JP6401189B2 - Wnt/β−カテニンシグナル伝達経路活性化剤としてのγ−ジケトン - Google Patents
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Description
本出願は、2013年2月22日出願の米国仮出願第61/768,033号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、1つまたは複数のWntタンパク質の活性化剤を含むWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質の活性化剤、およびそれを含む組成物に関する。より具体的には、骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症; 骨欠損; 骨折; 歯周病; 耳硬化症; 創傷治癒; 頭蓋顔面欠損; 腫瘍退縮性骨疾患; 脳外傷または脊椎外傷;中枢神経系の分化および発生に関連する脳萎縮/神経障害であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、および統合失調症を含む、脳萎縮/神経障害; 蝸牛有毛細胞死のような耳障害; 加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、または網膜色素変性症などの眼疾患; ならびに脱毛、造血関連疾患、および組織再生関連疾患などの、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患の処置における、γ-ジケトンまたはその塩もしくは類似体の使用に関する。
Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は多くの生物学的過程に関与している。例えば、Wnt/β-カテニン経路の異常な活性化は、種々のヒトがんの発生、ならびに幹細胞の異常な発生および機能を導く疾患の発生を含む、いくつかの表現型を導いた[Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172(非特許文献1); Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484(非特許文献2); American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502(非特許文献3)]。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の慢性的な活性化は、高骨量症候群、硬結性骨化症、結腸直腸がん、肝細胞がん(HCC)、卵巣がん、子宮がん、膵がん、および黒色腫を含む種々のヒト悪性腫瘍の発生に関係していた[BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030(非特許文献4); Cell (2000), 103(2), 311-320(非特許文献5); Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851(非特許文献6)]。Wnt/β-カテニン経路がいくつかの増殖過程および発生過程に関与していることから、Wnt/β-カテニンシグナル伝達系に関与するタンパク質の変異は、発生異常、毛包形態形成異常、幹細胞分化異常、骨形成異常、および細胞増殖異常などの他のヒト疾患にも関連している。
本開示は、脊椎動物患者における細胞または組織の再生を増大させるための方法に関する。本開示は、脊椎動物患者におけるインビボでの胚性幹細胞および/もしくは成体幹細胞、前駆細胞、間葉系前駆細胞/幹細胞、ならびに/または分化細胞の活性を増大させるための方法に関する。本開示はさらに、脊椎動物患者における細胞または組織の再生を増大させるための方法であって、それを必要とする脊椎動物患者に式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を投与する段階、ならびに処置前の脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、および/または分化細胞集団に比べて脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、および/または分化細胞集団を増大させる段階による方法に関する。脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、または分化細胞集団を増大させることは、細胞増殖、細胞ホーミング、アポトーシス減少、自己再生、および細胞生存増大のうち1つまたは複数による結果でありうる。
A環は7〜12員ヘテロアリールであるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各nは1〜10の整数であり;
各mは1〜5の整数である。
C環は5〜6員ヘテロアリールであるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
D環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R5は、D環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜4の整数であり;
各pは1〜5の整数である。
R7は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R8は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R9は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R9aは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
R10はH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R11は非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R12は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R13は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R13bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
R14は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
R15は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
R16は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R17は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R17bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
F環は
であり;
G環は
および5〜6員ヘテロアリールR19dからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R18は、F環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19bは、フェニルのメタ位またはオルト位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19cは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19dは1〜4個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R20は独立してH、非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R21は独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
pは1〜13の整数であり;
rは1〜5の整数である。
式Iの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が7〜12員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
R 1 が、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2 が、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各nが1〜10の整数であり;
各mが1〜5の整数であるが;
ただし、式Iの化合物は、下記式:
からなる群より選択される化合物ではない。
[本発明1002]
A環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する9員二環式ヘテロアリール環である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
A環が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
A環が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
A環が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
A環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10員二環式ヘテロアリール環である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
A環が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
A環が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 1 がH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF 3 、およびCNからなる群より選択され; nが1または2である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 1 がHである、本発明1001〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 1 がFであり; nが1である、本発明1001〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
B環がフェニルである、本発明1001〜1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
が下記式:
からなる群より選択され; mが1または2である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
が下記式:
からなる群より選択される、本発明1001〜1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
B環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
が下記式:
からなる群より選択され; mが1または2である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R 2 がHである、本発明1001〜1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 2 がFであり; mが1である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
が下記式:
からなる群より選択され; R 2 がHである、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
B環が、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
が下記式:
からなる群より選択され; mが1または2である、本発明1001〜1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
R 2 がHである、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R 2 がFであり; mが1である、本発明1001〜1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
が下記式:
からなる群より選択され; R 2 がHである、本発明1001〜1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
式Iの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1001〜1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
式Iaの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環が下記式:
からなる群より選択され;
各R 1 が、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2a が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR 3a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2b が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2c が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2d が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2e が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2f が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2g が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3a が独立して非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各WがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのWはNであり;
各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
GがNHまたはOであり;
各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはCであり;
nが1〜7の整数である。
[本発明1027]
式Iaの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
式Ibの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各Mが独立してN、C、S、およびOからなる群より選択され、ここで両方のMはOであることはなく、両方のMはCであることはなく;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜10の整数である。
[本発明1029]
式Ibの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
式Icの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各Mが独立してN、C、S、およびOからなる群より選択され、ここで一方のMがCである場合、他方のMはN、S、およびOからなる群より選択され;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜10の整数である。
[本発明1031]
式Icの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
式Idの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環が
、および5〜6員ヘテロアリールR 2e からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2a がH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR 3a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2b がH、非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、I、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2c がH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2d が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2e が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3a が独立してH、非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
QがSまたはNHであり;
nが1〜5の整数である。
[本発明1033]
式Idの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
式Ieの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはNであり;
QがSまたはNHであり;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜4の整数である。
[本発明1035]
式Ieの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1034の化合物。
[本発明1036]
式Ifの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各WがNまたはCであり;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜5の整数である。
[本発明1037]
式Igの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環が
、および5〜6員ヘテロアリールR 2d からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2a が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、I、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2b が非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2c が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 2d が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
QがO、S、およびNHからなる群より選択され;
nが1〜5の整数である。
[本発明1038]
式Ihの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはNであり;
QがO、S、およびNHからなる群より選択され;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜4の整数である。
[本発明1039]
式Iiの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
A環が
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 1 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 2 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 3b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 3 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 3 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 3b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはCであり;
QがO、S、およびNからなる群より選択され;
mが1〜5の整数であり;
nが1〜7の整数である。
[本発明1040]
式Iiの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
式IIの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が5〜6員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
D環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 5 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
pが1〜4の整数であり;
qが1〜5の整数であるが、
ただし、式IIの化合物は、下記式:
からなる群より選択される化合物ではない。
[本発明1042]
C環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環である、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
が下記式:
からなる群より選択され; pが1または2である、本発明1041〜1042のいずれかの化合物。
[本発明1044]
が
である、本発明1041〜1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
C環が、1〜2個の窒素を含有する6員ヘテロアリール環である、本発明1041〜1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
が下記式:
からなる群より選択され; pが1または2である、本発明1041〜1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
が
である、本発明1041〜1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R 4 がH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF 3 、およびCNからなる群より選択され; pが1または2である、本発明1041〜1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 4 がHである、本発明1041〜1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 4 がFであり; pが1である、本発明1041〜1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
D環がフェニルである、本発明1041〜1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
が下記式:
からなる群より選択され; qが1または2である、本発明1041〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
が下記式:
からなる群より選択される、本発明1041〜1052のいずれかの化合物。
[本発明1054]
D環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである、本発明1041〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
が下記式:
からなる群より選択され; qが1または2である、本発明1041〜1054のいずれかの化合物。
[本発明1056]
R 5 がHである、本発明1041〜1055のいずれかの化合物。
[本発明1057]
R 5 がFであり; qが1である、本発明1041〜1056のいずれかの化合物。
[本発明1058]
が下記式:
からなる群より選択される、本発明1041〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
B環が、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである、本発明1041〜1058のいずれかの化合物。
[本発明1060]
が下記式:
からなる群より選択され; qが1または2である、本発明1041〜1059のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R 5 がHである、本発明1041〜1060のいずれかの化合物。
[本発明1062]
R 5 がFであり; qが1である、本発明1041〜1061のいずれかの化合物。
[本発明1063]
が下記式:
からなる群より選択され; R 5 がHである、本発明1041〜1062のいずれかの化合物。
[本発明1064]
式IIの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1041〜1063のいずれかの化合物。
[本発明1065]
式IIaの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり;
D環が下記式:
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5a が1〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5b が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、I、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5c が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5d が1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5e が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立してH、非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各AがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのAはNであり;
各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはNであり、少なくとも1つのJはCであり;
各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはCであり;
QがOまたはNであり;
pが1〜4の整数である。
[本発明1066]
式IIaの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1065の化合物。
[本発明1067]
式IIbの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり;
D環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 5 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各AがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのAはNであり;
pが1〜3の整数であり;
qが1〜5の整数である。
[本発明1068]
式IIbの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
式IIcの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり;
D環が下記式:
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5a が非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 2〜3 ハロアルキル、ヨウ化物、-OR 6a 、およびCNからなる群より選択され;
R 5b が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 2〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、およびCNからなる群より選択され;
R 5c が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5d が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5e が1個の置換基であり、非置換-C 2〜5 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、I、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5f が1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5g が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5h が1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5i が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立して非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはCであり;
QがSまたはOであり;
各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
pが1〜3の整数である。
[本発明1070]
式IIcの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1069の化合物。
[本発明1071]
式IIdの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり;
D環が下記式:
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5a が1個の置換基であり、非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、およびCNからなる群より選択され;
R 5b が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5c が1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 2〜5 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5d が1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5e が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立して非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはNであり、少なくとも1つのJはCであり;
QがSまたはOであり;
各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはCであり;
pが1〜3の整数である。
[本発明1072]
式IIdの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1071の化合物。
[本発明1073]
式IIeの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
D環が下記式:
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5a がH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5b が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5c が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 2〜5 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5d が1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各AがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのAはCであり;
各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
pが1〜4の整数である。
[本発明1074]
式IIfの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
C環が
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
D環が
および5員ヘテロアリールR 5b からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 4 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5a が1〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 5b が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 6b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 6 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 6 が独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6a が独立して非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 6b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
各AがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのAはNであり、少なくとも1つのAはCであり;
QがSまたはOであり;
pが1〜4の整数である。
[本発明1075]
式IIIaの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R 10 がH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 11 が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 12 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 13 が独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 13b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
qが1〜5の整数であるが、
ただし、式IIIaの化合物は、下記式:
からなる群より選択される化合物ではない。
[本発明1076]
R 10 がH、F、Cl、Me、OMe、CF 3 、およびCNからなる群より選択される、本発明1075の化合物。
[本発明1077]
R 11 がH、F、Cl、Me、OMe、CF 3 、およびCNからなる群より選択される、本発明1075〜1076のいずれかの化合物。
[本発明1078]
R 10 がHであり; R 11 がFである、本発明1075〜1077のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R 10 がHであり; R 11 がCF 3 である、本発明1075〜1078のいずれかの化合物。
[本発明1080]
R 10 がFであり; R 11 がFである、本発明1075〜1079のいずれかの化合物。
[本発明1081]
R 10 がFであり; R 11 がCF 3 である、本発明1075〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1082]
R 12 がH、F、Cl、Me、OMe、CF 3 、およびCNからなる群より選択される、本発明1075〜1081のいずれかの化合物。
[本発明1083]
R 12 がHである、本発明1075〜1082のいずれかの化合物。
[本発明1084]
R 12 がFまたはClであり; qが1である、本発明1075〜1083のいずれかの化合物。
[本発明1085]
R 12 がCF 3 であり; qが1である、本発明1075〜1084のいずれかの化合物。
[本発明1086]
式IIIaの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1075〜1085のいずれかの化合物。
[本発明1087]
式IIIbの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R 14 が非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
R 15 が非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 16 が出現するごとに独立してH、非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 17b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 17 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 17 が独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 17b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
qが1〜5の整数であるが、
ただし、式IIIbの化合物は、下記式:
からなる群より選択される化合物ではない。
[本発明1088]
R 14 が-C 1〜6 アルキルである、本発明1087の化合物。
[本発明1089]
R 14 がMeである、本発明1087〜1088のいずれかの化合物。
[本発明1090]
R 15 が-C 1〜6 アルキルである、本発明1087〜1089のいずれかの化合物。
[本発明1091]
R 15 がMeである、本発明1087〜1090のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R 16 がH、F、Cl、Me、OMe、CF 3 、およびCNからなる群より選択される、本発明1087〜1091のいずれかの化合物。
[本発明1093]
R 16 がHである、本発明1087〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R 16 がFまたはClであり; qが1である、本発明1087〜1093のいずれかの化合物。
[本発明1095]
R 16 がCF 3 であり; qが1である、本発明1087〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1096]
式IIIbの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1087〜1095のいずれかの化合物。
[本発明1097]
式IIIcの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
E環が下記式:
からなる群より選択され;
R 10 がH、非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 11 が非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 12a が非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 2〜3 ハロアルキル、Cl、I、-OEt、およびCNからなる群より選択され;
R 12b が非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ヨウ化物、-OR 13a 、およびCF 3 からなる群より選択され;
R 12c が非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、I、-OR 13a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 12d が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 13b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 13 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 13 が独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 13a が独立して非置換-C 2〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 13b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
qが1〜5の整数である。
[本発明1098]
式IIIcの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1097の化合物。
[本発明1099]
式IIIdの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
R 14 が非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
R 15 が非置換-C 1〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 16 が出現するごとに独立して非置換-C 1〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 17b ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 17a 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 17a が独立して非置換-C 3〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 17b が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
qが1〜5の整数である。
[本発明1100]
式IIIdの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1099の化合物。
[本発明1101]
式IVの化合物:
、または薬学的に許容されるその塩:
式中、
F環が
であり;
G環が
、および5〜6員ヘテロアリールR 19d からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R 18 が出現するごとに独立してH、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 20 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 19a がH、非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 21 ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、F、Br、I、-OR 20 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 19b が出現するごとに独立してH、非置換-C 2〜6 アルキル、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 21 ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 20 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 19c が2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 21 ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 20 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
R 19d が1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、-CH 2 OH、-CH 2 N(R 21 ) 2 、-C 1〜3 ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR 20 、CF 3 、およびCNからなる群より選択され;
各R 20 が独立してH、非置換-C 3〜6 アルキル、-C 1〜3 ハロアルキル、およびCF 3 からなる群より選択され;
各R 21 が独立してHおよび非置換-C 1〜3 アルキルからなる群より選択され;
pが1〜13の整数であり;
rが1〜5の整数である。
[本発明1102]
式IVの化合物が下記式:
または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、本発明1101の化合物。
[本発明1103]
下記式:
からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
[本発明1104]
治療有効量の本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1105]
医療機器用の化合物溶出コーティング中の成分である、本発明1104の薬学的組成物。
[本発明1106]
神経変性疾患、眼疾患、骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、および腫瘍退縮性骨疾患からなる群より選択される障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1107]
障害または疾患が神経変性疾患である、本発明1106の方法。
[本発明1108]
神経変性疾患がパーキンソン病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、認知症、うつ病、双極性障害、または統合失調症である、本発明1106〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
障害または疾患が眼疾患である、本発明1106の方法。
[本発明1110]
眼疾患が滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障である、本発明1106および1109のいずれかの方法。
[本発明1111]
障害または疾患が骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、または腫瘍退縮性骨疾患である、本発明1106の方法。
[本発明1112]
幹細胞の分化および増殖に関連し、かつ脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに、発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患からなる群より選択される障害または障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1113]
患者が哺乳動物である、本発明1106または1112の方法。
[本発明1114]
哺乳動物がヒトである、本発明1113の方法。
[本発明1115]
化合物がWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を活性化する、本発明1106の方法。
[本発明1116]
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を活性化する、本発明1115の方法。
[本発明1117]
1つまたは複数のWntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16からなる群より選択される、本発明1106および1115〜1116のいずれかの方法。
[本発明1118]
本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、化合物溶出コーティングまたは制御放出系。
[本発明1119]
本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医療機器。
[本発明1120]
本発明1001〜1103のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、インビボでの使用に好適な移植片、スポンジ、ポリマー、軟膏、クリーム、またはゲル組成物。
前述の一般的説明および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的でしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化可能なγ-ジケトンが本明細書において提供される。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持、および分化の刺激において役割を果たすことがわかった。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、発毛を促進するために使用することができる。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、失われたまたは損傷した感覚有毛細胞の再生を促進するために使用することができる。
本開示の化合物は、神経幹細胞の細胞運命を調節し、これら神経前駆体の機能的神経細胞およびグリア細胞への分化を促進することができる。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、骨状態を処置、予防、または緩和するために使用することができる。本開示は、(i)骨量の損失を減少させ、(ii)骨量を増大させ、(iii)骨量を維持し、かつ/または(iv)骨からのカルシウムの損失を減少させるための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本方法は、骨状態を処置し、予防し、または遅延させるために使用されうる。本開示はさらに、骨折または骨欠損の治癒を促進するための方法であって、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を患者に投与する段階を含む方法を提供する。上記方法のいずれかは、骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する剤の同時投与を包含しうる。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、胃腸炎の処置のために投与することもできる。本明細書において使用される「胃腸炎」は、胃腸管の粘膜層の炎症を意味し、急性および慢性の炎症状態を包含する。急性炎症は、短時間の発症、および好中球の浸潤または流入を一般に特徴とする。
本開示によれば、多能性幹細胞(PS細胞)は、身体のあらゆる細胞の種類に分化しかつ自己再生性を保持することで、新たな健康な組織の、潜在的に無限の供給源を提供することが可能である。この点で、PS細胞は、組織ベース治療および細胞ベース治療での潜在的用途を理由として大きな注目を集めている。当初、PS細胞の誘導は4つの転写因子、すなわちOct4、Sox2、Klf4、およびc-Mycのウイルス発現に依存していた。しかし、臨床応用を最終目的として遺伝子操作を回避しようという近年の努力において、研究者らは、タンパク質または小分子による異所性遺伝子発現を代替することを目的として、細胞初期化に関与するシグナル伝達経路をさらに規定した。この過程における主要経路の1つとしてWnt/β-カテニンシグナル伝達が特に脚光を浴びた。
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。すべての特許、出願、出願公開、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限り本節の定義が優先する。
AD = アルツハイマー病
APC = 大腸腺腫症
L-DOPA = L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン
Lef = リンパ系増強因子
MMTV = マウス乳房腫瘍ウイルス
SCID = 重症複合免疫不全症
TCF = T細胞因子
TGF = 形質転換増殖因子
Wnt = Wingless型MMTV組み込み部位ファミリーメンバー
本明細書に記載の化合物および組成物はWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化可能である。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持、および分化の刺激において役割を果たすことがわかった。
は下記式:
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
は下記式:
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
は下記式:
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
いくつかの態様は、(a)治療有効量の本明細書において開示される化合物、またはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩と; (b)薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
本明細書において提供される化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーの活性化剤として使用することができ、したがって、異常Wntシグナル伝達が関与する種々の障害および疾患、例えば骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍退縮性骨疾患、中枢神経系の分化および発生に関連する脳外傷であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、脳外傷; 滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障を含むがそれに限定されない眼疾患、ならびに、脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患を含む、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患を処置するために使用することができる。
パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、原発性側索硬化症(PLS)、進行性筋萎縮症(PMA)、双極性障害、うつ病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、脳損傷、および脊髄小脳失調症1型(SCA1)。
滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障。
本開示の化合物を調製する上で使用される化合物は公知であるか、公知の方法で作製されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において提供される化合物に関連する前駆体および化合物官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を前提とすれば、当業者はいずれかの化合物を調製する用意が十分にある。
Ac2O = 無水酢酸
BBr3 = 三臭化ホウ素
BF3*Et2O = 三フッ化ホウ素エチルエーテラート
Boc2O = 二炭酸ジ-t-ブチル
B(OiPr)3 = ホウ素トリ-イソプロポキシド
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
CH(OMe)3 = オルトギ酸トリメチル
Cs2CO3 = 炭酸セシウム
CuBr2 = 臭化銅(II)
CuI = ヨウ化銅(I)またはヨウ化第一銅
DCM = ジクロロメタン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 = 重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS = 電子スプレー質量分析
EtOAc = 酢酸エチル
HCl = 塩酸
HOAc = 酢酸
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 = 炭酸カリウム
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
m-CPBA = メタ-クロロ過安息香酸
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
NaH = 水素化ナトリウム
NBS = N-ブロモスクシンイミド
NMR = 核磁気共鳴
Pd(Ph3)4 = テトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)
PE = 石油エーテル
POCl3 = オキシ塩化リン
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
本開示の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、スキーム1に示すように調製することができる。
3-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(IX)(15g、0.107mol)およびNH4OAc(0.83g、10.7mmol)のMeCN(500mL)溶液にNBS(20g、0.112mol)を室温で滴下し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、50% NaHSO3水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(100% DCM)上で精製して3-ブロモ-6-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(X)(18g、82.2mmol、収率76%)を白色固体として得た。
3-ブロモ-6-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(X)(18g、82.2mmol)、K2CO3(25g、0.18mol)、および1,2-ジブロモエタン(18.53g、0.98.6mmol)のDMF(100mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100% DCM)で精製して5-ブロモ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XI)(16g、65.3mmol、収率80%)を白色固体として生成した。
5-ブロモ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XI)(16g、65.3mmol)の無水THF(150mL)溶液にn-ブチルリチウム(31.5mL、78.4mmol)を-78℃でゆっくりと滴下した。この混合物を-78℃で1時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(14.8g、78.4mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した後、2N HCl(100mL)で反応停止させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗固体をEtOAc/PEで再結晶して8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルボロン酸(XII)(12g、57.1mmol、収率87.5%)を白色固体として得た。
8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルボロン酸(XII)(12g、57.14mmol)の水(60mL)およびTHF(60mL)溶液にNaOH(4g、0.1mmol)を0℃で加え、20分間攪拌した。この透明溶液にH2O2(19.4mL、0.17mol)を0℃で滴下した。反応混合物を50% NaHSO3水溶液(100mL)、水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製の8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XIII)(12g、57.1mmol、定量的収率)で得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XIII)、K2CO3(10g、70.9mmol)、およびMeI(16g、0.19mmol)のDMF(50mL)溶液を40℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(20% EtOAc/PE)を使用して精製して5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XIV)(3g、15.3mmol、収率50%)を黄色油状物として得た。
5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XIV)(0.75g、3.82mmol)、ZnCl2(3.13g、23mmol)、およびAc2OのCH3NO2(25mL)溶液を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(20% EtOAc/PE)で精製して1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XV)(800mg、3.36mmol、収率88%)を白色固体として得た。
1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XV)(800mg、3.36mmol)、CuBr2(1.13g、5.04 mmol)のEtOAc(20mL)、CHCl3(20mL)、およびMeOH(1mL)溶液を50〜60℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVI)(1.1g、3.47mmol)を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)エタノン(XVII)(30g、0.18mol)、1,2-ジブロモエタン(33.52g、0.18mol)、およびK2CO3(74g、0.53mol)のDMF(200mL)溶液をN2下、100℃で2時間攪拌した。黒色反応混合物を冷却し、水(1000mL)で希釈し、40% EtOAc/PE(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVIII)(11g、56.6mmol、収率33%)を黄色固体として得た。
1-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVIII)(11g、56.65mmol)、K2CO3(15.6g、0.113mol)、およびMeI(16g、0.113mol)のDMF(80mL)溶液を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を水(300mL)で希釈し、20% EtOAc/PE(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XIX)(11g、52.8mmol、収率94%)を黄色油状物として得た。
1-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XIX)(11g、53mmol)およびm-CPBA(55g、0.23mol)のDCM(120mL)溶液を50〜60℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液をDCM(250mL)で希釈し、50% NaHSO3水溶液(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)、およびブラインで洗浄した。DCM層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して酢酸5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル(XX)(6g、26.8mmol、収率55%)を白色固体として得た。
酢酸5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル(XX)(6g、26.8mmol)のHOAc(3mL)およびBF3*Et2O(6mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。黒色反応溶液を冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(2x50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の1-(7-ヒドロキシ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXI)をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
粗製の1-(7-ヒドロキシ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXI)、K2CO3(10g、70.9mmol)、およびMeI(16g、0.19mmol)のDMF(50mL)溶液を40℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXII)(3g、12.6mmol、2工程で収率47.0%)を黄色油状物として生成した。
1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXII)(0.5g、2.1mmol)およびCuBr2(0.562g、2.5mmol)のEtOAc(20mL)、CHCl3(20mL)、およびMeOH(1mL)の混合物中溶液を50〜60℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXIII)を油状物(920mg)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシベンゼン(XXIV)(50g、0.2mol)の無水DCM(500mL)中混合物にBBr3(167.3g、0.66mol)を攪拌しながら-78℃で滴下した。黒色反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、EtOAc(2x1000mL)で抽出した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して5-ブロモベンゼン-1,2,3-トリオール(XXV)を淡色固体(40g、0.195mol、収率96.4%)として得た。
5-ブロモベンゼン-1,2,3-トリオール(XXV)(20g、97.6mmol)、K2CO3(23.8g、0.146mol)、および1,2-ジブロモエタン(20.16g、107.3mmol)のDMF(200mL)中混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水(600mL)で希釈し、50% EtOAc/PE(3x400mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3x200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XXVI)を白色固体(4g、17.3mmol、収率17.7%)として得た。
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XXVI)(6g、26.0mmol)およびTEA(5.3g、52mmol)のDCM(200mL)中混合物に塩化アセチル(3g、39mmol)を0℃で滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で反応停止させ、水層を分離した。DCMをブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して酢酸7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル(XXVII)を白色固体(6.5g、23.8mmol、収率91.5%)として得た。
酢酸7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル(XXVII)(6g、22.0mmol)のHOAc(20mL)およびBF3*Et2O(20mL)中混合物を100℃で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、EtOAc(250mL)で希釈し、水(2x100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x150mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の1-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXVIII)を精製せずに次の工程に直接使用した。ESIMS実測値C10H9BrO4 m/z 273.0 (M+H)。
1-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXVIII)、K2CO3(6.6g、47.6mmol)、およびMeI(6.76g、47.6mmol)のDMF(50mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して1-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXIX)を黄色油状物(3g、10.4mmol、2工程で収率47.5%)として得た。
1-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXIX)(800mg、2.79mmol)のDMF:H2O(95:5)(16mL)溶液を80℃で30分間加熱した。この溶液に25% NaOMe溶液(MeOH 16mL中Na 1.44g)を4回に分けて加えた。得られた溶液の温度を110℃に上昇させた後、触媒CuBr(112mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で6時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にしたEtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(10% EtOAc/PE)で精製して1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXX)を黄色油状物(70mg、0.294mmol、収率10.5%)として得た。
1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXX)(130mg、0.546mmol)、CuBr2(183mg、0.82mmol)のEtOAc(10mL)、CHCl3(10mL)、およびMeOH(0.2mL)中混合物を50〜60℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXXI)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(170mg)。ESIMS実測値C12H13BrO5 m/z 317.0 (M+H)。
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXXII)(4.68g、26.3mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(2.78g、34.1mmol)、パラホルムアルデヒド(1.18g、39.4mmol)、および12N HCl(50μL)のエタノール(8.0mL)溶液を終夜還流させた。溶液を室温に冷却し、エタノールを減圧蒸発させた。残渣をEtOAcで処理し、わずかに加熱し、超音波処理することで微粒子に分散させた。固体を濾過し、室温で乾燥させて1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン塩酸塩を白色固体(7.73g、定量的収率)として生成した。固体を最小量の水(12mL)中に冷却し、0℃に冷却した。20% NaOH水溶液をpH=10になるまで加えた。溶液をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させて1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)を無色油状物(2.485g、10.6mmol、収率40.2%)として生成した。
ジメチルアミン塩酸塩(2.25g、27.6mmol)のEtOH(212mL)溶液にTEA(3.84mL、27.6mmol)を加えた。次に2-ブロモベンズアルデヒド(LII)(5.1g、27.6mmol)を加え、反応液を終夜攪拌した。次にNaCNBH3(3.47g、55.1mmol)を加え、反応液を室温で6時間攪拌した。溶媒を高真空除去した。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(100% EtOAc→15%ヘキサン/EtOAc)上で精製して1-(2-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIII)を無色液体(3.46g、16.2mmol、収率58.6%)として得た。
N2下で-78℃に冷却された1-(2-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIII)のTHF(25mL)溶液にnBuLiのヘキサン中2.5M溶液(3.37mL、8.42mmol)を加えた。反応液をN2下、-78℃で1.5時間攪拌した後、DMF(0.68mL、8.79mmol)を加えた。反応液をN2下、-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させた。溶媒を減圧除去し、シリカカラム(100% CHCl3→10% MeOH/CHCl3)上で精製して2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(LIV)を明黄色油状物(305mg、1.87mmol、収率25.5%)として生成した。
亜鉛末(100g、1.56mol)のHOAc(300mL)懸濁液にクロマン-4-オン(LV)(10g、67.6mol)を加えた。混合物を110℃で6時間攪拌した。次に混合物を冷却し、濾過した。濾液を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機層を濃縮してクロマン(LVI)を無色油状物(8.05g、60.0mmol、収率88.7%)として得た。
クロマン(LVI)(3g、22.4mmol、1.0当量)およびDMF(3.3g、45.2mmol、2当量)のDCE(20mL)溶液にオキシ塩化リン(3.4g、45.2mmol、2当量)を50℃未満で30分かけて滴下した。混合物を85℃で12時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=8:1)で精製してクロマン-6-カルボアルデヒド(LVII)を黄色油状物(2.0g、12.3mmol、収率55.1%)として得た。
2-アミノ-4-ブロモフェノール(LVIII)(10g、53.5mmol、1当量)のオルトギ酸トリメチル(200mL)溶液を還流温度で2時間攪拌した。冷却後、溶液を減圧濃縮してオルトギ酸トリメチルを除去することで5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(LIX)(10.06g、50.8mmol、95.0%)を得た。さらに精製せずに次の工程に使用した。
5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(LIX)(10.06g、50.8mmol、1当量)のジオキサン(200mL)および水(10mL)懸濁液に(エテニル)トリフルオロホウ酸カリウム(8.17g、61mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(13.8g、101.6mmol、2当量)、およびテトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)(2.9g、2.54mmol、0.05当量)を加えた。混合物を窒素下、還流温度で5時間攪拌した。次に混合物を氷水(200mL)上に注ぎ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 20:1→10:1)で精製して5-ビニルベンゾ[d]オキサゾール(LX)(6.11g、42.1mmol、82.9%)を油状物として得た。さらに精製せずに次の工程に直接使用した。
5-ビニルベンゾ[d]オキサゾール(LX)(6.1g、42.1mmol、1.0当量)のDCM(100mL)溶液に、該溶液が青色になるまでオゾンを-78℃で吹き込んだ。次に溶液をO2、続いてN2で5分間掃流した。TEA(12.8g、126.3mmol、3当量)を加え、混合物を25℃で1時間攪拌した。溶液を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 10:1→1:1で溶離)で精製してベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボアルデヒド(LXI)(2.1g、14.3mmol、33.9%)を無色油状物として得た。
2-メルカプトフェノール(LXII)(10g、79mmol、1.0当量)のアセトン(500mL)溶液にアセトン(100mL)中炭酸カリウム(21.8g、158mmol、2当量)および1,2-ジブロモエタン(14.92g、79mmol、1当量)を3時間かけて滴下した。混合物を30℃で12時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100% PE)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン(LXIII)を無色油状物(4.02g、26.4mmol、33.3%)として無色油状物として得た。
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン(LXIII)(4g、26.3mmol、1.0当量)およびDMF(7.2g、47.2mmol、2当量)のDCE(20mL)溶液にオキシ塩化リン(3.4g、47.2mmol、2当量)を50℃未満で30分かけて滴下した。混合物を85℃で12時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 10:1→5:1)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-カルボアルデヒド(LXIV)を黄色油状物(300mg、1.67mmol、6.3%)として無色油状物として得た。
2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド(LXV)(5g、36.2mmol、1.0当量)のアセトン(300mL)溶液にアセトン(50mL)中炭酸カリウム(10g、72.5mmol、2当量)および1,2-ジブロモエタン(6.8g、36.2mmol、1当量)を2時間かけて滴下した。混合物を30℃で12時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド(LXVI)を無色油状物(4.02g、26.4mmol、68%)として得た。ESIMS実測値C9H8O3 m/z 165.0 (M+H)。
5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(LXVII)(1.2g、6mmol)、シアン化亜鉛(0.66g、6mmol)、およびテトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)(0.65g、0.6mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下、還流温度で1時間攪拌した。混合物を冷水に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(LXVIII)を白色固体(0.90g、6mmol、100%)として得た。ESIMS実測値C9H5NS m/z 160.0 (M+H)。
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(LXVIII)(0.9g、5.1mmol)およびLiOH(10g、0.24mol)の水(50ml)懸濁液を還流温度で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、1M HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸(LXIX)を白色固体(0.9g、5.1mmol、88.6%)として得た。ESIMS 実測値C9H6O2S m/z 179.1 (M+H)。
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸(LXIX)(0.9g、5.1mmol)のTHF(20mL)溶液に窒素雰囲気下、0℃でLAH(0.28g、7mmol)を数回に分けて加えた。反応液を水で反応停止させ、20% NaOH水溶液(4mL)で洗浄し、EtOAcで抽出した。EtOAc相を減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタノール(LXX)を黄色固体(約1g、さらに精製せずに使用)として得た。ESIMS実測値C9H8OS m/z 165.0 (M+H)。
ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタノール(LXX)(約1g、粗製)のDCM(20mL)溶液に酸化マンガン(6.36g、0.07mol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製してベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(LXXI)を橙色固体(570mg、3.51mmol、2工程で収率68.9%)として得た。
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボアルデヒド(LXXII)(787mg、4.92mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にBoc2O(1.13g、5.2mmol、1.05当量)およびDMAP(60mg、0.492mmol、0.1当量)を加えた。次に混合物を25℃で30分間攪拌した後、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出し、有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIII)および6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIV)の混合物を白色固体(850mg、63.5%)として得た。
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)(1.05g、4.4mmol)および2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(LXXVIII)(703μL、5.3mmol)のTEA(2.0mL、14.2mmol)溶液に臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(336mg、1.3mmol)を加えた。溶液を85℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(100%ヘキサン→EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン1を不透明油状物(127.3mg、0.35mmol、収率7.8%)として得た。
十分に攪拌された3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(XXXIV)(120mg、0.678mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXV)(166mg、0.678mmol、1.0当量)、臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(51mg、0.203mmol、0.3当量)、およびTEA(0.5mL)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。TLC分析(PE:EtOAc、3:1)は反応が完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製の5-(4-オキソ-4-フェニルブタノイル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIX)(52mg)を白色固体として得た。粗生成物をメタノール(2mL)に溶解させた。無水炭酸ナトリウム(144mg、1.36mmol、2.0当量)を加えた。次に混合物を60℃で3時間攪拌した。固体を濾去し、残渣を減圧濃縮して1-(1H-インドール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン(261)を白色固体(42mg、0.15mmol、22.3%)として得た。
1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)および1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)の調製を以下のスキーム17に示す。
十分に攪拌された1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)(100mg、0.425mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液にニコチンアルデヒド(LXXX)(55mg、0.511mmol、1.2当量)、臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(32mg、0.128mmol、0.3当量)、およびTEA(0.5mL)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。TLC分析(PE:EtOAc 3:1)は反応が完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHPLCで精製して1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-1,4-ジオン(14)を白色固体(13mg、0.04mmol、収率10.3%)として得た。
淡褐色固体(449mg、1.23mmol、収率22.0%)。
1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)および1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)の調製を以下のスキーム18に示す。
粗製の2-ブロモ-1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVI)(1.1g、3.36mmol)、1,3-ジフェニルプロパン-1,3-ジオン(LXXXI)(778mg、3.47mmol)、K2CO3(480mg、3.47mmol)、およびKI(10mg)のアセトン溶液を還流温度に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して2-ベンゾイル-4-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-フェニルブタン-1,4-ジオン(LXXXII)(1.1g、2.39mmol、2工程で収率70%)を黄色固体として得た。
2-ベンゾイル-4-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-フェニルブタン-1,4-ジオン(LXXXII)(1.1g、2.4mmol)のEtOH(20mL)溶液に2%NaOH水溶液(20mL、10mmol)を10℃で滴下した後、室温で18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を水(20mL)、10% EtOAc/PE(50mL)で洗浄し、DCM(60mL)に溶解させた。DCM層を0.5N HCl(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)(750mg、2.19mmol、収率88%)を黄色固体として生成した。
1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)(750mg、2.1mmol)の無水DCM(100mL)溶液にBBr3(0.56mL、6.3mmol)の無水DCM(1mL)溶液を-10℃で滴下した。この反応溶液を-10℃で3時間攪拌した後、氷水(40mL)で反応停止させた。DCM層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10% MeOH/DCM)で精製し、(MeOH:DCM:EtOAc = 1:2:2)(20mL)で再結晶して1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)を明黄色固体(200mg、0.64mmol、収率29.0%)として得た。
当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばいずれもその全体が参照により組み入れられるWO 2001/053268またはWO 2005/009997に記載のアッセイを使用して、本明細書に記載の化合物の生物活性を試験することができる。例えば、以下に記載の1つまたは複数の試験方法を使用して化合物の活性を試験することができる。
Wnt活性を強化する化合物、または活性化剤を以下のようにアッセイした。(ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進するWnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物を)結腸がん細胞系の細胞に安定的に形質導入することで、レポーター細胞系を発生させた。
Claims (9)
- 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 患者における、神経変性疾患、眼疾患、骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、および腫瘍退縮性骨疾患からなる群より選択される障害または疾患を処置するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物。
- 障害または疾患が神経変性疾患であり、該神経変性疾患がパーキンソン病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、認知症、うつ病、双極性障害、および統合失調症からなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 障害または疾患が眼疾患であり、該眼疾患が滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障からなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 障害または疾患が、骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、および腫瘍退縮性骨疾患からなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 患者における幹細胞の分化および増殖に関連する障害または疾患を処置するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物であって、該障害または疾患が、脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに、発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患からなる群より選択される、薬学的組成物。
- 患者がヒトである、請求項3または7に記載の薬学的組成物。
- 障害または疾患が脱毛である、請求項7に記載の薬学的組成物。
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