HU229250B1 - N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same - Google Patents

N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU229250B1
HU229250B1 HU0204177A HUP0204177A HU229250B1 HU 229250 B1 HU229250 B1 HU 229250B1 HU 0204177 A HU0204177 A HU 0204177A HU P0204177 A HUP0204177 A HU P0204177A HU 229250 B1 HU229250 B1 HU 229250B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
groups
compound
group
ethyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU0204177A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Ono
Akihito Saito
Noboru Iwakami
Massaya Nakagawa
Sumie Yamaguchi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of HUP0204177A2 publication Critical patent/HUP0204177A2/hu
Publication of HUP0204177A3 publication Critical patent/HUP0204177A3/hu
Publication of HU229250B1 publication Critical patent/HU229250B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C07C217/10—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát öj N~ (alkoxi-alkil) -tM^-dialkil-amin-származékok vagy sóik képezik.
A bementia (elfoutulás) fajtái az agyi érelmeszesedés által okozott és a neurodegeneratív elbutulás; számos szer, köztük az agyi keringés javítását, az agyműködés .fokozását stb. kiváltó szerek használhatók e betegségek kezelésére.
A JF~A~3~232S30 és J>?~A~4-9507Q számú szabadalmi iratok szerint az 1,2-etándiol-származékok vagy sóik megfelelőnek bizonyultak az agyműködés javítására, köztük különösen előnyösnek mutatkozott az (benro(b) tí.of.én~5-il) -2- Í2~ (E,h-di-etil-amíno) --éteri] -efanoi-hidroklorid (a továbbiakban T-588) .· További if2--e~ tán-tiol származékokat ismertet az ÜS~A 5,280,032 szabadalmi irat.
A neurodegenerativ dementía típusú betegségek közűi a legismertebb az Aizheímsr-kór (a továbbiakban AD), amelyet öregkori plakk megjelenése jellemez, ennek fő alkotóeleme az amiloid-béta-protein (továbbiakban Αβ) , amely bét.a-.amilóid fehérje- eiövegyületből képződik [Siochemical and Biop'hyslcal
Research Cormuni-cations, 120 885 (1984)1,
Az Αβ az iöegsej te ken vagy a véredényeken rakódik le, és elbutulást stb. okoz (Annual Review of Coll Biology, 10' 373 (1393) ] .
Azt tapasztalták, hogy maga az Αβ a tenyésztett idegsejtek apgptőzisát (sejttérfogat-zsugorodást, sejthalált) váltja ki
DNS-fragmentálődással jellemezhető génexpressziő útján (Brain
Research, «X 147 (1994)(Molecular Eeurobiology, 10 19 (1995) } .
Más részt
biakban HNE)
Journal of P
móltak. hogy
okozott se j to
(The Journal
Másrészt az AD betegek agyában a 4“hidroxi-2'-n.onenal ítovábbiakban HME) mennyiségének növekedését figyelték meg (American 437 (1997/}, valamint arról Is beszámoltak, hogy a NNE részt vesz a tenyésztett idegsejtek Ap által sejtelhalásában a lípidefc peroxidációja közreműködésével (The Journal of Neuroscience, 17 1046 (1997)}.
A szakirodalomból ismeretes, hogy a sejtelhalás akkor jön létre, ha a HNE-t tenyésztett ídegsej-teken alkalmazzák, és ez a .sejtelhalás apoptózis (The Journal of Neuroscience, 17 S098 (1997)j.
Emellett, feltételezhető, hogy a HŐSE a különböző .neurodegeneratív betegségek során oxidációs stressz hatására jön létre, és a HNE károsítja az agyban és gerincvelőben levő idegsejt.ekét. Például a HNE mennyiségének növekedéséről számoltak be Parkinson-kórban szenvedő beteg agyában (Proceedings of the National Acadew of Sciences of the United States of America, 93 2696 (1996) ], és .izomsorvadásos laterális szkierőzisban szenvedő- beteg gerincvelejében [Annals of Neurology, <4 696 (1998)].
Ezért az Ap és. KNE által okozott neurooitotoxícítás csökkentésére szolgáló szereket vizsgálták a neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór,- Parkinson-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis stb, kezelésében.
Ismeretes, hogy a neurotrof faktorok, például az idegnövekedé-si faktor (NGF) befolyásolja az idegek növekedését és megújulását az élőszerves-etekben.
A neurotrof faktorok nem csak a központi idegrendszer betegsége-rvel (például Alzheimer-kór), hanem a perifériális ídcgrsnd4*« szer betegségeivel (például cukorbetegséggel kapcsolatos idegbánta Írnak, gyógyszerek által kiváltott idegbántalmak stb.) is kölcsönhatásban vannak, és számos kísérlet történt neurotrof faktorok alkalmazására ilyen betegségek kezelésére [Non to Shinkeí, « 12 1101 (1391)].
Beszámoltak továbbá arról, hogy a roncsolt ülőiáegű modell állatokban az idegvezetékek károsodása helyrehozható NGF-fel segített idegek megújításával [Microsurgery, IS 54? (1995)]. Kivel azonban a neurotrof faktor nagy molekulatömegű fehérje, számos meg ne» oldott technikai probléma van alkalmazása körül az idegbetegségek kezelésében.
Tehát szükség van kis molekulátómega vegyület kifejlesztésére, amely a neurotrof faktorral azonos szerep betöltésére képes.
A '1-588, amely -alkalmas az agyi működés javítására, védőhatást fejt ki az Αβ által okozott, idegsejteihalás ellen [Society fór Meuroscíence Abstracts, 24 1 228 (1998)], fokozza ez NGF tevékenységét (WO 96/12717), amellett megfelelő szer a központi és perifériális idegrendszer betegségeinek kezelésére. Azonban olyan kis mo 1 e ku 1 atomé gy vegyület, .amelynek még erősebb a sejtvédő és sej'tmegújítő-segítő hatása erős antihipoxi-tevékenység mellett, még nem ismeretes.
A feltalálók kiterjedt vizsgálatokat folytattak a fent említett. probléma megoldására.. Ennek eredményeképpen azt. találták, hogy az
73. ?
,... ».*» ·♦»* »·♦; χ ♦ » ί . »
általános képletű Η~{alkoxi-alkil>-Κ, N-dialkii-amín-származékok — amely képletben -3 2
R és R azonosak vagy eltérők, és jelentésük legalább egyik, csoport a kővetkezők közül: hidrogénatom, halogénatom, szabsztituálatlan vagy s-zubsztituált alkil-, aril, aralk.il-, alkoxiaril-oxi-, alkil-tio-.
aj alkenil-, alkenil-oxi-, amino-, alkilszulfoníl-, .arilszulfonil-, karbamo.il- vagy het.erociklik.us csoport,, nem védett vagy védett amino-, hidroxi·-· vagy karboxicsoport, nitro-csoport és oxocsöport;
4 ..
R és R. azonosak vagy eltérők, és jelentésük szubsztituálatlan vagy szubsztituált, alkil-, cikloalkil- vagy .aralkil-csoport;
5' S' 7' 8? mR , mR , nR és nR jelentése .minden esetben azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;
a D gyűrő jelentése 5- vagy δ-tágű heterocíklikus vagy szénhidrogéngyűrű;
m értéke 1-5 közötti egész szám;
n értéke 1-5 közötti egész szám — vagy sóik .anfcihipoxiás hatásúak, .idegvédő hatásúak, és segítik az idegmegá jutást, emellett megfelelő szerek nenrodegenerativ betegségek kezelésére.· Ezek alapján valósították meg a találmány t .
Χ**Χ **** *
*
♦.* *
Ά következőkben látható a találmány részletes ismertetése.
A leírásban a kifejezések jelentése a következő, hacsak nincs másképp feltüntetve.
A „halocénaf cm kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent; az „alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-12 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutíl-, terc-butil-, pentilhexil-, heptil-, oktil- stb. csoport; a „rövid szénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó, 3.-6 szénatomos alkilcsoport, például met.il-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, ízobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- stb. csoport; a „cíkloalkil-csoport jelentése ciklopropíi-, ciklobutii-, cxklopentil- vagy ciklohexil-csopo-rt; az „arílesöpört jelentése fenil-, naft.il-, indanil·- vagy indenil-csoport; az „araikil-csoport jelentése ar-1-β szénatomos alkil-csoport, köztök benzil-, difenii-met.il-, fcritil- vagy fenetil-csopo.rt; az „alkcxi-csoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-12 szénatomos alkil-oxi-csoport, köztük metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopröpoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, ponti Ι-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-,· cktíl-oxi- stb. csoport; a „rövid szénláncú alkoxi-csoport jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, köztük metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxí-, terc-butoxi-, pentíi-ox.i-,. hexil-oxistb, csoport; az „aril-oxi-csoport jelentése fenii-oxi-, naftil-oxi-, indaníl-oxivagy indenil-oxi-csoport; az „alkil-tio-csoport jelentése 1-12 szénatomos alkil-tio-csoport, köztük metíl-tío-, etii-tio-, propi.l-tio-, izopropil-tio-, butil-tio·-, izobutil-tío-, tere73.313/BZ
—butil—tio—, pentii-tio-, hexil-tiö~, heptíl-tío-, oktil- »t* 4 o — t- -Λ. kJ
sfcfo. csoport; a „rövid szénláncú alkil-tio-csoport jelentési 3 '1-
6 szénatomos alkil-tio-csoportf például metil-tio-, etii-t • >: on x~x . X v f
propi.i-tío~, izopropii-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, tere-
butil-tio-, pentii-tio-, hexii-ti.o- stb. csoport; az „aríl- -tio-
“Csoport jelentése feni 1-t io-,· naftil-tio~, indanil-tio- vagy
indenil-tio- stb, csoport; az „alkenil-csoport jelentése 2-12
szénatomos alkenliosoport, köztük vinil-, propenil-, buter dl-,
hexenil-, hepteníi-, okten.il- stb. csoport; a „rövid széni „áncú
alkenil-csoport jelentése 2-6 szénatomos alkenil-csoport, köz-
tök v.inil-, propenil-, boténál-, ponténál-, hexenil- stb. CSŐ’
pért; az „alkenil-oxi-csoport jelentése 2-12 szénatomos alkeníl-
* * — M V X. » .x. -fc, f f — X A V- A > -A. AA V A X, g /f ·9 f ~i. K-V AV AV k * -J.
alkenil-csoport jelentése 2-6 szénatomos alkenil-csoport, köz-
t.ük vin.il-, propenil-, boténál-, pentenil™, hexenü-stb. csó-
port; az alkenil-oxi-csoport jelentése 2-12 szénatomos alks rni 1-
oxi-csoport, köztük vinil-oxi-, propenil-oxi-, butenil-c >xi~,
pentenil-oxi-, hexeniΙ-oxi-, heptenil-oxi-, oktenil-oxi- stb.
szénatomos elkenil-oxi-osoport, például vinil-oxi-, propenil-
oxi-, butenil-oxi-, pentenll-oxi-, hexenil-oxí- stb, csoport ;; az
„aikinilcsoport jelentése 2-6 szénatomos alkinil-csoport, pél-
dául etin.il-, 2:-propinil-, 2 -bút í ni 1- stb. csoport; az 3011-
73.3I3/-U φφ φφφφ *φφ* „ a roll csoport jelentése aril-karbonil-csoport·, például bensői 1naftil-karbonil- stb. -csoport; az „aeil-oxí-escport jelentésacxl-oxi-csoport, például acetil-oxi-, piva.Xoil-ox.í-, fenilacetil-oxx~, 2-amnö-3~me-til~butanoil~oxí~, eto.xx-karbo-nil-oxibonsoíl-oxi-, 3-piridil-karbo-nxl~oxi- stb* -csoport; az „alkíl---amino-csoport jelentése mono- vagy dí-1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, például aastíl-amino-, étil-amíno-, n~prop.il-and.noizopropil-amino-, n~butil-a©i.no-> dimetil-amino-, dietil-amínodii2opropii-axri.no-, di-n-butil-amino- stb, csoport; az „alkil. szulfoni 1-osoport jelentése- 1-12 szénatoíaos alkilszulfonil-cs-o port, köztük metilszulfonil-, etilsznlfonil·-, n-propilszulfo-nii , i z op r opi 1 s zti 1 főni I -, n -bút i lszul.foni.l-, 1 zofou t ί 1 s z u 1 .f on ί 1 szek-butilszulfon.il-, te-rc-butilsz.ulfonll~, pentilszulf onil hexilszulfori.il-, beptilszulfonil-, oktilszulfonil- stb. csoport a „rövid szénláncú alkilszülfőni1-csoport jelentése 1-6 szén atomos alkilszulfonil-csoport, köztük metilszulfonil-, etilszul fonil-, n-propilszulfonil-, izop-ropilszulf onil-, n-butilssulfo nil-, ízobutilszulf onil-, szek-but ilszulf on.il-, terc-butilszul fonil-, pentils'zuifonil- stb. csoport; az „arí Iszui.f Onil-csoport jelentése- fenilszulf onil .--csoport, p-toluolszulfonil-oso port, naftil-s-zulfonil-csoport stb.; sz „alkils-zulfonil-oxi-csoport jelentése 1-12 szénatomos alkiiszulfonil-ox-í~csoport, pél dáui metilszulfonil-oxi-, etilszulfonil-oxi-, n-propxlszulfonil-o-xi —, xzopropiiszulfonil-oxi-, n.~b«txlszulf onil-oxi,· izobutxl ssuif onil-oxi-, szek-butílszulfonil-oxí”, terc-hut ilszulf onil-oxipe n t i 1 s 2 u X fon i1-οχx-, hex xi-szulf onil-oxi-, h ep t ί I s z u I f ο η ί 1 - ο x i oktilszulfoni 1-oxí- stb. csoport; a „rövid széniáncű al.kilszul
73.W/KS φφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ ** fonil-oxi-csoport jelentése 1-6 szénatomos alkilszulfonil-oxí-csoport, például meti.Iszulfonil-ox.i-, etilszulfonii-oxi-, n~ -propilszulfonil-cxi-, izopropilszul.£onii-oxi~, n.~but iiszul főni l-oxi~, .i.zo.foutil.szul.fonil~oxi~, szek-butiiszulfonil-oxi~, terc-butilszulfonil-οχί-, pentilszulfonil-oxi- stb. csoport? az „arilszulfőnil~oxí-csoport jelentése feniIszolfőni1-oxi-, p-toinolszulfonil-oxi-, naftil szulfonil-oxí- stb. csoport? és a „heterociklikus csoport jelentése 5- vagy 6-tagú, kondenzált gyűrűs vagy áthidalt gyűrűs heterociklikus csoport, amely legalább egy nitrogén, oxigén -és kén hetero-atomot. tartalmaz, a gyűrű héteroatómként egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot. tartalmazhat gyűrűalkotó heteroa-tomként, pir ro lidínil-, p i peri d i n i 1 -, pl per a z i n i 1 ~ homöpiperidinil-, morfolinil-, tiomorfolin.il-, kinolinil-, tetrahidroizokinolinil-, kinuklidinil.-, nil.-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, kinolíl-, kinoiizinil-, tiazolil-, tetrazolil-, tiadiazol.il-, plrrolin.il-, pi rázol xnil~, pirazolidinil-, purinil-, furil-, tien.il-, foenzot.ien.il-, piranil-, ízofoenzofuranil-, oxazolil-, izoxazolil™, benzofuraníl™, indol.il-, benzlraid.azol.il-, benzoxa.zoiil-, foenzizoxazolil-, benzotiazolii-, kinoxalil-, dihidrokinoxalil.-, 2,3-dihidro-foenzotienii-, 2,3-dihidro-benzopirrolil-, 2,3-4H~l~tian.sft.il-, 2,.3-dihidrobenzofur.an.il-, foenzo [hjdioxanil.-, imidaz(2,3-a]piridil-, foenz.o{b}piperazini.l-, kromen.il-, izotiazoli'l-, izoxazol.il-, oxadíazoiil-, piridaziníl-, izoindolil-, izokinolil-, 1,3-foenzodioxon.il™, 1,4-benzodioxa.Fi.iX~ stb. csoport.
a gyűrű lehet homopiperazίni1-, tetrahidroimidazoli•T3.SI3/BS
4W** ** ******** χ Φ « Φ ♦ * β X X * « * φ Φ * * * * * * φ« Φ ** * *'*
A D 5-6 tagú
egy - 0, N és S ~
~>~b ragu aromas h«
triazin, pí ridazin,
pírról, oxazol, t i
» «·_ s
pxran es furatán g
gyűrűkre a t«
áraz in, piridin, furán, tiofén, pipa ra sin, pirazolidiii,
1, 3-tiazol ár tetrahidro-2'H-pirán,· tetrahiáro-2H-tiopirán, piperidin, dioxán, oxatián, mo-rfolin, tiomorfoiin, ditián, pírról!din, tetrahid r ot iof én, t e t r áh id.ro furán, ímidazoiidin, tetrahidroizotiaz.o.1, 1,3-dioxalá.n, t-etráhidroizo-xazol, 1,3-oxazolán, ditiolán, oxatiolán és dio-xalán stb. gyűrűk.
A D- 5-6 tagú szénhidrogéngyűrű lehet 5-6' tagú telítetlen szénhidrogéngyűrű, például benzol-, ciklohexén- és- ciklopenténstb. gyűrű, ás telített, szénhidrogéngyűrű, például ciklohexanés eikiopentán-gyűrű.
4
Az alk.il-, eikloalkil- és aralkil-csoporton levő R és R szufosztituens, valamint az aikil-, aril-, araiki1-, alkoxi-, aríi-oxi-, alkil-tio-, aril-fcio·-, alkenil-, alkenil-oxi-, amino-, aikil-szuifon.il-, aril-szulfonil.-, karbamoil-, és a.z R* és RA hetero-cikli.kus csoport lehet legalább a következő csoportok valamelyike: halogénatom, nitrocsoport, rövid szénláncű alkilcsoport , ciki oa 1 ki 1-cso-port, a r il csoport, arai k i 1 - csoport, rövid szé-nláncú alkoxi-cs-oport, aril-oxi-csoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, rövid szénláncű aikenilcsoport, alkinilcsoport, aikiiszulfonil-csoport, arilszulfoníl-csoport, acilcsoport, acil-oxi-escport, al.kil-amino-csoport, karbamoil♦*«* **♦: * * φ * * . φφφ ♦ *
... » * * csoport, nem védett vagy védett aminocsoport, nem védett vagy védett hidroxlcsoport, nem védett vagy védett karboxicsoport, heterociklikus stb. csoport.
A karboxicsoport védőcsoport ja lehet bármely csoport, amelyet általában, karboxicsoport védésére alkalmaznak, közülük példaként említhetők a rövid szénláncú. a I.ki lesöpörtök, például a metil-, etil-, propi'l-, izopropíl-, 1, 1-dimetil-propil-, butil-, terc-but.il- stb. csoport? .árucsoportok, például fen.ll-, naftáistb. csoport; ar(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például benzil-, difen.il~weti.l-, tritil-, p-nltro~benz.il-, p-metoxi-benzil-, hisz(p-mstoxi-fenil)-metil- stb, csoport? aoil-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például acet.ll-meti.i-, benzol.l-met.il-, ρ-nitro-benzoil-metil-, p-bróm-benzoil-metil-, p-metánszulfonil-benzoil-metil- stb. csoport; oxigéntartalmű heterociklikus csoportok, például 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrofura.nil- stb. csoport? halogén- (rövid szénláncú alkil)-csoportok, például 2,2,2-triklór-etil- stb. csoport; rövid szénláncú alki.l-sz.ilil-rövid láncú alk.il-csoportok, például 2-(trimetil-szilil)-éti 1stb. csoport? acll-oxá-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, például acetoxi -metil-, propionll-oxi-met 11-, pivaloil~oxi-ri.et.ilstb. csoport; nitrogéntartalmú heterociklus-rövid szénláncú alkil—csoportok, például £talimido-woti1, szűkeinimído-metiistb. csoport; cikloalkil-esoportok, például ciklohexil- stb.
csoport; rövid szénláncú alkoxi-rövíd szénláncú alkil-csoportok, például met oxi -met i 1 -, metoxi -etoxi-metil-, 2- < trimet.il -s zilál) -etoxi-metil- stb. csoport ; ar-(rövid szénláncú alkoxi;· - (rövid szénláncú alkil.)—csoportok, például benzil-oxi-metil- stb. eső7.3.813/SS »* φφφ-» ΦΦβ>* e Φ. φ » β Φ « * Φ * « * φ φ » 4 * « * φ«ί » 44 Φ X* port; rövid szén-láncú alkil-tio-rövid szénláncú alkil-csoport, például metil-tíometil-, 2~metil~t.io~etil- stb. csoport; arii-ti.o-rövxd szénláncú alkil-csoportok, például fenii-tio-metilstb. csoport; rövid .szénláncú alkenil-csoportok, például 1,1-dimetΙΙ-2-prcpenii-, 3-sieti l-3~foutem.il-, alül- stb·. csoport; szubsztituált sziüi-csoportok, például brrmeül-szil i 1-, t r i e t i I - s z i 1 i 1 -·, i r i1zopropiI~ s z i1 i 1 -, di e t i I-1 zop rop i 1 - s z il 11-, terc-butil-di.metil-szii.il-, terc-butil-difenil-szili1-, difenil-metil~szil.il-f terc-butil-metozi-fenll-szllil- stb. csoport,
A hidroxiesoport védőcsoportja lehet a hídroxicsoport védelmére szolgáló bármely csoport, amelyre példaként említhető az acilesöpört, például benzii-oxi-karbon.il-, 4~nitro-foenzil~oxi~
- ka· r bo n i 1 -, 4 -bróm - be n z i 1 -ox i - ka r bon í1 -, 4 -me t οχ í -be n z i I - o z i -karbonii-, 3,4-dimetoxi-ben.zii-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, terc-foutoxi-karbonil-, 1,1-dimetil -propoxi-karbonii-, I zop ropoxí - ka .rfoon II-, i zobutoxi - ka rboni I -, di fen 11 -met oxi - ka rboni .1 -, 2,2, 2-t.r.lkl0r-et-oxi~karbop.il-, 2,2,2-tribrőm-etoxi-karbonil™, 2- •(trimetil-szilil| -etoxi-karbonil-, 2- (féhil-szulfoniX) -etoxi- karbonii-, 2- (trífenil-foszfonio) -etoxi-karbonii-, 2-furfuriI- oxi - ka r b on .11-, I - a daiaa n t i 1 - οχ I - ka r bon i 1 -, vinil-oxi- karbon 11-, allil-oxi-karbonii-, S-benzii-tio-karboní 1-, 4~etoxi-i--naft.il-oxi-karbonii-, 8-kinolii-oxi-karbonii-, acetil-,. formil-, klór-acetil-, diklér-acetil-, tríklór-acetii-, trif luor-a-cetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, pivaloil-, benzoíl- stb. csoport; rövid sséniáncú alkilesepertok, például metil-, tere-buti!-, 2,2,2-triklőr-etii-, 2-(trimetil-sziliíj-etil- stb.
csoport; rövid széniéncű alkenil-csoportok, például allil- stb.
73.S13/8E »»»» «»»« *»♦* ·*»« »' ««***, » » » » · » «. * »» » «« » ·* csoport/- ar-(rövid szébláncú aikii)-csoportok, például benz.il-, p-metoxí-benzii-·, 3,4~di.metoxi~ben.zil-, difenil-metii- trítiistb. csoport/ oxigéntartalma és kéntartalmú heterociklikus csoportok, például tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tatrahidrotiopiranii- stb. csoport; rövid szénláncú alkoxi- és rövid szénláncú alkil-tio-rövid szénláncú alkil-csoportok, például metoxi-metil-, metil~tio-met.il-, benzil-oxi-metil~f 2-metoxi-efcoxi-metil-, 2,2,2-triklér-etoxi-mefcii-, 2-(trimetil-szíiii) -etoxi-metil-, l-etoxi-etiT-, l-metil-l-Metoxi~et.il- stb. csoport; rövid szénláncú. alkil- és arilszulfonil -csoportok, például metánszul fon.il-, p-tolaolszulfonil- stb. csoport; és szubsztituált szílilcsoportok, például trimetil-szilil-, trietil-szilíl-, tr1 i . zopropί1-sz i1i1-, dietil-izopropíl-szilil-, terc-but11-dimetil-szí Líi~, terc-butil-difenil-szilil-, difeníi-met il-szii.il-, terc-butil-metoxi-fenii-szilii- stb* csoport.
Az aminocsopo-rt védőcsoportja lehet az aminocsopo-rt védelmére általában szolgáló bármely csoport, közülük példaként említhetők az acílesöpörtök, például a trikiör-etoxi-karbonii-, tribróm-efoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, o-bróm-benzii-oxi-karbonil-, (mono-, di-, trí-}~ klór-aeetí 1-, trifluor-acetil-, f enil-acetí!.-, formil-, acetil-, benzoil-, terc-siail-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbon 11 3, 4-dimetoxi~benz.il—a.xi-karboníi~, 4- (fenii-azo) -benzil-oxi-karbcnil-, 2-furfuril-oxi~karboníl-, difeni.l-metoxi-k.arbon.il-, 1, l-dimeti 1-propoxi-k'arhon.i 1~, izopropoxi-karbonilftaloii-, szukoiníl-, alanil-, leucíl-, 1-adamant.il-oxi-karbon.il-, 8-ki.nolíl-oxi-k.a.xbonil- stb. csoport; 73.3n/BE ar-ίrövid szénláncü alkil)-csoportok, például benzil-, dífeniimetil-, tritíi-· stb. csoport; aril-tio-csoportok, például 2~ nitro-fenil-tio~, 2,4~dinitro-íeni.l-tio- stb. csoport? alkilvagy aríl-szulfonil-csoportok, például me-táns-zulfonil-, p-to~ luolszuüon.ii~ stb. csoport; dl (rövid szénláncü alkil-amino) -rövid szénláncü ulkiliáén-csoportok, például », b-dimet 11.-amino-métáién- stb. csoport; ar-(rövid szénláncú alkálidén)-csoportok, például benzil idén-, 2~hi.droxi-benziliáén~, z-hidroxi-5-kiőr-benzilidén- stb, csoport; nitrogéntartalmú heterocikiikus alkilidén-csoportok, például ü-hídroxl-á-piridil-metiién- stb. csoport; cikloalkilídén-esoportok., például ciklohexiiidén-, 2-etoxl-karbonil-ciklohexilidén-, 2-otoxi-karboniI-cikIopontilódén-, 2-acetil-cikIohexilídén-, 3,3~dímetii~5-~oxi~cikloheüildén- stb, csoport; diaril- vagy di-ar-(rövid szénláncú alkii-főszforII)-csoportok, például dlfenil-foszforII-, dibenzii-fosztoril- stb. csoport; oxigéntartalma heterociklikus aikílesöpörtök, például o-metil-2-oxo-2H-l,3-díoxoÍ-á-ü-metilstb, csoport; szubsztituált szílllcsoportok, például t restet ü-szüli- stb. csoport. Az ”ar” kifejezés jelentése aril.
Az (1) általános képletű vegyület sói általában ismert sók, amelyek a bázikus csoportoknál képződnek, például ami(csoport, és a savas csoportoknál, például a hidroxiosoport, karhoxicsoport stb. A bázikus csoportnál képződő sókra példaként említhetők az ásványi savak, köztük a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav stb. sói, szerves karbonsavak, köztük a hangyasav, ecetsav, cítromsav, -oxálsav, fumársav, maleinsav, aImasav, borkösav, aszpaxaglnsav, triklőr-eoetsav, trifluor-ecetsav stb, •?.s,feU3/S£/GM χφφ« ««»* ** **** **** > X X - * « *
Φ Φ * * * · * . *
-Λ * *'*' * ♦sói, és szulfonsavsók, például a xaetánszulfonsav, benzolszul£ ο n s a ν, p -1 ο 1 uo Isz «1 f ó n s a ν, n® z i tiléns z u 1 £ on s a v, na £ t a 1 i n s z u I ~ fon-sav stb. sói. A savas· csoportnál képződő sóra példaként említhetők az alkálifémek sói, például a nátrium-, kálium- stb, sók; alkálitoldf érnek sói a kalcium-, magnézium- stb, sók; ammőníumsók; nitrogéntartalmú szerves bázisok sói, például a trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, piridin, Ν,Ν-dímetil-anilin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, dietil-amin, diciklohexil-amin, prokain, dibenzii-amin, N-ben.zil-béta-fenetil-amin., l-efenamin, N,Ni-dibenzil-etílén-diamin stb. sók. A fent megadott sók közöl előnyösek a gyógyszerészetileg előnyös sók.
A következőkben a. találmány .szerinti vegyületek' felsorolása látható az 1-7, táblázatokban.
A táblázatokban az Me jelentése betűcsoport , az Et etilcsoport, a Ph pedig fenilcsoport.
1. táblázat
R—CH2—(ΟΗ2“τ~θ—óCH2~i~~R
-R3 n
Z3. <313/8&
12, 3~.Dihidro-lH-5~inden.il
1.4-Benzodioxán-6~il
Senzofb] t.io-£en-5~il
-Met ί 1 -1, 3 ~benzot iazol
Sen zó [bj fcio-f en-4-il
Benzo (b] t.iofen-5-xl
Benzo (fe ] t ío-f.en-5-i
Be η z © (fe ] t i o £ e n - 5 ~-i 1
Benzo [fej tiofen-5~il ; Be η ζ a [ fe ] t x o fen - 5 - ί 1
Benzo(felt iofen-5-il
Benzo[b]txofen-5-ii
6 : Be η ζ o í b 11 i o f en - 5 - i 1
Benzo(fe j tiof en~5-.il 28 j Benzo (bj fio.fen-5-il
iBenzoíb]tiofen-S-ii
73.S13/SS:
♦ ΧΦΦΦ ♦* -*ΧΦΦ ♦
3-ΒensódίοχοX-5-ί1
S-.SenzodiGXöl-S-ii en- ζo ö j v; χ o ren - 5 -χx
Be η ζ o [ b ] t x o f e h ~ -5 - χ 1
Benzo- f fe I tiofen—5~il
3-anzo f fe} txofen-5-i 1
/R3 n XR4 φ* φ#** **<
táblázat
R-CHa-fcHaA ín
1- 3 í 4
R 1 JS n R í R
------------ t --L—
0 f Ben z o [ b 311 o fen - 5 ~ ί 1
Benzo [b I t.lofen-5-il
Benzo[bjtiofen-5-il
Benzo [b] t.io£en~5-il
Benzo toj ti.oten-b
Ben z o{b]fci ofen-5~I ; Benzo íb]fcIofen-5-il
Benzo[b]tlofen~5~il
38 } |Benzo[b]txofen-5~xl h I 3
39 |Benzo[b]tiofen-6-iI h [2
Benzolfoj
?roren~ /~xl ben zo(fo11 iof en-5 benzo[fo]tiofen-5 benzo[bjtiofen-5
2-Fenil
2-Fenü
2-Fluor-benzo (bj tioíen-S-il
3-Fluor-benso [b] tio.fen-5 ΐ 4~Fluor~benzo > b] fc.io.fen-5-.ί.Ι
9 6-Fluor-benzo {b31io£en~5~i
Ι7-Fluor-benzo[b]tiofen-i-il
-benzo[b]tiofen-5
-benzo [bj tio.fen-5
* *«»* » * χ ο φ φ « ♦·♦ *
ΦΦ φφτφφ ΦΦΦΧ Φ Φ * . ♦
Φ φ * Ο φ φ * « *
ΦΦ φ ΦΦ
51 2-Klór~benro (foItiofen-5~il 1 2 etil 1 etil
52 4 -Klór-benső [fej tiof sn-5-il 1 2 etil etil í
53 3-Bróm-benzo [h] tiofan-S-il I 2 etil etil I
54 6-Metoxi-benZ'O (bj tiofen-5-il Pi 3 Tset.il metil
55 6- (Dimet il-andno) ~ -benzo{fo1tiofen~5~il 2 2 etil etil 1 1
56 2-Karboxi-benso fb} tiofen-S-l 1 2 etil etil 1
57 2- (Amino-karbonxl) benzo [fo> -tiofen~5-il 1 2 etil etil 1
3, táblázat
Sssára R 5 xs. | s „3 1 i K. R r...........
58 1-Naftil 1 2 etil etil
59 l~Naft.il 1 2 metil 2-hidroxi-etil
60 2-Naftii 1 2 metil 2-hidroxi- -etil
61 2 - (6-Metox'i-na fti 1) 1 2 metil metil
62 2-(S-Metoxi-naftil) I 2 etil etil
63 2-(δ-Metoxi-naftil) 1 2 metil 2-hidroxi~ e t i 1
64 2-Heti 1-1, 3-benzot.iozoi-S-il 1 2 metil 2-hidroxi-etí I
65 Benső fb) tiof.en.~4 -il 1 2 metil metil
66 B-enz-o [b f t .iofen-4~.il 1 2 metil 2-hidroxi-etil
67 Bensőfb)tiofen-5-il i. 2 etil 2-hidroxi-etil
68 Bensőfb]tioíen-5-íl 1 2 2-hidroxi- -etil 2-hidroxi- -etil
69 Benzo[b]tiofen-5-i1 1 2 met il 2-hidroxi-propíl
70 Benzo [fo] tiofen-5-il 1 2 metil 2-idimetil- amino)-etil
?3.81373ε * *
Φ ♦ » ♦ «
ΦΦ
Ϊ3 #♦♦4 ** * * Φ
«
Ί----1l;2 Iroetil
3-hidroxi · -orooil itóenzo{fo jt ί ofen-5-iI met ii
| Benzofb] tiof.en-5-ii | Benzofbj tiofen-5-íl
Benzo[tejtiofen-5-il
Benzo (bJtiofen-5-il
-{1;hidroxi-propil) metll
4-metox; 5-benzil metll
4~ fluor-benzil ;2 hnetil
4-nitro-benzil
IBenzo[b]tiofen-5-il
Ben s o(b]t iof en~ 6-í1
Benzo [fo 1 tiofenBenső[fo] tiofen-6-íl
Benzo[foj ti.ofer~7~i
Benzo f fo] tiofén-7-il
3.
Benzofb}tiofen-4-il |Benső[fo]tiofen-o-íl i SsámJ jBenzo[fo]tiofen-6-il
Benzo [b] tiofen-5-ϋ
Benzo[fo ]tiofen-5-ii
8 í Ben zo[fo]t i o f en - 5 - i 1 jmetll 42-metoxi' etil
4. táblázat etil etil met.il ciklopropil met 13.
mefcii
Eteti 1
RS íCiklopropil e:ii
2-hidroxi·
-etil benzil metil 2-hidroxi -etil
2-hidroxi.·
-etil
2-hidroxi
-ebi 1 η I
R~
12-hidroxi- : 2-hidroxi-
2 -etil -etil
j 2-hidroxi-
s. metil -etil
2-hidroxi •etil metil
2-hidroxi·
-etil
D im e t i 1 - a m i η o - b e η z o (b ] j-tiofen-5-il
0 12-Metíl-foenzo [fo] tiofen-5~il
v.rm/sss
12 jetii metll
2-hidroxi{ ή. í .19 ♦ »*»« 0 0 00 88 0»** * χ * *
0 0 0 0 * 0 0 « * *
0* 0 00 β
{4-Klór-benzo[b]tiofen-5-il|I 6-Klór-benzo[bjtiofen-5-ilI1
2-FÍuor-benzo(b] tiofen-5-íl 1
2-FIuor-benzofbltio.fen-5-il 1
- Fiuor-benzo [b] tiofen-5-xl 11
4-FIuo r-benzo{b]t iofen-5-i1
-Fluor-benze (fej t íof en-5-il
- Fluor -ben zo (b} t iof en- 7-i 1
- Fluor -ben zo [ b} t iof en- 7 -11
5- Fluor-benzo· [b] tiofen-5-i .1
6- Fluor-benzo- (b ] t i of en- 5-il δ-Fluor-benzo íb]fciofen-5-i1
103 6-Fluor-benzo (b j t iof eé-7-il ö 4 β-Fluor-benzo (b j tiof en
5,7-Difluor-benzo [b j tiofen.-5-iI_
15,7~D.ifluor-benzo[b 1 A3 6 11 io f en - 6 ~ i.1 / S-Hidroxi-benzo [b] tiofen-5-il
103 6-Hidroxi-benzo ífo] tiofen-5-il .10.3 I 6-Metoxi~henzöíbjtiöfen~5-il
c.
táblázat
?uum
112
113
6-Fluor-7- (metil-tio) benzojb]tiofen-5-il |6-Fluor-?-(metil-tio) j-benzo[bltiofen-5-il
6~ FIuor- 7 - (met i1-1i o) -benzo |b] fiofen~.5-il.
.2- (1 -Hidroxi-l-meti 1)
-etíl-benzoCb} tiofen-5-i.l !4H-4~ Kromenon~6~i1
1,4 -Benzodioxan-6~.il
4K-4-Kromenon-6-il
2- {3-Píridil} -foenzo [fe] 115 Uiofen-5-il
116 3enzo[b]furan-5-il
117 í 5-Metoxi-benzo· (bl furan-6-il
118 15-Metoxi-benzo [b] furan.-6-il
Γ áll
120 L2H-2,2-Dimetil-kx'omen~€~il
2.H-2 - Kromenon-6~ il
H~ 4 -Kromenon- 6- il
125 ÍIH-Benzofb)imidazol-S-il :1
126 6-K.i.noxa 1 í ni I ~ [Ϊ , 2, 3,4~Tetrah.idro~6 3-4? -kinoxalini 1
6. táblázat
73.SÍ3/3S »Φ*Φ *Χ*« ΦΦ ΦφΦΦ ««-φ-» Α Φ * Φ Φ ♦
Φ ΦΦΦΦ' φ φφΦ φφφ X Φ
ΦΦ X ΦΦ χ *Φ
I132 IBenzo(fo)tio£en-5~ii
Benzo [fo]tiofen~5-il iSenzo[tolfciofen-5-il
Benzo[to]£uran~4-í1
Ben zo [to] íuran-~5-iÍ
141 ΐBenzo[fo]furan-6~íl j-CHg
14Z |Ben ζ o(fo1t io fen-S-ί 1 4______ nzo [fo] tío£en-6~il
Senzo[fo]tiofen-5-il
Senzo [b] tiöfen-~7~il [
Benzo [fo ] íursn~7~il j-CH2~CHp4e}~
7. táblázat
Benzo[fo]tiofen-5-iI
Benzo [fo] tiofenBenzo ífoj ti.o-£en~5~il
Benzo [fo j tiof.en-5-xl Benzo(fo]tiofen-S-ii
-i τ st n .3 ;metil ![metil :och3 /OC (He) 3 imetil
-COOEt
-COPh
: 14 3 Senzo(to]tiofen
COCH2Ffo ~COCH(MB2>
(153 Senzo[fo]tiofen ?3.313/SE
0ΦΦ0 Φ>Χ·0 « X Φ Φ * *
Φ X X Φ φ φ X Φ Φ * β· 0 φ« Φ «Φ Φ **
A következőkben az (X) általános képletü N~(alkoxi-alkil)N,.N-dialki 1-asdnoszármazékok vagy sóik. előállítására szolgáló stötís z er e k i sme rt été se követ ke z i k.
Az (X) általános képletü aminoszármazékok v.agy sóik -előáll járásokkal., vagy ilyen eljárások
N-(alkoxi-alkil)~N,N-dialkiiithatók magukkal az ismert elkombinálásával, például az itt követ kezd módszerekkel
Rt
R2 rCHgj—ÓH -'rml
X'W-CájA—hf ' r4 [3a]
hn:
zR3
T?4 [51
Rt v% s 0 i -~ΗΤΗ2 ?—o—tea a-—cok xén+1 ’x •'riö )
F?4
Rt {
.Rí I
X'X'X , , , , ,-«3 ( D | —H~ÓK2r“Ö—rCHsá—N \ ••''ítí+í ' '« :r4
3. előállifcási eljárás
fCHjjj—Xv
n [7a] (la] ahol a képletekben **** ** **** *,**♦ Φ χ » φ * ♦ φ Φ Φ χ Φ Φ
Φ * * * * * * * φφ φ ΦΦ « **
4
R , R , m és η jelentése azonos a fent megadottakkal, és „ 2
X es X jelentése egymástól függetlenül lehasadő csoportot jeΣ ·3Π t‘.<
Amint említettük, a lehasadó csoport például halogénatom, rövid szénláncú alkil-szulfoníl-oxi-csoport, arí 1-szulf.onil-ox.icsop-ort stb. lehet.
A továbbiakban az eljárásokat alkotó lépések magyarázata következik..
1, előállítást eljárás
A (2a) általános képletü vegyületet a (3a) általános képletü vegyülettel reagáltakják bázis jelenlétében, így (la) általános képletü vegyület keletkezik.
A reakciót jól ismert eljárással valósítják meg, például a (Tetrahedron Letters, 38 3251-3254 -1975)1, illetve a (Shin
Őíkken Kagaku K-oza, 14 (I), szerk: Chemical Society of Japan, 567-611 (1977), Maruzen kiadó} munkákban látható, vagy ezekkel analóg módon,
Bázisként például nátrium-hibridetf nátrium-hidroxidot, ká~ lium-hidroxidót, kálium-terc-butoxidot stb. lehet használni.
A reakcióhoz szóba jöhető oldószerek például a halogénezett szánhidrogének, köztük a .metílén-diklorid, kloroform stb.; éterek, köztük a t.etrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi. stb,; szulfoxidok, köztük a dímetil-szulfoxid stb,; amidok, köztük az h, B-dimet 11-formamid stb.; tercier alkoholok, például a terc-butanol stb.; víz.;· stb. Kívánt esetben, ezek az oldószerek keverék formájában is alkalmazhatók.
A reakció végbemehet katalizátor jelenlétében vagy távoliét73.§13/SE φφ-φ Φ*Χ·Φ »φ **** ♦*** φ 6 4 4 6 '* φ * « » * * at 6 *· * * »· *
VU $ ♦ * * ·** eoen.
Ami a katalizátort illeti, az általánosan ismert kvatemer ammóniumalapű fázistranszfer katalizátorokat alkalmazzák, közülük előnyösek a tetra-n-butíl-ammőnium-hidrogén-szülfát, tatran-butil-as^ónium-bromid stb.
A (3a) általános képletű vegyületet és a bázist egyaránt a (2 a) általános képletű vegyölettel ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól (2a) vegyűiet mennyiségben. A katalizátort Q,01-0,30 mól/mől (2a) vegyűiet mennyiségben alkalma zzák.
A reakciót rendszerint -5Ö®C és +200eC között, előnyösen 0°c és +150a'C között végzik, lö min és 20 h közötti időtartamig.
2, előállítási eljárás (1) A (4a.) általános képletű vegyületet vagy reakció-képes származékát az (S) általános képletű vegyülette! reagálhatják, így (Sa) általános képletű vegyűiet képződik.
A reakciót ismert eljárással valósítják meg, ilyet ismertet a (Jíkken Kagakn Kosa, 22 szerk: Chemical S-o-ciety of Japa-n 137173 (1922, Marüzen)I, vagy alkalmazható bármely ezzel analóg eljárás .
A (4a) általános képletű vegyűiet reakcióképes származéka lehet például sav-halogenid, savanhidríd, aktivált amid, aktivált észter stb..
Amennyiben a (4a) vegyületet szabad sav formájában alkalmazzák, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végzik.
Megfelelő kondenzálószerek, például az N,N-diaikil~
-karbodiimidek, köztük az Ν,Ν-dícíklohexii-karbodiImid stb.; a
-?3,sn/as
λ. -y ·««** **·»♦· ** φ Φφφ 9 χ
Φ φ * Φ ♦ * χ -X Φ * 9 « 9 Φ χ* » Φφ * ** halogéhező-szerek, például a tionil-klorid stb.; halogénezett alkil-észterek, köztük az etil-'kloroformát stb.; aktiváló amidélőszerek, például a karbonil-diimidazol
ÍCS Φ f azroxeozo szerek, köztük a difenii-foszforxl-azid stb.
A kondenzálószert a {4a} általános képletö vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben, alkalmazzák, előnyösen 1-5 mól/.mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
Megfelelő oldószer a reakcióhoz például a viz.? halogénezett szénhidrogének, például a metilén-diklorid, kloroform stb.; éterek, .köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol stb,; .s-zulfoxi.do-k, köztök a dimetil-szulfoxid stb.; .amidok, például az N,M-dimeti1-formamid stb.; észterek, köztük az etil-acetát stb.; ketonok, például aceton, metil-etil-keton stb.; nítrilek, például acetonitril stb.; heteroaromás vegyületek,· köztük a pirídin stb. Ezek az oldószerek szükség esetén keverék formájában is. alkalmazhatók.
A reakciót bázis jelenlétében is meg- lehet, valósítani,
Megfelelő bázisok lehetnek például a szerves, szervetlen bázisok, például a trietil-amin, dii2opropil~amin, 1,8-díasabicikio[5.4 ..0)undec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátríum-hi-dríd stb.
A bázist a {<«) általános képletű vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen l-lö mó.l /mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
Az (5) általános képletű vegyüíetet a <4a) vegyűlettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1.-20 mól/mól (4a) vegyüiet mennyiségben.
7.5,8Ϊ3:/Β8 φφ φφφ*
ΦΦΧΦ ΧΦΦΧ φ* X» χ φ χ χ Φ Φ
S φ * * * Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Α φφ Φ XX φ ΦΦ
A reakció rendszerint -50 °C és +200 °C között, előnyösen 30 °c és tlQQ “C között megy végbe, lö min és 20 h közötti időtartamon át.
(2) A (6a) általános képletü vegyületet hagyományos redukciónak vetik .alá, ekkor (la) általános képletű vegyület képződik.
A redukciót ismert eljárással végzik, ilyet ismertet a [Shin Jikken Kagaku K'oza, IS (.11), szerk: Chemical Socíety of dapan 2:9--244 (1977, Marúzen)], vagy bármely ezzel analóg eljárással.
Megfelelő oldószerek a halogénesett szénhidrogének, példán! a metílén-diklorid, kloroform stb.; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, köztük benzol, toluoi, xiloi stb.; alkoholok, köztük metanol, etanol, izopropanol stb. Ezeket az oldószereket, kívánt esetben alkalmazhatják. keverékek formájában is.
Redukálószerként például alumínium-hidrád·, köztük litiumhidrid stb.; bór-hidrid, például bíborán és nátrium-bőr-hidrid jöhet szóba.
Amennyiben nátrium-bér-hidrid a redukálőszer, a redukciót előnyösen Lewis sav, például bór-trifluo-rid—dietil-é-t-erát stb. jelenlétében végzik.
A redukálőszert legalább 0,5 mól, előnyösen 1-10 mól/mól (6a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A Lewís savat a redukálószerrel legalább ekvimolekuiáris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól redukálőszer mennyiségben-.
A reakció rendszerint -SÖ ’C és +200 ’C között, előnyösen 0 *C és -1-110 ’C között megy végbe, 10 min és 20 h közötti időtar73.8Í3/&S φφ«* φ**φ φφ φφ*·φ **--φφ > Φ Λ · Φ *
Λ φ ΦΦΦ Φ φ φ Φ Φ Φ * * * φφ 4- ΦΦ * ** tam. alatt.
3. előállítási· eljárás
A (,7a) általános képletö vegyületet <5} általános képletű vegyülettel reagáltatják bázis jelenlétében vagy távollétében, így (la) általános képlett vegyületet kapnak.
