | vizsgálj |
. .Oilctxl.· 3 | kor 17- |
vett agykérget kis darabokra vágunk, majd tripszinnel kezelünk az idegsejtek szétválasztására. A sejteket 48 vájatű .szövettenyésztő lemezre terítjük 5xlOu sejt/vájat mennyiségben, és 5% szén-dioxidban 37 °C~on Dulbecco-féle módosított Eagie közegben tenyésztjük, a közeghez 10% magzati borjűszérumot és 3,6 mg/ml glükózt adunk,
A központi idegrendszer támasztószöveti sejtjei szaporodásának gátlására eítozín-arablnozldot adunk, a végső koncentráció lö pmöl/l, a tenyésztés beindítása utáni első naptól kezdve. Két nap tenyésztés után a tápközeget Dubeccoval modifikált Eagie közegre cseréljük, amelyhez 10% magzati borjászérumo-t és 3,6 mg/ml glükózt adtunk. 7-8 napi tenyésztés után hozzáadjuk a tesztanya0 0*8 * «
000« 000« 8« 00 0 * « 0 0 0 0 X
0*0 .0 « 0 «* got, és ezután azonnal hozzáadjuk a .HNE-t, a végső koncentráció 25 μτηόΐ /1 legyen.
A szernek a tenyésztett ídegsejtek elhalására gátló hatását csökkentjük az MTT-csökkentö képesség mérséklésére gyakorolt gátló hatással mint indexszel. Vagyis 24 órával a teszt-anyag hozzáadása után elvégezzük a Mossmann féle MTT vizsgálatot a [Journal of Immunological dethotís, SS 55 (1.983)1 munka szerint, és ennek alapján kiszámítjuk a szernek a BdS által indukált, MTT vizsgálati érték csökkenésére gyakorolt gátló hatását (%).
Gátló hatás ~ [í(HMEtszer) keveréket kapott csoport MTT vizsgálati értéke)
-(HNS-'t kapott csoport MTT vizsgálati értéke] [(semmit se kapott csoport MT? vizsgálati értéke
- HdS-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke) ]
0,1 μΜ koncentráció mellett a gátló hatások a következők voltak:
példa | szerinti | vegyüiet: | 58% |
példa | szerinti | vegyüiet: | ,.·' ·> ό »·« |
példa | szerinti | vegyüiet: | 57% |
példa | szerinti | vegyüiet: | 4.9% |
oé 1 da | j2 ’Γ'Ύ ί. | vegyüiet. | : 31 |
A TALALMÁNT LEGELŐNYÖSEBB MEGVALÓSÍTÁSAINAK KIVITELEZÉSE
A következőkben a találmányt a példák és a referenciapéldá) segítségévei szemléltetjük.
Az eiuens oldatokban a keverési arányokat minden esetbe?
„térfogatarányban fejezzük k. Az oszlopkromatográfiához B. W, szilikagél BW1272k~t alkalmazunk (Fuji Sllysía Chemicals Co.
3.313/BS
ΦΦΦ* φ«Φ* φφ ΦΧΧΦ »·*;·*» Φ Φφφ φ φ φ φ φ ί * Φ
Φ X Φ X « * X φ
ΦΦ X Φ* Φ Φ« terméke). A fordított fázisú osziopkromatográfiához használt hordozó Chromatolex-ODS, DK102GT volt (a Fuji Siiysía Chemicals
2,00 g 2-benzo [b] tiofen-S-ii-eta (I 10 ml 50%-os (t./tf.) vizes nát.rium-hidroxíd-oldat és 2 ml toluol eiegyével készített szuszpenziőjához 2,51 g N-(2-klőr-etil)-d,N-dietil-amin-hidrokloridot és 0,38 g (tetrabufcii-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk, a kapott elegyet visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk egy órán át. Vizet és toluolt .adunk a reakcíóelegyhez, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött száritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, (eluens; kloroform;méta(1-10:1} , így 3,10 g N[ 2 - (2 - b en z o (b ] 11 o f e n - 5 -11 - e t ox i} - e t i 1J - ti, N - d let ί 1 -ami n t kapun k dalos termék formáiéban.
KM; | ?(CDC13 | )ö; 1,01 | (65, t. | J-7Hz), 2,55 (45, | q, J~ 7Hz) , 2, 65 |
t, | Ο·Μ.2 ) | , 3,00 | (2H, t, , | >7Hz), 3,55 (25, | tv jt C.' * *0 4 4 jU fi d·) fi iZ |
t, | J~6Hz) | < 7,21 | (1H, dd, | J-l, 8 Hz), 7,23 | (15, d, J—5Hz), |
(H | 4, d, ö | ~SHz), 7 | ,66 (1H, | d, J-lHz) , 7,7 9 (3 | -H, d, J=8Hz) . |
2-9. | példák; | ||||
Az I | . példa | szerinti | eljárást megismét | éljük, és a köve |
vegyületeket kapjuk;
(2) : N-[2-(2-Benzo[bjtiofen-5-íl-etoxi)-etil(~N,N-dímetil-amín ÍR(tiszta(cm1: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701
MMF. (CDC13) ó: 2,25 (6H, s) , '73.833/SS (2.H, t, J-6Hz) , 3,01 (2H, ? X φφχ φφ φ·#»* Φ*φφ V Φ X Φ * Φ φ « Φ Φ Λ φφφ φ X * » Φ
Φ* Φ ΦΦ X *φ
J~7Hz) , 3,55 (2H, t, | J-6Hz), 3,7 | 0 (2H, |
0-1, 8Hz), 7,26 UH, | d, J-SHz), | 7,40 |
d, J-lHz), 7,78 (IH, | d, J-3Hz) | |
(3): N,N-Dxmefcil-N-{2 | _ 7 ™ .£ 7 „ ~ -f-r ή | .1) -ete |
IR(tiszta)cm U 2941, | 2862, 1458, | η n i í2 X· U .i. vi _f |
HMR(CDC13}§: 2,25 (6. | H, s), 2,50 | (2H, |
J—7 Hz), 3,57 (2H, t, | <J-6Hz) , 3,' | 7 5 (2H |
κι) , 7,6-8,0 (4Η, μ)
(4) : | N--T2- (2-Re.nzo [b] tioíen· | ~5~íl~etoxi | )-etil] | -N,l |
ÍR (t | isztajcm U 2965, 1362, | 1111, 700 | ||
ORR ( | CDC13)ö; 0,99 iI2H, d, | J-7Hz), 2, | 59 :2H, | fc, |
s ζβρ | t, -J-7Hz) , 2,99 (2H, | t, J—7Hz), | 3,42 | UH. |
(2H, | t, UUHz), 7,20 (ÍR, | dd, J=l, | 8Hz) , | |
7, 42 | UH, d, J—5-Rz) ·, 7,67 | UH, d, J-l | Hz), 7, | 79 |
(5) ; | N,N~Díetil-H-{2~{2-(2- | -metil-benz | o[b]-ti | of e: |
(1Η, d, J«5Hz), •etil} -amin
IR(tiszta)cm 2968, 2865, 1114 HMR(CDC13)§; 1,01 (6H, t, J-7Hz) , 2, 55 (4H, q, J=7Hz), 2,57 £3H,
2,65 (2H, t, J-SRz), 2,96 (2H, t, J-7Hz), 3,54 (2Ή, fc, t, J—6Hz), 3,07
J—6Hz), 3,68 (2R, t, J-7Hz) , 6,89 (IH., s) , 7,09 (ÍR, d, J-8Hz), 7,48 UH, S), 7,6-4 (IH, d, J-8Hz) (6) : N,N-OíetiI-N-~{2- [2- (6-kínolil) -etoxi] -etilf-amin
IR (tiszta} cm U 2968, 2868, 1501, 1114 , 837
HMR(CDC13)S: 1,-00 (6H, fc, J=7Hz), 2,55 UH, q, J«-7Hz) , 2,65 (2H, (2H, t, J«7Hz), 3,66 (2H, t, J-6Hz), 3,76 <2R,
7,37 (IH, dd, JM, 8Hz) , 7,-61 UH, dd, J=l, g HU,
7,65 UH, d, J-1HU , 8,03 U.H, d, JUU , 8,09 UH, dd, UU,
8-Ήζ) , 8,87 (IH, dd, J=l, 4Hz)
73.S13/3E t, J~7Hz
8,87 * X (7] : N, N-Dietil-N-{2-(2- (2-nafti.l) -etoxi] -etil} -amin
IR(tiszta)cm ~: 2966, 11Ö9> 815, 739
WUCDCI3)S: 1,01 (6H, t, J-7Hz), 2,55 (4H, q, J-7Hz), 2, 65 (29, t, J~6Hx), 3,05 (2H, t, J-?Hz.), 3,56 (2H, t, J=6Hz) , 3,74 (2H, t, J-7Hz) , 7,,2-7, 6 (3H, m) , 7,6-8,0 (4H, m) (8) : N- (.2- (2-Benzo [b] furan-S-ii-etoxi) -etil} -N, N-dimetil-amin
ÍR(tiszta) cm 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
NMR(CDC13)S: 2,26 (6H, sj , 2,50 (28, t, J-6Hz) , 2,99 (2H, t, , 3, 56 (2H, t, J-6Hz}, 3,68 (2H, t, J-7Hz.) , 6,71 (IH, dd,
J—1, 2Hz) , /,14 (IH, dd, J—2, 9Hz} , 7,42 ͱB, d, J= 9Hz), 7,44 (IH, d, J-2Hz), 7,59 (IH, d, <J~2Hz) (9} : N-(2-(2-Benzo[b]furan-d-ll-etoxi)-etil]-N,N-dietíl-smiu IR ( tiszta) cnf'S 2967, 2868, 1468, 1111
NMR (CDC13)5: 1,01 (6fí, t, J=7Hz) , 2,55 (4H, q, J=7Hz) , 2,65 (2H, t, J”6Hz) , 2,97 (2H, fc, J—7Rz) , 3,54 (2H, fc, J=6Hz} , 3, 68 (2Ή, t, J«7Hz) , 6,70 (IH, dd, J~-l, 2Hz), 7,1.2 (IH, dd, J-2, 9Hz} ,
7,41 (IH, d, J«9HZ), 7,42 (IH, d, O'-2Hz) , 7,59 (IH, d, J=»2Hz)
3,10 g N- (2- (2-benzo[b]tíofon-5-ii-etoxí)-etil]-H,M-dietil-aiain 20 mi etil-acetáttal készített oldatához 1,10 g oxáisav 10 mi éti1-acetáfctal készített oldatát adjuk, a kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük két. órán át. A kicsapódott kristályt szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, Így 3,1 g N-[2-(2-benzo[b]-tiofsn-5-ll-stoxi)-stíl]~H,N-dietii-amin-oxalátót kapunk,
o.p.: 70-71 cC.
IR(KBr)cnf: 3447, 1112, 72ö
RMRÍCDCIztó: 1,08 (6H, t, J«7Hz.) , 2,8-3,5 (8H, m) , 3,72 (4H, font,
?.í , b λ 3 / íiíS
Χ*ΦΦ φφφφ φφ Χ«φφ
Φ Φφφ φ φ φ * Φ Φ Φ φ
9 * 9 φ Φ φ χ
ΧΦ Φ XX Φ Φφ ,Τ::: 7$-ΐ ~χ \ 4 £$· ί 0' Τ~· y' V •u ' üi.· ; / u ·· ν*~ί · / χ> > f ',25 (IH, d, J~8Hz>, 7/39 (IK, d, J-5Hz) ,
7,73 UH, d, J«5HzU 7,76 (IH, s)·, 7,92 (IH, d, J-8Hz)
11-15. példák:
A 10. példa szerinti eljárást megismételjük, így a következő vegyületeket kapjuk.
(11} : N, b~Dietíi~H~{2- (2- (2-naftil) -etoxi] -etil }-arcín~oxalát o.p.: 67-72 ”C
IR(KBr)crUU 34.25, 1636, 1404, 1113
KMR(CDCÍ3>S; 1,07 (6H, t, J~7Hz), 2,8-3,3 (8:H, m), 3,6-3,9 (4H, s0, 7,3-7,6 (3H, m) , 7,7-8,0 (48, m) , 8,1 (2H, brs) (12): N-[2-(2-Benzo{b]furán-5-il-etoxi;-etil]-N,M-dimetil-amin~
-oxaiát
o.p.: 101-103 Z
IRIKBrjcm1: 3413, 1470, 1112, 721
NMR(CöC13/S: 2,68 (6H, s}, 2,92 (2H, t, J-7Hz) , 3,17 (2H, t,
J-SHz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,89 (IH, d, J-lHz), 7,1$ (IH, dd, J-2, SHz) , 7,4-7,6 :(2H, is), 7,04 (IH, d, J=2Hzj, 9,1 (2H, brs} (13} : N-(2-(2-Benzo[b] furan-5-ίi-etoxi) -etil ] -N,N-dist.ii-amin~
-oxaiát
o.p.: 78-82 ÖC lR(K3r}cm~L: 3448, 1111, 720
ÜMR(CDCl3/6: 1,10 (6R, t, σ=7Ηζ) ., 2,8-3,3 (8H, m) , 3,6-3,9 (4H, ra), 6,6 (2B, brs), 6,89 (IH, d, >J=lHz), 7,19 (IH, dd, J~l, 9Hz),
7,51 (IH, d, J-9Hz), 7,51 (IH, 0-2Hz), 7,94 (IH, d, J~2Hz) '(14 5; N, H-Dietii-R-{2- [2- (2-meti 1-benzo [fo]-tiof en-S-ii)-etoxi] -etil>-amin-oxslát
o.p.: 96-98 °C φφφφ φφ φφφ-φ Φφφφ Φ Φ Φ X Φ φ φ φφφφ χ φφφ φφφ φ φ φφ φ φφ φ φφ
IR(KB.r}cm χ: 344 8, 1224, 1113-, 720 NMR(CDC13) S: 1,08 (65, t, Ο-7Ηζ), 2,34 (3Η, s) , 2,
3,6-3,8 (4Η, m), 7,0-8,0 (6Η, m) (15) : Ν,N-Díetil-N-{2-(2-(6-ki(lil)-etoxi}-etil}-arain-oxalát -o.p. : 90-02 °C
IRCKBr)cm”1; 3422, 2664, 1114, 721
NMR(CDC13)S: 1,07 (6H, t, J-7Hz) , 2,0-3,3 (8H, m) , 3,6-3,0
8-3,3 (8Η, m) (4ü,
m) , 7,5-5 (15, dd, J«4, 8Hz) , 7,68 (IH, dd, J-l, 8Hz), 7,81 (15, d, J^lHz), /,96 (IH, d,
8,38 (IH, dd, :5z) . 8 (25, brs), 8,85 (15, dd, J-l, 45z)
WR(CDCI3)§
J=65z) , 3, )
2,55 g d- [2- (2--benzo{fo] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -5,N-dimetil-amin 12,8 ml etll-acetáttal készített oldatához 2,3 mól száras hidrogén-klorid 5,3 ml etll-acetáttal készített oldatát adjak. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A leesspódott kristályt szűréssel elválasztjak, etll-acetáttal mossuk, szárí tjuk, Így 1,80 g h- [2-(2-b-enze [b] ttoter-5-íl-etoxi) -etil] ~N,N-dimetil-amin-hidrokioridot kapunk<
o.p. : 115-117 ’C.
I.R (KBrícnfS 2056, 2690, 1475, 1115, 704
2,69 (6H, s), 2,96 <2H, t, J-75z), 3,21 (2Ή, t, (2H, t , J—?.Hz) , 3,78 (2H, t, -A •J—8Kz.) , 7,40 (IH, d, J-SHz), 7,73 (IH, d, J-5üz) , 7,76 (IH, a),
7,90 (IH, d, J-3Hz) , 10,8 (l.H, brs)
-65z), 7,28 (IH, d,
Megismételjük a 16. példa szerinti eljárást, Így a kővetkező vegyület eket kapjuk..
73,313/SS
Φ$ίΦ «φφφ Φφ φ«χ» $ Φφφ « * «· φ φ φ φ φ φ φ φ φ « X « φ
Φ« * «Φ Φ χ« ί 17) ; Μ,N-Dímetil-N-(2-[2- (2-naftí 1)-etox!l-etíD-amin-hídroklorid
o.p.; 105-107 °C
IR(KBr)cm : 2686, 14 64, 1112
NMR(CDCl3)6: 2,63 :(6K, s), 3,02 (2.H, t, J=7Hz), 3,22 |2H, t, <J=5Bz), 3,76 (2H, t, J-7Hz), 3,78 (2B, t, J=5Hz), 7,3--7,6 (3H,
m), 7,7-8,0 (4ü, m), 10,4 (IH, brs) (18) : d- [2- (2-BenzoLb}tiofen~5-íi-etoxi) -etil] -N,R-diízopropii-amin-hidrokiori d
o.p.: 78-79 *C
XR(KBr)cm *: | 3304, | 294 3, 111 | .8 | |||
OMR(CDCÍ3)6: | 1,21 | ; 8, c,, | z) ,· | 1,25 | <6H, d, J~7Hz), 2,96 | |
t, J-7Hz) , 3 | ,1-3, | 9 (8H, m) | f | i, 2 6 | (IH, | d, J-OHz) , 7,39 (IH, |
<J=5Hz) , 7,73 | (lö. | d, J—5Hz) | Z | 7,7 6 | (IH, | s), 7,91 (IH, d, J~8 |
9,6 (IH, brs)
1,89 g 2-(2-benzo(b)tiofen-5-íI-etoxi)-etil-metánszuifonát 10 ml N,N~dimetil~formamíddai készített oldatához 0,99 g N-benzil-N-metil-amínt és 1,74 g kálium-karbonátot adunk, a kapott elegyet 80 °C-on keverjük 3 órán át. Azután a reakciöelegyet etil-acetát és viz elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol ~ 10.:1), igy 2,03 g N- [2-(2-benzo [b] tiofen-S-il-etoxí) -etil]-N-benzil-[b-metil-amin]-t kapunk olajos termék forrnájában,
ÍR(tiszta) of': 2941, 2862, 1678, 1113, 700
V'BE «Φ*χ· χχ®.χ «<» ΧΧΦφ φχ9φ Φ * X « φ φ
Φ X X X X φ
XX® X X Φ φ χ, «X # »·* X ΦΦ
WR-(CDC13)S: 2,24 (3Η, s) , 2,6-1 (2Η, t, J-6fíz), 3,00 (2:Η, fc,
J—7Hz?, 3,53 (2Η, s), 3,66 £2Η, t, J-6Hz), 3,69 £2Η, fc, J-7Kz),
7,1-7,5 (8Η, m.), 7,65(1H, s) , 7,77 (IH, d, J«8Hz)
2, 03 g N- [2- (2-benzo-(bl tiofen-5~íl-sfcoxi) -etil] -N-benzíl-H-metíl-amin 20 ml -etil-acetáttai készített oldatához 0,65 g oxálsav IQ ml etil-acetáttai készített oldatát adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttai mossuk, szárítjuk, igy 1,98 g N-[2-<2-benzo[b] tiófen-S-il-efoxl)-etil]-$~benzil-N-metil-amin-οxalatot kapunk,
o.p,: 136-137 SC
IR(KBr)cm'1: 3446, 1404, 1118 dMR{CDCl3}ó; 2,49 (3H, s) , 2,8-3,1 (4Ή, m) , 3,6-3,8 (4H, mj , 4,02 £2H, a), 5,0 (2H, brs), 7,2-8,0 (IÖH, m).
21. példa:
MMAHtMMUMMtÓMűamnBaanMnmm»
1,00 g 2-(2- -1,3-benzodioxol~5-il'). -etoxl] -etii-metánszuifőnét 3 mi N, (4-dimetii-formamiddal készített oldatához 2,54 g dietil-axnint adunk, A kapott elegyet 100 C-on keverjük 2 órán át ampullában. Hűtés után a reakcióelegyet víz és etil-acetát oldatába öntjük, a pH-t 1,0-re 2 mól/l hidro-gén-klo-ríd-oldattal állítjuk be, a vizes réteget elválasztjuk. Etil-a-cetátot adunk a vizes réteghez, a pH-t nátrium-karbonáttal 9,5-re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot eszlopkromatográfiásan
73.813/SS φ* ΦφΧ« Φφ φφ φ φ φ φ * φ * * φ φ β φ > *· ♦ * ·$ X » φ
ΦΦ X ΦΦ φ Χχ tisztítjuk (eiuens; klroform:metanoi~20: 1->1Ö: 1) , így 0,75 g N-12- [2- (1,3-benzotíiöx©I~5~il)-etoxi] -etil}~2,2-diatíi-amint kapunk.
olajos termék | formájában, | ||||
IR (tiszta) -cm | : 2963, 1420, 1247, | -1 “ 1 2 | 1042 | ||
WR(CDCl3)§: 1 | ,02 (6H, t, J-7Hz), | 9 n© Z. , - í. | (4H, q, | J~7Hz), | 2,64 |
t, <J—6Hz) , 2, | 76 (2H, t, J-7Hz): , | í O u +' Λ XG 4 i f 6« jf | J=6Hz), | 3,60 | |
fc, J=7Hz>, 5,S | íl (2H, s), 6,70 (3H | , brs) |
A 21. példában megadott eljárást megismételjük, és a követ-
kezd vegyi | kleteket | kapjuk. | |
(22) ; N—{2 | -(2-(1,3- | -Benzodíoxol· | -5-íl) -etoxi] -etil }-N,N~dimet.ii~amí |
I.R (tiszta) | cm ~: 28 | :64, 2771, 1.: | 430, 1247, 1115, 1041 |
RMR(CDC13) | δ: 2,26 | (6H, s), | 2,43 (2H, t, J-6Hz), 2,81 (22, |
J-7Hz), 3,53 (2H, t, J-6Hz) , 3,61 (2H, t, J===7HzJ , 5, 31 (2H, s),
6,71 (3H, s) (23) d,b~Díetii-b~{2-.(2-í2~-fenil-bsnzo[fo]:tiofen-5-il.)-etoxi]-etil(-amin (24) : N,N-Diet'il-N-(2- [2-(2-fenil~henzo[bJtiofen-5-ί1)-etoxi]-etil}-amin
25, példa:
0,75 g d~{2-[2-(1,S-foenzodioxoi-S-il)-etoj -..amin 3,8 ml et 11-acetáttal készített oldamentes hídrogén-klorid 1,6 ml etil-acetátfc.· adjuk. Az elegyet szoba-hőmérsékleten keverj 5 °C-on egy órán át. A kicsapódott kristály táttal. mossuk, szárítjuk, így 0,67 g N~{ 2~ [2-(.1,3-henzodioxQl~5-íI)-etoxi]-etil}-Μ,Ν-dietii-amint kapunk,
o.p,: 83-84 cC
IR(KBr)cm 343-4, 14 30, 1248
-etil)~N,N~ | -die | til- |
:oz 2,3 mó | 1/1 | ví z— |
készített | oi | dadát |
egy órán | át, | majd |
szűrjük, etil | -ace- |
73.3IU/ES **♦* Φ*«Φ φφ Φφφφ Χφφφ Φ Φ Φ X Φ φ
Φ Φ * Φ φ φ * Φ Φ φ φ: < Φ « (6Η,
TíCl3)S: 1,16 | (6H, | t, | J-7dz |
Λίκ; / f -J V.Í f ΟΛ | (4H, | m), | 5,95 |
brs) |
Α 25. példa szerinti eljárást megismételjük, így a következő vegyületeket kapjuk.
(26) í N,2)-Diíaetil~N~{2~Í2~ (2-fenii-benzo(b) tiofen-5-il) -etoxi ] -etil} -amin-hidro-klorid
o.p.: 170-172 °C
IR(K8r)cm : 340 | S, 111 | 8, | 758 | |
NMR (CDCl3) S: 2,6' | 7 (3H, | s) | f 4 f | 72 (3H, s), |
Í4H, m) , 7,0-8,0 | (90, | 12, | 4 (1H, brs) | |
(27): NfN-Dietil | -M-{2- | Í2~ | •(2-1 | jeni I-ben zo ( |
-etil)-amin-hidrok1orld
o.p.; 131-138 °C
IR(K8r)cm 2651, 1450-, 1114, 758
NME(CDClgjS: 1,23 <6H, t, J=7dz) , 2,7-3,4 (8H, m) , 3,6-4, 2 (4H, íz), 7,0-8,0 (9H, m), 1.1,9 (1H, brs)
0, 66 g M-{2~[2-(1,3-benzodioxol-5”ii}--etoxíl-etil}-N,N-dímetll~ -amin 2 ml etii-acetáttal készített oldatához 0,25 g oxálsav 1 mi etii-acetáttal. készített oldatát adjuk. A. kapott, eiogvet szoba-hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet 10 ml diisopropil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott .kristályt szűrjük, diizoprop.il-éterrel mossuk, szárítjuk, igy 0,76 g Ν-·{2-[2-(1, 3-benzodioxol-5-11) -etoxi ] -éti 11: -d, N-dimeti 1-amin-oxalátot kapunk. o.p. : 109-112
73.ÍU3/3E $ * fc Φ φ φ ♦ Λ * * φ. Φ Φ φ ♦·* * »* fc *φ fc, J~4Hz), 3,16 (2Η, ΐ,
IR(KBr)cm_1: 3432, 1490, 1248 NMR(CDCl3)§: 2,69 (6H, s), 2,75 (2H
J~6Hz) , 3,5-3,7 (4H, m) , 5,96 (2H, s) , 6,6-6,8 (3H, fiú, 7,4 (2H, brs)
§. példa;
(1) 1,00 g 2- (2-(6-fluor-benzojbj tíoíen-5-il) -etoxi] -ecetsav 10 ml metí lén-di kloriddal készített oldatát 5 °'C-ra hűt jük, 0,55 g oxalil-kloridot és 0,1 ml N,N-diiRetil-formamidot adunk hozzá, a kapott eiegyet .szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakcióéi egyhez vizet adunk, a pH-t 2 mól/1 hidrogén-kloríd-oldattal beállítjuk l,ö-re, a. szerves réteget, elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 1,24 g N,N-dietil-2-[2-(6-fluor~foenzo[bj tiofen-5-iI) -etoxir-aoetamidot kapunk, olajos termék formájában .
WR(CDC13>Ő: 1,10 (6H, t, J-7Hz), 3,0-3,6 (6H, , 3,81 (2H, t, J~7Hz), 4,14 (2R, s), 7,24 (IH, d, J-nHzj , 7,37 UH, d, J«5Hz), 7,51 UH, d, J«löHz), 7,69 UH, d, J-7Hz)
A következő vegyületet a fentiekben megadottak szerint lehet előállítani:
♦ N,N-D.imetil-2- {'2-benzo [b] tiof en-7-ί 1-etoxi} -acetamid
NMR(CDCl3)ö; 2,83 (3H, s), 2,88 .(3H, s) , 3,22 (2H, t, J~7Ez),
3,92 (28, t, 4,15 (2H, s) , 7,2-7,5 (4H, m) , 7,71 (IH, dd, J~2, 7Hz) (2) 1,24 g H,W-dietil-2-[2-(6-fiuoro-benzo[bjtiofen-S-íl)-etoxi1-acetamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C~ra
73.813/BE fc * * fc fc hütjük, majd 1 mől./l kon cent ráció jű borán/tetrahidrofurán komplex 7,36 ml tetrahidrof-urános oldatát adjuk hozzá csepegtetve. A kapott ©legyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, hozzácsepegtetünk 4,00 ml 2 mől/1 hidrogén-kloridot, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, hűtés után vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját 5 mól/Ί nátrium-hídroxíd vizes oldatával 13~ra állítjuk be, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-kiorid-oláatta.1 mossuk, vízmentes magné-z.ium-szulfá.t fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlop kromatográfiásan tisztítjuk. (eluens kloroform: metanol~3Q :71--+10 :1} , igy 0,90 g N,N-dietil-N—
- {2-f2~(6-fluorobenzo[bjtiofen-5-il)-etoxí]-éti1)-amint kapunk olajos termék formájában.
IR( tiszta.) om“X: 2968, 287 0, 1458, 1258, 1114
NMR(CDCl3)-S: 1,00 (6H, t, J-7Hz), 2,55 (4H, q, J~7Hz) , 2, 67 (2H, t, J-8Hz), 3,02 <2H, t, u-7Hz), 3,55 {2H, t, J-6Hz), 3,70 (2fí, fc, J-7Hz), 7,23 (IH, d, J=5Hz), 7,36 (IH, d, J«5Hz) , 7,51 (ÍH, d, O10.Br), 7,66 (IH, d, 0=?Bz)
A 29. (2) példában megadottakat megismételve a következő v? gyűleteket kapjuk.
(30): N-(2-(2~Benzo[b]tiofen-7-il-etoxi)-etil]-Ν,Ν-dimetil-amin
tiszta)cm | ·“ < 9 Λ £ » | 1459, 11 | 17, 794 | |
,(CDCl3.)ó: | 2,25 | ( fej | 1, s), 2 | p O ‘y .<1 Γ |
Hz) , 3,57 | (2H, | *·. ·... t | u-bnz.j , | 3Z84 |
7,73 (ÍR, | d, o= | '7 H | ·;· s |
31. ráírta:
73.3Í3/BS
8.1
ΦΦΦΦ ¢¢¢8 φφ Χχ-φφ ΦΦΦΦ φ φφφ φ φ
Φ: * X Φ φ * * Φ * Φ Φ Φ Φ «
ΦΦ Φ Φφ Φ φφ
Ο, 90 g Β,N~dieti,l~N~{2- Í2- {6-xiuorobenro[b]:tiofen-5”il} -etoxi] -etil}-amin 2,5 ml etil-acetáttal készített oldatához hozáadjuk 0,-27 g oxálsav 2 ml. etil-acetáttal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, keverjük 2 órán át, A reakcióelegyet 10 ml diizopr-opil-éterrel hígítjuk, a kapott kristályos csapadékot szűrjük, d'iizopropil-éterrei mossuk, majd szárítjuk.. Így 0,83 g N,N--diet.il.~N~{ 2- [2- {β-fluor-benzo[bj tiofen—5-ii) -etoxi]-eti1l-amin-oxalátot kanunk.
o.p.: 54-62 °C | |||
TR(KSr)cm”1; 3446, | , 1457, 72Ö | ||
NMR(CDCl3)ő; 1,08 | f o H, t, 7 | «7Hz), 2,8-3,3 (SH, m) , | 3,5-3,9 (4H, |
m), 7,3:9 {IH, d, | <J— 6Hz) f | 7,73 (ÍB, d, J-lOHs) , | 7,78 (IH, d, |
Ü-SBa) , 7, 90 <1H, | d, J^5Hz), | 8,2 (2H, brs) | |
32. példa: | |||
0,4:9 g b-[2- | {2-benzoib] | ti-of en-7-il-etoxi} -etil ] | -K,B-dimetí1- |
-amin. 2,5 m.l etil | -acetáttal | készült oldatához 3,5 m | ól/l kencent- |
rácí | ójú vízmentes .hid | regén-ki | .orid 0,73 í | al etil-ac | etáttal kés2í- |
tett | oldatát adjuk. A | kapott | oldatot sze | •hahómé rs ék | leten keverjük |
egy | órán át, A kicsaj | >ódott. k | ristályokat | szűrjük, | etil-acet á11a1 |
moss | uk, szárítjuk, igy | 0,44 g ' | M-[2-(,2-benz | ;o[bj: t iofen· | -7-il-etoxi)- |
-etil] -M,N-dimetíl-amín.-hid.rokloridot kapunk,
o.o.
5-0-132 'C
IR(KBr) cm
77, 11 | 23, 713 | |
«Λ ? t ? | 3,0-3,6 | (4H, m), |
(2B, χ | ó, 10,4 | (IH, brs |
3,6-4,0 (iH, ng 7,
dl?
4444 4444 4» ««4« »444 $ 4 4 « 4 ν * « 4 4 4
4t 4 4 4 4 4 4 4
4 4φ $ 44
6, 00 g N- [2- (2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -h, N-diefcilamin 30 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát -60 ’C-ra hüt'
Az elegyhez vizet adunk, pH-ját
-kloríd-oldattal, az oldószert jük, 1,57 m.ól/1 koncentrációjú n-butíl-litium 10,6 ml hexánnal készített oldatát hozzáadjuk csepegtetve. A. kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük egy órán. át, feleslegben adagolt, száraz szén-dloxíd gázt vezetünk be, ezután a hőmérsékletet szobahőmérséklet .re emeljük, az elegyet 30 percig keverjük.
/•••re állítjuk 2 mól/1 hidrogéncsökkentett nyomáson lepároljuk.
A maradékot, fordított fázisé oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: víz:meta(1-7:3) , étii-aoetáttal együtt szűrjük. így
3,66 g 5-(2-(2-(diet11-amlno]-etoxi}-etil)-benzo íb]tlofen-2-karbonsavat kapunk kristályok formájában.
IR(KBr)cm™1: 3421, 1616, 1333, 1102
HMR(CDCÍ3)5: 1,13 (6H, t, ü-7Hz), 2,6-3,3 (4H, m), 2,96 (4ü, q, , 3,5-4,0 (4H, m; , 7,18 UH, d, J-7Hz), 7,55 UH, s), 7,67 (IH, d, J=7hz), 7,71 (in, s), 9,8 (IH, brs)
1,90 g 5- {2- {2- (dietil-ami.no) -etoxi] -etil} -benzo íb] tiof'en-2-karbonsav 20 mi etadlal készített oldatához 1,38 möl/i száraz hidrogén-klorid 5,6 ml etanollal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd 20 mi etil-acetáttal hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aceháttal mossuk, szárítjuk, igy 1,51 g 5-{2-[2-(dieti1-amino)·-etoxi]-etil}-benzo[bJtíofen-2-karbonsav-hídrokloriáot kapunk, o.p.: 148-150 U
ÍR(KSr)cm~X: 2469, 1706, 1141, 898, 815
73.810/SE
NMR(CDCl3)8: 1,13 (6H, t, J-7Hz), 2,8-3,3 (8H, m) , 3,6-3,9 (4H,
m), 7,43 UH, d, JUHz), 7,39 UH, s) , 7,97 UH, d, JUHz·, 8,07
UH, brs) , 13,4 (18, brs)
2,18 g 5-(2-(2-(dletil-amino)-etoxi]-etilJ-benzo[fe]tiofen-2-karbonsav 30 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához 1,98 g 8,N' -karbonii-diimidazolt adunk.. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, egy órán. át keverjük. Ezután 50 ml vizes, 25%-os ..ammónium-bidroxid-oldatot adunk az eiegyhez, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy érán át. Etíl-acetáfcot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: kloroform:metanoi -^kloroform: metanol :ammónia~5 :!->· 100:10:1). így 2, 00 g 5- {2~[2-(dietil-amino)-etoxi]-etil}-benzo[b]tíofén-2-karboxamidot kapunk színtelen kristály formájában.
o.p.: 82-84 °C
IR (KBrj cm~ ~: 3362, 1646, 1608, 1.112, 894, 810
HMR(CDCi3)S: 1,00 (6H, t, 7-?Kz) , 2,56 <4H, g, J«7Hz), 2,65 UH, t, J-6Hzi, 2,99 (2H, t, J-7Hz), 3,55 (2H, t, J===6Kz) , 3, 70 (2H, t, J'~?Hz) , 6,2 (28, brs) , ?, 31 UH, dd, J-l, 8Hz), 7,67 (IH, d,
J-lHz), 7,74 UH, s), 7,77 (IH, d, J-8Hzj
0,70 g 2-(l-naftilj-etanol 1 ml toluol és 3,5 ml 50%-os (t./tf.) vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készített szuszpenziójához l,öö g N~(2-kiór-etil)-N,N~dietíl-amin-hidrokiorídot
73.31.3 / frfí és 0,14 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk. A ©legyet 2,5 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazás mellett. Vizet és toluolt adunk a reakcióelegyhez, a szerves .ré teget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vize nátrium-kloríd-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes mag nézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomá són lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiássn tisztítja (eluens: klorofo.rm:metanol—10:1) . Így 1,06 g Ν,Ν-díetil-N-(2-[2-(1-naftii}-etoxi]-etil}-amint kapunk olajos termék formájában. IRC tiszta) cm 1: 2968, 2871, 1114, 797
HMR(CDCiq)8: 1,02 (6 >?Hz}, 2,56 (4H, g, J=7Hz}, 2,66 (2H t, J~6Hz) , 3,4 5 t,
J-?Hzí, 3,56 (2H, fc, J-6Hz), 3,79 (2H t, J-=?.Hz) , 7,4-7,6 (4H, m) , 7,7-7,9 (2R, xn) , 8, 0-8,1 (12, mj
37-48. példák:
Az 1. példában megadottak ismétlésével a következő vegyöle tek képződnek.
(3:7 ? : N, N-Dietil-N- {2- [2- (6-metoxi-ben.zol'b] tiofen-5-ί 1) -etoxi] -etil}-amin
R(tí | + d: í V.· i.. -k» '••Λ ? | om : 2968, |
MRÍCDCls) | S: 1,01 £6H | |
-6Hz} , | 3,00 £2H, | |
. f u::: | =7Hz} , | > as /osu .·> p C* v-· Λ. ·.« » ‘ £ |
IH, | s} | |
38 : : | N-{2- | - [2-(«—Fluor- |
amin .n v i~i | .szta} | om ‘d 2863, |
, 2,55 | (4H, q, J-7Hzj, 2,65 | ί 2H |
J-7Hz), 3,55 | (2H, fc, J-6Hz), 3,67 | £2ü |
7 9 5 í 9 r-J H f ÍZ. y £.Λά Jf ΟΛ | J~7Hz), 7,33 (IH, s), | 7 K. f f |
NMR (CDCI37 δ; 2,25 (6H, s) , 2,49 (2H, t, J-6Hz) , 3,14 (2Ή,
73, d13/SE ♦ 4«χ« «4*
J-/Hz)z 3,5€ | (2K, | +- f | J=:6Hz;, | 7 Sfl Í7W 4- | 1-7Íz), | 6,90 (11, d, |
J~ 8Hz), 7,15 | (IH, | dd, | , J=5, 8 | U -r V 7 4 Λ t 1 U AA.Í.' fi f f f Ύ v· \ XAAjf | d, J=5H | z) f 7,9 f (1 —, |
d, J=5Hz) | ||||||
(39 5 : | msfcil-( | N{ | 2-[2~ (1~ | n a £ fc i 1) - e t ο x í ] | -etil} -axr | •in |
IS (t i s zfca) cm. | -1 í 294 | 2, | 1116, ? | 77 | ||
KMR(CDCl3)5: | 2,26 | (6 | H, s), | 2,51 (2Ή, t, | J—lHz), | 3,3:9 (21, t, |
J=7Hz), 3,58 | (2H, | }” | 6 = 66z), | 3,79 (21, t, | 6=71 z), | 7,3-7,5 (41, |
η-Ν '7 ?~7 Q | (2H, m) | 2 | 9,1-6,2 | (IH, m) | ||
(40): Ν,Η-öiim | stil-N- | <2~ | •(2-(6-®el | ;oxi~ben.zo [fo] t ipfen~5-.il) - | -etoxi]-etil}- |
amin
IR(tiszta) cm | 14 67, 1114, | 1045 | ||||||
HMS/CDCl | 3) S: | 2,25 (61, s) , | 2, 50 | (21, t, J=6Hz) | , 3,01 | (21, | t, | |
J-7Hz), | 3, 56 | (2H, t, 1-5 Hz) | , 3,67 | (2H, t, 1=7Hz) | , 3,87 | (3H, | ! f | |
/,2 0 (Zii | , s) , | 7,20 (21, s), | a ? a 1 | IH, s), 7,59 (1 | 1, s) | |||
(41): N, | H-Dim | etil-1-{2-[2- (í | S-metox | ί-2-naftil)-eto | xí]:-etil | } - ami | .n | |
IR(tiszt | a) cm | L: 1608, 1265, | 1118 | |||||
KMRÍCDCl | 3 ί o: | 2,25 (6H, s) , | 2,50 | (2H, t, 1=6.1 z) | , 3,02 | (2H, | t, | |
J~7Hz), | 3,56 | (2H, t, J=6lz) | , 3,72 | (21, fc, 0=7Hs) | 3 90 y P> f V | (31, | s | ) , |
7,0-7,4 | (3.1, · | m), 7,5-7,:8 (3t | 1, m) | |||||
(42) H- | (2-[2 | -(i-Klór-benzo | [bj tiofen-5-il):-etoxi] | -etil)-H | ,1- | |||
-dimetil | -amin | |||||||
IS(tiszt | a) cm | 1 - 9939 | 1116 | |||||
1MR(CDCI | 3) <>· | jf Ö 21 / f | 7 O f P | (21, t, J—6Hz) | , 3,17 | (2H, | N | |
J—7 Hz), | 3, 57 | (21, t, I-6H2: | \ Λ P t | - (21, t, 3=7Hz | ), 7,26 | (11, | 1 ..i, | |
J~8Hz) , | 7, 4 9 | (21, s), 7,69 | 2 $ tf \ >3 fi Z | 0=3Hz) | ||||
(43) : N- | [2-[2 | - (4-Fiuor-foenz< | ·.; [b]tio | fen-7-iI)-etoxi | ]-etil}- | H,N- | ||
-dimetil | -amin | |||||||
ÍR(tiszt | a ) cm | ’: 2864, 1445, | 1117 |
Ζ.SX3/HE ·* »ΧΦΦ * φ φ φ ♦ « ♦ · * *
NMR(CDC1.3)S: 2,25 (6Η, s) , >>?Ηζ), 3# 56 (2:Η, fc, J~6Hz),
2,49 (2Π, fc, J~6Rz}, 3,05 <2Η, fc,
3,70 pH, fc# J«7Hz)# 7,0-7,7 <4H, m) í 44 5 : N~<2- [2- (6-Klőr~benzc·[fej fciofen-5-il } -etoxi] -etil} -N, d-dímeti 1-artin
ÍR (tiszta) cm''5': 3862, 1436, 1116
HMR(CDCi3}S: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz> , 3,14 (2H, t# J-7Hz) , 3,58 (2H, t, J~6Hz) .# 3,64 (2H, t, J~7Kz) , 7,24 (IH, d,
7~.r. V ‘—X-·' | Hz), 7,40 UH, | d·, >j | *t ff „ \ *7 -γ f g r : =3öZ) , ? , íj. vln, | s), 7,86 (IH, s): | ||
(45 | ): N,N-Dietíl- | N-i 2- | [ 2 ~(6 ~ fluor-be.n zo | [bj fciofen-7-il)- | etoxij | - |
-et, | 11}-amin | |||||
TR( | tiszta;cm : z | 967, | 1470, 1236, 1114 | |||
NMR | (CDCijjS: 0,99 | ; 6H, | t, >>7Hz) , 2,53 | (4H, q, J-7Hz), | 2, 62 | (2H |
.r | U=6Hz), 3,13 | (2H, | t, J~7Hz), 3,55 | (2H, fc, J-6Hz), | 3,76 | (2H |
t, | J-7Hz), 7,09 | UH, | t, J—9Hz) , /,28 | (IH, d, J-SHz), | 7,38 | UH |
d, | J~5Hz), 7,62 ( | IH, c | d, J=5, 9Hz) | |||
(46 | ): N-{2-í2-(5, | 7-Díf | iuor-benzo[b}fciofen-6~il)-etoxi}- | etil}- |
-N# N-dietil-amín
1R(tiszta)cm U | 29 | 6 8, | 14 04, | 11.15, | 1092 | |||||
NMR(CDCÍ3)S: 0,9 | 8 | (6H | , t, u | UH: , | 2,53 | {4H, | C f u · | ~7Hz), | 2,63 | (2H# |
ty f ó ( US | ( | 2H, | U 7==' | ?Hz) , | 3,55 | UH, | fc, u | UHz) , | a .c& | (2H, |
t, J~?Hz) , 7,23 | ( | 1.H, | d, Ul | 2Hz) , | 7,33 | v i i i f | d, J= | UHzi , | 7,4 8 | UH, |
d, | ||||||||||
(47): d,H-Dietil | -5 | í~?2 | -{2-(5- | -metox | i-fcenz | o íb] £ | urán- | 6-il)- | etoxi} | - |
-etil)-amin | ||||||||||
”1 lR{tiszta) cm ; | 29 | íC u Λ> > f | 14 65, | 1206, | j 11 U ,Λ. 4- -i-X- | |||||
HHR(CDCla)S: 1,0 | { bíi | Λν T- / < z | -7Hz) , | u F- a / | (4h, | d, 1 ' | -7Hz.) , | 2 i- 66 | / ·*> w \ -·-· ··· r |
?Rz), 3,56 (2H, t, J-7Hz), 3,67 <2H,
O6Hz) , 2,99 <2H# fc, •fc· t· <r
t, J-őHz) , 3,86 | í R U a; ) \ χΧΑΛ f | 6, 6-6,8 (IH, raj , 6, | 99 (IH, s) , |
< 1 v v 7 c. _ 7 ~ \ J. i : f C2 f t ? -J / / / | (IH, m) | ||
(48) ; N- (2- í2-Benzo(b 1 tíof« | m-S-il-l-metil-etoxi}- | •etil] ~N, H-die | |
-amin | |||
ÍR(tiszta)cm M 2$ | 368, 2930 | , 1090 | |
kMRÍCDCl3)8; 0,98 | (6H, t, | J='7Hz| , 1,15 (3H, d. | 0 = 6 H z) , 2, 0 2. |
g, J-7Hz), 2,60 | (2H, t, ( | T-6Hz), 2,88 (2H, dd. | J~ő, 14Hz), |
3,8 (IH, m) , 3,56 | t «ΐtí | J—7Hz) , 7,20 (IH, d, | J—8Hz), 7,27 |
d, J~5Hz), 7,41 | (IH, d. | J—5Hz), 7,65 (IH, í | s), 7,78 OH |
J-ÖKz) | |||
49, példa: | |||
1,06 g N,N- | dietil-N- | - (2- [2- (1-n.aftil) -etox. | ί]-etil)-amin |
7,33 ml etíl-acetáétal készített oldatához 0,35 rr η xs s .<? v ;7
ÍTU et.i.i-acetátta.l készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át· A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aeetáttal mossuk, szárítjuk, így 1,01 g N,N-dietil-N-(2-(2- (Ί-naf ti 1 ? -etoxi 1 -etil] - amin-o-xalá tót kapunk.
o.o.: 88-92 °C
r) cm 3418, 140 | 3, 1113, | 720 | |||
.ÍV, 7 S S? j d Cv / λ? Π iys^· .1 < ? tt » a. f .t. ki \ í « / | t, 5—7Ή | z), 3,02 | MH, g, J= | -7 Hz) , | 3,16 (2H |
.í;ö,í 3 3 r í-?u 7 4 ~ 7 ·£ í 4 tt tr, > | t, J~6Hz) , 3,72 7,8-8,0 (2H, m), | t 4 rí, t, t.i 8,0-8,2: ( | '-feHz) , IH, m) | 6,4 (2K |
50-51.
80-83
A 49, példában megadottak, ismétlésével a következő vegyületek képződnek.
(50) : N,N-Dietil-N~{2-[2-(6~metoxi-bsnzo[bj tíofen-5-í1)-etoxíJ-etil.) -amin-o'xalát
o.o,.:
S..S13/BE
Χ4Φ «φφφ *♦*· « 66 φ »Χ
IR(KBr)cm : 342 | 4, 2940, 1488, 124 | S ι 1 ι o aag | ||
NMR(CDCielS: 1,1 | 0 (6H, t, J=7Hz}, | 2,9-3,2 C8H, | •n· , | 3 & _ s a |
n·) , 3,86 (3H, S) | t, 6,9 (2B, brs), | 7,29 (18, d, | J-SHz; | , 7,51 |
d, »J~ŐHZ),· 7,0 8 | (IH, s), 7,56 ÍÍH, |
1Η, (51): Ν-{2-<2-(á~Fluor~benzo[bj tíofen
-amin-oxalát
11) -etoxi] -etil}-Ν, N-dimetilo.p.: 118-121 ’C
IR (KBr) cm : | 3434, 14 64, 1116 | ||
ÜMR (CDClg/ó: | 2,67 (6H, s), 3, 09 | (2 B, t, | Ü-7HC), 3,16 (2Ή., t, |
J-6Hc), 3,74 | (2B, t, J~6Bz), 3,80 | (2H, t, | J-7Bz), 7,1 (2H, brs), |
7,11 (IB, d | , J“7 H 2}, 7,31 (1H, | dd, JA | i, 7Hz), 7,53 (IB, d, |
J—6Hz) , 7,86 | (IH, d, J=6Hz) | ||
0,87 g | N,N-díraetil-N-(2-[2-( | 1-naftíl) | ι-etoxi]-etil}-amin 4,4 |
el etíl-acet | át tál készített oldat. | ához 3,5 | mol/1 vízmentes h id.ro— |
gén-kiorid 1,3 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,77 g Isi,N-dimetil-N-(2~[2- (1-naftil) -etoxi] -etil] -am.in-h.idrokloridot kapunk.
o.p.: 183-184 ’C
IR(KBr)cm~X: 2628, 1478, 1401, 11.28 ©©.(CDCDló: 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s) , 2,9-3,3 (2ü, m) , 3,35
Az 52. példában megadottak ismétlésével a kővetkező vegyületeket lehet előállítani.
73.313/BE * X * Φ φ Φ ♦ * * # Φ X χ φ ** Φ «.« β φχ (53/ : Ν, N-Dimeti.1-13-{2- [2- (S-metoxi-benzo[bj ti-ofen-5--í 1) -eto.xi ] -etil} -ami.n-hidro-'klorid
o.p.; 128-132 °C
IR(KBr)cm~A: 2564, 1470, 1115
KMR(CDCÍ3)Ő; 2,71 (6H, s) , 2,39 (25, t, J-?Hz), 3,1-3,3 (25, m),
3,73 (2H, t, J-75z) , 3,8-4,1 (2H, m) , 3,89 (3H, s) , 7,22 (25,
s) , 7,30 (15, .s) , 7,57 (15, s) , 12,2 (15, brs) (54) ; N,N-D.lmetil-N-{2~ [2- ('6-metoxi~2-naftil) -etoxí)-etil}-amin-hidroklorid
o.p.; 125-128 °C
IRCKBrjcnf1: 3314, 1114, 1024
5MR(CDCi3)5: 2,64 (65, s), 3,00 (25, t, J-75z), 3,0-3,2 (25, m),
3,79 (25, t, J~7Hz), 3,8-4,0 (2H, m.) , 3,92 (35, s) , 7,0-7,4 (35,
m) , 7,5-7,8 (35, m) , 12,6 (15, brs) (55) : N-{2-[2-(4-Klor-benzo[bjtíofen-5-il)-etoxíj~etil}~5,5~dimetil~
-amin-hidro klor i d
o.p.: 92-95 °C
IR(KBr) cm ’: 3418, 1471, 1417
NMR{CDC13)S: 2,71 (3H, s) , 2,76 (35, s) , 3,16 (25, t
0=6Hx), (2.K, t, J-65z), 3,8-4,1 (25, m) , 7,24 (15, (25, s), 7,71 (15, d, J—8Hz), 12,6 (15, brs)
J-SHz) (56) ; 5-(2-(2-(4-Fluor-benzo[bjtÍofen-7-íi)-etoxij-etíl}~N,N~dimötil-am i n - h 1 dr o k1o r id
o..p>: 67-69 ÖC IRfKBrjcm4': 1117, 310, 7 04 5MR(CDC13)S: 2,68 (3:
(35, s), 2,8-3,3 (4H, m) , 3,76 (25, t, O'~65z), 3,8-4,0 (25, m) , 7,0-7,7 (45, m) , 12,6 (15, brs) ,813/öE ♦*** χχ * * X X ® 4 * * * X « φ * * * X X x « ® tn), 7,72 (IH, a) (57) : b-{2~ [2-{6-Klór-benzo[b]tiofen-5-il) -etoxl]-etil}~N,H-úimetil
-amin-hidroklorid
ö.p.: 105-108 °C:
XRCKSrlcm1: 2606, 1434, .1110
NMR(-CDC1-3).S: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s) , 3,0-3,4 (4fí, m) (2H, t, J-7Hz), 3,8-4,0 (2H, m) , 7,0-7,6 (2í
7,37 (IH, s), 12,6 (IH, brs) • 58) : H, H-Diet11-N-{2- [2- (6-f luor-ber.zo (b j tiofen-7-11) -etoxí] -éti .1} -amin-hi droklorid
o.p.: 71-73,5 ’C líMKBrlcsfS 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
NMRCCDClslS: 1,24 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2 (8H, m) , 3,8-5 (4H, t,
J«6Hz) , 7,11 (IH, t, J-8Hz), 7,30 (IH, d, J=5Hz), 7,40 (IH, d,
J~5Hz), 7,65 (ÍR, dd, J-5, 8Hz), 12,9 (IH, brs) (59) : N~{2-52-(5,7-Difluor-bsnzo(b]tiofen-6-il)—etoxl]-etil)-N,N-dietil-amln-bídrokloríd ·-} TZ\
J t ! y
o.p.: 98-100 | |||||
IR^KSrlcm”·1:: | 3422, | 2937, 265 | 4, | 1404, 1112 | |
HMR(CDC13.)6: | 1,2 9 | (6H, t, Ο- | ~7í | Ír), 2,9-3,1 (8Ή, m) , 3,74 | (2H, |
J-SHz) , 3,92 | ί (2H, | Ι, J-SHz) | f | 7,2b (IH, O, ö~2Hz) , Z,36 | (IH, |
O“2Hz), 7,51 | (IH, | O y <ζ··.1ζίχ z. γ y | 1 | 2,1 (IH, brs) | |
(60): Η,Η-Οί | etll-M | -{2-(2-(5- | me | toxi-benzo fb] furan-6-íi) -et | .oxij- |
-etil}-amln- | hzárok | lorid | |||
o.p. : 90-92 | ° C | ||||
I'R(.KSr)cm | 2939, | 2659, 147 | V f | 1108 | |
NMRfCDCis) δ: | 1,28 | { ΛΧ t- - \ i i , , i.. | Ο ΐ | Íz), 2,8-3,3 (8H, κι) , 3,71 | (2H, |
J-bHz) , 3,8-4,0 (2H, m) , 3,67 (3H, .s) , 6,6-6,8 (IH, m), 7,01
73.313/B3 ***?«««» »« ,t4t fc » fc. Φ * φ « fc φ $ * * * » * * * # fcfc V ** 4f fi* (IH, s), 7,27 (IH, s), 7,59 (IH, dd, J=2, 7Hz· (61) : N- [2- (2-Benzo [b] tiofen-5-il-l-metii--etoxi) -etil I R,H-d.ietil-amin--· híarokiorid
o.p.; 34,5-87 ’C
IR(KBr) cm'^ 3419, 29-72, 2643, 1104
HMR (CDCI3) S: 1,0-1,4 (6H, m) , 1.,23 (3H, d, J~6Hzj , 2,3-2,9 (2H,
a), 2,87 | (2H, d, | 1=7 Hz), 3,0-3,1 UK, | m) , 3,6-4,1 (3H, m), 7, |
UH, d, | J—8H.z), | 7,28- (IH, d, J-SHz) , | 7,4 a (1H, d, 1-5Hz), ·/, |
UH, s) , | 7,30 U. | ti, d, Ι-8Ή2), 12,0 UH, | brs) |
62 . | példa: |
0,80 g 2- (2-benzo [b] tíofen-5-í 1-etoxi) -etil-metáns-zulfonát 8 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,74 g kálium-karbonátot és 0,73 ml dípropil-amint adunk. A kapott elegyet 30 *C~on keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet viz és etil-aee-tát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget. vízzel és telített vizes nátrium-kl-orld-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiássn tisztítjuk (eluens: kloroformzmetanol-lQ:1} . így 0, SÖ g H- [2-(2-benzo [bl tiofen-S-í 1-etoxi) -etil] -N, N-dipropil-amint kapunk olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”1: 2965, 1459, 1114, 700
J-7Hz) , 1,43 (-4H, szext, u~7Hz), 2.,4)
HMR (CDCI3I δ: 0,85 {63, t (4H, t, J~7Hz.), 2,6-4 (2fí, t, J-6Hz) (2H, t, 1—6Hz), 3,70 (2fí, t, J-7Hz) (1.4, d, J-óHz) , 7,41 (IH, d, J«5Hz), 7,66 (IH, s)
1-8 Hz) .
3,00 (2Ή, t
7,20 UH, d
1-3 Hz), 7,2'
7,7 8 UH, d
73.S13/BE
HZ « X
Tv A
A 62. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüietek nyerhetők.
(63) : 2~{(2™Benzotb)fciofsn-S-ii-stoxi)-etil)-(metil)-amino)-etanol IR (tiszta.) cm 5 3422, 2663, 1113, 1044 feoó» $x· iS ©
»ββί sa áooa o
i*^s ff &
NMR(CDCl3)6:: | 2,29 | (3Ή, s), 2,5 | 5 | (2H, t, | J-SHz), 2,63 | (2Ή, | t, | |
v—5-ílZ ; f £. f | , 95 | UH, | brs), 2,99 | UH | , brs) , | 2,99 (26, t, | J=7H | a! ) f |
3,53 (2H, | t, | J~6H | z) , 3,55 (26, | ** | v_· *—· 9 A A *Z J | , 3,0 j.. í 2 H , 1.·, | J-7H | |
U 9 A i 7 / , cl '·.? \ .1 i i f | J-3H | z), 7,26 (16, | d, | J==5Hz) | , 7,40 UH, d, | J-5H | ||
7,65 UH, | 0 ' 7 C? 7 f > fi | (16, d, J~8Hz | ||||||
(64): 2-{[ | '? — | ( Z ~ Θ ΓΙ | zo [fo] tio.fen-5- | il- | •etoxi) - | Ί-metí1—éti1}-metil- | ||
-amino}-st | anol | |||||||
IR(tiszta) | cs | -1 : 34: | 23, 294 3, 2863 | / d. | 109 | |||
NMR (CDC.I3 ) | δ: | 0,95 | (36, d, J:~7H | ώ / | 2,26 | (3R, s), 2,61 | UH, | |
J-SHz), 2 | f ' ” | •3,0 | UH, m), 3,00 | / | 2H, t. | J~7Hz), 3,33 | UH, | |
J—PHz) ,· 3, | 50 | UH, | t, J=UKz), 3,68 | (2H, t | , U=?Hz), 7,21 | (16, | ||
O-SHz), 7, | 28 | UH, | 6 í 7 f <.> ·..· i. J ; y ..· p | 4 U | UH, d, | UUHz), 7,67 | UH, | s) , |
7,79 11«, | d. | J-86z | \ Ϊ |
(65) : N- (2- (2-Bsnzo [b)tiofen-5-ll-etexi) -etil) -N-ztetil-N- (2Uníl) -amin 1
IR(tiszta) cnfU 3292, 2661, 1113, 1050, 755, 703
HMR (C | Τ-ν,·-< } | 3) Ö: | 2,21 | UH | , t, | J=2Hz), 2,34 ( |
J-6Hz | \ Λ f | 3, 01 | UH, | t, | JURz | 4, 3,39 (2H, d, |
J— 66 z | X / f | 3,71 | UH, | t, | J=76z | ), 7,21 (1H, dd, |
d, J- | =5H2 | • ? f 1 | ,42 ( | ΐ il y | d, U | =56z) , 7,66 (16, |
-1, 8Hz), 7,29 (1H, , J-lHz), 7,78 (16, d, J-RB.z) (66): 2-{(2-(2-Benzo(b)tíofen-5-il-etoxi)-etil)-(2-hidroxi-eti.l·)-amino)-etanol
73.8Í3/BE
Φ « χ
IR(tíszta)cm
NMR(CDCl3)S: 2,6 (2H,
J~6Hz), 3, 01 (2H, t,
3394, 2866, 1670, 1103, 1050, 756, 703 brs), 2,70 (4H, t, J-5Kz), 2,76 UH,
J^THz), 3,51 (2H, fc, 3=6Hz) , 3,57 (4H,
t.
u-5Hz), 3,73 (2H, t, J-7Hz), 7,22 (IH, d, J-3Hz), 7,29 (IH,
J-5Hz) , 7,42 (IH, d, J==5Hz) , 7,67 (IK, sí, 7,79 (IH, d, J-8Hz) .
0, 60 g N~(2-C2-benzo[brtíöfen~5-il-etöXÍ)-etil]-d,h-dípropll-amln 1 mi etil-ácetátfcal készített oldatához 0,18 g oxáisav 2 ml efcil-acefcáttai készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etíl-acetáttal mossuk, szárítjuk, Így 0,56 g N-(2-(2-benzo[b] tl.ofen-5-íl-etoxi) -etil] -N,R-dípropí 1-amin-oxa látót. kapunk.
o.p.: 93-98 °C
IRÍKBrjcafS 2968, 2631, 1637, 1114, 720
>3: 0 .,··§· 4 (6K, fc, | 3—ιη z}, 1,4-1,9 | UH, m), | 2, 95 | \ 2 H, | r |
,58 (4H, t, J===:6) | is), 3,2-3,4 (2Ή, | mi , 3,6- | -4,0 ( | 4H, | mi , |
brs), 7,22 (IH, | d, J8fíz) , 7,28 | í, j. H, a, | J—5Hz | í t 1 | ,44 |
~5Hz), ϊ,63 (ÍR, | s), 7,79 (IH, d, | l-RHz) |
A 67. példa ismétlésével a következő vegyületeket lehet előállítani , (63): 2-{[2-(2~Senzo[b]tiöfen-S-il-toxí)-etil)-meti1-amino}-etanolo.p.: 77-81 °C
ÍR (KBr) cm': 3394, 2367, 1113, 720
NHR(CDCÍ3)5: 2,33 (3H, s), 2,3-3,7 (ŐR, m) , 3,4-4,0 (6H, m) 73.813/SS * ΦΦΧ φ X φ φ Φ Φ
Φ X Φφ ΦΦΦ X φ φ φ φ φ φ φ φ
V ΦΦ (2Η, forsí , ff26 (IH, d, J~8Hz) , 7,39 (IH, d, J-5Hz), 7,73 (IH, d, J-SHz), 7,76 (ÍR, s), 7,91 (IH, d, J«8Hs) {69} : 2- { [2- (2-Se.nzo [bj tiofen~5~il~etox.i} -l-iaetil-etil] -metíi-amino}~ e t an c 1 - ο κ a 1 á t.
o.p.: 72-74 *C | |
.7. R (KB r} om 33 9 8, | 1106, 729 |
NMR (C'DC 13} δ: 1,16 | (3 Η, t, J- |
3,4-3,9 (6H, m), 7 | ,26 (lö, |
(IH, d, J-6Hz), 7, | 75 (IH, s) |
7 0. példa: | |
0,58 g N~[2~(. | 1-benzo(bj |
-(2-propiníÍ)-amin | 2 , 9 ml e |
’-^Hz), 2,64 (3H, s) , 2,8-3,3 (5H, m),
0 /in ,·; t_ ro,í raól/i vízmentes hidrogén-klorid 0,97 ml etil---acetáttai készített oldatát adjuk.· A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük egy érán át, majd 5 cC-on egy órán át. A reakcióelegyet 10 ml diizopropil-éterrei hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, diizöpropíl-éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,35 g N-[2-{2-benzo[ fo ] t i o f e n - 5 - i 1 - e t ox i) e t i 1I ~N-- me t i 1 - N - (2 · pr op i n i I) - ami n - h id r o k 1 o riöot kapunk.
o.p.: iu
5;
IR(KBr>cm
NMR(CbCÍ3)Ő
101-102 °C íl73, 2409, 1132, 714
UH,
J=2Hz), 2,73 (3H, s), 2, 96 (2H, t,
J-7Hz) , 3,2-3,5 (2H, m) , 3,71 (2H, t, J-7Hz), 3,7-3, 9 (2Ή, m) ,
4,03 (2H, d, J~2Hz!, 7,28 (IH, d, J-8Hz), 7,39 (1H, d, ű-SHz},
7,72 (IH, d, J-:5Hz}, 7,76 (IH, s) , 7,91 (IH, d, J-3ftz), 11,4 (IH, brs).
sn/sE »'««« φφφ* *«
Α 70. példában megadottak, ismétlésével a. következő vegyieteket állítjuk elő.
(71) : 2-{ (2~ (2~Benzo [b] t.iofen-5-.il-efcoxi) -etil) - (z-hidroxíetíl) -amino]-etanol-hidroklorid
ÍR(tiszta)ca : 3284, 2876, 1115, 705
BMR{CDCl3)8: 1,7 [2H, brs), 2,9-3,5 (8H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,7 (IH, d, J-SHz), 7,45 ΠΗ, (IH, brs), 7,17 d, J—5Hz), 7,63
72, példa:
0,80 g 5-[2~ ír-klör-propozi) -et 11)-benzo [bj tiofén 6 m.l N,N~
-dinétil-formamíddal készített oldatához. 0-, 51 ml 2- (metilamino)-etanoIt és 0,87 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 80 °C-on keverjük 3 órán át. A reá) keverékéhez adjuk. A szerves rétec lített vizes nátrium-klorid-oldat om-szulfát fölött szárítjuk, az lepároljuk, a maradékot őszi (eluens: kloroform:metanol~lösl) benzo(bi tiofen-5-íl-etoxi)-propii]-metil-amino]-etanolt olajos termék formájában.
IR (tiszta) em~~: 3408, 294.5, 2859, 1111
NMR (CDCI3) δ: 1,72 (2Ή, qn, -J~7Hz) , 2,21 (3H, s) , 2,45 (2Ή, t,
MHz) , 2,47 (2H, t, J-6Hz), 2,99 (2H, t, MHz) , 3,49 (2H, t,
7~6Hz), 3,60 (2fí, t, J-7Hz), 3,67 (2H, t, >?Hz·, 7,22 (ÍR, d,
7:::8Hz) , 7,28 (IH, d, MHz), 7,42 (IH, d, MHz), 7,67 (IH, s) ,
7,79 (IH, d,
73.813/8E
IH,
J-8Hz), 7,27
s) , 7,80 (IH, d, J~8Hz)
yet viz és etil- | acetat |
rasztjuk, vízzel | és te- |
suk.,. vízmentes- ma | gnézi- |
:t csökkentett ny | omáson |
o gr á f i á s an t i s z | Ψ·· 9 4*· “í ' > í/ >... ,i. C J u < |
0,59 g 2-(3- | [3-(2- |
uaino] —©hanoit | kaounk |
73-75. példák:
Α 72. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő, (73) ; 2-( [5-(2-Be.nzo[b] tiofen-5-il-etox'i)-penfcil]-metil-amino}-etanol
TR(tiszfca) cm'1; 3422, 2938, 2860, 1112
NMR(CDCls)S: 1,3-1,7 (6H, m), 2,22 (3H, s) , 2,38 (2H, fc, J-6Hz), 2,50 (2H, fc, O-SHz), 2,82 (19, s) , 3,00 (2H, t, MHz} , 3,44 (2R, fc, J—6Hz), 3,57 (2H, t, J===5Hz ) , 3,67 (2Ή, fc, J«7Hz) , 7,21 (IH, d, J«5Hz>, 7,42 (IH, d, (IH, d, d-SHz)
(IH, ss, 7,7 3 | (IH, d. | J~8Hz) |
(74) : 2-(Metil-{ 2- Γ2-- | (6-kínoxaIinii | |
ί x (13. s z fc a) cm | S 3405, | 2866, 1113, 1 |
NMR(CDCl3)S: | 2,30 (31 | í, s), 2,57 1 |
J-6Hz), 3,14 | { / W f’ | J~7Hz) , 3,57 |
J«7Hz), 7,69 | / 'j u H íu,· | Ο-9ΗΖ), 7,39 |
8,81 (2H, s) | ||
(75): 2-((2-( | 2-(IH-Senzo[d]imídazol | |
-amíno]-etano | Λ. | |
IR (.tiszta) cm | \ 31θ0, | 1458, 1113, 1 |
-etanol
O=6Hz), 2,64 (2H, fe, (6H, m), 7,08 (IH, d, , 8,00 (lö, s)
NiHRCCDClslö: 2,30 (3H, s) , 2,59 (2H, fc, ü-6Hz), 2,66 (2H,
J«6Hz), 2,97 <2K, t, J~6H.z), 3,3-3,8
J~8Hz), 7,51 (IH, s), 7,55 (IH, d, J-8Hz)
6. példa:
0,59 g 2-{ [3- (2-benzo(b]tiofen-5-il-etoxi)-propil]-met11- amino·] -etanol 2 ml efcil-aoetátfcal készített oldatához 0,18 g oxálsav 2 ml éti1-acet.áttai készített oldatát adjuk. A kapott
73.31.2/BE
XXS *#♦# ÍX 0X00 00Χ<
* 0X0 ♦ elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakeióelegyet 5 ml diizopropil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,59 g 2~{ [3-(:2-benzo[b]tiofen-5-íi-etoxí}-propii]-meti1-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 83-85 *C
IR(KSr)cm 3368, 286 | 6, 1109, 720 | |||||
HMR(CDCl3}8: 1,8-2,0 ( | 2H, m), 2,70 (3H, s | U | 2,92 | (2H, | t, | J~7Rz) |
3,00 (2H, t, u^OHz), | 3,05 (2H, t, J~6Hz) | f | 3,4 6 | \ xt ü f | t, | 7-€Hz) |
3,6-3,8 {4H, m) , 5,5 | (2H, brs), 7,25 (10 | r | d, J- | 8 Hz) , | t ' ? | 39 (IH |
d, J-SHz), 7,72 Un, | d, J—5Hz), 7,75 | (U | ϊ, s). | 7 P t ? f | ÍJ | (IH, d |
J=8 R z) | ||||||
77. példa: | ||||||
A 76. példában ku | ígádottak ismétlésével | .0 \ | regyüle | |||
teket állítjuk elő. | ||||||
(77): 2-{[5- C2.-Bens.ofb | ]: t iofen-5-ί I-etoxi)- | „yv .ys | n t i 11 | -metil | .-ar | :úno) - |
~e tano1-oxa1á t | ||||||
o.p.: 78, 5-80,5 °C. | ||||||
IR(KBr)cm 7 3422, 293 | —7 .-· /- ·«; -v λ -j. -j /\ /, z«o.i., /uo | |||||
NME (CbCizjS: 1,2-1,6 ( | 6H, m) , 2,72 {3H, s | ) < | 2,92 | (2H, | t, | J-7H.Z) |
2,93 (2H, t, J-7Hz), | 3,08 (2B, t, J-6Hz) | ? | 3,40 | (2H, | t, | J“6Hz) |
3,62 (2H, t, JUHz), | 3,70 (2Ή, t, J=7Hz) | ? | 7,24 | (ÍR, | d, | J-SHz) |
g a í « a —5Hz), 1 ?
F~5Hz} , 7,72 (IH, s), 7,90
UH, = 8 Hz)
73.83.3/BE
0,23 g 2- (metil<2- [2- {6~kinoxalin.il:} -etoxi] -etil)-amino-etanol ml etanoilal készített oldatához 3,8 mól/1 vízmentes hidrogén98 φφφφ «χ φφφφ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ * X φ X φ φ φ Φ
X « Φ φ φ φ φ Φ
XX Φ ΦΧ Φ «X ml etanollal készített oldatét adjuk. Az elegyet
... > ι Λν— n
Ikl V / szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után ö, 67 g 2-(metil-{2-[2-(6-kíno~ xalinil)-etoxi]-etil.)-amino)-etanol-tri'hidrokloridot kapunk ólajos termék forrnájéban,
IR(tiszta)cm-1: 3383, 1522, 1113 , 1042
RMR(CDClg)8: 2,6-4,2 (12H, m) , 2,77 (3H, d, J-5Hz), 7,85 (IH, d,
J-9Hz) , 8,02 (IH, s), 8,07 (IH, d, J=9Hz), 8,96 (2H, s.) , 10,5 (IH, brs)
9. példa:
A 70. példában megadottak ismétlésével a következő vegyülőtekét kapjuk.
(79) : 2- Γ ( 2- [2—(IH-Benzo(dl imidasol-5-íl) -etoxij -etil}-metil-amino]-etanoí-trihidroklorid.
IR(tiszta)cm”1: 3347, 1449, 1376, 1112
NMR(CDCi3}8: 2,2-4,2 (12H, m) , 2, 75 (3H, s> , 7,50 (IH, d, J«9Hz), 7,76 (IH, s), 7,80 (IH, d, u-3Hz) , 9,0 (IH, brs)·, 9,62 (IH, s),
19,3 (1.H, brs)
80. példa:
1,00 g 2- (2-benzoíh]tiofen-S-il-etoxi}-1-metil-etil-metánszulfonát 10 ml N, N~d imetil-formásaiddal készített oldatához 3,3 ml dietil-amint adunk. Az elegyet ampullában 100 °C-on keverjük. 15 órán át. Hűtés után a reakclóeiegyet víz és etil-aeetát elegyébe öntjük, a pH-t 6 mól/I hidrogén-klorid-oldattal 2,0-re állítjuk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH-t S mói/l vizes nátrium-hidroxid-oidattal 9,5-re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves rété?3.S:I3/íiS χΦΦΦ φφφφ XX ΦΦΧ* Φ*ΦΦ φ φ φ φ » *
Φ X Φ X Φ Φ « Φ Φ β X » X *
X Φ Φ Φ« φ X Φ get vizzei és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszl-opkromatográfiásar tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol-20: l-»lö: 1} . így 0,63 g R~Γ2-(2-benzoíb]tiofen~5~il~etoxi)-l~metíl-etiij-N,N-dietil-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm | : 2907, | 2367, 11 | .11 | ||||
NHR(CDCÍ3)ö: | , d, J-6J | 3z) , | i ni cm | t, -J~7Hz) , 2, | 51 ( | iii, | |
q, J~?Hz), 2 | & ~ ρ ρ ί f s k. ff < | 2H, m), | 2,99 | (2H, t, | •J~7Hz} , 3,34 | (ÍH, | d, |
J—7Hz), 3,50 | Λ * A f ·-* ?' | J~5üz), | 3,69 | 1 (2H, t, | J—7Hz), 7,22 | (IH, | d, |
J-SHz), 7,28 | (IH, d, | J=5Hz), | 7,42 | (IK, d, | T—f·*. *7 ( V —> y ' y Öt < | 3 :-7 — XX f | S } / |
7,79 (IH, d, J«8Hz)
0,-80 g 5~ [2- (3-klór-própoxi) -etil] -benzo [b] tiof én 6 mi d,R-dímetil-formamiddai készített oldatához 3,2 ml dietíl-amínt adunk. Az eiegyet ampullában 100 öC~on lö órán át keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet viz és etil-acetát keverékébe öntjük, a pH-t 6 m.ől/1 hidrogén-kloríd-oldattal i,ö-re állítjuk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH-t 5 mö.i/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal lö,0~re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klor.id-oidattal mossuk, vízmentes- magnéz.ium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson- lepár óljuk, a maradékot ostlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol~10:l->4:1} . így 0,48 g N-[3-(2~henzo[fo]tiofen--S-íi-etoxi} -propil] -N,R-dieiíi-amint kapunk olajos termék forrná jáfoan.
73,8i3/BS
100
ΦΧΦΦ φφφ* «X ΧΧΦΦ ΦΦΧ* * ΦΦΧ Φ X * ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ χ χ φ χ * φ ««·
IR(tiszta)cm t, J~7Bz), 7,21 (IH
2800, | 1112 | ||
... “? XJ ,-rv \ | 1,70 (2H, qn, | T—*? H ·? V | 2,49 (4H |
2Hz) , | 3,48 (2H, t, | U “ í ír Z. y / | 3,67 (2H |
8Hz) , | 7,28 (IH, d, | J-5Hz), | 7,41 (1H |
7 9 (IH | ,, d, J—8Hz) |
A 81. példában megadottak ismétlésével a kövekező vegyületeket kapjuk.
(82) : N- (.5- (2-Benzo [fo] tíofen-S-íl-etoxi} -pentil} -b, N-díetil-amin IR (tiszta) cm”1; 2967, 2935, 2860, 1113
NMR(€DCl3)ö: 1,01 (6H, t, J-7Hz) , 1,3-1,7 (6H, mj , 2, 43 (2H, q,
J-?Bz), 2,51 (2H, q, J-Hz), 2,99 (2H, t, J-7Hz), 3,45 (2H, t,
J-6Kz), 3,67 (2H, t, J—?Hz), 7,21 UH, d, J-8Hz), 7,27 (IH, d,
J-SHz), 7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,66 UH, s), ?,79 UH, d, J-8Hz)
83. példa:
8,46 g H~(3~ <2~benxo(b]tioten-5-il-etoxi)-propil]-Ν,Ν-dietil-amín 2 ml etil-aeetáttal készített oldatéhoz 0,15 g oxálsav 2,5 isi etil-aeetáttal készített oldatát adjuk, A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aeetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,47 g b~(3-(2-benzo íbjtíofen-5-iI-etoxi)-prepái1-N,N-dietil-amin-oxalátot kapunk.
o.p.: 87,5-89 ’C
IR(KSr)cm1: 2938, 2648, 1112, 706
M(CDCi3.)S: 1,10 (6H, t, J-7RZ), 1,7-2,0 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J-7H2}, 3,01 <4H, q, J-7Hz), 3,46 (2H, t, J-7H2), 3,65 (2H, t, J-7Hz), 4,6 (2H, brs), 7,25 (IH, d, J-8Hz), 7,39 (lü, d, J-5Hz), .01 * ** «Φ«χ φ«· » φ * » φ
4 9 * *
4 4 Φ » Φ » X Φ Φ χχ
7/73 (IH, d, J'-5Hz) „ 7,73 (IH, s) , 7,21 (ÍR, d, J-8Hz)
0, 62 g Ν~[S-(2“benzo[b]tíofen-5-il~etoxi)-pentil]--N,R-dietil-amin 3,0 ml etil-acstáttal készített oldatához 3,6 raól/l vízraen tea hidrogén-klorid 1,1 ml etii-acetáttal készített oldatát ad jak. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reak oióeiegyet 5 ml díizopropil-éterrel hígítjuk, szobahőmérséklete: keverjük egy őrén át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etii-aee táttal mossuk, szárítjuk, így 0,55 g R-(5-(2-benzo[bjtíofen-5-ii-etoxí)-pentil]-N,N-dietii-amin-hidrokloridot kapunk.
O.p·.:: 138,5-140 ’C
IRCKBxjcHÍ1: 2 933, 2594, 25Q3, 1104
HRR(CDC13)Ó: 1,18 (6H, t, J«7Hz) , 1,3-1,6 (6H, m) , 2,9-3,1 (8H
m), 3,40 (2H, t, 0-7Hz), 3,63 (2H, t, J~7Hz], 7,25 (IH, d
J-8Hz), 7,39 -IH, d, u-SKz>, 7,72 (IH, d, u=5Hzj , 7/72 (IH, s)
7,90 (IH, d, J~8.Hz), 10,2 (IH, brs) (1) 1,20 g 2-(2-benzoífo]tíofen-7-íí-etoxi)-ecetsav 10 ml meti lén-dikloríddal készített oldatát 5 °C-rs hűtjük, 0,49 m ozalil-kloridot és ö,l ml N,M-dimetil-formamidot adunk hozzá, kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán. át keverjük. Az ele gyet 5 °C-ra hütjük, 2,6 ml dietil-amint adunk hozzá, a kapót elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakoiőelegyhe vizet adunk, a pH-t 2 mól/Ι hidrogén-klorid-oldattai 1,0-re ál Irtjuk be, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget te· iitett vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézi usí™szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáso:
eia/BB
102 >'*φφ *φ *»** φ Λ φ φ φ φ «φ * φφ lepároljuk. így 1,36 g 2-(2-benzo [foj tiöfen-7-íi-efcoxi)-N, N~diet.il-acetaraidot kapunk, olajos termék formájában.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
· N-Benzil-2- [2- ( (6-fluor-benzo[bj tiofen-5-il-etoxi). ] -N-metíl-acetamid
NMRÍCDClslS: 2,80 (I,5K, s}, 2,87 (1,5H, s) , 3,08 (2H, t, J-7Hz},
3,80 (2H, t, J“7Hz) , 4,21 (22, s) , 4,40 (IH, s) , 4,55 (IH, s) ,
7,0-7,8 (9H, m) • 2- [2- ·(6~F:luor-benzo [bj ti.ofen.-5-il-etoxi) -N, 8-di.met il-acet amid.
® 2- (2-Ben.zo [fo| ti-of.en-4-il-etoxi) ~N,N-dietil-acetamíd
NMR(CDCi3áS: 1,07 (6H, t, J=?HzJ, 3,0-3,6 (6H, m) , 3, 85 (2H, t,
J=?Hz), 4,13 (2H, s>, 7,2-7,4 (2H, m) , 7,46 (2H, s) , 7,75 (IH, dd, J-2, 6Hz) • 2- (2-Benzo fb ] tíofers-6-í 1-etoxi) ~N, N-dietíi-acetamid
NMR (CDCln) δ: 1,09 (6H, t, 0-7Hz) , 3,0-3,6 ( 6H, m) , 3,81 (2.H, t,
2-7Hz) , 4,13 (2H, s), 7,1-7,3 (2H, m) , 7,38 (IH, d, J-5Hz), 7,73 (IH, sí, 7,73 ΠΗ, d, J~8.Hz) • 2- (2-Benzo[hltiofen-5-il-etoxi)~N~etí1-N-metil-acetamid NMR(CDC13}8: l,07(3H, t, i-7Hz) , 2,82 (1,5H, s) , 2,88 (1,5H, s), 3,05 (2H, t, -J~7Hz} , 3,1-3,6 (2H, m) , 3,30 (2Ή, t, J=7Hz) , 4,13 (2H, s), 7,21 (ÍR, d, J-8Hz) , 7,27 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (ÍR, d,
2-5Hz), 7,6? (ÍR, s), 7,79(1H, d, J=8Hz) » 2- (3-Benzo [bj tío.fen-5-il-prop-oxi} -Ν,Ν-dietil-aeetamíd NMR(CDC13)Ő: 0,9-1,5 <6H, m) , 1,8-2,2 (2R, m), 2,6-3,0: (2R, m), 3,1-3, 8 (2.H, m};, 3,52 (4H, q, J~6Hz) , •J-8Hz) , 7,27 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, J-5Hz), 7,63 (ÍR, s),
7,7 8 (.1Η, d, 0 - 8Ή z.} (2Ή, s) , 7,18 (IH, d,
ö.SlS/íiE
ΦΑΧφ »««>
103 • 2“ [2~ (2,3-Di.hidro-í, i~benzodioxirs.-6~ii) -etoxi] -Ν,N-díetil-acetamíd
1«(CDC13)S: 1,13 (68, t, J===?Hz) , 2,83 (2H, fc, J-7Hz| f 3,1-3,6 (4H, m) , 3,70 (4H, t, J::==7Hz), 4,12 (2H, s) , 4,23 (4H, s) , 6,66,9 (3H, m)
2--(2- (2, 3“Di'hidro“lH~inden-.5“ii) -etoxi] -N, N-dietii-acefcamití NMR(CDCl3)S·: 1,12 (6H, fc, J=7Hz) , 2,04 <2«, qc, J-7Hzí, 2,7-3,0 (ÓH, m) , 3,1-3,5 (ifí, m) , 3,73 (2H, fc.,
C ™ f , 1.7 k .-:7, S ) (IH, s), 7,13 (IH, d, J~8Hz>
♦ 2-(2-Senso(b]tíofen-4-il~etcxl)-N, K-dlaíetil-acetamid
NMR (CÜCI3 > ő; 2,30 (3H, s) , 2, (3H, s)., 3,29 (2H, fc, J-7Hz),
s), 7,1-7,4 (2.H, m) , 7,46 (2H,
s) '7 ...
-7, 9 {IH, m) ,1 * 17 -[2-(Dimetil-omino; -etil J ~N~~mefc.il-2- (2-benzo[b]ticfen-5-il--efcoxi) -aceta.rn.id
IR (tiszta) cm'1: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651, 1104, 703 0MR(CDC.I.3Í5; 2,17 (3H, s) , 2,2-2,6 (2H, m( , 2,23 (6H, s) , 3,05 (2H, fc., J—?Hz), 3,1-3, 6 (28, m) , 3,30 (2H, i, J-7Hz) , 4,14 (2H,
s) ,· 7,21 (IH, dd, J~2, 8Rz) , 7,26 (IH, d, J-SHz) , 7,41 (IH, d,
J—5Hz), 7,67 (IH, si, 7,78 (18, d, J—8Hz) • fcT- (2-Hidroxi-etii) -N'4--metil-2- [2-méfcil-l, 3~ben.zot iazol ~5~il} -etoxi]-acetemid
ÍR(tiszta)cm i: 3396, 2930, 1633, 1106
HMR(CDCI3)ö: 1,30 (IH, fc, d=7Hz), 2,81 (3H, 5} , 2,95 (3H, s) ,
3,05 (2H, t, O-7Hz) , 3,2-4,0 (4H, m) , 3,30 (2H, t, J=7.8x) , 4,04,4 (2H, m), 7,21 (IH, d, J-8Hz), 7,71 (IH, d, J-8nz), 7,80 (IH, '3 , ÉU3/3E
104
4*«* χ46* 66 44*« 6»«4 « 4 4 6 * *
X S * X 6
X 6 6 X X 6 « 4 *Χ ♦ «X 6 »Χ (2) 1/36 g 2-(2-benzo (b]tipfen~7-iI-etoxi)'-N,N-dietiÍ~acetamid ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 °C~ra hűljük, és 1 mól/i bór-tetrahidrofurán komplex 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 5,00 ml 6 mől/1 hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyatő hütő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil-acetátot adunk a reákcióelegyhez, a pH-t 9-re állítjuk 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát, fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: ki orof ormosétanol-10:1), így 1,10 g N-[2-(2-benzo(bjtíofen-7-il-etoxi)-etil]-M,N—dietil-amint kapunk olajos termék formájában.
(tiszta)«”A: 2968, 1453, 1116, 794
NMR(CDCl3)é: 1,01 (6H, t, 0=7Hz), 2,55 (4H, q, J«7Hz.) , 2,65 (2H, t, J~6Hz.) , 3,18 (2Η, t, J™7Hs) , 3/56 (2H, t, 3-6Hz) , 3,83 (2H, t, J-7Hz) , 7,0-7,6 (4H, m) , 7,68 (l.H, dd, J-l, 7 Hz)
A 35. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő, (86): N-Benzil-N-{2-[2-(6-fluor-benzo[fo]tiofen-5-il)-etoxi)-etil}-H-met í1-amin
IH ( tiszta) cm1: 2929, 1458, 1257, 1116, 747
HMH (CDClz) §: 2,43 (3H, s) , 2,93 (2H, t, J-5Kz), 3,04 }2H, t,
J—7Hz), 3,76 (2H, t, J-7Hz) , 3,82 (2H, t, ű-5Kz) , 3,87 (2H, s) ,
3.3.·. 3/SE
105 ** *ΧΦφ Φ X 5i ΧΦ Φ Φ »
Φ φ Φ « » Φφ Φ
7,21 (25, d, J~65z) , | 7,34 (55, | O ? fi ! f | 50 (15, d, | J-IOHz), 7, | |
(ÍH, d, J-?5z) | |||||
(87): N~{2-[2~<6-Fluor- | •benzoíb]tlofen-5-ί1 | -etoxij-etil | -5,N-d | imetil | |
-arain | |||||
15 (t i s z t a) cm t 2.9 4 2, | 2864, 2819, | 2771, | .14 55, 1116 | ||
HMR(CDCÍ3)S; 2,2 5 {€, | 1, s), 2,50 | (25, | C fi <3 ·' 5 M Z. ,? f | 3,04 | f 9 H A ‘ ‘ í |
J— 7Hz) , 3,57 (25, t, | J—652} , 3,7 | 1 (25, | t, J-7Hz), | 7,24 | (15, |
J-55z) , 7,36 (1H, d, | J=5Hz) , 7,5 | 1 (15, | d, J-löHz), | 7 £7 | (15, |
J—7Hz) | |||||
(88); N-(2-{2-Benzo(b | 1txofen-4-ii | -etoxí) | -etil 1-5, N~c | Sieti 1- | amin |
-1 | |||||
ÍR(tiszta)c® : 2968, | 2369, 1114, | > 9 3 | |||
NMR (CDC.I3) δ: 1,01 (6H | r 1. fi t-' ” 1 ZÍ ) f | 7 ς c. r ~ | (45, q, J-7H | a), 2, | 64 (2 |
t, a—6Hz), 3,24 (25, | Φ- T·:::? W 7· * '< t- fi Λ f fi | ,55 (25 | , t, s~6Hz), | 3,75 | (25, |
J—7Hz) , 7,2-7,3 (2H, 1 | a), 7,45 (2H, | s) , 7 | ,74 (15, dd, | 1-2, ' | ’la) |
(89); N-[2—(2-öenzo(b | ]tiofen-6-il | -etoxí) | -etil1-5,N-dietil- | amin | |
ÍR(tiszta)cm 2968, | 2868, 1113, | 813 | |||
NMR {C DC 13) δ; 1, öl. ( 65 | , t, J-75z), | 9 55 | (4H, q, J-75 | z), 2, | 65 (2 |
t, J“6Hz) , 3,91 (25, | t, J-?Hs), | 3, 5 4 ( | 2H, t, 1-65 | z) , 3, | 70 (2 |
t, J=7Hz), 7,22 (15, | dd, J-1, 8 | ν X \ —? il ; z / | O 9 f. 1 m fi (. tv fi | J—5 Hz | í>: ?, |
(15, d, J-lHz), 7,73 | (1H, d, J~8H | 2 } |
d, y
Η, (90) : Ν~[2-(2-Renzo[b]tíofen-S-il-etoxi)-etilj-N-etil-K-metíl-amin IRítiszta·cm”1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702
NMR(CDCi3)δ; 1,04 (35, t, J-7Hz) , 2,25 <35, s) , 2,45 (25, q,
J-65z;, 3,01 (25, t, 5~7Hz), 3,56 (25, t,
X.
•<in, t,
J«5Hz), 7,41 (15, d, J-55z), 7,67 (ÍH, s) , 7,78 (15, d, J-8Hz) '91) : 5-(2~(3-Benzo(bjtiofen-5-ii-propil)-etil)-5,M-dietil-smin
J-7.5z) , 2,57
7-6Hz), 3,70 (25 .•J~7Hz) , 7,21 (15, d, ; 8 5 z ' ,
7,2? (18, /3.823/BE
φφφφ Φφ l»«f* φ Φ # « » | x»«# ·> | ||
10 | vx | X * 9 9 A 8 ·».« » ».* Φ | » « Φφ. |
{92} : M~(2~ [2- (2,3-Díhidro-l, 4-be | nzodioií | rin-6-il) -etoxi] | —etil.} — |
-8, N-diet11-amin | |||
ÍR(tiszta)cm “: 2871, 1509, 1286, | 1070 | ||
NMR (CDCI.3) 8: 1,02 (€H, t, J=7Hz) , | 2, 56 | {.2H, q, J—7 Hz) , | 2,64 (48, |
t, 0=7Hz}, 2,73 (28, q, J=»7Hz) , | 3. gc / | á'M .Ύκχ7Χί^ ·', *dll4í v. ? \.· i í:a, { f | 4,23 (48, |
s), 6,73 (38, s) | |||
(93) : 14-(2-(2- (2,3~Dihidro-lH-índex | 1-5--11} - | -etoxi]-etil}~N,í | l-díetíi- |
-amin | |||
IR(tiszta}cm”1: 2966, 1114, 819, ' | 754 | ||
N^R(CDCl3)S: 1,02 (€8, t, 0===7Ht), | 2,06 / | 2H, qn, J-7Hz), | 2,57 (4H, |
q, u-7Hz}, 2,65 (28, t, J-6Hz), | 2,88 ( | 68, t, J~7Kz), | 3,55 (28, |
t, J=6Hz), 3,64 (28, t, d-78z) , | 6,98 ( | 18, d, J~88z), | 7,10 (IH, |
s) , 7,14 (18, d, J-SHx) | |||
(94) : N-(2-{2-Benzo[fo]tiofen-4-il | -etoxi) | -etil]~N,N-dime | til-amin. |
IR(tiszta)cm M 2942, 1458, 1116, | 7 60 |
88R(CDC13}S: 2Z25. (68, s) , 2,49 (28, t, J-βΗζ), 3,26 (2H, t,
J~?Hz) , 3,56 (28, t, J^68z), 3,76 (28, t, J===7Hz), 7,0-7,7 (4H,
m) , 7,74 (IH, dd, J::::2, 68zi (95) : Nx-2- {2-Senzo (b ] tiofen-b-il-etoxí) -etil] ~ϊΓ, 1 ríme til·™
-1,2-etán-diamin.
ÍR(tiszt | a) cm : | 3361, 2941, 2853, 2315, | 27 5s | 3, 1463, 1113, 707 | L | |
NMR(CDCl | 3)5: 2, | 22 (6H, s), 2,28 (3-H, | s), | 2,3-2,7 (48, m), | 2, | Oi |
(28, t, | J-58 z) | , 3,00 (28, t, a™78z), | 3, 56 | (2H, t, J=6.Hz) , | 3, | 69 |
(28, t, | 0====78 z) | , 7,19 (18, d, J===88z), | 7,26 | (18, d, J=5Hz) , | ' f | 4 1 |
(18, d, | 7,65 (18, s), 7,78 (ΪΗ, | d. | J==8:Kz) | |||
(96) : 2- | (Metil- | {2-(2- (2-rKetil-l, 3-benzot | dazo | 1—5—i 1) —etoxí]; —e t i |
-ami.no} -etanol .07 fcfc»» fc » fcfc * $ fc fc « fc fc' X
Γ8(tiszta) cm | : 3387, 2942, | 2864, | 1459, 1114, K | 343, | ry í--'· 4 t *is | |
dMR(CbCÍ3)S: | 2,30 (-3H, s), | 2,57 | (2H, t, 0=65 | : Z, / y | 2 6 4 | { Z.xx Jf |
J=6Rz), 2,31 | z 7 u ο t ο Λ η 1 2? ; y .p y v Λ. | (2K, t | T_ - »5 .,¾ ο Λ . Ζ w “· > üA-y fi f - | -3,6 | (4H, | xliy fi fi |
(2H, t, J=7Hz), 7,21 (IH, d, J«8Hz), 7,71 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s>
97. példa:
1,10 g N- [2-(2-benso[bjtiofen-7-íl-etoxi)-etil]-N,N-díetil-amin 10 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,39 g oxálsav 10 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. A kicsapódott, kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, igy 1,14 g N-[2-(2-benzo [fo] tiofen-7-ii-etoxí) -etil] -N,H-dietíl-amín-oxaistot kapunk, o.p.: 75-76 *C
®r) cm. : 3.42 | Í2, 2652, | 1399, | 1114, | 798 |
DG 1 3 } ö t i ; £ | )8 Í6H, | t, 0=7 | Ήζ), 2 | Q M |
m) , 3,6-3, | 8 (2H, m | }, 3,8 | 4 /ÖV | tv fi |
(2H, brs) | ||||
98-103, péj | Idák: |
A 97. példában megadottak ismétlésével a. következő vegyületeket kapjuk.
(98): N~Senz.il-d-{2-[2-(6-fluor-benzo[bj tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-N-met ίI-a» in~o xalát
o.p.: 3c~98 c
Ί
IR (KBr) cm “: | a 4 á s ^0 *τ ti f | 293: | 8, | 2 b | 36, 1456 | , 1.118 | |
NMR (CDCI3) δ: | 2,50 | (3H, | > ? f | 2,8-3,2 | (4H, m), 3,5-3 | ||
(2K, s) , 7,3' | 6 (IH, | G f | \> = | Ali | A | 7,38 | (5H, s), 7,69 |
7,85 (IH, d. | 0=1 OH | c) í | 8 4? | (In | r f | J=3Rz), 9,0 (2 |
?3.8U/íiE
108 ιχ*« « (99) : Ν~{2“ (2- (6-Fluor-foenzo [to] tíofen-5-íi) -etoxi] -etil]~N,N-dix^t.il~
-arein-oxalát
o.p.: 120-126 ’C
IR(KBr)cm~X: 2956, 2679, 1123, 720
NMR(CDC13)§; 2,69 (6K, s) , 2,98 (2H, t, J-7Hz), 3,18 (2H, t, J-SHzi, 3,71 (4B, t, J—7 Hz) , 7,40 (IH, d, CU5HH, 7,71 (IH, cl,
J-SHzi, 7,87 (IH, d, J-UHs) , 7,90 (ÍR, d, d-4Hz), 9,1 (2H, brs) (100) : N- [2- (2-Benz'oCfo] tiofen-4-ίi-etoxl) -etil] -N, N-dietil-amin-oxalát
o.p.: 79-82 9C
IR(KBr)cm 3431, 1405, 1112, 720
BŐR ÍCDCI3) δ: 1,09 (6H, t, 0-7Hz), 2,99 (4B, q, J-7Hz), 3,19 (2H, t, J-7Hz), 3,7-3,8 (6B, ra), 4,4 (2B, brs), 7,2-7,3 (2H, mi, 7,57,9 (3H, mi (102) : N- [2- (2~Semzo [b] tiofen-6-íl-etoxi.) -etil] -N, d~díetil-ami.n— O3í SÍ 31
53-58 8C -1
O.
IR(KBricm U 2945, 2655, 1634, 1112, 720
NM.R(CDGl3)S: 1,08 (6H, t, >>7Hz) , 2,8-3, 3 (SH, m), 3,77 (49, brt, J::::6Hz) , 6,1 (2H, brs) , 7,26 UH, d, J-8Hz) , 7,40 (ÍR, d, JUKz/
7,67 (IH, d, J-SHz), 7,80 (IH, d, J~3Hz), 7,85 (IH, s) (102): N-[2-(2-Senzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-etil]-N-etil-N-metí1-arain-oxalát
o.p.; 102-104 °C
IR(KBx)cra~'1: 2944, 2664, 1635, 1404, 11.14, 720
NMR(CDC13)6: 1,10 (3R, t, ü=7Hzi, 2,64 (3H, si , 2,8-3, 3 (6H, m) ,
3,6-3, 9 (4R, mi, 7,2:8 (IH, d, J-8Hz) , 7,39 (IH, d, J-5Rzi, 7,73
T3:.:S.Í3/SB
109 (IH, d, J~5Hz), 7,76 (IH, s) , 7,91 (IH, d, d=8Hz), 9,3 (23, brs) (103) :· N- (2- (3~Benzo[b] tiofen-5~il-propíl) -etil] ~R, N-dietll-amín-oxalát
o.p.: 53-60 | |||||||
-1 | |||||||
IR(KBr)cm : | 3446, | 294. | 3, 261 | 0, 1 | 114 | ||
NMR(COCÍ3)8: | 1,19 | (6Ή, | t, A | ~ í'nz | 1,6- | .? 7 (Ομ γη\ ·<· f λ. v<unf au,í ( | 2,75 (2H |
J~8Hz)z 3,08 | £4H, | +- r | J-7Hz) | , 3, | ,22 (2H | , t, J~6Kzs, | 3,45 (2H, |
j=6Hz) ,· .3, 69 | (2Ή, | u f | J~4Hz) | < ? i | ,22 (IH | , d, >J~8Hz), | 7,39 (ÍR. |
J — ii / r Z f il | (2.H, | brs) | s, 73 6 | 9 (1 | H, s : , | 7,72 (IH, d. | J-oRz), |
V .1.13. / Cí ? ‘J víii | 0 | ||||||
1Ö4. példa: | |||||||
0,38 g 0 | '/ - z o | ,3-Dih | idrc | -I,4-be | : n z o d i .ox i n - 6 -1 | 1) -eioxi'j | |
-etil}-N,N-di | .etil- | amin | 1, 9 e | :θ | t il tüCG | tattal készít | ett. oldat |
Q<5
3,5 mól/l vízmentes hidrogén-klorid 0,51 mi etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten. keverjük, egy órán. át, majd 5 ’C-on egv órán át. Ά kicsapódott kristályt szűrjük, etíl-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,29 g N-(2-(2- (2,3~áihidro~l, 4—ben zodioxin-^ö-il)-etoxi)-etil]~N,N-dietil-andn-hidrokloridot kapunk.
o.p,: 120-123 cC •IR(.KBr)cm”1: 3447, 2340, 1508, 1286, 1063
KMR(.CDCl3>8: 1,16 (6H, t, J=7Hz), 2,70 (2H, t, J-7Hz) , 3,0-3,2 (6H, m) , 3,59 (2H, t, J-7Hz) , 3,73 (2H, t, J=-5Hz) , 4,13 (4H, s) ,
6,71 (3R, s) , 10,2 (IH, brs)
1ÖS-167. példák:
A 103. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek képződnek..
73.S13/BE
Λ
110 χ ·»ϊ 4 * « * φ (105) : M---Í2-[2- (2, 3-Díhidro~lH-inden-5-il) -etoxi.] -etil}~N,R-dieti 1-amin-hidrokloríd
o.p.: 104-105 ’C
IRÍKBrJcra''1; 2935, 2659', Ilii, 1034, 818
NMR(CDCl3)S: 1,16 (6H, t, J-?Hz) , 1,8-2,2 (2H, ra) , 2,7-3,9 (16H, ra) , 6,97 (lü, d, J-8Hz) , 7,10 (IH, s) , 7,15 (IH, d, u-SHz), 10,4 (IH, brs) (106) : M- Í2-- <2~Benzo[b3 tiofen-4-ίi-etoxí) -etil) ~M,d-dimetil-amín-híúroklorid
o.p.: 165-167 °C
IR(KBr)cm : 2628, 1413, 1126, 768
HHRfCDCigíS: 2,66 (6H, s) , 3,0-3,6 (4H, ra) , 3, 6-4,0 (4H, ra) , 7,27,5 (23, ra), 7, 61 (IH, d, J-6Hz), 7,77 (IH, d, J-6Hs), 7,87 (IH, d, ·.·· — üh... s ? x 0, .· (In., b ι } (107) : N1- [2-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etoxi) -etílj-tT,NXN^-triraetil-1, 2 - et án~d i ara i n-d 1 hid rc k 1 or í d
o.p.: 228- | -23 | 0 °C | |||
IR(KBr)cra~ | 3446, 2633, 24 | 68, 1473, 1119, 7 | ng VJ | ||
NMRÍCDCI3) | δ: | 2,79 (3H, s). | 2,8-4,1 (12H, ra) | Q '2 -O r X p ^0 | / 6H v '7 g \ Uj j. p << t f ί f .a |
(IB, dd, | J:=: | 1, 8Hz.), 7,40 | k 1 H f O jr <··' Ői*izl ) ? | 7,7 3 (1) | -I, d, J-SHz) |
7,77 (IH, | s) | , 7,91 (IH, d, | J-=8Hz) | ||
108. | pé | Ida: | |||
(1) 0,80 | 9 | 2-(2-(6-raetoxi | -benzo[b]tíofen-5 | -1.1) -eto. | zi}: -ecet sav |
ral raetiién-c | 1 χ κiorxcRisχ xés' | zítefct oldatához | 1 c 2 £< ’jp j. | trietíl-arnin | |
Θ-S Ö f 2-2 CJ | 1’ | nídazolt adunk. | Az elegyet 5 °C | IlŰt/X | ük, majd cse |
73.813 pegtetve hozzáadjuk 0,24 ral tionil-klorid és 8 ral raetilén-diklórid elegyét. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keιι:
ΦΦ** ΦΦ «»«« ΦΦΦ* * · * ο « φ φ φ φ .
* φφφ φ φ verjük egy órán át. A reakcióelegyet -60 ’C-ra hütjük, 0,47 ml trietil-amint és 0,31 ml. 2-{metil-amíno} -etanoit adunk hozzá, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy óráig, szobahőmér·-
sékieben 1,5 | órán át keverjük. |
pH~t s möl/l | hidrogén-klorid-ol |
réteget elvál | asztjuk. A szerves |
- ki o r 1 d~ ο 1 da t | tál mossuk, vizmen |
ritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, ö, 93 g Ν'
-(2- | hidroxi-etil)- | N“-metel- | 2-(2- | (6-metoxi-benzo[b]tiofen- | o-z |
-etoxi]-acetamidet | kapunk, | 01.3 J: O | •s termék formájában. | ||
NMR { | ÜDClslS: 2,94 | (3H, s) , | 3,04 | (2.H, t, J—7.Hz), 3,4-3,6 | :2H |
3,7 7 | UH, t, J-7H | z), 3,38 | {3H, | s,(, 4:, 1—4., 2 \ 2 —, m) , ‘, | O Ti , z .·. |
s) , | 7,26 UH, 3}, | 7 v α í 7 a | s,! , | 7,60 (IH, s) | |
A következő v | együlete) | cet a | fent megadottak szerint | ||
elő. | |||||
V,1 * N - | -(2-H1drox1-e 11 | I)-U-met | 11-2- | (2-{S-finor-henzo[b]tiofen | _ c u~·. |
-efco | xí ] -acetamid | ||||
Ik (t | iszta.) cm U IS! | 59, 1644, | 1456 | 11 fi '7 f -A, X V f | |
HMR ( | mos ~ \ a' ? öt | (3H, sU | 3,U ! | u. f U ! ÍZi~ } f f U O f V.· | ί ~u |
4,1-4,3 (2'H, m) , 7,1-7,» (4Ή, m) * (2-Hidroxi-etil)~N‘-metii-2- [2- (2-metál-benső [b] tiofen-5-11) “etoxi1-acetamid » fP-Btíl-tP'--- (2~h±droxí~etíl) -2- [2-benzo (b) tiofen-5—il-etoxi) -a cet am1d
NMRCCDCls-S: 1,09 (3H, t, J-7Hz), 3,09 [2H, q, J-7Hz), 3,30 (2H, t, ő-7Hz) , 3,46 (2H, t, J=7Hz) , 3, 81 (4H, t, J-7H2) , 4,17 (2H,
s), 7,21 UH, d, J=8Hz), 7,2 ü~5Hz) , 7, SS (IH, s), 7,?9 UH, d, J-8-Ηζ)
73..3U/SS
UH, d, J-SHz), 7,42 Í1H, d,
ΖΐΖ φφφ φ φ φ * * 9
Φ Φ A V • N1’“Benzil-H1” (2-hidroxi-etill -2~ {2~benzo(b}tiofe.n~5-il~etoxi} -acetamíd
IMR{CDC13)S: 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9 (6tí, m) , 4,1-4,3 C2H, mi, 4,4-4,6 (2.H, τη), 7,1-7,3 (7H, m), 7,42 <1H, d, J-5Hz) , 7,64 (IH, s), 7,77 (IH, d, J::::8Hzj ♦ Nx~p-Hidtoxí-etil} ~N'-metil~2-(3~benzo(b]tiofen-5-il-propoxí}-acetamid hkkR (CíáCls) δ: 1,99 (2H, qn, J=?Hz) , 2,5-3,2 (4H, m) , 3,06 [3H, s), 3,55 (2Ή, t, J“7Hz) , 3,5-3,9 (2H, m) , 4,0-4,4 (2H, m) , 7,17 (IH, d, J=»8Hz>, 7,27 (IH, d, J~5Hz) , 7,42 (IH, d, J^5Hz), 7,63 (IH, sj, 7,78 (IH., d, ·7~8Ηζ} (2) 0,93 g ^x~(2'-hidroxi-etil}.-H1-met.il~2~[.2“(6~xaatox.i-'benzc(fo}fcio.fen-5-il) -etoxi l-acetaa-id 8 mi tetrahídrofuránnal készített oldatát 5 öC~ra hűtjük, majd 1 mól/i borán/tetrahidrofurán komplex 6 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá csepegtetve. Szobahőmérsékleten, egy éjszakán át végzett keverés után 1,5 mi 6 mól/i htdrogén-klorid-oldatofc adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etíl-acetátot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját 9,5-re állítjuk be 5 mől/1 vizes nátrium-hidroxid~oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget teiitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol~ÍQ:1~>5:1}.. így 0,67 g 2-[{2-(2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-ii)-etoxi]-etil}-mstil-amínoj-etanolt kapunk olajos termék formájában.
73.813/BE φφ«- φφ *Φ«Χ rR(tiszta)cm1: 3423, 2340, 2865, 1468, 1045 (CO€Í3)ő:
J=őHz) (20,
38, sí, 2,57 (2H, fc, J~6Hzf, 2,64 (2H, fc, J=7Hz) , 3,56 (4H, t, J~SHz) , 3,67 (2R, t, •J-7Hz), 3,88 (3H, s), 7,23 (2H, s) ,
2.9 (l.H, s) , 7,60 (ÍR, s)
109-113,
A 108. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek keletkeznek.
(103): 2-(2-( | *? ... | (2~(6-Flüor~benzo[b]tíofen-S-il)-et | 0X31 j | -etil} | — |
“metil-amino] | -s | •tanoi | |||
IR(ciszia)ce | 1. | 3422, 2:868, 1457, 1113 | |||
NMR (CDCl3)§: | 2, | 29 (3H, sí, 2,4-2,8 (5H, m) , 3,02 | (2H, | t, 0= | 7 Hz) |
3,4—3,9 (6H, | m) | , 7,2-7,8 (4R, m) | |||
(110): 2-(Met | il | -{2- [2-(2-mefcíi-benzo[b]tiofen-5-il) - | ci] -et) | .1}- | |
-amino)-etanc | >1 | ||||
IR(tiszta)cm | 3398, 2862, 1113, 1040 | ||||
NMR(CDCl3)S: | 2, | 31 (3H, s), 2, 56 (3H, s) , 2,57 ( | 2H, | t, | 6Hz) |
f · 0 zi i'l f 1- y | Ό | '-6Rz) , 2,96 (2H, t, J-?Hz) , 3, 54 i | (2H, | fc, J- | 6Hz) |
3,56 <2H, t. | J—6Rz), 3,68 (2H, fc, J=7sz), 6,91 | (IH | o Y / / f | 7,0 | |
(is, d, J=8Hs | 7 , | 7,48 (IH, s), 7,64 (Is, d, J-8Hz) | |||
(Ili); 2-L (2~ | - {2“Benz-o[bj tiofen-5~il~etoxi) -etil) -e | iXXX — | amino) |
IR(fcisztaícm U 3403, 2321, 2864, 1112
NMR (CDCI.s ? δ: 1,02: (3H®, t 3===7Hs) , 2,5-2,8 (6R, m) , 3,00 (2H, t, j-7Hzí, 3,53 (4H, fc, J-6Hz) , 3,70 (2H, t, J-7Rzí, 7,21 (IH, d, J^Sfíz), 7,27 (ÍR, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, J-SHz), 7,66 (IH, s) , 7,79 (IH, d, J-8Rz) (112) : 2-[ (2- (2~3enzo [bj tiof.en-5-il-efcoxi) -etil] -benzil~ami.no] etanol.
ÍR .(tiszta) om~Jb 3448, 2863, Ilii, 1051, 700 .sn/ss *Φφφ #χ
< -5 .< * « 11¾ ** | X * * 6 Φ * | * * '* * ♦· X í* | ||
NMR(CDCÍ3)S: | 2, 67 | (2B, t, J»5Hz) , 2,73 <2H, t, J»5I | ÍZ), 2 | ,99 ( |
t, J-7Hs), 3 | , 50 | (2H, t, J-SRz), 3,53 (2B, t, J- | -SRz) , | 3,6- |
(4H, m) , 7,2 | -7, 3 | í7K, m), 7,42 (IH, d, J-SHz), | < , bt) | í 1 p |
7,79 (IR, d, | J:~8Hz | . \ | ||
(113): 2-Π2- | (3-Benzo[fo]trofen-5-rl-propil)-etil]-m· | etil-a | B iX * i O j | |
-etanoí | ||||
IR(tiszta)cm | 1: 34 | 22, 2942, 2851, 1115 | ||
BMR(CDCI.3)ó: | 1,94 | (23, gn, J-7Bz) , 2,35 (3Ή, s>. | 2,60 | (2Ή, |
ü-6Hz!, 2,66 | (2Η, | t, J-6Kzj, 2,82 (2H, t, J-7Hz), | 3,46 | (2Ή, |
J-6Hz) , 3,53 | (2H, | t, J-“6Hz) , 3,58 (2H, t, J-7Hz) , | 7,19 | (IB, |
J-8Hz), 7,27 | (IH, | d, J-5Bz), 7,42 (IH, d, J-5Hz), | 7, 63 | (IH, |
7,78 (iH, d, | J===8Hz | V |
0,59 g 2-· ({2- (2 - (6-metoxi-henzo fbl tioíen-5-í 1) -etoxi]-etil }-metil-amino1-etanoí 1 ml etil-acetáttal készített oldatához ö, 17 g oxáls-av 2 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, igy 0,60 g 2- [ {2- [2- í 6-metox.i-bsnzo (b) trófea-5-11}-etoxi]-etil] -metil-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 32,5-85 °C rE.£K3r}cm~: 3366, 14 69, 1244, 720 NMR (CDJlg) 8: 2,71 (3H, sí, (2H, t, J-7fíz>, 3,07 (2K, t, 3~6Hz) , 3,65 (6H, t,
T~?Hz), 3, 86 (3H, s)
J-5Hz) , 3,23 (2?
6,2 (2H, brs), 7,29 (IB, d, J~5Hz) , 7,51 (IH, d, J-SHz) (IH, s) , 7,66 (IB, -s) .
r.
73. .SI3/.8S
Φφφ» φ,χ ΦΧΦΦ * * Φ Φ Φ
ΧΧΦΦ φ
φ * Φ XX
Δ 114. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő.
(115) : 2-·:[ (2- [2- (S-Fluor-benzo[b] tiofen-5-il) -etoxi] -etil) -metil-arnino]-etanol-oxalát
o.p.: 96-99 °C
XR (KBr) cm'1: 3284., 1460, 1404, 1127
NMR(CDC13)8: 2,4-3,4 (10H, m), 3,6-4,0 (6H, tn), 5,3 (2Ή, brs),
7,4-3,0 (4H, m) (116) : 2-(Metil-(2-[2-(2-metii-foenzo[bjtiofen-5-il)-etoxi]-etil)-arnino)-etanol-oxalát
o.p.: 73-75 3C lE(RBr)cm“i: 3274, 2928, 1404, 1115
NMRCCDC1 | 3)S: 2,55 | (3H, a), 2,6-3,4 ( | 6H, m), | 2,70 (3H, s) | , 3,4-3,9 |
(6H, m) , | 6,0 (2H, | brs), 7,06 (IH, s | ), 7,17 (IH, d, ,1-8 | Hz), 7,57 | |
(IH, s), | 7,75 (IH, | d, JdJHz) | |||
(117) : 2 | - ( (2 - (.2—Se | nzo(fe]t iofen-5-ii- | etoxi)- | etil] -etil-air | dno] - |
·· etano 1 - | oxalát | ||||
o.p.: 53 | -56 °C | ||||
IR(RBr)c | m 3365, | 1636, 1120, 720 | |||
NMR(CDC1 | 3)6: i, 13 | (3H, t, J::::7Hz), 2 | ,9-3,4 | (8H, m), 3,7; | 0 (6H, t, |
J— jHs), | 7,16 <1H, | d, :>8Hs) , 7,25 | (IH, d, | MHz), 7,4' | ) (IH, d, |
J=5Hz) , | 7,62 (IH, | s), 7,78 (IH, d, J | ViU > f | 8,1 (2H, brs) | |
013) : 2 | “[ [2 - :2~Be | nzo(bjtiofen-S-il- | etoxi)- | •etil]-benzil- | ami no] - |
-etanol- | oxalát | ||||
o.p.; 10 | 4-105,5 °C | ||||
I.R(KSr}e | -< is s | .1119, 720, 700 |
ΧΦΦΦ ΦΦφ« !·»♦» ΦΧ»
MR(CDCÍ3)S: | 3,00: (4H, t. | MHz), | 3,3-3,4 í |
'-6Hz) , 4,21 | (2H, s), 7,1- | -7,3 (7H, | m) , 7,41 |
i. H ? S· ? í f / | 77 (ÍR, d, M. | Hz) , 8,6 | (2H, brs) |
119): 2-Π2 | -(3-Benzo[bj ti | ofen-5-il | -propii)- |
-etanol-oxaiát
o.p.: 67-89 °'C
IR (KB'r) cm-1: 3382, 2945, 2867, 1112
NMR(CDClslS: 1,8-1,9 (2H, m) , 2,7-2,8 (2H, m), 2,79 (3Ή, s), (2H, fc,
3,7J—5Hz), 3,23 (2H, t, J=5Hz), 3,45 Í2H, fc, J=6Hz):
3,8 (4H, m) , 7,22 (IH, d, MHz) , 7,39 {.IH, d, MHz) , 7, 69 (IH,
s), 7,72 (IH, d, J-Süz), 7,90 (IH, d, MHz} íl) 0,76 g 2—benzo [bl tiofan-6-iI-etanol 8 ml N, N-dimetii-f or~ mamiddal készített oldatához jéghötés mellett 1,25 g kálium-tere1 1
-butoxidot és 2,67 g H -metil-N -(2-trxtii-oxx)-etil]-2-klór-.acetamídot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át, A reakcióelegyhez etil-acetétot és vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens:: n-h.exán táti 1-a cetét
S:l~»3:l). így 2,07 g N^metil-N-[2- (fcritil-oxi)-etil] -2- (2-benzo[b]tiofen-6-il-etoxi)-acetamídot kapunk olajos termék formájában.
IR(tíszfa)cm 2935, 1659, 759, 707
NMR(CDCl3)S: 2,80 (3/2H, s) , 2,98 (3/2H, g V Q:„3 1 ΠΒ mi ‘ ? y ~ y -· «rf .f d.
3,2-3,4 (2R, m) , 3,4-3,6 (2H, m) , 3,76 (2H, t, J~7Bz) , 4,1-4, (2H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,8 (2H, m)
A következő· vegyületeket ugyanilyen módszerrel nyerjük.
73.313/SS
117 φφ** κ»#* 4 * χ Φ * φ » φ φ ·*·*'♦· ΦΦΦΦ * φ * « φ φ φ φ '** ® φφ
HI-Metii-M2“ (2- ('triti 1-oxi)-etil}~2~ (2-be.n.zo('b| tiofen“4-ii-etoxi)· — ctCθ fe. »3 ΓΓ: Ί O.
ÍR(tiszta) cm ' : 3006, 1654, 758, 707
NMR(CDCÍ3)S: 2,80 (3/2R, sj , 2,94 (3/2H, s) , 3,2-3,3 Í4H, m) , / i 1 ? - \ ·*- *· * f
3,4-3,6 (211, m), 3, 7-3,8 (2fí, m) , 4,1-4,3 (2R, m) , 7,1 m) , 7,6-7,8 (2H, m) » -Metil-Μ1- (2- (trítll-oxi)-etil]-2-(2-(5-metoxi-benzo(fc]furan-6-í1)-etoxiJ-acetamid l'R{tiszta) cm Α: 2933, 1650, 1464, 1109
HMP,. (CDC-lg) δ: 2,8-3,9 (8H, m) , 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3H, s) , 3,84 (3/2H, s) , 4,1-4,4 (2H, m) , 6,6-6,8 (ÍR, m), 6,98 (ÍR, s) , 7,17,7 (176, m) (2) 2,07 g N^-metíi-N'-[2~ (trltil-oxi)-sril]-2~ (2-benzotb] tiofen-6-ii-etoxx)-acetamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C-ra 'hűt jük, 1 mol/I borán/tetrahidrof urán komplex 7,5 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá csepegtetve. Az elegyet szobahőkmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 1,9 ml 6 mól/1 hidrogen-kioríd-oldatot csepegtetünk hozzá, a kapott elegyet egy órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil···aeetátot adunk az elegyhez, pH-ját 10-re állítjuk 5 möl/i vizes nátrium-hidroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-kloríd-oídattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot -osz-lopkromatográf iásan. tisztítjuk (eluens: kloroform ;metanol-30: l~»2ö : 1) , így 0,54 g 2~((2“(2-benz-o(b:)tiofen-6-il-etoxí)-etil]-(metil/ -amino]-etanolt kapunk olajos termék fo-rmá j ában.
♦.««« *00* 00 00«* *00« #- * * * 0 0
0 0 χ » » 0 0 0 0 « «, % ** * 00 0 0 0
ÍR(tiszta)cm U 3408, 2864, 1113, 1041
NMR{CDCl3>§: 2,31 (3H, s), 2,56 (2H, t, J-5Hz), 2,61 (2H, t J-6Hz) , 3,01 (2Ή, t, J~7Hz) , 3,55 (IH, t, J-6Hzj, 3,70 (2H, t
J-7'Ηζ) , 7,2-7,4 (3B, m) , 7,7-7,8 (2H, m)
A 120. (2) példában megadottak Ismétlésével a kővetkező ve gyöleteket kapjuk.
(121) : 2-[[2- (2-Renzo[b]tiofen-l-il-etoxi)-etil]-metii-amíno]-etanol
IR (tiszta.) cm 3408, 2868, 1113, 760
NMR(CDCl3)S: 2,30 (3H, s) , 2,56 (2H »1 —6Hz) , 3,24 (2H, t, 0—7Bz) , 3,54 (2H,
J—6Hz) , 3,75 (2H, t, J«?Hz.) , 7,2
s) , 7,7 6 (IH, dd, 7-2, 7Hz) (122) : 2-[ < 2-[2- (5-Metoxi-benzo fb] furan-6-il)-etoxi] -etili-metii-amino]-etanol
ÍR(tiszta)cm 1: 2043, 2864, 1464, 1111
2H, t, | 7::::6H | ζ) , 2,63 (211 |
(2H, t, | 7“ 6: | Hz), 3,56 (2H |
(2Ή, dd. | J-2 | , 5Hz), 7,46 |
RMR(CDCÍ3)§: | 2,31 (3H, s). | 2, 58 | (2H | J-6Hz}, | 2,65 (2H, t | |
J“5Hz), 2,99 | (2H, t, té=7Hz), | } Λ „ | -3,8 | C6H, | m), 3,85 | (3H, s), 6,6 |
6,8 (IH, m), | 6,90 (IH, d, 7= | «2Hz) , 7,2 | -7,4 | (IH, m) , | 7,59 (IH, dd |
T3.813/3S
J-2, 8Hz)
123.példa:
0,85 g 2-f [2- (2-benzofb] ri.ofen-4-il-etoxi) -etil] -metil-amino}-etanol 4,25 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 möl/, vízmentes hidrogén-klorid 1,1 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, majd 5 °C-on egy-eg1 érán át keverjük. A reakeióelegyet 10 ml diizopropil-éterrel hí**** χφφφ φφ. φ,φ
11.9' *Χ ΦΑΦ* * * * * Φ * * Φ φ * ♦ Φ χ χ φ: φ * *Φ Φ *φ gitjuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, drízopropil-éterrel mos
suk, szárítjuk. | így 0, | 81 g 2- | U2-C2 | -benzo(b) tiofen-4-.il | -etoxi.) - |
-éti 1} - (met í 1} - | amíno ] - | etanol- | hidrogén-kioridot kapunk. | ||
o.p„: 84-87 °C IR/Kűriem”1: 32 | 3 7 ] 1 1 | 6, 7 60 | |||
hMR(CDCl3)S: 2, | 64 (3/ | ÍH. s · , | 2,69 | (3/2H, s), 2,8-3,0 | (2Ή, m) |
3,22 (4Κ, t, J | ~6Hz), | 3 7g a | (6H, | m) , 7,24 (IH, dd, <. | >2, 7 Hz) |
7,29 (IH, t, | =7Hz) , | 7,45 í2t | , s), | 7,75 (IH, dd, J=2, | ?«z), 11, |
(IH, brs)
124. példa:
0,37 g 2-({2-[2-(5-metoxi-benzo(b)furán-6-11}-etoxi]-etil }~
-met 1.1-aminol-etanol 0-,21 ml 6 mól/1 hidrogen-kloríd-oldat és mi víz elegyével készített oldatát lefagyasztjuk, és a vize csökkentett nyomáson lenérőljuk, így 0,40 g 2-[{2-[2-(5-metoxi- benső fb]furan-ő-il>-etoxi)-etil}-metil-amino)-etanol-hídroklo-
rido | t kapunk c | >ia jós |
lR(t | iszta5cm A | : 3358 |
NHR ( | CdCi3)á: 2 | « q |
m) , | 3,71 (2H, |
3H, ffi) , 2,97 (2H, t, u-6Hz) , 3,0-3,7 (6H
í), 3, 8-4,0 (3H, m), 3,86 (3H, s) , 6,6-6, (IH, mi, 7,00 (IH, s), 7,2-8 UH, s), 7,59 (IH, dd,
8Hz)
11,2 (IH, brs)
125. példa:
(1) 0,60 g 2-(2-fluor-foenzo(bjtio£en~5~ii)-etanol 4,8 m,l tere foutanol és 1,2. ml N,-N-dimetil-formamid elegyével készített olda iához jéghűtés mellett 0,45 g kálium-terc-butoxidot és 1,81 g Rx met íl—í)' — (2- (trítil --oxi) -etil] -2-klőr-acetamidot adunk, A kapott elégvet ugyanezen a hőmérséklete * * 4
120 * * » * * 4 6 * <
* * * 4 « X *4 4 «Φ « keverjük 30 percig., majd szobahőmérsékleten., 2 órán át. A reakszerves rétecet e_ cló-eleovhe-z etil-acetátot és vizet adunk, választjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 6 ,ml etanolt, 0,6 ml vizet és 0,29 g p-tolnolszaifonsav-tw(hidratót adunk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, A reákcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, a Szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopfcromatográffásán tisztítjuk (eluens: klorofornumetanol-SQ: 1-»3Ö: 15 - Így 0,74 g 35^-(21
-hidroxi-etil}-N' -metxi-2-(2~fluor-benzo(b) ti.oren-5-xl)-etoxi] -acetamídot kapunk, olajos termék formájában,
ÍR(tiszta)cm S 3405, 2936, 1647, 1106
HMR(CDC13)5; 2,93 (3H, s), 3,00 (2K, t, J-7Hz) , 3,4-3,6 (2H, m) , 3,79 (4H, t, 0-7Hz), 4,1-4,3 (2H, m) , 6,65 (IH, d, J-3Hzj , 7,17,3 (IH, m) , 7,4-7,8 (2E, m)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
♦ -(2-Hidroxi-etii)-N -metil-2-[2-(6-fluor-benzo[bjtíofen-7—i Γ) -etoxi] -acetasiid
ÍR(tiszta)em~S 3397, 1646, 1470, 1X06
RMR(CDCi3)ö: 2,88 <3H, s) , 3,24 (2H, t, J=?Hz) , 3,46 (2H, t, u=5Rz) , 3, 6-3,3 <2H, m) , 3,87 (2H, t, J«7Hz) , 4,1-4,3 (2H, m) ,
7,15 (18, dd, d~9, 19Ez), 7,29 (IH, d, J==5Hz) , 7,39 (18, d,
J-5Hz), 7,64 (IH, dd, e-5, 9 Hz) ♦ !f-(2-Hidroxí-etil)-N^-metil-2-(2-(5, 7-difluor-benzo)b]tinién-6-íl)-etoxi]-acetamid ?3.SIC/SS
12;
X» «ί χ
IR (ti szta) cm NMR(CDCigiS: 3,78 (4H, t,
HZ) ,
3405, 2937, 2878, 1638, 1107 96 (3Η, s) , 3,12 (2Η, ΐ, J-7Hz), 3,4-3, 6 (2Η, m), 4,1-4,3 (2Η, m), 7,24 (1H, d, J-3Hz), 7,34 (1H, d, J-5Hz)
N*~ (2-Hidroxi~etil) ~H~~metiI~2- (2-benső(foj tiofen-7-il-etoxi)
-acetamid
IR.?tiszta) cm U 3396, 2932,
1459, 1105, 70:
NMR(CDCi3)δ: 2,86 (3H, s), 3,1-4,1 (5H, mi, 3,22 (2Ή, fc, J-7Hz), 3,32 (2H, t, J-7Hz), 4,20 (2H, d, J-6Hz) , 7,1-7,6 (46, mS, 7,70 (1R, dd, j-2, / Hz)
X » N~~ (2-Hidroxi-efcil) -N -metil-2-1.2- (1-naftil)-etoxi] -acetamd HMRÍCOCIyiö: 2,85 (3'H, s) , 3,2-3,6 (4H, m) , 3,6-4,0 (2H, ra) , 3,87 (2Ή, t, J=7Hz), 4,1-4,4 (2H, m) , 7,2-7,6 (4H, ra), 7, 6-3,0 (26, ml , 8,0-8,2 UH, m) ♦ Ni- {.2-Hidroxi-et 11) -N“-metil-2- [2- <6~fIuor-7-hidroxi-benzo fb] tiofen-5-il)-etoxi]-acstaraid
HMR(CDC13)S: 2,8-3,2 (2Ή, ra) , 2,88 (36, s), 3,2-4,0 (6H, ra) ,
4,0-4,6 (2H, ra], 6,3-7,6 (3H, ra) « N‘- (2-Hidwxl-etll) -U'-mefcii-l-{2- (6-f luor-7-(raetil-fcio) -fcenzo[b]tiofen-5-ii)-etoxi}-acetamid
IR(tiszta)cm”1; 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107 r'·* (3H, s) , 2,94 (3Ή, s) , 3,08 (26, t, J-?Bz) ,
NMR(CDCla)ö: 2,53 3,2-4,0 (4H, m), 3,81 (26, t, J-7Hz),
J--2, 5Hz) , 7,41 (1H, d, UUHz) uo, >J4,1-4,3 (2H, ra) , 7,25 (16.
,65 (1H, d, 0'“7Hz) i 1 * N - (2-Hidroxi-et.il) ~N -metil~2-[2-(6-fIuor-7 -metoxi-foenzo [bj tiofen-5-il)-etoxi]-aeetamid
IR (tiszta) cm. U 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108
NMR(CDCU;S: 2,95 (3H, s), 3,07 (26, t, J-7Hz), 3,27.3 .'8.13/B&
4,1 UH, m),
ΧΧΦ »5í*«
122
ΦΦ«« «4(
Φ * ί » ί * « Φ φ Φ * « Φ Φ φ <»
X* Φ φψ 3,80 ί'2Η, fc, J~7Hz) ,· 4,11 (3Η, ά, J=2Hz), 4,1-4
UH, d, 3-5Ηζ), 7,30 (2.H, m) , /,22
I==6Hz)
UU d, 3~5Rs)) , 7,39 UH, d,
N - (2-Hidrox.i~etí.l) ~N -metii.-2-{2- {6~iioor~7-metil-benzo [bj
tiof | en.-5-il) -etoxi] -acetami | d | ||
1RU | isztajcm ~: 3399, 2.934, | 1654, | 1458, 11 | 37 |
RMR ( | CDCl3>§: 2,16 Í3H, s), | 2,45 | (3H, d, J- | UHz) , 2,8-3,2 (4H |
3,4- | 3,6 Í2H, írd,. 3,80 (2H, | fc, J- | 7Hz) , 4,1- | -4,3 (2H, m) , 7,24 |
d, 3 | —5 B z} , 7,3 6 ( i fí, d, >J~ 5 | Hz), 7,53 UH, | d, J~6Hz} | |
» N'3 | 1 '- (:2-Hídrox.i~efcil) -N -me | tii-2 | - (2-benzo( | b)furan~5—il-etoxi |
-ace | tainid | |||
TR(t | isztajcm S 3397, 2935, | 1648, | 1469, 11 | 33, 1030 |
NMR ( | CDCI3O8:: 2,91 (3H, s) , | 2,6-3 | ··> f Ί U w) f 22- .i.« : ? .In, | , 3,02 (2H, t, J- |
3,2- | 3,6 (2H, m) , 3,70 (2H, | t, J= | ~7Hz) , 3,7 | 8 <2H, fc, J-7HZ), |
4,3 | (2H, itt) , 6,71 (IH, d, | >2ü | , 7,13 U | H, dd, J~2, 8 Hz), |
UH, | d, J—SHz) , 7,45 UH, d | , J~2Hz), 7,59 | (IK, d, J—2Hz) | |
(2) | 0,70 g R1-(2-Hidroxi- | etil) | -N'-metil- | 2-[2-(2 - f 1uo r-beηz |
tiofen-5-il)-etoxi]-acetamíd 7 ml tetrahitírofuránnal 'készített oldatát 5 “C-ra hűtjük, ehhez csepegtetve hozzáadjuk 1 mól/1 bór-tetrahidrofurán komplex 6,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd csepegtetve 1,5 ml 6 mól/ bidrogén-kloríd-oldatot adunk hozzá, a kapott elegyet egy órán át forraljuk., visszafoiyatő hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil-acefcátöi adunk a reakciőelegyhez, a pH-ját 10,5-re állítjuk 5 mól/I vizes nátrium-hídroxid-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telitett, vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert
73.S13/SS **·#* φφφ
123 **** «φφφ φφ * « φ φ » * * « φ * * * φ * » «4 * Φφ Φ csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfi ásan tisztítjuk (eluens: kloroforrumetanoi-löl-»'5:1) , így 0,58 2-[{2- [2~ (2-rluor-fcenzo(b] tiofen-S-il)-etoxi] -etil}-metil-amino) -etanolt kapunk, olajos termék formájában.
ÍR (tiszta) cm'S 34.22, 2864, 1579, 1451, 1113
m) ,
,R(CDC1 | X ,> * sí f 0 i. | (3H, s)., 2,57 i | ( 2 Π y ti γ < | 7-6Hz) , | 2,64 (2H, |
6 Hz) , | 2,9 5 (2H, | t, J—7Hz) , 3,54 | (2H, t, | J-6'Ηζ), | 3,56 (2Ή, |
SHz) , | 3,68 (2Ή, | t, J«?Hz), 6, 65 | (ÍR, d. | J~2Hz), | 7,1-7,4 |
~í f\ ( 2 u ,ν; | |||||
, ! , *4 “ | ;, < ζ. κ, m | 1 | |||
12 S | -134. példák: | ||||
A. 1. | 25. (2} pé | íldában magadottal | c ismét lé: | sével a | következő |
'öletek | et lehet e | leállítani. |
(126: 2-{{2-(2 - (6-fiuor-benzo[b]tíofen-7-il) -etoxi j-etil}-metil
-amino]-e ta.no | ||||
ÍR(tiszta)cm | 'L: 3420, | 2868, | 1469, | |
NMR(CDClk/S: | / '·< Λ | H, s) , | 2, 5( | |
»J~6.Hz) , 3,19 | (2 Η, | f | , 7 — 7 '3 '7 | ), 3, |
J=SHz), 3,7? | / 0 Ϊ-Ϊ | f | J~7Rz) | , 7,1 |
d, <J~5Hz) , 7, | 7 0: ./ \ .x | H, | d, J~5S | 3z), ' |
(127): 2-((2- | ( 2- (5 | A 1 ~ | •Díflüo: | r-ben |
-me t i1-amino] | -etanol | |||
IR(tiszta)cm | ~. 3394 | 2868, | 1114 | |
RMR(CDC1.3)§: | 2,2θ | (3 | R, s) , | 2,5‘ |
J-SHz), 3,09 | (2H, | t. | J~7Hz | ), 3, |
>J~ 6Hz) , '3,68 | (2H, | t, | J=-7«2 | ) , 7, |
J~3Hz), 7,48 | (IH, | d, | J«5Hz) |
(2H, t (IH, d
-eranoj
Z3.313/KS:
(128) : 2-{ (2-(2-Benzo[b]tiofen-7~ii~etoxi)-etil]-metil-amino} * fc .24 fc* fc fcfc
IR (tiszta..) cm. | : 3413, 2865, | ·*! /1 £u*· í *it v? x? y a. | .11 | 6, | 796, 702 |
HMR<€DC13)S: | 2,28 (3H, s), | •U £2 <* | (21 | b | t, J=6Hz) , 2,63 (2H, t, |
J—6Hz) , 2,8 | (IH, brs), 3,11 | • (2n, t | z | ,τ~· | ?Hs), 3,55 (4Ή, t, J-6Hz), |
3,82 (2H, t, | 3=7Hz), 7,1-7, | 5 (4H, n | 0 f | 7 | ,63 (IH, dd, J-2, 7fíz) |
(120) : 2-(Mst.il-(2-[2- (I-na | ftil)-et | ;ox | • j j | -etil)-amino)-etanol | |
ÍR(tiszta)cm | X: 3420, 2863, | 1113, 7 | ‘7 £ ? A | ||
NMR (CDCIU δ : | 2,30 (3H, s) , | 2,56 | (25 | b | t, J=6Hz), 2,62 (2H, fc. |
J~6Hz.) , 3,4- | 3,9 (8H, m) , 7 | ,2-7,9 í | UH | ,í | m) , 7,8-8,0 (2H, sa), 8,0- |
8,2 UH, m) | |||||
(130·: 6-Fin | o.r-5- (2-(2-( (2- | hidroxí- | il | )-(metil)-amino]-etoxi}- | |
-etil)-benzo | [fo] t io.fe.n- 7-o 1 | ||||
NMR (CICI3 5 δ: | z '77 tA fi S? f \ . i f X.. ! f | 2,5-2,9 | UH, | m), 2,96 (2H, t, J=7Hz) , | |
3,4-3,8 (6H, | m) , 7,11 (IH, | d, J=6l | íz) | f | 7,16 UH, d, J=5Hz) , 7,32 |
(IH, d, J~5Hz) (131) : 2- [ (2- f 2- [6-Kiuor-7- (metil-tío) -benzo [fo] tlofen-S-il] -etoxi 1-etiI)-mstil-amino]-etanol
IR(tiszta)cm’1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755 HMR(CDC13)S: 2,30 (3H, a), 2,54 [3H, a), 2,4-2,9 (4H, m) ,
UH, fc, J=?Hz), 3,4-3,8 (2K, m), 3, 56 (2H, t, J-ŐHz) , 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (IH, dd, J=2, 6fíz) , 7,41 UH, d, J=6Hzi, 7,63 (IH, d, J=6Hz} >132): 2-((2-(2-i6~Fluor-7~mstoxi~benzo{fojtiofen~5~íl)-etoxi]-etil]3,04
-mi amino]-etanol
-i
IR(tiszta)cm : 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
NMR[CDC13}§:: 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m) , 3,03 (2H, dfc, J=?Hz) ,
3,3-3,8 (2H, m), 3, 56 UH, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J-7Hz) , 4,11
UH, d, J=2Hz), 7,22 UH, a, J=5Hz) , 7,35 (IH, d, UHU , 7,36
125 (1.33) : 2- [ {2--(2- (6-Fluor~7-metil”benzofb] tiofen-5-Íl) -etoxi]-etil)-meti1-amino]-etanol
IR (tiszta) cm1:. 3397, 2868, 1458, 1115, 1044
NMR(CD€13íS: 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, d, J«2Rz), 2,5-2,8 (4H, m),
3,01 (2H,
3, /0 {2H,
7,51 UH, (2H, t, J~5Hz:
!6 UH, d, JUb) t, .J~?Hz.) , 3,56 (2.8., t, J-58.X) , 3, t, O-7Hz), 7,25 UH, d, J=5Hzi , 7, d, J=7Hz) <134) : 2~{ [2-<2~Benzo[b].furán-5-il-etox.i) -etil]-metil-amino)-etanol
IR(tiszta)cm U 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
HMRCCOCly) δ: 2,31 (3H, s) , 2,4.-3,2 UH, m] , 2,57 <2H, t, ·>6Ηζ), , O-6H2), 2,97 (2H, t, J~7Hz), 3,54 (2H, t, .J-6Hz)z
6,/1 (IH, d, 0—2Hz),
2,64 (2H, ΐ
3,56 (2H, t, J~6Hz), 3,63 (28, t, 0-7;
7,13 (IH, dd, J-2, 9Hz), 7,31 (IH, d, J=9Bz), 7,44 (IH, d
J“2Hz), 7,59 UH, d, J-2Hz)
0,58 g 2-[{2-[2-(2-Fluor-benzofb]tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-met i.'l-amino) -etanol 1 ral etil-aoetáttal. készített oldatához 0,18 g oxálsav 1 ral etii-acetáttal készített, oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetátfcal mossuk, szárítjuk, így 0,61 g 2-((2-(2-(2-flucr-benzo[fo]tiofen-5-íl)-etoxi.)-etil}-metil-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.n.: 77-8 0 ®C
ÍR (RBr) cm. ~:
WR(CDCÍ3)S:
3393, 1579, 1450, 1113
2,79 (3H, s), 2,93 (2R,
J“7Hz), 3,11 (2H,
J-5H2) , 3,31 (2Ή, t, J~5Rz), 3,6-3, 9 (6H, m) , 6,66 (in, d, ’?3.Si3/BS
ΟΧΐ
J—2.Ηζ), 6,8 <2 Η, brs} (IH, d, J=8Hz)
136.
, 7,17 (ΧΗ·, d, J—8Ηζ>, 7,43 (IH# s>, 7,58
Ο, 48 g 2- [{2-[2-(6-fluor-benzo[b]tiofen~7~ii;-etoxi]-etil]-metil-amíno] -etanol 2,9 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/1 vízmentes hidrogén-klorid 0,57 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjek ec rán át. A reakcióelegyet 5 ml díízopropíl~éterrel hígítjuk, szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, így 0,45 g .2-[.<· 2.-(2-(6-f luor-benzo [b] tiof en-7-ί1) -etoxi] -etil)-metii-amino] -etanol-hidrokloridot kapunk, o.p.t 69-72 '-'C
IR(KSr)cm'1: 3253, 1469, 1116, 811
NMP.(CDC.I3) δ: 2, 71 (3H, s) , 3,1-3,2 (2H, m) , 3,19 (2H, t, J-~Hz) , t, J—6Hz) , 3,85 (6H, t, J~7Hz) , 4, (2H, (IH, dd, J===9, löKz) , 7,30 ílH,
7,65 (ÍR, dd, J-5, 9Hz)
137-138.
J~/Hz), 4,7 (Ití, brs), 7,10 d, J~5Hz) , 7,40 (IH, d, J-5Kz) ,
A 136. példában megadottak ismétlésével a következő vegyuleteket lehet előállítani.
(137} : 2-((2-(2-(5,7-D.i.f luor-benzo [b] tiofen-6-il)· -etoxi] -etil} -metil-amino]-e .fcanol-hidroklorid
o.p.: 95,5-97,5 ®C
IR (KBr) cm'1: 3272, 1405, 1129, 1093
RMR (CQClm; δ: 2,81 (3H, s) , 3,0-3,4 (SK, m>, 3,75 (2R, fc, J=6hz) ,
3,8-4,0 (4H, m), 4,6 (IH, brs; , 7,27 (IH, d, J-5Hz) , 7,36 (IH,
73.843/KE d,· J-2Hz), 7,51 (ÍR, d, J=5Hz>
(138) : 2-{[2-(2-3enzo [b] tíof en-7-efca no1-hi dro k1or id . _ , > A ·*? ί* Ο .»Φί
ο. ρ. ; i e —' ο ο ™ *
IR(KBr)cm \ 3383, 1459, 1106, 798, il-etoxi)-etil}-metil-amino] ί o ./
NMRÍCDC13)S: 2.,67 (3Η, s) , 2,8-3,5 (6H, m) , 3,5-4,.1 (IH, brs), 7,1-7,6 (4H, m) , 7,71 (IH, d, J=7'Hz) (6H, m) ,
4, (1) 0,38 g náfriom-íormiét 2,4 ml acetonnal készített oldatához
0,37 ml pivaloü-klorí dót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 2 órán át. Azután jéghütés mellett 0,50 g 2-{[2-(2~benzo~ (b] tiofen-5-ί1-etoxi) -etil]-amínol-l-propanol 4 ml a cet ónnal készített oldatát adjuk hozzá, a kapott elegyet szobahőmérsékleten, keverjük, 2 órán át, Ά reakclóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pH-ját 8,5-re állítjuk 2 mól/1 vizes nátríum-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot ooszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform). így 0,46 g K-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-ί1-etoxi)-etil]-N-(2-hidroxi-l-metíi-etii5-£orma.mi.dot kapunk olajos termék formájában.
ÍR(tiszta)cm1: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
NMR(CDC13)S: 1,05 (3H, d, J-6Hz), 2,97 (2H, t, J-7Hz), 3,1-4,4 ád, J-2, 8 Hz), 7,26 (IH,
Π0Κ, m) , i 6 un., (IH, d, <J~5Hz) , 7,62 (IH, s) , 7,78 (ÍR, d, J~8Hz) , 8,11 (ÍR, s)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
73.SX3/J3E
128
Φ» «φφφ φ φ φ « φ « v « Φ ν κ Φ Φ ♦ * Φ ΦΦ Φ • Μ- [2- (2-'Benzolb] tioíen-5-il-etoxi) -etil] ~H~ (2-hídroxi-propil) -formamid
ÍR(tiszta) cm1: 3105, 2867, 1655, 1115
HMRCCDC13)ík 1,0-1,2 (3H, m), 3,0-3,1 <4H, m) , 3,3-3,4 (IH, m) ,
3,4-3,6 ( | 2H, | m) | , 3,6-3,8 (í | >H, m> , | 7,21 (1 | H, d, J< | Is), 7,28 ( | IH, |
d, J-5fízj | 7,4 | i3 (1B, d. | J'~5Hz) , | 7, 65 | (iH, s), | 7,8 0 (1H, | d, | |
J—8-Hzj , 8 | ,04 | (1 | /23, sj, 8,1 | 2 (1/2H, | sj | |||
• N-F2-C2- | -Ser | i SO | (bj tiofen-5- | il-etoxi. | )-etil] | -N-(3-hidroxi-propil | ||
—f o mami d | ||||||||
IR(tiszta | ) cm | -1 _ | 3421, 2338, | 2868, 1 | 652, 14 | -7 ^ .*, χ i : ', | 704 | |
NMR ÍCDCI3 | ) δ: | -ΐ· / | 5-1,9 (2H, m | t) , 2,97 | / 2 u 4- | , J-7Hz), | 3,2-3,3 (1 | OH, |
m), 7,19 | (1 | U ** f | d, J-8Hz), | 7,29 ( | 1H, 0, | J~5Hz), | 7,43 (!H, | d, |
J=5Hz) , 7 | , 65 | (1 | H, sj, 7,80 | (IH, d, | J-8Kz), | 8,09 (IH | 0 j f 7 | |
« H- [2---(2- | -Senzo | [bjtiofen-5- | 11-etoxi | )-etil} | -N~(2-metoxi-etilj- | |||
-formamid | ||||||||
IR(tiszta | ) cm | -1A | 3504, 2931, | 2867, 1 | 668, 14 | 36, 1117, | U Π 4 | |
NMR(GDCÍ3 | > 6: | 2, | 96 (2H, t, J | — ! — z} , 3 | ,1-3,8 | (10H, m) , | 3,47 (3H, | S ; f |
V 3 R í M , f S ÍJ V f | d, | =8Hzj, 7,26 | (18, d, | J—5hz ) | '? .4 9 f 7 f . / -ί X. \ Λ | .H, d, J=5H | X), |
7,63 (IH, sj, 7,78 (IH, d, J-ÖHzj, 7,99 (1/2H, s), 8,07 (1/2H, s) (2) 0,43 g N-[2-(2-benzo(bjtiofen-5-íl-etoxi)-etil]-N-(2-hidroxi~ -l-metil-etil)-formamid 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetve hozzáadjuk jéghűtés mellett 1 möi/1 boránúetrahidrofurán 5,60 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. A reakcíóelegyet 1,9 ml 6 mól/1 hidrogén-klorid-oidattal savanyítjuk, majd 1 órán át forraljuk, visszafoiyato hütő alkalmazása mellett.. Szobahőmérsékletre hűtés után vizet és etil-acetátot
3 ...813/SE
129
Φφχ» *φφ* χφ φφφχ φχφφ « φ φ φ β φ » χ » * « * adunk a reakcióelegyhez, a pH-t 9,5-ra állítjuk be 2 mól/I vizes nátrium-hídroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kíorid-oldattal. mossuk, vízmentes .magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároijuk, a kapott olajos terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: klorform:metanoi - 30:1), így 0, 20 g 2-[[2-(2-benzo[fo]tiofén-5-il-etoxí} -éti]-metil-amíno]-propanolt kapunk, halványsárga olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”*: 3422, 2937, 2862, 1113, 703
NdR(CDCl3)ö: 0,83 (3H, d, MHz} , 2,26 (3H, s) , 2,3-3,2 (ÓH, m) , 3,2-3,8 (6H, m) , 7,21 (IH, d, MHz), 7,27 (IH, d, MHz), 7,41 (IH, d, J~5Hz), 7,67 (IH, a), 7,79 (IH, d, J-8Bz}
A 139. (2) példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket kapjuk.
(140) :: 1- [ [2- (2-Benzo [b] tiofeu-5-iI-etoxi) -etil] -metil-amino] -2-propanol
IR(tiszta)cm1: 3448, 2364, 1114, 1051 :NMR(CDCl3)S: 1,10 (3H, d, MHz), 2,31 (3H, s) , 2,60 (2Ή, t, d, MHz), 3,0Q (2H, t, J=7Hz.), 3,5-3,8 (IH,
MHz)., 2,71 Í2R,
m) , 3,53 (2H, t,
MHz}, 3,70 (2H, t, .MHz), 7,21 (IH, df
J=-8Hz) , 7,28 (ÍR, d, J~SHz), 7,42 (IH, d, 7===5Hzj , 7,67 (IH, s) ,
7,79 (IH, d, MHz) (141): 3-f[2-(2-Benzoíb]tiefen-5-íi-etoxi)-etilj-metil-amino} -propánok
IR(tiszta)cm1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755 NMRÍCDCI3)3:
(2H, qn, J~6Hz) , (3H.
2,-56 (4H, t,
73.313 /££.
130
3,53 (2Η, t,, J-6Hz), 3,67 (2Η, t.
ΦΦΦΦ ΦΧΧ-Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ »·»- » φ φ φ «φ X ΦΦ * φφ
J«6Hz), | 2, 98 | (2H, t, 0~öHz) |
u—6Hz), | 3,74 i | (2H, t, J-6Hz), |
7,25 (1 | H, d, | J~5Hz), 7,38 |
(IH, d, | J-:8Hz) | |
(142) : N | [- Γ2- (2 | -Benzo Fb] tiof-en |
-h-metíl-amin
TR(tiszta) c® 2937, 2868, 1117, 1052, 702
NMR(CDCl3)-§: 2,31 (3H, sj , 2,5-2, 8 (4H, m) , 3,00 (2H, t, J-7Hz),
3,32 (3H, sí, 3,45 ;2H, t, J-5Kz), 3,57 (23, t, u-5Hz) , 3, 69 ., J-7Hz), 7,20 (IH, dd,
8ΉΖ), 7,27 (IH, d, J-SHz),
7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,66 (IH, sí, 7,78 (IH, d, J-8Hz)
0,18 g 2-{(2- {2-benzo(b]tioten-S-íi-etoxi)-etil]-metii-amino}-propanol 0,9 ml etil-acetáttai készített oldatához 0,055 g oxálsav 2 ml etil-acetáttai készített oldatát adjuk, Azután 1 tol acetont adunk hozzá, a kapott elegyet szobahönérsékleten keverjük 3,5 órán át, A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-a-cetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,23 g 2-[[2-(2-benzo(b]tiotén-5-il-etoxi)-etil]-metii-amino]-propanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 97-99 °C •1
IR(K3r)cm
NMR ÍCDCis) δ
3354, 1114, 720
1,08 (3H, d, J—6Hz), 2,64 (3H, sj , 2,95 (2H, t,
7~?Hzí, 3,1-3,9 (9H, m) , 7,26 (IH, dd, J-l, SHz) , 7,39 (ÍH, d,
J—5Hz), 7,72 (ÍR, d, J-5Hz), 7,76 (ÍR, s) , 7,91. (IH, d, J-SHz)
145 .
A 143. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüie:eket lehet előállítani.
' 3 .3 ,1 λ ,··> ?.
131
Φ φφφ »φφ * φ·φφ« φφφφ φφ φ (144} : 1~ί{2-{2-Benzo[b]fciofen-5-il-etoxi)-etil]-metíl-amino}-2~ p r opaηο1-oxalá t o.p.: 64,5-66 VC IRCKBrlcm”1: 33:9-6, 1112, 720
MR{€DCl3)-§: 1,01 | (3i | í, d. | >J~6Hz), | 2,69 ( | 38, s), 2,91 | (28, |
=6Kz), 2,92 UH, | 7=782 | ? / - r | (2H, t. | J=?8z), 3,71 | (4H, | |
=7Hz) , 3,8-4,0 | (1:8, | m) , | brs) , | 7,27 (IH, d, | UU | |
,39 (IH, d, 7-1- | Hz) , | 7 7 1> f | (18, d, | 1-SHz) | , 7,76 UH, s) | í X * |
18, d, 7=88z) | ||||||
145): 3-{[2-{2-B< | 2ΠΖΟ | [bjtío | íen-5-íl~ | -etoxí) - | •etil] -metil-amí | ,·*·> J — |
-propanoi-oxaiat
o.p.: 93-95 0 C
XR(KBr)cm ~: 3410, 2952, 1112, 720
NMR (CDCl3} δ: 1,5-2, 0 <2H, m), 2,67 (38, s), 2,95 (4H, t, J=7Hz), 3,19 (28, t, J=5Hz), 3,43 (28, t, 3=68z}, 3,6-4,0 (48, m), 7,27
UH, d, J—5Hz), 7,72 UH, d, USHd, 7,75 (18, s), 7,90 (IH, d, J=88z} ö, 60 g H-[2-(2~benzo[b]tiofen-5~il-etoxí}-etil]-N~(2-propínil)-amin 3 ml N,-H-dimetíl-formamiddal készített oldatához 0,40 g benzil-bromidot és 0,35 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcíöelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (elnens: ki oroform: metanolul 0; l—>7 U) , így
73.813/SE
132 *Χ00 00*0 ί» 0000 «#♦* 0 X 0 « * 0
Χ0 * 00 0 0 0
Ο, 67 g Η-{2-(2-benzo [b]tiofen-S-li-etoxi)-etilj-N-benzil-N-(2-propinil)-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR(tíszta)cm U 3292, 2863, 1112, 700
HMRiCDCIs/S: 2,22 (IH, t, J=2.Hz), 2,77 (2H, t, J-δΗζ), 2,99 (2H 1, J-7Hz), 3,36 (2H, d, J-2Hz), 3,53 (2H, t, 0-6Hz), 3,67 (2H si, 3,67 (2H, t., σ-?Ηζ), 7,0-7,6 Í3H, m) , 7,29 (5.R, aj, 7,6 (IH, si , 7,77 (IH, d, 7-8Hz)
147-153. példák:
A 14 6. példában megadottak, ismétlésével a következő vegyül© tek állíthatók elő.
(147) : H- [2- (2-Benzoíb) tiö.fen-5-il-etoxi)'-etil) -N- (4-metoxi-benzí1) -H -me t i 1 -am 1 n
ÍR(tiszta) cm | A: 3422, 2938, 2863, 1511, | 1246, 1112, | 10: | 36, | 704 |
RMR(CDCI3}S: | 2,23 (3Ή, s) , 2,65 (2Η, | t, 7-6Hz) , | 00 | (2H, | |
J~7Hz), 3,47 | (2H, s), 3,58 (2H, t, J-67 | Íz), 3,69 ( | 2H, | • i.. U / | J=7H |
3,79 (3H, s) | , 6,82 (2H, d, J-9Hz), 7,1- | 7,3 (IH, irt) | ? ' | 9 η | (2R, |
J~9Hz), 7,25 | (1H, d, J-SHz), 7,41 (IH, | d, J~5Kz) , | { f | 65 | UK, |
7 7 0 f ~ u pj | |||||
t f > Ο v -i. ii y Li f | |||||
(1.48): N~[2~( | 2-Benső[b]tiofen-5-ii-etoxí)- | etil]-R-(4-fIuo | •:2Γ'“ίν· | ensil) | |
~N -met 11 -ami; | n | ||||
IR(tiszta)cm | ~X: 3398, 2940, 2864, 1508, | 1221, 1113, | '7 Λ í V | 3 | |
NMR(CDC13) ö: | 2,22 (3H, s), 2,59 (2R, | t, J-6Hzi, | —· r | 00 | (2R, |
J-?Hz), 3,48 (2H, s) , 3, SS (2H, t, J-6Hz) , 3,68 (2H, t, J~7Hz;
6,8-7,3 (5H, m) , 7,19 (IH, d, J-5Hz), 7,41 (ÍR, d, J—SHs), 7,< (ÍR, s) , 7,77 (IR, d, J-ÖHz) (149): N~ (2~ (2-Benzo [b] tiofen~5~il~etoxi): -etil] -N-metil-N- (4-nifcro-benzili-amin
73.8?ι3/3Ε χΦ ΦΦ ΦΦ χ Φ φ Φ » X * 9 φ φ φ β φ φ φ φ. φ φ φ φ φ φ ΦΦ Φ * » Φ *χ
ÍR (tiszta.) cm Α:. 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703
NMEÍCDCizjÖ: 2,23 (36, s) , 2,63 (2Η< t, J-6Hzí, 3,00 (26, t, J-7Hz), 3,5-3,7 (26, m) , 3,58 (25, s) , 3,70 (26, t, J=7Hz), 7,27,3 (16, m) , 7,20 (16, d, J-8Hz), 7,40 (26, d, J-9Hz), 7,41 (15, d, J—6Hz), 7,65 (IH, s), 7,76 {IH, d, J-SHz), 8,11 (2H, d,
J=9Hz) (155) : li- [2™ (2-Benzo [bj tío-fen~5-ii-etozí )-etii] -R-cikl-opropii-6-meti1-am1s
IRCtiszta)c® 2861, 1116, 700
NMR(CDC1.3>S: 0,3-0,6 (46, m), 1,5-1,9 (IH, m) , 2,36 (36, s) , 2,75 (2.H, t, J—6Hz) , 3,00 (26, t, J-7Hz) , 3,60 (26, fc, 3-SHz) , 3,70
J~7Hz) (IH, d;
, 7,28 (IH, d, J«5Hz>, 7,4.2 (IH, d, 7—5Hz), 7,67 (IH, s) , 7,79 (26, d, J-8Hz) (151) : N- [2- (2~Benzo[b] tíofen-S-íl-etoxi} -stíl ] -N-etíl-M- (2-propin.il>
-amin
ÍR(tiszta)cm1: 3293, 2862, 1112, 701 NMR(COCl3)8; 1,05 (36, t, d-7Hz) , 2,16 (15, í
2,71 (25, t, J=?Hz), 3, Öl (26, fc, J=7Hz) , 3,44 (25,
J-2Hz), 2,58 (26, q, d, J-2HZ) ,· 3,57 (2H, t, J~7Kz)> 3,71 (26, t, J=7Hc) d, J-8Kz), 7,25 (16, d, J-5Hz) , 7,38 (16, d, J~5Kz)
s), 7,78 (IH, d, J-8Hz) (152) : 6- [2- (2-Ben.zofb] tiofen-5~il-etoxi) etil j -N-cikiopropil-N
-etil-amin
TR(tiszta)cm’1: 2861, 1114, 700:
NMR(CDCie) δ: 0,4-0,5 (46, m) , 1,05 (3H, fc,
m) , 2,7 0 (36, q, J-7Hz), 2,81. (26, fc, J—6Hz) ,
J=7fíz) , 3,61 (26, t, J-6Hz), 3,70 (26, fc, J-7Hz) , 7,21 (IH, d, (IH, (16,
φφφφ
134 < Φ χ * * φ « * «XX χ «
S- * Φ* 9 ΦΦ
J-SHz) , 7,28 (IH, d, J~5-Hz}> 7,42 (IH, d, ·1~5Ηζ) , 7,67 (IH, s) ,
7,79 (2H, d, J-BHz) (153)
N~Í2-)2-Benzo(fo)tiofeh-S-íl-e-toxí)-etil}“R~benzíi-R-cik-X
IRC tiszta)-cm :: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
HdR(€DCl3)5: 0,4-0,5 (4H, m) , 1,7-1,9 (IH, m), 2,75 (2H, t,
J=6Hz), 2, 97 (2H, t, J~7Hz), 3, 57 (2H, t, J=6Hz) , 3,65 (2Ή, t, J~7Hz) , 3,79 (2H, s) , 7,1-7, 3 (7R, m) , 7,41 (IH, d, ü'~5Hz) , 7,65 i *! CX o \ 7 '7'7 /7^ .Hk >· · · f 7 < 1 f, . t \ZCiif f t. Ολα/,)
154. példa:
0,67 g R- (2-(2“Benzo-[fo3ti.ofan“5-íl—etoxi)-etil.]-t4-benz'il-N-(2-propinil)-amin 1 mi etil-acetáttal készített oldatához 0,26 g oxálsav 2,3 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott eiegyet .szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossak, szárítjuk, így 0,63 g R~[2-(2-benzo[bjtiofen-5-il-etoxi)-etil)-R-foenzii-R-(2-propinil) -amin-o-xalátot kapunk.
o.po 107-108 °C
IRCKB-rJcm-1: 3134, 1717, 1645, 700
RMR(CDCi3)&: 2,71 (2H, t, Ο-βΗζ) , 2,91 (2H, t, J-6Hz), 3,22 (IH,
s) í (2H, ,56 (2H, t, O'-6Hs) , 3,64 C2K, t, J-6Hz) , 3,67 7,0-7,5 (2H, m) , 7,29 (5H, s) , 7,70 (IH, d, J-5Hz) ,
7,74 (IH, sí , 7,88 {IH, d, J-8Hz), 9,2 (2ü/brs) .
155-157.példák:
A 154. példában megadottak ismétlésével a következő vegyülőteket kapjuk.
(155): N-{2~(2-Benzo(bitiofen-S-ii-etoxí)-etil)-R-(4-metoxí-benzíi)73.313 / 3:'< SS *« »*Φ4 φ Φ « X * * > Φ φ 4 4 β φ Φ Φ Φ 4 φ » > » Φ* ♦ *«
-N-raet i 1 -amin-oxaiát
o.p.: 78,5-81 U
IRCKBrIcnfS 3424, 2935, 1114, 720
HRRODClg/ö: 2,51 OH, s) , 2,8-3,2 UH, ra) , 3,6-3,9 (4H, rn) , 3,75 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,91 (2H, d, J-9Rz) , 7,1-7,.5 (2Ή, ra) ,
7,30 OH, d, J=8Hz) , 7,36 (IH, d, J-6Hz), 7,71 (IH, d, J-6Hz),
7,74 (IH, s), 7,88 (IH, d, J-8Hz) (156) :: 14- (2- (2-Bonzo [b] tíofen-S-ii-stoxi) -stíl] ~b~ (4~f luor~ben.zil) ~h~raetíl~arain~oxalát
o.p. : 149-150,5 °C
ÍR(Kör)cra ~: 3427, | 2.939 | , 1226, | 1118, 72 | 0 | ||
RMR(CDCl3)ő: 2,4 9 | (3H, | s) , 2,8 | fr il \ 4 X X f | raj, 3,6-3,9 | ( 4H, | ra) |
(2H, s), 7,1-7,5 | (5H, | ra), 7 | ,31 OH, | d, J~6Hz), | 7,71 | / · |
J-6Hz), 7,75 (IH, | _ \ ·η <5 ? } | ,89 OH | , d, J-38 | lz) | ||
(157): N~[2~(2~3enz | oibjt | lofen-5- | -ii-etoxi) | -etil]-N-raetíl | -H- (4 | |
-benzii)-arain-oxal | át | |||||
o.p.:112-114 °C | ||||||
IRÍKBrJaa4: 3426, | 28 63 | , 1522, | 1349, 11 | 20, 707 | ||
hMR(CDCl3)ö: 2,39 | OK, | a), 2,9 | -3,0 OH, | ra) , 3,5-3,8 | (4H, | ra) |
UK, s) , 7,27 (IH, | d, | J-SHz), | 7,35 (O | 1, d, J-SHz) , | 7,59 | f |
J~9Hz), 7,70 OH, d, J«6Hz), 7,74 (IH, s), 7,88 (IH, d, J-SHz),
8,19 (2H, d, d-9Rz) .
0, 44 g N- (2- (2-benzo(b] tiof-en~5~il-etoxi) -etil]-H-cíklopropil-H-raetíl-arain 2,2. ral etíl-acetáttal készített oldatához hozzáadjuk 3,5 rabl/1 hidrogén-klorid 0,6 ral etil-acetáttal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán
136
Κ» ΦΦΦ* ΧΦ φφφφ ΦΦΦΦ φ φφφ « φ » Φ Φ X * Φ
Φ Φ X 4 V 4 « χ Φ *Φ Φ ΦΦ át. A reakclóeiegyet 5 ml diizopropil-éterrel hígítjuk, szobahőmérsékleten, egy órán át keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,31 g N-(2-(2-benzo·[b] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -N-ciklopropil-M-inetil-smin-hidrokioridot kapunk.
o.p.: 67-70: ’C
XR(Kűriem”1: 3418, 2628, 11.11, 706
NMR (CDClyí δ; 0,5-0,9 (2H, m) , 1,3-1,6 <2h, m) , 2,0-2,6 (IH, m}, 2,70 (33., s], 3,00 <2H, t, J-73z) , 3,27 (2H, brs}, 3,6-4,2 (2R, sí}, 3,73 (23, t, ·.!—7Hz), 7,1.9 (IH, d, J~8Hz), 7,27 (IH, d, J-SHz), 7,44 (IH, d, J-5Hz), 7,65 (13, sí, 7,30 (IH, d, J-SHz) ,
12,0 (ÍR, brs)
A 158. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületekét lehet előállítani.
i 153): N- [2 ··· <2-Benső (b] tiofen-5-il~etoxi) -etil] -N-etíl-N- (2-propinii) -ami n - h i dr o ki or id
o.p.: 115-123 °C
ÍR(Kűriem”1; 3174, 2420, 1465, 1118, 709
NMR (CDC.I3) δ: 1,33 (3H, t, J-7Hz), 2,55 (IH, t, J-3Hz) , 3,01 (28, t, J-:7Hz) , 2,8-3,4 (48, m) , 3,78 (2R, t, J~7Hz), 3,7-4,4 (4.H,
a), 7,22 (13, d, J-8Hz), 7,29 (IH, d, J-5Hz) , 7,43 (IH, d,
J-SHz), 7,69 (IH, si, 7,30 (IH, d, J=3Hz) , 12,8 (13, brs)
130. példa:
0,44 g nátrinm-hidrid (60%-os ásványolajon szüszpenziő) 3,0 ml toluoílal készített oldatához csepegtetve, jéghűtés mellett g 1- (S-{2~ [2- (dimetil-amino)-etoxi] -et 11.} -2-h.idroxí-f enll) ··
V, ·
-elánon, 6 mi toiuol és 8,0 mi etil-fcrmlát elegyet adjuk, A ka73.8«/HE φ φφφ »« φφφφ φφφφ φ « φ « φ φ φ φφφ Φ X χ χ 9 Φ· « φ Φ χ φφ χ ΦΦ Φ ΦΦ pott elegyet szobahőmérsékleten, egy órán. át keverjük. Jeges vizet és etil-acetátot adunk a reakciőelegyhez, pH-ját 1.1-re állítjuk be vízmentes kálium-karbonáttal, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk etil-aeetáttal, majd a vizes réteget, kisózzuk, és tovább extrákéi juk egyszer etil-acetáttal, négyszer kloroformmal. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 13 ml ecetsavban oldjuk, 6,5 mi 12 möl/i vizes hidrogén-kiorid-oidatot adunk hozzá, a kapott elegyet 60 °C-on keverjük 15 percig. Hűtés után kloroformot és vizet adunk hozzá, pH-ját 7,0-re állítjuk vízmentes kálium-karbonáttal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (eiuens: kloroform:metanol - 5Ö:1~»5:1), így 6- { 2- (2- (dim.et.il-amino} -etoxi ] -etil) -4H-krómén-4-ont kapunk, olajos termék formájában.
ÍR(tiszta)cm | ~: 16 | 94, 1619, 1483, 1 | 116 |
NMRíCDCIvjS: | 2,24 | (6H, s), 2,43 | <2H, |
MHz), 3,54 | (2H, | t, J-SHz), 3,70 | (zr |
J-6Hz), 7,37 | (IH, | d, u~:8Hz) , 7,57 | (IH |
J—SHz} , 8,83 | (IH, | d, J-2Bz). | |
XSl* | rla). |
L, J^SHz), 7,8 3 (IH, d,
A 160. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüle tek képződnek.
(161); 6-(2-(2-(Dietil-amino)-etoxi]-etil>- 4H™krómén-4-on
IR{tiszta)cm :
3.Öl3/BE *φ Φ«ΦΦ φ « φ φ « * φ ΦΦΦφ X χ ·» Φ β * * « * j,* » ΦΦ » ♦♦
5KH(CDCi3)ó: 1,08 (6Η, t, J-75z), 2,6-3,1 (8Η, m) , 3,5-4,0 (45, m), 6,33 (15, ύ, 1-δΗζ), 7,31 (ΙΗ, d, J-7Hz) , 7,58 (ÍH, dd, J-2, 7Ηζ), 7,84 (ΙΗ, ά, 1-752), 8,04 (ΙΗ, ά, J-2Hz)
162. példa:
0,46 g 6-(2-[2-(dimetil-aminc)-etoxí3-etil)-46-kromen~4~on 5 mi etíl-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/1 vízmentes hidrogén- kiorid 0,8 ml etil-aoetáttai készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,45 g 6-(2-(2- (dímetí1-amino)-etoxi ]5et111“iH-fcromen~4-on~hídro~ klóridőt kapunk.
x 'r z* ö<*> ' i 3 C
IR(KBr)cm
3,1-3,3 (2H, m) , 3,75 (2H, t, J=65z) ,
1653, 1619, 1483, 1324 NMRÍGDCl3)S: 2,73 (3H, s), 2,78 (35, s) , 2,99 (25, t, J=6Hz), 3,9-4,1 (2H, m>, 6,33 (15, d, J-65z) , 7,41 (1H, d, J=96z), 7,57 (15, dd, 1-2, 9Hz) , 7,86 (1H, d, o-SHz) , 8,03 (15, d, J==25z) , 12, 0 (1H, brs)
163, példai
A 12. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket kapjuk.
(163): 6-(2-(2-(5 | cetli | -amino)-etoxí]-etil | í-4H-krómén- | -4 - on-hídro- |
xlorxd | ||||
o.p.: 173-176 cC | ||||
ÍR (Kör (cm”; 1660, | 1619 | , 1481, 1113 | ||
NMR (COCI3) δ: 1,32 | (65, | t, J-7Hz), 2,8-3,4 | (8H, m) , 3 | ,75 (25, t. |
J=6Hz), 3,8-4,1 | (25, | m) , 6, 33 (15, d. | l-6Hz), 7, | 42 (ÍH, d, |
J~8H'z) , 7,56 (15, | dd, | 1-2, 8Hz), 7,86 (15 | ;, d, J«6Hz) | , 8,01 (1H, |
d, J«2Hz>
7Í.S3.3/K «««» 4«*#1.39
4Í44 **»* *« «4 * * »
4 4 4 4 « χ χ 4 4 Φ 6 4 X
4 X 4 4 « 4«
1.,00 g 2-( [2-(2-benzo(b]tíofen-5~il~etoxÍ)-etil]-metil-asiinc·}-etanol 10 mi saetilén-dikloriddal készített oldatát. 5 °C-ra kötjük, Hozzáadunk 0,32 mi piridint, 0,37 ml ecetsavanhidridef és 0,64 g N,N-dijaetil-axainö-piridint. Az elegyet szobahőmérsékleten 30- percig keverjük. Az elégyhez vizet adunk, ρΗ-ját 7,5-re állítjuk. telített vizes nátriuxn-hidrogén-karbcnát-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött száritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfÍásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol - 100 : 1—>50 :1} , így 1,14 g 2~{[2-(2-benzo[fo]tiofen-S-il-etoxí) -etil].-metil-amino] -etil-acetátot kapunk olajo-s termék fórmáj ában.
szta)cm | x: 2945, | 2853, | 1738, | 1238, 1115 | |
ιλ, í 3 ,> ö: | 2,05 (3H | f £>) < | 2,32 | ( 25 H f 3 ) f | 2,65 |
(2H, t, | J~€Hz) , | 3,00 | (2H, | t, J-?Hz), | 3, 56 |
(2H, t, | J—7Hz}', | 4,14 | (2H, | t, J—6Hz], | 7,20 |
(In, d, | J~5Hz), | 7,42 | (IH, | . ’Í«S ·-· *7 Ϊ | 7,6 |
165. pél | > |
,2Hf t i-őHz) zi
1,14 g 2-{(2-(2-benzo(b)tíofen-5-ÍI-stoxí}-etilj-metíl-amino}-etil-acetát 2 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,32 g oxáisav 3 ml. etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 1,15 g 2-((2-(2-benzolé]tlofen-5-ii-etoxi)-etil]-metil-amino}-etii-acetát-oxa73.8i3/£sS
140 »964 Φ* ««ΦΦ ΦΦ«« » « * » « « « » * * * Φ
ΦΦΧ ΦΦΦ Φ «
ΧΦ « »φ Φ ΦΦ látót kapunk.
o.p.:98-100,5 °C
IRÍKBriem “: 3446, 1743, 1229, 1114
NMRÍCDCIUS: 2,01 (3tí, s), 2,61 (3R, s) , 2,95 (2H, t, J-7Hz) , 3, 0-3,2 (4H, m) , 3,70 (4H, t, J-6Rz>, 4,20 (26, t, J~5Hz) ·, 6,25 (2H, brs) , 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J-5Hz) , 7,73 (ΪΗ, d, J-5Hz) , 7,7 6 (ÍR, s), 7,91 (18, d, J-SHz:
0, 50 g 2-7 [2- (2~benzo:[bj fciofen-5-íi-etoxi)etil] -metil-amino}-etanol 5 ml metilén-dikloriddai készített oldatát -60 eC-ra hűtjük, hozzáadunk 0,37 v trieti 1-amínt és 0,31 ml pivaioi.1~kl orr dót. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten, egy órán át. A reakcióelegyhez vizet adunk, pH-ját 9,ö~re állítjuk be, 1 mol/l vizes nátriom-hidroxid-oldatta.l, a szerves réteget elválasztjuk.· A szerves réteget telített vizes nátrium-klórid-oldattai .mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiésan tisztítjuk (eluens : kloroform:metanol - 10Ö : l-*50:1), igy 0,54 g 2-{[2-{2-benzo~ •amíno}-etii-pivalátot kapunk
(b j ticfen- | 5-1I-etoxi.) | -etil]-met |
ol a jós tér | mék formája | oan. |
-Ί | ||
IR(tiszta) | cm'1: 2958, | 2868, 1.72 |
NMR(CDCÍ3) | δ: 1,19 (91 | i, s) , 2, .' |
2,6 9 (2 H. , | t, 3-6Ηζ), | 3,00 (2H, |
3,70 (2H, | t, J-7Hz), | 4,15 (2H, |
7,27 (I.H, | d, J-5Hz), | 7,42 (li |
(1H, d, J- | 8Hz) . |
(3H, s), 2,65 (2K, t ;, J-7Hz) , 3,55 (2H, t z ?n ou • y v V L . ώ. .· y ! f z.. V? \ Át/ x d, J-5Hz) , 7,66 (1K,
141 φφφφ
Α 166·.. oéIdában mecadottak ismétlésével, a következő- vegyüle tekét kapjuk.
(167} : 2-{ [2-(2-Benzo [bj tíofen-S-il-etoxi) -etil]-metil-amino]-etil-etil-karbonát
ÍR(tiszta) cm | d 294 3, | 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, | 702 | ||
NMR(CDClglS: | 1,29 | (3H | , t, <.····· í í 2, 3 < su, s) , | 2,65 | (2H, |
J- 6.H z) f 2,71 | (2H, | b | MHz) r 3,00 (2H, t, Ű'~?Kz) , | 3, 56 | (2H, |
J~6Hz), 3,70 | (2H, | t, | J=7Hz) , 4,18 (2H, q, 0~7üz) , | 4,19 | (2H, |
J~6Hz), 7,21 | (IH, | d. | MHz) , 7,28 (IH, d, MHz) , | 7,42: | (IH, |
J~5Hz), 7,Sfi | (IH, | s} ? | 7,79 (IH, d, J“8üz) | ||
(168): 2-((2- | (Ben z o—(b. | itiofen-5-ii-etoxí}-etil]-metil | -amino 1 -et. | ||
-benzoát | |||||
IR{tisztelem | 1 : 17 | 13, | 1274, 1114, 711 | ||
NMRjCDCig) Ő: | 2,39 | (3H | , s), 2,71 (2H, t, MHz), | 2,34 | (2Ή, |
MHz}, 2,99 | (2H, | J—7Hz) , 3,53 (2H, t, J“6Hz) , | 3, 7 0 | (2H, | |
MHz), 4,4.1 | í bít (huy | -·· f | MHz), 7,19 (IH, d, MHz) , | 7,27 | (IH, |
J~3Hz), 7,39 | (IH, | d f < | J-3Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,65 | (IH, | & ! f |
(ÍR, d, J~8Hz | ) , 3 , | 04 ( | 2H, dd, J-SHz) |
0,54 g 2~( [2- (2-benzo[b] tiofen-5-ii-etoxi)-etil] -rsetí 1-amíno )-etii-pivalát 3,2 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/i vízmentes hídrogé.n-kioríd 0,53 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet. szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcióelegyet 5 ml díizopropil-éterrel hígítjuk, és egy órán át .szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,46 g 2-((2-(273.SÍ3/SS
142 * * X * ΦΧΦ* ΦΦ -ΧΧΦΦ ΧΦΦΦ β -♦ -X Φ Φ φ * * * * « β Φ X
-benzo[fojtiofan-5-il-etoxi)-etil]-(metil)-amino}-etíl-plvaláí - h i tí r o k 1 o r 1 do t ka p un k. o.p. :118-119 cC lR(KBr)cm~~: 2970, 172.2, 1154, 1108
828(CDC1 | 3)8: | 1,19 (9H, | s), 2, | 67 (3/2H, | s) | r | 2,73 | (3 | / r | i, s), | |
(28, t, | U=78 | 2), 3,-06 | (28, t, | J«5.Hz) , 3 | ,2 | 4 | f., | J= | -4Hz), | 3, | |
(2H, t, | U-H | z), 3,95 | (28, t, | JMHz), 4 | , -3 | 9 | (28, | t, | d:: | =5Hz), | 1 f |
UH, d, | J-8H. | z), 7,29 | (IH, d. | J-SHz), 7 | 4 r | 4 | UH, | d, | V - | =582), | í |
UH, s). | 7, 8C | ! UH, d, | J~8Hz), | 12,9 UH, | ν' | s) | |||||
170 | -171, | példák: |
A 169, példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek képződnek, (170) : 2-{ [2“{2~Benzo[b]tiö£en-5~il”et©xi}“et..il}~mefcíl~amin.o>-efcil-etíi-karbonat-hídroklorid
o.p.: 73, 5-76 °C'
IR(KBr)ca | : 1747, 1253, 1114, | 1011, 702 | |
»R(CDC13)· | 6: 1,31 (38, t, J-7H | z), 2,71 (3/28, s), 2,7 6 | (3/28, s), |
2,99 (28, | t, 6Hz) , 3,2-3,4 | (48, m), 3,77 (28, t, U | =68z), 3,34 |
(28, fc, J= | -5Hz), 4,22 (2.Η, g, | J“7Hz), 4,43 (2H, t, U | =58z) , 7,20 |
UH, d, J= | -8Hz) , 7,30 UH, d, | J~58z) , 7,44 (IH, d, U | = 5Hz) ,, 7,67 |
UH, s) , 7 | ,81 UH, d, >J-8Hz) , | 12,9 (IH, brs) | |
(171) : 2~{ | (2-(2-Benzo[bj tiofen- | 5-il-etoxi) -etil] -me'tíl-ai | ainol-et.il- |
-benzoát~b | idroklorid |
o.p.: 97-98 °C.
IR(KBr)cm :1.719, 1266, 1115, 719
NMR(CDC..l3) δ; 2,75 (3H, s) , 2,98 (28, t, J-~Hz), 3,2-3,4 (48, m) ,
3,76 (28, fc, J-7Hz), 3,95 (28, t, J~4Hz), 4,63 (2Ή, ?3.813/38 t=W7 ι •f J*aÓ: f
143
ΧΦΦΦ ΦΦΦ* Φφ ΦΦΦΧ ΦΦΦΦ ΦΦΧ Φ X Φ χ ΦΦΦ* Φ « Φ * φ χ χ Φ χ
Φ Φ * ♦ * Φ ·♦·*
d.
:8Ηζ), 3,03
7,1-7,6 (6Η, m) , '7,64 (IH, s), 7,78 (IH, d,
J==8Hz), 13,0 (IH, brs) íl) 4,80 g 2-{ [2-(k-Benzoffejfcíofen-S-íi-etoxi) -etil] -metil-aíainoi-etanol 4,80 ml Ν,Κ-dimetil-formamiddal készített, oldatához egymás után hozzáadunk 1,40 g ímídazolt és 3,10 g terc-butíi-dímetil-klór-szílant. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcióelegyhez vizet és etil-a-cetátot adunk, pH-ját 10-re állítjuk telített vizes nátríuM-hídrogén-karbonát-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátri uia~klorid~oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson le™ pároljuk., a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (eluens: kloroform::metanol“5ö: 1-3-40:1}, így 6,21 g H-(2-(2-benzo[bjtiofen~5~í 1.-etoxi) -etil] -h- ({ [1- (terc-butil) -1,1-dimetil-szili!] -oxi} -etil)-N~metí1-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR (t iszta) oi | íl· 'd 2 | 952, í | 2856, | 1112, | 835 | ||
NM'RCCDGls) δ: | A a o; v / U | • 6H, | v, , | a «g | (9H, s) , 2,32 | (3H, s) , | 2,58 (2H, |
t, J-7HZ!, | 2,65 | (2H, | t, σ- | 6Hz) , | 3,01 Í2H, t, | J—7Hz) , | 3,56 (2H, |
t, J-őHz}, | .3,71 | (>' | ι, j- | 7Hz) , | 7,21 (IH, d, | J—8Hz), | 7,28 (ÍR, |
d, J—5Hz), | ~ /1 ·>- | (IH, | d, | J-OHz | !, 7,66 (IH, | s), 7,7 | 9 (1K, d, |
J-SHz).
enzo [b | ] tiofen-5· | etOXr? etli.] h s; |
-szili) | (.} -oxi-et | i1}-Ν-metil-amin 20 |
Ltett | oldatát | -60 °C-ra hütjük. |
,6 mól/.l butil-iitium 4,8 ml hexánnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30
73,81J/SS
ΦΦΦΦ ΦΦΧ* ΦΛ ΦΦΧ« XX «φ Φ Φ Φ X Φ X * Φ Φ Φ * φ φφφ V φ φ Φ φ «φ * X* Φ χ« percig. Azután 7,5 ral acetont adunk hozzá, a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, az elegyet 1,5 órán át keverjük. A. reakcíóelegyet viz és etil-acetát ele-gyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk., A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (-el-uens: klorformimetanoi = 100 ; l-~»20:1) , így 1,38 g 2-[5-(2~C2-[{-f[l-(terc-butiI}-l,l-dimetil-sziiii] oxi1 -etil) -metil -ami no) -etoxi} -etil) -foenzo [rd tiofen-2-il] -2-propanolt kapunk, olajos termék formájában.
IRC | tiszta) cm. :339 | ?, 2929, 2357, 110' | 9 | |||
NdR | (CDGlzíő: 0,05 | (6H, s), 0,89 (9H, | e> \ 1 ?'? | (fen, s) | / | 2,32 (3. |
s) , | 2,57 (2ü, t, | J-6Hz), 2,64 (2; | H, t, J=í | ζ ti <? \ o ·* 1 j f á. f | 3 | ? (2H, |
J~7 | Hz) , 3, 55 (2H, | t, d~:6H:z) , 3,67 | (2H, t, 0= | -7Hz) , 3 | ,7 | 1 (2H, |
J—6 | Hz), 7,10 (IH, | Z· ί Ί O / f f / ·ί~~ \ JL·.·. χ fr Ka / | 0—8Hz), | 7,53 (1; | (»·> f. | 3 ) f f |
(lü | , d, 0-8Hz) | |||||
(3) | 1,38 g 2-(5-(2-- | -(2-((( (l-(terc-hut | il)-1,1-diraetil-sz | il | .il]~oxi} | |
-et- | íi—(metíi)-amint | >] -etoxi}-etil) -ben | zofb]tíofe | η-2-ii]- | 2- | propanol |
il | mi 9 0 % - o s met ar | rollal készített oldatához 1 | 0,39 g J- | cs | iium-f'lw |
ridot adunk, Az elegyet 3 órán át forraljuk, vísszafolyatő hütő alkalmazása mellett. A reakcíőeiegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes mag-nézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: klor£orm:metanol-50: , így 0,65 g 2- [ 5-(2-{2-[ (2-hidroxí-etil) -(metil) -amino]--etoxi)-etil) -foenzo [fo] tiofen-2-propánéit ka3.81.Ϊ/ΒΒ φφ· »φ-*φ ♦*** φφφφ ΦΦφΧ φ β φ φ φ φ φ φφφ φ * φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φ φφ púnk olajos termék formájában,
IR(t | aszta) | cm 3386, 2932, | 2867, 1 | 112 |
NMR ( | jV’ 1 γ eV X^· AC A j | 6: 1,71 (6H, s), | 2,30 ( | 3H, |
2 f 63 | (2H, | t, J~6Hz), 2,97 | (2H, t. | J~7 |
3,5 5 | (2R, | t, O-SHz), 3,68 | (2H, t | >' J= |
(IH, | =sxzf, /,os (rn, s) | , ifi U | (iH, | |
173. | példa: | |||
0,50 | g 2-[5-(2-( 2-[ t2-t | ddroxi- | etil | |
— br ή | 1)-bér | szó [fo j tiofen™] -2~pz | ropanoi | 1 raj |
olda | tához | 0,13 g oxálsav 2 | ral et j | .1-ac |
•*7 z-j ' ? ii adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán ét. Tovább két órányi keverés után a kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, ágy 0,41 g 2-[5-{2-{2-[2~hídroxí-
-etil)-metil-araino]-etox | í í-etil) | -benzo | [fo] fc,i.ofen] - | -2-propaηο1-οx |
látót kapunk, | ||||
ο.ρ.: 62,5-65,5 °C | ||||
TR(KBr)cm 3874, 2973, | 11.11 | |||
HMR(CDCl3>S: 1,56 (6H, | s), 2,7C | ! Í3H, | s), 2,92 | (2H, t, O'-7H |
3,06 (2H, t, J=7Hz) , 3, | 22 (2H, | t, J- | 7Hz), 3,68 | (6B, t, :J«? H |
4,6 (2H, brs) , 7,14 (IH, si, 7,18 (IH, d, J~8Hz) , 7,59 (IH, s)
7,78 (IH, d, J—8Hz) (1) 4,75 g H~(2-(2-foenso[b]tíofen-S-i1-etoxi)-etil]~N,d-díetil-amin 30 ral tetrahídrofuránnal készített oldatát -60 üC-ra hűt jük, 1,57 mól/1 n-butii-lítium. 16,4 ml hexánnal készített olcia tát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet ezen a homérsékle fen keverjük 30 percig. Ezután 4,3 ral tríízopröpil-borátot adun
T3.&3.3/ SE «*Φ« '*'« Φφ»Φ *ΦΦβ
4 4 9 4 * « * .♦ Φ »
Φ Φ Φ φ φ ν φ « ** » Φφ X ΦΦ hozzá, A reakcíőelegyet vízzel keverjük, pH-ját ecetsavval 6,-0ra állítjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük. Díetil-étert és 1 mól/i vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk az elegyhez, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 3,Ö~re állítjuk koncentrált hidrogén-klorid-oidattal, majd metíién-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloridoidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 2,13 g 5--(2-[2-(dietil-amíno)-etoxi]-etil}-benzo[fo]tiofen-2-bórsavat kapunk.
(2) 1,63 g 5-( 2-[2-(dietil-amíno) -etoxi] -etil}-benzo [b] tiofen-2-bórsav 8 mi dimetozí-etán és 8 ml víz eiegyével készített oldatához 0,81 g nátrium-karbonátot, 9 mg dikiér-bisz{trifen.íl-foszfín)-paliádíum.(I.T.)-ot és 0,44 mi 3-bróm-piridínt adunk. A kapott elegyet forraljuk 2 órán át, visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett, uitrogénatmoszférában, A reakcióelegyhez etíl-acetatot és vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk., vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot osziopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: klór formz metanol·-10: 1 ) , így 0,41 g N,N-dietii-N-(2-{2-[2-(3~pirídil)-benzo[b]tiofen-5-il}-etoxi}-éti1)-amint kapunk,
IR (tiszta) cm 2968, 2858, 1113, 863, 754
HMR(CDiig | )S: 1,02 (6H, | íl· f xl· ' | ?Rz) , | 2,57 (4Η, | g, 7~7Hz), 2,67 | (2H |
t, J-6Hz) | , 3,01 (2R, | t, 7-74 | 1ζ) , | 3,57 (2Η, | t, 7-6Hz) , 3,72 | (2.H |
t, J—7Bz): | , , Z i (itt. | d, 7-8 | Ηζ) , | 7,35 (ÍH, | dd, J—5, 8Hz), | |
(IH, s). | 7,66 (ÍR, s) , | •ρ ·~ϊ ,·~ ;, ί η | ; 1Η, | d, 7-8Hz), | 7,36 (IH, d, 7- | é.Hz) |
8,57 (IH, | dd, J-2, SHz | ), 8,38 | ; (1Η | , d, J-2Rz) |
73.SÍ3/3E
L /
ΦΦΦΦ ΧΦΦΧ ** Φ«ΦΦ «ΦΦΧ φφφφ φ φ
Φ Φ X Φ Φ « φφφ φφφ φ φ
ΦΧ Φ Φ X χ- ΦΦ'
175. példa:
Ο, 41 g Ν,N-dietii-N- (2-(2-(2-(3-piríd.il)-benzo [bj tiofen-5—il]-etoxi}-etil)-amin 1 mi etil-acetáttal készített oldatához
Ö,1Ö g oxálsav 2 ml etll-acetáttal és etanollai készített oldatát adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etanollai mossuk, szárítjuk, igy
0, 32 g N,N-dietíl-N- (2-{2- [2-{3-píridíl) -benzo 1 b] tiofenil-5-íl] -etoxi}-etil)-amin-oxalátot kapunk.
ο.ρ: 131-133 | U | |||||||
IR(KBr)cm”1: | 2949 | , 1113, 304, | 720, | 702 | ||||
NdR{CDCl35§: | 1,10 | UK, t, J= | 7 Hz) , | 2,8- | -3,3 (8 i | 3, | m <, u , ν·— | 3,9 Í4H, |
m) , 5,0 UH, | brs) | , 7,31 UH, | d, J~ | 3 Hz) | 7 to | u | H, dd, u- | |
7,75 (IH, s) | / ' ? | 94 (IH, d, | 0-8Hz) | —Ϊ l f | ,95 {l.H | V | s), 8,15 | < Ί =- rí |
MHz), 8,58 | UH, | dd, Al, 56 | íz), 9, | 01 | (1H, d, | J:== | :lKz) |
176. példa;
12, 63 g 2-{ [2- (2-benzo(bj tiofen-5~il.-etoxi) -etil] -metil-aminc}-etanol 20 mi etanollai készített oldatához 5,01 g fumársavat adunk, majd melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lapéról juk, 100 ml acetont és 100 ml dietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. Az elegyet 5 °C-on tovább keverjük egy órán át, a kicsapódott kristályt szűrjük, 1:1 dietíl-éter:aceton eleggyel mossuk, szárítjuk, így 15,03 g 2-{[2-(2-.benzo(b]tiofen-5~ii~etoxi)-etilj-metil-amino)-etanol-fumaráfcot kapunk.
o.p.; 36-88 °C
IR.(KBr)cm'S 3400, 1684, 984, 647 NMűCCDClg-Ó: 2,42 (3H, (2Ή, t, u-6Hz), 2,85 (2H,
s.813/SE
148 •ΦΦΦ·» *»♦* φφ φφφφ ΦΦΦΦ Φ Φ X Φ S φ φ φ ♦ ® φ φ
Φ Φ * Φ X X X φ φφ φ φ* φ φ *
J~6Hz), | 2, 92 | (2í | H, t, | J»6Hz), | ‘3 | 54 (2Ή, t, | J~6Hz), 3, | |
J-6Hz), | 3, 67 | <25 | H, t, | J-6Hz), | Sí | 56 (2H, s) , | 7,0 (2H, | br |
UH, d. | J—8Hz | 7,39 | Λ -A H , 0. „ | J:c | =5Hz), 7,72 | UH, d, J== | ==5H | |
UH, s) | 7,8 9 | U | z -i- r Vv y | J—8Hz) |
1. referencia példa:
(1)- 5,60 g 2-benzo (fo]'tiofen~5-~il-etanol 28 ml Ν,Ν-dimetíl-formamiddal készített oldatához 4,23 g kálium-terc-butoxidot és 6,09 g 1-klór-ac-etil-piperi-di.nt adunk, jéghütés mellett. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd .szobahőmérsékleten, 2 órán át. A reakcióelegyet etil-acetát és viz elegyébe öntjük, pH-ját 2,Ö-re állítjuk 2 mól/1. hidrogén-klorid-oldattai, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan. tisztítjuk (eluens: n-hexán: etil-acetát. 5:1-»2:1), igy 8,50 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-l-piperi-
díno-etanont | kapunk. | olajé: | terv | lék f | oimájában. | |
-l iR(KBr)cm : | ? q ’5 s ·! i | S52, 1444, 1 | 255, | Illő | ||
NMR(CDC13)6: | 3 ? -1 ff Λ. i. d- f | (6H, | m) , 3 | , 05 | (2H, t, >J~7Hz) , 3,1-3,8 | (4H, |
m) , 3,81. (2H, t, J~?Hz), 4,15 (2H, s), ,1-7,6 (3-H, m) , 7,7-8,0 (2H, m)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
♦ 2- [2- (1, ,3-Benzodioxol“5-il) -etoxí 1 -2-piperídino-l-etan.on « 2-[2-(2-Fenil-benzo(fej tioíen-5-il)-etoxí]-1-piperidino-l-étanon * 2- [2- (6-Fluor-henzo Fb] tiofen-5-ii) -etoxi] ~l~piperidino-.l-etanon '73,813/SE
149 fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fc 9 fc * » « fc 9 »9 9 fc fc fc « 9 fc fc « « fcfc fc fc fc fc X fc • 2- {2-Benzo [b-'j tiofen-7-il-etoxi) -1-piperidino-l-etanon (2) 6,40 g 2-(2-benzo [fo] tiofen-5-i.l-etoxi) -l-pipe-ridino-l-etanon rol etanollal és 6 ml vízzel készített oldatához 1,27 g nátrium-hidroxídot adunk. Az elegyet 4 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegy hűtése után a kicsapódott anyagot szűrjük. A kicsapódott anyagot etil-acetát és viz elegyéhez adjuk, pH-ját 1,5-re állítjuk 2 mói/1 hidrogén-kloridoldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai. mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 3,72 g 2-(2-benzo(b)tíofen-5-il-etoxi)-ecetsavat kapunk, színtelen kristályos termék formájában.
ÍR(KBr)cm1: 2955, 1763, 1221, 1128
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
♦ 2-[2-(1,3-Senzodioxol~5~ÍI)-etoxi}-ecetsav
NMR.(CDCI3;Ő: 2,86 (2H, t, ·,>7Η.ζ) , 3,74 (2H, t, 3=7Hz·, 4,12 (2H,
s), 5,92 | (2.Η, s), 6,6-6,8 (5R, | m) | |
il-benzo[fc | >] tiofen-5-il) -etoxi] - | ecetsav | |
or-benzo[fc | ;] tíofen-5-íl) -etoxi] - | ecetsav | |
3,09 (2H, | t, J=7Rz) , 3, SS (2H, | t, J=7fíz), 4,14 | (2K, |
s), 7,1-7,9 (4H, ms ♦ 2-(2-Benzo[fo]tio£en-?-il-etoxi)-ecetsav HMR(CDC1.3)6: 3,24 (2H, t, u=7Hz) , 3,96 (2ü,
s), 6,9-7,9 (6H, m)
2. referencia
4,12 (2H, (1) 2,70 g 2~) 2-benzo:[b]:tiofen-S-il-etoxí) -ecetsav 27 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jéghűtés mellett 0,65 g nátri*
73.813/BE
150 «φφφ φφφ* φφ φφφφ ΧΦΦΦ * Φ X Φ Φ <
φ φ φ * * φ
Φ Φ * Φ X X χ » φφ φ φφ X ΦΦ um- (tetrahidrido-~borát ] (-1) -et adunk, ezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Azután jéghűtés mellett 3,24 g foőr-trífluorid-dietil-éterát komplexet adunk a reakcíöelegyhez 20 perc alatt, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig# majd szobahőmérsékleten, 2 órán át. A reakeiőelegyet etil-acetát és víz elegyébe Öntjük, pH-jét 2 mól/'l hidro-gén-kloríd-oldattal 1,0~re állítjuk# a szerves réteget -elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: n-hexán:etil-acetát 3:1-4-2-:1} # igy 2,34 g 2-(2-benzo [b] tiofen-5-il-e.toxi} -etanolt kapunk olajos termék, formájában.
XR(RBz)cm 3422, 2864, 1 | π <s i | OSI | ||
NMR(CDCÍ3)§: ί,δ-2,3 (IH, | m) , 3 | ,02 (2H, t, | J«7Hz), 3,4-4,0 | ( |
m) , 7,1-7,6 {3-H, m), 7,6-8 A következő vegyülefce | , 0 i2H két a | m} fentiekkel e | azonos módon nyerj | ü k < |
• 2-(2-(1,3-Benzodioxol-5- NMR{CDCl3).ő:: 2,82 (2H, t, | il>-et J=7Hz) | oxi]: -etanol , 3,4-4,3 { | 7H, m), 5,92 (2H, | / fi |
6,7-6,9 (3H, m) « 2- (2- (2-Feni.l-hen.zo (bj ti | ofeu-5 | -il.}: -etoxi ] “ | •etanol | |
NMR(CDCÍ3}é: 1,90 {IH, s) , | 3,01 | (2H, t# J=7 | Hz}, 3,5- 4,0 {6H, | m} , |
7,1-7,9 (98, m) (2) 2,10 g 2-(2-benzo[b]tiofen~5-i.i-et.-oxi)-etanol 20 mi metilén-dikloriddal készített oldatához jéghűtés mellett 1,63 g metánszulfonil-klorídot és 1,47 g píridint adunk, a kapott elegyeezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahömérsékle73,43 3/3£
151 ♦ ** ΦΦΦφ φφ«« φ Φ φ X φ X
Φ * Φ Φ Φ φ
Φφφ ΧΦΦ Φ Φ φχ * *« Φ ΦΦ teu, 12 órán át. Azután met ílén-dí klór időt és vizet adunk a reakciós légyhez, pH-ját 2,0-re állítjuk 2 mó.l/1 hidrogén-kloríd-oidattsl, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nát iram--klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk {eluens: n-hexán:etíl-acetát = 4:1-^2:1), így 2,50 g 2-(.2-benzo [,b] tiof en-S-ii-etoxi) -etil-metánszulfonátót kapunk.
l'R(KBr) cm : 1347, 1170, 1127
NMR(CDC13)S: 2,86 (35, s) , 3, 00 (25, t, J=?Hz), 3,5-4,0 (4fí, m), 4,2-4,5 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (26, m)
A következő vegyületeket a fentiekkel azonos módon kapjuk.
• 2- [2- (1,3~5enzodioxoi~5~-ili -etoxi j -et.il-metánszulfonát
NMR(CDCl3.):S: 2,7-3,0 <5H, m) , 3, 6-3,8 (45, m), 4,3-4,4 (25, m),
5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3fí, n) • 2- [2- (2-Fení 1-benzo [bj tiofe.n-5-il) -etoxít-etíi-metánszulíonát
3. (!) referencia
A következő vegyületeket az I. {1.) referenciapélda szerint állítjuk elő.
« 2:~ [2- (2,3-Dihídro-l, 4-benzodioxin-6-.il) -etoxí] -1-piperazino-etanon 8MR.(CDCl3)8: 1,2-1,9 (66, m) , 2,81 (2H, t, J-76z) , 3,1-3,7 (46,
m), 3,68 (2H, t, J-76z), 6,6-7,0 (35, m) * 2- [2-Benzo[bj tiofen-6-il-etoxi) -l-piperezino-l-etanon ♦ 2- [2- (2,3~D'ihidro~lH-5-indeniI) -etoxí] -1-piperazi.no-l-etanon » 2- [2- (6-Metoxi-benzo(.b) tiofen-5-ii.) -etoxí] -l-píperazino-l-etanon
[2- | - (2-Heti1-beηzo | fo | ] tiofen.-5-i.i; | -etoxi]-1-pipereziηo-1 - | -e tanon |
(3 ~ | -Benzo [fc]tiofen- | -íl-propoxi)- | -1-pipa razlηo~1-etanon | ||
f 2 ~ | (2-Metil-l, 3-fee | nz | otiazol-ó-íl] | -etoxi.] -1-piperazluo-l- | etanon |
73.31
1.52 **«# Φ*«Φ ** Φφφφ ΦφφΦ Φ * * β Φ Κ φ ΦΦΦ φ φ φ Φ χ φψφ φ φ »V φ ΦΦ φ Φφ
A következő vegyűleteket az 1.. (2) refereneiapéida szerint
állítjuk ele | • |
• 2-(2-(2,3- | Dihidro- |
NMR(CDCl3)§: | 2,83 ( |
s(f. 4,24 (4H | , S; , fc |
* 2~(2-3enzc· | ( b] tiof; |
NMR (CDCI3} <>: | 3,05 ( |
«; V 7 · _ V | (3H, mi |
» 2-(2-(2,3- | Di híd r Ο- |
NME(CDCl3)§: | Ι, 8-2, |
d“7Rz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2«,
J-7Hz), 4,12 (2:H, si, δ,δ-7,8 (4H, mi • 2- (2- (6-Metoxi-be.nzo (b] tiof en-5-íl) -etoxi] -ecetsav
IR(KBr) cin'1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
WR{CDCl3)S: 3,05 (2H, t, J«7fíz) , 3,83 (2H, t, J~7Hz) , 3,63 (36, si, 4,11 (2R, si, 7,19 (18, d, J-SHz), 7,26 (IH, d, J~5Hz), 7,32:
{IH, si, 7,59 (ÍR, S) ® 2-[2™(2-Metil-benzo[b]tícfen-5-iii-etoxi]-ecetsav » 2-(3-Senze(bjtiozen~5-il~propoxi}-ecetsav NMRÍCDCij)ö: 1,8-2,3 (2E, m( , 2, 85 (2H, t.
<J»?Rz) , 4,12 (2Ή, s), 7,1? (ÍR, d, d-8Rz)
7,42 (IH, d, ú'-SKsi, 7,63 (IH, s) , 7,79 (ÍR, d, J-8Hz) • 2~(2-Benzo[b]tiefsn-4-il-etoxí)-ecetsav
NME (CDCI3}S: 3,30 (2H, t, J-7Hz) , 3,87 (2H, fc, 4,12 (2H,
s) , 7,1-8,0 (5R, mi • 2- Γ.2- (2-Meti.l-l, 3-benzotiazol-5-íl) -etoxi]-ecetsav
IPJKBr} cm”'S 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1135., ? 8 v. 81 '3 /ö£
J-7Hsi, 3,59 (2R, t,
7,27 UH, d, <J~5Hz),
8
000$ «« « 9 00 000 0
0 0 * * 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 X 0 0 0 « X φ XX X Φφ
NMR(CDCl3.)S: 2,78 (Μ, a) , 2,97 (2Η, t, J-7Rz), ,zuf ,>7Hz), 4,02 (2H, s), 7,29 (IH, dd, J-2, 8Hz), 7,80 (ÍR,
J“2Hz), 7,31 (IH, d, J-SHz), 12,5 {TH, brs)
4. referencia példa
2,0 g 2-benzo[b]tiofen-5-il-etanol 4 ml toluol és 8 ml 50%os (t./tf.) vizes ná.trium-hidroxid-oldat ©legyével készített oldatához 4,4 ml l~bróm~3-klór -propánt és 0,11 g (tetrabutilammó-nium) “hidrogén-szulfátot adunk. Az elegyet 2 érán át foraljuk, vísszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. A reakeióelegyet víz és toluol ©legyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul-fát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: n-hexán:etíl-acetát ~ 10:1-45:1), így 1,85 g 5-£2{3~ kiór-propoxí>- e 111> -b&aabk b I ő ioégy ül éápkefc, a of ag de k t e zmé fcn£ oáibá. g áfeak.elő.
d,
-ozí1-etil1- | benzo | F S1 * | iof én | |
V.R , , Ζ ρ V | 9 (2H | / L· ? | J-7Kz) | , 3,1-3,8 (4H, |
’Hzj, 7,20 | (IH, | (-4 La f | J-SHz) , | 7,28 (IH, d, |
-5Hz), 7,67 | UH, | <\ λ | 7,7 9 (li | H, d, J~8Rz) |
5. referencia (1) 1,50 g 2- ί (3,4-díamino-fenetíl) -oxi'] -etanol 2.0 ml vízzel készített oldatának pH-jár 6,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal , majd 60 *C-on 2,22 g nátrium-giiozái-hídrogén-karbonátot adunk hozzá, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, 30 percig. A reakcíóelegyhez etil-acetátot adunk, a pfí-i
10-re állítjuk 2 mől/1. vizes nátrium-hidroxid-olöattal, a szsr73.SÍ3/&S
Φ»»Φ *ΦΦΦ Φ9ΦΦ
Φ Λ Φ » » Φ * * 4ί $ 9 Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ X Φ vés réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossak, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, .az oldószert csökkentett nyomáson, lepároljuk, igy 0,73 g 2-[2-(Ű-kinoxalínil)-etoxi]-etanolt kapunk olajos termék formájában,
IR(tiszta)cm1: 3384, 2863, 1119, 1052
RMR(€DC1.3)8: 2,18 (IH, brs), 3,15 (2H, fc., J-7R.Z) , 3,4-4,1 (4H, m) , 3,85 (2H, t, J=7Hz) , 7,68 ΠΗ, d, o-96z), 7,94 Í1H, s) , 8,05 (16, d, J-9Hz), 8,80 (26, s) (2) 0,73 g 2-(2- (€~fcínoxalinil) -etoxi] -etanol lö ml benzollal készített oldatához 0,32 ml tioníi-kloridot adunk. Az eiegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert lepároljuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, így 0,37 g 6-[2-(2-klör-etozi)-etil]-kinoxalin-hidrokloridot kapunk.
NMR(CDCI3)δ: 3,25 (26, fc, J-6Hz) , 3, 61 (2H, fc, J-6Hz):, 3,74 (26, t, J«8Rz:) , 3,90 (2H, t, d-6Hz) , 8,85 {ÍR, dd, J-2, 8Hz) , 3,45 (15, si, 8,47 (IH, d, J-8Hz), 9,15 (2H, dd, J»2, 8Hz) , 11,2 (IH, brs).
(1) 2,2 g 2-{ (3,4-dlamíno-fenetil)~oxi]-etanol-dihidroklorld 10 ml etilénglikol-monometil-éterrel készített oldatához 0,93 g formamídín-seefcáfcot adunk. Az eiegyet 30 percig forraljuk, viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Azután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet és metilén-dikloridot adunk, pR-ját '9-re állítjuk 2 mól/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget kisőzzuk, metilén-díkloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, viz73.3I3/S3 mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszl-opkromatográf iával tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol-10:1), igy 0,52 g 2-f2-(lH~benzoíd]; imi.dazol-5-.il) -etoxi] -etanolt kapunk olajos térnék formájában ,
IR(tiszta)cm-1: 3198, 2866, 1117, 1049
ÍH4RíCDC13}6: 3,02 (2H, t, J-7Hz; , 3,4-3,9 (6H, mj , 7,12 UH, d, 7-9Hz) , 7,49 (IH, s), 7,57 (IH, d, J-9Hz), 7,98 (IH, s) (2} 0,52 g 2-(2-íIH-benzo[h]imidazoi-5~ü}-etoxi}-etanol lö ml benzollal és 5 ml kloroformmal készített oldatához 0,22 ml tíoníl-klorídot adunk. A kapott eiegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyatő hö.fcó alkalmazása mellett. Az oldószert lepároljuk.
a kiesa | pődett kristályt sz | űrjük, így 0,56 g 5-[2 | -(2- | klór-etoxi) - |
-étül- | IH-benzo[d]Imidazol | -hidröklorídót kapunk. | ||
IR(KBr) | cm. 34 06, 2933, l- | 448, 1115 | ||
HHR(CDC | i3)S: 3,03 (2H, t. | O'-6Hz), 3,5-3,9 (6H, | m) , | 7,48 (IH, d |
J-SHz) , | 7,74 (IH, s), 7,78 | (ÍH, d, J=8Hz), 9,57 | (IH, | Ϊ |
7. | referencia példa | |||
00 g 2-(2-benzo[b | 3 tiofen-5-il-efoxi)-et | il-m | letánszníf oná |
ml N,H-dimetil-f ormamiddal készített oldatához 1,40 mi propargí1-amint és 2,76 g kálium-karbonátot adunk. Az eiegyet 80 C-on melegítjük 3 órán át, A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget. vízzel és telített vizes nátrinm-klorid-oídstial mossuk egymást követően, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol = ?3.«i3/8£
30:1-9-20:1), így 1,63 g Η- [2- (2-foenzo{fo) tiofen-5-il-etoxi) -etil]· -Ν-(2-propiní 1.)-amint kapunk olajos termék formájában.
IR | (tiszta)c | :m 3292, 28 | ί 5 <3 , | 703 | ||||
NMI | 1(CDC1,3)8 | : 2,20 (IH, t | y “* a i ώ / f | / 8 a ζ., υ | (2H, | {~ ; | -5Hz), 3,00 | |
~ f | J=7Hz), | 3,4 0 (2H, d, | V>‘ U iü Λ. i f | 3,59 | (2H, | 0= | ~5Kz) , 3/72 | |
i. f | J-7Hz), | 7,20 (IH, tí, | J-SHz), | 7,29 | 31 U \ J* ‘ · f | d, | J= | -5Hz.) , 7,42 |
d, | MHz), | 7,67 (IH, s), | 7,79 (IH, | d, 0 | 9Hz) | |||
A következő vegyülő | teket a fentiek | ; s z er | int | á | llítjuk elő. | |||
# & | 1- [2- (2-3 | enzo · [fo]tiofen- | -5-il-etox | í) -et | 11] -H | “d | ki | opropil-amin |
IR(tiszta)cm 1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701 »MR<CDCÍ3)8: 0,3-0,4 (4H, m), 1, 9-2,2 (IH, m) , 2,83 (2H, (2H p ? <J'“‘ .3 í* X ) p -3 jr / Jt :{. <6 C
Tsz: ·’? \ *7 á 7 ί Ί U v-s / s.' i 4 »— / ? > ρ Ί \ .Ι : : f \λ f
MHz), 3,00 (2H, t, J-7HZ), 3,5
0-7742), 7,21 (IH, d, O-Sbz) , 7,28 (IH,
0”5Hz) , 7,67 (IH, s) , 7,79 (IH, d, O'-SHz) • 1~{ [2- (2~Benzo [fo] tio.fen-5~il-et.oxi j -etil] -arnino)-2-propanol.
ÍR(tiszta)cm”1: 3314, 2864, 1109, 755
BMR(CDCl3)§: 1,10 (3H, d, MHz), 2,28 (ΪΗ, d, J=3Kz), 2,32 (IH,
s), 2,43 (IH, e), 2,57 (IH, d, J—5Hz) , 2, 74 (2H, t , J-oHz), 3,OS (2H, t, J-=7Hz), 3,5-3,8 (1K, m) , 3,55 (2H, t, MHz) , 3, 72 (2H, t, MHz), 7,21 (IH, d, MHz), 7,28 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, MHz) , 7,66 (IH, s), 7,S0 (IH, d, MHz) • 3-{ (2-(2-3errzo [fo] tícíen-5-ii-etoxi) -etil.)-arnino)-propanol
IR(tiszta)cm“i: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703 HMR(CDC13)8: 1,60 (2H, qn, MHz), 2,74 (2H t, MHz), 2,99 (2H, t, MHz), 3,55 (2H, t
J-SHz), 7,21 (IH, d, MHz), 7,29 UH, d, /66 (IH, s) , 7,80 (IH, d, J-ŐHz).
t,
MHz), 2,80 (2H,
MHz) , 3,71 Í2H, t,
0-5Hz) (2H,
J-5Hz), 7,42 (IH, d, J~5Hz)
3.813/BS:
** X V * *:4 4
8. referencia példa l,ö g 2-(2-benzo[bjtiofen-S-ii-etoxí}-eeetsav 10 ml métáién-dikloriddal készített oldatához jeges hűtés mellett 0,41 mi oxalíl-kloridot és 0,1 ml h, K-dlmet.il-fo.rmamldot adunk, az ©legyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. Az elegyet -50 °C~ re hütjük, majd. 0,41 ml Dn-alani(lt és 1,77 ml. t rietil-aminf. adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át keverjük. A reákcióelegyhez jeges vizet adunk, a pH-t 1re állítjuk 6 mb.1/1 hidrogén-kloríd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrinm-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jéggel hütjük, csepegtetve 1 mói/1 bőr-tetrahidrofurán komplex 16,9 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 13 órán át. A reakcióelegyet 5,6 mi 6 mól/ hidrogén-klorid-oldattal savanyítjuk, majd egy órán át forraljuk, viszszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegy hűtése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH~t 3,5-re állítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A kapott szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az szert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott olajos maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol 40:l~>30:1), így 0,80 g 2-{(2-(2-benzo[bJtiofen-5-iI-etoxi)-etil}73.313:/SiS *** XX φφ φ φ
-amíno)-propánéit kapunk, halványsárga olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702 φ««φ χχ κ V φ 9
X Φ β Φ * * * X Φ φ φ φ φφ
HMRíCDÜlzjő: | 0,98 Í3H, | d, u | -6Hz), 2,2 (2H, brs), | v 4 f '-Z vJ p - | Í5H, m) |
3,50 (2H, t, | U~5Hs}, | 3,59 | <2H, d, u-5Hz) , 3,71 | (2H, t, | J=7.Hz) |
7,20 (IH, d. | J-SHz), | t f ! | η» a ,iaν->·ί 7 re | (IH, d. | J-5Hz) |
s}, 7,79 (IH, d tt. « r ~~ s
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő, • N- (2- (2~Benzo [b] tiofen-5-il-etoxí) “-etil] -R-met11-amin
ÍR (tiszta; cm'1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
8MR(COCi3)S: 2,41 (3fí, s) , 2,7'é (2H, t , J-5Hz) , 3,01 (2Ή, t,
J—71íz) , 3,59 (2B, t, u-5Hz), 3,72 (2H, t, J-7Hz), 7,21 UH, d,
J~8Ez), 7,28 (IH, d, J-6Hzj, 7,42 (IH, d, J:-6Hz) , 7,66 (IH, s),
7,79 (IH, d, J~8Hz) ♦ [2~ (2-Sonzo [b] tíofen-5-íI-etoxi) -etil] -N- (2-metoxi-et 11) -amin
ÍR(tiszta)cm 2924, 2864, Ilii, 704
NMR(CDC13)Ő: 1,9 (IH, brs), 2,6-2,9 (4H, m), 3,00 (2H, t, J-7Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, t, J-5Hz) , 3,58 (2H, t, J-5Rz) , 3,70
(2H, t, u—7Hz), | 7,20 (IH, | .7= ki p U ~ | UHU), 7,27 | : (IH, | d, u~SHz) , |
f. 1 ÍJ , Thí gz Y \ -A i i y V-·. p V> Üli*// y | 7,65 (IH, s | d, 7, | 78 (IH, d, | J—8Hz | / |
9. referencia példa | |||||
(1) 5,00 g 2-(2 | —benzo íb]t | iofsn- | 5-ii-etoxi | )-ecet | :sav 50 ml |
ién~díkloríddal | készített | olda | tához jég.) | rőt és | mellett 2 |
oxa1i1-k1o rIdőt | és 0,1 mi | N, R-d | imet il-f orr | maraído | c GCiunx/· 3, |
gyet szobahomérs | ékletsn ke | ;ver jüi | k 30 perei | g „ Az | oldószert |
kentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 5 ml tetrabidrofuránban oldjuk, a kapott oldatot csepegtetve hozzáadjuk dí-tero-butí1-malonát-nátriumsó tetrabidrofurános oldatához, amelyet 1,01 g
TUD/Bí:
* β κ « Φ *
159 «««« * κ * * * κ nátrium-hidridfeől és 5,70 ml dí-terc-but 1 1-malonátből kaptunk, jeges hűtés mellett. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, 30 percig. A reakcióelegyet jeges víz és etil-aeetát elegyébe öntjük, pü-ját l,0~re állítjuk 2 mól/I hidrogén-klorid-cidattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.. A maradékot 20 ml metilén-dikloriddai és 10 ml trifluor-ecetsavval forraljuk, vísszafoiyató hitö alkalmazása mellett, az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, a maradékot melegítjük a dekarbonizálás elősegítésére. Vizet és etil-acetátot adunk a reakcíőeiegyhez, a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidattál és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, egymást követően, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: n-hexán: etil~acelát-7 :1~~>5:1}, így 3,07 g 1(2--benzo[b]tiofen-5-i1-etozlj-scatont kapunk.
NMRíCDC-Vjíö: 2,11 £3R, s), 3,06 (2Ή, t, J-7Hz) , .3,76 (26, t, J—7Hz) , 4,03 (2Ή, si, 7,22 (1H, d, J-8Hz), 7,28 (1H, d, J-SHz) ,
7,43 (1H, d, J~5Hzj, 7,68 (1H, s>, 7,80 (1H, d, J-SHz) (2) 2,60 g 1-(2-benso[b]tíofen-5-ί1-etoxi)-aceton 13 mi etanollal készített oldatához Ö, 13 g nátrium-bór-h.idridet adunk jeges hűtés mellett. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután 1,7 ml 2 raól/1 hidrogén-kiorid-oldafcot adunk hozzá, jégbűtés mellett, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a vfcfc
160 szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot 26' ml metilén-díklórídfoan oldjuk. Jeges kötés mellett
1, 0 ml meéáns zuifőni1-kiorídót mi trietil-amint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióeíegyhez vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson .lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: n-hexsn: etí.i~acefcát~10:I—»3:1) , így 2,75 g 2-(2-benzoíb]tíofen-5-il-etoxi)-I-metíl-etii-metánszulfonátot kanunk .
frs· / Í.í\ \ | KBr)cm | d: 1332, | 1175, | 923, 904 | ||||
HMR | (CDCisJU | b 1,36 | (3H, | d, J=?Hz), 2,8 | 0 (3H, s; | f | 3,00 (2H, | t. |
J~7 | Hz), 3,' | 56 (2H, | d, | mz, 3, /6 | t, | 4,83 UH, | dg | |
VJ 2 | , 7Hz), | 7,20 ( | ÍH, d, | ü-SHz), 7,28 | ί ζ n, d, o ~ | (z), 7,43 ( | IH | |
d, | 8—SHz), | 7,65 (1 | H, s), | 7,7 9 ÍÍH, d, | =8Hz) |
(i) 5,9 g 2-(á-metoxi-feníi)-etil-acetát 30 mi metilén-dikioriödal. készített oldatához jeges hűtés mellett 3,8 ml acetíi-kloridot és 7,2 g alumínium-kiorídot adunk, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reákcióelegyet jeges vízbe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 7,1 g olajos nyersterméket, 2-(3~acetil~4~metoxí~
73.3Í3/3S
161 * » »** φ
-feníl)-etil-acetátpt kapunk.
KMR(CDC13)5: 2,03 (3H, s) , 2,61 (3ü, s)., 2,89 £2H, t, J-7Hz),
3,90 (3H, s), 4,25 £2H, fc, J~7H.z) , 6,91 UH, d, MHz) , 7,33
UH, dd, J-2, 3Hz), 7,60 UH, d, MKU (2) 1,00 g 2~(3-acefciI~4-mefcoxi~fenii) -etii-acetát 2, 0 ml etanollal készített oldatához egymást kővetően 1,0 ml vizet és 1,7 ml. 5,0 mől/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk. A kapott élegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyhez vizet és etii-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk. így 0,80 g 2-(3-a.cefcil-4-metoxi-fenil) -etanolt kanunk, olajos termék formájában
-1.
lR(tiszta}cm 1 1668, 1496, 1253, 1024
NMR(CDCI3)é: 1,5 (IH, brs), 2,61 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, t, MHz), 3,90 (3R, s), 6,92 (IH, d, MHz}, 7,35 (1H, dd, J-2, 8Hz) , 7,59 UH, d, J~2Hz) .
(3) 0,80 g 2-í3--seetil-4~metGxi-fenii}-etanol 1,0 ml toluoi és
5,0 ml 50%-os (m/V) vizes nátríum-hidroxid-oídat elegyével, készített oldatához egymást kővetően 0,28 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot és 0,90 g 1-(2-klór-etil)-dietil-amin-hidroklorídot adunk. A kapott elegyet 20 percig forraljuk, vísszaroIvato hütő alkalmazása mellett. A reakcióéiegybe vizet és toluolt adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson.
lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 73.8’3/BS maradékot
IUZ
Φ ΧΦΦ *φ φ φ φφφ φ«φφ ’ φ φ φ »’ ♦ * * * * * * φ ' -·-* (eluens: kio.rofőm:-metanol ~ 50: , igy 1,20 g 1-(5-(2-.(2kapunk
- (d | ietii-amínoí -etoxi] | -éti | .1)-2-metoxi-feni1] | -1-etanont | |
óla | jós termék | formáját | >an. | ||
IR( | tiszta)cm | •«. u a .<···? « lU, --1 V i f | 1676 | , 1498, 1252, .1114 | |
NME | (CDGÍ3)8: 1 | ..,01 (6H, | 3V f | J“:7Hz), 2,56 (4H, | q, J-?Hz), |
Sj , | 2,5-2,3 ( | 2.K, mj, | 2 < 8 | ϊ (2H, t, J~7Hz), | 3,52 (2H, |
3,7 | 9 (2H, t, < | J=8Hz) , 3,89 | (3H, s), 6,7-7,0 | < In, m, | |
mj , | 7,57 (16, | d, J“2Hz | } | ||
(4) | 1,20 g l-( | 5-(2-(2- | (dietíl-amino)-etoxi]-e? | fii} “2-metoí | |
-1 - | etanon 5,0 | ml éti | i**HC | etáttal készített | oldatához |
vi zmentes hi d | rogén-klx | 3rid | 1,1 ml etíl-aoetá | ittál készí |
tát adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 6,0 ml metílén-díkloridfoan oldjuk, ehhez egymást követően jéghűtés mellett 1,60 g aiumíníum-kloridot és 0,70 g nátriumjodidot adunk, A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. Jeges vizet és kloroformot adunk hozzá, pH-ját 8,Q~ra állitjuk 1,0 mől/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szülfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk, így 1,10 g 1- (5-{2- [2- (dietil-amino) -etoxi] ~et.il>-2-hídroxí-feni 1.) -l-etanont kapunk, olajos termék formájában.
RKRÍCDCig'S: 1,06 (3H, t, J=7Hz), 1,09 (3H, t, MHz), 2,4-3,0 (8H, m) , 2,63 (3H, s) , 3, 5-3,9 (4K, m) , 6,7-7,5 (2Ή, m) , 7,57 flH, s) , 12,15 (IH, sj
A következő vegyületeket a fentiek szerint lehet előállítani .
• 1-(5-(2-(2- (Dimetil-amino-etoxijetil}-2-hidroxi-fenii)-l-etanon msm/ss
Φ χ φφ
163 * φ φ φφφ φφ φ
IR (tiszta) cm *1642, 1488, 1297, 1116
MY£CDCl3)8; 2,26 (6Η, s) , 2,50 (2H, t, J-6Hz), 2,62 (3H, s), .2:,85 (2H, t, 7Hz), 3,55
V Λ, ii í :6Hz) , 3,63 (2H
6,90 (IH, d, J-9H.Z), 7,35 (1Η, dd, J-2, 9Rz)
J~2Hz), 12,11 (IH, brs) c o ? -J (IH, d, tén 60 öC-on keverjük etil-acetátot adunk, a (1) 11,8 g metii-2,4-difiuor-3-metoxl-benzoát 59 ml diraetil-szulfoxiddal készített oldatához 23,0 g kálium-karbonátot és 9,33 g nátrlum-hidrogén-szulfíd-n-hidrátot (70%-os tisztaság) adunk. Az elegyet 60 °C~on keverjük, 2 órán át. Azután 25 ml bröm-acetaldehíd-dietil-aeetált adunk hozzá ezen a hőmérsékleten, és szln3 órán át. A .reakclóelegyhez vizet és szerves: réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopfcromatográfíásan tisztítjuk (eluens: hexán:etii-aoetáf=5:1) , így 19,9 g metii-4-[(2,2-dletoxi-et11)-szuifanii]-2~fluor-3-metoxi-benzoátof kapunk olajos termék formájában.
IRCtiszta)cm1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910 HMR(CDCl3>§: 1,21 (6H, t, J-7Rz), 3,16 (2H, d, 0=6Hz) , 3,3-3,4 (4H, m) , 3,92 £3H, s), 3,96 Í3H, d, J-lHz), 4,71 (IH, t, J-6hz) , ), 7,60 (IH, dd, J-7, 9üz) ,
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő. Metl.1-4- [2- (2,2-dietoxi~et.il): -szultáni!] -2-íiuor-3- (metilszui7,05 (IH, dd, ,t~ i:
V--.i. f :anil) -benzoát )R(tiszta) cm
2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058
164
905, 774
HMR(CDC13)§: 1,-23 (68, t, J-7Hz), 2,42 (38, s), 3,13 (28, d
J-SHzi, 3,4-4,0 (48, m) , 3,92 (3K, s) , 4,74 (Ifí, t, J-5Hz), 7,0 (IH, d, J«9Hz), 7,32 (l.H, dd, u-7, 9Hz) ♦ Metíl-4- [ (2,2-dietoxi-etil) -ssuifaníi] -2-f luor-3~met.il-foenzoát • Metil-2~Kiőr-4~ [ (2, 2-dimetoxi-etii) -szulfaníl) -benzoáf « Metil-4- ((2,2~dietoxi-eti'l) -szulfanil} -2-f luor-benzoát • Metil-2- ( (2,2-dietoxi-etil) -szulfanil] -4-fluor-benzoát * Méfcil-2~[(2,2-dietoxí-etíl)-szulfanil]-6-fluor-benzoát IRÍtisztabcm'1:: 1736, 1278, 1108, 1058 (2) 19,0 g metü~4~[ (2,2-dietoxi-efcil) -szülianil 1 -2-fiuor-3-metoxi-benzoát 190 mi toluollal készített oldatához 19 ml SS%-os fősz farsavat adunk.. Az. elegyet 3 órán. át forraljuk, visszafolyat' hűtő alkalmazása mellett, igy azeot.rop dehidratáiás megy végbe A reá keibe légyhez vizet és etil-acetátot adunk, az ol-dhatatla anyagot kiszűrjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves ré reget telített, vizes .nátr.íum-klorid.-old.at'tal .mossuk, vízmente magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentet nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromafcográfiásan tisztit juk, (eiuens: hexán:'etil-acetá.t«5:. 1}, igy 5,95 g metil- (6-flu.or-7-metoxi-benzo [bjtiofen-5-karboxilát)-.ot kapunk..
NMR(.CDCÍ3)§: 3,9' (3H, s), 4,15 (38, d, J-2Hz), 7,33 (IH, d
8~5Hz), 7,45 (18, d, J-SHz), 8,09 (IH, d, J-SHz)
A következő veovületekst a fentiek szerint lehet előállttá nr
Metil- [6~fluor~7~ (metil-tio) -benzo(fo]. tiofen-5-ka.rboxilát]
NMRÍCDC13)ő:
>6 (3H, si (38, s), 7,38 (IH, .812/SS φ
165 •V φ ♦
Φ Φ Φ χ.
λ · ·**♦* «♦ χ κ * * * * χ
Φ»Φ < * *
7,50 (IH, d, d-5Hz) , 8,34 (1Η, ά, J-βΗζ) ♦ Metil-- {6~£Iuor-7-mefil-beazo fb] tíofen-S-karboxíiát) • Metil-(4-Kiór-benzö[fej tiofen-S-karboxilát) • Metil- (6~Miór~benzo [b] tiofen-5-karboxilát) * Metil-(4-fluor-benzo[b]tioren-S-karboxilát)
IR(KBr) cm”1; 1711, 12S0, 1199, 1127, 740 ♦ Metil - (6™f luor-foenzo [fa] t iofen~5~karboxilát) • Metil- (4-f luor-benzo (b] tiofen-7~karboxilát) * Metil-{6-fluor-benzo[b]tiofen-7-karboxilát)
7,00 g metil-íβ-fluor-benzo[b]tiofen~5~karboxíiát} 35 m
B, N-dimetii-formamlddai készített oldatához 7,1 ml nátrium-metoxi 28%-os metanolos: oldatát adjuk. Az elegyet 80 ’C-oa keverjük, órán át. A reakciőelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szer vés réteget elválasztjuk. A szerves réteget sorban vízzel és te .kitett vizes nátrium-kiorid-oidattai mossuk, vízementes magnézi um-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomaso lepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (elu ens: hexán:étii-acetát — 20:l~»3:l;, igy 6,30 g metil-(6-metoxi~ -benzo[b]fiofen-5-karboxíiát)-ot kapunk olajos termék formája bán.
[ll 5,90 g metál-{6~fluor~7~metoxi~benzo[b]tíofen-5-karboxilát
,oz | 1,18 g nátriu | m-híd |
en | kever jük, 6 ón | an at |
a | ma r a dé kot víz; | sel é |
tjük. A vizes |
•73 fa n/nt
166 ph-ját 6 mól/1 hídrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 5,20 g 6-f l.uor-7-rnetoxi-benze (bj tioíen-5-karbonsavat kapunk haiványbarna kristályok formájában.
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő.
• 6-Fluor-7— (metil-tio) -benzo [bj tiofén-5-karbonsav • ő-Fluor-7-met íi-benzo [b } tíofén-5~karbonsav • 4~Klőr~hsnzo(b jtiofén-5-karbonsav • 6~K16r~ben.zo [b] t.iofen-5-karbonsav • 4-Fluor-benzo- [b]tiofén-5-karbonsav » 6-FIuor-benzo ( b}11of.én-5-karbonsav
-· 4 - F1 o u r - b e η z o f b 11 i o fán - 7 - ka rbonsa v
• ζ; | 1. savJi. | enzofb]tiofén-7-karbonsav | ||
» 6- | -Metoxi“ | be η z o[b}t ίofén-3-kafbonsav | ||
(2 5 | 4,00 g | 6-f luo.r-7-metoxi-benzo- [b] tiof én- 3-karbon | sav 40 | HŰ. |
juk hozzá, tilén-dikloríddal készített oldatához 1,5-5 ml tioníi-kior időt adunk. Az elegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 40 ml metilén-dikloridban oldjuk. Jeges hűtés mellett diazometán 0,5 mól/1 200 ml dietil-éterrel készített oldatát ádáz elegyet szobahőmérsékleten, egy érán át keverjük.
amelyet 10 pers etí1-aeetátot szerves réteget ízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 40 ml metanolban sznszpendáljuk, 2,03 g
; savat adunk a | reakcióelegyhez, |
Létén keverünk | . Azután vizet |
; β χ ν β S- X'é t β- □ β | elválasztjük. A |
j- y 4 χς I y\ y 4 Jj—- | .dattal mossuk, |
31 </P.V
ΦΧφ-φι * Φ
X * ** Φ φ.
ezüst-foenzoátot és 17,3 ml trietii-amint adunk hozzá 5 'C-on, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pR-ját 1-re állítjuk 6 mői/1 hidrogén-klorid-oldattai, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött .szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot osrlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens; hexán : etíl~acetát>5:1) , így 3,87 g met.iI-(2-(6-£Xuor-7~metoxi~foenzo-
(fo 11 i o f β n —- 5—i | 1)-acetát]-ot | kapunk. |
IR (t iszta) cm | 2952, 1735, | '14 66, 1073 |
0MR(CDCi3)Ö; | 3,73 (3H, s). | 3,78 (2H, |
j 7 f 6 | (IH, s), 7,35 | í 1 « « 7 /1 7 |
Á. ko V G c & | erő vegyületek | st a fentiek |
na a • Metil-(2- [6-fluor-?- (metíl-tio) -foenzo [fo] tio-fen-S-il] -acetát )
XR(tiszta)cm1: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707 M(CDCl3)S: 2,54 (3H, s) , 3,73 (3H, si, 3,79 (2H, d,J-2.Hz), 7,27 (IH, d, J~5Hz) , 7,42 (IH, d, 7,63 (IH, d, J-?Hz) « Metil- [2- (6~fluor-7-metil-foenzo [fo] tiofen-5-il) -acetát] » Metil- [2-(4-klór~toenzo[fo| tiofen-5-i.l) -acetát ]
IR<tiszta)cm 1737, 1.169, 8 40, 756 • Metil- [2- (6-klör-foenze [fo] tíofen-5-il) -acetát.] • Metil-[2-(4-fluor-benzo[fo]tiofen-5-íl)-acetát] « Metil- [2- (6-fluor-foerxzo [fo]tiofen-5-il) -acetát]
740, 1465, 1243, 1166 ík;tiszta}cm • Metil- [2- (4-fluor-benzo [fo] ti.o.fen-7-ί 1.) -acetát] IR (tiszta)-cm'1: 1737, 1447, 1215, 1163, 913
168 »♦»»»««» »» ««*» *· * * ® 2 . Φ » » « ί
*.« ί ♦ » · »
·· Metíi-[.2-( | 6—fluor- |
18(tiszta) cm | v λ 4 *7 yi h > a k. t |
« Metil-[2-( | 6-metoxi |
IR(tiszta) em | Ό 1736, |
ί.; c e ν. á fcs (3) 3,8 g mefci 1-(2- (6-fluor~7~metöxi~foenzo|h] tiofen~5~íl) -acetátj ml metanollal készített oldatához 6,6 ml 3 mól/Ί vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kapott maradékot vízzel és etíl-acetáttai keverjük, pHját 1-re állítjuk 6 mő.1/1 hidrogén-klorid-oldattal. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, vízmentes .magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 2,80 g '2-'£6~£luor~7-metoxi-foenzo[fojtiofen-5-ii)-ecetsavat kapunk barna kristályos termék formajában.
NMR(CDC13}§: 3,75 (2H, d, J=2H.zj , 4,05 (3Η, d, J-2HZ), 7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,54 UH, d, J-5Hz) , 7,72 (IH, d, J-5Hz) , 12, 5 (ÍR, brs)
A következő vegyületeket a fentiek szerint lehet előállítani .
• 2-í6-Fluor-7-(metil-tio)benzo[bltiofen-5-il]-ecetsav ♦ 2- (6~riaor~7~metii-henzo ífoj tiofen-5-íi)-ecetsav • 2- (4 •-Kiór-benze [foj tiofen-5-.il) -ecetsav • 2-(6-Riőr-benzo(fojtiofen-5-íl}-ecetsav * 2-í4-Fluor-benzo[b]tiofen-5-íi)-ecetsav * 2-(6-Fluor-benzo[fo]tíofen-5-ii)-ecetsav * 2- í4-Fluor-benzo (foj tiofen.--il) -ecetsav
73,813/BS ♦ 2-(6-Fluor-benzo[bjtiofen~7~ii)-ecetsav ·· 2- (6-Meto-xi-benzo [bj tiofen-S-íl) -ecatsav
14. referencia példa.
1,74 g 2- (6-fluor~7-metoxl~benzo[bj tíofen-5-il) -ecetsav 17,4 ml metilén-díkloriddal készlett szuszpenziójához· I mői/I bőr-trifluorítí 13,3 ml metilén-kiorid-dal készített oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet metilén-diklorid és víz elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk.. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-oldaftal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.. így 1,42 g 2-(6~f luor~7~hidroxi~benzo [bj; tiof en~5~ii) -ecetsavat kapunk szürke kristályok formájában.
NMRÍCDCÍ3)8: 3,71. (25, d, u-2Hz), 7,23 [IH, d, J«5Hz). , 7,34 (IH, d, J==5Hz) , 7,-65- [15, d, J~5Hz> , 1-0,5 (IH, brs)
1,42 g 2-i8-fluor-7-metoxi-benzo[bjtlofen-5-il)-ecetsav 3,1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés -mellett 1 mól/1 borán/tetrahidrofurán komplex 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott eiegyet szobahőmérsékleten, £ órán át keverjük. A reakcióeiegyhez etil-acetátot és vizet adunk, pH-ját 10-re állítjük 2 mól/1 vizes nátríum-hidroxid~oidattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magpézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,72 g 2-(6-fI.uor~7-metoxi-benzo{b}tíofen-5-.i.l)~ -etanolt kapunk olajos termék formájában.
73.313/B-:
170 «ΐ»
Φ Φ X #
IR(tiszta)cm1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
NMR (CDCI3.) δ: 3,01 (2Η, át, J~2, 7Hz), 3,91 (2H, fc, J=?Hz) , 4,12 ( 3H , oi, —:::: 2 Hz) , /,25 (.1Η, s) , 7,35 (1.H, s) , /,39 (iH, s)
A következő vegyülefcekát a fentiek szerint lehet előállíta6-Flaor-7-(metll-tio5 benzolt}tiofen-5-ii1-etanol 1 ........
3363, 2926, 1428, 1257, 1045
2,54 (3H, sj, 3,02 (2H, t, J-6Hz), 3,92
J-6HZ), 7,23 (IH, d, J=5Hzj , 7,42 (IH, d, J=5Hz) , 7,63
J~6Hz) « 2- (6-Fluor-7-met il-benzo [51 tiofen-5-.il} -etanol * 2- (4-Kl'ór-benzo· [bi tiofen-5-il) -etanol
ÍR(tiszta)cm 3322, 1419, 1052, 696
NMR(CDCl3>§: 3,16 (2H, fc, 7=7Hz) , 3,94 <2H, t, J=7Hz) , 7, d, J=8Hz), 7,50 (2H, s), 7,72 (IH, d, J=8Hz) * 2-{6-Kiőr-foenzo[b]tiofsn-5-il)-etanol * 2-(4-Fiuor-benzoíb]tiofen-5-iI)-etanol
ÍRttiszta)cm1: 3362, 1464, 1245, 1043
NMR(CDCl3-)S: 3,09 (2H, t, J=7Hz) , 3,38 (2H, t, J-7Hz), (2H, m) , 7,40 (IH, s) , 7,35 (IH, s) * 2-(6~Fluor-foenzo(b)tíofen-S-il)-etanol * 2-(4-Fiuor-benzo(fo)tioren~7~il)-etanol
IR(tiszta)cm1: 3366, 1444, 1043, 911, 702
NMR(-CDC13)§: 3,02 (2R, t, 0=6Hz), 3,90 (2H, t, J=6Hz), (3K, m) , 7,63 (IH, d, 3=8Hz) « 2-(b-Flucr-benzo(fo)tioien-7-il)-etanol
ÍR(tiszta)oa1: 3348, 1469, 1235, 1043, 810
ÍR(tiszta)cm
NMR(CDCl3)S:
(2H, t, (IH, d, (IH, g R-7 ?
1.71
NMR(ÜDC13}5: 3,19 (2Η, t, J-6Hzj , 3,98 (2Η, t, J«6Hz) , 7,12 (IH, t, MHz), 7,29 (IH, d, J«5Hzj, 7,39 (IH, d, J===5Hz) , 7,65 (IH, dd, J~5, 9Hz) ♦ 2-(6-MetoXi-benzc·[b]tiofen-5-il)-etanol
IP. (tiszta) cm ; 3363, 1488, 1244, 1045
NMPÍCDClsiS: 3,00 (2H, fc, MHz), 3,37 (2H, t, MHz), 3,89 (3H, s), 7,23 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,59 (1H, s) • 6 - F i u or - 5 - (2 ~h id r ο χ 1 - e 111) - be η z o [ fo 'j t i o f e n.- 7 - ο 1
IR(tiszta)cm_i: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705 NMR(CDC13)3: 2,84 (2H, t, J=7Hz) , 3,5-3,8 (2H, m) , 4,72 (ÍH, t, u-5Hz), 7,25 (IH, d, J~5Hz) , 7,3.1. (IK, d, J-5Hz) , 7,62 (IH, d,
J~5Hz), 10,31 (IH, brs)
TS. referencia példa (1) 25 g toluol-ti.oi 90 ml etanollal készített oldatához 12,42 g káiium-hidroxidot és 33,3 ml bróm-aoeteldehid-dietil-acetált adunk. A kapott eiegyet forraljuk 2 érán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett.. A. reakcióelegyet jeges víz és dietil-éter elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. .A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot csökkentett nyomáson (113-125 °C/2,5 Hgmm} ledesztiiláijuk, igy 41,5 g I-[(2,2-dietoxi-eti1)~ “Szuifan.il 1 -3-metil-benzolt kapunk, olajos termék formájában.
(25 Az 1-((2,2-dietoxi-etil}--szülian.il] -3—metil-benzolból kiindulva a 11. (2) példában megadottakat ismételjük. így 23,53 g 4-metil-benzo(bjtiofén és <~metil-benzo[b]tíofén keverékét kapjuk.
>' '.· * 3/ B£·
172
ΦΧ** ΧΧ-44 4« «6 44 *44 X
4 χ φ 4 « (3} 23,53 g 4-met11-benzoíb]tiofén és 6-metil-ben.zo[b]tiofén keverék 350 ml benzollal készített oldatához 0,77 g benzoil-peroxidot és 39,56 g N-brőm-szukoinimidet adunk. A kapott elegyet 2. órán át forraljuk, visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet 50 öC-ra hatjuk, 70 ml ecetsavat, 70 mi vizet és 44,51 g hexametiién-tetramínt adunk hozzá, a kapott elegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazása mellett. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal keverjük, a pH-t 7,5-re állítjuk kálium-karbonáttal. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán:etil-aeetát-19:1—>15:1). így 5,24 g foe([b]tíofen-4-karbo-aldshidet, 5,09 g benzo [bj tíofén-6~karbo~aldebíáet és e két vegyület 6,71 grammnyi keverékét kapjuk, olajos termék formájában.
17. referencia (1) 4,85 g (metoxi-met.il) -trif enil-.f os zfonium-klór id 40 ml tetrshídrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában
1,5 ml öiizopropil-amint adunk és -60 °C~ra hűfjük. Csepegtetve hozzáadjuk 1,6 mól/1 n-butil-litíum 6,6 ml hexánnal készített oldatát, az elegyet 30 percig keverjük jéghütés mellett. A reakhütjük, csepegtetve hozzáadjuk 1,72 g henzo[bjtíofén-4-karbo-aldehid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, a kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telieiőelegyet ~6Ö C-ra
173
ΦΦΧΧ ΧΧ.φφ Χφ. Φ«»Χ X Φ > φ Φ ♦ φ φ: Φ φ 0 tett vizes .ηátrium-klórid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kicsapódott, kristályt szűrjük. Az oldószert a szörlefcfool csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot őszíopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: π-hexán: etii-acetát. 100 : l~»50:1), igy 1,04 g 2-fcenzo[b]tiofen-4-il-l-etenil-metíl-étert kapunk, olajos termék formájában.
(2) 1,57 g 2-benzo[b]tiofen-4-í 1-1-etení 1-meti 1-éter 8 ml dioxán ás 2,4 ml víz elegyével készített oldatához 0,09 ml koncentrált kénsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át forraljuk, visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. Vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a. szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 1,45 g nyers 2-foenzoíb}tíofen-4-ii-aldehidet kapunk.
(3) 0,16 g nátrium-[tetrahidrido-borát](-1) 8 mi 90%-os metanollal készített szuszpenziójához jéghűtés mellett 1,45 g 2-benzo(b] tiofen-4~il-ao:etaldehid 6 mi metanollal készített oldatát adjuk csepegtetve, a. kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcíóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pü-ját 2,0-re állítjuk 6 mól/ hid rögén-klór id-oidattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: toluol:etii-acetát - 50:1-4-2:1) , igy 0,88 g 2-benzo[b] t.iofen.-4-il-etanolt ka73.S13/KS
ΦΦ ««* -β Φ
Φ φ Φ Φ φ ΦΦΦ * ΦΧ Φ
4
Φφφ-φ
Φ χΦΦ Λ* púnk.
-ϊ
IR ( tiszta) cm. *: 3348, 104 3, 759
NMR ((10013)8: 3,22 (2H, t, J-€Rz), 3,96 (2H, t, J:-6Hz)·, 7,21 (ÍR, d, J~7Rz.), 7
J=7Rz)
18.
(11
J:“7Ez) , 7,4 6 (2H,
7,7 8 (IH, d, (!) 1, 67 q benzo [bltiofen-6-karbaldehid 8,4 ml dimetii-szulfo~ xlddal készített oldatához 2,5.2 g trimetii-szulfóníum-jodídot és 0,69 g kálium-hidroxidót adunk. Az elegyet 50-55 ’C-on keverjük. 3 órán át. A reakclóeiegyet víz és dietii-éter eiegyébe ontjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vizement.es magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. így 1,80 g 2-benzo[bltiofen—6-il-oxi-szilán nyersterméket kapunk.
í2) 0,16 g nátrium- [tetrahidrido-borát] (-1) 20 mi tefcrahidrofuránnai készített szuszpenzió jóhoz csepegtetve hozzáadunk 0,35 ml bór-trifluorid-dietil-éterát komplexet. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük lö· percig. Jeges hutás mellett 1,80 g 2benzo [fe] tiof en-6~.il.-oxi-szilán 10 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakoióelegyhez acetont adunk, 30 percig keverjük, majd vizet és etíl-acetátot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget sorban vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítják, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk. A maradékot osziopkromatoqráfíásan tisztítjuk (elu3I3/BS
ΧΦΦ* ΦΦφΦ φφ * Φ φ X Φ Φ * Φ » φ φ Φ
Φ Φ X φ«φ Φ *
ΦΦ Φ ΧΦ Φ ΦΧ
ess: hexán·:etil-acetát ~ 10: | 1-~>5:1). így 0,81 | g 2-benzo[bjtiofen- |
-6-il-etanolt kapunk olajos | termék formájában. | |
IR(tiszta)cm ~: 3352, 2938, | 1047, 817 | |
NMR (CDC13)£: 2,98 (2H, t. | J~6.Hz), 3,91 (2.H, | t, J=6Hz), 7,2-7,4 |
(3H, m) , 7,72 (1H, s) , 7,76 | (ÍH, d, J-3H:z) | |
A következő vegyületet | a fentiek szerint | lehet előállítani. |
* 2-(2-Metil-1,3-benzotiazol | -5-il)-etanol |
19. referencia példa
(1) 2,3,4,5-tetra | fluor-benzoesav 50 : | ml dimet.il· | -szulfoxíddal ké- |
s z í t e 11 o .1 da t á h o z | 4,6 ml bróm-etánt | és 8,19 g | kál ium- karbonátot |
adunk.,- Az elegyet. | 70 öC-on keverjük | 2 órán át. | 18,52 g kálium- |
karbonátot és 15, | 0 2 g t e r c - b u 1 i 1 - e t i | i-malonátot | . adunk hozzá, az |
elegyet 90 ’C-on | keverjük 2 órán át. | A reakcíóelegyhez vizet és | |
toluolt adunk, pH | i-ját 4-re állítjuk | 6 mól/1 hl | drogén-klorid ~o1- |
Pattal, a szerves | réteget elválasztju | k. A szerv· | es réteget sorban |
ített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmenvízzel, es tes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 mi toiuolban oldjuk, és 0,2 g p-toluolszulfonsav-monohídráttal forraljuk 3,5 órán át, viszszafoiyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcíóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, tel ített vizes· nátrium-hidrogén-karbonát-oldatai és telített vizes nátrlum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 15,2 g etíl-{[4-(etoxi-karbonil)-2,3,6-trifluor-fení1j-acetát}-ot kapunk.
(2) 15,2 g etil-([4- (etoxí-karbonil) -2,3, 6~trlfluor-fení 1}-acetát}
73.-SU/&S **ΦΦ χβ«« *«*» * Φ X 9 * *
ml dímetil-szulfoxiddal készített oldatához 7,84 g kálium-karbonátot és 4,54 g nátrium-hidrogén-szulf id-n~h.idrátot (70%os tisztaság) adunk. Az elegyet 40 aC-on keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet 5 aG~ra hűtjük, 8,1 mi terc-butil-(klör-acetát;ot adunk hozzá, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 6,36 g kálium-terc-bstoxidot adunk hozzá, és egy órán át keverjük. A reakcióeiegybez vizet és etil-acetátot adunk, a pH-t I.-re állítjuk 6 mól/l hidrogén-kiorld-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattaí és telitett vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk egymás után, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. így 19,2 g terc-butil-(6-(2~etoxi~2~oxo~etír)-5,7-díf luor-3-oxo-2, 3-díhidrobenzo [b] tiofén-2-karboxilát j -ot kapunk.
(3) 19,2 g terc-butí1-[6-{2~etoxi-2-oxo~etíI)-5, ?~diflnor-3~öxo-2, 3-dihídrofoenzcdb] tiofén-2-karboxilát] 60: ml toiuollai készített oldatához 0,86 g p-toluolszulfonsav-monohídrátot adunk. Az elegyet 2,5 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyhez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai és telített vizes nátríum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 0,97 g nátrium-hfcetrahidrido-borát1 (-1)-et adunk hozzá, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután 5,88 g p-toluolszulfönsav-monohidrátot adunk hoz73.S13/BS
X φ φ φ X
ΦΦ«Φ «-χ
ΦΦΧΦ zá, és a kapott elegyet egy órán át forraljuk, vísszafoiyató hütő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz vizet és· etii-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-olóattal mossuk egymást követően, vízmentes· magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban iepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán : etii-acetát - 50:1-^20:1), így 1,98 g etü-(2-(5, 7-dífiaor-benzo- [b],tiofen-6-íi) -acetát] -ot kapunk olajos termék formájá•1
IR(tiszta)cm : Ϊ/40, 1180, 1049
NRR (C.DC13)Ó: 1,26 (3R, t, MHz}, 3,83 (2H, s) , 4,20 (2H, g,
MHz), 7,2-7,4 ·2Η, m) , 7,SÍ (ÍR, d, MHz} (4) 2-(5, 7-Diflucr-benso(bjtiofen-6-íi}-.acetátbói kiindulva a
13. (3) referenciapéidában és a 15. referenciapéidában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő.
* 2— | (5, 7-Difluor | -benzo(b | 1tiofen-6-i | Ί \ | — 1 — | ecet. | sav |
IR (t | . . -1 rszrapcm : | 1707, 14 | A ·Φ Π A Í U <5 ? 1 U / | ||||
NMR | (0X13)5: 3, | 89 (2H, | s), 7,2-7,4 | t | 2H, | m) , | 7,53 (IH, d, d~5Hz), |
Ü fi Ö , | (IH, brs) | ||||||
® 2- | (5,7-Dífluor | -benzo [b | } tiof en-6-ί. | 7 \ .1. / | -et | anol | |
IRí t | íszta)cm | 3356, 14 | 9a, r 04 o | ||||
NMR | (CDC13}§: 3, | 08 (2H, | t, MHz), | 3, | « a <.· | (2H, | t, J-SRz), 7,25 (IH, |
d, J | ~5Hz), 7,35 | (1Ώ, ο, | MHz), 7,4 | (11 | 1d, | <7 ~~ -Ö ti z) 7 |
20. referencia példa
2-Be-nzo [fe] tíofen-5-il-ecetsavból kiindulva a 9. (1) refe-ren73. 3I3/SE '» ΦΦ φφ* ΦΦ-ΚΦ
ΦΦΦ ciapé Idában és a 17. (3) referenciapéldában megadottak, ismétlésével a kdvekező vegyületeket lehet előállítani.
• 1-Benzo (b] tiofen-5-.il~aceton
IR(tiszta)cm1: 1712, 1311, 1153, 708
NMR (CDClőjő: 2,17 (3H, s) , 3,80 (2H# s) , 7,17 Í1H, d, ö-8Hz),
7,29 (IH, d, J«5Hz), 7,45 (IH, d, J«5Hz), 7,65 (IH, sj , 7,84 (IH, d, J~8Hz) » Ι-Benzo [b] tiofen--5~il~2~propanoi
IR(tiszta)cm t 3386, 2968, 2928, 1051 (IH, s), 2,76 sd,
NMR (CDCI.3) ö: 1,27 (3R, d, Ű-6Hz),
J-7, 13 Hz), 2,95 (IH, dd, J~5, 13 Hz), 3,9-4,2 (IH, m) , 7,19 (IH, d, J-8Hz), 7,28 (IH, d, J=5Hz) , 7,44 (IH, d, J-5Hz), 7,66 (IH,
V «V «1» H •TsRfi’yl f fr X, \ Ja ÍI-í KJ Ο Π λ. }
1. kész!
Nagy sebességű granulátorba (VG--01; Powerex cég) 1.1,5 g 2-{ [2- (2-benzo [b] tíofen-5-il-etoxí) -étül - (metil) -amino}-1 -etanol-oxalátot, 97 g részlegesen elözselatinizált keményítőt (Starch 1500, cápán Sarakon cég), 188,5 g laktózt (Tafoletose; Hegre) és 3 g, 82-es szitanyiláson átment magnézium-sztearátot adagolunk be. Az anyagokat 600 ford/min sebességgel forgó és 3200 ferd/min sebességgel vágó lapátos keverővei keverjük, 10 percig. A kevert poranyagot a <1 kapszulába csomagoljuk, úgy hogy egy kapszula 300 mg anyagot tartalmazzon. így kapszulákat kapunk.
g 2-([2-(benzoíbftíofen-S-il-etoxi)-etil]-(metil)-amino)--etanol-oxalátot és 66 g laktózt (iabletose; Hegre) 16-os szitanyílású szitákkal ellátott Fowermili (PS-04S; Duiton) berende73,813/SE
9 ίχ·® ί Χ ♦♦ «ΧΦΦ * Φ Λ- « X φ
Φ Φ Φ X
ΦΦΦ Φ X
Φ* « ΧΦ
zéssel szí | táljuk. A. | szitán átment porhoz | 120 g |
kristályos | cellulózt | (Abiselí Asehi Kaséi | cég) és |
keményítőt | adunk. A | kapott keveréket 5 | percig |
Azután 32 | szitanvíIá | són átment 4 g macnéz | :ium-szt( |
homogenizált porhoz, majd a kapott keveréket további 5 percig homogenizáljuk, így táblettázható port kapunk. A porból tablettát készítünk 7,5 mm .átmérőjű mozsártörővei ellátott, forgó tablettázó gépen (HP~18; Hata Tekko Co, cég), Így 2.00 mg tömegű tablóttakészítményt kapunk.
1 fiziológiás sóoldatban (The Japanese Pharmacopoeia tisztaságú) feloldunk 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ii-etoxi j-etil 1 -metil~amino}-etanol-ox.alátot. A kapott oldatot 0,22 pm-es membránszűrőn átszűrjük, a szűrletet 100 ml-es adagokra osztjuk szét, és sterilizált üvegpalackokba öntjük. A palackokat gumifedővel lezárjuk, majd alumlniumtetőt helyezünk rájuk, igy injekciót állítunk elő.
Claims (5)
- IPARI MJUfcZM&SH&TOSÁGA találmány szerinti (aikoxi-alkil)-N,N-díalkii-amin-származékok vagy sóik kiváló antihipoxiás-hatást, idegvédő és idegregenerálást segítő hatást fejtenek ki, ezért megfelelnek a neurodegeneratív betegségek, például Alzheímer-kór, Parkinson-kór, ísomsorvadásos lat-erálszklerőzis, Huntíngton-chorsa, cukorbetegséggel kapcsolatos idegbántalmak, gyógyszer okozta ídegbántalmak, traumátikus Idegbántalmak stb. kezelésére.73.813/&BISO fc fc fcfcfc fcfc fc**RS általános képletű R- (aikoxi-aikil) ~N, b-díalkíi-amín-származékok- a képletben · 7R.'“ és R~ jelentése azonos vagy eltérő, és lehet legalább egy a következő csoportok közül: hidrogénatom, halogénatom, szubsztituáíatlan vagy szubsztituált alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril~oxi~, alkii-tío-, aril-tío-, alken il-·, alkenii-oxi-, amino-, alkilsznifonii-, arlls zui főni Ι-, karbamo.il- vagy heterociklusos csoport, nem védett vagy védett amino-, hidroxi™ vagy karboxicsoport, nitrocsoport vagy oxocsoport;R és R jelentése azonos vagy -eltérő, és lehet s-zubsztrtuálatlan vagy szubsztituált alkil-, cikloalkii- vagy arai kilesöpört;mR'J , mR' , nR' és nRv> bármelyikének jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport;D gyűrű jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű vagy szénhídrogéngyürü; m értéke egész szám 1-5 között; és n értéke 1 és 6 közötti egész szám; ahol ?W3/S&«GMifs2.ISI az arsinocsoport védőcsoportjaínak jelentése: acilosoportok, aril-(Cj..§aikii) -csoportok, arii-tio-osoportok alkil- vagy arí 1 szulfonilcsoportok, di - {(/-«alfcil-amí no) -Ci-^alkilidén-csoportok, aril- (Ci-..«alkilidén) -csoportok, nitrogéntartalmú heterociklusos alkáli dé ncs opor to k, c i koa I kiIi dénc soportok, diaril- vagy di-aril (Q-galkil-foszf oril).-csoportok, oxigéntartalmú heterociklusos alkilcsoportok, és szubsztituált szililesöpörtök;a hidroxilesöpört védöcsoportjárnák jelentése: acilesöpörtök, Ci..«aikiiosoportok, Ca-^al keni lesöpörtök, aril- (Ci-«alkil} -csoportok, oxigéntartalmú es kéntartalmú heterociklusos csoportok, Ci~«alkoxi“ és O.-^lkí i~tio~Cj,.s..aikii~csoportok, Cj-galkil- és arilszolfonilcsoporiok, és szubsztituált szílilcsoportok;a karboxilesöpört védőcsoportjainak jelentése; Ci-salkílesöpörtök, arilcsoportok, aril-jCi~<.s.ikiI}-csoportok, acil- (Ci_salkíl) -csoportok, C^aikil-sziiil-Ci-§aikil~csoportok, acil-oxi- (Ci..^alkii) -csoportok, nitrogéntartalmú heterccikius-Cí.galki 1 -csoport ok, cikloalkilesöpörtök, Cj..«alkoxi~Ci..«aikíl~csoportok, aril- (Ci-salkcxí i - <'Ci-«uikíl} -csoportok, C3...«alkí 1-t ío-'Ci-salkii-csoportok, aril-t io-Ci-s.a.1 ki 1-csoportok, C2-«alkenilcsoportok, és szubsztituált szil .11csoportok vagy sóik.182 ♦ « Φ 9 Φ *
- 2. Az 1. igénypont szerinti N-(al.koxi-alkil) ~b,ö-diaikí1-amin-származéfcok vagy sóik, amelyekben a D gyűrű 5-6 tagú heterociklusos gyűrű.
- 3. A 2. igénypont szerinti N~(alkoxi-alkil)-d,N-dlaikil~ 2-amrn-szarmazekok vagy sóik, amelyebben R és R azonos vagy eltérő, és jelentése legalább egy csoport a következők közül: hidrogénatom, halogénatom, szubsztituáietlan vagy szubsztituált alkil-, aril-, alkoxi-, aikíl-tlo-, karbaraoil- vagy heterociklusos csoport, nem védett vagy védett hidroxl- vagy karbcxlesoport és oxocsoport.
- 4. Az 1. igénypont szerinti N~ (alkoxi-alkí 1.) -N, N~dialkii~ -arain-származékck vagy sóik, amelyekben a D gyűrű 5-6 tagú szénhidrogéngyürű.
- 5v A 4. Igénypont szerinti 14-(aikoxi-alkí1)-h, b-dialkil-amin-származékok vagy sóik, amelyekben és R azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidrogénatom, szufosztituálatlan vagy szubsztituált aIkcxlesöpört.51 Neurodegeneretív betegségek kezelésére .szolgáló szer, amely egy következő ~3.§!?®g/OMip2 általános képletű N~(aikoxi-alkil) ~R,d-öiaikil~arain-származékot amely képletben1 2R és R azonos vagy eltérő, és jelentése legalább egy csoport a következők közül: hidrogénatom, halogénstom, szubsz.tit.u•φ φ* *9 4 Φ»** ΦΦΦ Φ Φ*Φ « « Φ Φ * φ «. Φ Φ Φ ΦΦΦ *Φ *Φ álafclan, ssubsrtitaált aik.il-, aril-, aralk.il.-, alkoxi-, sriX-οχί-, aikil-tio-, ari.l-ti.o-, alkeni.1-, alkení i-oxi-, amino-, alkiiszoifonil-, arllszulfonil-, karbamoii- vagy heterociklusos csoport, ne® védett vagy védett amino-, hidroxi- vagy karboxi.csopo.rt, nitrocsoport és oxocsoport;'7 4R és R azonos vagy eltérő, és jelentése szubszf.ituálatlan vagy szubsztituált aikil-, cik.loa.lk.il- vsgy aralkilcsoport;mR'' mRv , nR’ és nR bármelyikének jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;D gyűrű jelentése 5- vagy 6-t.agű heterociklusos gyűrű vagy szénhidrogéngyűrű;m értéke 1 és 5 közötti egész szám; és n értéke 1 és 6 közötti egész, s-zám vagy sóját tartalmazza; ahol az. amino-, hidroxi- és karboxicsoporfc védöcsoport.jai az 1. i gé n ypon tba n megoa tár o zott a k.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16587999 | 1999-06-11 | ||
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (fr) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0204177A2 HUP0204177A2 (hu) | 2003-03-28 |
HUP0204177A3 HUP0204177A3 (en) | 2007-05-29 |
HU229250B1 true HU229250B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=15820725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0204177A HU229250B1 (en) | 1999-06-11 | 2000-06-09 | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6797726B1 (hu) |
EP (1) | EP1186594B1 (hu) |
JP (1) | JP4782961B2 (hu) |
KR (1) | KR100641352B1 (hu) |
CN (1) | CN1155558C (hu) |
AT (1) | ATE438614T1 (hu) |
AU (1) | AU770234B2 (hu) |
BR (1) | BR0011505A (hu) |
CA (1) | CA2374659C (hu) |
CY (1) | CY1109334T1 (hu) |
CZ (1) | CZ302083B6 (hu) |
DE (1) | DE60042686D1 (hu) |
DK (1) | DK1186594T3 (hu) |
ES (1) | ES2329003T3 (hu) |
HU (1) | HU229250B1 (hu) |
MX (1) | MXPA01012627A (hu) |
NO (1) | NO322473B1 (hu) |
NZ (1) | NZ515706A (hu) |
PL (1) | PL196773B1 (hu) |
PT (1) | PT1186594E (hu) |
RO (1) | RO122361B1 (hu) |
SK (1) | SK287673B6 (hu) |
WO (1) | WO2000076957A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200109699B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1437353T3 (da) | 2001-10-19 | 2007-08-06 | Toyama Chemical Co Ltd | Alkyletherderivater eller deres salte |
DK2389937T3 (en) * | 2002-06-14 | 2018-11-12 | Toyama Chemical Co Ltd | Medical composition to improve brain function |
EP1707203A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-04 | Bioprojet | Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands |
JP4902247B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2012-03-21 | 富山化学工業株式会社 | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
JP2006328058A (ja) * | 2005-04-27 | 2006-12-07 | Toyama Chem Co Ltd | 2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エタノールの新規製造法およびその中間体 |
US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
US20090093453A1 (en) * | 2006-04-26 | 2009-04-09 | Toyama Chemical Co., Ltd | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
FR2933977B1 (fr) * | 2008-07-18 | 2013-04-26 | Centre Nat Rech Scient | Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2820817A (en) * | 1954-02-04 | 1958-01-21 | Mcneilab Inc | Oxygenated indan compounds and method of making the same |
JP2887492B2 (ja) * | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
JP3044055B2 (ja) * | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | 1,2―エタンジオール誘導体およびその塩 |
JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ[b]チオフェン−5−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
WO1995019336A1 (de) * | 1994-01-12 | 1995-07-20 | Iovis Biomedical And Pharmaceutical Consultants | Phenylethanolaminether und ihre verwendung als beta-adrenorezeptor-agonisten |
WO1996012717A1 (fr) | 1994-10-25 | 1996-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Potentialisateur de l'activite du facteur de croissance nerveuse contenant un derive de 1,2-ethanediol ou un sel de celui-ci |
WO1999031056A1 (fr) | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
-
2000
- 2000-06-09 KR KR1020017015388A patent/KR100641352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 JP JP2001503817A patent/JP4782961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 CA CA2374659A patent/CA2374659C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 CN CNB008095337A patent/CN1155558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 SK SK1781-2001A patent/SK287673B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 MX MXPA01012627A patent/MXPA01012627A/es active IP Right Grant
- 2000-06-09 US US09/926,739 patent/US6797726B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-09 CZ CZ20014331A patent/CZ302083B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 HU HU0204177A patent/HU229250B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 AT AT00935600T patent/ATE438614T1/de active
- 2000-06-09 PL PL352172A patent/PL196773B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 EP EP00935600A patent/EP1186594B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 ES ES00935600T patent/ES2329003T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 BR BR0011505-3A patent/BR0011505A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 RO ROA200101327A patent/RO122361B1/ro unknown
- 2000-06-09 AU AU51072/00A patent/AU770234B2/en not_active Ceased
- 2000-06-09 DK DK00935600T patent/DK1186594T3/da active
- 2000-06-09 PT PT00935600T patent/PT1186594E/pt unknown
- 2000-06-09 DE DE60042686T patent/DE60042686D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 NZ NZ515706A patent/NZ515706A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-09 WO PCT/JP2000/003748 patent/WO2000076957A1/ja active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-26 ZA ZA200109699A patent/ZA200109699B/en unknown
- 2001-12-10 NO NO20016029A patent/NO322473B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-01 CY CY20091100909T patent/CY1109334T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7468443B2 (en) | Alkyl ether derivatives or salts thereof | |
CA2793856C (en) | Tetrahydrobenzothiophene compound | |
US20070149558A1 (en) | Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use | |
CN102574843A (zh) | 抗纤维化剂的稠环类似物 | |
KR102446027B1 (ko) | 함질소 6원환 화합물 | |
JP4642657B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤 | |
CN102498096A (zh) | 吲哚衍生物或其可药用盐 | |
HU229250B1 (en) | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same | |
WO1999031056A1 (fr) | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant | |
JP5552424B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩 | |
JP4549452B2 (ja) | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 | |
WO1998009956A1 (fr) | Derives 2,3-dihydrobenzofuranne et medicament pour l'hepatopathie comprenant ceux-ci en tant que principe actif | |
KR102253721B1 (ko) | 벤조티오펜 화합물 | |
JP4061059B2 (ja) | N−アルコキシアルキル−n−アルキルアミン誘導体またはその塩 | |
CA2611736A1 (en) | Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives | |
TW434230B (en) | 5-aminoethoxy-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |