CN102574843A - 抗纤维化剂的稠环类似物 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

本发明涉及可用作抗纤维化剂的芳基羰基和杂芳基羰基氨茴酸化合物。本发明还涉及其制备方法、含有这些化合物的药物组物以及这些化合物在治疗疾病中的用途。

Description

抗纤维化剂的稠环类似物
技术领域
本发明涉及可用于治疗与组织纤维化相关的医学病症的化合物。更具体地，本发明涉及2-{[(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸的稠环衍生物，含有这些衍生化合物的药物组合物，以及所述衍生化合物在治疗与组织纤维化相关的某些病症中的用途。
背景技术
当过多的纤维结缔组织在器官或组织中形成或发展时发生纤维化。纤维化可作为组织损伤后伤口愈合过程的一部分而发生，所述组织损伤是由物理性损伤、炎症、感染、暴露于毒素和其他原因所引起的。与组织纤维化相关的病症的实例包括皮肤瘢痕形成、瘢痕疙瘩(keloid)、肝纤维化、肾纤维化(包括糖尿病肾病)、肝硬化、肺间质纤维化、肾小球性肾炎、心力衰竭(缺血性的和非缺血性的)、糖尿病肾病、硬皮病、手术或装置插入之后的过度瘢痕组织、进行性肾病、高血压、缺血性心脏病所引起的心力衰竭、瓣膜性心脏病、高血压性心脏病和肥厚性瘢痕。
细胞外基质的加工也在纤维增生性肿瘤的演进和转移中发挥作用。因此，已倡议将降低细胞外基质之积累的策略作为在糖尿病和非糖尿病状态中用于治疗和预防心力衰竭的潜在治疗。
当前，纤维化的发病机制尚不完全清楚。一般来说，成纤维细胞的增殖和功能在正常状况下是被严密控制的。然而，在严重或持续的炎症或组织损伤的病理状态下，组织修复机制进入超驱动(overdrive)，而控制机制失灵。过度组织修复是结缔组织蛋白的过度产生所造成的，其很可能是成纤维细胞的异常增殖和细胞外基质的代谢障碍而引起的。引起这种现象的细胞因子包括成纤维细胞生长因子(FGF家族)、转化生长因子(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等。
抗炎剂已被用于治疗纤维化，其目的是抑制慢性炎症，但这样的治疗在有效性和副作用方面有时不令人满意。已进行了很多研究以获得抑制细胞因子(其被认为参与纤维化)的产生或活性的物质。曲尼司特(n-[3，4-二甲氧基肉桂酰基]氨茴酸)是一种在日本使用的用于治疗纤维化性皮肤病(例如瘢痕疙瘩和硬皮病)的抗纤维化剂。尽管尚未完全理解曲尼司特的精确作用机制和模式，但其抑制ERK磷酸化(TGF-β信号传导通路中的主要中间物)的能力可构成其抗纤维化作用的基础，曲尼司特的已知作用包括在多种细胞类型中抑制TGF-β诱导的细胞外基质产生。还已表明，曲尼司特减弱心脏成纤维细胞中TGF-β诱导的胶原合成(使用糖尿病性心脏病的实验模型)并降低变应性疾病(例如变应性鼻炎和支气管哮喘等)中的炎症。此外，还已表明，曲尼司特具有抗增殖活性。
然而，最近已表明某些患者中的遗传因素可赋予对曲尼司特诱导的高胆红素血症的易感性。导致其产生的一个可能性是存在葡糖苷酰基转移酶(glucuronosyltransferase)UGT1A1的吉尔伯特综合征(Gilbert’ssyndrome)多态性，这导致对曲尼司特诱导的高胆红素血症易感性的升高。这种高胆红素血症可源于存在于患有该综合征的个体中低水平的UGT1A1葡糖苷酰基转移酶。已表明，曲尼司特本身及其主要代谢物N3(4-去甲基曲尼司特)是UGT1A1的抑制剂，潜在地导致胆红素的异常代谢及其蓄积。
因此，基于曲尼司特的化合物具有提供其他生物活性化合物的潜力，可期望所述生物活性化合物具有有用的、改善的药物特征，具有潜在的抗纤维化、抗炎和抗增殖或抗肿瘤活性(用于治疗或预防与纤维化相关的疾病、以炎症或肿瘤疾病(良性和恶性的)为特征的疾病)，并作为曲尼司特的替代品/辅助品。
发明内容
在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure BDA0000155160160000021
其中：
-W选自：CR7和N；
-A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S、NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-Z1-Z2选自N-C＝和C＝C；
-X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
-X2选自：NR13和(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；
-D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
-R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；
-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；或者R2与R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-m是选自0、1、2、3和4的整数；
-n是选自1、2、3、4和5的整数；以及
-m+n是选自1、2、3、4和5的整数。
对于任何组的具有特定功用的结构相关化合物而言，式(I)化合物之变量的某些实施方案可以特别用于其最终用途。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R2是-X3-R18，且R3是-X4-R19，其中：
-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键、CR20R21、O、NR22和S；
-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
这提供了式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000155160160000051
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R18与R19稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，D选自：苯基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C2-C5杂芳基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R5选自：COOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16、SO2R14和SONR15R16。例如，R5可选自：COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，D选自苯基和C2-C5杂芳基，并且R5取代基处于X2的邻位。在另一些实施方案中，D选自C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基，并且R5取代基处于X2的孪位(geminal)或连位(vicinal)。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R6选自：H和卤素。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，X1选自：C＝O和SO2。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，X2是NR13。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R13选自：H和任选取代的C1-C12烷基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，W是CR7。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R7是H。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，A选自：CH、CH2CH2、CH＝CH、O、OC(O)、OC(S)、OCH2、C(O)O、C(S)O、SCH2、SC(O)、SC(S)、S、SO2CH2、SO2、C(O)S、C(O)NH、C(S)S、NH、NH(CO)、N、N＝CH和NHCH2。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟代烷氧基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，R2与R3连接在一起形成：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O或OCH2O。
在本发明的第一个方面的一些实施方案中，式(I)化合物选自以下化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000071
Figure BDA0000155160160000081
Figure BDA0000155160160000091
在第二个方面中，本发明提供了式(II)的化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000092
其中：
-A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S和NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和
1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-X1选自：C＝O、CF2和SO2、PO2；
-X2选自：NR13或(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；
-D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
-R1、R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R17、NR15R16和酰基；或者R2和R3各可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，
-R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；
-R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-m是选自0、1、2、3和4的整数；
-n是选自1、2、3、4和5的整数；以及
-m+n是选自1、2、3、4和5的整数。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R1是-X3-R18，且R2是-X4-R19，其中：
-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯、C3-C10炔、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键CR20R21、O、NR22和S；
-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
这提供了式(IIa)的化合物：
Figure BDA0000155160160000121
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R2是-X3R18，且R3是-X4-R19，其中：
-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯、C3-C10炔、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键CR20R21、O、NR22和S；
-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
这提供了式(IIb)的化合物：
Figure BDA0000155160160000131
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R18与R19稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，D选自：苯基、C3-C6环烷基、C2-C5杂芳基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R5选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R6选自：COOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16以及SO2R14和SONR15R16。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R6选自：COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，D选自苯基和C2-C5杂芳基，并且R6取代基处于X2的邻位。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，D选自C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基，并且R6取代基处于X2的孪位或连位。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R7选自H和卤素。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，X1选自：C＝O和SO2。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，X2是NR13。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R13选自：H和任选取代的C1-C12烷基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，A选自：CH2CH2、CH＝CH、C(O)O、C(O)S、C(O)NR12、OC(O)、SC(O)、NR12C(O)、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2、CH2CH＝CH、OCH2CH2、SCH2CH2、NR12CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR12、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)NR12CH2、CH2OC(O)、CH2SC(O)和CH2NR12C(O)。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R1选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R1与R2一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
在本发明的第二个方面的一些实施方案中，式(II)的化合物选自以下化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000161
在第三个方面中，本发明提供了式(III)的化合物或其可药用盐或前药，
其中：
-A选自：-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-和
-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-，其中Y选自：O、S、NR13，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-T选自：单键、双键、三键和
-X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
-X2选自：CR17和N；
-Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
-R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16和R17各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R120、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；或者R2和R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-当T是单键、双键或
Figure BDA0000155160160000171
时，存在R6和R7；而当T是三键时，R6和R7不存在；R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；
-R13、R19、R20和R21各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R18选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；以及
-n是选自0、1、2、3和4的整数。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R2是-X3-R22，且R3是-X4-R23，其中：
-R22和R23相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯、C3-C10炔、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键CR24R25、O、NR26和S；
-R24和R25相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R26选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R22与R23稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，X1选自：C＝O和SO2。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，X2是N。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，A选自：CH2CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR13、CH2CH＝CH、CH＝CHCH2、CH＝CHC(O)、C(O)CH＝CH、C＝NC(O)、CH2OC(O)、C(O)OC(O)、CH2SC(O)、C(O)SC(O)、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)CH2NR13、C(O)CH2S、C(O)CH2O、C(S)CH2O、OC(O)、CH2O、C(O)O、CH2S、CH2NR13、CH2CH2、SC(O)、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)NR13、C(S)NR13。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，T选自：双键和
Figure BDA0000155160160000201
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R6选自：H和C1-C6烷基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R7选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R5是H。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R8选自：H、卤素、COOR18、COR18、CONR19R20、R19R20、SO2R18和SONR19R20。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，R8选自：H、卤素、COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，n是1。
在本发明的第三个方面的一些实施方案中，式(III)的化合物选自以下化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000211
Figure BDA0000155160160000231
Figure BDA0000155160160000241
在第四个方面中，本发明提供了式(IV)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure BDA0000155160160000242
其中：
-Z-X-Y选自：N＝C-N、N-C＝N、O-C＝N、S-C＝N、N＝C-O、N＝C-S、C＝C-NH、C＝C-O、C＝C-S和C(O)-C＝N；
-A选自：键、SO2、C、C＝S、C＝O、C＝NR9和NR9；
-T选自：单键、双键、三键和
Figure BDA0000155160160000243
-Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
-R1、R4、R5、R8、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；
-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；或者R2和R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-当T是单键、双键或
Figure BDA0000155160160000251
时，存在R6和R7；而当T是三键时，R6和R7不存在；R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；
-R9、R13、R14和R15各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R12选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；以及
-n是选自0、1、2、3和4的整数。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R2是-X2-R16，且R3是-X3-R17，其中：
-R16和R17相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯、C3-C10炔、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X2和X3相同或不同，并且选自：键CR18R19、O、NR20和S；
-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；以及
-R20选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R16与R17稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，T选自：双键和
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R6选自：H和C1-C6烷基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R7选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R5是H。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R8选自：H、卤素、COOR12、COR12、CONR13R14、NR13R14、SO2R12和SONR13R14。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R8选自：H、卤素、COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，n是1。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，R8基团处于Y基团的邻位。
在本发明的第四个方面的一些实施方案中，式(IV)的化合物选自以下化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000301
本发明还提供药物组合物，其包含前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
本发明还提供了治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物。所述疾病或病症可选自纤维化性皮肤病、肺病、心脏病和肾病。
本发明还提供了治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物。
本发明还提供了抑制对象纤维化的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物。
本发明还提供了前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物用于抑制纤维化的用途。
本发明还提供了前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物在治疗与纤维化相关的疾病或病症中的用途。
本发明还提供了前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物在治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症中的用途。
本发明还提供了前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物在制备用于治疗与纤维化相关之疾病或病症的药物中的用途。
本发明还提供了前述本发明第一、第二、第三或第四个方面的任何方面的化合物在制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物中的用途。
具体实施方式
在本说明书中使用了多个技术人员公知的术语。然而，为了清楚的目的，将对多个术语做出定义。
本文中使用的术语“未取代的”意为没有取代基或者仅有的取代基是氢。
整个说明书中使用的术语“任选取代的”表示基团可以被或不被一个或更多个非氢取代基进一步取代或稠合(以形成稠合的多环系统)。在某些实施方案中，所述取代基是一个或更多个独立地选自以下的基团：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳基烯基、杂芳基烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基氧基、炔基氧基、环烷氧基、环烯基氧基、杂环烷氧基、杂环烯基氧基、芳基氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚硫酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚硫酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、氨基亚硫酰基氨基烷基、-COOH、-COR11、-C(O)OR11、CONHR11、NHCOR11、NHCOOR11、NHCONHR11、C(＝NOH)R11、-SH、-SR11、-OR11和酰基。
除非另有说明，否则“烷基”作为基团或基团的一部分是指直链或支链的脂肪族烃基，优选C1-C14烷基，更优选C1-C10烷基，最优选C1-C6。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基等。所述基团可以是端基或桥连基。
除非指定，“烷基氨基”包括单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”意为-NH-烷基基团，其中烷基的定义见上文。“二烷基氨基”意为-N(烷基)2基团，其中每个烷基可以相同或不同，并且各自是本文中所定义的烷基。所述烷基优选C1-C6烷基。所述基团可以是端基或桥连基。
除非指定，否则“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。单芳基氨基意为式芳基NH-的基团，其中芳基如本文中所定义。二芳基氨基意为式(芳基)2N-的基团，其中每个芳基可以相同或不同，并且各自是本文中定义的芳基。所述基团可以是端基或桥联基。
“酰基”意为基团烷基-CO-，其中烷基如本文中所描述。烷基的示例包括乙酰基和苯甲酰基。所述烷基优选C1-C6烷基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烯基”作为基团或基团的一部分是指含有至少一个碳-碳双键的可以是直链或支链的脂肪族烃基，在正链中优选具有2-14个碳原子，更优选2-12个碳原子，最优选2-6个碳原子。所述基团在正链中可含有多个双键，并且其取向各自独立地是E或Z。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文中所定义。优选地，所述烷氧基是C1-C6烷氧基。实例包括但不限于甲氧基和乙氧基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烯基氧基”是指-O-烯基基团，其中烯基如本文中所定义。优选的烯基氧基是C1-C6烯基氧基。所述基团可以是端基或桥联基。
“炔基氧基”是指-O-炔基基团，其中炔基如本文中所定义。优选的炔基氧基是C1-C6炔基氧基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烷氧基羰基”是指-C(O)-O-烷基基团，其中烷基如本文中所定义。所述烷基优选是C1-C6烷基。实例包括但不限于甲氧基羰基和乙氧基羰基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烷基亚硫酰基”意为一S(O)-烷基基团，其中烷基如上文中所定义。所述烷基优选C1-C6烷基。示例性的烷基亚硫酰基包括但不限于甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烷基磺酰基”是指一S(O)2-烷基基团，其中烷基如上文中所定义。所述烷基优选C1-C6烷基。实例包括但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。所述基团可以是端基或桥联基。
“炔基”作为基团或基团的一部分是指含有碳-碳三键的可以是直链或支链的脂肪族烃基团，在正链中优选具有2-14个碳原子，更优选2-12个碳原子，最优选2-6个碳原子。示例性的结构包括但不限于乙炔基和丙炔基。所述基团可以是端基或桥联基。
“烷基氨基羰基”是指烷基氨基-羰基基团，其中烷基氨基的定义如上所述。所述基团可以是端基或桥联基。
除非另有规定，否则“环烷基”是指饱和或部分饱和的优选每个环含有3至9个碳的单环的或稠合的或螺多环的碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其包括单环系统(例如，环丙基和环己基)、双环系统(例如萘烷)和多环系统(例如金刚烷)。所述基团可以是端基或桥联基。
“环烯基”意为含有至少一个碳-碳双键的优选每个环具有5-10个碳原子的非芳香族单环或多环系统。示例性的单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。所述环烯基可被一个或更多个取代基所取代。所述基团可以是端基或桥联基。
上文中对烷基和环烷基取代基的讨论也适用于其他取代基的烷基部分，所述其他取代基例如(但不限于)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等。
“环烷基烷基”意为基团环烷基-烷基-，其中所述环烷基和烷基部分已在前面描述过。示例性的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。所述基团可以是端基或桥联基。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的含有至少一个选自氮、硫、氧的杂原子的单环的、双环的或多环的环，优选在至少一个环中含有1至3个杂原子。每个环优选地是3至10元环，更优选4至7元环。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氮杂环庚烷(1，3-diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(1，4-oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(1，4-oxathiapane)。所述基团可以是端基或桥联基。
“杂环烯基”是指含有至少一个双键的上述杂环烷基。所述基团可以是端基或桥联基。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基和烷基部分已在前面描述过。示例性的杂环烷基烷基包括(2-四氢呋喃基)甲基、(2-四氢硫代呋喃基)甲基。所述基团可以是端基或桥联基。
“杂烷基”是指直链或支链的烷基基团，优选在链中具有2至14个碳，更优选2至10个碳，其中一个或更多个碳被选自S、O、P和N的杂原子所替换。示例性的杂烷基包括烷基醚、烷基仲胺和烷基叔胺、酰胺、烷基硫醚(alkyl sulfide)等。所述基团可以是端基或桥联基。当用于桥联基的情况下，本文中使用的正链是指连接桥联基两个末端位置的原子的直链。
“芳基”作为基团或基团的一部分是指(i)任选取代的单环的或稠合多环的芳香碳环(全部环原子是碳的环结构)，优选每个环具有5至12个原子。芳基的实例包括苯基、萘基等；(ii)任选取代的部分饱和的双环芳香碳环部分，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合在一起形成环结构，例如四氢萘基、茚基或茚满基。所述基团可以是端基或桥联基。
“芳基烯基”意为基团芳基-烯基-，其中所述芳基和烯基已在前面描述过。示例性的芳基烯基包括苯基烯丙基。所述基团可以是端基或桥联基。
“芳基烷基”意为基团芳基-烷基-，其中所述芳基和烷基部分已在前面描述过。优选的芳基烷基含有C1-5烷基部分。示例性的芳基烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。所述基团可以是端基或桥联基。
“杂芳基”单独或作为基团的一部分是指含有芳香环(优选5或6元芳香环)的在芳香环中具有一个或更多个杂原子作为环原子(其余环原子为碳原子)的基团。合适的杂原子包括氮、氧和硫。杂芳基的实例包括噻吩，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并唑，苯并噻唑，苯并异噻唑，萘并[2，3-b]噻吩，呋喃，异吲嗪(isoindolizine)，xantholene，吩
Figure BDA0000155160160000352
嗪(phenoxatine)，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，哌嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚，异吲哚，1H-吲唑，嘌呤，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，噌啉，咔唑，菲啶，吖啶，吩嗪，噻唑，异噻唑，吩噻嗪，
Figure BDA0000155160160000353
唑，异
Figure BDA0000155160160000354
唑，呋咱(furazane)，吩
Figure BDA0000155160160000355
嗪，2-、3-或4-吡啶基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-异喹啉基，1-、2-或3-吲哚基和2-或3-噻吩基。所述基团可以是端基或桥联基。
“杂芳基烷基”意为杂芳基-烷基基团，其中所述杂芳基和烷基部分已在前面描述过。优选的杂芳基烷基含有低级烷基部分。示例性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。所述基团可以是端基或桥联基。
除非另外指明，否则“低级烷基”作为基团意为可以是直链或支链的脂肪族烃基，其在链中具有1至6个碳原子，更优选1至4个碳，例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。所述基团可以是端基或桥联基。
技术人员会理解，式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的整个合成过程中，可能需要在氨基和/或羧基上使用保护基以在化合物上的其他官能团发生反应时可逆地保护反应活性的氨基或羧基官能团。在这种情况下，可通过将氨基脱保护随后将酸部分脱保护(或者相反)来释放式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的游离氨基和/或游离羧基。
可使用的合适的氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、酞酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基和聚氨酯型阻隔基(urethane-type blocking group)(例如，苄氧基羰基(‘CBz’)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(‘tBoc’)、2-(4-联苯基)-异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(对甲苯甲酰基)-丙-2-基氧基羰基、环戊基氧基-羰基、1-甲基环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、2-甲基环己基氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦)-乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(″FMOC″)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异
Figure BDA0000155160160000361
唑甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(去环氧基)苄氧基羰基、异龙脑基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基等)；苯甲酰基甲基砜基团、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基膦氧化物等。只要所衍生的氨基对随后反应条件是稳定的，则实际所使用的氨基保护基并不是很关键，并且可按要求选择性地除去而基本上不破坏分子的其余部分(包括任何其他氨基保护基)。优选的氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。这些基团的其他实例见于：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，第二版；Wiley-Interscience：1991；Chapter 7；McOmie，J.F.W.(ed.)，Protective Groups in Organic Chemistry，PlenumPress，1973；以及Kocienski，P.J.，Protecting Groups，第二版，TheimeMedical Pub.，2000。
可使用的羧基保护基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、对-硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4，′4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、桂皮酰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基是甲基和叔丁基。这些基团的另一些实例见于：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版；Wiley-Interscience：1991；McOmie，J.F.W.(ed.)，Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，1973；和Kocienski，P.J.，Protecting Groups，第二版，TheimeMedical Pub.，2000。
应当理解，式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物家族中包括异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体、互变异构体和几何异构体(″E″或″Z″构型异构体或E和Z异构体的混合物)。应当理解，本领域技术人员可通过物理和/或化学方法分离一些异构体形式(例如，非对映异构体、对映异构体和几何异构体)。
所公开实施方案的一些化合物可以作为单个立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。所有这样的单个立体异构体、外消旋体及其混合物均意在包括在所描述的和所要求保护的主题的范围之内。
所公开实施方案的一些化合物是具有通式
Figure BDA0000155160160000371
的取代的环丙烷。所显示的结构意在包括环丙烷的异构体形式(包括非对映异构体和对映异构体)。
此外，式(I)至(IV)意在(如果适用)包括所述化合物的溶剂化和非溶剂化形式。因此，每个式包括具有所示结构的化合物，包括水合和非水合形式。
除了式(I)至(IV)化合物外，多个实施方案的化合物包括所述化合物的可药用盐、前药、N-氧化物和活性代谢物，以及所述代谢物的可药用盐。
术语“可药用盐”是指保持上述化合物的所期望生物活性的盐，并且包括可药用酸加成盐和碱加成盐。可由无机酸或有机酸制备式(I)至(IV)化合物的合适的可药用酸加成盐。所述无机酸的实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、环脂族、芳香族、杂环羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)至(IV)化合物的合适的可药用碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制成的金属盐以及由有机碱(例如胆碱、二乙醇胺、吗啉)制成的有机盐。有机盐的其他实例是：铵盐、季盐(例如四甲基铵盐)；氨基酸加成盐(例如与甘氨酸和精氨酸所成的盐)。可药用盐的其他信息可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995。对于固体试剂的情况，本领域技术人员会理解，本发明化合物、试剂和盐可以以不同的结晶或多晶型形式存在，所有这些均意在包括在本发明和指定式的范围之内。
“前药”意为可在体内被代谢途径(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)至(IV)化合物的化合物。例如，含有羟基的式(I)至(IV)化合物的酯前药可在体内被转化成母体分子。含有羟基的式(I)至(IV)化合物的合适的酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯(gestisate)、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基磺酸酯和奎尼酸酯。作为另一个实例，含有羟基的式(I)至(IV)化合物的酯前药可在体内通过水解转化成母体分子(酯前药的实例是F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，18：379，1987所描述的那些)。
术语“治疗”(″treating″、″treat″或″treatment″)通常指一旦确定病症后，对所述病症的改善或清除。术语“预防”通常是指治疗以防止所述病症或防止可导致所述病症之过程的发生(“原发性”预防)，或者防止病症之症状的复发。
术语“对象”通常指任何温血动物，例如但不限于小鼠、豚鼠、狗、马或人。在一个实施方案中，所述对象是人。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以引起有益的或所期望的临床结果的量。可以在一次或更多次施用中使用有效量。有效量通常足以减轻、改善、稳定、逆转、减缓或延缓疾病状态的发展。
术语“可药用”通常是指物质或组合物与其他成分(包括制剂和/或所治疗的对象)在化学和/或毒理学上相容。
术语“本发明的化合物”(除非另外具体指明)通常是指化合物，其前药，所述化合物和/或前药的可药用盐，以及所述化合物、盐和/或前药水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物。本发明的化合物可以以非溶剂化以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，并且本发明意在包括溶剂化和非溶剂化形式。
当用于本发明的化合物时，术语“其衍生物”通常是指前药，化合物和/或前药的可药用盐，以及化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物。
本发明的化合物包括式(I)化合物
Figure BDA0000155160160000391
其中W、A、Y、Z1-Z2、p、s、q、r、X1、X2、t、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14R15、R16、R17、m和n的定义见上文中有关式(I)的定义。
本发明的化合物还包括式(II)化合物
其中，A、Y、p、s、q、r、X1、X2、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、m和n的定义见上文中有关式(II)的定义。
本发明的化合物还包括式(III)化合物
Figure BDA0000155160160000401
其中，A、Y、p、s、T、X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21以及n的定义见上文中有关式(III)的定义。
本发明的化合物还包括式(IV)化合物
Figure BDA0000155160160000402
其中，Z-X-Y、A、T、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和n的定义见上文中有关式(IV)的定义。
本发明的具体化合物包括以下化合物或其可药用盐或前药：
Figure BDA0000155160160000411
Figure BDA0000155160160000421
Figure BDA0000155160160000431
Figure BDA0000155160160000441
Figure BDA0000155160160000451
Figure BDA0000155160160000461
Figure BDA0000155160160000471
Figure BDA0000155160160000481
Figure BDA0000155160160000491
通过上述描述显而易见的是，本发明的化合物是曲尼司特(2-{[(2E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸)的稠合环类似物。因此，本发明的化合物可具有抑制ERK磷酸化的能力，并因此在向患者施用时充当抗纤维化剂。然而，本发明的化合物不限于通过抑制ERK磷酸化起作用的抗纤维化剂，且它们可能具有通过不涉及抑制ERK磷酸化之机制的抗纤维化活性。
因此，本发明的化合物可具有多种应用，其中可利用其阻预防、改善或抑制纤维化的能力。例如，式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可用于治疗与纤维化相关或者以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症。
与纤维化相关的疾病或病症可选自纤维化性皮肤病，例如瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕和硬皮病；肺病，例如肺纤维化；心脏病，例如由缺血性心脏病引起的心力衰竭、瓣膜性心脏病和高血压性心脏病、糖尿病性心肌病和高血压；以及肾病，例如进行性肾病；肝硬化、肾小球性肾炎和糖尿病性肾病。在一些具体的实施方案中，所述疾病或病症是糖尿病性心脏病、糖尿病性肾病或糖尿病性心肌病。
糖尿病性心肌病是指对象中任何一种或更多种心脏病理状况和/或功能异常，其为对象中I型或II型糖尿病的并发症。所述糖尿病可以是有症状的或无症状的。以糖尿病性心肌病为特征的心脏病理状况包括肌细胞肥大、心肌纤维化以及在一些情况下的左心室肥大。所考虑的病理状况独立地源自冠状动脉疾病所引起的并发症，但是糖尿病并发症和冠状动脉并发症均可在同一对象中存在。舒张功能障碍(例如，早期舒张期充盈受损、等容舒张延迟和心房充盈升高)也是糖尿病性心肌病的特征，并且可使用多普勒法(Doppler method)(例如，多普勒2维超声波心动描记术(例如，Redford MM等，JAMA(2003)289：194-203))或放射性核素成像鉴定早期或轻微的功能异常，并且通过标准的超声波心动描记测试鉴定更严重的功能异常。
心脏纤维化是指心脏的内壁和肌肉形成纤维化组织(包括细胞的和细胞外的成分)。如果存在足够的量，则所述纤维化组织会导致心脏的一个或更多个区域收缩性的降低，导致心输出量的功能缺陷。
作为替代，或者另外，还预期这些化合物可用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症。以炎症为特征的疾病或病症可选自变应性鼻炎、支气管哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化、I型和II型糖尿病、系统性红斑狼疮、移植排斥反应和炎性肠病。所述良性或恶性肿瘤疾病可以是技术人员已知的任何所述疾病。
这些化合物可用于制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物。或者，本发明的化合物可用于制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物。
可通过任何可接受的用于经肠施用(例如，口服或经直肠)或通过肠胃外施用(例如，皮下、肌内、静脉内和皮内)途径向人施用式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物。注射可以是推注或通过恒定输注或间歇输注进行。活性化合物通常以足以向患者递送治疗有效剂量的量包含在可药用载体或稀释剂中。
在所述化合物的使用中，可以使所述化合物可生物利用的任何形式或方式来施用所述化合物。制备制剂之领域的技术人员可根据所选化合物的具体特征、所治疗的病症、所治疗病症的阶段和其他相关情况来容易地选择合适的施用形式和方式。其他相关信息见Remingtons PharmaceuticalSciences，第19版，Mack Publishing Co.(1995)。
所述化合物可单独施用或者以与可药用载体、稀释剂或赋形剂组合的药物组合物的形式施用。所述化合物可以以化合物本身或者以其可药用盐或衍生物的形式施用。
然而，所述化合物通常以药物组合物的形式施用，其根据所需的施用方式进行配制。因此，在本发明的另一个实施方案中，提供了包含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。所述组合物是以现有技术中公知的方式制备的。
在另一些实施方案中，本发明提供了包含一种或更多种装有一种或更多种本发明药物组合物成分之容器的药物包装或药盒。在这样的药物包装或药盒中可找到具有单位剂量之所述药剂的容器。所述药盒可包含含有有效药剂的组合物，所述有效药剂作为浓缩物(包括冻干组合物)(其可在使用前被进一步稀释)或者其可以以使用浓度提供，其中所述瓶可包含一个或更多个剂量。在所述药盒中，可以在无菌瓶中方便地提供单剂量，以使医生可以直接使用所述瓶，其中所述瓶具有所需量或浓度的药剂。与所述容器一起可以有多种书面材料，例如使用说明或者以管理药物和生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的明示(notice)，所述明示反映了被所述机构批准用于人施用的生产、使用或销售。
所述化合物可与一种或更多种其他药物联合使用或施用以用于治疗所述病症/疾病。这些组分可以在同一制剂中施用或者在分开的制剂中施用。如果在分开的制剂中施用，则本发明的化合物与其他药物可以依次施用或同时施用。
除了能够与一种或更多种其他药物组合施用外，所述化合物还可用于组合治疗。当这样进行时，所述化合物通常彼此组合施用。因此，可同时(作为组合制剂)或依次施用本发明的一种或更多种化合物，以实现所需的作用。当每种化合物的治疗分布特性不同时，这尤其是所期望的，从而两种药物的组合作用提供改善的治疗结果。
用于肠胃外注射的本发明药物组合物包含可药用的无菌水溶液或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于仅在使用前重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。合适的水性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)，以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在混悬剂的情况下通过维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含多种抗菌剂和抗真菌剂(例如，尼泊金(paraben)、氯丁醇、苯酚山梨酸等)来确保防止微生物发生作用。还可理想地包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过包含延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来产生可注射药物形式的延迟吸收。
如果需要的话，为了更有效的分布，可将所述化合物纳入缓释或靶向递送系统(例如聚合物基质、脂质体和微球)。
可注射制剂可以是经灭菌的，例如，通过截留细菌的滤器而过滤或者通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可恰在使用前溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与下述物质混合：至少一种惰性的可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或a)填充剂或膨胀剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)黏合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)，c)湿润剂(例如甘油)，d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)，e)溶液阻滞剂(solution retarding agent)(例如石蜡)，f)吸收加速剂(例如季铵化合物)，g)润湿剂(例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，h)吸收剂(例如高岭土和膨润土)，以及i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)，及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。
使用赋形剂(例如乳糖或乳品中的糖，以及高分子量聚乙二醇等)，还可将类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填充剂使用。
可用包衣和壳层(例如，肠溶衣和药物配制领域中公知的其他包衣)制备片剂、糖锭、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。其可任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在肠道的某些部分(任选地以延迟的方式)释放活性成分或在所述部位优选释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物(embeddingcomposition)的实例包括聚合物和蜡。
如果合适的话，所述活性化合物还可以是具有一种或更多种上述赋形剂的微胶囊的形式。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，所述液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂外，所述口服组合物还可包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和增溶剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
除了活性化合物外，混悬剂还可含有助悬剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminiummetahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄芪胶，及其混合物。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合而制备，所述赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于局部施用的本发明化合物的剂型包括粉末、贴片、喷雾剂、软膏和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与可药用载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
所施用化合物的量优选将治疗和减少或减轻病症。可由主治的诊断医生通过使用常规技术以及观察在类似情况下并所获得的结果而很容易地确定。在确定治疗有效量中，要考虑很多因素，包括但不限于动物的物种，其大小、年龄和一般健康状况，所涉及的具体病症，病症的严重程度，患者对治疗的响应，所施用的具体化合物，施用方式，所施用制剂的生物利用度，所选择的剂量方案，其他药物的使用和其他相关情况。
典型的剂量可以是约0.01至1000mg/千克体重/天。开始可施用小剂量(0.01-1mg/kg/天)，随后增加剂量至约1000mg/kg/天。在患者对该剂量下响应不足的情况下，可应用患者耐受性程度所允许的更高剂量(或通过不同的、更局部性的施用途径的有效的更高剂量)。更优选的剂量可以是0.1至300mg/千克体重/天，更优选0.1至100mg/千克体重/天。可以每天以多个亚剂量施用合适的剂量。
可使用下文中描述的反应途径和合成方案，利用现有技术中可获得的技术，使用市售的或者可使用已知方法或其修改而合成的原料来制备所述化合物。虽然下文中概述了具体化合物的制备，但技术人员也会公认，可很容易地对所描述的化学反应进行修改，以制备多个实施方案中的多个其他试剂。例如，可通过对于本领域技术人员来说显而易见的修改(例如通过对干扰基团进行合适的保护，通过改变为现有技术中已知的其他的合适试剂，或者通过对反应条件进行常规修改)，来成功地进行非示例性化合物的合成。有机合成中合适的保护基的列表可见于T.W.Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1991。或者，公认本文中公开的或现有技术中已知的其他反应可用于制备多种实施方案的其他化合物。
可根据现有技术中已知的技术获得或制备用于合成化合物的试剂。
可通过将氨基苯的N-酰化成酰氯来合成式(I)化合物，所述酰氯可源自羧酸。
Figure BDA0000155160160000541
用于合成羧酸前体的路线将取决于所述前体是否是基于O、S、C或N的衍生物。
基于C：下文中显示羧酸、酯和醛前体的合成。分别使用标准的水解或氧化反应，可将所产生的酯或醛前体很容易地转化成为相应的羧酸。
Figure BDA0000155160160000551
基于O：下文中显示羧酸、酯和醛前体的合成。分别使用标准的水解或氧化反应，可以很容易地将所产生的所述酯或醛前体转化成为相应的羧酸。
Figure BDA0000155160160000561
基于S：下文中显示酯的合成。这些甲基和乙基酯前体可以很容易地在一个步骤中转化成为相应的羧酸。
Figure BDA0000155160160000571
Figure BDA0000155160160000581
基于N：下文中显示酯的合成。这些甲基和乙基酯前体可以很容易地在一个步骤中转化成为相应的羧酸。
Figure BDA0000155160160000582
Figure BDA0000155160160000591
可通过氨基苯与酰氯的N-酰化来合成式(II)化合物，所述酰氯可源自羧酸。
下文中显示合成5，6-杂环羧酸前体的合成方案：
Figure BDA0000155160160000601
下文中显示合成6，6-杂环羧酸前体的合成方案：
Figure BDA0000155160160000602
Figure BDA0000155160160000611
可通过用市售的芳基胺/酰胺将相应的源自肉桂酸的肉桂酰氯进行N-酰化来合成式(III)化合物。
Figure BDA0000155160160000612
下文中显示一系列市售的前体及其相应的CAS号。可通过与相应的肉桂酰氯反应而将这些中的每一个进行N-酰化。
Figure BDA0000155160160000621
可通过将3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮、2-甲基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮或2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮与取代的苯甲醛缩合以提供稠合的杂环曲尼司特衍生物来合成式(IV)化合物。还可如下文所示合成中间体：
Figure BDA0000155160160000631
可通过醛与2-氨基酚、2-氨基硫代酚和临苯二胺的反应获得取代的苯并
Figure BDA0000155160160000632
唑、苯并噻唑和苯并咪唑，使用4-甲氧基-TEMPO自由基作为催化剂：
Figure BDA0000155160160000641
可使用标准操作和纯化方法从反应混合物中分离式(I)至(IV)化合物及其合成中的中间体。合适的方法包括溶剂萃取、色谱(薄层或厚层色谱、HPLC、快速色谱、MPLC等)、重结晶等。
本发明包括式(I)至(IV)的化合物的盐。所述盐可在化合物的纯化或其他(例如可药用的)酸加成盐的制备中充当中间体，或者其可用于鉴定、表征或纯化。所述盐可与分子的酸或碱部分一起存在，并可作为酸加成的伯、仲、叔或季铵盐，碱金属盐或碱土金属盐而存在。一般来说，通过酸与式(I)至(IV)化合物的反应制备酸加成盐。通常通过氢氧化物形式的所期望金属盐与式(I)至(IV)化合物反应来制备碱金属盐和碱土金属盐。
酸加成盐优选是与合适的酸形成的可药用的、无毒的加成盐，所述酸例如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸)或有机酸(例如乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、邻乙酰氧基苯甲酸或有机磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯对磺酸或萘-2-磺酸)。
本发明还包括式(I)至(IV)化合物的酯，所述酯例如脂肪族酯(例如，烷基酯)。式(I)至(IV)化合物的酯可以是可药用的、易于代谢的酯。这些是式(I)至(IV)化合物的酯衍生物，其在体内水解产生式(I)至(IV)化合物和可药用醇。易于代谢的酯的实例包括与链烷醇(alkanol)所形成的酯，其中链烷醇部分可任选地被烷氧基取代，例如甲醇、乙醇、丙醇和甲氧基乙醇。
可使用现有技术中可获得的技术，利用容易获得的原料，使用上文中描述的反应途径和合成方案制备多种实施方案的化合物。本领域技术人员公认，可很容易地修改所描述的化学反应以制备多种其他化合物。通过对本领域技术人员显而易见的改变(例如，通过对干扰基团进行合适的保护，通过改变为现有技术中已知的其他合适试剂，或者通过对反应条件进行常规修改)，可成功地进行非示例性化合物的合成。有机合成中合适的保护基的列表可见于T.W.Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，1991。可根据现有技术中已知的技术获得或制备用于合成化合物的试剂。
式(I)至(IV)化合物的抗纤维化作用可使用任何下述方法来测试：(i)在用转化生长因子-β刺激后，在肾细胞系中测量脯氨酸掺入(prolineincorporation)；
(ii)可通过血小板衍生生长因子(PDGF)刺激基质合成。因此，与PDGF一起孵育的系膜细胞可用于证实脯氨酸掺入，其是基质合成的指示物，并因此是纤维化的模型；或者
(iii)可通过血管紧张素II或转化生长因子β(TGF-β)刺激基质合成。因此，与血管紧张素II或TGF-β一起孵育新生的心脏成纤维细胞可用于证实脯氨酸掺入，其是基质合成的指示物，并因此是纤维化的模型。
附图说明
图1：10μM、30μM和100μM的化合物FT98对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图2：10μM、30μM和100μM的化合物FT108对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图3：10μM、30μM和100μM的化合物FT109对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图4：10μM、30μM和100μM的化合物FT113对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图5：10μM、30μM和100μM的化合物FT121对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图6：10μM、30μM和100μM的化合物FT122对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图7：10μM、30μM和100μM的化合物FT126对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图8：10μM、30μM和100μM的化合物FT128对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图9：10μM、30μM和100μM的化合物FT129对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图10：10μM、30μM和100μM的化合物FT130对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
图11：10μM、30μM和100μM的化合物FT132对TGF-β刺激的脯氨酸掺入的平均抑制百分率(％)(SEM)。
在图5、6和9中，大于100％的平均％抑制表明细胞应激或死亡。
现在将提供用于本发明化合物的材料和方法的实施例。应当理解，在提供这些实施例时，下述描述的具体性质不对上文中描述的一般性构成限制。
实施例
实验
使用Finnigan hybrid LTQ-FT质谱仪(Thermo Electron Corp.)获得电喷雾离子化(ESI)高分辨质谱(HRMS)。使用Unity 400、Innova 400或Innova 500仪器(Melbourne，Australia)获得质子核磁共振(1H NMR)和质子去偶碳核磁共振(13C NMR)谱，对于1H以400或500MHz操作，而对于13C则以100或125MHz操作。所有信号均参照溶剂峰(CDCl3∶1H为7.26ppm，13C为77.0ppm；DMSO-d6：1H为2.49ppm，13C为39.5ppm)。使用具有硒化锌/金刚石通用ATR采样附件的PerkinElmerSpectrum One FT-IR分光光度计获得红外(IR)光谱。使用Reichert-Jung热台设备获得熔点并校正。在2mm厚硅胶GF254上进行分析性薄层色谱(TCL)。用20％w/w的磷钼酸乙醇溶液、20％w/w的高锰酸钾水溶液或在UV(365nm)下使化合物可视化。用Merek Silica Gel 60进行快速色谱。石油醚(petrol)是指在40～60℃下沸腾的级分。所有其他试剂均在接到后未经处理而使用。
合成式(I)至(IV)化合物
(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(FT98)
Figure BDA0000155160160000671
将2-氨基苯磺酰胺(0.25g，1.4mmol)添加至(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(0.25g，1.2mmol)、HBTU(0.55g，1.4mmol)和NEt3(0.67mL，4.8mmol)在MeCN(5mL)中的悬浮液中，在室温下搅拌反应物16h。添加额外的MeCN(5mL)中的NEt3(0.67mL，4.8mmol)，在室温下搅拌反应物64h。将溶液酸化，通过过滤收集沉淀。将热EtOH(15mL)添加至粗制产物，通过热过滤收集不溶的固体，提供无色结晶固体(E)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙烯基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(58mg，14％)；mp276-279℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.81(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.05(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.29(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.31(s，1H，H2’)，7.38(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.45(t，J5，6＝J6，7＝8.0Hz，1H，H6)，7.68(t，J6，7＝J7，8＝8.0Hz，1H，H7)，7.80(d，J7，8＝8.0Hz，1H，H8)，7.82(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，12.13(s，1H，NH)；δC(125MHz，DMSO-d6)55.4，55.6，110.3，111.8，116.6，117.6，122.0，122.7，123.3，126.3，126.9，133.0，135.2，142.2，149.0，151.1，153.5；HRMS(ESI)C17H16N2O4S[M+H]+计算值345.0904，实测值345.0900；vmax756，1134，1263，1513，1568，1600，3024，3117，3163，3200cm-1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-4H-吡啶开[2，3-d][1，3]
Figure BDA0000155160160000681
嗪-4-酮(FT102)
以草酰氯(0.41mL，4.8mmol)处理(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(0.25g，1.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液。在室温下搅拌溶液1h，在减压下除去溶剂，产生黄色固体酰氯。向酰氯(1.2mmol)吡啶(2.0mL)溶液中添加3-氨基烟酸(0.25g，1.4mmol)，在室温下搅拌悬浮液7天。用水稀释溶液，通过过滤收集沉淀，得到黄绿色固体(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-4H-吡啶并[2，3-d][1，3]
Figure BDA0000155160160000683
嗪-4-酮(0.16g，41％)，mp 228-231℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.81(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，6.99(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.02(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.37(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H6’)，7.49(s，1H，H2’)，7.55(dd，J4，5＝8.0，J5，6＝4.0Hz，1H，H5)，7.82(d，J＝16.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.47(d，J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，8.95(d，J5，6＝4.0Hz，1H，H6)；δC(125MHz，DMSO-d6)55.6，55.7，110.5，111.6，112.9，116.5，123.4，127.2，137.3，143.0，149.1，151.3，157.1，157.5，159.4，160.1；HRMS(ESI)C17H15N2O4[M+H]+计算值311.1026，实测值311.1025；vmax798，1024，1417，1563，1757，2836，2958cm-1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(FT106)2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸
Figure BDA0000155160160000685
向麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(272g，1.98mol)的甲苯(2.0L)溶液中添加氨茴酸(300g，2.08mol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置(Dean-Starkapparatus)，加热回流悬浮液3h。将悬浮液冷却，过滤，用甲苯洗涤，干燥。获得无色固体2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(381g，86％)；mp 171-173℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.45(br s，2H，CH2)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.59(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.97(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.44(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.27(s，1H，NH)，12.83(br s，1H，CO2H)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(125MHz，DMSO-d6)45.0，117.0，120.3，123.1，131.2，134.1，140.4，164.9，169.1，169.3；vmax760，1234，1385，1544，1684，1712，2653，2964，3119cm-1。
(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(曲尼司特)
向甲苯(5.0mL)中的3，4-二甲氧基苯甲醛(1.6g，9.7mmol)和2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(1.9g，8.6mmol)的悬浮液中添加哌啶(0.96mL，9.7mmol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置，加热回流4h，随后冷却至室温，将所得悬浮液过滤，用甲苯洗涤。在40℃下，将哌啶
Figure BDA0000155160160000692
盐溶于MeOH(5.0mL)和水(2.0mL)中，用浓HCl酸化溶液。过滤沉淀，得到黄色结晶固体(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯]氨基]苯甲酸(曲尼司特)(2.1g，74％)；mp 208-209℃，文献2206℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.79(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，6.79(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.99(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝7.9Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H6’)，7.38(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝7.9Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝7.9Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝7.9Hz，1H，H6)，11.30(s，1H，NH)，13.61(br s，1H，CO2H)。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000693
嗪-4-酮(FT106)
Figure BDA0000155160160000701
将(E)-2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.5mmol)的乙酸酐(3mL)溶液加热回流并搅拌3小时。将反应物冷却至室温，将所得悬浮液用水稀释。在室温下搅拌悬浮液1h，通过过滤收集沉淀，得到黄色结晶固体(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000702
嗪-4-酮(0.41g，88％)；mp 175-179℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.82(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，6.94(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.02(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.35(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.5Hz，1H，H6’)，7.47(d，J2，6，＝1.5Hz，1H，H2’)，7.58(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.61(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，7.73(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.92(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.12(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)；δC(125MHz，DMSO-d6)55.5，55.6，110.3，111.6，116.6，122.9，126.5，127.4，128.0，128.0，128.1，136.8，141.4，146.8，149.0，150.9，157.3，158.8；HRMS(ESI)C18H15NO4[M+H]+计算值310.1074，实测值310.1073；vmax1020，1254，1515，1634，1755，2835，2940cm-1。
(E)-2-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000703
嗪-4-酮(FT107)
3-甲氧基-4-烯丙基氧基苯甲醛
Figure BDA0000155160160000704
向香兰素(250g，1.64mol)和碳酸钾(681g，4.93mol)在MeCN(2.0L)中的悬浮液中添加炔丙基溴(293mL，80％w/v，1.97mol)。将悬浮液加热回流6h，在减压下除去溶剂。添加水，用EtOAc萃取水相，用水、盐水洗涤，干燥。在减压下除去溶剂以产生黄色结晶固体3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛(302g，97％)；mp 95℃；δH(400MHz，CDCl3)2.56(t，J＝2.5Hz，1H，C≡CH)，3.95(s，3H，OCH3)，4.86(d，J＝2.5Hz，2H，OCH2)，7.14(d，J5，6＝6.8Hz，1H，H5)，7.44(d，J2，6＝1.4Hz，1H，H2)，7.47(dd，J5，6＝6.8，J2，6＝1.4Hz，1H，H6)，9.87(s，1H，CHO)；δC(100MHz，CDCl3)56.0，56.6，77.2，77.4，109.4，112.5，126.3，130.9，150.0，152.1，190.9；HRMS(ESI)C11H10O3[M+H]+，计算值191.0703实测值191.0706；vmax1006，1130，1259，1586，1677，2119，2845，2932，3266cm-1。
(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸
Figure BDA0000155160160000711
向3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯甲醛(302g，1.59mol)和2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(322g，1.44mol)在甲苯(1.5L)中的悬浮液中添加哌啶(158mL，1.59mol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置，加热回流30分钟。随后将反应物冷却至室温，将所得悬浮液过滤，用甲苯洗涤。在50℃下，将哌啶盐溶于MeOH(4L)和水(1L)中，用50％的AcOH水溶液酸化溶液。过滤沉淀，将粗产物从EtOH(35mL/g)中重结晶，过滤，用冷却的EtOH洗涤，得到黄色结晶固体(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(309g，61％)；mp 201-203℃；δH(400MHz，DMSO-d6)3.59(t，J＝2.4Hz，1H，C≡CH)，3.84(s，3H，OCH3)，4.84(d，J＝2.4Hz，2H，OCH2)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.05(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H5’)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.4Hz，1H，H6’)，7.41(s，1H，H2’)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.61(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.31(s，1H，NH)，13.57(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)55.6，55.9，78.6，79.1，110.8，113.5，116.6，120.4，120.4，122.2，122.7，128.2，131.2，134.0，141.0，141.5，148.3，149.3，164.1，169.5；HRMS(ESI)C20H17NO5[M+H]+计算值352.1179，实测值352.1187；vmax755，1010，1140，1253，1502，1582，1657，3278，3522cm-1。
(E)-2-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000721
嗪-4-酮(FT107)
将(E)-2-[[3-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.4mmol)的乙酸酐(3mL)溶液加热回流并搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水稀释所得悬浮液。在室温下搅拌悬浮液1小时，通过过滤收集沉淀，得到黄色结晶固体(E)-2-(3-甲氧基-4-炔丙基氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000723
嗪-4-酮(FT107)(0.44g，93％)；mp 177-178℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.59(m，1H，C≡CH)，3.85(s，3H，OCH3)，4.85(s，2H，OCHH2)，6.96(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.07(d，J5’6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.34(d，J5’，6’＝8.0，1H，H6’)，7.49(s，1H，H2’)，7.57(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.60(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.91(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.11(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)；δC (125MHz，DMSO-d6)55.7，55.9，78.5，79.0，110.8，113.6，117.0，117.2，122.3，126.5，128.0，128.1，128.3，136.8，141.2，146.8，148.5，149.4，157.2，158.8；HRMS(ESI)C20H15NO4[M+H]+计算值334.1074，实测值334.1074；vmax970，1136，1270，1471，1743，2135，3268cm-1。
(E)-2-(3，4-双(二氟甲氧基)苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000724
嗪-4-酮(FT108)
(E)-2-[[3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸
Figure BDA0000155160160000725
向3，4-双(二氟甲氧基)苯甲醛(240mg，1.01mmol)和2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(204mg，0.92mmol)在甲苯(5.0mL)中的悬浮液中添加哌啶(100μL，1.01mmol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置，加热回流30分钟。随后将反应物冷却至室温，将所得悬浮液过滤，用甲苯洗涤。将哌啶
Figure BDA0000155160160000731
溶于MeOH(5mL)和水(2mL)中，将溶液用50％含水AcOH酸化。将粗产品通过过滤收集，从EtOH/水中重结晶，过滤，用水洗涤，以得到无色结晶固体(E)-2-[[3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(259mg，71％)；mp 190-193℃；δH(400MHz，DMSO-d6)6.96(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.18(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.27(t，J＝73Hz，2H，OCHF2)，7.38(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H，CH＝CHCO)，7.62(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，7.78(d，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H2’)，7.68(dd，J5’，6’＝8.0，J2’，6’＝1.6Hz，1H，H6’)，8.00(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，8.69(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.35(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H)；δC(100MHz，DMSO-d6)116.3(t，J＝258Hz)，116.5(t，J＝258Hz)，117.0，120.1，120.5，120.8，123.0，123.8，126.7，131.1，132.8，133.9，139.3，140.7，141.9，142.7，163.5，169.4；HRMS(ESI)C18H13F4NO5[M-H]-计算值398.0646，实测值398.0652；vmax 1034，1217，1513，1604，1683，2892，3466cm-1。
(E)-2-(3，4-双(二氟甲氧基)苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000732
嗪-4-酮(FT108)
Figure BDA0000155160160000733
将(E)-2-[[3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.2mmol)的乙酸酐(3mL)溶液加热回流并搅拌3小时。将反应物冷却至室温，用水稀释所得悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌1小时，通过过滤收集沉淀，得到无色结晶固体(E)-2-(3，4-双(二氟甲氧基)苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(0.41g，86％)；mp 113-115℃；δH(500MHz，DMSO-d6)7.07(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.29(t，J＝74Hz，1H，OCHF2)，7.28(t，J＝74Hz，1H，OCHF2)，7.39(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.60(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.62(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，7.75(d，J5’，6’＝8.0，1H，H6’)，7.76(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.87(s，1H，H2’)，7.92(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.12(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)；δC(125MHz，DMSO-d6)116.3(t，J＝258Hz)，116.4(t，J＝258Hz)，116.9，119.9，120.6，120.8，126.5，126.7，128.1，128.6，132.9，136.8，139.0，141.2，142.0，146.5，156.5，158.7；HRMS(ESI)C18H11F4NO4[M+H]+计算值382.0697，实测值382.0696；vmax969，1042，1087，1123，1279，1383，1472，1595，1747cm-1。
(E)-2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000741
嗪-4-酮(FT109)
(E)-2-[[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸
Figure BDA0000155160160000742
向4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(0.77g，5.1mmol)和2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(1.0g，4.5mmol)在甲苯(5.0mL)中的悬浮液中添加哌啶(0.50mL，5.1mmol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置，加热回流3小时，随后冷却至室温，过滤所得悬浮液，用甲苯洗涤。在40℃下，将哌啶
Figure BDA0000155160160000743
盐溶于MeOH(12.0mL)和水(12.0mL)中，将溶液用浓盐酸酸化。过滤沉淀，得到黄色结晶固体(E)-2-[[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(1.1g，78％)；mp 207.5-208.5℃，文献5 230-233℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.83(s，3H，OCH3)，6.71(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.80(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.13(dd，J5’，6’＝8.5，J2’，6’＝1.5Hz，1H，H6′)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.34(d，J2’，6’＝1.5Hz，1H，H2’)，7.52(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝2.0Hz，1H，H5)，8.00(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝2.0Hz，1H，H3)，8.62(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，9.57(s，1H，OH)，11.27(s，1H，NH)，13.61(br s，1H，CO2H)。
(E)-2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000744
嗪-4-酮(FT109)
Figure BDA0000155160160000751
将(E)-2-[[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.6mmol)的乙酸酐(3mL)溶液加热回流并搅拌3h。将反应物冷却至室温，用水稀释所得悬浮液。在室温下搅拌悬浮液1h，通过过滤收集沉淀，得到浅棕色固体(E)-2-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000752
嗪-4-酮(0.52g，97％)；mp 185-186℃；δH(400MHz，DMSO-d6)2.63(s，3H，COCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.17(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.38(d，J5’，6’＝8.0，1H，H6’)，7.59(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.61(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，7.63(s，1H，H2’)，7.76(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.92(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.11(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)；δC(100MHz，DMSO-d6)20.4，56.0，111.9，116.9，119.5，121.4，123.3，126.6，128.1，128.4，133.5，136.8，140.5，140.9，146.6，151.2，156.8，168.4；HRMS(ESI)计算值C19H15NO5[M+H]+ 338.1023，实测值338.1023；vmax1197，1214，1593，1635，1748cm-1。
(E)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000753
嗪-4-酮(FT110)
(E)-2-[[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸
Figure BDA0000155160160000754
向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(0.39g，2.5mmol)和2-[(羧乙酰基)氨基]苯甲酸(0.50g，2.2mmol)在甲苯(5.0mL)中的悬浮液中添加哌啶(0.25mL，2.5mmol)。反应瓶配有迪安-斯塔克装置，加热回流3小时，随后冷却至室温，过滤所得悬浮液，用甲苯洗涤。在40℃下，将哌啶
Figure BDA0000155160160000755
盐溶于MeOH(5.0mL)和水(2.0mL)中，用浓HCl酸化溶液。过滤沉淀，得到黄色结晶固体(E)-2-[[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.53g，76％)；mp 215-216℃，文献5 219-222℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.81(s，3H，OCH3)，6.59(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，6.80(d，J5’，6’＝8.5Hz，1H，H5’)，7.10-7.13(m，2H，H2’，H6′)，7.15(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.47(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，7.60(td，J4，5＝J5，6＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H5)，7.99(dd，J3，4＝8.0，J3，5＝1.5Hz，1H，H3)，8.58(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)，11.25(s，1H，NH)，13.56(br s，1H，CO2H).
(E)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮(FT110)
Figure BDA0000155160160000762
将(E)-2-[[3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]苯甲酸(0.5g，1.6mmol)的乙酸酐(3mL)溶液加热至回流并搅拌3小时。将反应物冷却至室温，用水稀释所得悬浮液。在室温下搅拌悬浮液1小时，通过过滤收集沉淀，得到黄色固体(E)-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯乙烯基)-4H-苯并[d][1，3]
Figure BDA0000155160160000763
嗪-4-酮(0.50g，93％)；mp 187-190℃；δH(400MHz，DMSO-d6)2.80(s，3H，COCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，6.87(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.19(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.68(d，J5’，6’＝8.0，1H，H6’)，7.57(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.60(d，J3，4＝8.0Hz，1H，H3)，7.66(s，1H，H2’)，7.71(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，7.89(t，J4，5＝J5，6＝8.0Hz，1H，H5)，8.10(d，J5，6＝8.0Hz，1H，H6)；δC(100MHz，DMSO-d6)20.4，56.1，112.9，116.7，117.6，122.1，127.5，128.0，128.1，128.2，136.8，139.6，140.2，146.7，152.7，157.0，158.8，168.4；HRMS(ESI)C19H15NO5[M+H]+计算值338.1023，实测值338.1023；vmax 1197，1268，1588，1631，1752cm-1。
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(二氢吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮(FT113)
用草酰氯(0.80mL，9.6mmol)处理(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(0.50g，2.4mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液。在室温下搅拌溶液2小时，在减压下除去溶剂，得到酰氯。向酰氯(2.4mmol)在CH2Cl2(5mL)和NEt3(0.67mL，4.8mmol)中的溶液中添加二氢吲哚(0.27g，2.4mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，减压浓缩。用水稀释残余物，通过过滤收集所得沉淀，从EtOAc中重结晶，得到无色结晶固体(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(二氢吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.15g，20％)；mp 118-120℃；δH(500MHz，DMSO-d6)3.18(t，J＝8.0Hz，2H，CH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.83(s，3H，OCH3)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H，NCH2)，6.98-7.02(m，3H，CH＝CHCO，H5，H6)，7.16(t，J3，4＝J4，5＝8.0Hz，1H，H4)，7.25(d，J5’，6’＝8.0Hz，1H，H5’)，7.26(dd，J5’6’＝8.0Hz，J2’6’＝2.0Hz，1H，H6’)，7.38(d，J2’6’＝2.0Hz，1H，H2’)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H，CH＝CHCO)，8.19(m，1H，H3)；δC(125MHz，DMSO-d6)27.3，47.7，55.5，55.6，110.6，111.6，116.4，117.5，122.6，123.3，124.8，126.9，127.7，132.2，142.3，143.1，148.9，150.6，163.9；HRMS(ESI)C19H19NO3[M+H]+计算值310.1438，实测值310.1437；vmax 1025，1145，1262，1398，1510，1646cm-1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑(FT121)
将乙二醇(10mL)中的(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(416mg，2.0mmol)和硫酸邻苯二胺(412mg，2.0mmol)的混合物加热回流3小时。随后将混合物冷却至室温，倾入水(50mL)中。用NaHCO3将溶液的pH调节至＞7，用DCM萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将残余物通过使用以石油醚/乙酸乙酯2∶1(v∶v)作为洗脱剂的硅胶快速色谱纯化，得到(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1H-苯并[d]咪唑(130mg，23％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.78(s，3H)，3.88(s，3H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.00(m，2H)，7.06(d，J＝16.0Hz，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.64(m，2H)；LC-MS(ES-API)；室温下7.55分钟；m/z C17H16N2O2[M+H]+计算值281.1，实测值281.1。
(E)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]嗪-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(FT122)
3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪
Figure BDA0000155160160000783
向2-氨基苯酚(1.0g，9.2mmol)和碳酸钾(6.36g，46mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液中添加1，2-二溴乙烷(2.59g，13.8mmol)。随后在125℃下加热混合物15小时。冷却之后，将混合物用碎冰处理，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用乙酸乙酯/石油醚1∶10(v∶v)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱将残余物纯化，得到微红色油状物3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0000155160160000784
嗪(0.81g，65％)。LC-MS(ES-API)；室温下7.51分钟；m/z C8H9NO[M+H]+计算值136.1，实测值136.1。
(E)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BDA0000155160160000785
嗪-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(FT122)
Figure BDA0000155160160000786
向(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(0.46g，2.22mmol)和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0000155160160000787
嗪(0.20g，1.48mmol)的DCM(15mL)溶液中添加EDC.HCl(0.71g，3.70mmol)、HOBt(0.60g，3.70mmol)和Et3N(0.37g，3.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用水稀释，用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚/乙酸乙酯5∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(E)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]
Figure BDA0000155160160000791
嗪-4-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(230mg，32％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.08(m，2H)，4.37(m，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.92(d，J＝15.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝15.6Hz，1H)；LC-MS(ES-API)；rt8.72min；m/z C19H19NO4[M+H]+计算值326.1，实测值326.1。
(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(FT123)
(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰氯
向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(416mg 2mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(1.45mL，20mmol)。在50℃下将溶液加热1小时，随后在减压下除去溶剂，得到(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰氯，其无需纯化直接用于下一步骤。
(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000155160160000793
在0℃下，向1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(268mg，2mmol)的DMF(10mL)溶液中添加60％的油状氢化钠(88mg，2.2mmol)。当停止析氢时，添加(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰氯(240mg，0.75mmol)的DMF(3mL)溶液，使反应化合物升温至室温，搅拌1小时。通过添加1N盐酸将反应淬灭，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，通过快速柱(己烷-EtOAc，25∶10)纯化残余物，得到(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(240mg，37％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.02分钟；m/z C18H16N2O4[M+H]+计算值325.1，实测值325.0和347.0([M+Na]+)。
(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(FT123)
将(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(240mg，0.75mmol)、碘甲烷(68μL，1.1mmol)和K2CO3(204mg，1.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物通过EtOH重结晶而纯化，得到(E)-1-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(200mg，79％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.46(s，3H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.19-7.28(m，4H)，7.98(d，J＝15.6Hz，1H)，8.15(d，J＝15.6Hz，1H)8.32(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下9.05分钟；m/z C19H18N2O4[M+H]+计算值339.1，实测值339.0和361.0([M+Na]+)。
(E)-3-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)苯开[d]
Figure BDA0000155160160000802
唑-2(3H)-酮(FT124)
Figure BDA0000155160160000811
向(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸(208mg，1.0mmol)和苯并[d]
Figure BDA0000155160160000812
唑-2(3H)-酮(162mg，1.2mmol)的DCM(10mL)溶液中添加EDC.HCl(230mg，1.2mmol)、HOBt(196mg，1.2mmol)和Et3N(304mg，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用水稀释，并用DCM萃取。将有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚/乙酸乙酯3∶2(v∶v)，通过快速色谱纯化残余物，得到(E)-3-(3-(3，4-d)丙烯酰基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000813
唑-2(3H)-酮(225mg，70％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(s，6H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.38(m，4H)，7.44-7.46(m，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.95(d，J＝16Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)；LC-MS(ES-API)；rt 9.08min；m/z C18H15NO5[M+Na]+计算值348.1，实测值348.1。
(E)-4-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(FT125)3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000155160160000814
向邻苯二胺(1.08g，10mmol)的DMF(50mL)溶液中添加Et3N(2.9mL，21mmol)和2-溴乙酸乙酯(1.2mL，11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后在80℃下搅拌3小时。减压蒸发DMF，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将EtOAc层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，以Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，使用石油醚/EtOAc(4/1)，通过快速色谱纯化粗残余物，得到黄色固体3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(560mg，38％)。LC-MS(ES-API)；室温下7.40分钟；m/z C8H8N2O[M+H]+计算值149.0，实测值149.0。
(E)-4-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(FT125)
在0℃下，向3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(142mg，0.96mmol)和三乙胺(0.16mL，1.14mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰氯的THF(2mL)溶液。使反应化合物升温至室温，搅拌2小时。通过添加1N盐酸将反应淬灭，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，其通过快速色谱(己烷-EtOAc，25∶10)纯化，得到(E)-4-(3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(160mg，47％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.90(s，3H)，4.63(br s，2H)，6.71(d，J＝15.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.22(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.28(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，8.89(s，1H)；LC-MS(ES-API)；rt8.14min；m/z C19H18N2O4[M+H]+计算值339.1，实测值339.0。
2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸(FT126)
2-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛
Figure BDA0000155160160000822
在氮气下，向3，4-二甲氧基苯甲醛(2.00g，12.0mmol)的EtOH(100mL)溶液中添加碘(3.65g，14.4mmol)和硫酸银(4.49g，14.4mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，添加水，将混合物用DCM萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚/乙酸乙酯2∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到2-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(2.81g，80％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.52分钟；m/zC9H9IO3[M+H]+计算值293.0，实测值293.0。
5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000155160160000831
将2-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(292mg，1.0mmol)、CoCl2(dppe)复合物(26.4mg，0.05mmol)、dppe(19.9mg，0.05mmol)和锌粉(179.8mg，2.75mmol)置于瓶中，用隔膜密封所述瓶，用氮气吹洗几次。随后添加乙腈(3mL)和丙烯酸甲酯(172mg，2.0mmol)，将混合物在80℃加热过夜。随后添加水，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机萃取物减压浓缩，使用石油醚/乙酸乙酯8∶1(v∶v)为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸甲酯(50mg，21％)。LC-MS(ES-API)；室温7.89分钟；m/zC13H14O4[M+H]+计算值235.1，实测值235.1。
5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸
Figure BDA0000155160160000832
在室温下，向5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸甲酯(330mg，1.41mmol)在THF(8mL)和MeOH(4mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加2N NaOH溶液(3.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用1N HCl溶液淬灭反应。然后将混合物用水稀释，过滤所得悬浮液，在真空下干燥固体，得到5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸(150mg，48％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.44分钟；m/z C12H12O4[M-H]-计算值219.1，实测值219.1。
2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000841
在室温下，向5，6-二甲氧基-1H-茚-2-羧酸(230mg，1.05mmol)和DMF(20μL)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中逐滴添加草酰氯(267mg，2.10mmol)。将所得混合物搅拌2小时，随后在高真空下浓缩和干燥。随后将所得酰氯吸收进DCM(10mL)中，并在0℃下逐滴添加至2-氨基苯甲酸甲酯(174mg，1.16mmol)和三乙胺(159.1mg，1.58mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物中。随后在室温下过夜搅拌混合物，添加水，用DCM萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚/乙酸乙酯5∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过硅胶色谱纯化残余物，得到2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(140mg，38％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.35分钟；m/z C20H19NO5[M+H]+计算值354.1，实测值354.1。
2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸(FT126)
Figure BDA0000155160160000842
向2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(120mg，0.34mmol)在THF(6mL)和MeOH(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N NaOH溶液(0.85mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用1N HCl溶液淬灭，用DCM萃取。将有机萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。随后减压除去溶剂，得到2-(5，6-二甲氧基-1H-茚-2-甲酰胺)苯甲酸(100mg，87％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(br s，2H)，3.79(s，3H)，3.81(s，3H)，7.15(m，1H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.55-7.66(m，2H)，8.04(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.70(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，11.91(s，1H)；LC-MS(ES-API)；rt 9.23min；m/z C19H17NO5[M-H]-计算值338.1，实测值338.1。
2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸(FT127)2-氨基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000851
在0℃下，向2-氨基苯甲酸(2.0g，14.59mmol)在MeOH(70mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(7.4g，145.9mmol)。将混合物在回流下加热过夜，随后减压浓缩。添加DCM和饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-氨基苯甲酸甲酯(2.05g，93％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.46分钟；m/zC8H9NO2[M+H]+计算值152.0，实测值152.1。
2-(2-氯乙酰胺)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000852
在0℃下，向2-氨基苯甲酸甲酯(906mg，6.0mmol)和NaHCO3(554.4mg，6.6mmol)在THF(12mL)和水(12mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-氯乙酰氯(806mg，7.2mmol)。2小时之后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。通过快速色谱纯化残余物，得到2-(2-氯乙酰胺)苯甲酸甲酯(1.31g，96％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.65分钟；m/z C10H10ClNO3[M+Na]+计算值250.0，实测值250.0。
2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000861
在140℃下，在微波反应器中将4，5-二甲氧基苯-1，2-二胺(1.08g，4.5mmol)、NaHCO3(756mg，9.0mmol)、2-(2-氯乙酰胺)苯甲酸甲酯(1.03g，4.5mmol)和硫(216mg，6.75mmol)在CH3CN(27mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物通过快速柱色谱浓缩和纯化，得到所期望的2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(190mg，12％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.12分钟；m/z C18H17N3O5[M+Na]+计算值378.1，实测值378.1。
2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸(FT127)
Figure BDA0000155160160000862
向2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(200mg，0.56mmol)在THF(10mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2NNaOH溶液(1.4mL)。在室温下搅拌所得混合物2小时。通过添加1N HCl溶液淬灭反应，用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺)苯甲酸(90mg，47.1％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，6H)，6.97(s，1H)，7.13-7.34(m，2H)，7.64(m，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，12.90(s，1H)，13.27(s，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下8.74分钟；m/zC17H15N3O5[M-H]-计算值340.1，实测值340.1。
2-(1，1-二氧代-5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸(FT128)5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0000155160160000871
向2-氟-4，5-二甲氧基苯甲醛(1.10g，6mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加2-巯基乙酸甲酯(0.58mL，6.6mmol)和碳酸钾(2.48g，18mmol)。随后在60℃下加热所得混合物15小时。通过旋转蒸发除去DMF，将残余物用水稀释，用DCM萃取。将有机相用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到浅黄色固体5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，67％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.48分钟；m/z C12H12O4S[M+Na]+计算值275.0，实测值275.0。
5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸
Figure BDA0000155160160000872
在室温下，向5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(1.0g，4mmol)在MeOH(20mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N NaOH(10mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用1N HCl调节pH值至3，用水稀释。将所得悬浮液过滤，在真空下干燥固体，得到白色固体5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(890mg，94％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.17分钟；m/z C11H10O4S[M+Na]+计算值261.0，实测值260.9。
2-(5，6-二甲氧基苯[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000873
在0℃下，向5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(714mg，3mmol)和DMF(20μl)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加草酰氯(0.5mL，6mmol)。随后使混合物升温至室温，继续搅拌直到酸完全耗尽(约1小时)。减压除去溶剂，粗制的5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰酰氯直接用于下一个步骤。在0℃下，向2-氨基苯甲酸甲酯(500mg，3.3mmol)和Et3N(1.25mL，9mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加无水在DCM(2mL)中的5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰酰氯。将所得化合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，用DCM萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，通过从EtOH中重结晶纯化粗产物，得到白色固体2-(5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(650mg，55％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.38分钟；m/z C19H17NO5S[M+H]+计算值372.1，实测值372.1。
2-(5，6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸
Figure BDA0000155160160000881
在室温下，2-(5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(650mg，1.75mmol)在MeOH(9mL)和THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2NNaOH(9mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用1N HCl淬灭反应，用水稀释。将所得悬浮液过滤，在真空下干燥固体，得到2-(5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸(550mg，88％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.22分钟；m/z C18H15NO5S[M+Na]+计算值380.1，实测值380.0。
2-(1，1-二氧代-5，6-二甲氧基苯[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸(FT128)
Figure BDA0000155160160000882
在室温下，向2-(5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸(500mg，1.4mmol)在CH3COOH(100mL)、CH3CN(50mL)和DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加间氯过氧苯甲酸(1.2g，7mmol)。将所得溶液在室温下搅拌48小时，直到通过TLC分析原料被完全耗尽。用水淬灭反应，用DCM萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，使用DCM/MeOH(从30∶1至10∶1)作为洗脱剂，通过快速柱纯化残余物。通过重结晶从CH3CN中进一步纯化，得到2-(1，1-二氧代-5，6-二甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)苯甲酸(220mg，40％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，3.92(s，3H)，7.26(app t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.61(s，1H)，7.67(m，1H)，8.05(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，11.87(s，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下8.91分钟；m/z C18H15NO7S[M+H]+计算值390.1，实测值390.1。
2-(6，7-二甲氧基-1，2-二氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸(FT129)
6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
Figure BDA0000155160160000891
经0.5小时，向6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(3.09g，15mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(680mg，18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用1N HCl淬灭反应，用水稀释，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(2.9g，93％)。LC-MS(ES-API)；室温下7.96分钟；m/z C12H16O3[M+Na]+计算值231.1，实测值231.1。
6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-甲醛
Figure BDA0000155160160000892
将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(208mg，1mmol)的无水DMF(5mL)溶液在冰浴中冷却，逐滴添加磷酰氯(0.2mL，2.3mmol)。将反应混合物在90℃下加热3小时，随后冷却并用冷的饱和乙酸钠水溶液(2mL)处理，在室温下搅拌10分钟。添加水，用DCM萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。随后减压除去溶剂，得到白色固体6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-甲醛(160mg，46％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.23分钟；m/z C13H14O3[M+H]+计算值219.1，实测值219.0。
6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-羧酸
将6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-甲酰胺(2.2g，10mmol)在EtOH(30mL)中的混合物用硝酸银(5.0g，30mmol)水(16mL)溶液处理。随后，在持续搅拌下添加NaOH(6.0g，150mmol)水(50mL)溶液，将所得混合物室温下搅拌过夜。随后用DCM萃取反应化合物，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯(从6∶1至3∶1，v∶v)作为洗脱剂，通过快速柱纯化残余物，得到6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-羧酸(1.8g，77％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.23分钟；m/z C13H14O4[M+H]+计算值235.1，实测值235.0。
2-(6，7-二甲氧基-1，2-二氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸甲酯
Figure BDA0000155160160000902
在50℃下，将6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-羧酸(476mg，2mmol)和SOCl2(1.5mL，20mmol)在甲苯(20mL)中的混合物加热1小时。随后减压除去溶剂，得到6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-羰酰氯，其无需进一步纯化而直接用于下一个步骤。在0℃下，向2-氨基苯甲酸甲酯(332mg，2.2mmol)和Et3N(0.8mL，6mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加在无水DCM(2mL)中的6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-羰酰氯。将所得混合物搅拌过夜。用水淬灭反应，用DCM萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，通过用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱的快速柱纯化残余物，得到2-(6，7-二甲氧基-1，2-二氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸甲酯(330mg，45％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.27分钟；m/z C21H21NO5[M+Na]+计算值390.1，实测值390.1。
2-(6，7-二甲氧基-1，2-二氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸(FT129)
Figure BDA0000155160160000911
在室温下，向2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-甲酰胺)苯甲酸甲酯(440mg，1.2mmol)在MeOH(6mL)和THF(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N NaOH(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，随后用1N HCl淬灭，用水稀释。过滤所得悬浮液，真空干燥固体，得到2-(6，7-二甲氧基-1，2-二氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸(350mg，83％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.59(t，J＝8.4Hz，2H)，2.83(t，J＝8.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H)，7.15(app t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.62(m，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)，11.89(s，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下9.22分钟；m/z C20H19NO5[M+Na]+计算值376.1，实测值376.1。
2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸(FT130)
Figure BDA0000155160160000912
在室温下，在H2下将2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢萘-2-甲酰胺)苯甲酸(350mg，1mmol)和10％Pd/C(35mg)在MeOH(50mL)和THF(50mL)中的混合物搅拌过夜。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-3-甲酰胺)苯甲酸(250mg，71％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.85(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.64-2.82(m，3H)，2.82-3.00(m，2H)，3.71(s，6H)，6.66(s，1H)，6.68(s，1H)，7.16(app t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(app t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，8.53(d，J＝8.4Hz，1H)，11.32(s，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下8.96分钟；m/zC20H21NO5[M+H]+计算值356.1，实测值356.1。
(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸(FT131)
2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA0000155160160000921
在0℃下，向2-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(1.0g，3.42mmol)在CH3CN(25mL)中的搅拌溶液中逐滴添加KMnO4(0.76g，4.79mmol)水(15mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，用1N HCl调节pH至＜7。用DCM萃取混合物，将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸(0.89g，85％)。
2-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)乙酸乙酯
Figure BDA0000155160160000922
在室温下，向2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸(24.6g，80mmol)、2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(11g，88mmol)、EDCI(17g，88mmol)和HOBt(14g，88mmol)在无水DCM(500mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Et3N(55mL，400mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后用水淬灭反应，用DCM充分萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯3∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到2-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)乙酸乙酯(29g，95％)。
N-(2-羟乙基)-2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺
在-10℃下，向2-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)乙酸乙酯(379mg，1mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加LiBH4(63mg，3mmol)。搅拌反应物5分钟，随后逐滴添加甲醇(0.22mL)。将反应混合物升温至室温，搅拌30分钟，通过添加水淬灭。在减压下除去THF，用DCM充分萃取水性残余物。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，将其通过从EtOAc和己烷中重结晶纯化而纯化，，得到N-(2-羟基乙基)-2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(280mg，80％)LC-MS(ES-API)；室温下7.60分钟；m/z C11H14INO4[M+H]+计算值352.0，实测值352.0。
(Z)-4-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA0000155160160000932
在-78℃下，向草酰氯(0.338mL，4mmol)的DCM(5mL)溶液中逐滴添加无水DMSO(0.453mL，6.4mmol)的DCM(2mL)溶液。将反应在-78℃下搅拌30分钟，随后通过套管添加N-(2-羟基乙基)-2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(702mg，2mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，随后缓慢地添加无水Et3N(1.7mL，12mmol)。在-78℃下继续搅拌1小时，此时完成醛的形成(通过TLC监测)。随后添加固体Ph3P＝CHCOOEt(1.0g，3mmol)，使反应物缓慢温热至室温过夜。减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯(从6∶1至3∶1)作为洗脱剂，通过快速柱纯化粗产物，得到(Z)-4-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)丁-2-烯酸乙酯(280mg，34％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.46分钟；m/z C15H18INO5[M+H]+计算值420.0，实测值420.0。
(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸乙酯
Figure BDA0000155160160000941
在氩气氛下，在70℃下将Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)、PPh3(61mg，0.23mmol)、Et3N(0.58mL，4.2mmol)和(Z)-4-(2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酰胺)丁-2-烯酸乙酯(860mg，2.1mmol)在无水CH3CN(20mL)中的搅拌溶液加热过夜。使反应物冷却至室温，随后减压浓缩。使用DCM/MeOH100∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸乙酯(510mg，83％)。LC-MS(ES-API)；室温下7.56分钟；m/z C15H17NO5[M+H]+计算值292.1，实测值292.1。
(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸
Figure BDA0000155160160000942
在室温下，向(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸乙酯(1.45g，5mmol)在MeOH(20mL)和THF(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N LiOH(5mL)，将所得化合物在室温下搅拌过夜。通过添加1N HCl淬灭反应，减压除去溶剂。用水稀释混合物，冷却，通过过滤收集沉淀，得到(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸(1.0g，77％)。LC-MS(ES-API)；室温下7.21分钟；m/z C13H13NO5[M-H]-计算值262.0，实测值262.1。
(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸甲酯
在室温下，向(Z)-2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酸(789mg，3mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(544mg，3.6mmol)、HOBt(587mg，3.6mmol)、EDCI(688mg，3.6mmol)和DMAP(439mg，3.6mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加Et3N(2mL，15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后用水淬灭反应，用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，使用DCM/MeOH 40∶1(v∶v)作为洗脱剂，对所述粗产物通过快速色谱纯化，得到(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸甲酯(280mg，80％)LC-MS(ES-API)；室温下8.39分钟；m/zC21H20N2O6[M+Na]+计算值419.1，实测值419.1。
(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸(FT131)
Figure BDA0000155160160000952
在室温下，向(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸甲酯(140mg，0.35mmol)在MeOH(4mL)和THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N LiOH(0.7mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后通过添加1N HCl淬灭反应，减压除去溶剂。用水稀释混合物，冷却，通过过滤收集沉淀，得到(Z)-2-(2-(6，7-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)乙酰胺)苯甲酸(125mg，93％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.80，(s，3H)，3.84(s，2H)，3.85(s，3H)，7.00(s，1H)，7.10(m，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.61(s，1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，11.38(d，J＝5.6Hz，1H)，13.54(br s，1H)；LC-MS(ES-API)；室温下8.27分钟；m/z C20H18N2O6[M+H]+计算值383.1，实测值383.1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000961
唑-4-羧酸(FT132)2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下，向2-氨基-3-羟基苯甲酸(1.22g，8.0mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(9.52g，80.0mmol)。随后将混合物在回流下加热过夜。除去大部分甲醇，将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用盐水清洗，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(1.27g，95％)。LC-MS(ES-API)；室温下8.09分钟；m/z C8H9NO3[M+H]+计算值168.1，实测值168.1。
2-甲基苯并[d]唑-4-羧酸甲酯
Figure BDA0000155160160000964
将2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(167mg，1.0mmol)、乙酰氯(86mg，1.1mmol)和三乙胺(101mg，1.1mmol)在二甲苯(10mL)中溶液在0℃下搅拌2小时。随后添加吡啶(20mg，0.25mmol)和TsOH(43mg，0.25mmol)，将混合物在回流下加热过夜。随后将混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚/乙酸乙酯5∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到2-甲基苯并[d]
Figure BDA0000155160160000965
唑-4-羧酸甲酯(151mg，79％).LC-MS(ES-API)；室温下8.08分钟；m/z C10H9NO3[M+H]+计算值192.1，实测值192.1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000966
唑-4-羧酸甲酯
Figure BDA0000155160160000971
将2-甲基苯并[d]
Figure BDA0000155160160000972
唑-4-羧酸甲酯(0.63g，4.12mmol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(0.68g，4.12mmol)在THF(25mL)和t-BuOH(5mL)中的溶液在氮气下冷却至-50℃，并用t-BuOK的THF(1.0mol/L，4.94mL，4.94mmol)溶液处理，处理速率使得反应内部温度不超过-46℃。在-50℃下2小时之后，除去冷却浴，将混合物在室温下在黑暗中搅拌12小时。添加水，通过添加1N HCl溶液使混合物呈轻度酸性，随后用DCM萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，随后用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。使用石油醚∶乙酸乙酯2∶1(v∶v)作为洗脱剂，通过快速色谱纯化残余物，得到(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000973
唑-4-羧酸甲酯(0.30g，27％)。LC-MS(ES-API)；室温下9.25分钟；m/z C19H17NO5[M+H]+计算值340.1，实测值340.1。
(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000974
唑-4-羧酸(FT132)
Figure BDA0000155160160000975
在室温下，向(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000976
唑-4-羧酸甲酯(240mg，0.71mmol)在THF(10mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2N NaOH溶液(1.77mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用1N HCl溶液淬灭。随后用DCM萃取混合物，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。随后减压除去溶剂，得到(E)-2-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯并[d]
Figure BDA0000155160160000977
唑-4-羧酸(170mg，74％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，3.85(s，3H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.46(app t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝16.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；LC-MS(ES-API)：室温下8.88分钟；m/z C18H15NO5[M-H]-计算值324.1，实测值324.1。
1097大鼠系膜细胞
在37C下，在潮湿的5％CO2气氛中，将良好表征的克隆的大鼠系膜细胞系(Kakizaki Y，Kraft N，Atkins RC：Differential control ofmesangial cell proliferation by interferon-gamma.Clin Exp Immunol85：157-163，1991)在含有5％FBS、100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素的DMEM(5mM葡萄糖)中培养。使用传代多达40代的细胞。
脯氨酸掺入测定
将细胞接种进24孔培养皿的DMEM/5％FBS中，使其粘附过夜。随后在DMEM/0.1％FBS和150uM L-抗坏血酸中，使接近汇合的细胞过夜饥饿，然后以10、30或100uM(在0.1％DMSO中)的终浓度，用或不用FibroTech化合物预处理细胞4小时。添加5ng/mL的TGF-β1(Peprotech)和1uCi/mL的经滴定的脯氨酸(Perkin-Elmer，(2，3，4，5-3H)-脯氨酸)，再连续孵育44小时。一式三份进行处理。
孵育后，将细胞置于冰上，用冰冷的PBS洗涤三次。随后，将其在冰上与10％TCA一起孵育30分钟，然后在冷的10％TCA中进行最后的洗涤。在37C下，将细胞在0.75mL的1M NaOH中溶解45分钟，或在4C下过夜溶解。将等分样的溶解的细胞用等量1M HCl中和，并以β计数器进行闪烁计数。使用BioRad Bradford Protein Assay测定等分样的中和的溶解的细胞的蛋白质。将脯氨酸掺入按蛋白质含量进行归一化(所掺入的cpm 3H-脯氨酸/ug蛋白质)。
为了比较不同日中进行的实验的结果，通过将TGF处理设置为0％抑制以及将对照(仅与培养基一起孵育)设置为100％抑制计算每次处理的脯氨酸掺入的抑制百分率。
系膜细胞
TGF-β1刺激的脯氨酸掺入降低的百分率：
Figure BDA0000155160160000991
ppt表示在测定过程中沉淀的化合物。
本发明中描述的具体实施方案的细节不应解释为限制。可做出多种等价方案和修改，而不偏离本发明的本质和范围，并且这些等价实施方案应理解为是本发明的一部分。

Claims (135)

1.式(I)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure FDA0000155160150000011
其中：
-W选自：CR7和N；
-A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S、NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-Z1-Z2选自N-C＝和C＝C；
-X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
-X2选自：NR13和(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；
-D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
-R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR44、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16和酰基；-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；或者R2与R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-m是选自0、1、2、3和4的整数；
-n是选自1、2、3、4和5的整数；以及
-m+n是选自1、2、3、4和5的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R2是-X3-R18，且R3是-X4-R19，其中：-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键、CR20R21、O、NR22和S；
-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R18与R19稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Z1-Z2是C＝C。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中D选自：苯基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C2-C5杂芳基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5选自：COOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16、SO2R14和SONR15R16。
7.权利要求6的化合物，其中R5选自：COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中D选自苯基和C2-C5杂芳基。
9.权利要求8的化合物，其中R5取代基处于X2的邻位。
10.权利要求1至7中任一项的化合物，其中D选自C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基。
11.权利要求10的化合物，其中R5取代基处于X2的孪位或连位。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R6选自：H和卤素。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中X1选自：C＝O和SO2。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中X2是NR13。
15.权利要求14的化合物，其中R13选自：H和任选取代的C1-C12烷基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中W是CR7。
17.权利要求16的化合物，其中R7是H。
18.权利要求1至17中任一项的化合物，其中A选自：CH、CH2CH2、CH＝CH、O、OC(O)、OC(S)、OCH2、C(O)O、C(S)O、SCH2、SC(O)、SC(S)、S、SO2CH2、SO2、C(O)S、C(O)NH、C(S)S、NH、NH(CO)、N、N＝CH和NHCH2。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
20.权利要求19的化合物，其中所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
21.权利要求19的化合物，其中所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
22.权利要求1至21中任一项的化合物，其中R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
23.权利要求1至22中任一项的化合物，其中R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
24.权利要求1至23中任一项的化合物，其中R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
25.权利要求1至24中任一项的化合物，其中R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
26.权利要求1至25中任一项的化合物，其中R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
27.选自以下的化合物或其可药用盐或前药：
Figure FDA0000155160150000061
Figure FDA0000155160150000071
Figure FDA0000155160150000081
28.一种药物组合物，其包含权利要求1至27中任一项的化合物，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
29.一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至27中任一项的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述疾病或病症选自：纤维化性皮肤病、肺病、心脏病和肾病。
31.一种治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求1至27中任一项的化合物。
32.一种抑制对象纤维化的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1至27中任一项的化合物。
33.权利要求1至27中任一项的化合物抑制纤维化的用途。
34.权利要求1至27中任一项的化合物在治疗与纤维化相关的疾病或病症中的用途。
35.权利要求1至27中任一项的化合物在治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症中的用途。
36.权利要求1至27中任一项的化合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物中的用途。
37.权利要求1至27中任一项的化合物在制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物中的用途。
38.式(II)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure FDA0000155160150000091
其中：
-A选自：-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-和
-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-，其中Y选自：O、S和NR12，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-X1选自：C＝O、CF2和SO2、PO2；
-X2选自：NR13或(CH2)t，其中t是选自0和1的整数；
-D选自：环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环；
-R1、R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R17、NR15R16和酰基；或者R2和R3各可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，
-R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；
-R12、R13、R15、R16和R17各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R14选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-m是选自0、1、2、3和4的整数；
-n是选自1、2、3、4和5的整数；以及
-m+n是选自1、2、3、4和5的整数。
39.权利要求38的化合物，其中R1是-X3-R18，且R2是-X4-R19，其中：-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键、CR20R21、O、NR22和S；-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
40.权利要求38的化合物，其中R2是-X3-R18，且R3是-X4-R19，其中：-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键、CR20R21、O、NR22和S；
-R20和R21相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R22选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
41.权利要求39或40的化合物，其中R18与R19稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环。
42.权利要求38至41中任一项的化合物，其中D选自：苯基、C3-C6环烷基、C2-C5杂芳基。
43.权利要求38至42中任一项的化合物，其中R5选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
44.权利要求38至43中任一项的化合物，其中R6选自：COOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16以及SO2R14和SONR15R16。
45.权利要求44的化合物，其中R6选自：COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
46.权利要求38至45中任一项的化合物，其中D选自苯基和C2-C5杂芳基.
47.权利要求46的化合物，其中R6取代基处于X2的邻位。
48.权利要求38至45中任一项的化合物，其中D选自C3-C6环烷基和C2-C5杂环烷基。
49.权利要求48的化合物，其中R6取代基处于X2的孪位或连位。
50.权利要求38至49中任一项的化合物，其中R7选自H和卤素。
51.权利要求38至49中任一项的化合物，其中X1选自：C＝O和SO2。
52.权利要求38至51中任一项的化合物，其中X2是NR13。
53.权利要求52的化合物，其中R13选自：H和任选取代的C1-C12烷基。
54.权利要求38至53中任一项的化合物，其中A选自：CH2CH2、CH＝CH、C(O)O、C(O)S、C(O)NR12、OC(O)、SC(O)、NR12C(O)、CH2CH2CH2、CH＝CHCH2、CH2CH＝CH、OCH2CH2、SCH2CH2、NR12CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR12、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)NR12CH2、CH2OC(O)、CH2SC(O)和CH2NR12C(O)。
55.权利要求38至54中任一项的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
56.权利要求55的化合物，其中所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
57.权利要求55的化合物，其中所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
58.权利要求38至57中任一项的化合物，其中R1选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
59.权利要求38至58中任一项的化合物，其中R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
60.权利要求38至59中任一项的化合物，其中R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
61.权利要求38至60中任一项的化合物，其中R1与R2一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
62.权利要求38至60中任一项的化合物，其中R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
63.选自以下的化合物或其可药用盐或前药：
Figure FDA0000155160150000141
Figure FDA0000155160150000151
64.一种药物组合物，其包含权利要求38至63的任一项中所要求的化合物，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
65.一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求38至63中任一项的化合物。
66.权利要求65的方法，其中所述疾病或病症选自：纤维化性皮肤病、肺病、心脏病和肾病。
67.一种治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求38至63中任一项的化合物。
68.一种抑制对象纤维化的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求38至63中任一项的化合物。
69.权利要求38至63中任一项的化合物用于抑制纤维化的用途。
70.权利要求38至63中任一项的化合物在治疗与纤维化相关的疾病或病症中的用途。
71.权利要求38至63中任一项的化合物在治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症中的用途。
72.权利要求38至63中任一项的化合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物中的用途。
73.权利要求38至63中任一项的化合物在制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物中的用途。
74.式(III)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure FDA0000155160150000161
其中：
-A选自：-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-和
-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-，其中Y选自：O、S、NR13，每个p和s是独立地选自0、1和2的整数，每个q和r是独立地选自0和1的整数，并且p+q+r+s是选自1、2和3的整数；
-T选自：单键、双键、三键和
Figure FDA0000155160150000162
-X1选自：C＝O、CF2或SO2、PO2；
-X2选自：CR17和N；
-Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
-R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15和R16各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；
-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R120、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；或者R2和R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-当T是单键、双键或
Figure FDA0000155160150000171
时，存在R6和R7；而当T是三键时，R6和R7不存在；R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20和酰基；
-R13、R19、R20和R21各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R18选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；以及
-n是选自0、1、2、3和4的整数。
75.权利要求74的化合物，其中R2是-X3-R22，且R3是-X4-R23，其中：-R22和R23相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X3和X4相同或不同，并且选自：键、CR24R25、O、NR26和S；-R24和R25相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16和酰基；以及
-R26选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
76.权利要求75的化合物，其中R22与R23稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
77.权利要求74至76中任一项的化合物，其中X1选自：C＝O和SO2。
78.权利要求74至77中任一项的化合物，其中X2是N。
79.权利要求74至78中任一项的化合物，其中A选自：CH2CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR13、CH2CH＝CH、CH＝CHCH2、CH＝CHC(O)、C(O)CH＝CH、C＝NC(O)、CH2OC(O)、C(O)OC(O)、CH2SC(O)、C(O)SC(O)、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)CH2NR13、C(O)CH2S、C(O)CH2O、C(S)CH2O、OC(O)、CH2O、C(O)O、CH2S、CH2NR13、CH2CH2、SC(O)、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)NR13、C(S)NR13。
80.权利要求74至79中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
81.权利要求80的化合物，其中所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
82.权利要求80的化合物，其中所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
83.权利要求74至82中任一项的化合物，其中R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
84.权利要求74至83中任一项的化合物，其中R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
85.权利要求74至84中任一项的化合物，其中R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
86.权利要求74至85中任一项的化合物，其中T选自：双键和
87.权利要求74至86中任一项的化合物，其中R6选自：H和C1-C6烷基。
88.权利要求74至87中任一项的化合物，其中R7选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
89.权利要求74至88中任一项的化合物，其中R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
90.权利要求74至89中任一项的化合物，其中R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
91.权利要求74至90中任一项的化合物，其中R5是H。
92.权利要求74至91中任一项的化合物，其中R8选自：H、卤素、COOR18、COR18、CONR19R20、R19R20、SO2R18和SONR19R20。
93.权利要求92的化合物，其中R8选自：H、卤素、COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
94.权利要求92或93的化合物，其中n是1。
95.选自以下的化合物或其可药用盐或前药：
Figure FDA0000155160150000221
Figure FDA0000155160150000231
96.一种药物组合物，其包含权利要求74至95的任一项中所要求的化合物，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
97.一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求74至95中任一项的化合物。
98.权利要求97的方法，其中所述疾病或病症选自：纤维化性皮肤病、肺病、心脏病和肾病。
99.一种治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求74至95中任一项的化合物。
100.一种抑制对象纤维化的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求74至95中任一项的化合物。
101.权利要求74至95中任一项的化合物用于抑制纤维化的用途。
102.权利要求74至95中任一项的化合物在治疗与纤维化相关的疾病或病症中的用途。
103.权利要求74至95中任一项的化合物在治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症中的用途。
104.权利要求74至95中任一项的化合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物中的用途。
105.权利要求74至95中任一项的化合物在制备用于治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的药物中的用途。
106.式(IV)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure FDA0000155160150000251
其中：
-Z-X-Y选自：N＝C-N、N-C＝N、O-C＝N、S-C＝N、N＝C-O、N＝C-S、C＝C-NH、C＝C-O、C＝C-S和C(O)-C＝N；
-A选自：键、SO2、C、C＝S、C＝O、C＝NR9和NR9；
-T选自：单键、双键、三键和
Figure FDA0000155160150000252
-Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地选自CR8和N；
-R1、R4、R5、R8、R10和R11各自独立地选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；
-R2和R3各自独立地选自：H、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；或者R2和R3可稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
-当T是单键、双键或
Figure FDA0000155160150000261
时，R6和R7存在；而当T是三键时，R6和R7不存在；R6和R7各自独立地选自：H、NO2、CN、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；
-R9、R13、R14和R15各自独立地选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；
-R12选自H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基；以及
-n是选自0、1、2、3和4的整数。
107.权利要求106的化合物，其中R2是-X2-R16，且R3是-X3-R17，其中：
-R16和R17相同或不同，并且选自：H、卤素、C1-10烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基甲基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、芳基、C5-C20烷芳基、稠合的C5-C20芳基或烷芳基以及含有杂环或稠环的烃链，其中任一个可以任选地被取代；
-X2和X3相同或不同，并且选自：键、CR18R19、O、NR20和S；
-R18和R19相同或不同，并且选自：H、卤素、OH、NO2、CN、NH2、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C2-C12杂环烷基、任选取代的C2-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基、任选取代的C1-C18杂芳基、任选取代的C1-C12烷氧基、任选取代的C2-C12烯基氧基、任选取代的C2-C12炔基氧基、任选取代的C1-C10杂烷氧基、任选取代的C3-C12环烷氧基、任选取代的C3-C12环烯基氧基、任选取代的C1-C12杂环烷氧基、任选取代的C1-C12杂环烯基氧基、任选取代的C6-C18芳基氧基、任选取代的C1-C18杂芳基氧基、任选取代的C1-C12烷基氨基、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15和酰基；以及
-R20选自：H、N-保护基、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C12烯基、任选取代的C2-C12炔基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C3-C12环烯基、任选取代的C1-C12杂环烷基、任选取代的C1-C12杂环烯基、任选取代的C6-C18芳基和任选取代的C1-C18杂芳基。
108.权利要求10的化合物，其中R16与R17稠合形成5或6元的各自可任选取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基环。
109.权利要求106至108中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地选自：任选取代的C1-C12烷基氧基和任选取代的C2-C12炔基氧基。
110.权利要求109的化合物，其中所述任选取代的C1-C12烷基氧基是C1-C12氟烷基氧基。
111.权利要求109的化合物，其中所述任选取代的C2-C12炔基氧基是C2-C12炔基烷基氧基。
112.权利要求109的化合物，其中R2选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
113.权利要求109的化合物，其中R3选自：H3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO和CHCCH2O。
114.权利要求108的化合物，其中R2与R3一起选自：OCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O和OCH2O。
115.权利要求106至114中任一项的化合物，其中T选自：双键和
Figure FDA0000155160150000281
116.权利要求106至115中任一项的化合物，其中R6选自：H和C1-C6烷基。
117.权利要求106至116中任一项的化合物，其中R7选自：H、CN、NO2和C1-C6烷基。
118.权利要求106至117中任一项的化合物，其中R1选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
119.权利要求106至118中任一项的化合物，其中R4选自：H和任选取代的C1-C6烷氧基。
120.权利要求106至119中任一项的化合物，其中R5是H。
121.权利要求106至120中任一项的化合物，其中R8选自：H、卤素、COOR12、COR12、CONR13R14、NR13R14、SO2R12和SONR13R14。
122.权利要求121的化合物，其中R8选自：H、卤素、COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3和SON(CH3)2。
123.权利要求121或122的化合物，其中n是1。
124.权利要求123的化合物，其中R8基团处于Y基团的邻位。
125.选自以下的化合物或其可药用盐或前药：
Figure FDA0000155160150000301
Figure FDA0000155160150000311
126.一种药物组合物，其包含权利要求106至125中任一项的化合物，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
127.一种治疗与纤维化相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求106至125中任一项的化合物。
128.权利要求127的方法，其中所述疾病或病症选自：纤维化性皮肤病、肺病、心脏病和肾病。
129.一种治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的对象施用治疗有效量的权利要求106至125中任一项的化合物。
130.一种抑制对象纤维化的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求106至125中任一项的化合物。
131.权利要求106至125中任一项的化合物用于抑制纤维化的用途。
132.权利要求106至125中任一项的化合物在治疗与纤维化相关的疾病或病症中的用途。
133.权利要求106至125中任一项的化合物在治疗以炎症和/或良性或恶性肿瘤疾病为特征的疾病或病症中的用途。
134.权利要求106至125中任一项的化合物在制备用于治疗与纤维化相关的疾病或病症的药物中的用途。
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