A reakcióhoz megfelelő oldószerek például a víz; halogénézett szénhidrogének, köztük a metilén-diklorid, kloroform stb.; aromás szénhidrogének, köztük a benzol, toluol, kilói stb; éterek,. például tetrahidrofurán, dioxán stb.; alkoholok, például metanol, etanol stb.;. nitrilek,· például acetonitril stb.; amidok, köztük N,-N'^dimetil-formamid stb..; szulfoxidok, például dimetli-szulfoxíd stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók keverékek formájában..
Ami a megfelelő bázist illeti, ez lehet például szerves vagy szervetlen, .bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 1,8diazabiciklo(5.4.Qjundec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb.
A bázist a (7a) általános képletű vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben használják, előnyösen 1-2Ό mól/mól {?&} vegyület mennyiségben.
Kívánság szerint a reakció végbemehet katalizátor jelenlétében.. Megfelelő .katalizátorok például a kálium-jodid, nátrium--jodid stb.
A katalizátort 0,01-10 mól mennyiségben, előnyösen 0,1-1 mól/mól (7a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
Az (5a) általános képletű vegyületet a (7a) vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól/mól 73/813/83 ι5 vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A reakció rendszerint 8 °C és +200 °C között, előnyösen +20 ’C és +150 ®C között mecy vé iö nin és 20 h közötti időtartam alatt.
Kívánság szerint a reagenseket és bázisokat alkalmazni lehet a fent említett 1-3. előállítási eljárásokban oldószerként, azok jellegétől £ üggŐen.
Rt föl pl / r5 \ ~ÖH
Rt
RSí m
• Λ-Τ 1 í R7 }.
[31 ’n
R3
JFj z«3
X 1~f“C -4-CON,
U®/ ΐ ró-i í
Rí
x.
öli ,R2 í R5 V í
'ΪΪΪ
GH 2~r’C —f-O—rC—f ’ t 1-5 Ϊ I.
RS / [S3 ro
R4
R3
COR ’B-t
Ré . „ . í , .
iHg-f ~C—j-O~ty'— \ rs / | rs i p '· 'ro '' ’n dl
3/SE
0
Rt
7.
f-o—4c—ccooh Irs j ' 4-1
Rt R2
Vy% <_
R§ ns [6]
R2
-eoM, 'n-1 n-i
/ RS > ί 1 í R? ϊ λ~Ά í . i < C y 'j—CH;—t—C—hO4Q—iX2
K_A ,<>’ 1 5 : !!.)
V P4 \ { > ro
Rt β2 / \ 'X jf —|—CH2—I—C
Aí
73.813/SE
-o-t-c i Φ í L·
X4-—r4 :R« /h
««** **»*' ** *:«** ***'? « 8 8 * * * χ 0 ί * * * Λ β Λ 0 ♦ * * » ♦ ♦ 8 »0 * **
Rt C2 ί \ / \
V'ν'Χ ι Τδ 1 ΓΤ7 ; Λ3
Ο ÍJ j. —HG'—ri-ήί
RSCOOH ,r2 i í > hí
R?
R3 rs
RIO
10. előállítási
R2 'X
R\ «r\/&
r ι x3 a rS · < rS ι K 'm [1] v ; R ·' )—C —é—Q—HC—RN.
(ÁSi \ ;
< 7 v l v ;m : 7 ! O~ \ í 9 l ,R3
ahol a kép 1 ©te kb es
R , R , R , R , R , Rí « , R , m es n jelentess azonos a fent megadót takkal;
R. jelentess hidrogénatom, szubsztituálatlan vg-ay szubsztituált
R10 alkil- vagy cikloalkil-csoport;
, 11 es R egyikének jelentése hidrogénatom, 5-5 tagú heterociklik.ua gyűrű, vagy szénhidrogéngyűrü képzéséhez szükséges szübsztit.uens; és
3 4
X\ X~ és X' jelentése egymástól függetlenül lehasadó csoport .
Az 5-6 tagú vagy szénhidrogéngyűrü képzéséhez- szükséges .813,'SS.
X szubsztítuens lehet például, halogénatom, szubsztituáíatlan. vagy szubsztituált alkil-, alkeníl.-, alkinil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkenil-oxi- arnino.-, alkilszúlfonii-, ar.ilszulfon.il-, karbam-oilvagy acil-csoport, ne» védett vagy védett amino-, hidroxí- vagy merkapto-csoport, karboxi- és nitrc-csoport. A lehassdóc-soport lehet például haiogénatom, rövid .szénláncú alkiiszülfonil-oxi-csoport, ari.lszulfonil-o.x.i-csoport stb.
A továbbiakban az eljárások. lépéseinek magyarázata következ i k.
4. Előállítási eljárás
A (2) általános képietö vegyületet (3) általános képletű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, így (1) általános képietö vegyület keletkezik.
A reakciót ismert -eljárással, az 1. előállítási eljárással azono-s módon végzik.
5. Előállítási eljárás (!) A (2) általános képietö vegyületet (39) általános képletű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, igy (6) általános képletű vegyületet kapnak..
A reakciót ismert eljárással végzik, amelynek leírása a (Shín Jikken Kagsfcu Koza, 14 (1), szerk.: Chemical Society of Jspan 567-611 (1977, Ma.ru zen) } .munkában található, vagy bármely analóg eljárás megfelel.
Megfelelő bázis lehet például -szerves vagy szervetlen bázis, köztök trietil-amin, diízopropíl-etii-a-min, 1,8-díazabicíklo(5.4.0jundec-7-én, piridin, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxíd, kálium-karbonát, fémnátrium, lítium-diizopropil-amid,
73.6Í3/BE
Φ X Φφ X Φ χ φ Φ Φ * φ « « φ φ *
Φ Φ φφφ * χ Φ XX Φ Φ Φ n-butil-Xitium, kálium-terc-buto-xid stb,
Hegfelelő oldószerek a reakcióhoz például a ví zett szénhidrogének, koztak a metiién-diklorid? kloroform stb·.; éterek? például tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének? például benzol, toluol? xilol stb.? szulfoxídck? köztük a dimetii-szulfoxid stb.; amidok, például az rt?N-dimetil~£ormamid stb.? észterek? köztük az etil-acetát stb.? ketonok, például acélon, metii-etil-keton stb.; nitrilek, például acetonítril stb.; tercier alkoholok, köztük a terc-foutanol stb.; heteroaromás vegyületek, például piridin stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben használhatók keverékek formájában.
A (39) általános vegyületet és a bázist a {2} általános képletű vegyülettel legalább ekvimolefcuiárís mennyiségben alkalmazzák? előnyösen 1-20 mól/mól (2> vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’C és + 200 ’C között? előnyösen ö ’C és +150 °C között alkalmazzák 10 min és 20 h közötti időtartam alatt.
(2) A (6) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, így (1> általános képletö vegyület keletkezik.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (2) előállítási eljárással azonos módon.
6. Előállítási eljárás ('U A (4) általános képletű vegyületet vagy reakció képes származékát (5) általános képletö vegyülettel reagálhatják? így (S) általános· képletű vegyület keletkezik.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. {1} előállítási eljárással azonos módon.
7?f i .··’£-£ »*Χ* Κ*Φ* (2) Α (δ) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, igy (1) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. (2) előállítási eljárással azonos módon.
7, Előállítási eljárás
A (?) általános képletű vegyületet (5) általános képletű vegyülettel reagálhatják, bázis jelenlétében vagy tévőliétében, így (X) általános képletű vegyület keletkezik,
A reakciót, ismert eljárással végzik, például a. 3. előállítási eljárással azonos módon.
A (8) általános képletű vegyületet 19} általános képletű vegyülő ttel reagálta!ják, bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (X) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 3. előállítási eljárással azonos módon, (1) A (8) általános képleté vegyületet (10) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával reagáltakják, így (11) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (1) előállítási. eljárással azonos módon.
(2) A (IX) általános képletű vegyületet hagyományos redukciónak vetik alá, így (X) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2, (2) előállítási eljárással, azonos módon.
O .513/32 x
χ. φ X X ΦΧΦΦ φφ 4 4* X 4X44 S Φ 9 4 8 « *44 * *
Φ «. 4 4 4 9 4 4 φφ X 44 * *♦
Α (12) általános képletű vegyületet a szokásos gyűrüzárási eljárásnak vetik alá, így (2) általános képletű vegyületet kapnak .
A reakciót ismert eljárással végzik, például a (The Chemistry of Keterocyclie üompounds, 16-80 (1988, Kodsnsha)1f
LShin .Jíkken Ksgaku Koza, 14 (IX) szerk.: Chemical Society of’ Japan 788-796 (1377, Maruzen) ], [S.hin Jíkken Kagaku Kora, 14 (IV) szerk.: Chemical Society of Japan 1879-2406 (1977, Maruzen)), vagy bármely más analóg munka szerint.
A továbbiakban a módszert néhány konkrét példa segítségével szemlélteti ük.
1.0 1’ (1) Abban az esetben, ha H jelentése aminocao-port és A ~ jelentése amlno-, hid.roxi- vagy merkaptocsoport, a (12) .általános képletű vegyületet karbonsavval vagy karbonsavval egyenértékű vegyüiettel reagáltátják, így (1) általános képletö benzoazolszármazékot kapnak.
A reakcióhoz megfelelő oldószer például a viz; éterek, köztük a tetrahídrofurán, díöxán stb.; aromás, szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi stb.; szulfoxidok, például dimetilszulfoxid stb.; alkoholok, köztük metanol, etanol, izopropanoi stb. ; heteroaromás vegyületek, például piridin stb. Ezek az. oldószerek kívánt esetben keverékek formájában is alkalmazhatok.
Megfelelő karbonsavak lehetnek a hangyasav, eceteav, propionsav, hidroxi-aeetsav, fénii-ecetsav stb.
A karbonsavval egyenértékű vegyület lehet savanhídrld, például ecetsávanhidrid stb.; sav-klorid, például acetil-klorid, etil-klór-acetát stb,; ortoészterek, köztük etii-ortoformiát Z3.Si.5ZSE φφφΜ ΦΦ ΦΦ** ΦΦΦΦ
X Φ φ Φ Φ *
X φφφ Φ * φφφ φ V « * » φφ χ ΦΦ * * * például stb.; amidinek, például aceto-amidin stb.; nitrilek, köztük acetonitril stb.
A karbonsavat vagy egyenértékű vegyületet a (X2) általános képletü vegyülettel legalább ekvimole-kuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól /mól (12) vegyület mennyiségben- alkalmazzák.
A reakciót rendszerint -50 ’C és 4-200 °C között, előnyösen 0 °C es +200 öc között, 10 min. és 20 h közötti, időtartam alatt jgzík, (2;· Abban az esetben, ha R
IV es di jelentése égyaránt aminocsoport, a (12) vegyületet alfa-ka.rbonil-karbonil-származékkal reagáltakják, így (1) általános képletü kinoxalin-származékot kapnak.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például a víz; éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xiloi stb,; .szulfoxido-k, köztük a dímetii-szulfoxid stb.; alkoholok, például metanol, etanol, Ízopropanol stb.; heteroaromás vegyületek, például piridín stb.. Ezek az. oldószerek kívánt esetben keverékek formájában is alkalmazhatók.
α-Karboni1-karbonί1-s zármazékként alkaIma zhat ő péIdául glio-xál, etil-glioxalát, piroszolősav-aldebid, 1-feni.l-l, 2-propén-díon. stb.
Az a-karbonil.-karbonil-származékot a (12) általános képletü vegyülettel legalább e-kvimole kaláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól. (12) vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’C é.s +200 ’C között, előnyösen Q ’C és +200 ’C között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át vég73.813/33 φ«*ί >»««
X Φ * * φφφ φ zik.
(.3) Amennyiben R‘~ jelentése alkil-karbonil-osoport és R ' jelentése hídroxi- vagy merkaptocsoport, a (12) általános képletö vegyületet észterrel vagy reakcióképes karbonsavszármazékkal reágáltatják bázis jelenlétében, így (1) általános képletö krornonvagy tlokromon-ezármazékot kapnak.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például az éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb.; .aromás szénhidrogének, köztük benzol, toluoi, xiloi stb.; amid'o-k, például b,N~
-dímetil-formamid stb.; ssulfoxidok, köztük dímetil-szulfoxid stb. ; alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol stb,; heteroaromá-s vegyületek, például piridin stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben alkalmazhatók keverékek formájában.
Észterként etil-forrni át, metil-formiét, etil-acetát, etilbenzoát stb, alkalmazható.
Reakcióképes karbonsav-származék lehet például savanhídrid, köztük ecetsavanhidrid stb., sav-klóríd, köztük acetil-kiorid stb,, ortoészterek, például etil-ortoformiát stb., acetálok, köztük N,N~dimetil~fo.rmamid, dimetil-acetáiofc stb.
Az észtert, a reakció-képes karbonsavszármazékokat és a bázist a (12) általános képletö vegyülettel legalább ekvimolárismennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/m-ól (12) vegyület mennyiségben,
A. reakciót rendszerint -50 ’C és +200 ’C között, előnyösen 0 ’C és + 13Q ’C között, 10 min és 20 h közötti időtartam alatt végzik.
i.*· Amennyiben
73. bl 3 / BSi
R' jelentése alkllcsoport, amelyen a béta- és
ΦΧΦΦ »Φ«Χ «φ «φΦΦ ΦΦΦΧ * Φ » * X Φ « » « φ < Φ φ φ * φ φ χ φ χ »* φ φ» » φφ gamma-helyzetben karfooxicsopo-rt szubsztituens van, a (12) általános képletü vegyüíetet gyűrűzárásnak vetik alá sav jelenlétében, így il) általános képletű, 5-6 tagú szénhidrogéngyürü származék képződik.
Megfelelő oldószerek a reakcióhoz például az araás szénhidrogének, köztük benzol, toluol, xilol stb.; halogénezett szénhidrogének, például metilén-diklorid, kloroform stb. Ezeket az oldószereket kívánt esetben keverékek formájában is lehet alkalmazni V
Megfelelő savak az ásványi savak, például foszforsav, polifoszforsav, kénsav, hidrogén-fluorid stb.; Lewis sav, például foszfor-pentaklorid, aluminium-klorid, cink-kloríd, ón-kloríd stb.
A savat a (12) általános képletű vegyülettel legalább ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-20 mól/mól (12) vegyület mennyiségben.
A reakciót. -50 ’C és +200 cC kozott, előnyösen '0'®C és +130 cC között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át végzik.
Kívánt esetben a reagenseket a fent említett 1-10. eljárásokban oldószerként alkalmazzák annak jellegétől függően.
A fent említett 1-10. eljárásokban a (2), (2a), (.3-), (3a), (4), (4a) , (5), (6) , (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) és (39) általános képletű vegyületeket kívánt esetben só formájában is lehet alkalmazni - Sóként az (1) vegyület sóiról szőlő bekezdésben szereplő sók jöhetnek szóba.
Abban az esetben, ha a (2), (2a), (3), (3a), (4), (4a), (5), (6), (6a), (7), (7a), (8), (9), (10), (11), (12) és (39) általáS13/SS ** χ,φφχ ** **** ***♦ * » * * * φ 4 Φ » * *
Λ tf φ 4 β * 9 * φφ * *4 * ** nos képletö vegyületeknak izomerje, például optikai izomerje,
geometriai izomé r ja,
feleinek a tálé Imán
szolvatált terme kék,
nek a talál mány 1 célj
Amenny iben az
(5), (δ), (€a>, (7)
általános képié tű
0, (11), (12) és (3S) általános képletű vegyöletekfoen hidroxiessoport, aminocsoport vagy karboxicsoport van, ereket a hidroxi-, amino- és karboxicsoport-okat. meg lehet védeni hagyományos védőcsoportokkal. A védőcsoportok szükség esetén ismert eljárásokkal eltávolíthatók.
Az (1) és (la) általános képletö M~(aikoxi-alkii)-N,Ndialkil-aminos:zárm;azékok átalakíthaték további (1) általános képletö Ν- íalkoxi-alkil) -N, N-dialkil-aminoszármazékokká vagy sóikká, a jói ismert reakciók megfelelő kombinálásával, köztük oxidáció, redukció, alkilezés, haiogénezés, szulfonilezés, szubsztitúció, dehidratáiás, hidrolízis stb. segítségével.
Az így kapott (1) általános képletű íí~ (alkoxi-alkil dialkil-aminoszármazékok vagy sóik a szokásos eljárásokkal azonosíthatók és tisztíthatok, például extrakcíővai, kristályosítással, desztilláclóval, oszlopkromatográfiával stb,
A következőkben a (2a) , (4a), (7a), (2), (4), (7), CS) és (12) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük, ezek a vegyületek a találmány szerinti vegyülőLekhez kiindulási vegyület ként szolgálnak,
A (2a) általános képletö vegyület ismert eljárásokkal vagy ?3 .£3C/B£
ΦΦΦΦ φφφφ φφ φφφφ φ Χχ φ φ φ φ ΦΦΦ * φ
Φ φ X φ -X φ X Φ φφ Φ ΦΦ Φ ΦΧ azok kombinálásával előállítható. Például· a (2a) vegyül látható- az itt következő A -eljárással.
&.x. á.T'á s
Ρξΐ y-vX \ ο I -4 - CHO
Rt ,&2 y'V'X , χ
-m-2 «1. 52
VyX ,. x i Ö h —r—tCM3“í-OH
X-A..X Rt «2 χ , .
( ε> Η —ί—rengi—cofd® 'ín [15a] «1 RZ \v< .
i £> s —(tH2H-XS
Rt .ó2
V vX , , i Π íj -í—-CÍM
- ’fn a képletben
R\ R“ és m jelentése azonos a fent megadottakkal;
jelentése ugyanaz, mint az R csoporté., leszámítva az al keniIcsoo-or tót;
, , 7
R. jeiente.se ugyanaz, mint az R csoporté, leszámítva az alkení lesöpörtök;
R jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-csoport? és
X jelentése lehasadó csoport.
A le hasadó csoport lehet például halogénatom, rövid széniánoú alkil-szulfonil-oxi-csoport, aril-szulfonil-oxi-csoport stb.
(A-l) A (13) általános képletű vegyületet szokásos szénláncbövité-s-i reakciónak vetik alá, ekkor (14a) általános képletű vegyüO.SI3/BK *φ Φφ ΦΦΧΛ «φφφ ΦΦΧ» X» φ « Φ Φ Φ φ ΦΦΧ»
X SÍ » ΦΦΦ Φ φφ X < Φ φ Φ letet kapnak.
A reakciót többek között a [Jikken Kagaku Koza, 22 szerk.: Chemical S-ociety of Japan. 54-68 (1992, Maruzen)} munka szerint vagy ezzel analóg módon lehet véghezvinni. A szénláncfeővitési reakcióra példaként említhető a fittig reakció, a Wittig-Horner reakció stb.
(A-2) A (14a) általános képletű vegyületet szokásos redukciónak vetik alá, igy (2a) általános képletű vegyüiet képződik.
A redukciót például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (11) szerk.: Chemical Society of Japan 29-244 (1977, Maruzen) ]: munka szerint vagy analóg módon lehet véghezvinni..
(A-3) A (14a) általános képletű vegyületet a szokásos katalitikus hídrogénezésnek vetik alá, igy (15a) általános képletű vegyöletet kapnak.
A hidrogénezést ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (11) szerk.: Chemical Society of Japan 333-448 (1977, Maruzen)3 munka szerint vagy analóg módon lehet végrehajtani .
(A—4) A (15a) általános képletű vegyüiet előállítására szolgáló másik eljárás a (13) általános képlett vegyüiet szokásos szénláncbővités.i reakciója lehet.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Jikken Kagaku Koza, 21 szerk..: Chemical Society of Japan 124-133 (1992, Maruzen) ] munka szerint, vagy bármely analóg eljárással el lehet végezni.
A szénláncbővítésí példára konkrét példaként említhető a Wittig (A“5;
) általános képletű vegyületet szokásos
3.31372
4 Κ*** **♦* « » * * $ « * β ♦ * * «« * ** ciániáálásnak vetik alá, így .a (17a) általános képletű vegyületet kapj a k.
A reakciót ismert eljárással, például a (Shin Jikken Kagaku Kora, 14 {111} szerk. ; Chemical Soeiety of Japan 1428-1484 (1977, Haruzen)} munka szerint, vagy bármely analóg eljárással el lehet végezni.
(A-6} A (17a) általános képletű vegyületet a szokásos hidrolízisnek, észterképző alkohoíízísnek vagy redukciónak vetik alá, fém-hidrid, például diísobatíl-ai.urnánium-hidrid stb. felhasználásával, így (ISa) általános képletű vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárásokkal, köztük, a (J'ikken Kagaku Köze, 22 szerk.; Chemical Soeiety of Japan 1-83 (1992,
Maruzen) }, a (Cikken Kagaku Koza, 21 szerk.; Chemical Soeiety of Japan 72-97 (.1992, Maruzen)}, vagy bármely analóg eljárással végre lehet hajtani.
(A-7) A (15a) általános képletű vegyületet a szokásos redukciónak. vetik alá, így (2a) általános képletű vegyületet kapnak.
A redukciót ismert eljárással végzik, köztük a (Shín Jikken
Kagaku Koza, 15 (11} szerk. ; Chemical Soeiety of Japan 2 9-244 (1977, Maruzen)] munka szerint, vagy bármely analóg eljárással.
Hosszabb szénláncú (2a) általános képletű vegyület előállít12 ható a (15a) általános képletű vegyü létből kiindulva, ahol PŐ jelentése hidrogénatom, az (&-1), (A-3) és (A-4) reakciók megismétlésével .
A (4a) és (7a) általános képletű vegyületek előáliíthatók ismert eljárásokkal vagy ezek megfelelő kombinálásával, köztük az itt következő B· eljárással:
eljárás ?3.'3Ϊ3/·£Ε
Rf
RÍ
Β2 ( ί> Η -~ί—-OK *- * χ ,/>ί ' 65-(-7
Γ2&1
Χ2~+Χί7£~~-.Χ8 'ϊ)/5 •ΠΊ (20«Ι *, RÍ
X2~(ch2^-XS
Rt
RÍ φφκφ Μ** ΦΦ** * * Φ X ♦' * « * * # * *
Κ φ Φ X Φ Φ * Φ #» Φ ** * **
,..R2 jiTXT’é ' χ (3¾ rw
R2
X-V , χ ( o is —ó-ckj-I--—q4'-ch>ó-oíí [21al
UHs^O-í-CKs^-COOH a képletben 12 2 x f R , X , m és n jeientese azonos a fent megadottakkal;
R14 jelentése rövid szénláncú alkoxi-, diaiki1-amino- vagy -ciklikus- aminoesoport; és 6 7
X és X jelentése egymástól függetlenül halogénatom.
A „ciklikus aminoesoport kifejezés 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrűs ciklikus amínocsoportot jelent, amely egy nitrogénatomot tartalmaz he-ter-oatómként a gyűrűben, és emellett tartalmazhat egy vagy több oxigénatomot vagy kénatomot, ilyen például a pirrolidinil-, piperidin.il-, morfolil-, tiomorfolil- stb. csoport..
(8-1) A (2 a) általános képletü vegyületet (18a) általános képleté vegyülettel reagálta!ják, igy (7a) általános képletü vegyület képződik,
A reakciót ismert eljárással, például, az 1. előállítási eljárással azonos módon .lehet megkapni.
(B-2) A (2a) általános képletü vegyüietet (19a.) általános képiérrsn/ms «««♦ βίί* *·* *«**
X Φ Φ « · * » 9 * Φ Φ Φ
ΦΦΦ 0 Φ Φ Φ Φ
Φ XX * *Χ tű vegyülettel reagálhatják bázis jelenlétében, így (20a)· általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót Ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (X) szerk.: Chemical Society of Japan 567-611 (1977,
Maruzen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon végezhetik.
A bázis lehet például szerves vagy szervetlen bázis, köztük fcrieti1-amin, díizopropíi-etil-amin, 1,S-dia.zabicik.lo |5.4.0]undec-7-én, páriáin, natrium-hidroxíá, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, fémnátrium, ütium-diizopropil-amid, n-butil-litium, kálium-terc-butoxid stb.
Megfelelő oldószerek például a. viz; halogénezett szénhidrogének, például matilén-díklorid, kloroform stb.; éterek, köztük tetrahidrofurán, dioxán stb.; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xílol stb.; szulfo-xidok, például dímetil-szulfoxid stb.; amidok, például K,N-dímetil-tormamid stb.; észterek, például etil-acetát stb.; ketonok, köztük aceton, metil-etil-keton stb.; nitrilek, például acetonitril stb.; tercier alkoholok, például terc-butanol stb.; heteroaromás vegyületek, például pírídin stb. Szék az oldószerek kívánt esetben használhatók kévé rék forma jában is.
A (19a) általános képletű vegyületet és a bázist a (2a) általános. képletű vegyülettel ekvimolekuláris mennyiségben, előnyösen 1-20 mól/mól (2a) vegyület mennyiségben alkalmazzák.
A reakciót rendszerint -50*C és +200 ÖC között, előnyösen 0 SC és 4-15Ό °C között, 10 min és 20 h közötti időtartamon át végzik.
(B-3) A (2öa) általános képletű vegyületet a szokásos észtervágy axnídhidrolí zis nek vetik alá, igy íéa) általános képletű ve?3:..S'Í3/BE
4
*.»♦·»·.*·«·»* »* ******** Λ V * » * *
Φ * * * * „ * χ X « * * * * * gyű1et kép ződi k.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Theodra W. Sreen; Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiíey and Sons, Inc,} munka szerint, vagy bármely analóg eljárással végzik.
(8-4) A (4 a) vagy (2öa) általános képletö vegyületet szokásos redukciónak vetik, alá, így (21a) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Ko-za, 15 (115 szerk.: Chemical Society of Japan 26-24 4 (1977,
Mara zen.) ] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.
(B-5) A (21a) általános képletű vegyöletet halogénézó szerrel vagy szul.fonilező szerrel reagáltatják bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (7a) általános képletö vegyületet kapnak.
Megfelelő oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, köztük a metilén-diklorid, kloroform stb,; éterek, köztük a tetrahidrofurán, dioxán stb,; aromás szénhidrogének, például benzol, toiuoi, xilol stb,; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid stb.; amidok, például N,N-dimetil-formamid stb.; észterek, köztük, etíl-acetát stb.; nitrilek, például acetonitril stb. Ezek az oldószerek kívánt esetben keverékek formájában ís alkalmazhatók.
A megfelelő bázisok az adott esettől függően lehetnek szerves vagy szervetlen bázisok, például trietil-amin, diizopropll-etil-amin, 1, .»-~diasabicíklo[5.4.0 j undec-7-én, piridin, kálium-terc-butoxid, nátrium- karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrid stb.
A halogénező szer lehet például foszfor-oxi-^kloríd, foszforoxi-hromid, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, tionil73.m/BK ♦ίφ «ΦΧ«
-kiorid stb,
Szulfonilező szer lehet például a metánszulfonil-kiorid, p-1oluo1 s zu 1 főni 1 - klór iá. stb.
Ά halogénezö szert és a szulfonilező- szert a (21a) általános képletü vegyülettel legalább ekvimole-fculárís mennyiségben alkalmazzák, előnyösen 1-2 mól/mól (21a) vegyület mennyiségben.
A reakciót rendszerint -50 ’c és t200 eC között, előnyösen ö nC és 50 ’C között, I — TO min és 30 h közötti időtartamon át végzik.
A fent -említett A és B eljárásokban a (13}, (14a), (15a), (16a), (17a), (2a), (4a), (19a)·, (20a) és (21a) vegyületek kívánt esetben alkalmazhatók só formájában is. A sók azonosak az (1) általános képletü vegyületre vonatkozó- bekezdésben említett sókkal.
A fent említett A és- 8 eljárásokban a (13), (1.4a), (ISa), (16 a) , (17a), (2a), (4a), (19a), (2öa) és (21a) vegyületek lehetnek izomerek is, például optikai izomerek.,, geometriai izomerek, fcautomerek stb. Tehát az összes Izomer alkalmazható- a találmány céliára. A vegyületek hidratált vagy szolvatált származékai és összes kristályformája szintén megfelel a találmány céljaira.
A (13) , (14a), (15a) , (ISa), (17a) , (2a) , és (21a) vegyuletekben előfordulhat aminocsoport vagy karboxi-csoport. Ilyenkor ezeket a csoportokat meg lehet védeni hagyományos védőcsoportokkal, majd a- reakció után ismert eljárással el lehet távolítani a védőcsoportokat.
A (2) általános képletü vecyület előállítható ismert eiiánxoroxx-csoport,
73, m/BE φφφφ Φ χ φ * χ » φ « φ φφ #*«« Κ Φ φ φ Φ Φ * Φ
Φ « * Φ φ X X Φ Φ
Φφ Φ ΦΦ rássai, vagy ilyen eljárások, megfelelő kombinálásával, Például előállítható az itt következő C eljárással.
C eljárás wx l q s ——CHO ···_-< .>
Rt
-z
RS
st <sZ
Í23]
Z2 sr;i [15 a]
..Rí
Β2 —j—COOH
(15&I “f—ewz—coFrt·*
ZcorO w
P«~COR12 R!S [24} ’VvZ
I ?si { 0 j—^Η2·ΐΧ|·ΌΟΗ^ ·-* [IS] ^3 í £2 | ~vj^v4o—'iX^
V.,0,0 Ό : · [151 ,R2 í T~ I j~C—j~ŐH X/m
x. y yC t ö I -4-í-CH2->”CN' v Ό <m [17a] v-y-oZ ;*η
Í £5 H -4—CHai-C-fCN x—,χ,ο u.!
[17] st ,.sv ' vdZ
{ 65ϊ
Qc|^ [2] co^^H44-f-<J * ' «Ζ £253
I RÍZ ?
fo.
?j,Si3/SE
Rt Λ2 ; <
VvX í? 5 { D ; ~+~0K7Í“C;—RCOR32
Ua
RS l2S] RVyZ íZ„ ( 0 ;S —CH^pC—ZZ es?:
νγΧ hsVj
Ö ι: ~~ί— •M 1 is / >* [28] { ö ; —i-CH-S-j—C í-Oí-i
XZ' [2] t és i
ÍTÍ
Jp5
Ci-Í—fP?
Λ® i v
HSV
C 0 « -t—CHzHZ i sU í .
·. /m· ·
Xí2' [27] a képletben
R2, R'Z m és X jelentése azonos a fent megadottak
3.4
R jelentess rövid szénláncú aikoxí-csoport;
5
R' jelentése hidrogénatom, rövid szénláneű alkílcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karöonil-csoport?
BZ jelentése cianocsoport vagy rövid szénláneű aXkoxi-karhoníicsoport; és
BZ ’ j elentése hidrogénatom, cianocsoport, karboxicsoport vagy rövid szénláneű alkoxí-karbonil-csoport.
í€-3J A (13) általános képietü vegyületet szokásos epoxídálásnak vetik, alá, így »22} általános képietü vegyületet kapnak.
Az epoxídáiást ismert eljárással, például a ÍShín Jikken
Bagaku Kosa, 14 (I) szerk.: Chemical Socisty of Japan 5S3~vö7
73.8Í.3/3E (1977, Ma.ru zen Π munka szerint# vagy bármely analóg módon végzik.
(C-2) A (22) általános képletö vegyüíetet redukciónak vetik alá, igy (2) általános képletű vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, köztük a [Sh.in Jikken Kagaku Ko-za, 15 (II) szerk.: Chemical. Society of Japan 227-228 (1977,
Maruzen)j munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.
(C-3) A (23) általános képletű vegyüíetet a szokásos, szénláncbővitési reakciónak vetik alá, így (15a) általános képletű vegyüXetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással# vagy a [Sóin Jikken Kagaku Koza, 14 (II) szerk.; Chemical Society of Japan 1031-1032 (1977, Márüzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik.. Konkrét példaként említhető a szénláncóővításí reakcióra az ArndtEi start stb. reakció.
(C~ 4) A (15b) általános képletű vegyüíetet redukciónak vetik alá, így (2) általános képletű vegyüiet képződik,
A reakciót ismert eljárással, köztük a (Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (l) szerk. : Chemical Society of Japan 474-477 és 512520 (1977# Mar üzen)} munka .szerint, vagy bármely analóg módon ?3.313/8E (C-5) A (15a) általános képletű vegyüíetet át lehet alakítani (15) általános képletö vegyületté, a. (15a) vegyüiet alkilezésével.
Az alkilezést. el lehet végezni ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (II) szerk.: Chemical Society of
Japan 537-1-062 (1.977, Maruzen)) munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C--6) Másik megoldásként a (Χδ) vegyületet (24) általános képiétű vegyülettel lehet reagáltatni. Ezzel az eljárással elő lehet állítani a (15) általános képletű vegyületet..
A reakciót el lehet végezni ismert eljárással, például a (Shin Jifcken Kagaku Róza, 14 (II) szerk.: Chemical Socíety of Jap-an 637-1062 (1977, Mara zen) j munka, szerint, vagy bármely -analóg módon.
A reakcióban a hidrolízist és a dekarboxilezést a reakció befejeződése után. ismert eljárással meg lehet valósítani, a körülményektől függően.
(C-7) A (16) általános képletű vegyületet a szokásos cianidálási reakciónak vetik alá, így (17} általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (A~5) eljárással végzik.
(C-8) Másik változatként a (17a) általános képletű vegyületet szokásos alkilezésnek. vetik alá. Ezzel a módszerrel a (17a) vegyüiet átalakítható (17) általános képletű vegyületté.
Az aikilezési reakciót ismert eljárással el lehet végezni, például a [Shin Jikken. Ka-gaku. Koza, (111) szerk.: Chemical
Society of Japan 1447-1448 (1977, Maruzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C-9) A (17) általános képletű vegyületet szokásos hidrolízisnek, észterképzó alkoholizisnek vagy redukciónak vetik alá fémhidriddel, például diizobutil-aluminium-hidriddel stb., így (15) általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással, például az (A-6) módszerrel végzik el.
73.SI3/3S
Οΰ ♦ <« ΦΦΧ* **Φ* ί Φ « Φ * * * Φ Φ 9 * *
ΦΦΦ Φ -X * Φ * φφ χ ΦΦ * **
jelenlé bében, 1 gy (2) ált.
A reakciót ismert el
Jikken Kagaku Koza, 15
ccmlrrt'
478-4SS és 524- -529 (1977,
(C-1Q) Α (15) általános képletű vegyületet, ahol R*’' jelentése hidrogénatom, a. szokásos epoxidálásí reakciónak vetik alá, így (25) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (C-l) eljárással lehet elvégezni.
{£-11} A {25} általános képletű vegyületet a szokásos redukciónak vagy györűnyitő reakciónak vetik alá, szerves- fémvegyüle-t alános képletű vegyületet kapnak, járással lehet végezni, például a (Shín (I) szerk.: Chemical Society of Japan 24-529 {197?, Marazen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C~12) A (15) általános képletű vegyületet szokásos redukciónak vagy szerves fémvégyület-addíciónak vetik alá, így (2) általános képletű vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással, például {£-<} eljárással végezhetik.
-ς z\ (ü-13) A {15} általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidroxicsport vagy rövid szénláncú alkoxi-cs-oport, át lehet alakítani (27) .általános képletű vegyületté a (2:S) általános képiéin xu vegyület kondenzálásával. Abban az esetben, ha R jelentése hidroxlcsoport, a (15-} általános képletű vegyületet reakciőképes származékká alakítják a kondenzációs reakció előtt.
A. reakciót ismert eljárással, például a [Shin -Jikken Ka.gaku Róza, 15 (11} szerk,: Chemical Society of Japan 767-775 (1377,
Haruzen) J munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik..
(£-14) A (17? általános kéoietü vegyületet kondenzálásnak vetik ?3 .sn?'®£
5’ * ί * * « β « φ
ΦΦ * Φφ Φ ΧΦ alá (2€) általános képlstű vegyülettel, igy a (27; általános képletü vegyület keletkezik.
A reakciót el lehet végezni ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 15 (IX) szerk, : Chemical Soeiety of Japan 808-811 (1377, Marüzen)) munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(C-15) A (27) általános képletü vegyületet a szokásos hidrolízisnek, majd dekarhoxilezésnek vetik alá, így (28) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku
Kora, IS (II) szerk.; Chemical Soeiety of Japan 808-811 (1977,
Marüzen)] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik, (C-16) Másik változatként a (15) általános képletü vegyületet,
Ί 2 ahol R~ jelentése hidroxiosoport vagy rövid szénláncü alkoxicsoport, az ismert redukciónak vagy szerves fémvegyületaddíciőnak vetik alá, ily módon (28) általános képleté vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, IS (II) szerk.: Chemical Soeiety of Japan 656-662 és 775—792 (1977, Maruzen}] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik. (C-17) A (17) általános képletü vegyületet redukciónak vagy szerves fémvegyület-addicíónak vetik alá, így (28) általános képletü vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással, például a [Shin. Jikken Kagaku.
Koza, 15 (II) szerk. :: Chemical Soeiety of Japan 652-656 és 808-810 (1977, Maruzen}] munka szerint, vagy bármely analóg módon végzik,
C-18) A (28) általános képletü vegyületet redukciónak vagy
73.313/SE
ΦΧΦΦ ««φ» φφ »ΧΦΦ φφφφ * φ φ » φ φ « X X Φ Φ φ « φ * β ♦ φ * X
ΧΦ Φ ΦΧ Φ φφ szerves fémveg.yülette.1 való addícióna'k vetik alá, így (2) álta lános képletü vegyüietet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a (C~4) módsze szerint.
A {4} és (7) általános képletü vegyületek előállíthatók is mert eljárásokkal, vagy azok megfelelő kombinálásával. Például vegyületek előállíthatók Ώ eljárással, amelynek leírása itt kö vetkezik.
D eljárás ’ ~ T
R'
Rí ,R2 / R5\ •C—éöH
X2~|-o~-txs [18] R1 ÍA8^
V.
[23 i 37 í \ R® /
Rí
R2
RS .«i
R7 {' n | -4--CKs-:-0-f-0-4-6.....foOR'iS i ás
V RS í
Rí [20] π-·} ;rsv dq ; f t i i s •CHj-í—C—HO—rt—J-COOH t 1» I í 1« í í &s 1 ro VR® j [4]
Rj \ pH-~RJ7 \*'£ 126]
Rt ν'
XS-j-G-j-OR^ \ í rS /
W /n
Í Ϊ l •τ—C H ?*~”C --+-0Ί RS ;
' zro [7] • R' <
} t 1 . „
U» i ,R2
Rí
Rt ;rs\ ·; ί ί I í i !
•í—CMs~i“-ó“j--o-f-g—«w l H& í
R® /
V Ín [21] „A2
C3: ' ..i
I R5 \ —CH 2 *j—C—|~O~ [30] 'ro ( R® í i r>-1
HM if i / ς p-C-fOH-c......;~í ,.R'!5 l RS / i R® ί p'-RÍ?
' ’ro ' Ö-4 Rt® [32]
73.313/83
444 4 φκψφ «φ «χ«φ »4 4» * 4 X 4 4 4 χ 4 4 4 4 4 β * 4 » * » X •4 4 4 44 * ·♦* a képletekben 1 ζ ς r\ w η ’** η , η ,
Í\ f λ\ f ’ί\ „15 „1.6 „17 ..2 „,6 ,,ΐ
R f R / R , X ι X , X f m e s leütése azonos a fent megadottakkal;
R jelentése hidroxicsoportot védő csoport, amely bázikus feltételek mellett nem reakcíóképes; és 3
X jelentése nalogenatom.
Olyan védöcscportra, amely nem reakcióképes lúg-os közegben, példaként említhető a rövid szénláncű aíkiícsoport, például terc-butíl- stb. csoport; rövid szénláncű alkenílesoport, például allil- stb. csoport; aril-rövid szénláncű alkil-csoport, például benzii-, p-metoxi-benzii-, 3,4-dimetoxi-benz.il-, difeníl-met.il-, tritil- stb. csoport; oxigéntartalma és kéntartalmú heterocikllkus csoportok, köztük tetrabidrofuril~, tetrahidropiranil-, tetrahidro-tiopiraníl- stb. csoport; rövid szénláncű alkoxi-rövid szénláncű alkil-csoporfcok, például metoxí-metíi-, 2-(triroetil-szílil)-etoxi-metil-, l-metoxí-z-metoxi-efil- stb. csoport; szubsztituált. szililesoportok, köztök terc-butil-dimetii-szili!-, difeníl-meti1-szi.lil- stb. csoport.
(D-l) A (2) általános képletű vegyületet (18) általános képletű vegyüiettel reagálta!ják, igy (7) általános képletö vegyületet kapna k.
A reakciót ismert eljárással, például az I. előállítási eljárással valósítják meg.
(D-2) A (2) általános képletű vegyületet (29) általános képletű vegyüiettel reagálta!jak, majd a védőcsoportöt eltávolítják, így (21) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például, az 1. előállítási el54 ««80 »»♦« «'««« Χ«φφ
0 0«· 0 « ««00 X
0 0 « 0 « 0 0
0Χ 0 0 0 ·8· 0 0 járással végzik, majd eltávolítják a védőesoportot.
(D-3) A (2) általános képletű vegyüietet (13} általános képletű vegyülettel reagáltatják bázis jelenlétében, így (20) .általános képletű vegyüiet keletkezik.
A. reakciót, ismert eljárással végzik, például az 5. (1) előállítási erjárással.
(D-4) A (2Ö) általános képletű vegyüietet éter-· vagy amidhidroiizisnek vetik alá, így (4) általános képletű vegyüiet képződik.
A reakciót ismert eljárással végzik, köztük a (3-3) eljárás(D-5) A (4) vagy (20'} általános képletű vegyüietet redukciónak vagy szerves .fémvegyülettel való addiciönak vetik alá, igy (21)· vagy (30) általános képletű vegyüietet kapnak.
A redukció vagy a szerves fémvegyület addíciója ismert eljárással megvalósítható, például, a (C-1.2) vagy (C-16} eljárással. (D--6) A (4) általános képletű vegyüietet reakcióképes származékká alakítják, majd kondenzálásnak vetik alá (25} általános képletű vegyülettel, Így (31} általános képletű vegyüiet keletkezik.
A reakciót ismert eljárással, például (G-13) eljárással végzik.
(D-7) A (31) általános képletű vegyüietet a szokásos hidrolízisnek vetik alá, majd dekarhoxiiezik, igy Í3Ö} általános képletű vegyüietet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, köztük a (C-15) eljárással .
(D-8) A (30} általános képletű vegyüietet a szokásos redukciónak vagy szerves fémvegyülettel való addiciönak vetik alá, így (21) 73.S13/BE
Oö
Φ*χφ ΧΦΦ* *φ ».φ·«.» φ*Φφ X 9 X ♦ X φ * ΦΦΦΦ «
Φ Φ Φ ΦΦΧ Φ φ φφ φ φ φ φ «φ általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (C-4) eljárással valósítják meg.
(D-9) A (21) általános képletű vegyületet halogénező- szerrel vagy szulfonilező szerrel reagáltatjáfc bázis jelenlétében, így (7) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, például (B~5) eljárással végzik.
A (8) általános képletű vegyületet elő lehet állítani ismert eljárással vagy azok megfelelő fcomboináiásavai, például az itt következő B eljárással.
eljárás r2 i ; ; ίχ s V.....Usí W .✓R3 [32]
Rt
V'v'X /*Μ «3 ( 0 Η A--CH2-- -C-4-O-4-0—r-CONH ; ί .. ί : : _ :
ί ,t8 1 •FTí [4] ;33]
Rt ( oJ t_pcHírj
_..A\. θθ '
\ RS/ iás ?
'· ói ró
Κ2^
Γ eb ί ϊ ί } ϊ ϊ χ;: ) RS ; ί £8 i Η ' én ' *π a kénletekbe ,ι .8 ..2 , r ; r\ R~, R , R , R' megadottakkal.
(E-l) A Í4) általános képletö vegyületet (32) általános képletű. vegyülettel reagálta!ják, így (33) általános képletö vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végzik, például a 2. (1)
73:..B'13:/LiSX, m és n jelentése azonos a fent előálletű veqvületet redukciónak vetik alá, ου
4*** 4·Χ Χ«*4 «ΖΧ44
9 4 «γ * 4
X X 4> 4 4
4 * 9 4 * # 4 »Χ * Χί & 4» litási eljárással.
(S-2) A (33) általános így (8) általános képletű vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással, végzik, például a 2. (2) előállítási eljárás szerint, (E-3j A (7) általános képletű vegyületet (32) általános- képletű vegyülettel reagáltakják bázis jelenlétében vagy távollétében, igy (8; általános képletű vegyületet kapnak,
A reakciót ismert eljárással, köztük 3. előállítási eljárással végzik.
A (12) általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal elő lehet állítani, péIdául az itt következő F eljárással.
F eljárás
R2 / R§
4--CH2-j-C.....-OH
R6 vn
X3/ \ y
R?
-c-4-coM x R»/ ) t-1
139]
-R3
R-4
RÍÖ^ RlN \-A .^Z ; κ» \ ; r/ \ R3 —f~CH2ZŐ—-O-1-C---CON i XN N - ! t i Rb ;
'ÍV
R? !
χ1—; —Ö—i~
3] v >’n
JR3 \ / E5) ( ö7 ) R3 s /
Rí
2-----( És / ( RS í A • rs a képletekben „2 _3 r.4 _.5 „S
K ! R , R , R , R , R ,
R‘ R~ f R ' , X~, XN m és n jelentése azonos a fent megadottakkal.
(F-l) A (34) általános képletű vegyületet (33) általános képletű
3.. 8* 3/BE
Φ X * « X *
XXX X * Φ Φ X »ί * X* X ΦΦ vegyülettel reagálhatják, bázis jelenlétében, igy (35) általános képletű vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például az 5. eleai irtási e.r garassal(F-2) A (35) általános képletű vegyüíetet redukciónak vetik alá, így (12) általános képletü vegyüíetet kapnak.
A reakciót ismert eljárásai végezhetik, például a 2. (2) előállítási eljárással.
(F-3) A (34) általános képletű vegyüíetet (3) általános képletű vegyülettel reagálta!j.ák bázis jelenlétében, így (12). általános képletű vegyüíetet kapnak,
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például az 1. előállítási eljárással.
Másik változat szerint a (12) általános képletü vegyüíetet elő lehet állítani más eljárással, (34) általános képletű vegyület kiindulási anyagból, az (1) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárással, annak kiindulási anyagából.
A következőkben látható, hogy a (13) és (23) általános képletű vegyületek, amelyek kiindulási anyagok a kiindulási intermedierek előállításához, -előállíthatok ismert eljárásokkal, vagy azok megfelelő kombinálásával, például az itt következő eljárásé- k. kai .
73.313/BS
Φφφφ φφφφ φφ «»««*««« Φ Φ Φ Λ φ χ
Φ * Λ Φ a φ
X * * χ φφφφ «Φ Φ χχ Φ Φφ far«
a képietekben
E? ‘ '· z ? 10 1 R\ R '\ R és D jelentése azonos a fent megadottakkal;
219 jelentése hidrogénatom vagy karboxicsoport védőcsoportja; és
0
X j e 1 en tés e ha 1 ogén.at om.
(G- 1) A (36) általános képletű vegyületet szokásos györüsárásí
tea .kciónak vetik alá, így (3?) általános képletű vegyületet kap-·
Γΐή$ k
A. reakciót ismert eljárással végezhetik, például a
[Chemistry of R.eterocyclic Compounds, 16-80 (1988, Kodansha} j, vagy a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (IV) szerk.: Chemical
Society of Japan. 1879-2406 (1977, Maruzen) 3 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
»φφ* ««»« φφφφ φφ φφφφ fc a φ fc φ φ φ * * φ φ fc fc φ φ fc « φ « φ φφ * »fc fc φφ (G-2} Α (37) általános képletü vegyületet a szokásos oxidációnak vetik alá, Így (13} vagy (37) általános képletü vegyületet kapnak.
A. reakciót ismert eljárással végezhetik, például a [Shin Jikken Kagaku Koza, 14 (11} szerk.: Chemical Society of Japan
636-643 és 922-926 (1977, daruzen}1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(G-3) Másik változat szerint a (37) általános képletü vegyületet szokásos halogénezési reakciónak vetik alá, így (16b! általános képletü vegyületet kapnak, majd a (16b) vegyületet oxidálják, igy (13) általános képletü vegyület képződik.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például a (Shin Jikken Kagaku Koza, 14 {11} szerk.: Chemical Society of Japan 331-344 (1977, Maruzen! j vagy a [Shin Jikken Kagaku. Koza, 14 (II) szerk.: Chemical Society of Japan 636-643 (1977, Maruzen) 1 munka szerint, vagy bármely analóg módon.
(G-4) A (38) általános képletü vegyületet szokásos gyűrűzárási reakciónak vetik alá, igy (23) általános képletü vegyületet kapnak.
A reakciót ismert eljárással végezhetik, például a aistry of Heterocyciic Cömpounvagy a [Shin Jikken Kagaku Koza, _ bármely analóg módon végzik
A G eljárás gyűrűzárá (2a), (15), (15a), (15b), képle tű vegyületekhez.
ömpounds, 1S-8C ‘ .*‘7 f> fi ? 1 v b b,
Koza, 14 (IV } szerk.
i / ? ίΛί<Λ.:. i.4 Z/ en) ] munka .szs
módszerét a lka) Ima zni ie)
)}, (20a), (21) és (21a)
Φ Φ 4c φ χ* ΚΜ« *φφφ Φ * φ X * Φ
Φ * 9 Φ Φ » * * Κ χ Φ<Φ χ
X Φ Φ X 9 9 «φ
A fent említett C# 9, Ε, F és G eljárásokban
«), (7), (8), {12} , (13), (155, (15a), a (2 5, (35, (16 5, (16b), (175, (17a), (18), (19) f \ ·*> V Í f (275, (28), (29), ( (215, (225, (23), (31), (32}, (33), # (37), (385, és (39) általános képletű vegyületeket kívánt esetben só formájában ís lehet alkalmazni. A sók. azonosak az (1) általános képletű vegyületekkel kapcsolatos bekezdésben szereplő sókkal.
Amennyiben a (2), (3), (4), (7), (8), {12}, (135, (155 , (15a), (15b), {16}# (16b), {17}, (17a), {18}# (195, <205, (21), (22), (23), (245, (25), {.26}# (27), £28}.# (295, (30), (31), (32), (33)'# .(34), {35}# (36), (37), (38), és (395 általános képletö vegyületeknek iozmerje, például optikai ízomerje, geometriai izomerje# tautamerje stb. van, ezek az izomerek mind .alkalmazhatók a találmány céljára. Továbbá a vegyületek hidratált és szolvatált származékai, valamint az összes kristályforma szintén megfelel a találmány céljára.
A (25, (35, (4), (7), (8), (12 5, (13), (15) # (15 a), (15b),
(16), (16b) , (17' 5 , (17a) , ílS), (19), (20), (21) , (.22}., (23),
(24 5 , (25) , (265 , (275, (28), (29), (305, (315, (32), (33),
•{34}, (35), {.36}# (37), (385, és (39) általános kép letü vegyüie-
t e k n érne 1 y i ké ben. előfordulhat h; idroxicsoport, amint ocsoport vagy
ka rbo xi c soport. I Székben az ese: tekben a híd: roxi-# amino- vagy
karboxicsoportot · meg lehet védeni, majd a véd őcsoportokat el le-
hét. távolítani a reakció után, i smert eljárás s a 1, a körülmények-
nek megfelelően.
A találmány szerinti vegyül et gyógysser készí tm énnyé alakít-
C, Sí ΐ /BE ható, például orális szerré {tabletta, kapszula, por, .granulátum., f ínomszemcse, pirula, szuszpenzió, emulzió., oldat, szirup stb.), injekcióvá, kúppá, külső használatra szánt termékké (kenőcs, tapasz stb.), aeroszollá stb., .a találmány szerinti vegyület összekeverésével különböző -gyógyszeripari adalékanyagokkal? például gyógyszerészeti segédanyaggal, kötőanyaggal, dezintegrátorral, dezintegrálás-csökkentővel, megszilárdulást - adhéziót megelőző szerrel, kenőanyaggal, abszorpcíós-adszorpciós hordozóval, oldószerrel, töltőanyaggal, izotonizáló szerrel, oldódást segítő segédanyaggal, emulgeálőszerrel, szuszpendáló szerrel, sűrít övei, bevonószerrel, abszorpciófofcozóval, zselésitést -· koagulációt elősegítő anyaggal, fénystabilizálóval, tartósító szerrel, nedvességállást fokozó szerrel, emulzió-szusz.penziódiszperzió stabilizáló szerrel, színvédő szerrel, dezoxigénező antioxidánssal, illatosító szerrel, színezőanyaggal, formázószerrel, hafozásgátlóval, csillapítószerrel, antísztatízáló szerrel, pH-szabályoz.ó puff erre 1 stb.
A fent említett szerek a hagyományos eljárásokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. Az orális szilárd készítmények, például a tabletta, por, granulátum stb. elöáHíthatók a szilárd készítményekhez megfelelő- szokásos módon gyógyszeripari adalékanyagokkal, ilyenek például a gyógyszerészeti segédanyagok, köztük a laktóz, szacharóz, nátrium-kioríd, glükóz, keményítő, kalcium-karbonát, kaolinit, kristályos cellulóz, vízmentes kalciumhidrogén-foszfát, részlegesen előzselatinizált keményítő·, kukoricakeméhyitő, alginsav stb.; kötőanyag, például sima szirup, glükőzoldat, keményítőoldat, zselatínoldat, poli(vinil-alkohol),
73.3I3/BE **44 64»« »« ««44 4444
4 4 X 4 4 «464 χ * 4 « 4 4 4 4 «
X 6 4 «4 « 44 pol.i (vinil-éter), poii (vinil-pirrolidon)·, (karboxí-metíi) -cellulóz, seliak, metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-alginát, gumiáré··· bikám, (hidroxi-propíl): -metil-celluióz, (hidroxi-propíl) -cellulóz, víz, etanol stb.; dezintegrátor,· például száraz keményítő, algins-av, aga:r por,· keményítő, térhálós poii(vinil-pirrolidon)·, térhálós nátrium- (karboxi-metil) -cellulóz, kalcium- (karboxi-metil)·-cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát stb.; dezintegráció szabályozó, például sztearil-alkohol, sztearinsav, kakaóvaj;, hidrogénezett olajok stb.; szilárdulást-tapadást. megelőző szer, például a 1 um 1 n i um -s zi11kát, kálói um~h.i dr o gén - f o s z f á t ,· na g n é z i w- ox i d, tálkám, kovasavanhidríd stb.; kenőanyag, például Carnauba viasz, enyhe kovasav, alumínium-szilikát, magnézium-szilikát, keményített olajok, keményített növényolaj-származékok, szezámolaj, fehérített méhviasz, titán-oxid, szárított alumínium-oxid gél, sztearinsav, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, talkum, kaicium-hídrogén-foszfát, nátrí um-lauril-s.zulfát, poiietílénglikol stb.; abs-zorpoíópromotar, például kváterner ammóniumsók, nátrium~lauril~szu.l.fát, karbamid, enzim stb.; abszorpciós-adszorpeíós hordozó, például keményítő, laktó2, kaolinit, foentonit, kovasavanhidrid, hidratált szilicíum-dioxid, magnézium-mefcaszilikátaluminát, kolloid kovasav stb.
Továbbá a tabletták bevonhatók a szokásos bevonatokkal az adott helyzetnek megfelelően, például cukorbevonattal, zselatinnal, gyomor-bélrendszerben oldódó bevonattal, bélben oldódó bevonattal, vízoldható filmbevonattal, stb.
Kapszulák előállíthatók a fő összetevő keverésével fent említett gyógyszeripari segédanyagokkal, majd a keverék töltésével
3·. SÍ 3/be:
ΦΦΦΦ Φφ»φ ΦΦ ΦΦΦΧ φφφφ * Φφ φ. X φ λ φφφ φ «
Φ Φ Φ φ « β Φ Φ
Φ Φ Φ φφ Φ. X » kemény zselatinkapszulává, lágy kapszulává stb.
Elő lehet állítani továbbá a találmány szerinti vegyületből vizes vagy olajos szuszpenziót, oldatot, szirupot vagy elixírt a fent említett különböző, folyékony készítményt képző adalékanyagokkal való keveréssel, majd a keverék szokásos kezelésével.
Kúpokat elő lehet állítani megfelelő abszorpciósegítő szer hozzáadásával a políetí lénglikolhoz, .kakaó-vajhoz, lanolinhoz? hosszú szénláneó alkoholhoz, hosszú szénláncú alkohol-észterhez, zselatinhoz, félszintet ikus giiceridhez, Witepsolho-z stb,, így a keverékből gyógyszerkészítményt lehet készíteni.
Injekciók előálííthatók a szokásos módon, folyékony készítmények. elóálIrtására szolgáló gyógyszer-adalékanyagok alkalmazásával, ilyenek például a hígítók? köztük a víz, etil-alkohol, Macro-gol, propílénglikoi, citxomsav, ecetsav, -foszforsav, te sav, nátrium-laktat? .kénsav, nátrium-hidroxid stb, ; pH-szabályoző és puffer, például nátrium-extrát, nátri-um~ace-fcát, nátrium-foszfát stb.; stabilizátor, például nátrium-pirofőszfát, etilén-diamin-tetraecetsav, tio-glifcolsav, tiotejsav stb.; izotonizálő szer, például nátrium-klorid, glükóz, mannit,. glicerin stb.; oldhatóságot fokozó segédanyag? például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz.? propílénglikoi? nátrium-benzoát, benzil-benzoát? uretán? etanoi-amín, glicerin stb.; fájdaiomcsillapitő szer, például kalcium—glukonát, klór-foutanol, glükóz, benz.ii-alkohoi stb.; helyi érzéstelenítő stb,
A paszta, krém és gél formájú kenőcsök elöállíthatők a találmány szerinti vegyület keverésével gyógyszeripari segédanyagokkal? köztük bázissal, például fehér vazelinnel? polietilénnel, /3, 3.Í.3/BS
Uí.
>»·* *·«··*·♦ *Φ ΦΦΦχ Φ * φ φ X > Φ Φ X Φ paraffinnal, glicerinnel, cellulózszármazékkal, políetilénglikollal, szilikonnal, bentoníttai stb.; tartósítószerrel, például met il-p-oxi-benzoáttal, etíl-p-oxi-benzoáttal, propíi-p-oxi-benzoáttal stb,.; stabilizátcrrai, nedvesítősserrel stb., majd a keverék gyógyszerkészítménnyé alakításával a szokásos módon.
Tapasz előállításához a szokásos hordozót a fent említett kenőccsel, krémmel, géllel, pasztával stb. a szokásos módon be kell kenni. Megfelelő hordozó lehet a szövött vagy nemszövött pamufctextilla, vágott szál vagy vegyi szál, lágyított poli(vlnil-kloríd)-bői, polietilénből, poliuretánbái stb. készített főiiák vagy habosított lemezek.
A fent említett gyógyszerkészítmények adagolása nem különösebben korlátozott, és megfelelően megszabott, a gyógyszerészeti formától, a páciens korától, nemétől és más feltételeitől, valamint a tünetektől függően.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagának adagolását megfelelően meg kell határozni az alkalmazási módtól, a beteg korától és nemétől, betegségétől és más feltételeitől függően. A hatóanyag adagja felnőtt esetében. 0,1-500 mg/nap, egy vagy több adagban.
A továbbiakban a. találmány szerinti tipikus vegyületek gyógyszerészeti hatásait ismertetjük.
73.313 /BE
100 mg/kg tesztvegyületet feloldunk desztillált vízben, és orálisan beadagoljuk 5-6 hetes ődY hímnemÖ egereknek <6-10 fő csoportonként}. Harminc perccel a beadás után az összes egeret üvegedénybe helyezzük, 4% oxigénből és 065 nitrogénből álló gáz— *xx* ««χ» β® χφφ« φχ®φ
X Χφφ X Μ
X 4 6 X X X β Φ * ΦΦΧ « χ ΦΦ Φ κ* Φ Φφ keveréket vezetünk át ar üvegedényen 5 1/min sebességgel. Mérjül a gázbevezetés kezdetétől az állat elpusztulásáig tartó időt.
A kontrollcsoportnak csak desztillált vizet adunk oráliasan. A tesztvegyület antihipoxi-hatását a következő egyenlettel, számítjuk ki:
(gyógyszert kapott egér túlélési ideje) (a kontrollesöpörtben levő egér túlélési ideje)
A kapott hípoxíaktívitások a következők:
x 100 (%)
10. pé Ida szerinti vegyület: 170%
13. példa szerinti vegyület; 160%
16. pé Ida szerinti vegyület: 1.58%
20. példa s ?,e r i nt i vegyület: 15 5 %
31. pé I da szerinti vegyület:. 24 8%
49. példa szerinti vegyület: 173%
53. példa szerinti vegyület: 200%
68. példa szerinti veovület: 202%
70. példa szerinti vegyület: 213%
7 6. példa szerinti vegyület: 194%
101 . példa szerinti vegyület: 187%
) Π Ja V . példa ; szerinti vegyület: 210%
144 , példa .·. szerinti vegyület; 250%
158. példa szerinti veovület.: 179%.
A vizsgálatot az (Experimental Neurology, 140 198 (1996)} munka szerint végezzük.
SD patkányokat (hímnemü, 6 hetes, testtömegük 160-200 g)
73.8.73/3« *Χ* Φ£ΦΦ «φ Φ«Φ* Φ-ΧΦΦ * » » φ χ φ
Λ Φ « X Φ Φ * Φ φ χ X * » φφ * φφ φ ♦»
Pentobarbifallal érzéstelenítünk. A bal ülőideget a felső combcsonti izomszövetből kiemeljük, majd lehámozzuk a környező textúráról, miközben vigyázunk, hogy ne sérüljön meg az izomrost.
Lapított és simított érintkezési felületű tütartő segítségével az ülőideget, nyomjuk, és 90 s~ig roncsoljuk az elágazó résztől körülbelül lő «-re terjedő zónában, a központi részen, 1,5 m szélességben. A roncsolt zónát fonallal megjelöljük az ideghüvely végénél, és az operáit részt összeültjük. A roncsolás után egy órával a fiziológiás sóoldatfoan oldott tesztvegyületet 10 mg/kg adagban hasba adjuk, Ezután ugyanazt az adagot napi kétszer ismételjük, 5 napon át.
Az operáció után hat nappal az operált részt érzéstelenítés mellett ismét felnyitjuk, Pentobarbitalt alkalmazva az ülőideg kiemeléséhez, és a csipeszt érintkertetjük a roncsolt résztől 25 mm-re levő ideggel. A csipeszt lassan a roncsolt rész felé mozdítjuk, amíg reflex reakció jelenik meg. A reflexet mutató rész és a roncsolt rész közötti távolságot megmérjük, ezt vesszük regenerációs távolságnak. A. kontrollcsoportnak csak ná.tríumkiorid-oldatot adunk,
A tesztvegyület ülőideget, regeneráló sebességét a következő egyenlettel számítjuk ki:
(Regenerációs távolság a gyógyszert kapott csoportban) : (Regenerációs távolság a kontrollcsoportban) x 100 (%}
Az ülőideg regenerációs sebességére kapott eredmények:
10. példa szerinti vegyület: 117%,
16. példa szerinti vegyület; 115%,
27, példa szerinti vegyület: 126%.
73.813/SE
Ο /
ΦΦΦΦ φφφφ Φ«ΧΦ φφφφ φ ♦ y φ Φ φ
ΦΦ * ΦΦ X
A tenyésztett sejtek Αβ által indukált elhalását gátlő hatást a (Brain Research, 63S 240 (1994) ) munkában megadott módszer modifikált változatával vizsgáljuk.
A Wistar patkány agyából vett agykérget (embrionális kor 17-19 nap) kis darabokra vágjuk, majd tripszinnel kezeljük az idegsejtek szétválasztására. A sejteket 48 vájatos szövettenyésztő lemezen szétterítjük, 1x10^ sejt/vajat mennyiségben, majd 5% széndioxidban 37 öc-on, Dulbeccoval modifikált Eágie táptalajon tenyésztjük, a táptalajhoz B27 adalékot (GÍBCO BRL termék) és 3,6 mg/ml glükózt, adunk.
12-13 napi tenyésztés után kálium-klorid-oid-atot adunk hozzá, hogy a végső koncentráció 25 mmol/1 legyen, ezután azonnal tesztanyagot adunk hozzá. 24 órával a tesztanyag hozzáadása után desztillált vízben oldott Αβ-t (25-35 peptiámaradék) adunk hozzá, a végső koncentráció 20 pmó-l/l legyen. Az Αβ hozzáadása után 24 órával a táptalajt kicseréljük egy másikra, amelyet úgy kapunk, hogy a tesztanyagot Dúlbeocoval modifikált Eagle közeghez adjuk, amelyhez 327-et és 3,6 mg/ml glükózt adtunk.
A tesztanyag gátló hatását a tenyésztett idegsejtek elhalására indexszel fejezzük ki, amely az MTT-csökkentő képesség mérséklődését gátló hatást fejezi ki. Vagyis 48 órával a tápközeg lecserélése után elvégezzük a ÍMossmann? Journal of Immnnologicai Methods, SS 55 (1983)1 munka szerinti MTT vizsgálatot, és kiszámítjuk az MTT vizsgálati értek csökkenésére az Αβ által indukált gátlás értékét (%) .
73,313/BE *Φ«Φ- 4» ΦΦΦΦ ΦΦΧΧ
ΦΧΦΦ Φ «
Φ * * Φ Φ Φ
Φ X * » φ Φ X Φ
Φ Φ Φ Φχ· Φ Φ χ
Gátlás! érték :::: [(Αβ t a szert kapott csoport MTT vizsgálati értéke) - (Αβ-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke)] [szert nem kapott csoport. MTT vizsgálat! értéke.
- Αβ-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke]
0,1 μΜ koncentráció mellett a kapott gátlás! értékek a következők:
68, példa szerinti vegyüolefc: 28%,
119. példa, szerinti vegyüiet: 39%,
137. példa szerinti vegyüiet: 37%.
gátló hatás
által okozott
2Íence, 17 508'
arával vizsgálj
. .Oilctxl.· 3 kor 17-
vett agykérget kis darabokra vágunk, majd tripszinnel kezelünk az idegsejtek szétválasztására. A sejteket 48 vájatű .szövettenyésztő lemezre terítjük 5xlOu sejt/vájat mennyiségben, és 5% szén-dioxidban 37 °C~on Dulbecco-féle módosított Eagie közegben tenyésztjük, a közeghez 10% magzati borjűszérumot és 3,6 mg/ml glükózt adunk,
A központi idegrendszer támasztószöveti sejtjei szaporodásának gátlására eítozín-arablnozldot adunk, a végső koncentráció lö pmöl/l, a tenyésztés beindítása utáni első naptól kezdve. Két nap tenyésztés után a tápközeget Dubeccoval modifikált Eagie közegre cseréljük, amelyhez 10% magzati borjászérumo-t és 3,6 mg/ml glükózt adtunk. 7-8 napi tenyésztés után hozzáadjuk a tesztanya0 0*8 * «
000« 000« 8« 00 0 * « 0 0 0 0 X
0*0 .0 « 0 «* got, és ezután azonnal hozzáadjuk a .HNE-t, a végső koncentráció 25 μτηόΐ /1 legyen.
A szernek a tenyésztett ídegsejtek elhalására gátló hatását csökkentjük az MTT-csökkentö képesség mérséklésére gyakorolt gátló hatással mint indexszel. Vagyis 24 órával a teszt-anyag hozzáadása után elvégezzük a Mossmann féle MTT vizsgálatot a [Journal of Immunological dethotís, SS 55 (1.983)1 munka szerint, és ennek alapján kiszámítjuk a szernek a BdS által indukált, MTT vizsgálati érték csökkenésére gyakorolt gátló hatását (%).
Gátló hatás ~ [í(HMEtszer) keveréket kapott csoport MTT vizsgálati értéke)
-(HNS-'t kapott csoport MTT vizsgálati értéke] [(semmit se kapott csoport MT? vizsgálati értéke
- HdS-t kapott csoport MTT vizsgálati értéke) ]
0,1 μΜ koncentráció mellett a gátló hatások a következők voltak:
példa szerinti vegyüiet: 58%
példa szerinti vegyüiet: ,.·' ·> ό »·«
példa szerinti vegyüiet: 57%
példa szerinti vegyüiet: 4.9%
oé 1 da j2 ’Γ'Ύ ί. vegyüiet. : 31
A TALALMÁNT LEGELŐNYÖSEBB MEGVALÓSÍTÁSAINAK KIVITELEZÉSE
A következőkben a találmányt a példák és a referenciapéldá) segítségévei szemléltetjük.
Az eiuens oldatokban a keverési arányokat minden esetbe?
„térfogatarányban fejezzük k. Az oszlopkromatográfiához B. W, szilikagél BW1272k~t alkalmazunk (Fuji Sllysía Chemicals Co.
3.313/BS
ΦΦΦ* φ«Φ* φφ ΦΧΧΦ »·*;·*» Φ Φφφ φ φ φ φ φ ί * Φ
Φ X Φ X « * X φ
ΦΦ X Φ* Φ Φ« terméke). A fordított fázisú osziopkromatográfiához használt hordozó Chromatolex-ODS, DK102GT volt (a Fuji Siiysía Chemicals
2,00 g 2-benzo [b] tiofen-S-ii-eta (I 10 ml 50%-os (t./tf.) vizes nát.rium-hidroxíd-oldat és 2 ml toluol eiegyével készített szuszpenziőjához 2,51 g N-(2-klőr-etil)-d,N-dietil-amin-hidrokloridot és 0,38 g (tetrabufcii-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk, a kapott elegyet visszafoiyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk egy órán át. Vizet és toluolt .adunk a reakcíóelegyhez, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött száritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, (eluens; kloroform;méta(1-10:1} , így 3,10 g N[ 2 - (2 - b en z o (b ] 11 o f e n - 5 -11 - e t ox i} - e t i 1J - ti, N - d let ί 1 -ami n t kapun k dalos termék formáiéban.
KM; ?(CDC13 )ö; 1,01 (65, t. J-7Hz), 2,55 (45, q, J~ 7Hz) , 2, 65
t, Ο·Μ.2 ) , 3,00 (2H, t, , >7Hz), 3,55 (25, tv jt C.' * *0 4 4 jU fi d·) fi iZ
t, J~6Hz) < 7,21 (1H, dd, J-l, 8 Hz), 7,23 (15, d, J—5Hz),
(H 4, d, ö ~SHz), 7 ,66 (1H, d, J-lHz) , 7,7 9 (3 -H, d, J=8Hz) .
2-9. példák;
Az I . példa szerinti eljárást megismét éljük, és a köve
vegyületeket kapjuk;
(2) : N-[2-(2-Benzo[bjtiofen-5-íl-etoxi)-etil(~N,N-dímetil-amín ÍR(tiszta(cm1: 2940, 2862, 1458, 1116, 1052, 701
MMF. (CDC13) ó: 2,25 (6H, s) , '73.833/SS (2.H, t, J-6Hz) , 3,01 (2H, ? X φφχ φφ φ·#»* Φ*φφ V Φ X Φ * Φ φ « Φ Φ Λ φφφ φ X * » Φ
Φ* Φ ΦΦ X *φ
J~7Hz) , 3,55 (2H, t, J-6Hz), 3,7 0 (2H,
0-1, 8Hz), 7,26 UH, d, J-SHz), 7,40
d, J-lHz), 7,78 (IH, d, J-3Hz)
(3): N,N-Dxmefcil-N-{2 _ 7 ™ .£ 7 „ ~ -f-r ή .1) -ete
IR(tiszta)cm U 2941, 2862, 1458, η n i í2 X· U .i. vi _f
HMR(CDC13}§: 2,25 (6. H, s), 2,50 (2H,
J—7 Hz), 3,57 (2H, t, <J-6Hz) , 3,' 7 5 (2H
κι) , 7,6-8,0 (4Η, μ)
(4) : N--T2- (2-Re.nzo [b] tioíen· ~5~íl~etoxi )-etil] -N,l
ÍR (t isztajcm U 2965, 1362, 1111, 700
ORR ( CDC13)ö; 0,99 iI2H, d, J-7Hz), 2, 59 :2H, fc,
s ζβρ t, -J-7Hz) , 2,99 (2H, t, J—7Hz), 3,42 UH.
(2H, t, UUHz), 7,20 (ÍR, dd, J=l, 8Hz) ,
7, 42 UH, d, J—5-Rz) ·, 7,67 UH, d, J-l Hz), 7, 79
(5) ; N,N~Díetil-H-{2~{2-(2- -metil-benz o[b]-ti of e:
(1Η, d, J«5Hz), •etil} -amin
IR(tiszta)cm 2968, 2865, 1114 HMR(CDC13)§; 1,01 (6H, t, J-7Hz) , 2, 55 (4H, q, J=7Hz), 2,57 £3H,
2,65 (2H, t, J-SRz), 2,96 (2H, t, J-7Hz), 3,54 (2Ή, fc, t, J—6Hz), 3,07
J—6Hz), 3,68 (2R, t, J-7Hz) , 6,89 (IH., s) , 7,09 (ÍR, d, J-8Hz), 7,48 UH, S), 7,6-4 (IH, d, J-8Hz) (6) : N,N-OíetiI-N-~{2- [2- (6-kínolil) -etoxi] -etilf-amin
IR (tiszta} cm U 2968, 2868, 1501, 1114 , 837
HMR(CDC13)S: 1,-00 (6H, fc, J=7Hz), 2,55 UH, q, J«-7Hz) , 2,65 (2H, (2H, t, J«7Hz), 3,66 (2H, t, J-6Hz), 3,76 <2R,
7,37 (IH, dd, JM, 8Hz) , 7,-61 UH, dd, J=l, g HU,
7,65 UH, d, J-1HU , 8,03 U.H, d, JUU , 8,09 UH, dd, UU,
8-Ήζ) , 8,87 (IH, dd, J=l, 4Hz)
73.S13/3E t, J~7Hz
8,87 * X (7] : N, N-Dietil-N-{2-(2- (2-nafti.l) -etoxi] -etil} -amin
IR(tiszta)cm ~: 2966, 11Ö9> 815, 739
WUCDCI3)S: 1,01 (6H, t, J-7Hz), 2,55 (4H, q, J-7Hz), 2, 65 (29, t, J~6Hx), 3,05 (2H, t, J-?Hz.), 3,56 (2H, t, J=6Hz) , 3,74 (2H, t, J-7Hz) , 7,,2-7, 6 (3H, m) , 7,6-8,0 (4H, m) (8) : N- (.2- (2-Benzo [b] furan-S-ii-etoxi) -etil} -N, N-dimetil-amin
ÍR(tiszta) cm 2941, 2862, 2770, 1468, 1112
NMR(CDC13)S: 2,26 (6H, sj , 2,50 (28, t, J-6Hz) , 2,99 (2H, t, , 3, 56 (2H, t, J-6Hz}, 3,68 (2H, t, J-7Hz.) , 6,71 (IH, dd,
J—1, 2Hz) , /,14 (IH, dd, J—2, 9Hz} , 7,42 ͱB, d, J= 9Hz), 7,44 (IH, d, J-2Hz), 7,59 (IH, d, <J~2Hz) (9} : N-(2-(2-Benzo[b]furan-d-ll-etoxi)-etil]-N,N-dietíl-smiu IR ( tiszta) cnf'S 2967, 2868, 1468, 1111
NMR (CDC13)5: 1,01 (6fí, t, J=7Hz) , 2,55 (4H, q, J=7Hz) , 2,65 (2H, t, J”6Hz) , 2,97 (2H, fc, J—7Rz) , 3,54 (2H, fc, J=6Hz} , 3, 68 (2Ή, t, J«7Hz) , 6,70 (IH, dd, J~-l, 2Hz), 7,1.2 (IH, dd, J-2, 9Hz} ,
7,41 (IH, d, J«9HZ), 7,42 (IH, d, O'-2Hz) , 7,59 (IH, d, J=»2Hz)
3,10 g N- (2- (2-benzo[b]tíofon-5-ii-etoxí)-etil]-H,M-dietil-aiain 20 mi etil-acetáttal készített oldatához 1,10 g oxáisav 10 mi éti1-acetáfctal készített oldatát adjuk, a kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük két. órán át. A kicsapódott kristályt szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, Így 3,1 g N-[2-(2-benzo[b]-tiofsn-5-ll-stoxi)-stíl]~H,N-dietii-amin-oxalátót kapunk,
o.p.: 70-71 cC.
IR(KBr)cnf: 3447, 1112, 72ö
RMRÍCDCIztó: 1,08 (6H, t, J«7Hz.) , 2,8-3,5 (8H, m) , 3,72 (4H, font,
?.í , b λ 3 / íiíS
Χ*ΦΦ φφφφ φφ Χ«φφ
Φ Φφφ φ φ φ * Φ Φ Φ φ
9 * 9 φ Φ φ χ
ΧΦ Φ XX Φ Φφ ,Τ::: 7$-ΐ ~χ \ 4 £$· ί 0' Τ~· y' V •u ' üi.· ; / u ·· ν*~ί · / χ> > f ',25 (IH, d, J~8Hz>, 7/39 (IK, d, J-5Hz) ,
7,73 UH, d, J«5HzU 7,76 (IH, s)·, 7,92 (IH, d, J-8Hz)
11-15. példák:
A 10. példa szerinti eljárást megismételjük, így a következő vegyületeket kapjuk.
(11} : N, b~Dietíi~H~{2- (2- (2-naftil) -etoxi] -etil }-arcín~oxalát o.p.: 67-72 ”C
IR(KBr)crUU 34.25, 1636, 1404, 1113
KMR(CDCÍ3>S; 1,07 (6H, t, J~7Hz), 2,8-3,3 (8:H, m), 3,6-3,9 (4H, s0, 7,3-7,6 (3H, m) , 7,7-8,0 (48, m) , 8,1 (2H, brs) (12): N-[2-(2-Benzo{b]furán-5-il-etoxi;-etil]-N,M-dimetil-amin~
-oxaiát
o.p.: 101-103 Z
IRIKBrjcm1: 3413, 1470, 1112, 721
NMR(CöC13/S: 2,68 (6H, s}, 2,92 (2H, t, J-7Hz) , 3,17 (2H, t,
J-SHz), 3,6-3,8 (4H, m), 6,89 (IH, d, J-lHz), 7,1$ (IH, dd, J-2, SHz) , 7,4-7,6 :(2H, is), 7,04 (IH, d, J=2Hzj, 9,1 (2H, brs} (13} : N-(2-(2-Benzo[b] furan-5-ίi-etoxi) -etil ] -N,N-dist.ii-amin~
-oxaiát
o.p.: 78-82 ÖC lR(K3r}cm~L: 3448, 1111, 720
ÜMR(CDCl3/6: 1,10 (6R, t, σ=7Ηζ) ., 2,8-3,3 (8H, m) , 3,6-3,9 (4H, ra), 6,6 (2B, brs), 6,89 (IH, d, >J=lHz), 7,19 (IH, dd, J~l, 9Hz),
7,51 (IH, d, J-9Hz), 7,51 (IH, 0-2Hz), 7,94 (IH, d, J~2Hz) '(14 5; N, H-Dietii-R-{2- [2- (2-meti 1-benzo [fo]-tiof en-S-ii)-etoxi] -etil>-amin-oxslát
o.p.: 96-98 °C φφφφ φφ φφφ-φ Φφφφ Φ Φ Φ X Φ φ φ φφφφ χ φφφ φφφ φ φ φφ φ φφ φ φφ
IR(KB.r}cm χ: 344 8, 1224, 1113-, 720 NMR(CDC13) S: 1,08 (65, t, Ο-7Ηζ), 2,34 (3Η, s) , 2,
3,6-3,8 (4Η, m), 7,0-8,0 (6Η, m) (15) : Ν,N-Díetil-N-{2-(2-(6-ki(lil)-etoxi}-etil}-arain-oxalát -o.p. : 90-02 °C
IRCKBr)cm”1; 3422, 2664, 1114, 721
NMR(CDC13)S: 1,07 (6H, t, J-7Hz) , 2,0-3,3 (8H, m) , 3,6-3,0
8-3,3 (8Η, m) (4ü,
m) , 7,5-5 (15, dd, J«4, 8Hz) , 7,68 (IH, dd, J-l, 8Hz), 7,81 (15, d, J^lHz), /,96 (IH, d,
8,38 (IH, dd, :5z) . 8 (25, brs), 8,85 (15, dd, J-l, 45z)
WR(CDCI3)§
J=65z) , 3, )
2,55 g d- [2- (2--benzo{fo] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -5,N-dimetil-amin 12,8 ml etll-acetáttal készített oldatához 2,3 mól száras hidrogén-klorid 5,3 ml etll-acetáttal készített oldatát adjak. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A leesspódott kristályt szűréssel elválasztjak, etll-acetáttal mossuk, szárí tjuk, Így 1,80 g h- [2-(2-b-enze [b] ttoter-5-íl-etoxi) -etil] ~N,N-dimetil-amin-hidrokioridot kapunk<
o.p. : 115-117 ’C.
I.R (KBrícnfS 2056, 2690, 1475, 1115, 704
2,69 (6H, s), 2,96 <2H, t, J-75z), 3,21 (2Ή, t, (2H, t , J—?.Hz) , 3,78 (2H, t, -A •J—8Kz.) , 7,40 (IH, d, J-SHz), 7,73 (IH, d, J-5üz) , 7,76 (IH, a),
7,90 (IH, d, J-3Hz) , 10,8 (l.H, brs)
-65z), 7,28 (IH, d,
Megismételjük a 16. példa szerinti eljárást, Így a kővetkező vegyület eket kapjuk..
73,313/SS
Φ$ίΦ «φφφ Φφ φ«χ» $ Φφφ « * «· φ φ φ φ φ φ φ φ φ « X « φ
Φ« * «Φ Φ χ« ί 17) ; Μ,N-Dímetil-N-(2-[2- (2-naftí 1)-etox!l-etíD-amin-hídroklorid
o.p.; 105-107 °C
IR(KBr)cm : 2686, 14 64, 1112
NMR(CDCl3)6: 2,63 :(6K, s), 3,02 (2.H, t, J=7Hz), 3,22 |2H, t, <J=5Bz), 3,76 (2H, t, J-7Hz), 3,78 (2B, t, J=5Hz), 7,3--7,6 (3H,
m), 7,7-8,0 (4ü, m), 10,4 (IH, brs) (18) : d- [2- (2-BenzoLb}tiofen~5-íi-etoxi) -etil] -N,R-diízopropii-amin-hidrokiori d
o.p.: 78-79 *C
XR(KBr)cm *: 3304, 294 3, 111 .8
OMR(CDCÍ3)6: 1,21 ; 8, c,, z) ,· 1,25 <6H, d, J~7Hz), 2,96
t, J-7Hz) , 3 ,1-3, 9 (8H, m) f i, 2 6 (IH, d, J-OHz) , 7,39 (IH,
<J=5Hz) , 7,73 (lö. d, J—5Hz) Z 7,7 6 (IH, s), 7,91 (IH, d, J~8
9,6 (IH, brs)
1,89 g 2-(2-benzo(b)tiofen-5-íI-etoxi)-etil-metánszuifonát 10 ml N,N~dimetil~formamíddai készített oldatához 0,99 g N-benzil-N-metil-amínt és 1,74 g kálium-karbonátot adunk, a kapott elegyet 80 °C-on keverjük 3 órán át. Azután a reakciöelegyet etil-acetát és viz elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiHáljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol ~ 10.:1), igy 2,03 g N- [2-(2-benzo [b] tiofen-S-il-etoxí) -etil]-N-benzil-[b-metil-amin]-t kapunk olajos termék forrnájában,
ÍR(tiszta) of': 2941, 2862, 1678, 1113, 700
V'BE «Φ*χ· χχ®.χ «<» ΧΧΦφ φχ9φ Φ * X « φ φ
Φ X X X X φ
XX® X X Φ φ χ, «X # »·* X ΦΦ
WR-(CDC13)S: 2,24 (3Η, s) , 2,6-1 (2Η, t, J-6fíz), 3,00 (2:Η, fc,
J—7Hz?, 3,53 (2Η, s), 3,66 £2Η, t, J-6Hz), 3,69 £2Η, fc, J-7Kz),
7,1-7,5 (8Η, m.), 7,65(1H, s) , 7,77 (IH, d, J«8Hz)
2, 03 g N- [2- (2-benzo-(bl tiofen-5~íl-sfcoxi) -etil] -N-benzíl-H-metíl-amin 20 ml -etil-acetáttai készített oldatához 0,65 g oxálsav IQ ml etil-acetáttai készített oldatát adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttai mossuk, szárítjuk, igy 1,98 g N-[2-<2-benzo[b] tiófen-S-il-efoxl)-etil]-$~benzil-N-metil-amin-οxalatot kapunk,
o.p,: 136-137 SC
IR(KBr)cm'1: 3446, 1404, 1118 dMR{CDCl3}ó; 2,49 (3H, s) , 2,8-3,1 (4Ή, m) , 3,6-3,8 (4H, mj , 4,02 £2H, a), 5,0 (2H, brs), 7,2-8,0 (IÖH, m).
21. példa:
MMAHtMMUMMtÓMűamnBaanMnmm»
1,00 g 2-(2- -1,3-benzodioxol~5-il'). -etoxl] -etii-metánszuifőnét 3 mi N, (4-dimetii-formamiddal készített oldatához 2,54 g dietil-axnint adunk, A kapott elegyet 100 C-on keverjük 2 órán át ampullában. Hűtés után a reakcióelegyet víz és etil-acetát oldatába öntjük, a pH-t 1,0-re 2 mól/l hidro-gén-klo-ríd-oldattal állítjuk be, a vizes réteget elválasztjuk. Etil-a-cetátot adunk a vizes réteghez, a pH-t nátrium-karbonáttal 9,5-re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget egymást követően vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot eszlopkromatográfiásan
73.813/SS φ* ΦφΧ« Φφ φφ φ φ φ φ * φ * * φ φ β φ > *· ♦ * ·$ X » φ
ΦΦ X ΦΦ φ Χχ tisztítjuk (eiuens; klroform:metanoi~20: 1->1Ö: 1) , így 0,75 g N-12- [2- (1,3-benzotíiöx©I~5~il)-etoxi] -etil}~2,2-diatíi-amint kapunk.
olajos termék formájában,
IR (tiszta) -cm : 2963, 1420, 1247, -1 “ 1 2 1042
WR(CDCl3)§: 1 ,02 (6H, t, J-7Hz), 9 n© Z. , - í. (4H, q, J~7Hz), 2,64
t, <J—6Hz) , 2, 76 (2H, t, J-7Hz): , í O u +' Λ XG 4 i f 6« jf J=6Hz), 3,60
fc, J=7Hz>, 5,S íl (2H, s), 6,70 (3H , brs)
A 21. példában megadott eljárást megismételjük, és a követ-
kezd vegyi kleteket kapjuk.
(22) ; N—{2 -(2-(1,3- -Benzodíoxol· -5-íl) -etoxi] -etil }-N,N~dimet.ii~amí
I.R (tiszta) cm ~: 28 :64, 2771, 1.: 430, 1247, 1115, 1041
RMR(CDC13) δ: 2,26 (6H, s), 2,43 (2H, t, J-6Hz), 2,81 (22,
J-7Hz), 3,53 (2H, t, J-6Hz) , 3,61 (2H, t, J===7HzJ , 5, 31 (2H, s),
6,71 (3H, s) (23) d,b~Díetii-b~{2-.(2-í2~-fenil-bsnzo[fo]:tiofen-5-il.)-etoxi]-etil(-amin (24) : N,N-Diet'il-N-(2- [2-(2-fenil~henzo[bJtiofen-5-ί1)-etoxi]-etil}-amin
25, példa:
0,75 g d~{2-[2-(1,S-foenzodioxoi-S-il)-etoj -..amin 3,8 ml et 11-acetáttal készített oldamentes hídrogén-klorid 1,6 ml etil-acetátfc.· adjuk. Az elegyet szoba-hőmérsékleten keverj 5 °C-on egy órán át. A kicsapódott kristály táttal. mossuk, szárítjuk, így 0,67 g N~{ 2~ [2-(.1,3-henzodioxQl~5-íI)-etoxi]-etil}-Μ,Ν-dietii-amint kapunk,
o.p,: 83-84 cC
IR(KBr)cm 343-4, 14 30, 1248
-etil)~N,N~ -die til-
:oz 2,3 mó 1/1 ví z—
készített oi dadát
egy órán át, majd
szűrjük, etil -ace-
73.3IU/ES **♦* Φ*«Φ φφ Φφφφ Χφφφ Φ Φ Φ X Φ φ
Φ Φ * Φ φ φ * Φ Φ φ φ: < Φ « (6Η,
TíCl3)S: 1,16 (6H, t, J-7dz
Λίκ; / f -J V.Í f ΟΛ (4H, m), 5,95
brs)
Α 25. példa szerinti eljárást megismételjük, így a következő vegyületeket kapjuk.
(26) í N,2)-Diíaetil~N~{2~Í2~ (2-fenii-benzo(b) tiofen-5-il) -etoxi ] -etil} -amin-hidro-klorid
o.p.: 170-172 °C
IR(K8r)cm : 340 S, 111 8, 758
NMR (CDCl3) S: 2,6' 7 (3H, s) f 4 f 72 (3H, s),
Í4H, m) , 7,0-8,0 (90, 12, 4 (1H, brs)
(27): NfN-Dietil -M-{2- Í2~ •(2-1 jeni I-ben zo (
-etil)-amin-hidrok1orld
o.p.; 131-138 °C
IR(K8r)cm 2651, 1450-, 1114, 758
NME(CDClgjS: 1,23 <6H, t, J=7dz) , 2,7-3,4 (8H, m) , 3,6-4, 2 (4H, íz), 7,0-8,0 (9H, m), 1.1,9 (1H, brs)
0, 66 g M-{2~[2-(1,3-benzodioxol-5”ii}--etoxíl-etil}-N,N-dímetll~ -amin 2 ml etii-acetáttal készített oldatához 0,25 g oxálsav 1 mi etii-acetáttal. készített oldatát adjuk. A. kapott, eiogvet szoba-hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet 10 ml diisopropil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott .kristályt szűrjük, diizoprop.il-éterrel mossuk, szárítjuk, igy 0,76 g Ν-·{2-[2-(1, 3-benzodioxol-5-11) -etoxi ] -éti 11: -d, N-dimeti 1-amin-oxalátot kapunk. o.p. : 109-112
73.ÍU3/3E $ * fc Φ φ φ ♦ Λ * * φ. Φ Φ φ ♦·* * »* fc *φ fc, J~4Hz), 3,16 (2Η, ΐ,
IR(KBr)cm_1: 3432, 1490, 1248 NMR(CDCl3)§: 2,69 (6H, s), 2,75 (2H
J~6Hz) , 3,5-3,7 (4H, m) , 5,96 (2H, s) , 6,6-6,8 (3H, fiú, 7,4 (2H, brs)
§. példa;
(1) 1,00 g 2- (2-(6-fluor-benzojbj tíoíen-5-il) -etoxi] -ecetsav 10 ml metí lén-di kloriddal készített oldatát 5 °'C-ra hűt jük, 0,55 g oxalil-kloridot és 0,1 ml N,N-diiRetil-formamidot adunk hozzá, a kapott eiegyet .szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakcióéi egyhez vizet adunk, a pH-t 2 mól/1 hidrogén-kloríd-oldattal beállítjuk l,ö-re, a. szerves réteget, elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 1,24 g N,N-dietil-2-[2-(6-fluor~foenzo[bj tiofen-5-iI) -etoxir-aoetamidot kapunk, olajos termék formájában .
WR(CDC13>Ő: 1,10 (6H, t, J-7Hz), 3,0-3,6 (6H, , 3,81 (2H, t, J~7Hz), 4,14 (2R, s), 7,24 (IH, d, J-nHzj , 7,37 UH, d, J«5Hz), 7,51 UH, d, J«löHz), 7,69 UH, d, J-7Hz)
A következő vegyületet a fentiekben megadottak szerint lehet előállítani:
♦ N,N-D.imetil-2- {'2-benzo [b] tiof en-7-ί 1-etoxi} -acetamid
NMR(CDCl3)ö; 2,83 (3H, s), 2,88 .(3H, s) , 3,22 (2H, t, J~7Ez),
3,92 (28, t, 4,15 (2H, s) , 7,2-7,5 (4H, m) , 7,71 (IH, dd, J~2, 7Hz) (2) 1,24 g H,W-dietil-2-[2-(6-fiuoro-benzo[bjtiofen-S-íl)-etoxi1-acetamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C~ra
73.813/BE fc * * fc fc hütjük, majd 1 mől./l kon cent ráció jű borán/tetrahidrofurán komplex 7,36 ml tetrahidrof-urános oldatát adjuk hozzá csepegtetve. A kapott ©legyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, hozzácsepegtetünk 4,00 ml 2 mől/1 hidrogén-kloridot, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, hűtés után vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját 5 mól/Ί nátrium-hídroxíd vizes oldatával 13~ra állítjuk be, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített, vizes nátrium-kiorid-oláatta.1 mossuk, vízmentes magné-z.ium-szulfá.t fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlop kromatográfiásan tisztítjuk. (eluens kloroform: metanol~3Q :71--+10 :1} , igy 0,90 g N,N-dietil-N—
- {2-f2~(6-fluorobenzo[bjtiofen-5-il)-etoxí]-éti1)-amint kapunk olajos termék formájában.
IR( tiszta.) om“X: 2968, 287 0, 1458, 1258, 1114
NMR(CDCl3)-S: 1,00 (6H, t, J-7Hz), 2,55 (4H, q, J~7Hz) , 2, 67 (2H, t, J-8Hz), 3,02 <2H, t, u-7Hz), 3,55 {2H, t, J-6Hz), 3,70 (2fí, fc, J-7Hz), 7,23 (IH, d, J=5Hz), 7,36 (IH, d, J«5Hz) , 7,51 (ÍH, d, O10.Br), 7,66 (IH, d, 0=?Bz)
A 29. (2) példában megadottakat megismételve a következő v? gyűleteket kapjuk.
(30): N-(2-(2~Benzo[b]tiofen-7-il-etoxi)-etil]-Ν,Ν-dimetil-amin
tiszta)cm ·“ < 9 Λ £ » 1459, 11 17, 794
,(CDCl3.)ó: 2,25 ( fej 1, s), 2 p O ‘y .<1 Γ
Hz) , 3,57 (2H, *·. ·... t u-bnz.j , 3Z84
7,73 (ÍR, d, o= '7 H ·;· s
31. ráírta:
73.3Í3/BS
8.1
ΦΦΦΦ ¢¢¢8 φφ Χχ-φφ ΦΦΦΦ φ φφφ φ φ
Φ: * X Φ φ * * Φ * Φ Φ Φ Φ «
ΦΦ Φ Φφ Φ φφ
Ο, 90 g Β,N~dieti,l~N~{2- Í2- {6-xiuorobenro[b]:tiofen-5”il} -etoxi] -etil}-amin 2,5 ml etil-acetáttal készített oldatához hozáadjuk 0,-27 g oxálsav 2 ml. etil-acetáttal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, keverjük 2 órán át, A reakcióelegyet 10 ml diizopr-opil-éterrel hígítjuk, a kapott kristályos csapadékot szűrjük, d'iizopropil-éterrei mossuk, majd szárítjuk.. Így 0,83 g N,N--diet.il.~N~{ 2- [2- {β-fluor-benzo[bj tiofen—5-ii) -etoxi]-eti1l-amin-oxalátot kanunk.
o.p.: 54-62 °C
TR(KSr)cm”1; 3446, , 1457, 72Ö
NMR(CDCl3)ő; 1,08 f o H, t, 7 «7Hz), 2,8-3,3 (SH, m) , 3,5-3,9 (4H,
m), 7,3:9 {IH, d, <J— 6Hz) f 7,73 (ÍB, d, J-lOHs) , 7,78 (IH, d,
Ü-SBa) , 7, 90 <1H, d, J^5Hz), 8,2 (2H, brs)
32. példa:
0,4:9 g b-[2- {2-benzoib] ti-of en-7-il-etoxi} -etil ] -K,B-dimetí1-
-amin. 2,5 m.l etil -acetáttal készült oldatához 3,5 m ól/l kencent-
rácí ójú vízmentes .hid regén-ki .orid 0,73 í al etil-ac etáttal kés2í-
tett oldatát adjuk. A kapott oldatot sze •hahómé rs ék leten keverjük
egy órán át, A kicsaj >ódott. k ristályokat szűrjük, etil-acet á11a1
moss uk, szárítjuk, igy 0,44 g ' M-[2-(,2-benz ;o[bj: t iofen· -7-il-etoxi)-
-etil] -M,N-dimetíl-amín.-hid.rokloridot kapunk,
o.o.
5-0-132 'C
IR(KBr) cm
77, 11 23, 713
«Λ ? t ? 3,0-3,6 (4H, m),
(2B, χ ó, 10,4 (IH, brs
3,6-4,0 (iH, ng 7,
dl?
4444 4444 4» ««4« »444 $ 4 4 « 4 ν * « 4 4 4
4t 4 4 4 4 4 4 4
4 4φ $ 44
6, 00 g N- [2- (2-benzo[b] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -h, N-diefcilamin 30 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát -60 ’C-ra hüt'
Az elegyhez vizet adunk, pH-ját
-kloríd-oldattal, az oldószert jük, 1,57 m.ól/1 koncentrációjú n-butíl-litium 10,6 ml hexánnal készített oldatát hozzáadjuk csepegtetve. A. kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük egy órán. át, feleslegben adagolt, száraz szén-dloxíd gázt vezetünk be, ezután a hőmérsékletet szobahőmérséklet .re emeljük, az elegyet 30 percig keverjük.
/•••re állítjuk 2 mól/1 hidrogéncsökkentett nyomáson lepároljuk.
A maradékot, fordított fázisé oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluens: víz:meta(1-7:3) , étii-aoetáttal együtt szűrjük. így
3,66 g 5-(2-(2-(diet11-amlno]-etoxi}-etil)-benzo íb]tlofen-2-karbonsavat kapunk kristályok formájában.
IR(KBr)cm™1: 3421, 1616, 1333, 1102
HMR(CDCÍ3)5: 1,13 (6H, t, ü-7Hz), 2,6-3,3 (4H, m), 2,96 (4ü, q, , 3,5-4,0 (4H, m; , 7,18 UH, d, J-7Hz), 7,55 UH, s), 7,67 (IH, d, J=7hz), 7,71 (in, s), 9,8 (IH, brs)
1,90 g 5- {2- {2- (dietil-ami.no) -etoxi] -etil} -benzo íb] tiof'en-2-karbonsav 20 mi etadlal készített oldatához 1,38 möl/i száraz hidrogén-klorid 5,6 ml etanollal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd 20 mi etil-acetáttal hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aceháttal mossuk, szárítjuk, igy 1,51 g 5-{2-[2-(dieti1-amino)·-etoxi]-etil}-benzo[bJtíofen-2-karbonsav-hídrokloriáot kapunk, o.p.: 148-150 U
ÍR(KSr)cm~X: 2469, 1706, 1141, 898, 815
73.810/SE
NMR(CDCl3)8: 1,13 (6H, t, J-7Hz), 2,8-3,3 (8H, m) , 3,6-3,9 (4H,
m), 7,43 UH, d, JUHz), 7,39 UH, s) , 7,97 UH, d, JUHz·, 8,07
UH, brs) , 13,4 (18, brs)
2,18 g 5-(2-(2-(dletil-amino)-etoxi]-etilJ-benzo[fe]tiofen-2-karbonsav 30 ml tetrahídrofuránnal készült oldatához 1,98 g 8,N' -karbonii-diimidazolt adunk.. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, egy órán. át keverjük. Ezután 50 ml vizes, 25%-os ..ammónium-bidroxid-oldatot adunk az eiegyhez, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy érán át. Etíl-acetáfcot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: kloroform:metanoi -^kloroform: metanol :ammónia~5 :!->· 100:10:1). így 2, 00 g 5- {2~[2-(dietil-amino)-etoxi]-etil}-benzo[b]tíofén-2-karboxamidot kapunk színtelen kristály formájában.
o.p.: 82-84 °C
IR (KBrj cm~ ~: 3362, 1646, 1608, 1.112, 894, 810
HMR(CDCi3)S: 1,00 (6H, t, 7-?Kz) , 2,56 <4H, g, J«7Hz), 2,65 UH, t, J-6Hzi, 2,99 (2H, t, J-7Hz), 3,55 (2H, t, J===6Kz) , 3, 70 (2H, t, J'~?Hz) , 6,2 (28, brs) , ?, 31 UH, dd, J-l, 8Hz), 7,67 (IH, d,
J-lHz), 7,74 UH, s), 7,77 (IH, d, J-8Hzj
0,70 g 2-(l-naftilj-etanol 1 ml toluol és 3,5 ml 50%-os (t./tf.) vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével készített szuszpenziójához l,öö g N~(2-kiór-etil)-N,N~dietíl-amin-hidrokiorídot
73.31.3 / frfí és 0,14 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot adunk. A ©legyet 2,5 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazás mellett. Vizet és toluolt adunk a reakcióelegyhez, a szerves .ré teget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vize nátrium-kloríd-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes mag nézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomá són lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiássn tisztítja (eluens: klorofo.rm:metanol—10:1) . Így 1,06 g Ν,Ν-díetil-N-(2-[2-(1-naftii}-etoxi]-etil}-amint kapunk olajos termék formájában. IRC tiszta) cm 1: 2968, 2871, 1114, 797
HMR(CDCiq)8: 1,02 (6 >?Hz}, 2,56 (4H, g, J=7Hz}, 2,66 (2H t, J~6Hz) , 3,4 5 t,
J-?Hzí, 3,56 (2H, fc, J-6Hz), 3,79 (2H t, J-=?.Hz) , 7,4-7,6 (4H, m) , 7,7-7,9 (2R, xn) , 8, 0-8,1 (12, mj
37-48. példák:
Az 1. példában megadottak ismétlésével a következő vegyöle tek képződnek.
(3:7 ? : N, N-Dietil-N- {2- [2- (6-metoxi-ben.zol'b] tiofen-5-ί 1) -etoxi] -etil}-amin
R(tí + d: í V.· i.. -k» '••Λ ? om : 2968,
MRÍCDCls) S: 1,01 £6H
-6Hz} , 3,00 £2H,
. f u::: =7Hz} , > as /osu .·> p C* v-· Λ. ·.« » ‘ £
IH, s}
38 : : N-{2- - [2-(«—Fluor-
amin .n v i~i .szta} om ‘d 2863,
, 2,55 (4H, q, J-7Hzj, 2,65 ί 2H
J-7Hz), 3,55 (2H, fc, J-6Hz), 3,67 £2ü
7 9 5 í 9 r-J H f ÍZ. y £.Λά Jf ΟΛ J~7Hz), 7,33 (IH, s), 7 K. f f
NMR (CDCI37 δ; 2,25 (6H, s) , 2,49 (2H, t, J-6Hz) , 3,14 (2Ή,
73, d13/SE ♦ 4«χ« «4*
J-/Hz)z 3,5€ (2K, +- f J=:6Hz;, 7 Sfl Í7W 4- 1-7Íz), 6,90 (11, d,
J~ 8Hz), 7,15 (IH, dd, , J=5, 8 U -r V 7 4 Λ t 1 U AA.Í.' fi f f f Ύ v· \ XAAjf d, J=5H z) f 7,9 f (1 —,
d, J=5Hz)
(39 5 : msfcil-( N{ 2-[2~ (1~ n a £ fc i 1) - e t ο x í ] -etil} -axr •in
IS (t i s zfca) cm. -1 í 294 2, 1116, ? 77
KMR(CDCl3)5: 2,26 (6 H, s), 2,51 (2Ή, t, J—lHz), 3,3:9 (21, t,
J=7Hz), 3,58 (2H, }” 6 = 66z), 3,79 (21, t, 6=71 z), 7,3-7,5 (41,
η-Ν '7 ?~7 Q (2H, m) 2 9,1-6,2 (IH, m)
(40): Ν,Η-öiim stil-N- <2~ •(2-(6-®el ;oxi~ben.zo [fo] t ipfen~5-.il) - -etoxi]-etil}-
amin
IR(tiszta) cm 14 67, 1114, 1045
HMS/CDCl 3) S: 2,25 (61, s) , 2, 50 (21, t, J=6Hz) , 3,01 (21, t,
J-7Hz), 3, 56 (2H, t, 1-5 Hz) , 3,67 (2H, t, 1=7Hz) , 3,87 (3H, ! f
/,2 0 (Zii , s) , 7,20 (21, s), a ? a 1 IH, s), 7,59 (1 1, s)
(41): N, H-Dim etil-1-{2-[2- (í S-metox ί-2-naftil)-eto xí]:-etil } - ami .n
IR(tiszt a) cm L: 1608, 1265, 1118
KMRÍCDCl 3 ί o: 2,25 (6H, s) , 2,50 (2H, t, 1=6.1 z) , 3,02 (2H, t,
J~7Hz), 3,56 (2H, t, J=6lz) , 3,72 (21, fc, 0=7Hs) 3 90 y P> f V (31, s ) ,
7,0-7,4 (3.1, · m), 7,5-7,:8 (3t 1, m)
(42) H- (2-[2 -(i-Klór-benzo [bj tiofen-5-il):-etoxi] -etil)-H ,1-
-dimetil -amin
IS(tiszt a) cm 1 - 9939 1116
1MR(CDCI 3) <>· jf Ö 21 / f 7 O f P (21, t, J—6Hz) , 3,17 (2H, N
J—7 Hz), 3, 57 (21, t, I-6H2: \ Λ P t - (21, t, 3=7Hz ), 7,26 (11, 1 ..i,
J~8Hz) , 7, 4 9 (21, s), 7,69 2 $ tf \ >3 fi Z 0=3Hz)
(43) : N- [2-[2 - (4-Fiuor-foenz< ·.; [b]tio fen-7-iI)-etoxi ]-etil}- H,N-
-dimetil -amin
ÍR(tiszt a ) cm ’: 2864, 1445, 1117
Ζ.SX3/HE ·* »ΧΦΦ * φ φ φ ♦ « ♦ · * *
NMR(CDC1.3)S: 2,25 (6Η, s) , >>?Ηζ), 3# 56 (2:Η, fc, J~6Hz),
2,49 (2Π, fc, J~6Rz}, 3,05 <2Η, fc,
3,70 pH, fc# J«7Hz)# 7,0-7,7 <4H, m) í 44 5 : N~<2- [2- (6-Klőr~benzc·[fej fciofen-5-il } -etoxi] -etil} -N, d-dímeti 1-artin
ÍR (tiszta) cm''5': 3862, 1436, 1116
HMR(CDCi3}S: 2,25 (6H, s), 2,50 (2H, t, J=6Hz> , 3,14 (2H, t# J-7Hz) , 3,58 (2H, t, J~6Hz) .# 3,64 (2H, t, J~7Kz) , 7,24 (IH, d,
7~.r. V ‘—X-·' Hz), 7,40 UH, d·, >j *t ff „ \ *7 -γ f g r : =3öZ) , ? , íj. vln, s), 7,86 (IH, s):
(45 ): N,N-Dietíl- N-i 2- [ 2 ~(6 ~ fluor-be.n zo [bj fciofen-7-il)- etoxij -
-et, 11}-amin
TR( tiszta;cm : z 967, 1470, 1236, 1114
NMR (CDCijjS: 0,99 ; 6H, t, >>7Hz) , 2,53 (4H, q, J-7Hz), 2, 62 (2H
.r U=6Hz), 3,13 (2H, t, J~7Hz), 3,55 (2H, fc, J-6Hz), 3,76 (2H
t, J-7Hz), 7,09 UH, t, J—9Hz) , /,28 (IH, d, J-SHz), 7,38 UH
d, J~5Hz), 7,62 ( IH, c d, J=5, 9Hz)
(46 ): N-{2-í2-(5, 7-Díf iuor-benzo[b}fciofen-6~il)-etoxi}- etil}-
-N# N-dietil-amín
1R(tiszta)cm U 29 6 8, 14 04, 11.15, 1092
NMR(CDCÍ3)S: 0,9 8 (6H , t, u UH: , 2,53 {4H, C f u · ~7Hz), 2,63 (2H#
ty f ó ( US ( 2H, U 7==' ?Hz) , 3,55 UH, fc, u UHz) , a .c& (2H,
t, J~?Hz) , 7,23 ( 1.H, d, Ul 2Hz) , 7,33 v i i i f d, J= UHzi , 7,4 8 UH,
d,
(47): d,H-Dietil -5 í~?2 -{2-(5- -metox i-fcenz o íb] £ urán- 6-il)- etoxi} -
-etil)-amin
”1 lR{tiszta) cm ; 29 íC u Λ> > f 14 65, 1206, j 11 U ,Λ. 4- -i-X-
HHR(CDCla)S: 1,0 { bíi Λν T- / < z -7Hz) , u F- a / (4h, d, 1 ' -7Hz.) , 2 i- 66 / ·*> w \ -·-· ··· r
?Rz), 3,56 (2H, t, J-7Hz), 3,67 <2H,
O6Hz) , 2,99 <2H# fc, •fc· t· <r
t, J-őHz) , 3,86 í R U a; ) \ χΧΑΛ f 6, 6-6,8 (IH, raj , 6, 99 (IH, s) ,
< 1 v v 7 c. _ 7 ~ \ J. i : f C2 f t ? -J / / / (IH, m)
(48) ; N- (2- í2-Benzo(b 1 tíof« m-S-il-l-metil-etoxi}- •etil] ~N, H-die
-amin
ÍR(tiszta)cm M 2$ 368, 2930 , 1090
kMRÍCDCl3)8; 0,98 (6H, t, J='7Hz| , 1,15 (3H, d. 0 = 6 H z) , 2, 0 2.
g, J-7Hz), 2,60 (2H, t, ( T-6Hz), 2,88 (2H, dd. J~ő, 14Hz),
3,8 (IH, m) , 3,56 t «ΐtí J—7Hz) , 7,20 (IH, d, J—8Hz), 7,27
d, J~5Hz), 7,41 (IH, d. J—5Hz), 7,65 (IH, í s), 7,78 OH
J-ÖKz)
49, példa:
1,06 g N,N- dietil-N- - (2- [2- (1-n.aftil) -etox. ί]-etil)-amin
7,33 ml etíl-acetáétal készített oldatához 0,35 rr η xs s .<? v ;7
ÍTU et.i.i-acetátta.l készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át· A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aeetáttal mossuk, szárítjuk, így 1,01 g N,N-dietil-N-(2-(2- (Ί-naf ti 1 ? -etoxi 1 -etil] - amin-o-xalá tót kapunk.
o.o.: 88-92 °C
r) cm 3418, 140 3, 1113, 720
.ÍV, 7 S S? j d Cv / λ? Π iys^· .1 < ? tt » a. f .t. ki \ í « / t, 5—7Ή z), 3,02 MH, g, J= -7 Hz) , 3,16 (2H
.í;ö,í 3 3 r í-?u 7 4 ~ 7 ·£ í 4 tt tr, > t, J~6Hz) , 3,72 7,8-8,0 (2H, m), t 4 rí, t, t.i 8,0-8,2: ( '-feHz) , IH, m) 6,4 (2K
50-51.
80-83
A 49, példában megadottak, ismétlésével a következő vegyületek képződnek.
(50) : N,N-Dietil-N~{2-[2-(6~metoxi-bsnzo[bj tíofen-5-í1)-etoxíJ-etil.) -amin-o'xalát
o.o,.:
S..S13/BE
Χ4Φ «φφφ *♦*· « 66 φ »Χ
IR(KBr)cm : 342 4, 2940, 1488, 124 S ι 1 ι o aag
NMR(CDCielS: 1,1 0 (6H, t, J=7Hz}, 2,9-3,2 C8H, •n· , 3 & _ s a
n·) , 3,86 (3H, S) t, 6,9 (2B, brs), 7,29 (18, d, J-SHz; , 7,51
d, »J~ŐHZ),· 7,0 8 (IH, s), 7,56 ÍÍH,
1Η, (51): Ν-{2-<2-(á~Fluor~benzo[bj tíofen
-amin-oxalát
11) -etoxi] -etil}-Ν, N-dimetilo.p.: 118-121 ’C
IR (KBr) cm : 3434, 14 64, 1116
ÜMR (CDClg/ó: 2,67 (6H, s), 3, 09 (2 B, t, Ü-7HC), 3,16 (2Ή., t,
J-6Hc), 3,74 (2B, t, J~6Bz), 3,80 (2H, t, J-7Bz), 7,1 (2H, brs),
7,11 (IB, d , J“7 H 2}, 7,31 (1H, dd, JA i, 7Hz), 7,53 (IB, d,
J—6Hz) , 7,86 (IH, d, J=6Hz)
0,87 g N,N-díraetil-N-(2-[2-( 1-naftíl) ι-etoxi]-etil}-amin 4,4
el etíl-acet át tál készített oldat. ához 3,5 mol/1 vízmentes h id.ro—
gén-kiorid 1,3 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,77 g Isi,N-dimetil-N-(2~[2- (1-naftil) -etoxi] -etil] -am.in-h.idrokloridot kapunk.
o.p.: 183-184 ’C
IR(KBr)cm~X: 2628, 1478, 1401, 11.28 ©©.(CDCDló: 2,59 (3H, s), 2,64 (3H, s) , 2,9-3,3 (2ü, m) , 3,35
Az 52. példában megadottak ismétlésével a kővetkező vegyületeket lehet előállítani.
73.313/BE * X * Φ φ Φ ♦ * * # Φ X χ φ ** Φ «.« β φχ (53/ : Ν, N-Dimeti.1-13-{2- [2- (S-metoxi-benzo[bj ti-ofen-5--í 1) -eto.xi ] -etil} -ami.n-hidro-'klorid
o.p.; 128-132 °C
IR(KBr)cm~A: 2564, 1470, 1115
KMR(CDCÍ3)Ő; 2,71 (6H, s) , 2,39 (25, t, J-?Hz), 3,1-3,3 (25, m),
3,73 (2H, t, J-75z) , 3,8-4,1 (2H, m) , 3,89 (3H, s) , 7,22 (25,
s) , 7,30 (15, .s) , 7,57 (15, s) , 12,2 (15, brs) (54) ; N,N-D.lmetil-N-{2~ [2- ('6-metoxi~2-naftil) -etoxí)-etil}-amin-hidroklorid
o.p.; 125-128 °C
IRCKBrjcnf1: 3314, 1114, 1024
5MR(CDCi3)5: 2,64 (65, s), 3,00 (25, t, J-75z), 3,0-3,2 (25, m),
3,79 (25, t, J~7Hz), 3,8-4,0 (2H, m.) , 3,92 (35, s) , 7,0-7,4 (35,
m) , 7,5-7,8 (35, m) , 12,6 (15, brs) (55) : N-{2-[2-(4-Klor-benzo[bjtíofen-5-il)-etoxíj~etil}~5,5~dimetil~
-amin-hidro klor i d
o.p.: 92-95 °C
IR(KBr) cm ’: 3418, 1471, 1417
NMR{CDC13)S: 2,71 (3H, s) , 2,76 (35, s) , 3,16 (25, t
0=6Hx), (2.K, t, J-65z), 3,8-4,1 (25, m) , 7,24 (15, (25, s), 7,71 (15, d, J—8Hz), 12,6 (15, brs)
J-SHz) (56) ; 5-(2-(2-(4-Fluor-benzo[bjtÍofen-7-íi)-etoxij-etíl}~N,N~dimötil-am i n - h 1 dr o k1o r id
o..p>: 67-69 ÖC IRfKBrjcm4': 1117, 310, 7 04 5MR(CDC13)S: 2,68 (3:
(35, s), 2,8-3,3 (4H, m) , 3,76 (25, t, O'~65z), 3,8-4,0 (25, m) , 7,0-7,7 (45, m) , 12,6 (15, brs) ,813/öE ♦*** χχ * * X X ® 4 * * * X « φ * * * X X x « ® tn), 7,72 (IH, a) (57) : b-{2~ [2-{6-Klór-benzo[b]tiofen-5-il) -etoxl]-etil}~N,H-úimetil
-amin-hidroklorid
ö.p.: 105-108 °C:
XRCKSrlcm1: 2606, 1434, .1110
NMR(-CDC1-3).S: 2,71 (3H, s), 2,76 (3H, s) , 3,0-3,4 (4fí, m) (2H, t, J-7Hz), 3,8-4,0 (2H, m) , 7,0-7,6 (2í
7,37 (IH, s), 12,6 (IH, brs) • 58) : H, H-Diet11-N-{2- [2- (6-f luor-ber.zo (b j tiofen-7-11) -etoxí] -éti .1} -amin-hi droklorid
o.p.: 71-73,5 ’C líMKBrlcsfS 3422, 2650, 1469, 1234, 1114
NMRCCDClslS: 1,24 (6H, t, J=7Hz), 2,9-3,2 (8H, m) , 3,8-5 (4H, t,
J«6Hz) , 7,11 (IH, t, J-8Hz), 7,30 (IH, d, J=5Hz), 7,40 (IH, d,
J~5Hz), 7,65 (ÍR, dd, J-5, 8Hz), 12,9 (IH, brs) (59) : N~{2-52-(5,7-Difluor-bsnzo(b]tiofen-6-il)—etoxl]-etil)-N,N-dietil-amln-bídrokloríd ·-} TZ\
J t ! y
o.p.: 98-100
IR^KSrlcm”·1:: 3422, 2937, 265 4, 1404, 1112
HMR(CDC13.)6: 1,2 9 (6H, t, Ο- ~7í Ír), 2,9-3,1 (8Ή, m) , 3,74 (2H,
J-SHz) , 3,92 ί (2H, Ι, J-SHz) f 7,2b (IH, O, ö~2Hz) , Z,36 (IH,
O“2Hz), 7,51 (IH, O y <ζ··.1ζίχ z. γ y 1 2,1 (IH, brs)
(60): Η,Η-Οί etll-M -{2-(2-(5- me toxi-benzo fb] furan-6-íi) -et .oxij-
-etil}-amln- hzárok lorid
o.p. : 90-92 ° C
I'R(.KSr)cm 2939, 2659, 147 V f 1108
NMRfCDCis) δ: 1,28 { ΛΧ t- - \ i i , , i.. Ο ΐ Íz), 2,8-3,3 (8H, κι) , 3,71 (2H,
J-bHz) , 3,8-4,0 (2H, m) , 3,67 (3H, .s) , 6,6-6,8 (IH, m), 7,01
73.313/B3 ***?«««» »« ,t4t fc » fc. Φ * φ « fc φ $ * * * » * * * # fcfc V ** 4f fi* (IH, s), 7,27 (IH, s), 7,59 (IH, dd, J=2, 7Hz· (61) : N- [2- (2-Benzo [b] tiofen-5-il-l-metii--etoxi) -etil I R,H-d.ietil-amin--· híarokiorid
o.p.; 34,5-87 ’C
IR(KBr) cm'^ 3419, 29-72, 2643, 1104
HMR (CDCI3) S: 1,0-1,4 (6H, m) , 1.,23 (3H, d, J~6Hzj , 2,3-2,9 (2H,
a), 2,87 (2H, d, 1=7 Hz), 3,0-3,1 UK, m) , 3,6-4,1 (3H, m), 7,
UH, d, J—8H.z), 7,28- (IH, d, J-SHz) , 7,4 a (1H, d, 1-5Hz), ·/,
UH, s) , 7,30 U. ti, d, Ι-8Ή2), 12,0 UH, brs)
62 . példa:
0,80 g 2- (2-benzo [b] tíofen-5-í 1-etoxi) -etil-metáns-zulfonát 8 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0,74 g kálium-karbonátot és 0,73 ml dípropil-amint adunk. A kapott elegyet 30 *C~on keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet viz és etil-aee-tát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget. vízzel és telített vizes nátrium-kl-orld-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiássn tisztítjuk (eluens: kloroformzmetanol-lQ:1} . így 0, SÖ g H- [2-(2-benzo [bl tiofen-S-í 1-etoxi) -etil] -N, N-dipropil-amint kapunk olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”1: 2965, 1459, 1114, 700
J-7Hz) , 1,43 (-4H, szext, u~7Hz), 2.,4)
HMR (CDCI3I δ: 0,85 {63, t (4H, t, J~7Hz.), 2,6-4 (2fí, t, J-6Hz) (2H, t, 1—6Hz), 3,70 (2fí, t, J-7Hz) (1.4, d, J-óHz) , 7,41 (IH, d, J«5Hz), 7,66 (IH, s)
1-8 Hz) .
3,00 (2Ή, t
7,20 UH, d
1-3 Hz), 7,2'
7,7 8 UH, d
73.S13/BE
HZ « X
Tv A
A 62. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüietek nyerhetők.
(63) : 2~{(2™Benzotb)fciofsn-S-ii-stoxi)-etil)-(metil)-amino)-etanol IR (tiszta.) cm 5 3422, 2663, 1113, 1044 feoó» $x· iS ©
»ββί sa áooa o
i*^s ff &
NMR(CDCl3)6:: 2,29 (3Ή, s), 2,5 5 (2H, t, J-SHz), 2,63 (2Ή, t,
v—5-ílZ ; f £. f , 95 UH, brs), 2,99 UH , brs) , 2,99 (26, t, J=7H a! ) f
3,53 (2H, t, J~6H z) , 3,55 (26, ** v_· *—· 9 A A *Z J , 3,0 j.. í 2 H , 1.·, J-7H
U 9 A i 7 / , cl '·.? \ .1 i i f J-3H z), 7,26 (16, d, J==5Hz) , 7,40 UH, d, J-5H
7,65 UH, 0 ' 7 C? 7 f > fi (16, d, J~8Hz
(64): 2-{[ '? — ( Z ~ Θ ΓΙ zo [fo] tio.fen-5- il- •etoxi) - Ί-metí1—éti1}-metil-
-amino}-st anol
IR(tiszta) cs -1 : 34: 23, 294 3, 2863 / d. 109
NMR (CDC.I3 ) δ: 0,95 (36, d, J:~7H ώ / 2,26 (3R, s), 2,61 UH,
J-SHz), 2 f ' ” •3,0 UH, m), 3,00 / 2H, t. J~7Hz), 3,33 UH,
J—PHz) ,· 3, 50 UH, t, J=UKz), 3,68 (2H, t , U=?Hz), 7,21 (16,
O-SHz), 7, 28 UH, 6 í 7 f <.> ·..· i. J ; y ..· p 4 U UH, d, UUHz), 7,67 UH, s) ,
7,79 11«, d. J-86z \ Ϊ
(65) : N- (2- (2-Bsnzo [b)tiofen-5-ll-etexi) -etil) -N-ztetil-N- (2Uníl) -amin 1
IR(tiszta) cnfU 3292, 2661, 1113, 1050, 755, 703
HMR (C Τ-ν,·-< } 3) Ö: 2,21 UH , t, J=2Hz), 2,34 (
J-6Hz \ Λ f 3, 01 UH, t, JURz 4, 3,39 (2H, d,
J— 66 z X / f 3,71 UH, t, J=76z ), 7,21 (1H, dd,
d, J- =5H2 • ? f 1 ,42 ( ΐ il y d, U =56z) , 7,66 (16,
-1, 8Hz), 7,29 (1H, , J-lHz), 7,78 (16, d, J-RB.z) (66): 2-{(2-(2-Benzo(b)tíofen-5-il-etoxi)-etil)-(2-hidroxi-eti.l·)-amino)-etanol
73.8Í3/BE
Φ « χ
IR(tíszta)cm
NMR(CDCl3)S: 2,6 (2H,
J~6Hz), 3, 01 (2H, t,
3394, 2866, 1670, 1103, 1050, 756, 703 brs), 2,70 (4H, t, J-5Kz), 2,76 UH,
J^THz), 3,51 (2H, fc, 3=6Hz) , 3,57 (4H,
t.
u-5Hz), 3,73 (2H, t, J-7Hz), 7,22 (IH, d, J-3Hz), 7,29 (IH,
J-5Hz) , 7,42 (IH, d, J==5Hz) , 7,67 (IK, sí, 7,79 (IH, d, J-8Hz) .
0, 60 g N~(2-C2-benzo[brtíöfen~5-il-etöXÍ)-etil]-d,h-dípropll-amln 1 mi etil-ácetátfcal készített oldatához 0,18 g oxáisav 2 ml efcil-acefcáttai készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etíl-acetáttal mossuk, szárítjuk, Így 0,56 g N-(2-(2-benzo[b] tl.ofen-5-íl-etoxi) -etil] -N,R-dípropí 1-amin-oxa látót. kapunk.
o.p.: 93-98 °C
IRÍKBrjcafS 2968, 2631, 1637, 1114, 720
>3: 0 .,··§· 4 (6K, fc, 3—ιη z}, 1,4-1,9 UH, m), 2, 95 \ 2 H, r
,58 (4H, t, J===:6) is), 3,2-3,4 (2Ή, mi , 3,6- -4,0 ( 4H, mi ,
brs), 7,22 (IH, d, J8fíz) , 7,28 í, j. H, a, J—5Hz í t 1 ,44
~5Hz), ϊ,63 (ÍR, s), 7,79 (IH, d, l-RHz)
A 67. példa ismétlésével a következő vegyületeket lehet előállítani , (63): 2-{[2-(2~Senzo[b]tiöfen-S-il-toxí)-etil)-meti1-amino}-etanolo.p.: 77-81 °C
ÍR (KBr) cm': 3394, 2367, 1113, 720
NHR(CDCÍ3)5: 2,33 (3H, s), 2,3-3,7 (ŐR, m) , 3,4-4,0 (6H, m) 73.813/SS * ΦΦΧ φ X φ φ Φ Φ
Φ X Φφ ΦΦΦ X φ φ φ φ φ φ φ φ
V ΦΦ (2Η, forsí , ff26 (IH, d, J~8Hz) , 7,39 (IH, d, J-5Hz), 7,73 (IH, d, J-SHz), 7,76 (ÍR, s), 7,91 (IH, d, J«8Hs) {69} : 2- { [2- (2-Se.nzo [bj tiofen~5~il~etox.i} -l-iaetil-etil] -metíi-amino}~ e t an c 1 - ο κ a 1 á t.
o.p.: 72-74 *C
.7. R (KB r} om 33 9 8, 1106, 729
NMR (C'DC 13} δ: 1,16 (3 Η, t, J-
3,4-3,9 (6H, m), 7 ,26 (lö,
(IH, d, J-6Hz), 7, 75 (IH, s)
7 0. példa:
0,58 g N~[2~(. 1-benzo(bj
-(2-propiníÍ)-amin 2 , 9 ml e
’-^Hz), 2,64 (3H, s) , 2,8-3,3 (5H, m),
0 /in ,·; t_ ro,í raól/i vízmentes hidrogén-klorid 0,97 ml etil---acetáttai készített oldatát adjuk.· A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük egy érán át, majd 5 cC-on egy órán át. A reakcióelegyet 10 ml diizopropil-éterrei hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, diizöpropíl-éterrel mossuk, szárítjuk, így 0,35 g N-[2-{2-benzo[ fo ] t i o f e n - 5 - i 1 - e t ox i) e t i 1I ~N-- me t i 1 - N - (2 · pr op i n i I) - ami n - h id r o k 1 o riöot kapunk.
o.p.: iu
5;
IR(KBr>cm
NMR(CbCÍ3)Ő
101-102 °C íl73, 2409, 1132, 714
UH,
J=2Hz), 2,73 (3H, s), 2, 96 (2H, t,
J-7Hz) , 3,2-3,5 (2H, m) , 3,71 (2H, t, J-7Hz), 3,7-3, 9 (2Ή, m) ,
4,03 (2H, d, J~2Hz!, 7,28 (IH, d, J-8Hz), 7,39 (1H, d, ű-SHz},
7,72 (IH, d, J-:5Hz}, 7,76 (IH, s) , 7,91 (IH, d, J-3ftz), 11,4 (IH, brs).
sn/sE »'««« φφφ* *«
Α 70. példában megadottak, ismétlésével a. következő vegyieteket állítjuk elő.
(71) : 2-{ (2~ (2~Benzo [b] t.iofen-5-.il-efcoxi) -etil) - (z-hidroxíetíl) -amino]-etanol-hidroklorid
ÍR(tiszta)ca : 3284, 2876, 1115, 705
BMR{CDCl3)8: 1,7 [2H, brs), 2,9-3,5 (8H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,7 (IH, d, J-SHz), 7,45 ΠΗ, (IH, brs), 7,17 d, J—5Hz), 7,63
72, példa:
0,80 g 5-[2~ ír-klör-propozi) -et 11)-benzo [bj tiofén 6 m.l N,N~
-dinétil-formamíddal készített oldatához. 0-, 51 ml 2- (metilamino)-etanoIt és 0,87 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 80 °C-on keverjük 3 órán át. A reá) keverékéhez adjuk. A szerves rétec lített vizes nátrium-klorid-oldat om-szulfát fölött szárítjuk, az lepároljuk, a maradékot őszi (eluens: kloroform:metanol~lösl) benzo(bi tiofen-5-íl-etoxi)-propii]-metil-amino]-etanolt olajos termék formájában.
IR (tiszta) em~~: 3408, 294.5, 2859, 1111
NMR (CDCI3) δ: 1,72 (2Ή, qn, -J~7Hz) , 2,21 (3H, s) , 2,45 (2Ή, t,
MHz) , 2,47 (2H, t, J-6Hz), 2,99 (2H, t, MHz) , 3,49 (2H, t,
7~6Hz), 3,60 (2fí, t, J-7Hz), 3,67 (2H, t, >?Hz·, 7,22 (ÍR, d,
7:::8Hz) , 7,28 (IH, d, MHz), 7,42 (IH, d, MHz), 7,67 (IH, s) ,
7,79 (IH, d,
73.813/8E
IH,
J-8Hz), 7,27
s) , 7,80 (IH, d, J~8Hz)
yet viz és etil- acetat
rasztjuk, vízzel és te-
suk.,. vízmentes- ma gnézi-
:t csökkentett ny omáson
o gr á f i á s an t i s z Ψ·· 9 4*· “í ' > í/ >... ,i. C J u <
0,59 g 2-(3- [3-(2-
uaino] —©hanoit kaounk
73-75. példák:
Α 72. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő, (73) ; 2-( [5-(2-Be.nzo[b] tiofen-5-il-etox'i)-penfcil]-metil-amino}-etanol
TR(tiszfca) cm'1; 3422, 2938, 2860, 1112
NMR(CDCls)S: 1,3-1,7 (6H, m), 2,22 (3H, s) , 2,38 (2H, fc, J-6Hz), 2,50 (2H, fc, O-SHz), 2,82 (19, s) , 3,00 (2H, t, MHz} , 3,44 (2R, fc, J—6Hz), 3,57 (2H, t, J===5Hz ) , 3,67 (2Ή, fc, J«7Hz) , 7,21 (IH, d, J«5Hz>, 7,42 (IH, d, (IH, d, d-SHz)
(IH, ss, 7,7 3 (IH, d. J~8Hz)
(74) : 2-(Metil-{ 2- Γ2-- (6-kínoxaIinii
ί x (13. s z fc a) cm S 3405, 2866, 1113, 1
NMR(CDCl3)S: 2,30 (31 í, s), 2,57 1
J-6Hz), 3,14 { / W f’ J~7Hz) , 3,57
J«7Hz), 7,69 / 'j u H íu,· Ο-9ΗΖ), 7,39
8,81 (2H, s)
(75): 2-((2-( 2-(IH-Senzo[d]imídazol
-amíno]-etano Λ.
IR (.tiszta) cm \ 31θ0, 1458, 1113, 1
-etanol
O=6Hz), 2,64 (2H, fe, (6H, m), 7,08 (IH, d, , 8,00 (lö, s)
NiHRCCDClslö: 2,30 (3H, s) , 2,59 (2H, fc, ü-6Hz), 2,66 (2H,
J«6Hz), 2,97 <2K, t, J~6H.z), 3,3-3,8
J~8Hz), 7,51 (IH, s), 7,55 (IH, d, J-8Hz)
6. példa:
0,59 g 2-{ [3- (2-benzo(b]tiofen-5-il-etoxi)-propil]-met11- amino·] -etanol 2 ml efcil-aoetátfcal készített oldatához 0,18 g oxálsav 2 ml éti1-acet.áttai készített oldatát adjuk. A kapott
73.31.2/BE
XXS *#♦# ÍX 0X00 00Χ<
* 0X0 ♦ elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakeióelegyet 5 ml diizopropil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,59 g 2~{ [3-(:2-benzo[b]tiofen-5-íi-etoxí}-propii]-meti1-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 83-85 *C
IR(KSr)cm 3368, 286 6, 1109, 720
HMR(CDCl3}8: 1,8-2,0 ( 2H, m), 2,70 (3H, s U 2,92 (2H, t, J~7Rz)
3,00 (2H, t, u^OHz), 3,05 (2H, t, J~6Hz) f 3,4 6 \ xt ü f t, 7-€Hz)
3,6-3,8 {4H, m) , 5,5 (2H, brs), 7,25 (10 r d, J- 8 Hz) , t ' ? 39 (IH
d, J-SHz), 7,72 Un, d, J—5Hz), 7,75 (U ϊ, s). 7 P t ? f ÍJ (IH, d
J=8 R z)
77. példa:
A 76. példában ku ígádottak ismétlésével .0 \ regyüle
teket állítjuk elő.
(77): 2-{[5- C2.-Bens.ofb ]: t iofen-5-ί I-etoxi)- „yv .ys n t i 11 -metil .-ar :úno) -
~e tano1-oxa1á t
o.p.: 78, 5-80,5 °C.
IR(KBr)cm 7 3422, 293 —7 .-· /- ·«; -v λ -j. -j /\ /, z«o.i., /uo
NME (CbCizjS: 1,2-1,6 ( 6H, m) , 2,72 {3H, s ) < 2,92 (2H, t, J-7H.Z)
2,93 (2H, t, J-7Hz), 3,08 (2B, t, J-6Hz) ? 3,40 (2H, t, J“6Hz)
3,62 (2H, t, JUHz), 3,70 (2Ή, t, J=7Hz) ? 7,24 (ÍR, d, J-SHz)
g a í « a —5Hz), 1 ?
F~5Hz} , 7,72 (IH, s), 7,90
UH, = 8 Hz)
73.83.3/BE
0,23 g 2- (metil<2- [2- {6~kinoxalin.il:} -etoxi] -etil)-amino-etanol ml etanoilal készített oldatához 3,8 mól/1 vízmentes hidrogén98 φφφφ «χ φφφφ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ * X φ X φ φ φ Φ
X « Φ φ φ φ φ Φ
XX Φ ΦΧ Φ «X ml etanollal készített oldatét adjuk. Az elegyet
... > ι Λν— n
Ikl V / szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után ö, 67 g 2-(metil-{2-[2-(6-kíno~ xalinil)-etoxi]-etil.)-amino)-etanol-tri'hidrokloridot kapunk ólajos termék forrnájéban,
IR(tiszta)cm-1: 3383, 1522, 1113 , 1042
RMR(CDClg)8: 2,6-4,2 (12H, m) , 2,77 (3H, d, J-5Hz), 7,85 (IH, d,
J-9Hz) , 8,02 (IH, s), 8,07 (IH, d, J=9Hz), 8,96 (2H, s.) , 10,5 (IH, brs)
9. példa:
A 70. példában megadottak ismétlésével a következő vegyülőtekét kapjuk.
(79) : 2- Γ ( 2- [2—(IH-Benzo(dl imidasol-5-íl) -etoxij -etil}-metil-amino]-etanoí-trihidroklorid.
IR(tiszta)cm”1: 3347, 1449, 1376, 1112
NMR(CDCi3}8: 2,2-4,2 (12H, m) , 2, 75 (3H, s> , 7,50 (IH, d, J«9Hz), 7,76 (IH, s), 7,80 (IH, d, u-3Hz) , 9,0 (IH, brs)·, 9,62 (IH, s),
19,3 (1.H, brs)
80. példa:
1,00 g 2- (2-benzoíh]tiofen-S-il-etoxi}-1-metil-etil-metánszulfonát 10 ml N, N~d imetil-formásaiddal készített oldatához 3,3 ml dietil-amint adunk. Az elegyet ampullában 100 °C-on keverjük. 15 órán át. Hűtés után a reakclóeiegyet víz és etil-aeetát elegyébe öntjük, a pH-t 6 mól/I hidrogén-klorid-oldattal 2,0-re állítjuk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH-t S mói/l vizes nátrium-hidroxid-oidattal 9,5-re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves rété?3.S:I3/íiS χΦΦΦ φφφφ XX ΦΦΧ* Φ*ΦΦ φ φ φ φ » *
Φ X Φ X Φ Φ « Φ Φ β X » X *
X Φ Φ Φ« φ X Φ get vizzei és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszl-opkromatográfiásar tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol-20: l-»lö: 1} . így 0,63 g R~Γ2-(2-benzoíb]tiofen~5~il~etoxi)-l~metíl-etiij-N,N-dietil-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm : 2907, 2367, 11 .11
NHR(CDCÍ3)ö: , d, J-6J 3z) , i ni cm t, -J~7Hz) , 2, 51 ( iii,
q, J~?Hz), 2 & ~ ρ ρ ί f s k. ff < 2H, m), 2,99 (2H, t, •J~7Hz} , 3,34 (ÍH, d,
J—7Hz), 3,50 Λ * A f ·-* ?' J~5üz), 3,69 1 (2H, t, J—7Hz), 7,22 (IH, d,
J-SHz), 7,28 (IH, d, J=5Hz), 7,42 (IK, d, T—f·*. *7 ( V —> y ' y Öt < 3 :-7 — XX f S } /
7,79 (IH, d, J«8Hz)
0,-80 g 5~ [2- (3-klór-própoxi) -etil] -benzo [b] tiof én 6 mi d,R-dímetil-formamiddai készített oldatához 3,2 ml dietíl-amínt adunk. Az eiegyet ampullában 100 öC~on lö órán át keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet viz és etil-acetát keverékébe öntjük, a pH-t 6 m.ől/1 hidrogén-kloríd-oldattal i,ö-re állítjuk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH-t 5 mö.i/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal lö,0~re állítjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klor.id-oidattal mossuk, vízmentes- magnéz.ium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson- lepár óljuk, a maradékot ostlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol~10:l->4:1} . így 0,48 g N-[3-(2~henzo[fo]tiofen--S-íi-etoxi} -propil] -N,R-dieiíi-amint kapunk olajos termék forrná jáfoan.
73,8i3/BS
100
ΦΧΦΦ φφφ* «X ΧΧΦΦ ΦΦΧ* * ΦΦΧ Φ X * ΦΦΦΦ Φ
Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ χ χ φ χ * φ ««·
IR(tiszta)cm t, J~7Bz), 7,21 (IH
2800, 1112
... “? XJ ,-rv \ 1,70 (2H, qn, T—*? H ·? V 2,49 (4H
2Hz) , 3,48 (2H, t, U “ í ír Z. y / 3,67 (2H
8Hz) , 7,28 (IH, d, J-5Hz), 7,41 (1H
7 9 (IH ,, d, J—8Hz)
A 81. példában megadottak ismétlésével a kövekező vegyületeket kapjuk.
(82) : N- (.5- (2-Benzo [fo] tíofen-S-íl-etoxi} -pentil} -b, N-díetil-amin IR (tiszta) cm”1; 2967, 2935, 2860, 1113
NMR(€DCl3)ö: 1,01 (6H, t, J-7Hz) , 1,3-1,7 (6H, mj , 2, 43 (2H, q,
J-?Bz), 2,51 (2H, q, J-Hz), 2,99 (2H, t, J-7Hz), 3,45 (2H, t,
J-6Kz), 3,67 (2H, t, J—?Hz), 7,21 UH, d, J-8Hz), 7,27 (IH, d,
J-SHz), 7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,66 UH, s), ?,79 UH, d, J-8Hz)
83. példa:
8,46 g H~(3~ <2~benxo(b]tioten-5-il-etoxi)-propil]-Ν,Ν-dietil-amín 2 ml etil-aeetáttal készített oldatéhoz 0,15 g oxálsav 2,5 isi etil-aeetáttal készített oldatát adjuk, A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-aeetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,47 g b~(3-(2-benzo íbjtíofen-5-iI-etoxi)-prepái1-N,N-dietil-amin-oxalátot kapunk.
o.p.: 87,5-89 ’C
IR(KSr)cm1: 2938, 2648, 1112, 706
M(CDCi3.)S: 1,10 (6H, t, J-7RZ), 1,7-2,0 (2H, m) , 2,93 (2H, t, J-7H2}, 3,01 <4H, q, J-7Hz), 3,46 (2H, t, J-7H2), 3,65 (2H, t, J-7Hz), 4,6 (2H, brs), 7,25 (IH, d, J-8Hz), 7,39 (lü, d, J-5Hz), .01 * ** «Φ«χ φ«· » φ * » φ
4 9 * *
4 4 Φ » Φ » X Φ Φ χχ
7/73 (IH, d, J'-5Hz) „ 7,73 (IH, s) , 7,21 (ÍR, d, J-8Hz)
0, 62 g Ν~[S-(2“benzo[b]tíofen-5-il~etoxi)-pentil]--N,R-dietil-amin 3,0 ml etil-acstáttal készített oldatához 3,6 raól/l vízraen tea hidrogén-klorid 1,1 ml etii-acetáttal készített oldatát ad jak. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reak oióeiegyet 5 ml díizopropil-éterrel hígítjuk, szobahőmérséklete: keverjük egy őrén át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etii-aee táttal mossuk, szárítjuk, így 0,55 g R-(5-(2-benzo[bjtíofen-5-ii-etoxí)-pentil]-N,N-dietii-amin-hidrokloridot kapunk.
O.p·.:: 138,5-140 ’C
IRCKBxjcHÍ1: 2 933, 2594, 25Q3, 1104
HRR(CDC13)Ó: 1,18 (6H, t, J«7Hz) , 1,3-1,6 (6H, m) , 2,9-3,1 (8H
m), 3,40 (2H, t, 0-7Hz), 3,63 (2H, t, J~7Hz], 7,25 (IH, d
J-8Hz), 7,39 -IH, d, u-SKz>, 7,72 (IH, d, u=5Hzj , 7/72 (IH, s)
7,90 (IH, d, J~8.Hz), 10,2 (IH, brs) (1) 1,20 g 2-(2-benzoífo]tíofen-7-íí-etoxi)-ecetsav 10 ml meti lén-dikloríddal készített oldatát 5 °C-rs hűtjük, 0,49 m ozalil-kloridot és ö,l ml N,M-dimetil-formamidot adunk hozzá, kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán. át keverjük. Az ele gyet 5 °C-ra hütjük, 2,6 ml dietil-amint adunk hozzá, a kapót elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakoiőelegyhe vizet adunk, a pH-t 2 mól/Ι hidrogén-klorid-oldattai 1,0-re ál Irtjuk be, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget te· iitett vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézi usí™szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáso:
eia/BB
102 >'*φφ *φ *»** φ Λ φ φ φ φ «φ * φφ lepároljuk. így 1,36 g 2-(2-benzo [foj tiöfen-7-íi-efcoxi)-N, N~diet.il-acetaraidot kapunk, olajos termék formájában.
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
· N-Benzil-2- [2- ( (6-fluor-benzo[bj tiofen-5-il-etoxi). ] -N-metíl-acetamid
NMRÍCDClslS: 2,80 (I,5K, s}, 2,87 (1,5H, s) , 3,08 (2H, t, J-7Hz},
3,80 (2H, t, J“7Hz) , 4,21 (22, s) , 4,40 (IH, s) , 4,55 (IH, s) ,
7,0-7,8 (9H, m) • 2- [2- ·(6~F:luor-benzo [bj ti.ofen.-5-il-etoxi) -N, 8-di.met il-acet amid.
® 2- (2-Ben.zo [fo| ti-of.en-4-il-etoxi) ~N,N-dietil-acetamíd
NMR(CDCi3áS: 1,07 (6H, t, J=?HzJ, 3,0-3,6 (6H, m) , 3, 85 (2H, t,
J=?Hz), 4,13 (2H, s>, 7,2-7,4 (2H, m) , 7,46 (2H, s) , 7,75 (IH, dd, J-2, 6Hz) • 2- (2-Benzo fb ] tíofers-6-í 1-etoxi) ~N, N-dietíi-acetamid
NMR (CDCln) δ: 1,09 (6H, t, 0-7Hz) , 3,0-3,6 ( 6H, m) , 3,81 (2.H, t,
2-7Hz) , 4,13 (2H, s), 7,1-7,3 (2H, m) , 7,38 (IH, d, J-5Hz), 7,73 (IH, sí, 7,73 ΠΗ, d, J~8.Hz) • 2- (2-Benzo[hltiofen-5-il-etoxi)~N~etí1-N-metil-acetamid NMR(CDC13}8: l,07(3H, t, i-7Hz) , 2,82 (1,5H, s) , 2,88 (1,5H, s), 3,05 (2H, t, -J~7Hz} , 3,1-3,6 (2H, m) , 3,30 (2Ή, t, J=7Hz) , 4,13 (2H, s), 7,21 (ÍR, d, J-8Hz) , 7,27 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (ÍR, d,
2-5Hz), 7,6? (ÍR, s), 7,79(1H, d, J=8Hz) » 2- (3-Benzo [bj tío.fen-5-il-prop-oxi} -Ν,Ν-dietil-aeetamíd NMR(CDC13)Ő: 0,9-1,5 <6H, m) , 1,8-2,2 (2R, m), 2,6-3,0: (2R, m), 3,1-3, 8 (2.H, m};, 3,52 (4H, q, J~6Hz) , •J-8Hz) , 7,27 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, J-5Hz), 7,63 (ÍR, s),
7,7 8 (.1Η, d, 0 - 8Ή z.} (2Ή, s) , 7,18 (IH, d,
ö.SlS/íiE
ΦΑΧφ »««>
103 • 2“ [2~ (2,3-Di.hidro-í, i~benzodioxirs.-6~ii) -etoxi] -Ν,N-díetil-acetamíd
1«(CDC13)S: 1,13 (68, t, J===?Hz) , 2,83 (2H, fc, J-7Hz| f 3,1-3,6 (4H, m) , 3,70 (4H, t, J::==7Hz), 4,12 (2H, s) , 4,23 (4H, s) , 6,66,9 (3H, m)
2--(2- (2, 3“Di'hidro“lH~inden-.5“ii) -etoxi] -N, N-dietii-acefcamití NMR(CDCl3)S·: 1,12 (6H, fc, J=7Hz) , 2,04 <2«, qc, J-7Hzí, 2,7-3,0 (ÓH, m) , 3,1-3,5 (ifí, m) , 3,73 (2H, fc.,
C ™ f , 1.7 k .-:7, S ) (IH, s), 7,13 (IH, d, J~8Hz>
♦ 2-(2-Senso(b]tíofen-4-il~etcxl)-N, K-dlaíetil-acetamid
NMR (CÜCI3 > ő; 2,30 (3H, s) , 2, (3H, s)., 3,29 (2H, fc, J-7Hz),
s), 7,1-7,4 (2.H, m) , 7,46 (2H,
s) '7 ...
-7, 9 {IH, m) ,1 * 17 -[2-(Dimetil-omino; -etil J ~N~~mefc.il-2- (2-benzo[b]ticfen-5-il--efcoxi) -aceta.rn.id
IR (tiszta) cm'1: 3504, 2940, 2861, 2821, 2770, 1651, 1104, 703 0MR(CDC.I.3Í5; 2,17 (3H, s) , 2,2-2,6 (2H, m( , 2,23 (6H, s) , 3,05 (2H, fc., J—?Hz), 3,1-3, 6 (28, m) , 3,30 (2H, i, J-7Hz) , 4,14 (2H,
s) ,· 7,21 (IH, dd, J~2, 8Rz) , 7,26 (IH, d, J-SHz) , 7,41 (IH, d,
J—5Hz), 7,67 (IH, si, 7,78 (18, d, J—8Hz) • fcT- (2-Hidroxi-etii) -N'4--metil-2- [2-méfcil-l, 3~ben.zot iazol ~5~il} -etoxi]-acetemid
ÍR(tiszta)cm i: 3396, 2930, 1633, 1106
HMR(CDCI3)ö: 1,30 (IH, fc, d=7Hz), 2,81 (3H, 5} , 2,95 (3H, s) ,
3,05 (2H, t, O-7Hz) , 3,2-4,0 (4H, m) , 3,30 (2H, t, J=7.8x) , 4,04,4 (2H, m), 7,21 (IH, d, J-8Hz), 7,71 (IH, d, J-8nz), 7,80 (IH, '3 , ÉU3/3E
104
4*«* χ46* 66 44*« 6»«4 « 4 4 6 * *
X S * X 6
X 6 6 X X 6 « 4 *Χ ♦ «X 6 »Χ (2) 1/36 g 2-(2-benzo (b]tipfen~7-iI-etoxi)'-N,N-dietiÍ~acetamid ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 °C~ra hűljük, és 1 mól/i bór-tetrahidrofurán komplex 14 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 5,00 ml 6 mől/1 hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyatő hütő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil-acetátot adunk a reákcióelegyhez, a pH-t 9-re állítjuk 5 mól/1 vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát, fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: ki orof ormosétanol-10:1), így 1,10 g N-[2-(2-benzo(bjtíofen-7-il-etoxi)-etil]-M,N—dietil-amint kapunk olajos termék formájában.
(tiszta)«”A: 2968, 1453, 1116, 794
NMR(CDCl3)é: 1,01 (6H, t, 0=7Hz), 2,55 (4H, q, J«7Hz.) , 2,65 (2H, t, J~6Hz.) , 3,18 (2Η, t, J™7Hs) , 3/56 (2H, t, 3-6Hz) , 3,83 (2H, t, J-7Hz) , 7,0-7,6 (4H, m) , 7,68 (l.H, dd, J-l, 7 Hz)
A 35. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő, (86): N-Benzil-N-{2-[2-(6-fluor-benzo[fo]tiofen-5-il)-etoxi)-etil}-H-met í1-amin
IH ( tiszta) cm1: 2929, 1458, 1257, 1116, 747
HMH (CDClz) §: 2,43 (3H, s) , 2,93 (2H, t, J-5Kz), 3,04 }2H, t,
J—7Hz), 3,76 (2H, t, J-7Hz) , 3,82 (2H, t, ű-5Kz) , 3,87 (2H, s) ,
3.3.·. 3/SE
105 ** *ΧΦφ Φ X 5i ΧΦ Φ Φ »
Φ φ Φ « » Φφ Φ
7,21 (25, d, J~65z) , 7,34 (55, O ? fi ! f 50 (15, d, J-IOHz), 7,
(ÍH, d, J-?5z)
(87): N~{2-[2~<6-Fluor- •benzoíb]tlofen-5-ί1 -etoxij-etil -5,N-d imetil
-arain
15 (t i s z t a) cm t 2.9 4 2, 2864, 2819, 2771, .14 55, 1116
HMR(CDCÍ3)S; 2,2 5 {€, 1, s), 2,50 (25, C fi <3 ·' 5 M Z. ,? f 3,04 f 9 H A ‘ ‘ í
J— 7Hz) , 3,57 (25, t, J—652} , 3,7 1 (25, t, J-7Hz), 7,24 (15,
J-55z) , 7,36 (1H, d, J=5Hz) , 7,5 1 (15, d, J-löHz), 7 £7 (15,
J—7Hz)
(88); N-(2-{2-Benzo(b 1txofen-4-ii -etoxí) -etil 1-5, N~c Sieti 1- amin
-1
ÍR(tiszta)c® : 2968, 2369, 1114, > 9 3
NMR (CDC.I3) δ: 1,01 (6H r 1. fi t-' ” 1 ZÍ ) f 7 ς c. r ~ (45, q, J-7H a), 2, 64 (2
t, a—6Hz), 3,24 (25, Φ- T·:::? W 7· * '< t- fi Λ f fi ,55 (25 , t, s~6Hz), 3,75 (25,
J—7Hz) , 7,2-7,3 (2H, 1 a), 7,45 (2H, s) , 7 ,74 (15, dd, 1-2, ' ’la)
(89); N-[2—(2-öenzo(b ]tiofen-6-il -etoxí) -etil1-5,N-dietil- amin
ÍR(tiszta)cm 2968, 2868, 1113, 813
NMR {C DC 13) δ; 1, öl. ( 65 , t, J-75z), 9 55 (4H, q, J-75 z), 2, 65 (2
t, J“6Hz) , 3,91 (25, t, J-?Hs), 3, 5 4 ( 2H, t, 1-65 z) , 3, 70 (2
t, J=7Hz), 7,22 (15, dd, J-1, 8 ν X \ —? il ; z / O 9 f. 1 m fi (. tv fi J—5 Hz í>: ?,
(15, d, J-lHz), 7,73 (1H, d, J~8H 2 }
d, y
Η, (90) : Ν~[2-(2-Renzo[b]tíofen-S-il-etoxi)-etilj-N-etil-K-metíl-amin IRítiszta·cm”1: 2969, 2864, 1115, 1052, 702
NMR(CDCi3)δ; 1,04 (35, t, J-7Hz) , 2,25 <35, s) , 2,45 (25, q,
J-65z;, 3,01 (25, t, 5~7Hz), 3,56 (25, t,
X.
•<in, t,
J«5Hz), 7,41 (15, d, J-55z), 7,67 (ÍH, s) , 7,78 (15, d, J-8Hz) '91) : 5-(2~(3-Benzo(bjtiofen-5-ii-propil)-etil)-5,M-dietil-smin
J-7.5z) , 2,57
7-6Hz), 3,70 (25 .•J~7Hz) , 7,21 (15, d, ; 8 5 z ' ,
7,2? (18, /3.823/BE
φφφφ Φφ l»«f* φ Φ # « » x»«# ·>
10 vx X * 9 9 A 8 ·».« » ».* Φ » « Φφ.
{92} : M~(2~ [2- (2,3-Díhidro-l, 4-be nzodioií rin-6-il) -etoxi] —etil.} —
-8, N-diet11-amin
ÍR(tiszta)cm “: 2871, 1509, 1286, 1070
NMR (CDCI.3) 8: 1,02 (€H, t, J=7Hz) , 2, 56 {.2H, q, J—7 Hz) , 2,64 (48,
t, 0=7Hz}, 2,73 (28, q, J=»7Hz) , 3. gc / á'M .Ύκχ7Χί^ ·', *dll4í v. ? \.· i í:a, { f 4,23 (48,
s), 6,73 (38, s)
(93) : 14-(2-(2- (2,3~Dihidro-lH-índex 1-5--11} - -etoxi]-etil}~N,í l-díetíi-
-amin
IR(tiszta}cm”1: 2966, 1114, 819, ' 754
N^R(CDCl3)S: 1,02 (€8, t, 0===7Ht), 2,06 / 2H, qn, J-7Hz), 2,57 (4H,
q, u-7Hz}, 2,65 (28, t, J-6Hz), 2,88 ( 68, t, J~7Kz), 3,55 (28,
t, J=6Hz), 3,64 (28, t, d-78z) , 6,98 ( 18, d, J~88z), 7,10 (IH,
s) , 7,14 (18, d, J-SHx)
(94) : N-(2-{2-Benzo[fo]tiofen-4-il -etoxi) -etil]~N,N-dime til-amin.
IR(tiszta)cm M 2942, 1458, 1116, 7 60
88R(CDC13}S: 2Z25. (68, s) , 2,49 (28, t, J-βΗζ), 3,26 (2H, t,
J~?Hz) , 3,56 (28, t, J^68z), 3,76 (28, t, J===7Hz), 7,0-7,7 (4H,
m) , 7,74 (IH, dd, J::::2, 68zi (95) : Nx-2- {2-Senzo (b ] tiofen-b-il-etoxí) -etil] ~ϊΓ, 1 ríme til·™
-1,2-etán-diamin.
ÍR(tiszt a) cm : 3361, 2941, 2853, 2315, 27 5s 3, 1463, 1113, 707 L
NMR(CDCl 3)5: 2, 22 (6H, s), 2,28 (3-H, s), 2,3-2,7 (48, m), 2, Oi
(28, t, J-58 z) , 3,00 (28, t, a™78z), 3, 56 (2H, t, J=6.Hz) , 3, 69
(28, t, 0====78 z) , 7,19 (18, d, J===88z), 7,26 (18, d, J=5Hz) , ' f 4 1
(18, d, 7,65 (18, s), 7,78 (ΪΗ, d. J==8:Kz)
(96) : 2- (Metil- {2-(2- (2-rKetil-l, 3-benzot dazo 1—5—i 1) —etoxí]; —e t i
-ami.no} -etanol .07 fcfc»» fc » fcfc * $ fc fc « fc fc' X
Γ8(tiszta) cm : 3387, 2942, 2864, 1459, 1114, K 343, ry í--'· 4 t *is
dMR(CbCÍ3)S: 2,30 (-3H, s), 2,57 (2H, t, 0=65 : Z, / y 2 6 4 { Z.xx Jf
J=6Rz), 2,31 z 7 u ο t ο Λ η 1 2? ; y .p y v Λ. (2K, t T_ - »5 .,¾ ο Λ . Ζ w “· > üA-y fi f - -3,6 (4H, xliy fi fi
(2H, t, J=7Hz), 7,21 (IH, d, J«8Hz), 7,71 (IH, d, J=8Hz), 7,81 (IH, s>
97. példa:
1,10 g N- [2-(2-benso[bjtiofen-7-íl-etoxi)-etil]-N,N-díetil-amin 10 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,39 g oxálsav 10 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. A kicsapódott, kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, igy 1,14 g N-[2-(2-benzo [fo] tiofen-7-ii-etoxí) -etil] -N,H-dietíl-amín-oxaistot kapunk, o.p.: 75-76 *C
®r) cm. : 3.42 Í2, 2652, 1399, 1114, 798
DG 1 3 } ö t i ; £ )8 Í6H, t, 0=7 Ήζ), 2 Q M
m) , 3,6-3, 8 (2H, m }, 3,8 4 /ÖV tv fi
(2H, brs)
98-103, péj Idák:
A 97. példában megadottak ismétlésével a. következő vegyületeket kapjuk.
(98): N~Senz.il-d-{2-[2-(6-fluor-benzo[bj tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-N-met ίI-a» in~o xalát
o.p.: 3c~98 c
Ί
IR (KBr) cm “: a 4 á s ^0 *τ ti f 293: 8, 2 b 36, 1456 , 1.118
NMR (CDCI3) δ: 2,50 (3H, > ? f 2,8-3,2 (4H, m), 3,5-3
(2K, s) , 7,3' 6 (IH, G f \> = Ali A 7,38 (5H, s), 7,69
7,85 (IH, d. 0=1 OH c) í 8 4? (In r f J=3Rz), 9,0 (2
?3.8U/íiE
108 ιχ*« « (99) : Ν~{2“ (2- (6-Fluor-foenzo [to] tíofen-5-íi) -etoxi] -etil]~N,N-dix^t.il~
-arein-oxalát
o.p.: 120-126 ’C
IR(KBr)cm~X: 2956, 2679, 1123, 720
NMR(CDC13)§; 2,69 (6K, s) , 2,98 (2H, t, J-7Hz), 3,18 (2H, t, J-SHzi, 3,71 (4B, t, J—7 Hz) , 7,40 (IH, d, CU5HH, 7,71 (IH, cl,
J-SHzi, 7,87 (IH, d, J-UHs) , 7,90 (ÍR, d, d-4Hz), 9,1 (2H, brs) (100) : N- [2- (2-Benz'oCfo] tiofen-4-ίi-etoxl) -etil] -N, N-dietil-amin-oxalát
o.p.: 79-82 9C
IR(KBr)cm 3431, 1405, 1112, 720
BŐR ÍCDCI3) δ: 1,09 (6H, t, 0-7Hz), 2,99 (4B, q, J-7Hz), 3,19 (2H, t, J-7Hz), 3,7-3,8 (6B, ra), 4,4 (2B, brs), 7,2-7,3 (2H, mi, 7,57,9 (3H, mi (102) : N- [2- (2~Semzo [b] tiofen-6-íl-etoxi.) -etil] -N, d~díetil-ami.n— O3í SÍ 31
53-58 8C -1
O.
IR(KBricm U 2945, 2655, 1634, 1112, 720
NM.R(CDGl3)S: 1,08 (6H, t, >>7Hz) , 2,8-3, 3 (SH, m), 3,77 (49, brt, J::::6Hz) , 6,1 (2H, brs) , 7,26 UH, d, J-8Hz) , 7,40 (ÍR, d, JUKz/
7,67 (IH, d, J-SHz), 7,80 (IH, d, J~3Hz), 7,85 (IH, s) (102): N-[2-(2-Senzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-etil]-N-etil-N-metí1-arain-oxalát
o.p.; 102-104 °C
IR(KBx)cra~'1: 2944, 2664, 1635, 1404, 11.14, 720
NMR(CDC13)6: 1,10 (3R, t, ü=7Hzi, 2,64 (3H, si , 2,8-3, 3 (6H, m) ,
3,6-3, 9 (4R, mi, 7,2:8 (IH, d, J-8Hz) , 7,39 (IH, d, J-5Rzi, 7,73
T3:.:S.Í3/SB
109 (IH, d, J~5Hz), 7,76 (IH, s) , 7,91 (IH, d, d=8Hz), 9,3 (23, brs) (103) :· N- (2- (3~Benzo[b] tiofen-5~il-propíl) -etil] ~R, N-dietll-amín-oxalát
o.p.: 53-60
-1
IR(KBr)cm : 3446, 294. 3, 261 0, 1 114
NMR(COCÍ3)8: 1,19 (6Ή, t, A ~ í'nz 1,6- .? 7 (Ομ γη\ ·<· f λ. v<unf au,í ( 2,75 (2H
J~8Hz)z 3,08 £4H, +- r J-7Hz) , 3, ,22 (2H , t, J~6Kzs, 3,45 (2H,
j=6Hz) ,· .3, 69 (2Ή, u f J~4Hz) < ? i ,22 (IH , d, >J~8Hz), 7,39 (ÍR.
J — ii / r Z f il (2.H, brs) s, 73 6 9 (1 H, s : , 7,72 (IH, d. J-oRz),
V .1.13. / Cí ? ‘J víii 0
1Ö4. példa:
0,38 g 0 '/ - z o ,3-Dih idrc -I,4-be : n z o d i .ox i n - 6 -1 1) -eioxi'j
-etil}-N,N-di .etil- amin 1, 9 e :θ t il tüCG tattal készít ett. oldat
Q<5
3,5 mól/l vízmentes hidrogén-klorid 0,51 mi etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten. keverjük, egy órán. át, majd 5 ’C-on egv órán át. Ά kicsapódott kristályt szűrjük, etíl-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,29 g N-(2-(2- (2,3~áihidro~l, 4—ben zodioxin-^ö-il)-etoxi)-etil]~N,N-dietil-andn-hidrokloridot kapunk.
o.p,: 120-123 cC •IR(.KBr)cm”1: 3447, 2340, 1508, 1286, 1063
KMR(.CDCl3>8: 1,16 (6H, t, J=7Hz), 2,70 (2H, t, J-7Hz) , 3,0-3,2 (6H, m) , 3,59 (2H, t, J-7Hz) , 3,73 (2H, t, J=-5Hz) , 4,13 (4H, s) ,
6,71 (3R, s) , 10,2 (IH, brs)
1ÖS-167. példák:
A 103. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek képződnek..
73.S13/BE
Λ
110 χ ·»ϊ 4 * « * φ (105) : M---Í2-[2- (2, 3-Díhidro~lH-inden-5-il) -etoxi.] -etil}~N,R-dieti 1-amin-hidrokloríd
o.p.: 104-105 ’C
IRÍKBrJcra''1; 2935, 2659', Ilii, 1034, 818
NMR(CDCl3)S: 1,16 (6H, t, J-?Hz) , 1,8-2,2 (2H, ra) , 2,7-3,9 (16H, ra) , 6,97 (lü, d, J-8Hz) , 7,10 (IH, s) , 7,15 (IH, d, u-SHz), 10,4 (IH, brs) (106) : M- Í2-- <2~Benzo[b3 tiofen-4-ίi-etoxí) -etil) ~M,d-dimetil-amín-híúroklorid
o.p.: 165-167 °C
IR(KBr)cm : 2628, 1413, 1126, 768
HHRfCDCigíS: 2,66 (6H, s) , 3,0-3,6 (4H, ra) , 3, 6-4,0 (4H, ra) , 7,27,5 (23, ra), 7, 61 (IH, d, J-6Hz), 7,77 (IH, d, J-6Hs), 7,87 (IH, d, ·.·· — üh... s ? x 0, .· (In., b ι } (107) : N1- [2-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etoxi) -etílj-tT,NXN^-triraetil-1, 2 - et án~d i ara i n-d 1 hid rc k 1 or í d
o.p.: 228- -23 0 °C
IR(KBr)cra~ 3446, 2633, 24 68, 1473, 1119, 7 ng VJ
NMRÍCDCI3) δ: 2,79 (3H, s). 2,8-4,1 (12H, ra) Q '2 -O r X p ^0 / 6H v '7 g \ Uj j. p << t f ί f .a
(IB, dd, J:=: 1, 8Hz.), 7,40 k 1 H f O jr <··' Ői*izl ) ? 7,7 3 (1) -I, d, J-SHz)
7,77 (IH, s) , 7,91 (IH, d, J-=8Hz)
108. pé Ida:
(1) 0,80 9 2-(2-(6-raetoxi -benzo[b]tíofen-5 -1.1) -eto. zi}: -ecet sav
ral raetiién-c 1 χ κiorxcRisχ xés' zítefct oldatához 1 c 2 £< ’jp j. trietíl-arnin
Θ-S Ö f 2-2 CJ 1’ nídazolt adunk. Az elegyet 5 °C IlŰt/X ük, majd cse
73.813 pegtetve hozzáadjuk 0,24 ral tionil-klorid és 8 ral raetilén-diklórid elegyét. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keιι:
ΦΦ** ΦΦ «»«« ΦΦΦ* * · * ο « φ φ φ φ .
* φφφ φ φ verjük egy órán át. A reakcióelegyet -60 ’C-ra hütjük, 0,47 ml trietil-amint és 0,31 ml. 2-{metil-amíno} -etanoit adunk hozzá, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten egy óráig, szobahőmér·-
sékieben 1,5 órán át keverjük.
pH~t s möl/l hidrogén-klorid-ol
réteget elvál asztjuk. A szerves
- ki o r 1 d~ ο 1 da t tál mossuk, vizmen
ritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, ö, 93 g Ν'
-(2- hidroxi-etil)- N“-metel- 2-(2- (6-metoxi-benzo[b]tiofen- o-z
-etoxi]-acetamidet kapunk, 01.3 J: O •s termék formájában.
NMR { ÜDClslS: 2,94 (3H, s) , 3,04 (2.H, t, J—7.Hz), 3,4-3,6 :2H
3,7 7 UH, t, J-7H z), 3,38 {3H, s,(, 4:, 1—4., 2 \ 2 —, m) , ‘, O Ti , z .·.
s) , 7,26 UH, 3}, 7 v α í 7 a s,! , 7,60 (IH, s)
A következő v együlete) cet a fent megadottak szerint
elő.
V,1 * N - -(2-H1drox1-e 11 I)-U-met 11-2- (2-{S-finor-henzo[b]tiofen _ c u~·.
-efco xí ] -acetamid
Ik (t iszta.) cm U IS! 59, 1644, 1456 11 fi '7 f -A, X V f
HMR ( mos ~ \ a' ? öt (3H, sU 3,U ! u. f U ! ÍZi~ } f f U O f V.· ί ~u
4,1-4,3 (2'H, m) , 7,1-7,» (4Ή, m) * (2-Hidroxi-etil)~N‘-metii-2- [2- (2-metál-benső [b] tiofen-5-11) “etoxi1-acetamid » fP-Btíl-tP'--- (2~h±droxí~etíl) -2- [2-benzo (b) tiofen-5—il-etoxi) -a cet am1d
NMRCCDCls-S: 1,09 (3H, t, J-7Hz), 3,09 [2H, q, J-7Hz), 3,30 (2H, t, ő-7Hz) , 3,46 (2H, t, J=7Hz) , 3, 81 (4H, t, J-7H2) , 4,17 (2H,
s), 7,21 UH, d, J=8Hz), 7,2 ü~5Hz) , 7, SS (IH, s), 7,?9 UH, d, J-8-Ηζ)
73..3U/SS
UH, d, J-SHz), 7,42 Í1H, d,
ΖΐΖ φφφ φ φ φ * * 9
Φ Φ A V • N1’“Benzil-H1” (2-hidroxi-etill -2~ {2~benzo(b}tiofe.n~5-il~etoxi} -acetamíd
IMR{CDC13)S: 2,9-3,1 (2H, m), 3,3-3,9 (6tí, m) , 4,1-4,3 C2H, mi, 4,4-4,6 (2.H, τη), 7,1-7,3 (7H, m), 7,42 <1H, d, J-5Hz) , 7,64 (IH, s), 7,77 (IH, d, J::::8Hzj ♦ Nx~p-Hidtoxí-etil} ~N'-metil~2-(3~benzo(b]tiofen-5-il-propoxí}-acetamid hkkR (CíáCls) δ: 1,99 (2H, qn, J=?Hz) , 2,5-3,2 (4H, m) , 3,06 [3H, s), 3,55 (2Ή, t, J“7Hz) , 3,5-3,9 (2H, m) , 4,0-4,4 (2H, m) , 7,17 (IH, d, J=»8Hz>, 7,27 (IH, d, J~5Hz) , 7,42 (IH, d, J^5Hz), 7,63 (IH, sj, 7,78 (IH., d, ·7~8Ηζ} (2) 0,93 g ^x~(2'-hidroxi-etil}.-H1-met.il~2~[.2“(6~xaatox.i-'benzc(fo}fcio.fen-5-il) -etoxi l-acetaa-id 8 mi tetrahídrofuránnal készített oldatát 5 öC~ra hűtjük, majd 1 mól/i borán/tetrahidrofurán komplex 6 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá csepegtetve. Szobahőmérsékleten, egy éjszakán át végzett keverés után 1,5 mi 6 mól/i htdrogén-klorid-oldatofc adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etíl-acetátot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját 9,5-re állítjuk be 5 mől/1 vizes nátrium-hidroxid~oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget teiitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol~ÍQ:1~>5:1}.. így 0,67 g 2-[{2-(2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-ii)-etoxi]-etil}-mstil-amínoj-etanolt kapunk olajos termék formájában.
73.813/BE φφ«- φφ *Φ«Χ rR(tiszta)cm1: 3423, 2340, 2865, 1468, 1045 (CO€Í3)ő:
J=őHz) (20,
38, sí, 2,57 (2H, fc, J~6Hzf, 2,64 (2H, fc, J=7Hz) , 3,56 (4H, t, J~SHz) , 3,67 (2R, t, •J-7Hz), 3,88 (3H, s), 7,23 (2H, s) ,
2.9 (l.H, s) , 7,60 (ÍR, s)
109-113,
A 108. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek keletkeznek.
(103): 2-(2-( *? ... (2~(6-Flüor~benzo[b]tíofen-S-il)-et 0X31 j -etil} —
“metil-amino] -s •tanoi
IR(ciszia)ce 1. 3422, 2:868, 1457, 1113
NMR (CDCl3)§: 2, 29 (3H, sí, 2,4-2,8 (5H, m) , 3,02 (2H, t, 0= 7 Hz)
3,4—3,9 (6H, m) , 7,2-7,8 (4R, m)
(110): 2-(Met il -{2- [2-(2-mefcíi-benzo[b]tiofen-5-il) - ci] -et) .1}-
-amino)-etanc >1
IR(tiszta)cm 3398, 2862, 1113, 1040
NMR(CDCl3)S: 2, 31 (3H, s), 2, 56 (3H, s) , 2,57 ( 2H, t, 6Hz)
f · 0 zi i'l f 1- y Ό '-6Rz) , 2,96 (2H, t, J-?Hz) , 3, 54 i (2H, fc, J- 6Hz)
3,56 <2H, t. J—6Rz), 3,68 (2H, fc, J=7sz), 6,91 (IH o Y / / f 7,0
(is, d, J=8Hs 7 , 7,48 (IH, s), 7,64 (Is, d, J-8Hz)
(Ili); 2-L (2~ - {2“Benz-o[bj tiofen-5~il~etoxi) -etil) -e iXXX — amino)
IR(fcisztaícm U 3403, 2321, 2864, 1112
NMR (CDCI.s ? δ: 1,02: (3H®, t 3===7Hs) , 2,5-2,8 (6R, m) , 3,00 (2H, t, j-7Hzí, 3,53 (4H, fc, J-6Hz) , 3,70 (2H, t, J-7Rzí, 7,21 (IH, d, J^Sfíz), 7,27 (ÍR, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, J-SHz), 7,66 (IH, s) , 7,79 (IH, d, J-8Rz) (112) : 2-[ (2- (2~3enzo [bj tiof.en-5-il-efcoxi) -etil] -benzil~ami.no] etanol.
ÍR .(tiszta) om~Jb 3448, 2863, Ilii, 1051, 700 .sn/ss *Φφφ #χ
< -5 .< * « 11¾ ** X * * 6 Φ * * * '* * ♦· X í*
NMR(CDCÍ3)S: 2, 67 (2B, t, J»5Hz) , 2,73 <2H, t, J»5I ÍZ), 2 ,99 (
t, J-7Hs), 3 , 50 (2H, t, J-SRz), 3,53 (2B, t, J- -SRz) , 3,6-
(4H, m) , 7,2 -7, 3 í7K, m), 7,42 (IH, d, J-SHz), < , bt) í 1 p
7,79 (IR, d, J:~8Hz . \
(113): 2-Π2- (3-Benzo[fo]trofen-5-rl-propil)-etil]-m· etil-a B iX * i O j
-etanoí
IR(tiszta)cm 1: 34 22, 2942, 2851, 1115
BMR(CDCI.3)ó: 1,94 (23, gn, J-7Bz) , 2,35 (3Ή, s>. 2,60 (2Ή,
ü-6Hz!, 2,66 (2Η, t, J-6Kzj, 2,82 (2H, t, J-7Hz), 3,46 (2Ή,
J-6Hz) , 3,53 (2H, t, J-“6Hz) , 3,58 (2H, t, J-7Hz) , 7,19 (IB,
J-8Hz), 7,27 (IH, d, J-5Bz), 7,42 (IH, d, J-5Hz), 7, 63 (IH,
7,78 (iH, d, J===8Hz V
0,59 g 2-· ({2- (2 - (6-metoxi-henzo fbl tioíen-5-í 1) -etoxi]-etil }-metil-amino1-etanoí 1 ml etil-acetáttal készített oldatához ö, 17 g oxáls-av 2 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, igy 0,60 g 2- [ {2- [2- í 6-metox.i-bsnzo (b) trófea-5-11}-etoxi]-etil] -metil-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 32,5-85 °C rE.£K3r}cm~: 3366, 14 69, 1244, 720 NMR (CDJlg) 8: 2,71 (3H, sí, (2H, t, J-7fíz>, 3,07 (2K, t, 3~6Hz) , 3,65 (6H, t,
T~?Hz), 3, 86 (3H, s)
J-5Hz) , 3,23 (2?
6,2 (2H, brs), 7,29 (IB, d, J~5Hz) , 7,51 (IH, d, J-SHz) (IH, s) , 7,66 (IB, -s) .
r.
73. .SI3/.8S
Φφφ» φ,χ ΦΧΦΦ * * Φ Φ Φ
ΧΧΦΦ φ
φ * Φ XX
Δ 114. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő.
(115) : 2-·:[ (2- [2- (S-Fluor-benzo[b] tiofen-5-il) -etoxi] -etil) -metil-arnino]-etanol-oxalát
o.p.: 96-99 °C
XR (KBr) cm'1: 3284., 1460, 1404, 1127
NMR(CDC13)8: 2,4-3,4 (10H, m), 3,6-4,0 (6H, tn), 5,3 (2Ή, brs),
7,4-3,0 (4H, m) (116) : 2-(Metil-(2-[2-(2-metii-foenzo[bjtiofen-5-il)-etoxi]-etil)-arnino)-etanol-oxalát
o.p.: 73-75 3C lE(RBr)cm“i: 3274, 2928, 1404, 1115
NMRCCDC1 3)S: 2,55 (3H, a), 2,6-3,4 ( 6H, m), 2,70 (3H, s) , 3,4-3,9
(6H, m) , 6,0 (2H, brs), 7,06 (IH, s ), 7,17 (IH, d, ,1-8 Hz), 7,57
(IH, s), 7,75 (IH, d, JdJHz)
(117) : 2 - ( (2 - (.2—Se nzo(fe]t iofen-5-ii- etoxi)- etil] -etil-air dno] -
·· etano 1 - oxalát
o.p.: 53 -56 °C
IR(RBr)c m 3365, 1636, 1120, 720
NMR(CDC1 3)6: i, 13 (3H, t, J::::7Hz), 2 ,9-3,4 (8H, m), 3,7; 0 (6H, t,
J— jHs), 7,16 <1H, d, :>8Hs) , 7,25 (IH, d, MHz), 7,4' ) (IH, d,
J=5Hz) , 7,62 (IH, s), 7,78 (IH, d, J ViU > f 8,1 (2H, brs)
013) : 2 “[ [2 - :2~Be nzo(bjtiofen-S-il- etoxi)- •etil]-benzil- ami no] -
-etanol- oxalát
o.p.; 10 4-105,5 °C
I.R(KSr}e -< is s .1119, 720, 700
ΧΦΦΦ ΦΦφ« !·»♦» ΦΧ»
MR(CDCÍ3)S: 3,00: (4H, t. MHz), 3,3-3,4 í
'-6Hz) , 4,21 (2H, s), 7,1- -7,3 (7H, m) , 7,41
i. H ? S· ? í f / 77 (ÍR, d, M. Hz) , 8,6 (2H, brs)
119): 2-Π2 -(3-Benzo[bj ti ofen-5-il -propii)-
-etanol-oxaiát
o.p.: 67-89 °'C
IR (KB'r) cm-1: 3382, 2945, 2867, 1112
NMR(CDClslS: 1,8-1,9 (2H, m) , 2,7-2,8 (2H, m), 2,79 (3Ή, s), (2H, fc,
3,7J—5Hz), 3,23 (2H, t, J=5Hz), 3,45 Í2H, fc, J=6Hz):
3,8 (4H, m) , 7,22 (IH, d, MHz) , 7,39 {.IH, d, MHz) , 7, 69 (IH,
s), 7,72 (IH, d, J-Süz), 7,90 (IH, d, MHz} íl) 0,76 g 2—benzo [bl tiofan-6-iI-etanol 8 ml N, N-dimetii-f or~ mamiddal készített oldatához jéghötés mellett 1,25 g kálium-tere1 1
-butoxidot és 2,67 g H -metil-N -(2-trxtii-oxx)-etil]-2-klór-.acetamídot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át, A reakcióelegyhez etil-acetétot és vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens:: n-h.exán táti 1-a cetét
S:l~»3:l). így 2,07 g N^metil-N-[2- (fcritil-oxi)-etil] -2- (2-benzo[b]tiofen-6-il-etoxi)-acetamídot kapunk olajos termék formájában.
IR(tíszfa)cm 2935, 1659, 759, 707
NMR(CDCl3)S: 2,80 (3/2H, s) , 2,98 (3/2H, g V Q:„3 1 ΠΒ mi ‘ ? y ~ y -· «rf .f d.
3,2-3,4 (2R, m) , 3,4-3,6 (2H, m) , 3,76 (2H, t, J~7Bz) , 4,1-4, (2H, m), 7,1-7,5 (18H, m), 7,6-7,8 (2H, m)
A következő· vegyületeket ugyanilyen módszerrel nyerjük.
73.313/SS
117 φφ** κ»#* 4 * χ Φ * φ » φ φ ·*·*'♦· ΦΦΦΦ * φ * « φ φ φ φ '** ® φφ
HI-Metii-M2“ (2- ('triti 1-oxi)-etil}~2~ (2-be.n.zo('b| tiofen“4-ii-etoxi)· — ctCθ fe. »3 ΓΓ: Ί O.
ÍR(tiszta) cm ' : 3006, 1654, 758, 707
NMR(CDCÍ3)S: 2,80 (3/2R, sj , 2,94 (3/2H, s) , 3,2-3,3 Í4H, m) , / i 1 ? - \ ·*- *· * f
3,4-3,6 (211, m), 3, 7-3,8 (2fí, m) , 4,1-4,3 (2R, m) , 7,1 m) , 7,6-7,8 (2H, m) » -Metil-Μ1- (2- (trítll-oxi)-etil]-2-(2-(5-metoxi-benzo(fc]furan-6-í1)-etoxiJ-acetamid l'R{tiszta) cm Α: 2933, 1650, 1464, 1109
HMP,. (CDC-lg) δ: 2,8-3,9 (8H, m) , 3,04 (3/2H, s), 3,82 (3H, s) , 3,84 (3/2H, s) , 4,1-4,4 (2H, m) , 6,6-6,8 (ÍR, m), 6,98 (ÍR, s) , 7,17,7 (176, m) (2) 2,07 g N^-metíi-N'-[2~ (trltil-oxi)-sril]-2~ (2-benzotb] tiofen-6-ii-etoxx)-acetamid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 5 °C-ra 'hűt jük, 1 mol/I borán/tetrahidrof urán komplex 7,5 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá csepegtetve. Az elegyet szobahőkmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd 1,9 ml 6 mól/1 hidrogen-kioríd-oldatot csepegtetünk hozzá, a kapott elegyet egy órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil···aeetátot adunk az elegyhez, pH-ját 10-re állítjuk 5 möl/i vizes nátrium-hidroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-kloríd-oídattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot -osz-lopkromatográf iásan. tisztítjuk (eluens: kloroform ;metanol-30: l~»2ö : 1) , így 0,54 g 2~((2“(2-benz-o(b:)tiofen-6-il-etoxí)-etil]-(metil/ -amino]-etanolt kapunk olajos termék fo-rmá j ában.
♦.««« *00* 00 00«* *00« #- * * * 0 0
0 0 χ » » 0 0 0 0 « «, % ** * 00 0 0 0
ÍR(tiszta)cm U 3408, 2864, 1113, 1041
NMR{CDCl3>§: 2,31 (3H, s), 2,56 (2H, t, J-5Hz), 2,61 (2H, t J-6Hz) , 3,01 (2Ή, t, J~7Hz) , 3,55 (IH, t, J-6Hzj, 3,70 (2H, t
J-7'Ηζ) , 7,2-7,4 (3B, m) , 7,7-7,8 (2H, m)
A 120. (2) példában megadottak Ismétlésével a kővetkező ve gyöleteket kapjuk.
(121) : 2-[[2- (2-Renzo[b]tiofen-l-il-etoxi)-etil]-metii-amíno]-etanol
IR (tiszta.) cm 3408, 2868, 1113, 760
NMR(CDCl3)S: 2,30 (3H, s) , 2,56 (2H »1 —6Hz) , 3,24 (2H, t, 0—7Bz) , 3,54 (2H,
J—6Hz) , 3,75 (2H, t, J«?Hz.) , 7,2
s) , 7,7 6 (IH, dd, 7-2, 7Hz) (122) : 2-[ < 2-[2- (5-Metoxi-benzo fb] furan-6-il)-etoxi] -etili-metii-amino]-etanol
ÍR(tiszta)cm 1: 2043, 2864, 1464, 1111
2H, t, 7::::6H ζ) , 2,63 (211
(2H, t, 7“ 6: Hz), 3,56 (2H
(2Ή, dd. J-2 , 5Hz), 7,46
RMR(CDCÍ3)§: 2,31 (3H, s). 2, 58 (2H J-6Hz}, 2,65 (2H, t
J“5Hz), 2,99 (2H, t, té=7Hz), } Λ „ -3,8 C6H, m), 3,85 (3H, s), 6,6
6,8 (IH, m), 6,90 (IH, d, 7= «2Hz) , 7,2 -7,4 (IH, m) , 7,59 (IH, dd
T3.813/3S
J-2, 8Hz)
123.példa:
0,85 g 2-f [2- (2-benzofb] ri.ofen-4-il-etoxi) -etil] -metil-amino}-etanol 4,25 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 möl/, vízmentes hidrogén-klorid 1,1 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, majd 5 °C-on egy-eg1 érán át keverjük. A reakeióelegyet 10 ml diizopropil-éterrel hí**** χφφφ φφ. φ,φ
11.9' *Χ ΦΑΦ* * * * * Φ * * Φ φ * ♦ Φ χ χ φ: φ * *Φ Φ *φ gitjuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, drízopropil-éterrel mos
suk, szárítjuk. így 0, 81 g 2- U2-C2 -benzo(b) tiofen-4-.il -etoxi.) -
-éti 1} - (met í 1} - amíno ] - etanol- hidrogén-kioridot kapunk.
o.p„: 84-87 °C IR/Kűriem”1: 32 3 7 ] 1 1 6, 7 60
hMR(CDCl3)S: 2, 64 (3/ ÍH. s · , 2,69 (3/2H, s), 2,8-3,0 (2Ή, m)
3,22 (4Κ, t, J ~6Hz), 3 7g a (6H, m) , 7,24 (IH, dd, <. >2, 7 Hz)
7,29 (IH, t, =7Hz) , 7,45 í2t , s), 7,75 (IH, dd, J=2, ?«z), 11,
(IH, brs)
124. példa:
0,37 g 2-({2-[2-(5-metoxi-benzo(b)furán-6-11}-etoxi]-etil }~
-met 1.1-aminol-etanol 0-,21 ml 6 mól/1 hidrogen-kloríd-oldat és mi víz elegyével készített oldatát lefagyasztjuk, és a vize csökkentett nyomáson lenérőljuk, így 0,40 g 2-[{2-[2-(5-metoxi- benső fb]furan-ő-il>-etoxi)-etil}-metil-amino)-etanol-hídroklo-
rido t kapunk c >ia jós
lR(t iszta5cm A : 3358
NHR ( CdCi3)á: 2 « q
m) , 3,71 (2H,
3H, ffi) , 2,97 (2H, t, u-6Hz) , 3,0-3,7 (6H
í), 3, 8-4,0 (3H, m), 3,86 (3H, s) , 6,6-6, (IH, mi, 7,00 (IH, s), 7,2-8 UH, s), 7,59 (IH, dd,
8Hz)
11,2 (IH, brs)
125. példa:
(1) 0,60 g 2-(2-fluor-foenzo(bjtio£en~5~ii)-etanol 4,8 m,l tere foutanol és 1,2. ml N,-N-dimetil-formamid elegyével készített olda iához jéghűtés mellett 0,45 g kálium-terc-butoxidot és 1,81 g Rx met íl—í)' — (2- (trítil --oxi) -etil] -2-klőr-acetamidot adunk, A kapott elégvet ugyanezen a hőmérséklete * * 4
120 * * » * * 4 6 * <
* * * 4 « X *4 4 «Φ « keverjük 30 percig., majd szobahőmérsékleten., 2 órán át. A reakszerves rétecet e_ cló-eleovhe-z etil-acetátot és vizet adunk, választjuk, Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz 6 ,ml etanolt, 0,6 ml vizet és 0,29 g p-tolnolszaifonsav-tw(hidratót adunk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, A reákcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, a Szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopfcromatográffásán tisztítjuk (eluens: klorofornumetanol-SQ: 1-»3Ö: 15 - Így 0,74 g 35^-(21
-hidroxi-etil}-N' -metxi-2-(2~fluor-benzo(b) ti.oren-5-xl)-etoxi] -acetamídot kapunk, olajos termék formájában,
ÍR(tiszta)cm S 3405, 2936, 1647, 1106
HMR(CDC13)5; 2,93 (3H, s), 3,00 (2K, t, J-7Hz) , 3,4-3,6 (2H, m) , 3,79 (4H, t, 0-7Hz), 4,1-4,3 (2H, m) , 6,65 (IH, d, J-3Hzj , 7,17,3 (IH, m) , 7,4-7,8 (2E, m)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
♦ -(2-Hidroxi-etii)-N -metil-2-[2-(6-fluor-benzo[bjtíofen-7—i Γ) -etoxi] -acetasiid
ÍR(tiszta)em~S 3397, 1646, 1470, 1X06
RMR(CDCi3)ö: 2,88 <3H, s) , 3,24 (2H, t, J=?Hz) , 3,46 (2H, t, u=5Rz) , 3, 6-3,3 <2H, m) , 3,87 (2H, t, J«7Hz) , 4,1-4,3 (2H, m) ,
7,15 (18, dd, d~9, 19Ez), 7,29 (IH, d, J==5Hz) , 7,39 (18, d,
J-5Hz), 7,64 (IH, dd, e-5, 9 Hz) ♦ !f-(2-Hidroxí-etil)-N^-metil-2-(2-(5, 7-difluor-benzo)b]tinién-6-íl)-etoxi]-acetamid ?3.SIC/SS
12;
X» «ί χ
IR (ti szta) cm NMR(CDCigiS: 3,78 (4H, t,
HZ) ,
3405, 2937, 2878, 1638, 1107 96 (3Η, s) , 3,12 (2Η, ΐ, J-7Hz), 3,4-3, 6 (2Η, m), 4,1-4,3 (2Η, m), 7,24 (1H, d, J-3Hz), 7,34 (1H, d, J-5Hz)
N*~ (2-Hidroxi~etil) ~H~~metiI~2- (2-benső(foj tiofen-7-il-etoxi)
-acetamid
IR.?tiszta) cm U 3396, 2932,
1459, 1105, 70:
NMR(CDCi3)δ: 2,86 (3H, s), 3,1-4,1 (5H, mi, 3,22 (2Ή, fc, J-7Hz), 3,32 (2H, t, J-7Hz), 4,20 (2H, d, J-6Hz) , 7,1-7,6 (46, mS, 7,70 (1R, dd, j-2, / Hz)
X » N~~ (2-Hidroxi-efcil) -N -metil-2-1.2- (1-naftil)-etoxi] -acetamd HMRÍCOCIyiö: 2,85 (3'H, s) , 3,2-3,6 (4H, m) , 3,6-4,0 (2H, ra) , 3,87 (2Ή, t, J=7Hz), 4,1-4,4 (2H, m) , 7,2-7,6 (4H, ra), 7, 6-3,0 (26, ml , 8,0-8,2 UH, m) ♦ Ni- {.2-Hidroxi-et 11) -N“-metil-2- [2- <6~fIuor-7-hidroxi-benzo fb] tiofen-5-il)-etoxi]-acstaraid
HMR(CDC13)S: 2,8-3,2 (2Ή, ra) , 2,88 (36, s), 3,2-4,0 (6H, ra) ,
4,0-4,6 (2H, ra], 6,3-7,6 (3H, ra) « N‘- (2-Hidwxl-etll) -U'-mefcii-l-{2- (6-f luor-7-(raetil-fcio) -fcenzo[b]tiofen-5-ii)-etoxi}-acetamid
IR(tiszta)cm”1; 3405, 2927, 1643, 1427, 1259, 1107 r'·* (3H, s) , 2,94 (3Ή, s) , 3,08 (26, t, J-?Bz) ,
NMR(CDCla)ö: 2,53 3,2-4,0 (4H, m), 3,81 (26, t, J-7Hz),
J--2, 5Hz) , 7,41 (1H, d, UUHz) uo, >J4,1-4,3 (2H, ra) , 7,25 (16.
,65 (1H, d, 0'“7Hz) i 1 * N - (2-Hidroxi-et.il) ~N -metil~2-[2-(6-fIuor-7 -metoxi-foenzo [bj tiofen-5-il)-etoxi]-aeetamid
IR (tiszta) cm. U 3404, 2935, 1654, 1465, 1358, 1108
NMR(CDCU;S: 2,95 (3H, s), 3,07 (26, t, J-7Hz), 3,27.3 .'8.13/B&
4,1 UH, m),
ΧΧΦ »5í*«
122
ΦΦ«« «4(
Φ * ί » ί * « Φ φ Φ * « Φ Φ φ <»
X* Φ φψ 3,80 ί'2Η, fc, J~7Hz) ,· 4,11 (3Η, ά, J=2Hz), 4,1-4
UH, d, 3-5Ηζ), 7,30 (2.H, m) , /,22
I==6Hz)
UU d, 3~5Rs)) , 7,39 UH, d,
N - (2-Hidrox.i~etí.l) ~N -metii.-2-{2- {6~iioor~7-metil-benzo [bj
tiof en.-5-il) -etoxi] -acetami d
1RU isztajcm ~: 3399, 2.934, 1654, 1458, 11 37
RMR ( CDCl3>§: 2,16 Í3H, s), 2,45 (3H, d, J- UHz) , 2,8-3,2 (4H
3,4- 3,6 Í2H, írd,. 3,80 (2H, fc, J- 7Hz) , 4,1- -4,3 (2H, m) , 7,24
d, 3 —5 B z} , 7,3 6 ( i fí, d, >J~ 5 Hz), 7,53 UH, d, J~6Hz}
» N'3 1 '- (:2-Hídrox.i~efcil) -N -me tii-2 - (2-benzo( b)furan~5—il-etoxi
-ace tainid
TR(t isztajcm S 3397, 2935, 1648, 1469, 11 33, 1030
NMR ( CDCI3O8:: 2,91 (3H, s) , 2,6-3 ··> f Ί U w) f 22- .i.« : ? .In, , 3,02 (2H, t, J-
3,2- 3,6 (2H, m) , 3,70 (2H, t, J= ~7Hz) , 3,7 8 <2H, fc, J-7HZ),
4,3 (2H, itt) , 6,71 (IH, d, >2ü , 7,13 U H, dd, J~2, 8 Hz),
UH, d, J—SHz) , 7,45 UH, d , J~2Hz), 7,59 (IK, d, J—2Hz)
(2) 0,70 g R1-(2-Hidroxi- etil) -N'-metil- 2-[2-(2 - f 1uo r-beηz
tiofen-5-il)-etoxi]-acetamíd 7 ml tetrahitírofuránnal 'készített oldatát 5 “C-ra hűtjük, ehhez csepegtetve hozzáadjuk 1 mól/1 bór-tetrahidrofurán komplex 6,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd csepegtetve 1,5 ml 6 mól/ bidrogén-kloríd-oldatot adunk hozzá, a kapott elegyet egy órán át forraljuk., visszafoiyatő hűtő alkalmazása mellett. Hűtés után vizet és etil-acefcátöi adunk a reakciőelegyhez, a pH-ját 10,5-re állítjuk 5 mól/I vizes nátrium-hídroxid-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telitett, vizes nátríum-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert
73.S13/SS **·#* φφφ
123 **** «φφφ φφ * « φ φ » * * « φ * * * φ * » «4 * Φφ Φ csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfi ásan tisztítjuk (eluens: kloroforrumetanoi-löl-»'5:1) , így 0,58 2-[{2- [2~ (2-rluor-fcenzo(b] tiofen-S-il)-etoxi] -etil}-metil-amino) -etanolt kapunk, olajos termék formájában.
ÍR (tiszta) cm'S 34.22, 2864, 1579, 1451, 1113
m) ,
,R(CDC1 X ,> * sí f 0 i. (3H, s)., 2,57 i ( 2 Π y ti γ < 7-6Hz) , 2,64 (2H,
6 Hz) , 2,9 5 (2H, t, J—7Hz) , 3,54 (2H, t, J-6'Ηζ), 3,56 (2Ή,
SHz) , 3,68 (2Ή, t, J«?Hz), 6, 65 (ÍR, d. J~2Hz), 7,1-7,4
~í f\ ( 2 u ,ν;
, ! , *4 “ ;, < ζ. κ, m 1
12 S -134. példák:
A. 1. 25. (2} pé íldában magadottal c ismét lé: sével a következő
'öletek et lehet e leállítani.
(126: 2-{{2-(2 - (6-fiuor-benzo[b]tíofen-7-il) -etoxi j-etil}-metil
-amino]-e ta.no
ÍR(tiszta)cm 'L: 3420, 2868, 1469,
NMR(CDClk/S: / '·< Λ H, s) , 2, 5(
»J~6.Hz) , 3,19 (2 Η, f , 7 — 7 '3 '7 ), 3,
J=SHz), 3,7? / 0 Ϊ-Ϊ f J~7Rz) , 7,1
d, <J~5Hz) , 7, 7 0: ./ \ .x H, d, J~5S 3z), '
(127): 2-((2- ( 2- (5 A 1 ~ •Díflüo: r-ben
-me t i1-amino] -etanol
IR(tiszta)cm ~. 3394 2868, 1114
RMR(CDC1.3)§: 2,2θ (3 R, s) , 2,5‘
J-SHz), 3,09 (2H, t. J~7Hz ), 3,
>J~ 6Hz) , '3,68 (2H, t, J=-7«2 ) , 7,
J~3Hz), 7,48 (IH, d, J«5Hz)
(2H, t (IH, d
-eranoj
Z3.313/KS:
(128) : 2-{ (2-(2-Benzo[b]tiofen-7~ii~etoxi)-etil]-metil-amino} * fc .24 fc* fc fcfc
IR (tiszta..) cm. : 3413, 2865, ·*! /1 £u*· í *it v? x? y a. .11 6, 796, 702
HMR<€DC13)S: 2,28 (3H, s), •U £2 <* (21 b t, J=6Hz) , 2,63 (2H, t,
J—6Hz) , 2,8 (IH, brs), 3,11 • (2n, t z ,τ~· ?Hs), 3,55 (4Ή, t, J-6Hz),
3,82 (2H, t, 3=7Hz), 7,1-7, 5 (4H, n 0 f 7 ,63 (IH, dd, J-2, 7fíz)
(120) : 2-(Mst.il-(2-[2- (I-na ftil)-et ;ox • j j -etil)-amino)-etanol
ÍR(tiszta)cm X: 3420, 2863, 1113, 7 ‘7 £ ? A
NMR (CDCIU δ : 2,30 (3H, s) , 2,56 (25 b t, J=6Hz), 2,62 (2H, fc.
J~6Hz.) , 3,4- 3,9 (8H, m) , 7 ,2-7,9 í UH ,í m) , 7,8-8,0 (2H, sa), 8,0-
8,2 UH, m)
(130·: 6-Fin o.r-5- (2-(2-( (2- hidroxí- il )-(metil)-amino]-etoxi}-
-etil)-benzo [fo] t io.fe.n- 7-o 1
NMR (CICI3 5 δ: z '77 tA fi S? f \ . i f X.. ! f 2,5-2,9 UH, m), 2,96 (2H, t, J=7Hz) ,
3,4-3,8 (6H, m) , 7,11 (IH, d, J=6l íz) f 7,16 UH, d, J=5Hz) , 7,32
(IH, d, J~5Hz) (131) : 2- [ (2- f 2- [6-Kiuor-7- (metil-tío) -benzo [fo] tlofen-S-il] -etoxi 1-etiI)-mstil-amino]-etanol
IR(tiszta)cm’1: 3422, 2868, 1427, 1114, 1040, 755 HMR(CDC13)S: 2,30 (3H, a), 2,54 [3H, a), 2,4-2,9 (4H, m) ,
UH, fc, J=?Hz), 3,4-3,8 (2K, m), 3, 56 (2H, t, J-ŐHz) , 3,71 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (IH, dd, J=2, 6fíz) , 7,41 UH, d, J=6Hzi, 7,63 (IH, d, J=6Hz} >132): 2-((2-(2-i6~Fluor-7~mstoxi~benzo{fojtiofen~5~íl)-etoxi]-etil]3,04
-mi amino]-etanol
-i
IR(tiszta)cm : 3408, 2867, 1464, 1114, 1041
NMR[CDC13}§:: 2,30 (3H, s), 2,4-2,9 (4H, m) , 3,03 (2H, dfc, J=?Hz) ,
3,3-3,8 (2H, m), 3, 56 UH, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J-7Hz) , 4,11
UH, d, J=2Hz), 7,22 UH, a, J=5Hz) , 7,35 (IH, d, UHU , 7,36
125 (1.33) : 2- [ {2--(2- (6-Fluor~7-metil”benzofb] tiofen-5-Íl) -etoxi]-etil)-meti1-amino]-etanol
IR (tiszta) cm1:. 3397, 2868, 1458, 1115, 1044
NMR(CD€13íS: 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, d, J«2Rz), 2,5-2,8 (4H, m),
3,01 (2H,
3, /0 {2H,
7,51 UH, (2H, t, J~5Hz:
!6 UH, d, JUb) t, .J~?Hz.) , 3,56 (2.8., t, J-58.X) , 3, t, O-7Hz), 7,25 UH, d, J=5Hzi , 7, d, J=7Hz) <134) : 2~{ [2-<2~Benzo[b].furán-5-il-etox.i) -etil]-metil-amino)-etanol
IR(tiszta)cm U 3422, 2865, 1467, 1110, 1031
HMRCCOCly) δ: 2,31 (3H, s) , 2,4.-3,2 UH, m] , 2,57 <2H, t, ·>6Ηζ), , O-6H2), 2,97 (2H, t, J~7Hz), 3,54 (2H, t, .J-6Hz)z
6,/1 (IH, d, 0—2Hz),
2,64 (2H, ΐ
3,56 (2H, t, J~6Hz), 3,63 (28, t, 0-7;
7,13 (IH, dd, J-2, 9Hz), 7,31 (IH, d, J=9Bz), 7,44 (IH, d
J“2Hz), 7,59 UH, d, J-2Hz)
0,58 g 2-[{2-[2-(2-Fluor-benzofb]tiofen-5-il)-etoxi]-etil}-met i.'l-amino) -etanol 1 ral etil-aoetáttal. készített oldatához 0,18 g oxálsav 1 ral etii-acetáttal készített, oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetátfcal mossuk, szárítjuk, így 0,61 g 2-((2-(2-(2-flucr-benzo[fo]tiofen-5-íl)-etoxi.)-etil}-metil-amino]-etanol-oxalátot kapunk.
o.n.: 77-8 0 ®C
ÍR (RBr) cm. ~:
WR(CDCÍ3)S:
3393, 1579, 1450, 1113
2,79 (3H, s), 2,93 (2R,
J“7Hz), 3,11 (2H,
J-5H2) , 3,31 (2Ή, t, J~5Rz), 3,6-3, 9 (6H, m) , 6,66 (in, d, ’?3.Si3/BS
ΟΧΐ
J—2.Ηζ), 6,8 <2 Η, brs} (IH, d, J=8Hz)
136.
, 7,17 (ΧΗ·, d, J—8Ηζ>, 7,43 (IH# s>, 7,58
Ο, 48 g 2- [{2-[2-(6-fluor-benzo[b]tiofen~7~ii;-etoxi]-etil]-metil-amíno] -etanol 2,9 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/1 vízmentes hidrogén-klorid 0,57 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjek ec rán át. A reakcióelegyet 5 ml díízopropíl~éterrel hígítjuk, szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, így 0,45 g .2-[.<· 2.-(2-(6-f luor-benzo [b] tiof en-7-ί1) -etoxi] -etil)-metii-amino] -etanol-hidrokloridot kapunk, o.p.t 69-72 '-'C
IR(KSr)cm'1: 3253, 1469, 1116, 811
NMP.(CDC.I3) δ: 2, 71 (3H, s) , 3,1-3,2 (2H, m) , 3,19 (2H, t, J-~Hz) , t, J—6Hz) , 3,85 (6H, t, J~7Hz) , 4, (2H, (IH, dd, J===9, löKz) , 7,30 ílH,
7,65 (ÍR, dd, J-5, 9Hz)
137-138.
J~/Hz), 4,7 (Ití, brs), 7,10 d, J~5Hz) , 7,40 (IH, d, J-5Kz) ,
A 136. példában megadottak ismétlésével a következő vegyuleteket lehet előállítani.
(137} : 2-((2-(2-(5,7-D.i.f luor-benzo [b] tiofen-6-il)· -etoxi] -etil} -metil-amino]-e .fcanol-hidroklorid
o.p.: 95,5-97,5 ®C
IR (KBr) cm'1: 3272, 1405, 1129, 1093
RMR (CQClm; δ: 2,81 (3H, s) , 3,0-3,4 (SK, m>, 3,75 (2R, fc, J=6hz) ,
3,8-4,0 (4H, m), 4,6 (IH, brs; , 7,27 (IH, d, J-5Hz) , 7,36 (IH,
73.843/KE d,· J-2Hz), 7,51 (ÍR, d, J=5Hz>
(138) : 2-{[2-(2-3enzo [b] tíof en-7-efca no1-hi dro k1or id . _ , > A ·*? ί* Ο .»Φί
ο. ρ. ; i e —' ο ο ™ *
IR(KBr)cm \ 3383, 1459, 1106, 798, il-etoxi)-etil}-metil-amino] ί o ./
NMRÍCDC13)S: 2.,67 (3Η, s) , 2,8-3,5 (6H, m) , 3,5-4,.1 (IH, brs), 7,1-7,6 (4H, m) , 7,71 (IH, d, J=7'Hz) (6H, m) ,
4, (1) 0,38 g náfriom-íormiét 2,4 ml acetonnal készített oldatához
0,37 ml pivaloü-klorí dót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 2 órán át. Azután jéghütés mellett 0,50 g 2-{[2-(2~benzo~ (b] tiofen-5-ί1-etoxi) -etil]-amínol-l-propanol 4 ml a cet ónnal készített oldatát adjuk hozzá, a kapott elegyet szobahőmérsékleten, keverjük, 2 órán át, Ά reakclóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pH-ját 8,5-re állítjuk 2 mól/1 vizes nátríum-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot ooszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform). így 0,46 g K-[2-(2-benzo[b]tiofén-5-ί1-etoxi)-etil]-N-(2-hidroxi-l-metíi-etii5-£orma.mi.dot kapunk olajos termék formájában.
ÍR(tiszta)cm1: 3423, 2935, 2870, 1655, 1421, 1110, 703
NMR(CDC13)S: 1,05 (3H, d, J-6Hz), 2,97 (2H, t, J-7Hz), 3,1-4,4 ád, J-2, 8 Hz), 7,26 (IH,
Π0Κ, m) , i 6 un., (IH, d, <J~5Hz) , 7,62 (IH, s) , 7,78 (ÍR, d, J~8Hz) , 8,11 (ÍR, s)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
73.SX3/J3E
128
Φ» «φφφ φ φ φ « φ « v « Φ ν κ Φ Φ ♦ * Φ ΦΦ Φ • Μ- [2- (2-'Benzolb] tioíen-5-il-etoxi) -etil] ~H~ (2-hídroxi-propil) -formamid
ÍR(tiszta) cm1: 3105, 2867, 1655, 1115
HMRCCDC13)ík 1,0-1,2 (3H, m), 3,0-3,1 <4H, m) , 3,3-3,4 (IH, m) ,
3,4-3,6 ( 2H, m) , 3,6-3,8 (í >H, m> , 7,21 (1 H, d, J< Is), 7,28 ( IH,
d, J-5fízj 7,4 i3 (1B, d. J'~5Hz) , 7, 65 (iH, s), 7,8 0 (1H, d,
J—8-Hzj , 8 ,04 (1 /23, sj, 8,1 2 (1/2H, sj
• N-F2-C2- -Ser i SO (bj tiofen-5- il-etoxi. )-etil] -N-(3-hidroxi-propil
—f o mami d
IR(tiszta ) cm -1 _ 3421, 2338, 2868, 1 652, 14 -7 ^ .*, χ i : ', 704
NMR ÍCDCI3 ) δ: -ΐ· / 5-1,9 (2H, m t) , 2,97 / 2 u 4- , J-7Hz), 3,2-3,3 (1 OH,
m), 7,19 (1 U ** f d, J-8Hz), 7,29 ( 1H, 0, J~5Hz), 7,43 (!H, d,
J=5Hz) , 7 , 65 (1 H, sj, 7,80 (IH, d, J-8Kz), 8,09 (IH 0 j f 7
« H- [2---(2- -Senzo [bjtiofen-5- 11-etoxi )-etil} -N~(2-metoxi-etilj-
-formamid
IR(tiszta ) cm -1A 3504, 2931, 2867, 1 668, 14 36, 1117, U Π 4
NMR(GDCÍ3 > 6: 2, 96 (2H, t, J — ! — z} , 3 ,1-3,8 (10H, m) , 3,47 (3H, S ; f
V 3 R í M , f S ÍJ V f d, =8Hzj, 7,26 (18, d, J—5hz ) '? .4 9 f 7 f . / -ί X. \ Λ .H, d, J=5H X),
7,63 (IH, sj, 7,78 (IH, d, J-ÖHzj, 7,99 (1/2H, s), 8,07 (1/2H, s) (2) 0,43 g N-[2-(2-benzo(bjtiofen-5-íl-etoxi)-etil]-N-(2-hidroxi~ -l-metil-etil)-formamid 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetve hozzáadjuk jéghűtés mellett 1 möi/1 boránúetrahidrofurán 5,60 mi tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. A reakcíóelegyet 1,9 ml 6 mól/1 hidrogén-klorid-oidattal savanyítjuk, majd 1 órán át forraljuk, visszafoiyato hütő alkalmazása mellett.. Szobahőmérsékletre hűtés után vizet és etil-acetátot
3 ...813/SE
129
Φφχ» *φφ* χφ φφφχ φχφφ « φ φ φ β φ » χ » * « * adunk a reakcióelegyhez, a pH-t 9,5-ra állítjuk be 2 mól/I vizes nátrium-hídroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kíorid-oldattal. mossuk, vízmentes .magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároijuk, a kapott olajos terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: klorform:metanoi - 30:1), így 0, 20 g 2-[[2-(2-benzo[fo]tiofén-5-il-etoxí} -éti]-metil-amíno]-propanolt kapunk, halványsárga olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”*: 3422, 2937, 2862, 1113, 703
NdR(CDCl3)ö: 0,83 (3H, d, MHz} , 2,26 (3H, s) , 2,3-3,2 (ÓH, m) , 3,2-3,8 (6H, m) , 7,21 (IH, d, MHz), 7,27 (IH, d, MHz), 7,41 (IH, d, J~5Hz), 7,67 (IH, a), 7,79 (IH, d, J-8Bz}
A 139. (2) példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket kapjuk.
(140) :: 1- [ [2- (2-Benzo [b] tiofeu-5-iI-etoxi) -etil] -metil-amino] -2-propanol
IR(tiszta)cm1: 3448, 2364, 1114, 1051 :NMR(CDCl3)S: 1,10 (3H, d, MHz), 2,31 (3H, s) , 2,60 (2Ή, t, d, MHz), 3,0Q (2H, t, J=7Hz.), 3,5-3,8 (IH,
MHz)., 2,71 Í2R,
m) , 3,53 (2H, t,
MHz}, 3,70 (2H, t, .MHz), 7,21 (IH, df
J=-8Hz) , 7,28 (ÍR, d, J~SHz), 7,42 (IH, d, 7===5Hzj , 7,67 (IH, s) ,
7,79 (IH, d, MHz) (141): 3-f[2-(2-Benzoíb]tiefen-5-íi-etoxi)-etilj-metil-amino} -propánok
IR(tiszta)cm1: 3397, 2922, 1115, 1049, 755 NMRÍCDCI3)3:
(2H, qn, J~6Hz) , (3H.
2,-56 (4H, t,
73.313 /££.
130
3,53 (2Η, t,, J-6Hz), 3,67 (2Η, t.
ΦΦΦΦ ΦΧΧ-Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ♦ »·»- » φ φ φ «φ X ΦΦ * φφ
J«6Hz), 2, 98 (2H, t, 0~öHz)
u—6Hz), 3,74 i (2H, t, J-6Hz),
7,25 (1 H, d, J~5Hz), 7,38
(IH, d, J-:8Hz)
(142) : N [- Γ2- (2 -Benzo Fb] tiof-en
-h-metíl-amin
TR(tiszta) c® 2937, 2868, 1117, 1052, 702
NMR(CDCl3)-§: 2,31 (3H, sj , 2,5-2, 8 (4H, m) , 3,00 (2H, t, J-7Hz),
3,32 (3H, sí, 3,45 ;2H, t, J-5Kz), 3,57 (23, t, u-5Hz) , 3, 69 ., J-7Hz), 7,20 (IH, dd,
8ΉΖ), 7,27 (IH, d, J-SHz),
7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,66 (IH, sí, 7,78 (IH, d, J-8Hz)
0,18 g 2-{(2- {2-benzo(b]tioten-S-íi-etoxi)-etil]-metii-amino}-propanol 0,9 ml etil-acetáttai készített oldatához 0,055 g oxálsav 2 ml etil-acetáttai készített oldatát adjuk, Azután 1 tol acetont adunk hozzá, a kapott elegyet szobahönérsékleten keverjük 3,5 órán át, A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-a-cetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,23 g 2-[[2-(2-benzo(b]tiotén-5-il-etoxi)-etil]-metii-amino]-propanol-oxalátot kapunk.
o.p.: 97-99 °C •1
IR(K3r)cm
NMR ÍCDCis) δ
3354, 1114, 720
1,08 (3H, d, J—6Hz), 2,64 (3H, sj , 2,95 (2H, t,
7~?Hzí, 3,1-3,9 (9H, m) , 7,26 (IH, dd, J-l, SHz) , 7,39 (ÍH, d,
J—5Hz), 7,72 (ÍR, d, J-5Hz), 7,76 (ÍR, s) , 7,91. (IH, d, J-SHz)
145 .
A 143. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüie:eket lehet előállítani.
' 3 .3 ,1 λ ,··> ?.
131
Φ φφφ »φφ * φ·φφ« φφφφ φφ φ (144} : 1~ί{2-{2-Benzo[b]fciofen-5-il-etoxi)-etil]-metíl-amino}-2~ p r opaηο1-oxalá t o.p.: 64,5-66 VC IRCKBrlcm”1: 33:9-6, 1112, 720
MR{€DCl3)-§: 1,01 (3i í, d. >J~6Hz), 2,69 ( 38, s), 2,91 (28,
=6Kz), 2,92 UH, 7=782 ? / - r (2H, t. J=?8z), 3,71 (4H,
=7Hz) , 3,8-4,0 (1:8, m) , brs) , 7,27 (IH, d, UU
,39 (IH, d, 7-1- Hz) , 7 7 1> f (18, d, 1-SHz) , 7,76 UH, s) í X *
18, d, 7=88z)
145): 3-{[2-{2-B< 2ΠΖΟ [bjtío íen-5-íl~ -etoxí) - •etil] -metil-amí ,·*·> J —
-propanoi-oxaiat
o.p.: 93-95 0 C
XR(KBr)cm ~: 3410, 2952, 1112, 720
NMR (CDCl3} δ: 1,5-2, 0 <2H, m), 2,67 (38, s), 2,95 (4H, t, J=7Hz), 3,19 (28, t, J=5Hz), 3,43 (28, t, 3=68z}, 3,6-4,0 (48, m), 7,27
UH, d, J—5Hz), 7,72 UH, d, USHd, 7,75 (18, s), 7,90 (IH, d, J=88z} ö, 60 g H-[2-(2~benzo[b]tiofen-5~il-etoxí}-etil]-N~(2-propínil)-amin 3 ml N,-H-dimetíl-formamiddal készített oldatához 0,40 g benzil-bromidot és 0,35 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcíöelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátríum-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (elnens: ki oroform: metanolul 0; l—>7 U) , így
73.813/SE
132 *Χ00 00*0 ί» 0000 «#♦* 0 X 0 « * 0
Χ0 * 00 0 0 0
Ο, 67 g Η-{2-(2-benzo [b]tiofen-S-li-etoxi)-etilj-N-benzil-N-(2-propinil)-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR(tíszta)cm U 3292, 2863, 1112, 700
HMRiCDCIs/S: 2,22 (IH, t, J=2.Hz), 2,77 (2H, t, J-δΗζ), 2,99 (2H 1, J-7Hz), 3,36 (2H, d, J-2Hz), 3,53 (2H, t, 0-6Hz), 3,67 (2H si, 3,67 (2H, t., σ-?Ηζ), 7,0-7,6 Í3H, m) , 7,29 (5.R, aj, 7,6 (IH, si , 7,77 (IH, d, 7-8Hz)
147-153. példák:
A 14 6. példában megadottak, ismétlésével a következő vegyül© tek állíthatók elő.
(147) : H- [2- (2-Benzoíb) tiö.fen-5-il-etoxi)'-etil) -N- (4-metoxi-benzí1) -H -me t i 1 -am 1 n
ÍR(tiszta) cm A: 3422, 2938, 2863, 1511, 1246, 1112, 10: 36, 704
RMR(CDCI3}S: 2,23 (3Ή, s) , 2,65 (2Η, t, 7-6Hz) , 00 (2H,
J~7Hz), 3,47 (2H, s), 3,58 (2H, t, J-67 Íz), 3,69 ( 2H, • i.. U / J=7H
3,79 (3H, s) , 6,82 (2H, d, J-9Hz), 7,1- 7,3 (IH, irt) ? ' 9 η (2R,
J~9Hz), 7,25 (1H, d, J-SHz), 7,41 (IH, d, J~5Kz) , { f 65 UK,
7 7 0 f ~ u pj
t f > Ο v -i. ii y Li f
(1.48): N~[2~( 2-Benső[b]tiofen-5-ii-etoxí)- etil]-R-(4-fIuo •:2Γ'“ίν· ensil)
~N -met 11 -ami; n
IR(tiszta)cm ~X: 3398, 2940, 2864, 1508, 1221, 1113, '7 Λ í V 3
NMR(CDC13) ö: 2,22 (3H, s), 2,59 (2R, t, J-6Hzi, —· r 00 (2R,
J-?Hz), 3,48 (2H, s) , 3, SS (2H, t, J-6Hz) , 3,68 (2H, t, J~7Hz;
6,8-7,3 (5H, m) , 7,19 (IH, d, J-5Hz), 7,41 (ÍR, d, J—SHs), 7,< (ÍR, s) , 7,77 (IR, d, J-ÖHz) (149): N~ (2~ (2-Benzo [b] tiofen~5~il~etoxi): -etil] -N-metil-N- (4-nifcro-benzili-amin
73.8?ι3/3Ε χΦ ΦΦ ΦΦ χ Φ φ Φ » X * 9 φ φ φ β φ φ φ φ. φ φ φ φ φ φ ΦΦ Φ * » Φ *χ
ÍR (tiszta.) cm Α:. 3422, 2942, 2864, 1519, 1345, 1111, 703
NMEÍCDCizjÖ: 2,23 (36, s) , 2,63 (2Η< t, J-6Hzí, 3,00 (26, t, J-7Hz), 3,5-3,7 (26, m) , 3,58 (25, s) , 3,70 (26, t, J=7Hz), 7,27,3 (16, m) , 7,20 (16, d, J-8Hz), 7,40 (26, d, J-9Hz), 7,41 (15, d, J—6Hz), 7,65 (IH, s), 7,76 {IH, d, J-SHz), 8,11 (2H, d,
J=9Hz) (155) : li- [2™ (2-Benzo [bj tío-fen~5-ii-etozí )-etii] -R-cikl-opropii-6-meti1-am1s
IRCtiszta)c® 2861, 1116, 700
NMR(CDC1.3>S: 0,3-0,6 (46, m), 1,5-1,9 (IH, m) , 2,36 (36, s) , 2,75 (2.H, t, J—6Hz) , 3,00 (26, t, J-7Hz) , 3,60 (26, fc, 3-SHz) , 3,70
J~7Hz) (IH, d;
, 7,28 (IH, d, J«5Hz>, 7,4.2 (IH, d, 7—5Hz), 7,67 (IH, s) , 7,79 (26, d, J-8Hz) (151) : N- [2- (2~Benzo[b] tíofen-S-íl-etoxi} -stíl ] -N-etíl-M- (2-propin.il>
-amin
ÍR(tiszta)cm1: 3293, 2862, 1112, 701 NMR(COCl3)8; 1,05 (36, t, d-7Hz) , 2,16 (15, í
2,71 (25, t, J=?Hz), 3, Öl (26, fc, J=7Hz) , 3,44 (25,
J-2Hz), 2,58 (26, q, d, J-2HZ) ,· 3,57 (2H, t, J~7Kz)> 3,71 (26, t, J=7Hc) d, J-8Kz), 7,25 (16, d, J-5Hz) , 7,38 (16, d, J~5Kz)
s), 7,78 (IH, d, J-8Hz) (152) : 6- [2- (2-Ben.zofb] tiofen-5~il-etoxi) etil j -N-cikiopropil-N
-etil-amin
TR(tiszta)cm’1: 2861, 1114, 700:
NMR(CDCie) δ: 0,4-0,5 (46, m) , 1,05 (3H, fc,
m) , 2,7 0 (36, q, J-7Hz), 2,81. (26, fc, J—6Hz) ,
J=7fíz) , 3,61 (26, t, J-6Hz), 3,70 (26, fc, J-7Hz) , 7,21 (IH, d, (IH, (16,
φφφφ
134 < Φ χ * * φ « * «XX χ «
S- * Φ* 9 ΦΦ
J-SHz) , 7,28 (IH, d, J~5-Hz}> 7,42 (IH, d, ·1~5Ηζ) , 7,67 (IH, s) ,
7,79 (2H, d, J-BHz) (153)
N~Í2-)2-Benzo(fo)tiofeh-S-íl-e-toxí)-etil}“R~benzíi-R-cik-X
IRC tiszta)-cm :: 2922, 2861, 1458, 1114, 755, 699
HdR(€DCl3)5: 0,4-0,5 (4H, m) , 1,7-1,9 (IH, m), 2,75 (2H, t,
J=6Hz), 2, 97 (2H, t, J~7Hz), 3, 57 (2H, t, J=6Hz) , 3,65 (2Ή, t, J~7Hz) , 3,79 (2H, s) , 7,1-7, 3 (7R, m) , 7,41 (IH, d, ü'~5Hz) , 7,65 i *! CX o \ 7 '7'7 /7^ .Hk >· · · f 7 < 1 f, . t \ZCiif f t. Ολα/,)
154. példa:
0,67 g R- (2-(2“Benzo-[fo3ti.ofan“5-íl—etoxi)-etil.]-t4-benz'il-N-(2-propinil)-amin 1 mi etil-acetáttal készített oldatához 0,26 g oxálsav 2,3 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A kapott eiegyet .szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossak, szárítjuk, így 0,63 g R~[2-(2-benzo[bjtiofen-5-il-etoxi)-etil)-R-foenzii-R-(2-propinil) -amin-o-xalátot kapunk.
o.po 107-108 °C
IRCKB-rJcm-1: 3134, 1717, 1645, 700
RMR(CDCi3)&: 2,71 (2H, t, Ο-βΗζ) , 2,91 (2H, t, J-6Hz), 3,22 (IH,
s) í (2H, ,56 (2H, t, O'-6Hs) , 3,64 C2K, t, J-6Hz) , 3,67 7,0-7,5 (2H, m) , 7,29 (5H, s) , 7,70 (IH, d, J-5Hz) ,
7,74 (IH, sí , 7,88 {IH, d, J-8Hz), 9,2 (2ü/brs) .
155-157.példák:
A 154. példában megadottak ismétlésével a következő vegyülőteket kapjuk.
(155): N-{2~(2-Benzo(bitiofen-S-ii-etoxí)-etil)-R-(4-metoxí-benzíi)73.313 / 3:'< SS *« »*Φ4 φ Φ « X * * > Φ φ 4 4 β φ Φ Φ Φ 4 φ » > » Φ* ♦ *«
-N-raet i 1 -amin-oxaiát
o.p.: 78,5-81 U
IRCKBrIcnfS 3424, 2935, 1114, 720
HRRODClg/ö: 2,51 OH, s) , 2,8-3,2 UH, ra) , 3,6-3,9 (4H, rn) , 3,75 (3H, s), 4,04 (2H, s), 6,91 (2H, d, J-9Rz) , 7,1-7,.5 (2Ή, ra) ,
7,30 OH, d, J=8Hz) , 7,36 (IH, d, J-6Hz), 7,71 (IH, d, J-6Hz),
7,74 (IH, s), 7,88 (IH, d, J-8Hz) (156) :: 14- (2- (2-Bonzo [b] tíofen-S-ii-stoxi) -stíl] ~b~ (4~f luor~ben.zil) ~h~raetíl~arain~oxalát
o.p. : 149-150,5 °C
ÍR(Kör)cra ~: 3427, 2.939 , 1226, 1118, 72 0
RMR(CDCl3)ő: 2,4 9 (3H, s) , 2,8 fr il \ 4 X X f raj, 3,6-3,9 ( 4H, ra)
(2H, s), 7,1-7,5 (5H, ra), 7 ,31 OH, d, J~6Hz), 7,71 / ·
J-6Hz), 7,75 (IH, _ \ ·η <5 ? } ,89 OH , d, J-38 lz)
(157): N~[2~(2~3enz oibjt lofen-5- -ii-etoxi) -etil]-N-raetíl -H- (4
-benzii)-arain-oxal át
o.p.:112-114 °C
IRÍKBrJaa4: 3426, 28 63 , 1522, 1349, 11 20, 707
hMR(CDCl3)ö: 2,39 OK, a), 2,9 -3,0 OH, ra) , 3,5-3,8 (4H, ra)
UK, s) , 7,27 (IH, d, J-SHz), 7,35 (O 1, d, J-SHz) , 7,59 f
J~9Hz), 7,70 OH, d, J«6Hz), 7,74 (IH, s), 7,88 (IH, d, J-SHz),
8,19 (2H, d, d-9Rz) .
0, 44 g N- (2- (2-benzo(b] tiof-en~5~il-etoxi) -etil]-H-cíklopropil-H-raetíl-arain 2,2. ral etíl-acetáttal készített oldatához hozzáadjuk 3,5 rabl/1 hidrogén-klorid 0,6 ral etil-acetáttal készített oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán
136
Κ» ΦΦΦ* ΧΦ φφφφ ΦΦΦΦ φ φφφ « φ » Φ Φ X * Φ
Φ Φ X 4 V 4 « χ Φ *Φ Φ ΦΦ át. A reakclóeiegyet 5 ml diizopropil-éterrel hígítjuk, szobahőmérsékleten, egy órán át keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,31 g N-(2-(2-benzo·[b] tiofen-5-il-etoxi) -etil] -N-ciklopropil-M-inetil-smin-hidrokioridot kapunk.
o.p.: 67-70: ’C
XR(Kűriem”1: 3418, 2628, 11.11, 706
NMR (CDClyí δ; 0,5-0,9 (2H, m) , 1,3-1,6 <2h, m) , 2,0-2,6 (IH, m}, 2,70 (33., s], 3,00 <2H, t, J-73z) , 3,27 (2H, brs}, 3,6-4,2 (2R, sí}, 3,73 (23, t, ·.!—7Hz), 7,1.9 (IH, d, J~8Hz), 7,27 (IH, d, J-SHz), 7,44 (IH, d, J-5Hz), 7,65 (13, sí, 7,30 (IH, d, J-SHz) ,
12,0 (ÍR, brs)
A 158. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületekét lehet előállítani.
i 153): N- [2 ··· <2-Benső (b] tiofen-5-il~etoxi) -etil] -N-etíl-N- (2-propinii) -ami n - h i dr o ki or id
o.p.: 115-123 °C
ÍR(Kűriem”1; 3174, 2420, 1465, 1118, 709
NMR (CDC.I3) δ: 1,33 (3H, t, J-7Hz), 2,55 (IH, t, J-3Hz) , 3,01 (28, t, J-:7Hz) , 2,8-3,4 (48, m) , 3,78 (2R, t, J~7Hz), 3,7-4,4 (4.H,
a), 7,22 (13, d, J-8Hz), 7,29 (IH, d, J-5Hz) , 7,43 (IH, d,
J-SHz), 7,69 (IH, si, 7,30 (IH, d, J=3Hz) , 12,8 (13, brs)
130. példa:
0,44 g nátrinm-hidrid (60%-os ásványolajon szüszpenziő) 3,0 ml toluoílal készített oldatához csepegtetve, jéghűtés mellett g 1- (S-{2~ [2- (dimetil-amino)-etoxi] -et 11.} -2-h.idroxí-f enll) ··
V, ·
-elánon, 6 mi toiuol és 8,0 mi etil-fcrmlát elegyet adjuk, A ka73.8«/HE φ φφφ »« φφφφ φφφφ φ « φ « φ φ φ φφφ Φ X χ χ 9 Φ· « φ Φ χ φφ χ ΦΦ Φ ΦΦ pott elegyet szobahőmérsékleten, egy órán. át keverjük. Jeges vizet és etil-acetátot adunk a reakciőelegyhez, pH-ját 1.1-re állítjuk be vízmentes kálium-karbonáttal, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk etil-aeetáttal, majd a vizes réteget, kisózzuk, és tovább extrákéi juk egyszer etil-acetáttal, négyszer kloroformmal. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 13 ml ecetsavban oldjuk, 6,5 mi 12 möl/i vizes hidrogén-kiorid-oidatot adunk hozzá, a kapott elegyet 60 °C-on keverjük 15 percig. Hűtés után kloroformot és vizet adunk hozzá, pH-ját 7,0-re állítjuk vízmentes kálium-karbonáttal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (eiuens: kloroform:metanol - 5Ö:1~»5:1), így 6- { 2- (2- (dim.et.il-amino} -etoxi ] -etil) -4H-krómén-4-ont kapunk, olajos termék formájában.
ÍR(tiszta)cm ~: 16 94, 1619, 1483, 1 116
NMRíCDCIvjS: 2,24 (6H, s), 2,43 <2H,
MHz), 3,54 (2H, t, J-SHz), 3,70 (zr
J-6Hz), 7,37 (IH, d, u~:8Hz) , 7,57 (IH
J—SHz} , 8,83 (IH, d, J-2Bz).
XSl* rla).
L, J^SHz), 7,8 3 (IH, d,
A 160. példában megadottak ismétlésével a következő vegyüle tek képződnek.
(161); 6-(2-(2-(Dietil-amino)-etoxi]-etil>- 4H™krómén-4-on
IR{tiszta)cm :
3.Öl3/BE *φ Φ«ΦΦ φ « φ φ « * φ ΦΦΦφ X χ ·» Φ β * * « * j,* » ΦΦ » ♦♦
5KH(CDCi3)ó: 1,08 (6Η, t, J-75z), 2,6-3,1 (8Η, m) , 3,5-4,0 (45, m), 6,33 (15, ύ, 1-δΗζ), 7,31 (ΙΗ, d, J-7Hz) , 7,58 (ÍH, dd, J-2, 7Ηζ), 7,84 (ΙΗ, ά, 1-752), 8,04 (ΙΗ, ά, J-2Hz)
162. példa:
0,46 g 6-(2-[2-(dimetil-aminc)-etoxí3-etil)-46-kromen~4~on 5 mi etíl-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/1 vízmentes hidrogén- kiorid 0,8 ml etil-aoetáttai készített oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,45 g 6-(2-(2- (dímetí1-amino)-etoxi ]5et111“iH-fcromen~4-on~hídro~ klóridőt kapunk.
x 'r z* ö<*> ' i 3 C
IR(KBr)cm
3,1-3,3 (2H, m) , 3,75 (2H, t, J=65z) ,
1653, 1619, 1483, 1324 NMRÍGDCl3)S: 2,73 (3H, s), 2,78 (35, s) , 2,99 (25, t, J=6Hz), 3,9-4,1 (2H, m>, 6,33 (15, d, J-65z) , 7,41 (1H, d, J=96z), 7,57 (15, dd, 1-2, 9Hz) , 7,86 (1H, d, o-SHz) , 8,03 (15, d, J==25z) , 12, 0 (1H, brs)
163, példai
A 12. példában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket kapjuk.
(163): 6-(2-(2-(5 cetli -amino)-etoxí]-etil í-4H-krómén- -4 - on-hídro-
xlorxd
o.p.: 173-176 cC
ÍR (Kör (cm”; 1660, 1619 , 1481, 1113
NMR (COCI3) δ: 1,32 (65, t, J-7Hz), 2,8-3,4 (8H, m) , 3 ,75 (25, t.
J=6Hz), 3,8-4,1 (25, m) , 6, 33 (15, d. l-6Hz), 7, 42 (ÍH, d,
J~8H'z) , 7,56 (15, dd, 1-2, 8Hz), 7,86 (15 ;, d, J«6Hz) , 8,01 (1H,
d, J«2Hz>
7Í.S3.3/K «««» 4«*#1.39
4Í44 **»* *« «4 * * »
4 4 4 4 « χ χ 4 4 Φ 6 4 X
4 X 4 4 « 4«
1.,00 g 2-( [2-(2-benzo(b]tíofen-5~il~etoxÍ)-etil]-metil-asiinc·}-etanol 10 mi saetilén-dikloriddal készített oldatát. 5 °C-ra kötjük, Hozzáadunk 0,32 mi piridint, 0,37 ml ecetsavanhidridef és 0,64 g N,N-dijaetil-axainö-piridint. Az elegyet szobahőmérsékleten 30- percig keverjük. Az elégyhez vizet adunk, ρΗ-ját 7,5-re állítjuk. telített vizes nátriuxn-hidrogén-karbcnát-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött száritjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfÍásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol - 100 : 1—>50 :1} , így 1,14 g 2~{[2-(2-benzo[fo]tiofen-S-il-etoxí) -etil].-metil-amino] -etil-acetátot kapunk olajo-s termék fórmáj ában.
szta)cm x: 2945, 2853, 1738, 1238, 1115
ιλ, í 3 ,> ö: 2,05 (3H f £>) < 2,32 ( 25 H f 3 ) f 2,65
(2H, t, J~€Hz) , 3,00 (2H, t, J-?Hz), 3, 56
(2H, t, J—7Hz}', 4,14 (2H, t, J—6Hz], 7,20
(In, d, J~5Hz), 7,42 (IH, . ’Í«S ·-· *7 Ϊ 7,6
165. pél >
,2Hf t i-őHz) zi
1,14 g 2-{(2-(2-benzo(b)tíofen-5-ÍI-stoxí}-etilj-metíl-amino}-etil-acetát 2 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,32 g oxáisav 3 ml. etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 1,15 g 2-((2-(2-benzolé]tlofen-5-ii-etoxi)-etil]-metil-amino}-etii-acetát-oxa73.8i3/£sS
140 »964 Φ* ««ΦΦ ΦΦ«« » « * » « « « » * * * Φ
ΦΦΧ ΦΦΦ Φ «
ΧΦ « »φ Φ ΦΦ látót kapunk.
o.p.:98-100,5 °C
IRÍKBriem “: 3446, 1743, 1229, 1114
NMRÍCDCIUS: 2,01 (3tí, s), 2,61 (3R, s) , 2,95 (2H, t, J-7Hz) , 3, 0-3,2 (4H, m) , 3,70 (4H, t, J-6Rz>, 4,20 (26, t, J~5Hz) ·, 6,25 (2H, brs) , 7,27 (1H, d, J=8Hz), 7,40 (1H, d, J-5Hz) , 7,73 (ΪΗ, d, J-5Hz) , 7,7 6 (ÍR, s), 7,91 (18, d, J-SHz:
0, 50 g 2-7 [2- (2~benzo:[bj fciofen-5-íi-etoxi)etil] -metil-amino}-etanol 5 ml metilén-dikloriddai készített oldatát -60 eC-ra hűtjük, hozzáadunk 0,37 v trieti 1-amínt és 0,31 ml pivaioi.1~kl orr dót. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten, egy órán át. A reakcióelegyhez vizet adunk, pH-ját 9,ö~re állítjuk be, 1 mol/l vizes nátriom-hidroxid-oldatta.l, a szerves réteget elválasztjuk.· A szerves réteget telített vizes nátrium-klórid-oldattai .mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiésan tisztítjuk (eluens : kloroform:metanol - 10Ö : l-*50:1), igy 0,54 g 2-{[2-{2-benzo~ •amíno}-etii-pivalátot kapunk
(b j ticfen- 5-1I-etoxi.) -etil]-met
ol a jós tér mék formája oan.
-Ί
IR(tiszta) cm'1: 2958, 2868, 1.72
NMR(CDCÍ3) δ: 1,19 (91 i, s) , 2, .'
2,6 9 (2 H. , t, 3-6Ηζ), 3,00 (2H,
3,70 (2H, t, J-7Hz), 4,15 (2H,
7,27 (I.H, d, J-5Hz), 7,42 (li
(1H, d, J- 8Hz) .
(3H, s), 2,65 (2K, t ;, J-7Hz) , 3,55 (2H, t z ?n ou • y v V L . ώ. .· y ! f z.. V? \ Át/ x d, J-5Hz) , 7,66 (1K,
141 φφφφ
Α 166·.. oéIdában mecadottak ismétlésével, a következő- vegyüle tekét kapjuk.
(167} : 2-{ [2-(2-Benzo [bj tíofen-S-il-etoxi) -etil]-metil-amino]-etil-etil-karbonát
ÍR(tiszta) cm d 294 3, 2862, 1744, 1260, 1115, 1015, 702
NMR(CDClglS: 1,29 (3H , t, <.····· í í 2, 3 < su, s) , 2,65 (2H,
J- 6.H z) f 2,71 (2H, b MHz) r 3,00 (2H, t, Ű'~?Kz) , 3, 56 (2H,
J~6Hz), 3,70 (2H, t, J=7Hz) , 4,18 (2H, q, 0~7üz) , 4,19 (2H,
J~6Hz), 7,21 (IH, d. MHz) , 7,28 (IH, d, MHz) , 7,42: (IH,
J~5Hz), 7,Sfi (IH, s} ? 7,79 (IH, d, J“8üz)
(168): 2-((2- (Ben z o—(b. itiofen-5-ii-etoxí}-etil]-metil -amino 1 -et.
-benzoát
IR{tisztelem 1 : 17 13, 1274, 1114, 711
NMRjCDCig) Ő: 2,39 (3H , s), 2,71 (2H, t, MHz), 2,34 (2Ή,
MHz}, 2,99 (2H, J—7Hz) , 3,53 (2H, t, J“6Hz) , 3, 7 0 (2H,
MHz), 4,4.1 í bít (huy -·· f MHz), 7,19 (IH, d, MHz) , 7,27 (IH,
J~3Hz), 7,39 (IH, d f < J-3Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 7,65 (IH, & ! f
(ÍR, d, J~8Hz ) , 3 , 04 ( 2H, dd, J-SHz)
0,54 g 2~( [2- (2-benzo[b] tiofen-5-ii-etoxi)-etil] -rsetí 1-amíno )-etii-pivalát 3,2 ml etil-acetáttal készített oldatához 3,6 mől/i vízmentes hídrogé.n-kioríd 0,53 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. Az elegyet. szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcióelegyet 5 ml díizopropil-éterrel hígítjuk, és egy órán át .szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, így 0,46 g 2-((2-(273.SÍ3/SS
142 * * X * ΦΧΦ* ΦΦ -ΧΧΦΦ ΧΦΦΦ β -♦ -X Φ Φ φ * * * * « β Φ X
-benzo[fojtiofan-5-il-etoxi)-etil]-(metil)-amino}-etíl-plvaláí - h i tí r o k 1 o r 1 do t ka p un k. o.p. :118-119 cC lR(KBr)cm~~: 2970, 172.2, 1154, 1108
828(CDC1 3)8: 1,19 (9H, s), 2, 67 (3/2H, s) r 2,73 (3 / r i, s),
(28, t, U=78 2), 3,-06 (28, t, J«5.Hz) , 3 ,2 4 f., J= -4Hz), 3,
(2H, t, U-H z), 3,95 (28, t, JMHz), 4 , -3 9 (28, t, d:: =5Hz), 1 f
UH, d, J-8H. z), 7,29 (IH, d. J-SHz), 7 4 r 4 UH, d, V - =582), í
UH, s). 7, 8C ! UH, d, J~8Hz), 12,9 UH, ν' s)
170 -171, példák:
A 169, példában megadottak ismétlésével a következő vegyületek képződnek, (170) : 2-{ [2“{2~Benzo[b]tiö£en-5~il”et©xi}“et..il}~mefcíl~amin.o>-efcil-etíi-karbonat-hídroklorid
o.p.: 73, 5-76 °C'
IR(KBr)ca : 1747, 1253, 1114, 1011, 702
»R(CDC13)· 6: 1,31 (38, t, J-7H z), 2,71 (3/28, s), 2,7 6 (3/28, s),
2,99 (28, t, 6Hz) , 3,2-3,4 (48, m), 3,77 (28, t, U =68z), 3,34
(28, fc, J= -5Hz), 4,22 (2.Η, g, J“7Hz), 4,43 (2H, t, U =58z) , 7,20
UH, d, J= -8Hz) , 7,30 UH, d, J~58z) , 7,44 (IH, d, U = 5Hz) ,, 7,67
UH, s) , 7 ,81 UH, d, >J-8Hz) , 12,9 (IH, brs)
(171) : 2~{ (2-(2-Benzo[bj tiofen- 5-il-etoxi) -etil] -me'tíl-ai ainol-et.il-
-benzoát~b idroklorid
o.p.: 97-98 °C.
IR(KBr)cm :1.719, 1266, 1115, 719
NMR(CDC..l3) δ; 2,75 (3H, s) , 2,98 (28, t, J-~Hz), 3,2-3,4 (48, m) ,
3,76 (28, fc, J-7Hz), 3,95 (28, t, J~4Hz), 4,63 (2Ή, ?3.813/38 t=W7 ι •f J*aÓ: f
143
ΧΦΦΦ ΦΦΦ* Φφ ΦΦΦΧ ΦΦΦΦ ΦΦΧ Φ X Φ χ ΦΦΦ* Φ « Φ * φ χ χ Φ χ
Φ Φ * ♦ * Φ ·♦·*
d.
:8Ηζ), 3,03
7,1-7,6 (6Η, m) , '7,64 (IH, s), 7,78 (IH, d,
J==8Hz), 13,0 (IH, brs) íl) 4,80 g 2-{ [2-(k-Benzoffejfcíofen-S-íi-etoxi) -etil] -metil-aíainoi-etanol 4,80 ml Ν,Κ-dimetil-formamiddal készített, oldatához egymás után hozzáadunk 1,40 g ímídazolt és 3,10 g terc-butíi-dímetil-klór-szílant. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. A reakcióelegyhez vizet és etil-a-cetátot adunk, pH-ját 10-re állítjuk telített vizes nátríuM-hídrogén-karbonát-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátri uia~klorid~oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson le™ pároljuk., a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (eluens: kloroform::metanol“5ö: 1-3-40:1}, így 6,21 g H-(2-(2-benzo[bjtiofen~5~í 1.-etoxi) -etil] -h- ({ [1- (terc-butil) -1,1-dimetil-szili!] -oxi} -etil)-N~metí1-amint kapunk, olajos termék formájában.
IR (t iszta) oi íl· 'd 2 952, í 2856, 1112, 835
NM'RCCDGls) δ: A a o; v / U • 6H, v, , a «g (9H, s) , 2,32 (3H, s) , 2,58 (2H,
t, J-7HZ!, 2,65 (2H, t, σ- 6Hz) , 3,01 Í2H, t, J—7Hz) , 3,56 (2H,
t, J-őHz}, .3,71 (>' ι, j- 7Hz) , 7,21 (IH, d, J—8Hz), 7,28 (ÍR,
d, J—5Hz), ~ /1 ·>- (IH, d, J-OHz !, 7,66 (IH, s), 7,7 9 (1K, d,
J-SHz).
enzo [b ] tiofen-5· etOXr? etli.] h s;
-szili) (.} -oxi-et i1}-Ν-metil-amin 20
Ltett oldatát -60 °C-ra hütjük.
,6 mól/.l butil-iitium 4,8 ml hexánnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30
73,81J/SS
ΦΦΦΦ ΦΦΧ* ΦΛ ΦΦΧ« XX «φ Φ Φ Φ X Φ X * Φ Φ Φ * φ φφφ V φ φ Φ φ «φ * X* Φ χ« percig. Azután 7,5 ral acetont adunk hozzá, a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, az elegyet 1,5 órán át keverjük. A. reakcíóelegyet viz és etil-acetát ele-gyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk., A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot oszlopkromatográf iásan tisztítjuk (-el-uens: klorformimetanoi = 100 ; l-~»20:1) , így 1,38 g 2-[5-(2~C2-[{-f[l-(terc-butiI}-l,l-dimetil-sziiii] oxi1 -etil) -metil -ami no) -etoxi} -etil) -foenzo [rd tiofen-2-il] -2-propanolt kapunk, olajos termék formájában.
IRC tiszta) cm. :339 ?, 2929, 2357, 110' 9
NdR (CDGlzíő: 0,05 (6H, s), 0,89 (9H, e> \ 1 ?'? (fen, s) / 2,32 (3.
s) , 2,57 (2ü, t, J-6Hz), 2,64 (2; H, t, J=í ζ ti <? \ o ·* 1 j f á. f 3 ? (2H,
J~7 Hz) , 3, 55 (2H, t, d~:6H:z) , 3,67 (2H, t, 0= -7Hz) , 3 ,7 1 (2H,
J—6 Hz), 7,10 (IH, Z· ί Ί O / f f / ·ί~~ \ JL·.·. χ fr Ka / 0—8Hz), 7,53 (1; (»·> f. 3 ) f f
(lü , d, 0-8Hz)
(3) 1,38 g 2-(5-(2-- -(2-((( (l-(terc-hut il)-1,1-diraetil-sz il .il]~oxi}
-et- íi—(metíi)-amint >] -etoxi}-etil) -ben zofb]tíofe η-2-ii]- 2- propanol
il mi 9 0 % - o s met ar rollal készített oldatához 1 0,39 g J- cs iium-f'lw
ridot adunk, Az elegyet 3 órán át forraljuk, vísszafolyatő hütő alkalmazása mellett. A reakcíőeiegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes mag-nézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: klor£orm:metanol-50: , így 0,65 g 2- [ 5-(2-{2-[ (2-hidroxí-etil) -(metil) -amino]--etoxi)-etil) -foenzo [fo] tiofen-2-propánéit ka3.81.Ϊ/ΒΒ φφ· »φ-*φ ♦*** φφφφ ΦΦφΧ φ β φ φ φ φ φ φφφ φ * φ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φφ φ φφ púnk olajos termék formájában,
IR(t aszta) cm 3386, 2932, 2867, 1 112
NMR ( jV’ 1 γ eV X^· AC A j 6: 1,71 (6H, s), 2,30 ( 3H,
2 f 63 (2H, t, J~6Hz), 2,97 (2H, t. J~7
3,5 5 (2R, t, O-SHz), 3,68 (2H, t >' J=
(IH, =sxzf, /,os (rn, s) , ifi U (iH,
173. példa:
0,50 g 2-[5-(2-( 2-[ t2-t ddroxi- etil
— br ή 1)-bér szó [fo j tiofen™] -2~pz ropanoi 1 raj
olda tához 0,13 g oxálsav 2 ral et j .1-ac
•*7 z-j ' ? ii adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán ét. Tovább két órányi keverés után a kicsapódott kristályt szűrjük, etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, ágy 0,41 g 2-[5-{2-{2-[2~hídroxí-
-etil)-metil-araino]-etox í í-etil) -benzo [fo] fc,i.ofen] - -2-propaηο1-οx
látót kapunk,
ο.ρ.: 62,5-65,5 °C
TR(KBr)cm 3874, 2973, 11.11
HMR(CDCl3>S: 1,56 (6H, s), 2,7C ! Í3H, s), 2,92 (2H, t, O'-7H
3,06 (2H, t, J=7Hz) , 3, 22 (2H, t, J- 7Hz), 3,68 (6B, t, :J«? H
4,6 (2H, brs) , 7,14 (IH, si, 7,18 (IH, d, J~8Hz) , 7,59 (IH, s)
7,78 (IH, d, J—8Hz) (1) 4,75 g H~(2-(2-foenso[b]tíofen-S-i1-etoxi)-etil]~N,d-díetil-amin 30 ral tetrahídrofuránnal készített oldatát -60 üC-ra hűt jük, 1,57 mól/1 n-butii-lítium. 16,4 ml hexánnal készített olcia tát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet ezen a homérsékle fen keverjük 30 percig. Ezután 4,3 ral tríízopröpil-borátot adun
T3.&3.3/ SE «*Φ« '*'« Φφ»Φ *ΦΦβ
4 4 9 4 * « * .♦ Φ »
Φ Φ Φ φ φ ν φ « ** » Φφ X ΦΦ hozzá, A reakcíőelegyet vízzel keverjük, pH-ját ecetsavval 6,-0ra állítjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük. Díetil-étert és 1 mól/i vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk az elegyhez, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját 3,Ö~re állítjuk koncentrált hidrogén-klorid-oidattal, majd metíién-dikloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloridoidattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 2,13 g 5--(2-[2-(dietil-amíno)-etoxi]-etil}-benzo[fo]tiofen-2-bórsavat kapunk.
(2) 1,63 g 5-( 2-[2-(dietil-amíno) -etoxi] -etil}-benzo [b] tiofen-2-bórsav 8 mi dimetozí-etán és 8 ml víz eiegyével készített oldatához 0,81 g nátrium-karbonátot, 9 mg dikiér-bisz{trifen.íl-foszfín)-paliádíum.(I.T.)-ot és 0,44 mi 3-bróm-piridínt adunk. A kapott elegyet forraljuk 2 órán át, visszafolyatö hűtő alkalmazása mellett, uitrogénatmoszférában, A reakcióelegyhez etíl-acetatot és vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk., vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot osziopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: klór formz metanol·-10: 1 ) , így 0,41 g N,N-dietii-N-(2-{2-[2-(3~pirídil)-benzo[b]tiofen-5-il}-etoxi}-éti1)-amint kapunk,
IR (tiszta) cm 2968, 2858, 1113, 863, 754
HMR(CDiig )S: 1,02 (6H, íl· f xl· ' ?Rz) , 2,57 (4Η, g, 7~7Hz), 2,67 (2H
t, J-6Hz) , 3,01 (2R, t, 7-74 1ζ) , 3,57 (2Η, t, 7-6Hz) , 3,72 (2.H
t, J—7Bz): , , Z i (itt. d, 7-8 Ηζ) , 7,35 (ÍH, dd, J—5, 8Hz),
(IH, s). 7,66 (ÍR, s) , •ρ ·~ϊ ,·~ ;, ί η ; 1Η, d, 7-8Hz), 7,36 (IH, d, 7- é.Hz)
8,57 (IH, dd, J-2, SHz ), 8,38 ; (1Η , d, J-2Rz)
73.SÍ3/3E
L /
ΦΦΦΦ ΧΦΦΧ ** Φ«ΦΦ «ΦΦΧ φφφφ φ φ
Φ Φ X Φ Φ « φφφ φφφ φ φ
ΦΧ Φ Φ X χ- ΦΦ'
175. példa:
Ο, 41 g Ν,N-dietii-N- (2-(2-(2-(3-piríd.il)-benzo [bj tiofen-5—il]-etoxi}-etil)-amin 1 mi etil-acetáttal készített oldatához
Ö,1Ö g oxálsav 2 ml etll-acetáttal és etanollai készített oldatát adjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott kristályt szűrjük, etanollai mossuk, szárítjuk, igy
0, 32 g N,N-dietíl-N- (2-{2- [2-{3-píridíl) -benzo 1 b] tiofenil-5-íl] -etoxi}-etil)-amin-oxalátot kapunk.
ο.ρ: 131-133 U
IR(KBr)cm”1: 2949 , 1113, 304, 720, 702
NdR{CDCl35§: 1,10 UK, t, J= 7 Hz) , 2,8- -3,3 (8 i 3, m <, u , ν·— 3,9 Í4H,
m) , 5,0 UH, brs) , 7,31 UH, d, J~ 3 Hz) 7 to u H, dd, u-
7,75 (IH, s) / ' ? 94 (IH, d, 0-8Hz) —Ϊ l f ,95 {l.H V s), 8,15 < Ί =- rí
MHz), 8,58 UH, dd, Al, 56 íz), 9, 01 (1H, d, J:== :lKz)
176. példa;
12, 63 g 2-{ [2- (2-benzo(bj tiofen-5~il.-etoxi) -etil] -metil-aminc}-etanol 20 mi etanollai készített oldatához 5,01 g fumársavat adunk, majd melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lapéról juk, 100 ml acetont és 100 ml dietil-étert adunk a maradékhoz, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. Az elegyet 5 °C-on tovább keverjük egy órán át, a kicsapódott kristályt szűrjük, 1:1 dietíl-éter:aceton eleggyel mossuk, szárítjuk, így 15,03 g 2-{[2-(2-.benzo(b]tiofen-5~ii~etoxi)-etilj-metil-amino)-etanol-fumaráfcot kapunk.
o.p.; 36-88 °C
IR.(KBr)cm'S 3400, 1684, 984, 647 NMűCCDClg-Ó: 2,42 (3H, (2Ή, t, u-6Hz), 2,85 (2H,
s.813/SE
148 •ΦΦΦ·» *»♦* φφ φφφφ ΦΦΦΦ Φ Φ X Φ S φ φ φ ♦ ® φ φ
Φ Φ * Φ X X X φ φφ φ φ* φ φ *
J~6Hz), 2, 92 (2í H, t, J»6Hz), ‘3 54 (2Ή, t, J~6Hz), 3,
J-6Hz), 3, 67 <25 H, t, J-6Hz), Sí 56 (2H, s) , 7,0 (2H, br
UH, d. J—8Hz 7,39 Λ -A H , 0. „ J:c =5Hz), 7,72 UH, d, J== ==5H
UH, s) 7,8 9 U z -i- r Vv y J—8Hz)
1. referencia példa:
(1)- 5,60 g 2-benzo (fo]'tiofen~5-~il-etanol 28 ml Ν,Ν-dimetíl-formamiddal készített oldatához 4,23 g kálium-terc-butoxidot és 6,09 g 1-klór-ac-etil-piperi-di.nt adunk, jéghütés mellett. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd .szobahőmérsékleten, 2 órán át. A reakcióelegyet etil-acetát és viz elegyébe öntjük, pH-ját 2,Ö-re állítjuk 2 mól/1. hidrogén-klorid-oldattai, majd a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan. tisztítjuk (eluens: n-hexán: etil-acetát. 5:1-»2:1), igy 8,50 g 2-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)-l-piperi-
díno-etanont kapunk. olajé: terv lék f oimájában.
-l iR(KBr)cm : ? q ’5 s ·! i S52, 1444, 1 255, Illő
NMR(CDC13)6: 3 ? -1 ff Λ. i. d- f (6H, m) , 3 , 05 (2H, t, >J~7Hz) , 3,1-3,8 (4H,
m) , 3,81. (2H, t, J~?Hz), 4,15 (2H, s), ,1-7,6 (3-H, m) , 7,7-8,0 (2H, m)
A következő vegyületeket hasonló módon lehet előállítani.
♦ 2- [2- (1, ,3-Benzodioxol“5-il) -etoxí 1 -2-piperídino-l-etan.on « 2-[2-(2-Fenil-benzo(fej tioíen-5-il)-etoxí]-1-piperidino-l-étanon * 2- [2- (6-Fluor-henzo Fb] tiofen-5-ii) -etoxi] ~l~piperidino-.l-etanon '73,813/SE
149 fcfcfcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfcfc fc 9 fc * » « fc 9 »9 9 fc fc fc « 9 fc fc « « fcfc fc fc fc fc X fc • 2- {2-Benzo [b-'j tiofen-7-il-etoxi) -1-piperidino-l-etanon (2) 6,40 g 2-(2-benzo [fo] tiofen-5-i.l-etoxi) -l-pipe-ridino-l-etanon rol etanollal és 6 ml vízzel készített oldatához 1,27 g nátrium-hidroxídot adunk. Az elegyet 4 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az elegy hűtése után a kicsapódott anyagot szűrjük. A kicsapódott anyagot etil-acetát és viz elegyéhez adjuk, pH-ját 1,5-re állítjuk 2 mói/1 hidrogén-kloridoldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloríd-oldattai. mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 3,72 g 2-(2-benzo(b)tíofen-5-il-etoxi)-ecetsavat kapunk, színtelen kristályos termék formájában.
ÍR(KBr)cm1: 2955, 1763, 1221, 1128
A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
♦ 2-[2-(1,3-Senzodioxol~5~ÍI)-etoxi}-ecetsav
NMR.(CDCI3;Ő: 2,86 (2H, t, ·,>7Η.ζ) , 3,74 (2H, t, 3=7Hz·, 4,12 (2H,
s), 5,92 (2.Η, s), 6,6-6,8 (5R, m)
il-benzo[fc >] tiofen-5-il) -etoxi] - ecetsav
or-benzo[fc ;] tíofen-5-íl) -etoxi] - ecetsav
3,09 (2H, t, J=7Rz) , 3, SS (2H, t, J=7fíz), 4,14 (2K,
s), 7,1-7,9 (4H, ms ♦ 2-(2-Benzo[fo]tio£en-?-il-etoxi)-ecetsav HMR(CDC1.3)6: 3,24 (2H, t, u=7Hz) , 3,96 (2ü,
s), 6,9-7,9 (6H, m)
2. referencia
4,12 (2H, (1) 2,70 g 2~) 2-benzo:[b]:tiofen-S-il-etoxí) -ecetsav 27 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jéghűtés mellett 0,65 g nátri*
73.813/BE
150 «φφφ φφφ* φφ φφφφ ΧΦΦΦ * Φ X Φ Φ <
φ φ φ * * φ
Φ Φ * Φ X X χ » φφ φ φφ X ΦΦ um- (tetrahidrido-~borát ] (-1) -et adunk, ezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig. Azután jéghűtés mellett 3,24 g foőr-trífluorid-dietil-éterát komplexet adunk a reakcíöelegyhez 20 perc alatt, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig# majd szobahőmérsékleten, 2 órán át. A reakeiőelegyet etil-acetát és víz elegyébe Öntjük, pH-jét 2 mól/'l hidro-gén-kloríd-oldattal 1,0~re állítjuk# a szerves réteget -elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk egymást követően, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: n-hexán:etil-acetát 3:1-4-2-:1} # igy 2,34 g 2-(2-benzo [b] tiofen-5-il-e.toxi} -etanolt kapunk olajos termék, formájában.
XR(RBz)cm 3422, 2864, 1 π <s i OSI
NMR(CDCÍ3)§: ί,δ-2,3 (IH, m) , 3 ,02 (2H, t, J«7Hz), 3,4-4,0 (
m) , 7,1-7,6 {3-H, m), 7,6-8 A következő vegyülefce , 0 i2H két a m} fentiekkel e azonos módon nyerj ü k <
• 2-(2-(1,3-Benzodioxol-5- NMR{CDCl3).ő:: 2,82 (2H, t, il>-et J=7Hz) oxi]: -etanol , 3,4-4,3 { 7H, m), 5,92 (2H, / fi
6,7-6,9 (3H, m) « 2- (2- (2-Feni.l-hen.zo (bj ti ofeu-5 -il.}: -etoxi ] “ •etanol
NMR(CDCÍ3}é: 1,90 {IH, s) , 3,01 (2H, t# J=7 Hz}, 3,5- 4,0 {6H, m} ,
7,1-7,9 (98, m) (2) 2,10 g 2-(2-benzo[b]tiofen~5-i.i-et.-oxi)-etanol 20 mi metilén-dikloriddal készített oldatához jéghűtés mellett 1,63 g metánszulfonil-klorídot és 1,47 g píridint adunk, a kapott elegyeezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahömérsékle73,43 3/3£
151 ♦ ** ΦΦΦφ φφ«« φ Φ φ X φ X
Φ * Φ Φ Φ φ
Φφφ ΧΦΦ Φ Φ φχ * *« Φ ΦΦ teu, 12 órán át. Azután met ílén-dí klór időt és vizet adunk a reakciós légyhez, pH-ját 2,0-re állítjuk 2 mó.l/1 hidrogén-kloríd-oidattsl, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nát iram--klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk {eluens: n-hexán:etíl-acetát = 4:1-^2:1), így 2,50 g 2-(.2-benzo [,b] tiof en-S-ii-etoxi) -etil-metánszulfonátót kapunk.
l'R(KBr) cm : 1347, 1170, 1127
NMR(CDC13)S: 2,86 (35, s) , 3, 00 (25, t, J=?Hz), 3,5-4,0 (4fí, m), 4,2-4,5 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 7,6-8,0 (26, m)
A következő vegyületeket a fentiekkel azonos módon kapjuk.
• 2- [2- (1,3~5enzodioxoi~5~-ili -etoxi j -et.il-metánszulfonát
NMR(CDCl3.):S: 2,7-3,0 <5H, m) , 3, 6-3,8 (45, m), 4,3-4,4 (25, m),
5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3fí, n) • 2- [2- (2-Fení 1-benzo [bj tiofe.n-5-il) -etoxít-etíi-metánszulíonát
3. (!) referencia
A következő vegyületeket az I. {1.) referenciapélda szerint állítjuk elő.
« 2:~ [2- (2,3-Dihídro-l, 4-benzodioxin-6-.il) -etoxí] -1-piperazino-etanon 8MR.(CDCl3)8: 1,2-1,9 (66, m) , 2,81 (2H, t, J-76z) , 3,1-3,7 (46,
m), 3,68 (2H, t, J-76z), 6,6-7,0 (35, m) * 2- [2-Benzo[bj tiofen-6-il-etoxi) -l-piperezino-l-etanon ♦ 2- [2- (2,3~D'ihidro~lH-5-indeniI) -etoxí] -1-piperazi.no-l-etanon » 2- [2- (6-Metoxi-benzo(.b) tiofen-5-ii.) -etoxí] -l-píperazino-l-etanon
[2- - (2-Heti1-beηzo fo ] tiofen.-5-i.i; -etoxi]-1-pipereziηo-1 - -e tanon
(3 ~ -Benzo [fc]tiofen- -íl-propoxi)- -1-pipa razlηo~1-etanon
f 2 ~ (2-Metil-l, 3-fee nz otiazol-ó-íl] -etoxi.] -1-piperazluo-l- etanon
73.31
1.52 **«# Φ*«Φ ** Φφφφ ΦφφΦ Φ * * β Φ Κ φ ΦΦΦ φ φ φ Φ χ φψφ φ φ »V φ ΦΦ φ Φφ
A következő vegyűleteket az 1.. (2) refereneiapéida szerint
állítjuk ele •
• 2-(2-(2,3- Dihidro-
NMR(CDCl3)§: 2,83 (
s(f. 4,24 (4H , S; , fc
* 2~(2-3enzc· ( b] tiof;
NMR (CDCI3} <>: 3,05 (
«; V 7 · _ V (3H, mi
» 2-(2-(2,3- Di híd r Ο-
NME(CDCl3)§: Ι, 8-2,
d“7Rz), 3,84 (2H, t, J=7Hz), 4,12 (2«,
J-7Hz), 4,12 (2:H, si, δ,δ-7,8 (4H, mi • 2- (2- (6-Metoxi-be.nzo (b] tiof en-5-íl) -etoxi] -ecetsav
IR(KBr) cin'1: 1732, 1250, 1130, 1042, 752
WR{CDCl3)S: 3,05 (2H, t, J«7fíz) , 3,83 (2H, t, J~7Hz) , 3,63 (36, si, 4,11 (2R, si, 7,19 (18, d, J-SHz), 7,26 (IH, d, J~5Hz), 7,32:
{IH, si, 7,59 (ÍR, S) ® 2-[2™(2-Metil-benzo[b]tícfen-5-iii-etoxi]-ecetsav » 2-(3-Senze(bjtiozen~5-il~propoxi}-ecetsav NMRÍCDCij)ö: 1,8-2,3 (2E, m( , 2, 85 (2H, t.
<J»?Rz) , 4,12 (2Ή, s), 7,1? (ÍR, d, d-8Rz)
7,42 (IH, d, ú'-SKsi, 7,63 (IH, s) , 7,79 (ÍR, d, J-8Hz) • 2~(2-Benzo[b]tiefsn-4-il-etoxí)-ecetsav
NME (CDCI3}S: 3,30 (2H, t, J-7Hz) , 3,87 (2H, fc, 4,12 (2H,
s) , 7,1-8,0 (5R, mi • 2- Γ.2- (2-Meti.l-l, 3-benzotiazol-5-íl) -etoxi]-ecetsav
IPJKBr} cm”'S 2916, 2867, 1716, 1428, 1220, 1135., ? 8 v. 81 '3 /ö£
J-7Hsi, 3,59 (2R, t,
7,27 UH, d, <J~5Hz),
8
000$ «« « 9 00 000 0
0 0 * * 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 X 0 0 0 « X φ XX X Φφ
NMR(CDCl3.)S: 2,78 (Μ, a) , 2,97 (2Η, t, J-7Rz), ,zuf ,>7Hz), 4,02 (2H, s), 7,29 (IH, dd, J-2, 8Hz), 7,80 (ÍR,
J“2Hz), 7,31 (IH, d, J-SHz), 12,5 {TH, brs)
4. referencia példa
2,0 g 2-benzo[b]tiofen-5-il-etanol 4 ml toluol és 8 ml 50%os (t./tf.) vizes ná.trium-hidroxid-oldat ©legyével készített oldatához 4,4 ml l~bróm~3-klór -propánt és 0,11 g (tetrabutilammó-nium) “hidrogén-szulfátot adunk. Az elegyet 2 érán át foraljuk, vísszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. A reakeióelegyet víz és toluol ©legyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szul-fát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: n-hexán:etíl-acetát ~ 10:1-45:1), így 1,85 g 5-£2{3~ kiór-propoxí>- e 111> -b&aabk b I ő ioégy ül éápkefc, a of ag de k t e zmé fcn£ oáibá. g áfeak.elő.
d,
-ozí1-etil1- benzo F S1 * iof én
V.R , , Ζ ρ V 9 (2H / L· ? J-7Kz) , 3,1-3,8 (4H,
’Hzj, 7,20 (IH, (-4 La f J-SHz) , 7,28 (IH, d,
-5Hz), 7,67 UH, <\ λ 7,7 9 (li H, d, J~8Rz)
5. referencia (1) 1,50 g 2- ί (3,4-díamino-fenetíl) -oxi'] -etanol 2.0 ml vízzel készített oldatának pH-jár 6,5-re állítjuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal , majd 60 *C-on 2,22 g nátrium-giiozái-hídrogén-karbonátot adunk hozzá, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, 30 percig. A reakcíóelegyhez etil-acetátot adunk, a pfí-i
10-re állítjuk 2 mől/1. vizes nátrium-hidroxid-olöattal, a szsr73.SÍ3/&S
Φ»»Φ *ΦΦΦ Φ9ΦΦ
Φ Λ Φ » » Φ * * 4ί $ 9 Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ X Φ vés réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossak, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, .az oldószert csökkentett nyomáson, lepároljuk, igy 0,73 g 2-[2-(Ű-kinoxalínil)-etoxi]-etanolt kapunk olajos termék formájában,
IR(tiszta)cm1: 3384, 2863, 1119, 1052
RMR(€DC1.3)8: 2,18 (IH, brs), 3,15 (2H, fc., J-7R.Z) , 3,4-4,1 (4H, m) , 3,85 (2H, t, J=7Hz) , 7,68 ΠΗ, d, o-96z), 7,94 Í1H, s) , 8,05 (16, d, J-9Hz), 8,80 (26, s) (2) 0,73 g 2-(2- (€~fcínoxalinil) -etoxi] -etanol lö ml benzollal készített oldatához 0,32 ml tioníi-kloridot adunk. Az eiegyet 30 percig forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert lepároljuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, így 0,37 g 6-[2-(2-klör-etozi)-etil]-kinoxalin-hidrokloridot kapunk.
NMR(CDCI3)δ: 3,25 (26, fc, J-6Hz) , 3, 61 (2H, fc, J-6Hz):, 3,74 (26, t, J«8Rz:) , 3,90 (2H, t, d-6Hz) , 8,85 {ÍR, dd, J-2, 8Hz) , 3,45 (15, si, 8,47 (IH, d, J-8Hz), 9,15 (2H, dd, J»2, 8Hz) , 11,2 (IH, brs).
(1) 2,2 g 2-{ (3,4-dlamíno-fenetil)~oxi]-etanol-dihidroklorld 10 ml etilénglikol-monometil-éterrel készített oldatához 0,93 g formamídín-seefcáfcot adunk. Az eiegyet 30 percig forraljuk, viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Azután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet és metilén-dikloridot adunk, pR-ját '9-re állítjuk 2 mól/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget kisőzzuk, metilén-díkloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, viz73.3I3/S3 mentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszl-opkromatográf iával tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol-10:1), igy 0,52 g 2-f2-(lH~benzoíd]; imi.dazol-5-.il) -etoxi] -etanolt kapunk olajos térnék formájában ,
IR(tiszta)cm-1: 3198, 2866, 1117, 1049
ÍH4RíCDC13}6: 3,02 (2H, t, J-7Hz; , 3,4-3,9 (6H, mj , 7,12 UH, d, 7-9Hz) , 7,49 (IH, s), 7,57 (IH, d, J-9Hz), 7,98 (IH, s) (2} 0,52 g 2-(2-íIH-benzo[h]imidazoi-5~ü}-etoxi}-etanol lö ml benzollal és 5 ml kloroformmal készített oldatához 0,22 ml tíoníl-klorídot adunk. A kapott eiegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyatő hö.fcó alkalmazása mellett. Az oldószert lepároljuk.
a kiesa pődett kristályt sz űrjük, így 0,56 g 5-[2 -(2- klór-etoxi) -
-étül- IH-benzo[d]Imidazol -hidröklorídót kapunk.
IR(KBr) cm. 34 06, 2933, l- 448, 1115
HHR(CDC i3)S: 3,03 (2H, t. O'-6Hz), 3,5-3,9 (6H, m) , 7,48 (IH, d
J-SHz) , 7,74 (IH, s), 7,78 (ÍH, d, J=8Hz), 9,57 (IH, Ϊ
7. referencia példa
00 g 2-(2-benzo[b 3 tiofen-5-il-efoxi)-et il-m letánszníf oná
ml N,H-dimetil-f ormamiddal készített oldatához 1,40 mi propargí1-amint és 2,76 g kálium-karbonátot adunk. Az eiegyet 80 C-on melegítjük 3 órán át, A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget. vízzel és telített vizes nátrinm-klorid-oídstial mossuk egymást követően, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: kloroform:metanol = ?3.«i3/8£
30:1-9-20:1), így 1,63 g Η- [2- (2-foenzo{fo) tiofen-5-il-etoxi) -etil]· -Ν-(2-propiní 1.)-amint kapunk olajos termék formájában.
IR (tiszta)c :m 3292, 28 ί 5 <3 , 703
NMI 1(CDC1,3)8 : 2,20 (IH, t y “* a i ώ / f / 8 a ζ., υ (2H, {~ ; -5Hz), 3,00
~ f J=7Hz), 3,4 0 (2H, d, V>‘ U iü Λ. i f 3,59 (2H, 0= ~5Kz) , 3/72
i. f J-7Hz), 7,20 (IH, tí, J-SHz), 7,29 31 U \ J* ‘ · f d, J= -5Hz.) , 7,42
d, MHz), 7,67 (IH, s), 7,79 (IH, d, 0 9Hz)
A következő vegyülő teket a fentiek ; s z er int á llítjuk elő.
# & 1- [2- (2-3 enzo · [fo]tiofen- -5-il-etox í) -et 11] -H “d ki opropil-amin
IR(tiszta)cm 1: 2938, 2861, 1438, 1115, 755, 701 »MR<CDCÍ3)8: 0,3-0,4 (4H, m), 1, 9-2,2 (IH, m) , 2,83 (2H, (2H p ? <J'“‘ .3 í* X ) p -3 jr / Jt :{. <6 C
Tsz: ·’? \ *7 á 7 ί Ί U v-s / s.' i 4 »— / ? > ρ Ί \ .Ι : : f \λ f
MHz), 3,00 (2H, t, J-7HZ), 3,5
0-7742), 7,21 (IH, d, O-Sbz) , 7,28 (IH,
0”5Hz) , 7,67 (IH, s) , 7,79 (IH, d, O'-SHz) • 1~{ [2- (2~Benzo [fo] tio.fen-5~il-et.oxi j -etil] -arnino)-2-propanol.
ÍR(tiszta)cm”1: 3314, 2864, 1109, 755
BMR(CDCl3)§: 1,10 (3H, d, MHz), 2,28 (ΪΗ, d, J=3Kz), 2,32 (IH,
s), 2,43 (IH, e), 2,57 (IH, d, J—5Hz) , 2, 74 (2H, t , J-oHz), 3,OS (2H, t, J-=7Hz), 3,5-3,8 (1K, m) , 3,55 (2H, t, MHz) , 3, 72 (2H, t, MHz), 7,21 (IH, d, MHz), 7,28 (IH, d, J-5Hz), 7,42 (IH, d, MHz) , 7,66 (IH, s), 7,S0 (IH, d, MHz) • 3-{ (2-(2-3errzo [fo] tícíen-5-ii-etoxi) -etil.)-arnino)-propanol
IR(tiszta)cm“i: 3302, 2932, 2861, 1437, 1099, 703 HMR(CDC13)8: 1,60 (2H, qn, MHz), 2,74 (2H t, MHz), 2,99 (2H, t, MHz), 3,55 (2H, t
J-SHz), 7,21 (IH, d, MHz), 7,29 UH, d, /66 (IH, s) , 7,80 (IH, d, J-ŐHz).
t,
MHz), 2,80 (2H,
MHz) , 3,71 Í2H, t,
0-5Hz) (2H,
J-5Hz), 7,42 (IH, d, J~5Hz)
3.813/BS:
** X V * *:4 4
8. referencia példa l,ö g 2-(2-benzo[bjtiofen-S-ii-etoxí}-eeetsav 10 ml métáién-dikloriddal készített oldatához jeges hűtés mellett 0,41 mi oxalíl-kloridot és 0,1 ml h, K-dlmet.il-fo.rmamldot adunk, az ©legyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. Az elegyet -50 °C~ re hütjük, majd. 0,41 ml Dn-alani(lt és 1,77 ml. t rietil-aminf. adunk hozzá csepegtetve, a kapott elegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át keverjük. A reákcióelegyhez jeges vizet adunk, a pH-t 1re állítjuk 6 mb.1/1 hidrogén-kloríd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrinm-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, jéggel hütjük, csepegtetve 1 mói/1 bőr-tetrahidrofurán komplex 16,9 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 13 órán át. A reakcióelegyet 5,6 mi 6 mól/ hidrogén-klorid-oldattal savanyítjuk, majd egy órán át forraljuk, viszszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegy hűtése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk, a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteghez etil-acetátot adunk, a pH~t 3,5-re állítjuk 50%-os vizes nátrium-hidroxíd-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A kapott szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az szert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott olajos maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: kloroform-metanol 40:l~>30:1), így 0,80 g 2-{(2-(2-benzo[bJtiofen-5-iI-etoxi)-etil}73.313:/SiS *** XX φφ φ φ
-amíno)-propánéit kapunk, halványsárga olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm”1: 3301, 2864, 1438, 1113, 702 φ««φ χχ κ V φ 9
X Φ β Φ * * * X Φ φ φ φ φφ
HMRíCDÜlzjő: 0,98 Í3H, d, u -6Hz), 2,2 (2H, brs), v 4 f '-Z vJ p - Í5H, m)
3,50 (2H, t, U~5Hs}, 3,59 <2H, d, u-5Hz) , 3,71 (2H, t, J=7.Hz)
7,20 (IH, d. J-SHz), t f ! η» a ,iaν->·ί 7 re (IH, d. J-5Hz)
s}, 7,79 (IH, d tt. « r ~~ s
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő, • N- (2- (2~Benzo [b] tiofen-5-il-etoxí) “-etil] -R-met11-amin
ÍR (tiszta; cm'1: 3328, 2864, 1438, 1099, 732
8MR(COCi3)S: 2,41 (3fí, s) , 2,7'é (2H, t , J-5Hz) , 3,01 (2Ή, t,
J—71íz) , 3,59 (2B, t, u-5Hz), 3,72 (2H, t, J-7Hz), 7,21 UH, d,
J~8Ez), 7,28 (IH, d, J-6Hzj, 7,42 (IH, d, J:-6Hz) , 7,66 (IH, s),
7,79 (IH, d, J~8Hz) ♦ [2~ (2-Sonzo [b] tíofen-5-íI-etoxi) -etil] -N- (2-metoxi-et 11) -amin
ÍR(tiszta)cm 2924, 2864, Ilii, 704
NMR(CDC13)Ő: 1,9 (IH, brs), 2,6-2,9 (4H, m), 3,00 (2H, t, J-7Hz), 3,33 (3H, s), 3,44 (2H, t, J-5Hz) , 3,58 (2H, t, J-5Rz) , 3,70
(2H, t, u—7Hz), 7,20 (IH, .7= ki p U ~ UHU), 7,27 : (IH, d, u~SHz) ,
f. 1 ÍJ , Thí gz Y \ -A i i y V-·. p V> Üli*// y 7,65 (IH, s d, 7, 78 (IH, d, J—8Hz /
9. referencia példa
(1) 5,00 g 2-(2 —benzo íb]t iofsn- 5-ii-etoxi )-ecet :sav 50 ml
ién~díkloríddal készített olda tához jég.) rőt és mellett 2
oxa1i1-k1o rIdőt és 0,1 mi N, R-d imet il-f orr maraído c GCiunx/· 3,
gyet szobahomérs ékletsn ke ;ver jüi k 30 perei g „ Az oldószert
kentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 5 ml tetrabidrofuránban oldjuk, a kapott oldatot csepegtetve hozzáadjuk dí-tero-butí1-malonát-nátriumsó tetrabidrofurános oldatához, amelyet 1,01 g
TUD/Bí:
* β κ « Φ *
159 «««« * κ * * * κ nátrium-hidridfeől és 5,70 ml dí-terc-but 1 1-malonátből kaptunk, jeges hűtés mellett. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, 30 percig. A reakcióelegyet jeges víz és etil-aeetát elegyébe öntjük, pü-ját l,0~re állítjuk 2 mól/I hidrogén-klorid-cidattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.. A maradékot 20 ml metilén-dikloriddai és 10 ml trifluor-ecetsavval forraljuk, vísszafoiyató hitö alkalmazása mellett, az oldószert csökkentett nyomáson leporoljuk, a maradékot melegítjük a dekarbonizálás elősegítésére. Vizet és etil-acetátot adunk a reakcíőeiegyhez, a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidattál és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, egymást követően, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk (eluens: n-hexán: etil~acelát-7 :1~~>5:1}, így 3,07 g 1(2--benzo[b]tiofen-5-i1-etozlj-scatont kapunk.
NMRíCDC-Vjíö: 2,11 £3R, s), 3,06 (2Ή, t, J-7Hz) , .3,76 (26, t, J—7Hz) , 4,03 (2Ή, si, 7,22 (1H, d, J-8Hz), 7,28 (1H, d, J-SHz) ,
7,43 (1H, d, J~5Hzj, 7,68 (1H, s>, 7,80 (1H, d, J-SHz) (2) 2,60 g 1-(2-benso[b]tíofen-5-ί1-etoxi)-aceton 13 mi etanollal készített oldatához Ö, 13 g nátrium-bór-h.idridet adunk jeges hűtés mellett. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át. Ezután 1,7 ml 2 raól/1 hidrogén-kiorid-oldafcot adunk hozzá, jégbűtés mellett, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a vfcfc
160 szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson letároljuk, a maradékot 26' ml metilén-díklórídfoan oldjuk. Jeges kötés mellett
1, 0 ml meéáns zuifőni1-kiorídót mi trietil-amint adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióeíegyhez vizet adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson .lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: n-hexsn: etí.i~acefcát~10:I—»3:1) , így 2,75 g 2-(2-benzoíb]tíofen-5-il-etoxi)-I-metíl-etii-metánszulfonátot kanunk .
frs· / Í.í\ \ KBr)cm d: 1332, 1175, 923, 904
HMR (CDCisJU b 1,36 (3H, d, J=?Hz), 2,8 0 (3H, s; f 3,00 (2H, t.
J~7 Hz), 3,' 56 (2H, d, mz, 3, /6 t, 4,83 UH, dg
VJ 2 , 7Hz), 7,20 ( ÍH, d, ü-SHz), 7,28 ί ζ n, d, o ~ (z), 7,43 ( IH
d, 8—SHz), 7,65 (1 H, s), 7,7 9 ÍÍH, d, =8Hz)
(i) 5,9 g 2-(á-metoxi-feníi)-etil-acetát 30 mi metilén-dikioriödal. készített oldatához jeges hűtés mellett 3,8 ml acetíi-kloridot és 7,2 g alumínium-kiorídot adunk, a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reákcióelegyet jeges vízbe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 7,1 g olajos nyersterméket, 2-(3~acetil~4~metoxí~
73.3Í3/3S
161 * » »** φ
-feníl)-etil-acetátpt kapunk.
KMR(CDC13)5: 2,03 (3H, s) , 2,61 (3ü, s)., 2,89 £2H, t, J-7Hz),
3,90 (3H, s), 4,25 £2H, fc, J~7H.z) , 6,91 UH, d, MHz) , 7,33
UH, dd, J-2, 3Hz), 7,60 UH, d, MKU (2) 1,00 g 2~(3-acefciI~4-mefcoxi~fenii) -etii-acetát 2, 0 ml etanollal készített oldatához egymást kővetően 1,0 ml vizet és 1,7 ml. 5,0 mől/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk. A kapott élegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyhez vizet és etii-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kíorid-oldattal mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk. így 0,80 g 2-(3-a.cefcil-4-metoxi-fenil) -etanolt kanunk, olajos termék formájában
-1.
lR(tiszta}cm 1 1668, 1496, 1253, 1024
NMR(CDCI3)é: 1,5 (IH, brs), 2,61 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, t, MHz), 3,90 (3R, s), 6,92 (IH, d, MHz}, 7,35 (1H, dd, J-2, 8Hz) , 7,59 UH, d, J~2Hz) .
(3) 0,80 g 2-í3--seetil-4~metGxi-fenii}-etanol 1,0 ml toluoi és
5,0 ml 50%-os (m/V) vizes nátríum-hidroxid-oídat elegyével, készített oldatához egymást kővetően 0,28 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot és 0,90 g 1-(2-klór-etil)-dietil-amin-hidroklorídot adunk. A kapott elegyet 20 percig forraljuk, vísszaroIvato hütő alkalmazása mellett. A reakcióéiegybe vizet és toluolt adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattai mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson.
lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 73.8’3/BS maradékot
IUZ
Φ ΧΦΦ *φ φ φ φφφ φ«φφ ’ φ φ φ »’ ♦ * * * * * * φ ' -·-* (eluens: kio.rofőm:-metanol ~ 50: , igy 1,20 g 1-(5-(2-.(2kapunk
- (d ietii-amínoí -etoxi] -éti .1)-2-metoxi-feni1] -1-etanont
óla jós termék formáját >an.
IR( tiszta)cm •«. u a .<···? « lU, --1 V i f 1676 , 1498, 1252, .1114
NME (CDGÍ3)8: 1 ..,01 (6H, 3V f J“:7Hz), 2,56 (4H, q, J-?Hz),
Sj , 2,5-2,3 ( 2.K, mj, 2 < 8 ϊ (2H, t, J~7Hz), 3,52 (2H,
3,7 9 (2H, t, < J=8Hz) , 3,89 (3H, s), 6,7-7,0 < In, m,
mj , 7,57 (16, d, J“2Hz }
(4) 1,20 g l-( 5-(2-(2- (dietíl-amino)-etoxi]-e? fii} “2-metoí
-1 - etanon 5,0 ml éti i**HC etáttal készített oldatához
vi zmentes hi d rogén-klx 3rid 1,1 ml etíl-aoetá ittál készí
tát adjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 6,0 ml metílén-díkloridfoan oldjuk, ehhez egymást követően jéghűtés mellett 1,60 g aiumíníum-kloridot és 0,70 g nátriumjodidot adunk, A kapott elegyet szobahőmérsékleten, 2 órán át keverjük. Jeges vizet és kloroformot adunk hozzá, pH-ját 8,Q~ra állitjuk 1,0 mől/1 vizes nátrium-hidroxíd-oldattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szülfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk, így 1,10 g 1- (5-{2- [2- (dietil-amino) -etoxi] ~et.il>-2-hídroxí-feni 1.) -l-etanont kapunk, olajos termék formájában.
RKRÍCDCig'S: 1,06 (3H, t, J=7Hz), 1,09 (3H, t, MHz), 2,4-3,0 (8H, m) , 2,63 (3H, s) , 3, 5-3,9 (4K, m) , 6,7-7,5 (2Ή, m) , 7,57 flH, s) , 12,15 (IH, sj
A következő vegyületeket a fentiek szerint lehet előállítani .
• 1-(5-(2-(2- (Dimetil-amino-etoxijetil}-2-hidroxi-fenii)-l-etanon msm/ss
Φ χ φφ
163 * φ φ φφφ φφ φ
IR (tiszta) cm *1642, 1488, 1297, 1116
MY£CDCl3)8; 2,26 (6Η, s) , 2,50 (2H, t, J-6Hz), 2,62 (3H, s), .2:,85 (2H, t, 7Hz), 3,55
V Λ, ii í :6Hz) , 3,63 (2H
6,90 (IH, d, J-9H.Z), 7,35 (1Η, dd, J-2, 9Rz)
J~2Hz), 12,11 (IH, brs) c o ? -J (IH, d, tén 60 öC-on keverjük etil-acetátot adunk, a (1) 11,8 g metii-2,4-difiuor-3-metoxl-benzoát 59 ml diraetil-szulfoxiddal készített oldatához 23,0 g kálium-karbonátot és 9,33 g nátrlum-hidrogén-szulfíd-n-hidrátot (70%-os tisztaság) adunk. Az elegyet 60 °C~on keverjük, 2 órán át. Azután 25 ml bröm-acetaldehíd-dietil-aeetált adunk hozzá ezen a hőmérsékleten, és szln3 órán át. A .reakclóelegyhez vizet és szerves: réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot oszlopfcromatográfíásan tisztítjuk (eluens: hexán:etii-aoetáf=5:1) , így 19,9 g metii-4-[(2,2-dletoxi-et11)-szuifanii]-2~fluor-3-metoxi-benzoátof kapunk olajos termék formájában.
IRCtiszta)cm1: 2977, 1729, 1599, 1421, 1303, 1124, 1059, 910 HMR(CDCl3>§: 1,21 (6H, t, J-7Rz), 3,16 (2H, d, 0=6Hz) , 3,3-3,4 (4H, m) , 3,92 £3H, s), 3,96 Í3H, d, J-lHz), 4,71 (IH, t, J-6hz) , ), 7,60 (IH, dd, J-7, 9üz) ,
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő. Metl.1-4- [2- (2,2-dietoxi~et.il): -szultáni!] -2-íiuor-3- (metilszui7,05 (IH, dd, ,t~ i:
V--.i. f :anil) -benzoát )R(tiszta) cm
2976, 1719, 1590, 1432, 1391, 1290, 1112, 1058
164
905, 774
HMR(CDC13)§: 1,-23 (68, t, J-7Hz), 2,42 (38, s), 3,13 (28, d
J-SHzi, 3,4-4,0 (48, m) , 3,92 (3K, s) , 4,74 (Ifí, t, J-5Hz), 7,0 (IH, d, J«9Hz), 7,32 (l.H, dd, u-7, 9Hz) ♦ Metíl-4- [ (2,2-dietoxi-etil) -ssuifaníi] -2-f luor-3~met.il-foenzoát • Metil-2~Kiőr-4~ [ (2, 2-dimetoxi-etii) -szulfaníl) -benzoáf « Metil-4- ((2,2~dietoxi-eti'l) -szulfanil} -2-f luor-benzoát • Metil-2- ( (2,2-dietoxi-etil) -szulfanil] -4-fluor-benzoát * Méfcil-2~[(2,2-dietoxí-etíl)-szulfanil]-6-fluor-benzoát IRÍtisztabcm'1:: 1736, 1278, 1108, 1058 (2) 19,0 g metü~4~[ (2,2-dietoxi-efcil) -szülianil 1 -2-fiuor-3-metoxi-benzoát 190 mi toluollal készített oldatához 19 ml SS%-os fősz farsavat adunk.. Az. elegyet 3 órán. át forraljuk, visszafolyat' hűtő alkalmazása mellett, igy azeot.rop dehidratáiás megy végbe A reá keibe légyhez vizet és etil-acetátot adunk, az ol-dhatatla anyagot kiszűrjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves ré reget telített, vizes .nátr.íum-klorid.-old.at'tal .mossuk, vízmente magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentet nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromafcográfiásan tisztit juk, (eiuens: hexán:'etil-acetá.t«5:. 1}, igy 5,95 g metil- (6-flu.or-7-metoxi-benzo [bjtiofen-5-karboxilát)-.ot kapunk..
NMR(.CDCÍ3)§: 3,9' (3H, s), 4,15 (38, d, J-2Hz), 7,33 (IH, d
8~5Hz), 7,45 (18, d, J-SHz), 8,09 (IH, d, J-SHz)
A következő veovületekst a fentiek szerint lehet előállttá nr
Metil- [6~fluor~7~ (metil-tio) -benzo(fo]. tiofen-5-ka.rboxilát]
NMRÍCDC13)ő:
>6 (3H, si (38, s), 7,38 (IH, .812/SS φ
165 •V φ ♦
Φ Φ Φ χ.
λ · ·**♦* «♦ χ κ * * * * χ
Φ»Φ < * *
7,50 (IH, d, d-5Hz) , 8,34 (1Η, ά, J-βΗζ) ♦ Metil-- {6~£Iuor-7-mefil-beazo fb] tíofen-S-karboxíiát) • Metil-(4-Kiór-benzö[fej tiofen-S-karboxilát) • Metil- (6~Miór~benzo [b] tiofen-5-karboxilát) * Metil-(4-fluor-benzo[b]tioren-S-karboxilát)
IR(KBr) cm”1; 1711, 12S0, 1199, 1127, 740 ♦ Metil - (6™f luor-foenzo [fa] t iofen~5~karboxilát) • Metil- (4-f luor-benzo (b] tiofen-7~karboxilát) * Metil-{6-fluor-benzo[b]tiofen-7-karboxilát)
7,00 g metil-íβ-fluor-benzo[b]tiofen~5~karboxíiát} 35 m
B, N-dimetii-formamlddai készített oldatához 7,1 ml nátrium-metoxi 28%-os metanolos: oldatát adjuk. Az elegyet 80 ’C-oa keverjük, órán át. A reakciőelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szer vés réteget elválasztjuk. A szerves réteget sorban vízzel és te .kitett vizes nátrium-kiorid-oidattai mossuk, vízementes magnézi um-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomaso lepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (elu ens: hexán:étii-acetát — 20:l~»3:l;, igy 6,30 g metil-(6-metoxi~ -benzo[b]fiofen-5-karboxíiát)-ot kapunk olajos termék formája bán.
[ll 5,90 g metál-{6~fluor~7~metoxi~benzo[b]tíofen-5-karboxilát
,oz 1,18 g nátriu m-híd
en kever jük, 6 ón an at
a ma r a dé kot víz; sel é
tjük. A vizes
•73 fa n/nt
166 ph-ját 6 mól/1 hídrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk, a kicsapódott kristályt szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 5,20 g 6-f l.uor-7-rnetoxi-benze (bj tioíen-5-karbonsavat kapunk haiványbarna kristályok formájában.
A következő vegyületeket a fentiek szerint állítjuk elő.
• 6-Fluor-7— (metil-tio) -benzo [bj tiofén-5-karbonsav • ő-Fluor-7-met íi-benzo [b } tíofén-5~karbonsav • 4~Klőr~hsnzo(b jtiofén-5-karbonsav • 6~K16r~ben.zo [b] t.iofen-5-karbonsav • 4-Fluor-benzo- [b]tiofén-5-karbonsav » 6-FIuor-benzo ( b}11of.én-5-karbonsav
-· 4 - F1 o u r - b e η z o f b 11 i o fán - 7 - ka rbonsa v
• ζ; 1. savJi. enzofb]tiofén-7-karbonsav
» 6- -Metoxi“ be η z o[b}t ίofén-3-kafbonsav
(2 5 4,00 g 6-f luo.r-7-metoxi-benzo- [b] tiof én- 3-karbon sav 40 HŰ.
juk hozzá, tilén-dikloríddal készített oldatához 1,5-5 ml tioníi-kior időt adunk. Az elegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékot 40 ml metilén-dikloridban oldjuk. Jeges hűtés mellett diazometán 0,5 mól/1 200 ml dietil-éterrel készített oldatát ádáz elegyet szobahőmérsékleten, egy érán át keverjük.
amelyet 10 pers etí1-aeetátot szerves réteget ízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 40 ml metanolban sznszpendáljuk, 2,03 g
; savat adunk a reakcióelegyhez,
Létén keverünk . Azután vizet
; β χ ν β S- X'é t β- □ β elválasztjük. A
j- y 4 χς I y\ y 4 Jj—- .dattal mossuk,
31 </P.V
ΦΧφ-φι * Φ
X * ** Φ φ.
ezüst-foenzoátot és 17,3 ml trietii-amint adunk hozzá 5 'C-on, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pR-ját 1-re állítjuk 6 mői/1 hidrogén-klorid-oldattai, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves réteget elválasztjuk, A szerves réteget telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött .szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot osrlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens; hexán : etíl~acetát>5:1) , így 3,87 g met.iI-(2-(6-£Xuor-7~metoxi~foenzo-
(fo 11 i o f β n —- 5—i 1)-acetát]-ot kapunk.
IR (t iszta) cm 2952, 1735, '14 66, 1073
0MR(CDCi3)Ö; 3,73 (3H, s). 3,78 (2H,
j 7 f 6 (IH, s), 7,35 í 1 « « 7 /1 7
Á. ko V G c & erő vegyületek st a fentiek
na a • Metil-(2- [6-fluor-?- (metíl-tio) -foenzo [fo] tio-fen-S-il] -acetát )
XR(tiszta)cm1: 1740, 1435, 1263, 1202, 1173, 1033, 746, 707 M(CDCl3)S: 2,54 (3H, s) , 3,73 (3H, si, 3,79 (2H, d,J-2.Hz), 7,27 (IH, d, J~5Hz) , 7,42 (IH, d, 7,63 (IH, d, J-?Hz) « Metil- [2- (6~fluor-7-metil-foenzo [fo] tiofen-5-il) -acetát] » Metil- [2-(4-klór~toenzo[fo| tiofen-5-i.l) -acetát ]
IR<tiszta)cm 1737, 1.169, 8 40, 756 • Metil- [2- (6-klör-foenze [fo] tíofen-5-il) -acetát.] • Metil-[2-(4-fluor-benzo[fo]tiofen-5-íl)-acetát] « Metil- [2- (6-fluor-foerxzo [fo]tiofen-5-il) -acetát]
740, 1465, 1243, 1166 ík;tiszta}cm • Metil- [2- (4-fluor-benzo [fo] ti.o.fen-7-ί 1.) -acetát] IR (tiszta)-cm'1: 1737, 1447, 1215, 1163, 913
168 »♦»»»««» »» ««*» *· * * ® 2 . Φ » » « ί
*.« ί ♦ » · »
·· Metíi-[.2-( 6—fluor-
18(tiszta) cm v λ 4 *7 yi h > a k. t
« Metil-[2-( 6-metoxi
IR(tiszta) em Ό 1736,
ί.; c e ν. á fcs (3) 3,8 g mefci 1-(2- (6-fluor~7~metöxi~foenzo|h] tiofen~5~íl) -acetátj ml metanollal készített oldatához 6,6 ml 3 mól/Ί vizes nátrium-hidroxíd-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a kapott maradékot vízzel és etíl-acetáttai keverjük, pHját 1-re állítjuk 6 mő.1/1 hidrogén-klorid-oldattal. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oidattai mossuk, vízmentes .magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 2,80 g '2-'£6~£luor~7-metoxi-foenzo[fojtiofen-5-ii)-ecetsavat kapunk barna kristályos termék formajában.
NMR(CDC13}§: 3,75 (2H, d, J=2H.zj , 4,05 (3Η, d, J-2HZ), 7,41 (IH, d, J-5Hz), 7,54 UH, d, J-5Hz) , 7,72 (IH, d, J-5Hz) , 12, 5 (ÍR, brs)
A következő vegyületeket a fentiek szerint lehet előállítani .
• 2-í6-Fluor-7-(metil-tio)benzo[bltiofen-5-il]-ecetsav ♦ 2- (6~riaor~7~metii-henzo ífoj tiofen-5-íi)-ecetsav • 2- (4 •-Kiór-benze [foj tiofen-5-.il) -ecetsav • 2-(6-Riőr-benzo(fojtiofen-5-íl}-ecetsav * 2-í4-Fluor-benzo[b]tiofen-5-íi)-ecetsav * 2-(6-Fluor-benzo[fo]tíofen-5-ii)-ecetsav * 2- í4-Fluor-benzo (foj tiofen.--il) -ecetsav
73,813/BS ♦ 2-(6-Fluor-benzo[bjtiofen~7~ii)-ecetsav ·· 2- (6-Meto-xi-benzo [bj tiofen-S-íl) -ecatsav
14. referencia példa.
1,74 g 2- (6-fluor~7-metoxl~benzo[bj tíofen-5-il) -ecetsav 17,4 ml metilén-díkloriddal készlett szuszpenziójához· I mői/I bőr-trifluorítí 13,3 ml metilén-kiorid-dal készített oldatát adjuk. Az eiegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet metilén-diklorid és víz elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk.. A szerves réteget telített vizes nátríum-klorid-oldaftal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.. így 1,42 g 2-(6~f luor~7~hidroxi~benzo [bj; tiof en~5~ii) -ecetsavat kapunk szürke kristályok formájában.
NMRÍCDCÍ3)8: 3,71. (25, d, u-2Hz), 7,23 [IH, d, J«5Hz). , 7,34 (IH, d, J==5Hz) , 7,-65- [15, d, J~5Hz> , 1-0,5 (IH, brs)
1,42 g 2-i8-fluor-7-metoxi-benzo[bjtlofen-5-il)-ecetsav 3,1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés -mellett 1 mól/1 borán/tetrahidrofurán komplex 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A kapott eiegyet szobahőmérsékleten, £ órán át keverjük. A reakcióeiegyhez etil-acetátot és vizet adunk, pH-ját 10-re állítjük 2 mól/1 vizes nátríum-hidroxid~oidattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátríum-kloríd-oldattai mossuk, vízmentes magpézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 3,72 g 2-(6-fI.uor~7-metoxi-benzo{b}tíofen-5-.i.l)~ -etanolt kapunk olajos termék formájában.
73.313/B-:
170 «ΐ»
Φ Φ X #
IR(tiszta)cm1: 3358, 2938, 1460, 1357, 1076
NMR (CDCI3.) δ: 3,01 (2Η, át, J~2, 7Hz), 3,91 (2H, fc, J=?Hz) , 4,12 ( 3H , oi, —:::: 2 Hz) , /,25 (.1Η, s) , 7,35 (1.H, s) , /,39 (iH, s)
A következő vegyülefcekát a fentiek szerint lehet előállíta6-Flaor-7-(metll-tio5 benzolt}tiofen-5-ii1-etanol 1 ........
3363, 2926, 1428, 1257, 1045
2,54 (3H, sj, 3,02 (2H, t, J-6Hz), 3,92
J-6HZ), 7,23 (IH, d, J=5Hzj , 7,42 (IH, d, J=5Hz) , 7,63
J~6Hz) « 2- (6-Fluor-7-met il-benzo [51 tiofen-5-.il} -etanol * 2- (4-Kl'ór-benzo· [bi tiofen-5-il) -etanol
ÍR(tiszta)cm 3322, 1419, 1052, 696
NMR(CDCl3>§: 3,16 (2H, fc, 7=7Hz) , 3,94 <2H, t, J=7Hz) , 7, d, J=8Hz), 7,50 (2H, s), 7,72 (IH, d, J=8Hz) * 2-{6-Kiőr-foenzo[b]tiofsn-5-il)-etanol * 2-(4-Fiuor-benzoíb]tiofen-5-iI)-etanol
ÍRttiszta)cm1: 3362, 1464, 1245, 1043
NMR(CDCl3-)S: 3,09 (2H, t, J=7Hz) , 3,38 (2H, t, J-7Hz), (2H, m) , 7,40 (IH, s) , 7,35 (IH, s) * 2-(6~Fluor-foenzo(b)tíofen-S-il)-etanol * 2-(4-Fiuor-benzo(fo)tioren~7~il)-etanol
IR(tiszta)cm1: 3366, 1444, 1043, 911, 702
NMR(-CDC13)§: 3,02 (2R, t, 0=6Hz), 3,90 (2H, t, J=6Hz), (3K, m) , 7,63 (IH, d, 3=8Hz) « 2-(b-Flucr-benzo(fo)tioien-7-il)-etanol
ÍR(tiszta)oa1: 3348, 1469, 1235, 1043, 810
ÍR(tiszta)cm
NMR(CDCl3)S:
(2H, t, (IH, d, (IH, g R-7 ?
1.71
NMR(ÜDC13}5: 3,19 (2Η, t, J-6Hzj , 3,98 (2Η, t, J«6Hz) , 7,12 (IH, t, MHz), 7,29 (IH, d, J«5Hzj, 7,39 (IH, d, J===5Hz) , 7,65 (IH, dd, J~5, 9Hz) ♦ 2-(6-MetoXi-benzc·[b]tiofen-5-il)-etanol
IP. (tiszta) cm ; 3363, 1488, 1244, 1045
NMPÍCDClsiS: 3,00 (2H, fc, MHz), 3,37 (2H, t, MHz), 3,89 (3H, s), 7,23 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,59 (1H, s) • 6 - F i u or - 5 - (2 ~h id r ο χ 1 - e 111) - be η z o [ fo 'j t i o f e n.- 7 - ο 1
IR(tiszta)cm_i: 3463, 1465, 1350, 1213, 1032, 1012, 871, 705 NMR(CDC13)3: 2,84 (2H, t, J=7Hz) , 3,5-3,8 (2H, m) , 4,72 (ÍH, t, u-5Hz), 7,25 (IH, d, J~5Hz) , 7,3.1. (IK, d, J-5Hz) , 7,62 (IH, d,
J~5Hz), 10,31 (IH, brs)
TS. referencia példa (1) 25 g toluol-ti.oi 90 ml etanollal készített oldatához 12,42 g káiium-hidroxidot és 33,3 ml bróm-aoeteldehid-dietil-acetált adunk. A kapott eiegyet forraljuk 2 érán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett.. A. reakcióelegyet jeges víz és dietil-éter elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. .A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot csökkentett nyomáson (113-125 °C/2,5 Hgmm} ledesztiiláijuk, igy 41,5 g I-[(2,2-dietoxi-eti1)~ “Szuifan.il 1 -3-metil-benzolt kapunk, olajos termék formájában.
(25 Az 1-((2,2-dietoxi-etil}--szülian.il] -3—metil-benzolból kiindulva a 11. (2) példában megadottakat ismételjük. így 23,53 g 4-metil-benzo(bjtiofén és <~metil-benzo[b]tíofén keverékét kapjuk.
>' '.· * 3/ B£·
172
ΦΧ** ΧΧ-44 4« «6 44 *44 X
4 χ φ 4 « (3} 23,53 g 4-met11-benzoíb]tiofén és 6-metil-ben.zo[b]tiofén keverék 350 ml benzollal készített oldatához 0,77 g benzoil-peroxidot és 39,56 g N-brőm-szukoinimidet adunk. A kapott elegyet 2. órán át forraljuk, visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. Az elegyet 50 öC-ra hatjuk, 70 ml ecetsavat, 70 mi vizet és 44,51 g hexametiién-tetramínt adunk hozzá, a kapott elegyet 2 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazása mellett. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal keverjük, a pH-t 7,5-re állítjuk kálium-karbonáttal. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán:etil-aeetát-19:1—>15:1). így 5,24 g foe([b]tíofen-4-karbo-aldshidet, 5,09 g benzo [bj tíofén-6~karbo~aldebíáet és e két vegyület 6,71 grammnyi keverékét kapjuk, olajos termék formájában.
17. referencia (1) 4,85 g (metoxi-met.il) -trif enil-.f os zfonium-klór id 40 ml tetrshídrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában
1,5 ml öiizopropil-amint adunk és -60 °C~ra hűfjük. Csepegtetve hozzáadjuk 1,6 mól/1 n-butil-litíum 6,6 ml hexánnal készített oldatát, az elegyet 30 percig keverjük jéghütés mellett. A reakhütjük, csepegtetve hozzáadjuk 1,72 g henzo[bjtíofén-4-karbo-aldehid 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, a kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telieiőelegyet ~6Ö C-ra
173
ΦΦΧΧ ΧΧ.φφ Χφ. Φ«»Χ X Φ > φ Φ ♦ φ φ: Φ φ 0 tett vizes .ηátrium-klórid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kicsapódott, kristályt szűrjük. Az oldószert a szörlefcfool csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot őszíopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: π-hexán: etii-acetát. 100 : l~»50:1), igy 1,04 g 2-fcenzo[b]tiofen-4-il-l-etenil-metíl-étert kapunk, olajos termék formájában.
(2) 1,57 g 2-benzo[b]tiofen-4-í 1-1-etení 1-meti 1-éter 8 ml dioxán ás 2,4 ml víz elegyével készített oldatához 0,09 ml koncentrált kénsavat adunk. Az elegyet 1,5 órán át forraljuk, visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett. Vizet és etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a. szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 1,45 g nyers 2-foenzoíb}tíofen-4-ii-aldehidet kapunk.
(3) 0,16 g nátrium-[tetrahidrido-borát](-1) 8 mi 90%-os metanollal készített szuszpenziójához jéghűtés mellett 1,45 g 2-benzo(b] tiofen-4~il-ao:etaldehid 6 mi metanollal készített oldatát adjuk csepegtetve, a. kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcíóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, pü-ját 2,0-re állítjuk 6 mól/ hid rögén-klór id-oidattai, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eiuens: toluol:etii-acetát - 50:1-4-2:1) , igy 0,88 g 2-benzo[b] t.iofen.-4-il-etanolt ka73.S13/KS
ΦΦ ««* -β Φ
Φ φ Φ Φ φ ΦΦΦ * ΦΧ Φ
4
Φφφ-φ
Φ χΦΦ Λ* púnk.
-ϊ
IR ( tiszta) cm. *: 3348, 104 3, 759
NMR ((10013)8: 3,22 (2H, t, J-€Rz), 3,96 (2H, t, J:-6Hz)·, 7,21 (ÍR, d, J~7Rz.), 7
J=7Rz)
18.
(11
J:“7Ez) , 7,4 6 (2H,
7,7 8 (IH, d, (!) 1, 67 q benzo [bltiofen-6-karbaldehid 8,4 ml dimetii-szulfo~ xlddal készített oldatához 2,5.2 g trimetii-szulfóníum-jodídot és 0,69 g kálium-hidroxidót adunk. Az elegyet 50-55 ’C-on keverjük. 3 órán át. A reakclóeiegyet víz és dietii-éter eiegyébe ontjuk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vizement.es magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. így 1,80 g 2-benzo[bltiofen—6-il-oxi-szilán nyersterméket kapunk.
í2) 0,16 g nátrium- [tetrahidrido-borát] (-1) 20 mi tefcrahidrofuránnai készített szuszpenzió jóhoz csepegtetve hozzáadunk 0,35 ml bór-trifluorid-dietil-éterát komplexet. A kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük lö· percig. Jeges hutás mellett 1,80 g 2benzo [fe] tiof en-6~.il.-oxi-szilán 10 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát csepegtetve hozzáadjuk, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át. A reakoióelegyhez acetont adunk, 30 percig keverjük, majd vizet és etíl-acetátot adunk hozzá, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget sorban vízzel és telített vizes nátrium-kiorid-oldattál mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítják, az oldószert csökkentett nyomáson Iepároljuk. A maradékot osziopkromatoqráfíásan tisztítjuk (elu3I3/BS
ΧΦΦ* ΦΦφΦ φφ * Φ φ X Φ Φ * Φ » φ φ Φ
Φ Φ X φ«φ Φ *
ΦΦ Φ ΧΦ Φ ΦΧ
ess: hexán·:etil-acetát ~ 10: 1-~>5:1). így 0,81 g 2-benzo[bjtiofen-
-6-il-etanolt kapunk olajos termék formájában.
IR(tiszta)cm ~: 3352, 2938, 1047, 817
NMR (CDC13)£: 2,98 (2H, t. J~6.Hz), 3,91 (2.H, t, J=6Hz), 7,2-7,4
(3H, m) , 7,72 (1H, s) , 7,76 (ÍH, d, J-3H:z)
A következő vegyületet a fentiek szerint lehet előállítani.
* 2-(2-Metil-1,3-benzotiazol -5-il)-etanol
19. referencia példa
(1) 2,3,4,5-tetra fluor-benzoesav 50 : ml dimet.il· -szulfoxíddal ké-
s z í t e 11 o .1 da t á h o z 4,6 ml bróm-etánt és 8,19 g kál ium- karbonátot
adunk.,- Az elegyet. 70 öC-on keverjük 2 órán át. 18,52 g kálium-
karbonátot és 15, 0 2 g t e r c - b u 1 i 1 - e t i i-malonátot . adunk hozzá, az
elegyet 90 ’C-on keverjük 2 órán át. A reakcíóelegyhez vizet és
toluolt adunk, pH i-ját 4-re állítjuk 6 mól/1 hl drogén-klorid ~o1-
Pattal, a szerves réteget elválasztju k. A szerv· es réteget sorban
ített vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk, vízmenvízzel, es tes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 50 mi toiuolban oldjuk, és 0,2 g p-toluolszulfonsav-monohídráttal forraljuk 3,5 órán át, viszszafoiyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcíóelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, tel ített vizes· nátrium-hidrogén-karbonát-oldatai és telített vizes nátrlum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 15,2 g etíl-{[4-(etoxi-karbonil)-2,3,6-trifluor-fení1j-acetát}-ot kapunk.
(2) 15,2 g etil-([4- (etoxí-karbonil) -2,3, 6~trlfluor-fení 1}-acetát}
73.-SU/&S **ΦΦ χβ«« *«*» * Φ X 9 * *
ml dímetil-szulfoxiddal készített oldatához 7,84 g kálium-karbonátot és 4,54 g nátrium-hidrogén-szulf id-n~h.idrátot (70%os tisztaság) adunk. Az elegyet 40 aC-on keverjük 2 órán át. A reakcióelegyet 5 aG~ra hűtjük, 8,1 mi terc-butil-(klör-acetát;ot adunk hozzá, a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 6,36 g kálium-terc-bstoxidot adunk hozzá, és egy órán át keverjük. A reakcióeiegybez vizet és etil-acetátot adunk, a pH-t I.-re állítjuk 6 mól/l hidrogén-kiorld-oldattal, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidattaí és telitett vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk egymás után, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson iepároljuk. így 19,2 g terc-butil-(6-(2~etoxi~2~oxo~etír)-5,7-díf luor-3-oxo-2, 3-díhidrobenzo [b] tiofén-2-karboxilát j -ot kapunk.
(3) 19,2 g terc-butí1-[6-{2~etoxi-2-oxo~etíI)-5, ?~diflnor-3~öxo-2, 3-dihídrofoenzcdb] tiofén-2-karboxilát] 60: ml toiuollai készített oldatához 0,86 g p-toluolszulfonsav-monohídrátot adunk. Az elegyet 2,5 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyhez vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai és telített vizes nátríum-klorid-oldatfcal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot 100 ml metanolban oldjuk, 0,97 g nátrium-hfcetrahidrido-borát1 (-1)-et adunk hozzá, a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután 5,88 g p-toluolszulfönsav-monohidrátot adunk hoz73.S13/BS
X φ φ φ X
ΦΦ«Φ «-χ
ΦΦΧΦ zá, és a kapott elegyet egy órán át forraljuk, vísszafoiyató hütő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékhoz vizet és· etii-acetátot adunk, a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-olóattal mossuk egymást követően, vízmentes· magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban iepároijuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán : etii-acetát - 50:1-^20:1), így 1,98 g etü-(2-(5, 7-dífiaor-benzo- [b],tiofen-6-íi) -acetát] -ot kapunk olajos termék formájá•1
IR(tiszta)cm : Ϊ/40, 1180, 1049
NRR (C.DC13)Ó: 1,26 (3R, t, MHz}, 3,83 (2H, s) , 4,20 (2H, g,
MHz), 7,2-7,4 ·2Η, m) , 7,SÍ (ÍR, d, MHz} (4) 2-(5, 7-Diflucr-benso(bjtiofen-6-íi}-.acetátbói kiindulva a
13. (3) referenciapéidában és a 15. referenciapéidában megadottak ismétlésével a következő vegyületeket állítjuk elő.
* 2— (5, 7-Difluor -benzo(b 1tiofen-6-i Ί \ — 1 — ecet. sav
IR (t . . -1 rszrapcm : 1707, 14 A ·Φ Π A Í U <5 ? 1 U /
NMR (0X13)5: 3, 89 (2H, s), 7,2-7,4 t 2H, m) , 7,53 (IH, d, d~5Hz),
Ü fi Ö , (IH, brs)
® 2- (5,7-Dífluor -benzo [b } tiof en-6-ί. 7 \ .1. / -et anol
IRí t íszta)cm 3356, 14 9a, r 04 o
NMR (CDC13}§: 3, 08 (2H, t, MHz), 3, « a <.· (2H, t, J-SRz), 7,25 (IH,
d, J ~5Hz), 7,35 (1Ώ, ο, MHz), 7,4 (11 1d, <7 ~~ -Ö ti z) 7
20. referencia példa
2-Be-nzo [fe] tíofen-5-il-ecetsavból kiindulva a 9. (1) refe-ren73. 3I3/SE '» ΦΦ φφ* ΦΦ-ΚΦ
ΦΦΦ ciapé Idában és a 17. (3) referenciapéldában megadottak, ismétlésével a kdvekező vegyületeket lehet előállítani.
• 1-Benzo (b] tiofen-5-.il~aceton
IR(tiszta)cm1: 1712, 1311, 1153, 708
NMR (CDClőjő: 2,17 (3H, s) , 3,80 (2H# s) , 7,17 Í1H, d, ö-8Hz),
7,29 (IH, d, J«5Hz), 7,45 (IH, d, J«5Hz), 7,65 (IH, sj , 7,84 (IH, d, J~8Hz) » Ι-Benzo [b] tiofen--5~il~2~propanoi
IR(tiszta)cm t 3386, 2968, 2928, 1051 (IH, s), 2,76 sd,
NMR (CDCI.3) ö: 1,27 (3R, d, Ű-6Hz),
J-7, 13 Hz), 2,95 (IH, dd, J~5, 13 Hz), 3,9-4,2 (IH, m) , 7,19 (IH, d, J-8Hz), 7,28 (IH, d, J=5Hz) , 7,44 (IH, d, J-5Hz), 7,66 (IH,
V «V «1» H •TsRfi’yl f fr X, \ Ja ÍI-í KJ Ο Π λ. }
1. kész!
Nagy sebességű granulátorba (VG--01; Powerex cég) 1.1,5 g 2-{ [2- (2-benzo [b] tíofen-5-il-etoxí) -étül - (metil) -amino}-1 -etanol-oxalátot, 97 g részlegesen elözselatinizált keményítőt (Starch 1500, cápán Sarakon cég), 188,5 g laktózt (Tafoletose; Hegre) és 3 g, 82-es szitanyiláson átment magnézium-sztearátot adagolunk be. Az anyagokat 600 ford/min sebességgel forgó és 3200 ferd/min sebességgel vágó lapátos keverővei keverjük, 10 percig. A kevert poranyagot a <1 kapszulába csomagoljuk, úgy hogy egy kapszula 300 mg anyagot tartalmazzon. így kapszulákat kapunk.
g 2-([2-(benzoíbftíofen-S-il-etoxi)-etil]-(metil)-amino)--etanol-oxalátot és 66 g laktózt (iabletose; Hegre) 16-os szitanyílású szitákkal ellátott Fowermili (PS-04S; Duiton) berende73,813/SE
9 ίχ·® ί Χ ♦♦ «ΧΦΦ * Φ Λ- « X φ
Φ Φ Φ X
ΦΦΦ Φ X
Φ* « ΧΦ
zéssel szí táljuk. A. szitán átment porhoz 120 g
kristályos cellulózt (Abiselí Asehi Kaséi cég) és
keményítőt adunk. A kapott keveréket 5 percig
Azután 32 szitanvíIá són átment 4 g macnéz :ium-szt(
homogenizált porhoz, majd a kapott keveréket további 5 percig homogenizáljuk, így táblettázható port kapunk. A porból tablettát készítünk 7,5 mm .átmérőjű mozsártörővei ellátott, forgó tablettázó gépen (HP~18; Hata Tekko Co, cég), Így 2.00 mg tömegű tablóttakészítményt kapunk.
1 fiziológiás sóoldatban (The Japanese Pharmacopoeia tisztaságú) feloldunk 1,15 g 2-{[2-(2-benzo[b]tiofen-5-ii-etoxi j-etil 1 -metil~amino}-etanol-ox.alátot. A kapott oldatot 0,22 pm-es membránszűrőn átszűrjük, a szűrletet 100 ml-es adagokra osztjuk szét, és sterilizált üvegpalackokba öntjük. A palackokat gumifedővel lezárjuk, majd alumlniumtetőt helyezünk rájuk, igy injekciót állítunk elő.

Claims (5)

  1. IPARI MJUfcZM&SH&TOSÁG
    A találmány szerinti (aikoxi-alkil)-N,N-díalkii-amin-származékok vagy sóik kiváló antihipoxiás-hatást, idegvédő és idegregenerálást segítő hatást fejtenek ki, ezért megfelelnek a neurodegeneratív betegségek, például Alzheímer-kór, Parkinson-kór, ísomsorvadásos lat-erálszklerőzis, Huntíngton-chorsa, cukorbetegséggel kapcsolatos idegbántalmak, gyógyszer okozta ídegbántalmak, traumátikus Idegbántalmak stb. kezelésére.
    73.813/&B
    ISO fc fc fcfcfc fcfc fc**
    RS általános képletű R- (aikoxi-aikil) ~N, b-díalkíi-amín-származékok
    - a képletben · 7
    R.'“ és R~ jelentése azonos vagy eltérő, és lehet legalább egy a következő csoportok közül: hidrogénatom, halogénatom, szubsztituáíatlan vagy szubsztituált alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril~oxi~, alkii-tío-, aril-tío-, alken il-·, alkenii-oxi-, amino-, alkilsznifonii-, arlls zui főni Ι-, karbamo.il- vagy heterociklusos csoport, nem védett vagy védett amino-, hidroxi™ vagy karboxicsoport, nitrocsoport vagy oxocsoport;
    R és R jelentése azonos vagy -eltérő, és lehet s-zubsztrtuálatlan vagy szubsztituált alkil-, cikloalkii- vagy arai kilesöpört;
    mR'J , mR' , nR' és nRv> bármelyikének jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, alkilcsoport;
    D gyűrű jelentése 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű vagy szénhídrogéngyürü; m értéke egész szám 1-5 között; és n értéke 1 és 6 közötti egész szám; ahol ?W3/S&«GMifs2.
    ISI az arsinocsoport védőcsoportjaínak jelentése: acilosoportok, aril-(Cj..§aikii) -csoportok, arii-tio-osoportok alkil- vagy arí 1 szulfonilcsoportok, di - {(/-«alfcil-amí no) -Ci-^alkilidén-csoportok, aril- (Ci-..«alkilidén) -csoportok, nitrogéntartalmú heterociklusos alkáli dé ncs opor to k, c i koa I kiIi dénc soportok, diaril- vagy di-aril (Q-galkil-foszf oril).-csoportok, oxigéntartalmú heterociklusos alkilcsoportok, és szubsztituált szililesöpörtök;
    a hidroxilesöpört védöcsoportjárnák jelentése: acilesöpörtök, Ci..«aikiiosoportok, Ca-^al keni lesöpörtök, aril- (Ci-«alkil} -csoportok, oxigéntartalmú es kéntartalmú heterociklusos csoportok, Ci~«alkoxi“ és O.-^lkí i~tio~Cj,.s..aikii~csoportok, Cj-galkil- és arilszolfonilcsoporiok, és szubsztituált szílilcsoportok;
    a karboxilesöpört védőcsoportjainak jelentése; Ci-salkílesöpörtök, arilcsoportok, aril-jCi~<.s.ikiI}-csoportok, acil- (Ci_salkíl) -csoportok, C^aikil-sziiil-Ci-§aikil~csoportok, acil-oxi- (Ci..^alkii) -csoportok, nitrogéntartalmú heterccikius-Cí.galki 1 -csoport ok, cikloalkilesöpörtök, Cj..«alkoxi~Ci..«aikíl~csoportok, aril- (Ci-salkcxí i - <'Ci-«uikíl} -csoportok, C3...«alkí 1-t ío-'Ci-salkii-csoportok, aril-t io-Ci-s.a.1 ki 1-csoportok, C2-«alkenilcsoportok, és szubsztituált szil .11csoportok vagy sóik.
    182 ♦ « Φ 9 Φ *
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti N-(al.koxi-alkil) ~b,ö-diaikí1-amin-származéfcok vagy sóik, amelyekben a D gyűrű 5-6 tagú heterociklusos gyűrű.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti N~(alkoxi-alkil)-d,N-dlaikil~ 2
    -amrn-szarmazekok vagy sóik, amelyebben R és R azonos vagy eltérő, és jelentése legalább egy csoport a következők közül: hidrogénatom, halogénatom, szubsztituáietlan vagy szubsztituált alkil-, aril-, alkoxi-, aikíl-tlo-, karbaraoil- vagy heterociklusos csoport, nem védett vagy védett hidroxl- vagy karbcxlesoport és oxocsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti N~ (alkoxi-alkí 1.) -N, N~dialkii~ -arain-származékck vagy sóik, amelyekben a D gyűrű 5-6 tagú szénhidrogéngyürű.
  5. 5v A 4. Igénypont szerinti 14-(aikoxi-alkí1)-h, b-dialkil-amin-származékok vagy sóik, amelyekben és R azonosak vagy eltérőek, és jelentésük hidrogénatom, szufosztituálatlan vagy szubsztituált aIkcxlesöpört.
    51 Neurodegeneretív betegségek kezelésére .szolgáló szer, amely egy következő ~3.§!?®g/OMip2 általános képletű N~(aikoxi-alkil) ~R,d-öiaikil~arain-származékot amely képletben
    1 2
    R és R azonos vagy eltérő, és jelentése legalább egy csoport a következők közül: hidrogénatom, halogénstom, szubsz.tit.u•φ φ* *
    9 4 Φ»** ΦΦ
    Φ Φ Φ*Φ « « Φ Φ * φ «. Φ Φ Φ Φ
    ΦΦ *Φ *Φ álafclan, ssubsrtitaált aik.il-, aril-, aralk.il.-, alkoxi-, sriX-οχί-, aikil-tio-, ari.l-ti.o-, alkeni.1-, alkení i-oxi-, amino-, alkiiszoifonil-, arllszulfonil-, karbamoii- vagy heterociklusos csoport, ne® védett vagy védett amino-, hidroxi- vagy karboxi.csopo.rt, nitrocsoport és oxocsoport;
    '7 4
    R és R azonos vagy eltérő, és jelentése szubszf.ituálatlan vagy szubsztituált aikil-, cik.loa.lk.il- vsgy aralkilcsoport;
    mR'' mRv , nR’ és nR bármelyikének jelentése azonos vagy eltérő, és lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    D gyűrű jelentése 5- vagy 6-t.agű heterociklusos gyűrű vagy szénhidrogéngyűrű;
    m értéke 1 és 5 közötti egész szám; és n értéke 1 és 6 közötti egész, s-zám vagy sóját tartalmazza; ahol az. amino-, hidroxi- és karboxicsoporfc védöcsoport.jai az 1. i gé n ypon tba n megoa tár o zott a k.
HU0204177A 1999-06-11 2000-06-09 N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same HU229250B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16587999 1999-06-11
PCT/JP2000/003748 WO2000076957A1 (fr) 1999-06-11 2000-06-09 Derives de n-alkoxyalkyl, n-dialkylamine ou leurs sels et remedes contre les maladies a degenerescence nerveuse, qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204177A2 HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28
HUP0204177A3 HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
HU229250B1 true HU229250B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=15820725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204177A HU229250B1 (en) 1999-06-11 2000-06-09 N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6797726B1 (hu)
EP (1) EP1186594B1 (hu)
JP (1) JP4782961B2 (hu)
KR (1) KR100641352B1 (hu)
CN (1) CN1155558C (hu)
AT (1) ATE438614T1 (hu)
AU (1) AU770234B2 (hu)
BR (1) BR0011505A (hu)
CA (1) CA2374659C (hu)
CY (1) CY1109334T1 (hu)
CZ (1) CZ302083B6 (hu)
DE (1) DE60042686D1 (hu)
DK (1) DK1186594T3 (hu)
ES (1) ES2329003T3 (hu)
HU (1) HU229250B1 (hu)
MX (1) MXPA01012627A (hu)
NO (1) NO322473B1 (hu)
NZ (1) NZ515706A (hu)
PL (1) PL196773B1 (hu)
PT (1) PT1186594E (hu)
RO (1) RO122361B1 (hu)
SK (1) SK287673B6 (hu)
WO (1) WO2000076957A1 (hu)
ZA (1) ZA200109699B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002344107B2 (en) 2001-10-19 2007-11-01 Toyama Chemical Co., Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof
IL165589A (en) * 2002-06-14 2012-04-30 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical preparation to improve brain function and use
EP1707203A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
JP4902247B2 (ja) * 2005-04-08 2012-03-21 富山化学工業株式会社 ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
JP2006328058A (ja) * 2005-04-27 2006-12-07 Toyama Chem Co Ltd ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの新規製造法およびその中間体
SI2011796T1 (sl) * 2006-04-26 2015-02-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Induktor nevrogeneze ali terapevtska uäśinkovina proti nevropatiji, vsebujoäśa derivat alkilnega etra ali sol le-tega
US8119625B2 (en) * 2006-04-26 2012-02-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof
FR2933977B1 (fr) * 2008-07-18 2013-04-26 Centre Nat Rech Scient Derives heterocycliques utiles dans le traitement des maladies neurodegeneratives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
JP2887492B2 (ja) * 1990-02-05 1999-04-26 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US5280032A (en) 1989-02-14 1994-01-18 Toyama Chemical Co., Ltd. 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same
JP3044055B2 (ja) * 1990-08-09 2000-05-22 富山化学工業株式会社 １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
JP2873898B2 (ja) * 1992-04-13 1999-03-24 富山化学工業株式会社 ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法
AU1533495A (en) * 1994-01-12 1995-08-01 Byk Nederland Bv Phenyl ethanol amine ethers and uses thereof as beta-adreno-receptor agonists
PL187490B1 (pl) 1994-10-25 2004-07-30 Toyama Chemical Co Ltd Zastosowanie pochodnej 1,2-etanodiolu lub jej soli do wytwarzania środka wzmacniającego aktywność czynnika wzrostowego nerwu
AU1506499A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016029D0 (no) 2001-12-10
HUP0204177A2 (hu) 2003-03-28
CA2374659C (en) 2010-07-13
BR0011505A (pt) 2002-08-20
CZ302083B6 (cs) 2010-09-29
ATE438614T1 (de) 2009-08-15
DE60042686D1 (de) 2009-09-17
CY1109334T1 (el) 2014-07-02
EP1186594A1 (en) 2002-03-13
ZA200109699B (en) 2003-03-12
PL352172A1 (en) 2003-07-28
US6797726B1 (en) 2004-09-28
ES2329003T3 (es) 2009-11-20
HUP0204177A3 (en) 2007-05-29
JP4782961B2 (ja) 2011-09-28
PL196773B1 (pl) 2008-01-31
NZ515706A (en) 2003-08-29
AU5107200A (en) 2001-01-02
MXPA01012627A (es) 2003-09-04
CA2374659A1 (en) 2000-12-21
EP1186594A4 (en) 2006-01-11
AU770234B2 (en) 2004-02-19
PT1186594E (pt) 2009-10-13
NO20016029L (no) 2001-12-10
EP1186594B1 (en) 2009-08-05
RO122361B1 (ro) 2009-04-30
DK1186594T3 (da) 2009-09-14
CN1155558C (zh) 2004-06-30
SK287673B6 (sk) 2011-05-06
WO2000076957A1 (fr) 2000-12-21
SK17812001A3 (sk) 2002-11-06
KR100641352B1 (ko) 2006-11-02
NO322473B1 (no) 2006-10-09
KR20020013902A (ko) 2002-02-21
CN1358169A (zh) 2002-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7468443B2 (en) Alkyl ether derivatives or salts thereof
CA2793856C (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
US20070149558A1 (en) Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
CN102574843A (zh) 抗纤维化剂的稠环类似物
KR102446027B1 (ko) 함질소 6원환 화합물
JP4642657B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する網膜神経疾患の予防・治療剤
HU229250B1 (en) N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamine derivatives or salts thereof, and remedies for nerve degeneration diseases containing the same
CN102498096A (zh) 吲哚衍生物或其可药用盐
WO1999031056A1 (fr) Derives d&#39;ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant
JP5552424B2 (ja) 新規なベンゾチオフェンオキシド誘導体またはその塩
JP4549452B2 (ja) アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤
WO1998009956A1 (fr) Derives 2,3-dihydrobenzofuranne et medicament pour l&#39;hepatopathie comprenant ceux-ci en tant que principe actif
KR102253721B1 (ko) 벤조티오펜 화합물
JP4061059B2 (ja) Ｎ−アルコキシアルキル−ｎ−アルキルアミン誘導体またはその塩
CA2611736A1 (en) Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees