KR102252567B1 - Wnt/베타-카테닌 신호전달 경로 활성자로서 감마-디케톤 - Google Patents

Wnt/베타-카테닌 신호전달 경로 활성자로서 감마-디케톤 Download PDF

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데이비드 마크 월리스
존 후드
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Abstract

본 발명은 Wnt/β-카테닌 신호전달을 활성화하고 따라서 신호 전달에 관련된 질병, 가령 골다공증 및 골관절증; 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 상처 치유, 두개안면 결함, 온콜리틱(oncolytic) 골 질환, 외상성 뇌손상 또는 척추 손상, 파킨슨병, 뇌졸중, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 우울증, 조울증, 정신분열증을 비롯한, 중추신경계의 분화 및 발달과 관련된 뇌 위축/신경 질환; 와우 모세포 손실과 같은 귀 질환; 안 질환, 가령 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반부종 또는 망막 색소변성증 그리고 줄기세포의 분화 및 성장과 관련된 질환, 가령 탈모, 조혈작용 관련 질환 그리고 조직 재생 관련 질환을 치료하거나 예방하는 γ-디케톤 또는 이의 유사체를 제공한다.

Description

Wnt/베타-카테닌 신호전달 경로 활성자로서 감마-디케톤{GAMMA-DIKETONES AS WNT/BETA-CATENIN SIGNALING PATHWAY ACTIVATORS}
관련된 출원에 대한 교차 -참조
본 출원은 2013년 2월 22일에 제출된, 미국 가출원 일련 번호 제61/768,033호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 이의 전체로 본 명세서에 참조로서 편입된다.
기술 분야
본 발명은 하나 이상의 Wnt 단백질의 활성자를 비롯한, Wnt 경로내 하나 이상의 단백질의 활성자, 그리고 이를 포함한 조성물과 관련된다. 더욱 특정하게, 본 발명은 골다공증 및 골관절증; 골형성부전증; 골 결함; 골절; 치주 질환; 귀경화증; 상처 치유; 두개안면 결함; 온콜리틱(oncolytic) 골 질환; 외상성 뇌 또는 척추 손상; 파킨슨병, 뇌졸중, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 우울증, 조울증, 및 정신분열증을 비롯한, 중추신경계의 분화 및 발달과 관련된 뇌 위축/신경 질환; 와우 모세포 손실과 같은 귀 질환; 안 질환, 가령 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반부종 또는 망막 색소변성증; 및 줄기세포의 분화 및 성장과 관련된 질환, 가령 탈모, 조혈작용 관련 질환 및 조직 재생 관련 질환의 치료에서, γ-디케톤 또는 이의 염 또는 유사체의 용도와 관련된다.
배경
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 많은 생물학적 공정에 관여한다. 예를 들어, Wnt/β-카테닌 경로의 이상 활성화는 줄기세포의 비정상적인 발달 및 기능을 초래하는 다양한 인간 암, 및 질병의 발병을 비롯한 여러 가지 표현형을 초래하였다 [Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502]. Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 만성 활성화는 높은 골 부피 증후군, 경화협착증, 결장암, 간세포 암종 (HCC), 난소암, 자궁암, 췌장암, 및 흑색종을 비롯한 다양한 인간 악성 종양의 발병과 관련되었다 [BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030; Cell (2000), 103(2), 311-320; Genes Dev . (2000), 14(15), 1837-1851]. Wnt/β-카테닌 경로가 다수의 성장 및 발달 과정에 관련되기 때문에, Wnt/β-카테닌 신호 전달 시스템과 관련된 단백질의 돌연변이는 또한, 가령 발달, 모낭 형태형성, 줄기세포 분화, 골 형성, 및 세포 증식에서의 비정상과 같은 다른 인간 질환과 관계되었다.
요약
본 발명은 척추동물 환자에서 세포 또는 조직 재생을 증가시키기 위한 방법과 관련된다. 본 발명은 척추동물 환자의 생체 내에서 배아 및/또는 성인 줄기세포, 전구세포, 간엽 전구체/줄기세포 및/또는 분화된 세포의 활성을 증가시키기 위한 방법과 관련된다. 본 발명은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 척추동물 환자에게 투여함으로써, 그리고 처리 전 척추동물 환자내 줄기세포, 전구세포, 및/또는 분화된 세포 모집단과 비교하여 척추동물 환자내 줄기세포, 전구세포, 및/또는 분화된 세포 모집단을 증가시킴으로써 척추동물 환자에서 세포 또는 조직 재생을 증가시키기 위한 방법과 추가로 관련된다. 척추동물 환자에서 줄기세포, 전구세포, 또는 분화된 세포 모집단을 증가시키는 것은 세포 증식, 세포 회귀, 감소된 아폽토시스, 자가-재생, 및 증가된 세포 생존 중 하나 이상의 결과가 될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 세포 또는 조직 재생은 골, 연골세포/연골, 근육, 골격근, 심근, 췌장세포, 내피세포, 혈관 내피세포, 지방세포, 간, 피부, 결합조직, 조혈줄기세포, 신생세포, 재대혈 세포, 태아 간세포, 성체 세포, 골수세포, 말초혈액 세포, 적혈구, 과립구, 대식세포, 과립구-대식세포, B 세포, T 세포, 다분화능 혼합 계통 콜로니 유형 배아 줄기세포, 간엽 전구체/줄기세포, 중배엽 전구체/줄기세포, 신경 전구체/줄기세포, 또는 신경세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 조직에서 발생할 수 있다. 척추동물은 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 경골어류, 또는 연골어류일 수 있다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 환자에서 모발 손실을 예방하거나 감소시키기 위한 및/또는 모발 성장 또는 재성장을 자극하거나 증가시키기 위한 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물을 포함한다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 환자에서 와우 유모세포 손실을 예방하기 위한 조성물이 제공되고, 여기서 조성물은 조성물은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 가지 구체예는 환자에서 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 제약학적 조성물을 제공한다.
예를 들어, 신경 장애는 알츠하이머병, 정신분열증 또는 분열-정동형 장애, 조울증 또는 단극성 장애, 우울증, 약물 남용, 신경퇴행성 질환, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애, 또는 척수 손상 또는 뇌 손상과 같은 신경 손상에 기인한 장애일 수 있다. 신경퇴행성 질환은 예를 들면, 근위축성 측삭경화증 (루게릭 병) 또는 파킨슨병일 수 있다. 몇몇 구체에에서, 본 발명은 외상성 손상 또는 뇌졸중에 기인한 뇌 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
몇몇 구체예에서, 신경 장애는 안 질환, 가령 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반부종 또는 망막 색소변성증이다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 (i) 골량(bone mass) 또는 골밀도의 손실을 감소시키고, (ii) 골량 또는 골밀도를 증가시키고, (iii) 골량 또는 골밀도를 유지하고 및/또는 (iv) 환자내 뼈로부터 칼슘의 손실을 감소시키기 위한 방법과 관련되고, 상기 방법은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 용어 "골량" 및 "골밀도"는 호환적으로 사용된다.
한 가지 구체예에서, 본 발명은 조골세포 활성 또는 파골세포 활성을 조절하기 위한 방법과 관련되고 상기 방법은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물의 용도를 포함한다. 조골세포 활성은 조골세포의 증식 또는 기능을 조절함으로써 조절될 수 있다. 조골세포 및/또는 파골세포의 기능은 직접적으로 또는 간접적으로 조절될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 방법은 골 질병 또는 골 결함의 치료를 위한 것이다. 예를 들어, 치료되는 골 질병은 쇠약, 골다공증 골절, 골 결함, 유년기 특발성 골소실, 치조 골소실, 아래턱 골소실, 골절, 골절술, 치주염과 연관된 골소실, 또는 보철의 파고듦을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 치료되는 골 질병은 파제트(Paget) 병이다. 또 다른 구체예에서, 치료되는 골 질병은 온콜리틱 골 질환이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 골절, 골 결함, 두개안면 결함, 귀경화증 또는 골형성부전증의 치유를 촉진하기 위한 방법과 관련되고, 상기 방법은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 골 조직 조작을 위한 방법과 관련되고, 상기 방법은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물의 용도를 포함한다. 한 가지 구체예에서, 골 조직 조작을 위해 이용된 세포는 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 I에 따른 유효량의 화합물과 접촉된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 포유류에서 골절을 치유하거나 골 결함을 회복시키기 위한 약물로서 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물의 용도와 관련된다.
한 가지 구체예에서, 치료되어야 할 골 질병은 골다공증이다. 예를 들어, 치료되는 골다공증은 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선기능항진증-유도된 골다공증, 고정화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증, 및 면역억제-유도된 골다공증으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
한 가지 구체예에서, 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물은 골량을 증가시키거나 골량의 손실을 예방하는 작용제와 공동으로 투여된다. 한 가지 구체예에서, 골량을 증가시키는 작용제는 성장 인자, 미네랄, 비타민, 호르몬, 프로스타글란딘, 15-리폭시게나아제의 저해제, 골 형성 단백질 또는 골 형성을 증가시키는 TGF-베타 슈퍼패밀리의 또 다른 구성원, ACE 저해제, 헤지호그(Hedgehog) 단백질, 엑사메타손, 칼시토닌, 또는 이의 활성 단편이다. 한 가지 구체예에서, 골량의 손실을 예방하는 작용제는 프로게스틴, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합, 에스트론, 에스트리올, 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올, SB242784, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트, 또는 이의 활성 단편이다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 염증성 장 질환, 점막염 (구강 및 위장) 및 셀리악(Celiac) 병을 비롯한, 장 상피를 손상시키는 질환의 치료를 위해, 또는 상기 질환의 치료에서 치료학적 부가물로서, 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되어, 장 상피의 증식을 증진시킨다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 기관 조직 조작을 위한 방법과 관련되고, 상기 방법은 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 화합물의 용도를 포함한다. 한 가지 구체예에서 기관 조직 조작을 위해 이용된 세포는 화학식 I, II, III, IIIa, IIIb, 및/또는 IV에 따른 유효량의 화합물과 접촉된다.
본 명세서에서 개시된 몇몇 구체예는 γ-디케톤 중심을 함유한 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자를 포함한다. 본 명세서에서 개시된 다른 구체예는 본 명세서에서 제공된 화합물들 중 하나 이상을 이용하는 제약학적 조성물 및 치료 방법을 포함한다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 한 가지 구체예는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00001
I.
화학식 I의 몇몇 구체예에서:
고리 A는 7-12 원 헤테로아릴이고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착되고;
고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착되고;
R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 n은 1 내지 10의 정수이고; 그리고
각각의 m은 1 내지 5의 정수이다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 또 다른 구체예는 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00002
II.
화학식 II의 몇몇 구체예에서:
고리 C는 5-6 원 헤테로아릴이고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착되고;
고리 D는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착되고;
R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R5는 고리 D에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 q는 1 내지 4의 정수이고; 그리고
각각의 p는 1 내지 5의 정수이다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 또 다른 구체예는 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00003
III.
화학식 III의 몇몇 구체예에서:
R7은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R9a)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR9, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R8은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R9a)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR9, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R9는 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R9a는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 또 다른 구체예는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00004
IIIa.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서:
R10은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
R11은 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R13b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 또 다른 구체예는 화학식 IIIb의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00005
IIIb.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서:
R14는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택되고;
R15는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택되고;
R16은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, CH2OH, -CH2N(R17b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR17, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R17은 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R17b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
본 명세서에서 개시된 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자의 또 다른 구체예는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00006
IV.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서:
고리 F는
Figure 112015091886990-pct00007
이고;
고리 G는
Figure 112015091886990-pct00008
Figure 112015091886990-pct00009
, 및 5-6 원 헤테로아릴R19d로 구성된 군에서 선택되고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착되고;
각각의 R18은 고리 F에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R19a는 페닐의 파라(para) 위치에 부착된 치환기이고 그리고 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
R19b는 페닐의 메타(meta) 또는 오쏘(ortho) 위치에 부착된 치환기이고 그리고 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고;
R19c는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이고;
R19d는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이고;
각각의 R20은 H, 비치환 -C3-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R21은 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 13의 정수이고; 그리고
r은 1 내지 5의 정수이다.
몇몇 구체예는 화학식 I, II, III, IIIa , 및/또는 IIIb의 화합물의 입체이성질체를 포함한다.
몇몇 구체예는 화학식 I, II, III, IIIa , 및/또는 IIIb의 화합물의 전구약물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I, II, III, IIIa , 및/또는 IIIb의 화합물의 전구약물은 지연된 방출 또는 연장된 방출을 위한 전구약물 폴리머 접합체일 수 있다.
화학식 I, II, III, IIIa , 및/또는 IIIb의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한 제약학적 조성물이 또한, 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 몇몇 구체예는 화학식 I, II, III, IIIa , 및/또는 IIIb의 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다.
전술한 일반적인 설명 그리고 다음의 상세한 설명 모두, 오로지 예시적이고 설명하기 위한 것이며 그리고 청구된 바와 같이, 본 발명을 제한하는 것은 아니라는 것으로 이해된다.
상세한 설명
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 활성화할 수 있는 γ-디케톤이 본 명세서에서 제공된다. Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 중추신경계를 위한 신경 세포의 분화 및 발달, 골 형성, 모낭 발달 및 재생, 그리고 줄기 세포 성장, 유지 및 분화의 자극에서 역할하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 척추동물 환자에서 세포 또는 조직 재생을 증가시키기 위한 방법과 관련된다. 본 발명은 척추동물 환자의 생체 내에서 배아 및/또는 성인 줄기세포, 전구세포, 간엽 전구체/줄기세포, 또는 분화된 세포의 활성을 증가시키기 위한 방법과 관련된다. 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 척추동물 환자에게 투여함으로써, 그리고 처리 전 척추동물 환자내 줄기세포, 전구세포, 및/또는 분화된 세포 모집단과 비교하여 척추동물 환자내 줄기세포, 전구세포, 및/또는 분화된 세포 모집단을 증가시킴으로써 세포 또는 조직 재생을 증가시키기 위한 방법과 추가로 관련된다. 몇몇 구체예에서, 줄기세포 또는 전구세포 모집단을 증가시키기 위한 방법은 척추동물 환자에서 손상된 조직을 수복하거나 대체하는 데에 이용될 수 있고, 여기서 세포 또는 조직 재생은 뼈, 연골세포/연골, 근육, 골격근, 심근, 췌장세포, 내피세포, 혈관 내피세포, 지방세포, 간, 피부, 결합조직, 조혈줄기세포, 신생세포, 재대혈 세포, 태아 간세포, 성체 세포, 골수세포, 말초혈액 세포, 적혈구, 과립구, 대식세포, 과립구-대식세포, B 세포, T 세포, 다분화능 혼합 계통 콜로니 유형 배아 줄기세포, 간엽 전구체/줄기세포, 중배엽 전구체/줄기세포, 신경 전구체/줄기세포, 또는 신경세포에서 일어난다.
모발 성장
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 모발 성장을 촉진하는 데에 이용될 수 있다.
"모발 성장을 촉진하는 것"은 모발의 성장을 유지하고, 유도하고, 자극하고, 가속화하고, 또는 소생시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법은 포유류에서 탈모의 치료에서 유용할 수 있고, 따라서 모발의 성장을 촉진하고, 증가시키고, 또는 보조하는 데에 이용될 수 있다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있다. 용어 탈모는 모발의 양의 손실 또는 감소뿐만 아니라, 모발 성장을 전형적으로 나타내는 피부내 모발의 완전한 부재를 나타낸다. 남성형 대머리, 화학요법 유도된 탈모, 선천성 탈모, 및 원형 탈모를 포함하여, 탈모의 다수의 유형과 원인이 인간에서 인식된다. 탈모의 치료는 감소된 또는 고르지 못한 모발 성장이 있는 피부의 치료뿐만 아니라 모발 성장의 완전한 부재가 있는 피부의 치료를 포함할 수 있다. 성공적인 치료는 모발 수의 증가를 야기한다.
본 발명에 따라 치료되어야 할 환자는 인간 환자 그리고 다른 포유류 환자, 가령 개, 고양이, 마우스, 랫트, 염소, 라마, 밍크, 물개, 비버, 어민, 및 양을 포함한다. 환자는 탈모를 위해 치료될 수 있고 또는 모발의 성장을 증진하기 위해, 예를 들어, 털 또는 털가죽 산물을 증가시키기 위해 치료될 수 있다.
"탈모를 치료하는 것"은 (i) 탈모 성향이 있을 수 있는 동물에서 탈모를 예방하는 것, (ii) 탈모를 저해하고, 지연시키고 또는 감소시키는 것, (iii) 모발 성장을 촉진하는 것, 및/또는 (iv) 모발 주기의 성장기 단계를 연장시키는 것을 나타낸다.
본 발명에 따라 모발 성장을 촉진하기 위한 방법은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 유효량의 화합물, 또는 이의 약물학적으로 허용되는 염을 포유류의 피부에 적용하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 인간 두피에 적용될 수 있다.
와우 유모세포 손실
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 손실된 또는 손상된 감각 유모세포의 재생을 촉진하는 데에 이용될 수 있다.
"감각 유모세포의 재생을 촉진하는 것"은 감각 유모세포의 성장을 유지하고, 유도하고, 자극하고, 가속화하고, 또는 소생시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법은 포유류에서 노인성 난청의 치료에 유용하고, 따라서 와우 유모세포의 성장을 촉진하고, 증가시키고, 또는 보조하는 데에 이용될 수 있다. 포유류의 와우 유모세포는 해부학적으로 그리고 기능적으로 구분되는 두 가지 유형으로 이루어진다: 바깥쪽 그리고 안쪽 유모세포. 환자는 남성 또는 여성일 수 있다. 노인성 난청은 시끄러운 소음에 반복된 노출 후, 노화의 결과로서, 또는 특정한 의학적 질병 또는 약제의 증상으로서 일어나는 청력의 느린 손실에 의해 야기될 수 있다. 예를 들어, 동맥경화증 (와우의 혈기(vascularity)를 감소시킬 수 있고, 그렇게 함으로써 이의 산소 공급을 감소시킴), 진성 당뇨병 (와우의 혈관에 혈관염 및 내피 증식을 야기할 수 있고, 그렇게 함으로써 이의 혈액 공급을 감소시킴), 불량한 식이요법 (포화 지방 섭취의 증가는 동맥경화 변화를 가속화할 수 있음), 스트레스, 심장 질환, 당뇨 혈관 합병증, 고혈압, 흡연 (혈관에서 동맥경화 변화를 두드러지게 하는 것으로 가정됨), 및 바이러스 또는 박테리아 감염을 포함하여, 노인성 난청의 다수의 유형과 원인이 인간에서 인식된다. 증상으로서 노인성 난청을 야기할 수 있는 약물, 약제, 물질, 또는 독소는 예를 들어, 아미노글리코사이드 (젠타마이신, 스트렙토마이신 등) 및 다른 항생제 (마크로라이드 및 반코마이신), 항종양제 (백금계 화합물 시스플라틴 및 카르보플라틴), 살리실레이트 (아스피린), 퀴닌 및 루프 이뇨제 (에타크린산, 푸로세마이드, 부메타나이드 등)를 포함한다.
용어 노인성 난청을 치료하는 것은 부분적인 청력 손실뿐만 아니라 전체적인 청력 손실이 있는 환자의 치료를 나타낸다. 성공적인 치료는 환자의 청력에서의 개선을 야기한다.
본 발명에 따라 감각 유모세포의 재생을 촉진하기 위한 방법은 포유류의 귀에, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 유효량의 화합물, 또는 이의 약물학적으로 허용되는 염을 적용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화합물은 안쪽 귀에, 또는 고막내 주입을 통해, 정원창막(round window membrane)에 또는 정원창막의 부근에 적용될 수 있다.
신경 장애
본 발명에 따른 화합물은 신경 줄기세포의 세포 운명을 조절하고 기능성 뉴런과 신경교 세포로 이들 신경 전구물질의 분화를 촉진할 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 신경퇴행성 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
신경퇴행성 질환의 비-제한 예시는 알츠하이머 병, 정신분열증 또는 분열-정동형 장애, 조울증 또는 단극성 장애, 우울증, 약물 남용, 신경퇴행성 질환, 자폐증 또는 자폐 스펙트럼 장애, 또는 척수 손상 또는 뇌 손상과 같은 신경 손상에 기인한 장애를 포함한다. 신경퇴행성 질환은 예를 들면, 근위축성 측삭경화증 (루게릭 병) 또는 파킨슨병일 수 있다.
신경퇴행성 질환의 다른 비-제한 예시는 습성 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성, 지도성 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르(Leber) 선천성 흑암시 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 안 질환을 포함한다.
본 발명은 또한, 외상성 손상 또는 뇌졸중에 기인한 뇌 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경 전구체 증식 및 분화를 증진시키는 유효량으로 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물과 신경 전구세포를 접촉시킴으로써 신경 전구체 증식 및 분화를 증진시키기 위한 방법이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 신경 발생을 증진시키는 유효량으로 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물과 신경을 접촉시킴으로써, 신경 발생을 증진시키기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 요구하는 환자에서 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 또 다른 활성제와 조합하여 투여될 수 있다. 한 가지 구체에에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 알츠하이머 병의 경우 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (가령, 아리셉트(Aricept)) 또는 파킨슨병의 경우 L-DOPA와 함께 공통-투여될 수 있다.
골 형성
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은 골 질병을 치료하고, 예방하고 또는 완화시키는 데에 이용될 수 있다. 본 발명은 (i) 골량의 손실을 감소시키고, (ii) 골량을 증가시키고, (iii) 골량을 유지하고, 및/또는 (iv) 뼈로부터 칼슘의 손실을 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 골 질병을 치료하고, 예방하고, 또는 지연시키기 위해 이용될 수 있다. 본 발명은 골절 또는 골 결함의 치유를 촉진하기 위한 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 언급된 방법 중 어느 하나는 골량을 증가시키거나 골량의 손실을 방지하는 작용제의 공동연합 투여를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 골 질병을 치료하고, 예방하고 또는 지연시키기 위한 약제로서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물의 용도에 대해 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "골 질병"은 골량 또는 골밀도를 증가시키고 및/또는 골량 또는 골밀도의 손실을 예방하는 것이 바람직한 임의의 질병을 포함한다. 골 질병은 파골세포 수를 증가시키고, 파골세포 활성을 증가시키고, 골 흡수를 증가시키고, 골수 섬유증을 증가시키고, 또는 뼈의 칼슘 함량을 변경하는 임의의 질병을 포함한다.
골 질병의 비-제한 예시는 대사성 골 질병, 가령 신장성골형성장애, 일차 형태의 골다공증 (가령, 폐경 후 및 노인성 골다공증), 그리고 근본적인 질환 상태의 결과로서 발병하는 이차 형태의 골다공증을 포함한다. 예를 들어, 골다공증은 내분비 장애, 가령 부갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 성선기능저하증, 악성, 뇌하수체 종양에 기인한, 제I형 당뇨병, 또는 애디슨(Addison) 병을 가진 환자에서 발병할 수 있다. 다발성 골수종 및 암종증과 같은 종양형성은 골다공증의 발병을 초래할 수 있다. 추가로, 영양실조, 흡수불량, 간기능 저하, 및 비타민 C 또는 D 결핍과 같은 위장 문제, 그리고 항응고제, 화학요법제, 코르티코스테로이드, 항경련제, 및 알코올과 같은 약물의 만성 투여도 골다공증의 발병을 초래할 수 있다.
골 질병의 비-제한 예시는 또한, 골괴사, 골관절염, 류마티스성 관절염, 파제트병, 골형성부전증, 만성 부갑상선기능항진증, 갑상선기능항진증, 고르햄-스타우트(Gorham-Stout) 병, 맥쿤-알브라이트(McCune-Albright) 증후군 및 치조 융선 골소실을 포함한다.
골 질병은 또한, 골소실, 예를 들어, 암과 종양 (가령 골육종 및 다발성 골수종), 신장병 (급성 신부전, 만성 신부전, 신장 골 위축증 및 신장 재관류 손상을 포함), 신장병, 및 조기 난소 부전을 야기하는 질병을 제한 없이 포함할 수 있다.
내분비 장애, 비타민 결핍 및 바이러스 감염도 또한, 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 치료될 수 있는 골 질병의 발병을 초래할 수 있다. 영양 장애에 의해 야기되는 골 질병의 예시는 비타민 D와 칼슘의 결핍에 의해 야기되는 영양장애인, 골연화증이다. 이는 어린이에서 "구루병", 그리고 성인에서 "골연화증"으로 언급된다. 이는 뼈의 연화 (유골(osteoid)의 과도한 축적과 함께, 손상된 무기물화에 기인함), 통증, 연도(tenderness), 근육 소모 및 약화, 식욕부진, 및 전반적인 무게 감소로 특징지어 진다. 이는 영양실조, 반복된 임신 및 수유 (비타민 D 그리고 칼슘 저장이 고갈되거나 격감함)에 기인할 수 있다.
골 질병은 약물을 이용한 환자의 치료에 기인한 질병, 예를 들어, 사이클로스포린 A 또는 FK50으로의 치료에 기인한 골연화증을 포함한다.
골 질병은 또한, 골절, 뼈 외상, 외상성 뼈 수술-후, 보철 관절 수술-후, 플라스틱 뼈 수술-후, 치아 수술-후, 골 화학요법, 치아 수술-후, 및 골 방사선요법과 연관된 질병을 포함한다. 골절은 모든 유형의 미시적인 및 거시적인 골절을 포함한다. 골절의 예시는 열리 골절, 분쇄 골절, 횡골절, 경사 골절, 나선 골절, 분절 골절, 전위 골절, 감입 골절, 부전 골절, 팽창 골절, 피로 골절, 관절-내 골절 (골단 골절), 폐쇄 골절 (단순 골절), 개방 골절 (복합 골절), 및 잠재 골절을 포함한다.
골 질병의 다른 비-제한 예시는 뼈 기형, 척추 기형, 보철물의 헐거워짐, 골형성장애, 척추 측만증, 치주 질환 및 결함, 치아 수복, 및 섬유 골염을 포함한다.
본 발명은 또한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물로 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 환자는 수술 후 뼈 수복, 가령 종양 제거 후 두개-안면 수복, 외상성 손상 후 수술적 뼈 재건, 유전적 또는 다른 신체적 기형의 수복, 그리고 성형 수술에서 뼈 치유의 촉진이 필요한 환자이다.
본 발명은 또한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물로 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 환자는 이식물 (관절 대체 및 치아 임플란트를 포함), 보철물 또는 골 이식편을 받은 후 뼈 수복이 필요한 환자이다.
본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물로 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 환자는 a) 증가된 골밀도 또는 골 치유를 필요로 하는 환자이고; b) 코르티코스테로이드 요법, 투석, 폐경-후 골소실에 대한 화학요법, 암에 대한 방사선 요법, 또는 호르몬 대체 요법을 받았던 또는 현재 받고 있고; c) 뼈 손상으로 인해 고정화된 또는 장기간 침상 안정을 취하고; d) 알코올 중독, 당뇨병, 고프로락틴혈증, 신경성 식욕부진증, 일차 및 이차 무월경, 또는 난소적출술로 고통받고; e) 신부전으로 고통받고; f) 50세 이상이고; 또는 g) 여성이다.
본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물로 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 환자는 동맥 석회화, 강직성 척추염, 후종인대 골화증, 화골성 근염, 미만성 특발성 골격성 과골화증, 석회화 건염, 어깨의 회전 근개 질환, 뼈 돌기, 수산화인회석 결정 침착으로 인한 연골 또는 인대 퇴행, 및 연골석회화에서 선택된 질병을 앓는다.
본 발명은 또한, 골량을 증가시키거나 골량의 손실을 예방하는 작용제와 공동으로 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 치료학적 유효량의 화합물로 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 골량을 증가시키는 작용제는 성장 인자, 미네랄, 비타민, 호르몬, 프로스타글란딘, 15-리폭시게나아제의 저해제, 골 형성 단백질 또는 골 형성을 증가시키는 TGF-베타 슈퍼패밀리의 또 다른 구성원, ACE 저해제, 헤지호그 단백질, 엑사메타손, 칼시토닌, 또는 이의 활성 단편이다. 한 가지 구체예에서, 골량의 손실을 예방하는 작용제는 프로게스틴, 에스트로겐, 에스트로겐/프로게스틴 조합, 에스트론, 에스트리올, 17α- 또는 17β-에티닐 에스트라디올, SB242784, 폴리포스포네이트, 비스포스포네이트, 또는 이의 활성 단편이다.
장 질병
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물은 또한, 위장 염증의 치료를 위해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "위장 염증"은 위장관의 점막 층의 염증을 나타내고, 급성 및 만성 염증 질병을 아우른다. 급성 염증은 일반적으로, 단 시간의 발병 및 침윤 또는 중성구 유입으로 특징지어 진다.
"만성 위장 염증"은 상대적으로 더 긴 기간의 발병으로 특징지어지고, 오래 지속되고 (가령, 수일, 수주, 수개월, 또는 수년 동안 그리고 최대 환자의 일생동안), 그리고 단핵 세포의 유입 또는 침윤과 연관된 위장관의 점막의 염증을 나타내고 그리고 추가로 자발적인 차도 및 자발적인 발생의 주기와 연관될 수 있다. 따라서, 만성 위장 염증을 가진 환자는 장기간의 감시, 관찰, 또는 관리를 요구하는 것으로 예상될 수 있다. 이러한 만성 염증을 갖는 "만성 위장 염증 질병" (또한 "만성 위장 염증 질환"으로도 언급됨)은 염증성 장 질환 (IBD), 주변 공격에 의해 유도되는 결장염 (가령, (가령, 부작용으로서) 치료적 섭생, 가령 화학요법, 방사선 요법 등의 투여에 의해 야기되거나 이와 연관된 위장 염증 (가령, 결장염)), 만성 육아종병과 같은 질병에서의 결장염, 셀리악 병, 비열대 스프루 (장내벽이 글루텐으로 공지된 단백질의 섭취에 반응하여 염증을 일으키는 유전가능 질환), 식품 알러지, 위염, 감염성 위염 또는 전장염 (가령, 헬리코박터 파일로리-감염된 만성 활성 위염) 그리고 감염원에 의해 야기된 다른 형태의 위장 염증, 그리고 다른 유사 질병을 포함하지만, 이에 꼭 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 모든 또는 부분적 장의 염증으로 특징지어지는 여러 가지 질환 중 어느 하나를 나타낸다. 염증성 잘 질환의 예시는 크론병 및 궤양성 결장염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서 전체에 걸쳐 IBD에 대한 참조는 본 명세서에서 제공된 위장 염증 질환의 예시로서 본 명세서 전체에 걸쳐 이용되고 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물은 더욱 심각한 증상의 개시에 앞서 (가령, 급성 염증 공격의 개시에 앞서), 또는 급성 또는 만성 증상의 개시 후 (가령, 급성 염증 공격의 개시 후) 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 작용제는 임의의 시간에 투여될 수 있고, 그리고 임의의 간격으로 투여될 수도 있다. 한 가지 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물은 환자에서 위장 염증-연관 증상의 초기 개시 후 및/또는 위장 염증의 진단 후 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 4일, 약 8일, 약 16일, 약 30일 또는 1달, 약 2달, 약 4달, 약 8달, 또는 약 1년에 투여될 수 있다.
다중 용량이 투여될 때, 차후 용량은 이전 용량의 약 16주, 약 12주, 약 8주, 약 6주, 약 4주, 약 2주, 약 1주, 약 5일, 약 72시간, 약 48시간, 약 24시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 4시간, 또는 약 2시간 또는 미만 내로 투여될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 최대의 바람직한 치료 효과를 유지하기 위하여 (가령, IBD-연관 증상으로부터의 완화를 유지하기 위하여) 용량은 적어도 매 2주 내지 매 4주 (가령, 매월 간격)의 간격으로 투여된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물은 또한, 점막염의 치료를 위해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "점막염"은 위장 (GI)관을 따라 어디에든 있는 염증 및/또는 궤양성 병소를 나타낸다. 감염성 질환, 면역 결핍, 그리고 약제가 원인으로서 작용할 수 있다. 점막염의 주요 원인들 중 하나는 고용량의 암 요법이다. 몇몇 구체예에서, 점막염은 소화관 점막염 또는 구강 점막염이다. 소화관 점막염은 입에서부터 항문까지, 구강 및 위장 점막의 연속체에 걸친 점막 손상의 발현을 나타낸다. 구강 점막염은 입에서 발생하는 특정한 염증과 궤양을 나타낸다. 구강 점막염은 암 치료의 일반적이고 흔한 쇠약 합병증이다.
재생 의학
본 발명에 따르면, 다분화능 줄기세포 (PS 세포)는 신체의 임의의 세포 유형으로 분화할 수 있고 자가-재생의 특성을 보유하고, 그럼으로써 새로운 건강한 조직의 잠재적으로 무한한 공급원을 제공한다. 이에 관련하여, PS 세포는 조직 및 세포 기반 요법을 위한 그들의 잠재적인 용도로 인하여 많은 주목을 끌었다. PS 세포 유도는 원래, 네 가지 전사 인자, 즉 Oct4, Sox2, Klf4 및 c-Myc의 바이러스 발현에 의존한다, 하지만, 임상 적용의 궁극적인 목표로 유전적 조작을 피하기 위한 최근의 노력은 연구원들로 하여금 이소성 유전자 발현을 단백질 또는 소분자로 교체하는 목표를 가지고 세포 재프로그램화에 관여하는 신호전달 경로를 추가로 정의하게 하였다. 특히 Wnt/β-카테닌 신호전달은 이 공정에서 주요 경로들 중 하나로서 강조되었다.
본 발명에서 언급된 바와 같은 체세포는 신체의 다양한 기관을 구성하는 세포로 분화되는 세포를 나타낸다. 몇몇 구체예에서, 2개 이상의 세포는 본 명세서에서 설명된 방법에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 상피 세포주 및 간엽 세포의 조합, 내피 세포 및 간엽 세포의 조합, 또는 상피 세포 및 간엽 세포의 조합이 이용될 수 있다.
본 명세서에서 제공된 체세포에 의해 형성될 수 있는 기관에서 특정한 제한은 없다. 비-제한 예시는 모낭, 폐, 신장, 간, 췌장, 비장, 심장, 쓸개, 소장, 결장, 대장, 관절, 뼈, 치아, 혈관, 림프관, 각막, 연골, 후각 기관, 또는 청각 기관과 같은 다양한 기관을 포함한다.
세포의 궁극적 의도된 목적에 기반하여 본 명세서에서 제공되는 세포의 기원으로서 다양한 포유류가 제한 없이 이용될 수 있다. 예를 들어, 포유류는 침팬지, 다른 영장류, 애완 동물, 가령 개, 또는 고양이, 가축 동물, 가령 소, 돼지, 말, 양 또는 염소, 실험실 동물, 가령 토끼, 랫트, 마우스 또는 기니 피그를 포함한다. 몇몇 구체예에서, 포유류는 누드 마우스, SCID 마우스, 또는 누드 랫트이다. 추가로, 세포의 조합은 동종 조합 또는 이종 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 조합은 동종 조합이다. 몇몇 구체예에서, 상기 설명된 바와 같은 분화된 체세포들 중 하나 이상의 유형의 체세포를 배양하는 것은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 하나 이상의 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로 활성자와 조합될 수 있다.
정의
달리 정의 되지 않은 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 속하는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원, 및 다른 간행물은 이들 전체로 참조로서 편입된다. 본 명세서에서 용어에 대한 다수의 정의가 있는 경우에, 달리 명시되지 않는 한 이 섹션내 있는 정의들이 우세하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알킬"은 오로지 탄소와 수소만 함유한 분지형, 또는 직선형 사슬 화학기, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 이차-펜틸 및 네오-펜틸을 의미한다. 알킬기는 비치환된 또는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기는 한 가지 또는 여러 가지 위치에서, 포화되거나 불포화될 수 있다 (가령, -C=C- 또는 -C≡C- 아단위를 함유). 전형적으로, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 탄소원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자)를 포함할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "카르보사이클릴"은 고리계 골격에서 오로지 탄소 원자만 함유한 사이클릭 고리계, 가령 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헥세닐을 의미한다. 카르보사이클릴은 다수의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 카르보사이클릴은 임의의 정도의 포화가 있고, 단서조항으로 고리계에서 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 카르보사이클릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 전형적으로 카르보사이클릴기는 3 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "저급 알킬"은 선형 또는 분지형인 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬의 서브세트를 의미한다. 저급 알킬의 예시는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 이와 같이, 전문용어 "저급"을 이용하는 라디칼은 라디칼의 알킬 부분에 1 내지 약 3개의 탄소를 갖는 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴"은 고리 골격에 오로지 탄소 원자만 가진 단일-고리 (가령, 페닐) 또는 다중 축합 고리 (가령, 나프틸 또는 안트릴)를 함유한 방향족 고리계를 의미한다. 아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 아릴은 페닐이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬 모이어티가 이전에 설명된 바와 같은 아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 아릴알킬기는 C1- 4알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 아릴알킬기는 벤질 및 2-페네틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 대안으로, 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자를 갖는; 순환 어레이(cyclic array)에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 파이 전자를 갖는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리사이클릭기를 의미하고; 시스템내 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 그리고 시스템내 적어도 하나의 고리는 N, O, 및 S로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예시는 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 이디다졸릴, 트리아졸릴, 티오디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 퓨리닐, 티에노피리디닐, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 피라졸로[4,3-c]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리디닐, 테트라졸릴, 크로만, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 및 알킬 모이어티가 이전에 설명된 바와 같은 헤테로아릴-알킬-기를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 C1-4 알킬 모이어티를 함유한다. 예시적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO-, 카르보사이클릴-CO-, 아릴-CO-, 헤테로아릴-CO-, 또는 헤테로사이클릴-CO-기를 의미하고 여기서 알킬, 카르보사이클릴, 아릴 또는 헤테로사이클릴기는 본 명세서에서 설명된 바와 같다. 몇몇 구체예에서, 아실은 저급 알킬을 함유한다. 예시적인 알킬 아실기는 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 2-메틸프로판오일, t-부틸아세틸, 부탄오일, 및 팔미토일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시카보닐"은 알킬기가 본 명세서에서 설명된 바와 같은 알킬-O―CO―기를 의미한다. 예시적인 알콕시카보닐기는 메톡시- 및 에톡시카보닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"는 알킬기가 본 명세서에서 설명된 바와 같은 알킬-O―기를 의미한다. 예시적인 알콕시기는 디플루오로메톡시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시, 그리고 또한 이의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로", "할로겐화물" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도 원자 라디칼이다. 몇몇 구체예에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 플루오로이다. 예를 들어, 할로는 플루오로일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로알킬"은 하나 이상의 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도 원자(들)로 치환된 선형 또는 분지형 또는 사이클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐인 탄화수소 치환기를 의미한다. 몇몇 구체예에서, 할로알킬은 플루오로알킬이고, 여기서 수소 원자들 중 하나 이상이 플루오로에 의해 치환되었다. 몇몇 구체예에서, 할로알킬은 길이가 1 내지 약 3개의 탄소 (가령, 길이가 1 내지 약 2개의 탄소 또는 길이가 1개의 탄소)의 할로알킬이다. 용어 "할로알킬렌"은 할로알킬의 디라디칼(diradical) 변이체를 의미하고 이러한 디라디칼은 라디칼, 다른 원자 사이에서 또는 고리와 또 다른 작용기 사이에서 스페이서로서 작용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클릴"은 고리계 골격에서 적어도 하나의 헤테로원자에서 비방향족 사이클릭 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은 다수의 융합된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 몇몇 구체예에에서, 헤테로고리(heterocycle)은 5-7원을 갖는다. 6원 모노사이클릭 헤테로고리에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 최대 3개의 O, N 또는 S에서 선택되고, 여기서 헤테로고리가 5원일 때, 이는 O, N, 또는 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클릴의 예시는 아지리닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,4,2-디티아졸릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피리디닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티이닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐 이미다졸리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다.
용어 "치환된"은 분자의 하나 이상의 비-수소 원자 상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 모이어티를 나타낸다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르는 것, 그리고 치환이 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않은 안정한 화합물을 야기하는 것이라는 내포된 단서를 포함한다는 점이 이해될 것이다. 치환기는 예를 들어, 알킬, 할로겐화물, 하이드록실, 카보닐 (가령 카르복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (가령 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 2개의 기가 "고리"를 형성하기 위해 "연결되는 또는 "결합되는" 것으로 나타날 때, 결합은 2개의 기 사이에서 형성되고 그리고 결합이 있는 하나 또는 둘 모두의 기 상에서 수소 원자의 대체를 포함하여, 그렇게 함으로써 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 해당 분야의 통상의 기술자는 이러한 고리가 일과적인 화학 반응에 의해 쉽게 형성될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 몇몇 구체예에서, 이러한 고리는 3-7 원, 예를 들어, 5 또는 6원을 갖는다.
해당 분야의 통상의 기술자는 본 명세서에서 설명된 몇 가지 구조가 다른 화학 구조에 의해 상당히 나타날 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있다는 점을 인식할 것이고, 심지어 동역학적으로도, 통상의 기술자는 이러한 구조가 이러한 화합물(들)의 샘플의 단지 매우 작은 부분이라는 점을 인식한다. 이러한 화합물은 본 발명의 범위 내에서 명확하게 간주되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에서 나타나지 않는다.
본 명세서에서 제공된 화합물은 다양한 입체화학 형태를 포함할 수 있다. 화합물은 또한, 부분입체이성질체 그리고 광학 이성질체, 가령 라세미 혼합물을 포함한 거울이성질체의 혼합, 그리고 개별적인 거울이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하며, 이는 특정한 화합물에서 구조적 비대칭의 결과를 유발시킨다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선별적 합성은 해당 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 다양한 방법의 적용으로 수행된다. 달리 명시되지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 명시하는 것 없이 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 그리고 하나 이상의 키이랄 중심을 가질 때, 화합물의 가능성있는 입체이성질체 모두를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 척추동물 또는 포유류, 새, 어류, 또는 양서류를 비롯한, 무척추동물에 정량의 화합물 또는 제약학적 조성물을 제공하는 방법을 나타내고, 여기서 상기 방법은 가령, 경구로, 피하로, 정맥 내로, 림프관 내로, 비강 내로, 국소적으로, 경피로, 복강 내로, 근육 내로, 폐 내로, 질로, 직장으로, 치과적으로, 신경-치과적으로, 안구 내로, 결막하로, 전안실 주사를 통해, 유리체 내로, 복강 내로, 척추강 내로, 낭 내로, 흉막 내로, 상처 관개를 통해, 볼 내로, 복부 내로, 관절 내로, 귀 내로, 기관지 내로, 관절낭 내로, 뇌막 내로, 흡입을 통해, 기관내 또는 기관지내 주입을 통해, 폐강 내로 직접적인 주입을 통해, 척수 내로, 활액 내로, 흉부 내로, 흉관 삽입술을 통해, 경막 외로, 고막 내로, 조 내로, 혈관 내로, 심실 내로, 골 내로, 감염된 뼈의 관개를 통해, 또는 보철 장치와의 임의의 혼합의 일부로서 적용을 통해 이루어진다. 다양한 요인, 가령 제약학적 조성물의 성분, 질환 부위, 수반되는 질환, 및 질환의 중증도에 따라 투여 방법은 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "진단"은 건강 또는 질병 상태의 식별 또는 특징분석을 보조하는 화합물, 방법, 시스템, 또는 장치이다. 진단은 해당 분야에 공지된 바와 같은 표준 어세이에서 이용될 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용되는 담체", "제약학적으로 허용되는 희석제" 또는 "제약학적으로 허용되는 부형제"는 생물학적으로나 다른 점에서 바람직하지 않은 것이 아닌 임의의 그리고 모든 용매, 조용매, 착화제, 분산 배지, 코팅제, 등장제 및 흡착 지연제 등을 포함한다. 제약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 배지와 작용제의 용도는 해당 분야에 잘 공지된다. 임의의 기존 배지 또는 작용제가 유효 성분과 양립하지 않는 한에서 제외하고, 치료학적 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 보충 유효 성분은 또한, 조성물 내로 편입될 수 있다. 추가로, 해당 분야에서 일반적으로 이용되는 바와 같은 다양한 어쥬번트가 포함될 수 있다. 이들 그리고 다른 이러한 화합물은 문헌에서, 가령, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ에서 설명된다. 제약학적 조성물내 다양한 성분의 포함에 대한 고려사항은 가령, Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies에서 설명된다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에서 제공된 화합물의 생물학적 효과와 특성을 보유하는 염을 나타내고, 그리고 상기 염은 생물학적으로나 다른 점에서 바람직하지 않은 것이 아니다. 많은 경우에, 본 명세서에서 제공된 화합물은 아미노기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 파생될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 파생될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기염 및 유기염으로 형성될 수 있다. 염이 파생될 수 있는 무기염은 예를 들어, 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘, 그리고 마그네슘 염이다. 염이 파생될 수 있는 유기염은 예를 들어, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 자연적으로 발생하는 고리 치환 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 가령 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 그리고 에탄올아민을 포함한다. 이러한 다수의 염은 예를 들어 WO 87/05297에서 설명된 바와 같은 해당 분야에서 공지된다.
"용매"는 용매와 본 명세서에서 제공된 바와 같은 Wnt 경로 활성자 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 나타낸다. 적합한 용매는 수화물을 비롯한, 제약학적으로 허용되는 용매이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "환자"는 인간 또는 비-인간 포유류, 가령 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류, 또는 새, 가령 닭, 그리고 임의의 다른 척추동물 또는 무척추동물을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 환자는 인간이다.
용어 "포유류"는 이의 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이는 특정하게 인간, 들소, 말, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 랫트, 소, 양, 돼지, 염소, 그리고 비-인간 영장류를 포함하지만 수많은 다른 종도 또한 포함한다.
용어 "척추동물"은 이의 일반적인 생물학적 의미로 사용된다. 따라서, 이는 특정하게 무악류강 (무악 어류), 연골어강 (연골 어류), 경골어강 (경골 어류), 양서강 (양서류), 파충강 (파충류), 조류강 (새) 및 포유류강 (포유류)를 포함한다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같은 화합물의 "치료학적 유효량" 또는 "제약학적 유효량"은 바람직한 생리학적 효과를 성취하는 데에 충분한 양이며 질환 상태의 성질 또는 중증도에 따라 변화할 수 있다. "치료학적 유효량"은 Wnt 관련 질환 및/또는 질병을 치료하는 데에 효과적인 하나 이상의 다른 작용제와 조합하여 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 것으로 또한 의도된다. 화합물의 조합은 동반상승 조합일 수 있다. 예를 들어, Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55로 설명된 바와 같은 동반상승 효과는 조합하여 투여될 때 화합물의 효과가 단일 작용제로서 단독으로 투여될 때의 화합물의 부가적인 효과보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 동반상승 효과는 화합물의 차선 농도에서 가장 명확히 입증된다. 활성 질환의 치료보다는 예방을 위해 상이한 농도가 이용될 수 있다는 점이 인식될 것이다. 이 양은 추가로, 환자의 키, 무게, 성별, 연령 그리고 병력에 의존할 수 있다.
치료학적 효과는 어느 정도까지, 질환의 증상들 중 하나 이상을 완화시키고, 그리고 질환을 치유하는 것을 포함할 수 있다. "치유하는"은 질환의 증상이 제거되는 것을 의미한다. 하지만, 치유가 이루어진 후에도 질환의 특정한 장기간 영향 또는 영구적인 영향이 존재할 수도 있다 (가령, 광범위한 조직 손상).
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 치료 목적을 위해 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물 또는 제약학적 조성물을 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "치료적 처리"는 질환으로 이미 고통받고 있는 환자에게 치료제를 투여하고 따라서 치료학적으로 유익한 효과를 유발하는 것, 가령 존재하는 증상을 개선하는 것, 추가적인 증상을 예방하는 것, 증상의 기본적인 대사 원인을 개선하거나 예방하는 것, 장애의 추가적인 발병을 늦추거나 예방하는 것, 및/또는 발병할 것으로 예상될 또는 예상되는 증상의 중증도를 감소시키는 것을 나타낸다.
표현 "화합물-용리"는 임의의 및 모든 기작, 가령 확산, 이동, 침투, 및/또는 탈착을 나타내는 것으로 이해될 것이고 여기서 화합물-용리 물질 또는 코팅내 포함된 화합물(들)은 그것으로부터 시간이 지남에 따라 주변 신체 조직 내로 들어간다.
표현 "제어 방출"은 바람직한 화합물 전달 프로파일 성취하기 위한 예를 들어, 즉시 방출, 박동성 방출, 완효성 방출, 지속 방출, 및 지연 방출을 비롯한, 수많은 유형의 제어 방출을 아우른다.
표현 "화합물-용리 물질" 및/또는 "화합물-용리 코팅" 및/또는 "제어 방출 물질"은 하나 이상의 화합물이 포함될 수 있고 그리고 포함된 화합물(들)이 시간이 지남에 따라 용리될 수 있는 임의의 천연, 합성, 또는 반-합성 물질을 의미하는 것으로 본 명세서에서 이해될 것이다. 화합물의 전달을 위한 물질은 광범위한 폴리머와 소-분자 매트릭스를 포함한다. 많은 화합물-폴리머 시스템의 경우, 화합물의 방출은 폴리머 매트릭스를 통한 화합물의 확산으로 주도된다. 화합물 전달 코팅제를 위한 폴리머 물질은 내구성이 있거나 분해가능하다 [가령, Current Pharmaceutical Design (2010) , 16(36), 3978-3988을 참고]. 내구성이 있는 폴리머는 Cordis Cypher, Boston Scientific Taxus, Boston Scientific Promus, Abbott Xience, 및 Medtronic Resolute 스텐트(stent)와 같은 기구에서 이용된다. 내구성이 있는 폴리머는 더 긴 전달 시간을 허용할 수 있고 기본적인 매트릭스는 시간에 걸쳐 변화하지 않는다. 분해가능한 폴리머 코팅제는 OrbusNeich Combo 스텐트와 같은 기구에서 이용된다. 이들 물질은 폴리머의 확산 (내구성있는 시스템과 유사) 및 분해 둘 모두에 의해 화합물의 방출에 대한 제어를 가능하게 하고, 이는 시간에 걸쳐 폴리머 Tg, 코팅 두께, 그리고 화합물의 캡슐화를 변화시킬 수 있다. 몇 가지 기구는 단일 기구에서 두 가지 상이한 화합물 전달 기작을 위해 안쪽과 바깥쪽 내강 상에 코팅된 스텐트와 같은 내구성 및 생분해성 코팅제를 활용한다. 몇몇 구체예에서, 불수용성/소수성 화합물은 하나 이상의 첨가제와 함께 또는 첨가제 없이 기구 상에서 직접 코팅될 수 있다 [미국 특허 출원 공개공보 (2004), US20040224003 & PCT 국제 출원 (2013), WO/2013/169724].
다음 약어는 명시된 의미를 갖는다:
AD = 알츠하이머 병
APC = 선종성 결장 폴립증
L-DOPA = L-3,4-디하이드록시페닐알라닌
Lef = 림프구 강화 인자
MMTV = 마우스 유방 종양 바이러스
SCID = 중증 복합성 면역결핍
TCF = T-세포 인자
TGF = 형질전환 성장 인자
Wnt = 무시(wingless)-형 MMTV 통합 부위 패밀리 구성원.
화합물
본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물은 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 활성화할 수 있다. Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 중추 신경계를 위한 신경세포의 분화 및 발달, 골 형성, 모낭 발달 및 재생, 그리고 줄기 세포 성장, 유지, 및 분화의 자극의 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 몇몇 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00010
I.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A 는 7-12 원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 단서조항으로 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 각각의 n은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 각각의 m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물이 아니라는 단서조항이 있다:
Figure 112015091886990-pct00011
Figure 112015091886990-pct00012
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유한 9-원 비사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유한 10-원 비사이클릭 헤테로아릴 고리이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 H이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 할로겐화물이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 F이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 Cl이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 Me이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 OH이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 OMe이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 CF3이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 CN이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, n은 1-8의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, n은 1-6의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, n은 1-4의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, n은 1-2의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 F이고; 그리고 n은 1이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 F이고; 그리고 n은 1-2의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 F이고; 그리고 n은 3-4의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 OH이고; 그리고 n은 1-2의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 OMe이고; 그리고 n은 1-2의 정수이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C1-2 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C1-3 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C1-4 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C1-5 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C1-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C2-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C3-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 -C4-6 알킬이다.
몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 동일하다.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00013
Figure 112015091886990-pct00014
; 여기서, 달리 지정되지 않는 한, 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00015
Figure 112015091886990-pct00016
; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00017
Figure 112015091886990-pct00018
; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00019
; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00020
Figure 112015091886990-pct00021
Figure 112015091886990-pct00022
및
Figure 112015091886990-pct00023
로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00024
Figure 112015091886990-pct00025
및
Figure 112015091886990-pct00026
로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00027
로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 화학식 I의 카보닐 탄소는 고리 A 상에서 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00028
Figure 112015091886990-pct00029
및
Figure 112015091886990-pct00030
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R1은 각각의 발생에서 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3; 그리고 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 n은 1 또는 2이다.
몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00031
및
Figure 112015091886990-pct00032
으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 N, O, S로 구성된 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 1-2 질소 원자를 함유한 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2OH이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2N(R3b)2이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2NH2이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2NHMe이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2NMe2이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2NHEt이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, R2f, 및/또는 R2g는 -CH2NEt2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 각각의 발생에서 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3, 및 CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 H이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 할로겐화물이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 Cl이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 Me이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 OH이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 OMe이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CF3이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CN이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, m은 1-4의 정수이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, m은 1-2의 정수이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F이고; 그리고 m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 Me이고; 그리고 m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 Me이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CF3이고; 그리고 m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CF3이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 OMe이고; 그리고 m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 OMe이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F 및 Me'이고 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F 및 CF3이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F 및 OMe이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CN이고; 그리고 m은 1이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 CN이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 F 및 CN이고; 그리고 m은 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서 i, R2는 -C1-2 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C1-3 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C1-4 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C1-5 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C1-6 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C2-6 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C3-6 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R2는 -C4-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3은 -C1-2 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3은 -C1-3 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3은 -C1-4 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3은 -C1-5 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3은 -C1-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3 및/또는 R3a는 -C2-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3 및/또는 R3a는 -C3-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3 및/또는 R3a는 -C4-6 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3 및/또는 R3a는 -C2-5 알킬이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, R3 및/또는 R3a는 -C3-4 알킬이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고; R2는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; m은 1이고; 그리고 R2는 6-원 고리의 오쏘 탄소에 부착된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐이고; R2는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3; 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; m은 1이고; 그리고 R2는 페닐 고리의 오쏘 위치에 부착된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 피리딘이고; R2는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; m은 1이고; 그리고 R2는 피리딘 고리의 오쏘 탄소에 부착된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00033
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00034
,
Figure 112015091886990-pct00035
,
Figure 112015091886990-pct00036
,
Figure 112015091886990-pct00037
,
Figure 112015091886990-pct00038
,
Figure 112015091886990-pct00039
,
Figure 112015091886990-pct00040
,
Figure 112015091886990-pct00041
,
Figure 112015091886990-pct00042
,
Figure 112015091886990-pct00043
,
Figure 112015091886990-pct00044
,
Figure 112015091886990-pct00045
,
Figure 112015091886990-pct00046
,
Figure 112015091886990-pct00047
,
Figure 112015091886990-pct00048
,
Figure 112015091886990-pct00049
,
Figure 112015091886990-pct00050
,
Figure 112015091886990-pct00051
,
Figure 112015091886990-pct00052
,
Figure 112015091886990-pct00053
,
Figure 112015091886990-pct00054
,
Figure 112015091886990-pct00055
,
Figure 112015091886990-pct00056
,
Figure 112015091886990-pct00057
,
Figure 112015091886990-pct00058
,
Figure 112015091886990-pct00059
,
Figure 112015091886990-pct00060
,
Figure 112015091886990-pct00061
,
Figure 112015091886990-pct00062
,
Figure 112015091886990-pct00063
,
Figure 112015091886990-pct00064
,
Figure 112015091886990-pct00065
,
Figure 112015091886990-pct00066
,
Figure 112015091886990-pct00067
,
Figure 112015091886990-pct00068
, 및
Figure 112015091886990-pct00069
; 여기서 화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 카보닐 탄소는 고리 B 상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00070
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00071
,
Figure 112015091886990-pct00072
,
Figure 112015091886990-pct00073
,
Figure 112015091886990-pct00074
,
Figure 112015091886990-pct00075
,
Figure 112015091886990-pct00076
,
Figure 112015091886990-pct00077
,
Figure 112015091886990-pct00078
,
Figure 112015091886990-pct00079
,
Figure 112015091886990-pct00080
,
Figure 112015091886990-pct00081
,
Figure 112015091886990-pct00082
,
Figure 112015091886990-pct00083
,
Figure 112015091886990-pct00084
,
Figure 112015091886990-pct00085
,
Figure 112015091886990-pct00086
,
Figure 112015091886990-pct00087
,
Figure 112015091886990-pct00088
,
Figure 112015091886990-pct00089
,
Figure 112015091886990-pct00090
,
Figure 112015091886990-pct00091
; 여기서 화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 카보닐 탄소는 고리 B 상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00092
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00093
,
Figure 112015091886990-pct00094
,
Figure 112015091886990-pct00095
,
Figure 112015091886990-pct00096
,
Figure 112015091886990-pct00097
,
Figure 112015091886990-pct00098
,
Figure 112015091886990-pct00099
,
Figure 112015091886990-pct00100
; 여기서 화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 카보닐 탄소는 고리 B 상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00101
는
Figure 112015091886990-pct00102
,
Figure 112015091886990-pct00103
,
Figure 112015091886990-pct00104
,
Figure 112015091886990-pct00105
,
Figure 112015091886990-pct00106
,
Figure 112015091886990-pct00107
, 및
Figure 112015091886990-pct00108
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 m은 1 또는 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00109
는
Figure 112015091886990-pct00110
,
Figure 112015091886990-pct00111
,
Figure 112015091886990-pct00112
,
Figure 112015091886990-pct00113
,
Figure 112015091886990-pct00114
,
Figure 112015091886990-pct00115
,
Figure 112015091886990-pct00116
, 및
Figure 112015091886990-pct00117
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00118
는
Figure 112015091886990-pct00119
,
Figure 112015091886990-pct00120
,
Figure 112015091886990-pct00121
,
Figure 112015091886990-pct00122
,
Figure 112015091886990-pct00123
,
Figure 112015091886990-pct00124
,
Figure 112015091886990-pct00125
,
Figure 112015091886990-pct00126
, 및
Figure 112015091886990-pct00127
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 m은 1 또는 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00128
은
Figure 112015091886990-pct00129
및
Figure 112015091886990-pct00130
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 R2는 H이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서
Figure 112015091886990-pct00131
는
Figure 112015091886990-pct00132
,
Figure 112015091886990-pct00133
,
Figure 112015091886990-pct00134
, 및
Figure 112015091886990-pct00135
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 m은 1 또는 2이다.
화학식 I, Ib, Ic, Ie, If, Ih, 및/또는 Ii의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00136
는
Figure 112015091886990-pct00137
,
Figure 112015091886990-pct00138
,
Figure 112015091886990-pct00139
, 및
Figure 112015091886990-pct00140
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 R2는 H이다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00141
Ia.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00142
이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00143
,
Figure 112015091886990-pct00144
,
Figure 112015091886990-pct00145
,
Figure 112015091886990-pct00146
,
Figure 112015091886990-pct00147
,
Figure 112015091886990-pct00148
,
Figure 112015091886990-pct00149
,
Figure 112015091886990-pct00150
,
Figure 112015091886990-pct00151
,
Figure 112015091886990-pct00152
,
Figure 112015091886990-pct00153
, 및
Figure 112015091886990-pct00154
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2a는 페닐의 파라 위치에 부착된 그리고 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, Cl, Br, I, -OR3a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 페닐의 메타 또는 오쏘 위치에 부착된 그리고 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2c는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2d는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2e는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3a는 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 W는 N 또는 C이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 적어도 2개의 W는 N이어야 한다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 U는 N 또는 C이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 U는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 U는 C이어야 한다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, G는 NH 또는 O이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 각각의 J는 N 또는 C이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 J는 C이어야 한다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 7의 정수이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00155
,
Figure 112015091886990-pct00156
, 및
Figure 112015091886990-pct00157
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00158
,
Figure 112015091886990-pct00159
,
Figure 112015091886990-pct00160
,
Figure 112015091886990-pct00161
,
Figure 112015091886990-pct00162
,
Figure 112015091886990-pct00163
,
Figure 112015091886990-pct00164
,
Figure 112015091886990-pct00165
,
Figure 112015091886990-pct00166
,
Figure 112015091886990-pct00167
,
Figure 112015091886990-pct00168
,
Figure 112015091886990-pct00169
,
Figure 112015091886990-pct00170
,
Figure 112015091886990-pct00171
,
Figure 112015091886990-pct00172
, 및
Figure 112015091886990-pct00173
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00174
,
Figure 112015091886990-pct00175
,
Figure 112015091886990-pct00176
,
Figure 112015091886990-pct00177
,
Figure 112015091886990-pct00178
,
Figure 112015091886990-pct00179
,
Figure 112015091886990-pct00180
,
Figure 112015091886990-pct00181
,
Figure 112015091886990-pct00182
,
Figure 112015091886990-pct00183
,
Figure 112015091886990-pct00184
,
Figure 112015091886990-pct00185
,
Figure 112015091886990-pct00186
,
Figure 112015091886990-pct00187
,
Figure 112015091886990-pct00188
,
Figure 112015091886990-pct00189
,
Figure 112015091886990-pct00190
, 및
Figure 112015091886990-pct00191
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00192
,
Figure 112015091886990-pct00193
,
Figure 112015091886990-pct00194
,
Figure 112015091886990-pct00195
, 및
Figure 112015091886990-pct00196
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00197
,
Figure 112015091886990-pct00198
,
Figure 112015091886990-pct00199
,
Figure 112015091886990-pct00200
,
Figure 112015091886990-pct00201
,
Figure 112015091886990-pct00202
,
Figure 112015091886990-pct00203
,
Figure 112015091886990-pct00204
,
Figure 112015091886990-pct00205
,
Figure 112015091886990-pct00206
, 및
Figure 112015091886990-pct00207
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00208
,
Figure 112015091886990-pct00209
,
Figure 112015091886990-pct00210
,
Figure 112015091886990-pct00211
,
Figure 112015091886990-pct00212
,
Figure 112015091886990-pct00213
,
Figure 112015091886990-pct00214
,
Figure 112015091886990-pct00215
,
Figure 112015091886990-pct00216
,
Figure 112015091886990-pct00217
,
Figure 112015091886990-pct00218
, 및
Figure 112015091886990-pct00219
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00220
,
Figure 112015091886990-pct00221
,
Figure 112015091886990-pct00222
,
Figure 112015091886990-pct00223
,
Figure 112015091886990-pct00224
,
Figure 112015091886990-pct00225
,
Figure 112015091886990-pct00226
,
Figure 112015091886990-pct00227
,
Figure 112015091886990-pct00228
,
Figure 112015091886990-pct00229
,
Figure 112015091886990-pct00230
, 및
Figure 112015091886990-pct00231
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00232
,
Figure 112015091886990-pct00233
,
Figure 112015091886990-pct00234
,
Figure 112015091886990-pct00235
,
Figure 112015091886990-pct00236
,
Figure 112015091886990-pct00237
,
Figure 112015091886990-pct00238
,
Figure 112015091886990-pct00239
,
Figure 112015091886990-pct00240
,
Figure 112015091886990-pct00241
,
Figure 112015091886990-pct00242
,
Figure 112015091886990-pct00243
,
Figure 112015091886990-pct00244
, 및
Figure 112015091886990-pct00245
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2a는 Cl이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 할로겐화물이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 F이다.
화학식 Ia 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 Cl이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 Me이다.
화학식 Id 및/또는 Ig의 구체예에서, R2b는 OH이다.
화학식 Id 및/또는 Ig의 구체예에서, R2b는 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Id 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Id 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Id 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 할로겐화물이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 F이다.
화학식 Ia 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 Cl이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 OH이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 할로겐화물이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 Cl이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 OH이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia, Id, 및/또는 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 H이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 할로겐화물이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 F이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 Cl이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 Me이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 OH이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 OMe이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 CF3이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 CN이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia 및/또는 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 할로겐화물이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 Cl이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 OH이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2f는 -C3-4 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 H이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 할로겐화물이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 Cl이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 OH이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C1-2 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C1-3 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C1-4 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C1-5 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C1-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C2-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C3-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C4-6 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C2-5 알킬이다.
화학식 Ia의 몇몇 구체예에서, R2g는 -C3-4 알킬이다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00246
Ib.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00247
이다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 각각의 M은 N, C, S 및 O로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 두 M 모두 O가 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 두 M 모두 C가 아니다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 Ib의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00248
,
Figure 112015091886990-pct00249
,
Figure 112015091886990-pct00250
,
Figure 112015091886990-pct00251
, 및
Figure 112015091886990-pct00252
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ic)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00253
Ic.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00254
이다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 각각의 M은 N, C, S 및 O으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 하나의 M이 C라면, 다른 M은 N, S, 및 O로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 Ic의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00255
,
Figure 112015091886990-pct00256
,
Figure 112015091886990-pct00257
,
Figure 112015091886990-pct00258
,
Figure 112015091886990-pct00259
, 및
Figure 112015091886990-pct00260
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Id)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00261
Id.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00262
이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00263
,
Figure 112015091886990-pct00264
,
Figure 112015091886990-pct00265
,
Figure 112015091886990-pct00266
, 및 5-6 원 헤테로아릴R2e로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2a는 페닐의 파라 위치에 부착된 그리고 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, Cl, Br, I, -OR3a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 치환기이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2b는 페닐의 메타 위치에 부착된 그리고 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, F, I, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 치환기이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2c는 페닐의 오쏘 위치에 부착된 그리고 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 치환기이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2d는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2e는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3 치환기이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3a는 H, 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, Q는 S 또는 NH이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00267
및
Figure 112015091886990-pct00268
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2a는 H이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2b는 H이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2c는 H이다.
화학식 Id의 몇몇 구체예에서, R2d는 H이다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ie)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00269
Ie.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00270
이다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 각각의 W는 N 또는 C이다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 W는 N이어야 한다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, Q는 S 또는 NH이다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
화학식 Ie의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00271
및
Figure 112015091886990-pct00272
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (If)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00273
If.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00274
이다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 각각의 W는 N 또는 C이다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 If의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00275
및
Figure 112015091886990-pct00276
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ig)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00277
Ig.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00278
이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 고리 B는
Figure 112015091886990-pct00279
,
Figure 112015091886990-pct00280
,
Figure 112015091886990-pct00281
,
Figure 112015091886990-pct00282
, 및 5-6 원 헤테로아릴R2d로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 페닐의 파라 위치에 부착된 치환기이고 그리고 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, F, I, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2b는 페닐의 메타 또는 오쏘 위치에 부착된 치환기이고 그리고 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2c는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2d는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, Q는 O, S, 및 NH로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00283
,
Figure 112015091886990-pct00284
, 및
Figure 112015091886990-pct00285
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 F이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 OH이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 OMe이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 Ig의 몇몇 구체예에서, R2a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ih)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00286
Ih.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00287
이다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 각각의 W는 N 또는 C이다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 W는 N이어야 한다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, Q는 O, S, 및 NH로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.
화학식 Ih의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00288
,
Figure 112015091886990-pct00289
, 및
Figure 112015091886990-pct00290
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (Ii)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00291
Ii.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00292
이고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 B는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 각각의 R1은 고리 A에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3-할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 각각의 R2는 고리 B에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R3b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR3, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 각각의 R3b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 각각의 W는 N 또는 C이다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 W는 C이다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, Q는 O, S, 및 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, m은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, n은 1 내지 7의 정수이다.
화학식 Ii의 몇몇 구체예에서, 고리 A는
Figure 112015091886990-pct00293
,
Figure 112015091886990-pct00294
,
Figure 112015091886990-pct00295
,
Figure 112015091886990-pct00296
,
Figure 112015091886990-pct00297
,
Figure 112015091886990-pct00298
,
Figure 112015091886990-pct00299
,
Figure 112015091886990-pct00300
, 및
Figure 112015091886990-pct00301
로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 몇몇 구체예는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00302
II.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 C는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 R5는 고리 D에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 p는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물이 아니라는 단서조항이 있다:
Figure 112015091886990-pct00303
Figure 112015091886990-pct00304
Figure 112015091886990-pct00305
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 C는 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00306
는
Figure 112015091886990-pct00307
,
Figure 112015091886990-pct00308
,
Figure 112015091886990-pct00309
,
Figure 112015091886990-pct00310
,
Figure 112015091886990-pct00311
,
Figure 112015091886990-pct00312
,
Figure 112015091886990-pct00313
,
Figure 112015091886990-pct00314
,
Figure 112015091886990-pct00315
,
Figure 112015091886990-pct00316
,
Figure 112015091886990-pct00317
,
Figure 112015091886990-pct00318
,
Figure 112015091886990-pct00319
,
Figure 112015091886990-pct00320
,
Figure 112015091886990-pct00321
,
Figure 112015091886990-pct00322
,
Figure 112015091886990-pct00323
,
Figure 112015091886990-pct00324
,
Figure 112015091886990-pct00325
,
Figure 112015091886990-pct00326
, 및
Figure 112015091886990-pct00327
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 p는 1 또는 2이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00328
는
Figure 112015091886990-pct00329
이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 C는 1-2개의 질소를 함유한 6-원 헤테로아릴 고리이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00330
는
Figure 112015091886990-pct00331
,
Figure 112015091886990-pct00332
,
Figure 112015091886990-pct00333
, 및
Figure 112015091886990-pct00334
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 p는 1 또는 2이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00335
는
Figure 112015091886990-pct00336
이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II, IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고 p는 1 또는 2이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 H이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 할로겐화물이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 F이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 Cl이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 Me이다.
화학식 II, IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 OH이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 OMe이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 CF3이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 CN이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, p는 1-3의 정수이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, p는 1-2의 정수이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, p는 2이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, p는 1이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 F이고; 그리고 p는 1이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 F이고; 그리고 p는 2이다.
화학식 II, IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 OH이고; 그리고 p는 1이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 OMe이고; 그리고 p는 1-2의 정수이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C1-2 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C1-3 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C1-4 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C1-5 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C1-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C2-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C3-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C4-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C2-5 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R4는 -C3-5 알킬이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 C는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00337
,
Figure 112015091886990-pct00338
,
Figure 112015091886990-pct00339
,
Figure 112015091886990-pct00340
,
Figure 112015091886990-pct00341
,
Figure 112015091886990-pct00342
,
Figure 112015091886990-pct00343
,
Figure 112015091886990-pct00344
,
Figure 112015091886990-pct00345
,
Figure 112015091886990-pct00346
,
Figure 112015091886990-pct00347
,
Figure 112015091886990-pct00348
,
Figure 112015091886990-pct00349
,
Figure 112015091886990-pct00350
,
Figure 112015091886990-pct00351
,
Figure 112015091886990-pct00352
,
Figure 112015091886990-pct00353
,
Figure 112015091886990-pct00354
,
Figure 112015091886990-pct00355
,
Figure 112015091886990-pct00356
,
Figure 112015091886990-pct00357
,
Figure 112015091886990-pct00358
,
Figure 112015091886990-pct00359
, 및
Figure 112015091886990-pct00360
.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 페닐이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00361
는
Figure 112015091886990-pct00362
,
Figure 112015091886990-pct00363
,
Figure 112015091886990-pct00364
,
Figure 112015091886990-pct00365
,
Figure 112015091886990-pct00366
,
Figure 112015091886990-pct00367
, 및
Figure 112015091886990-pct00368
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 q는 1 또는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00369
는
Figure 112015091886990-pct00370
,
Figure 112015091886990-pct00371
,
Figure 112015091886990-pct00372
,
Figure 112015091886990-pct00373
,
Figure 112015091886990-pct00374
,
Figure 112015091886990-pct00375
,
Figure 112015091886990-pct00376
, 및
Figure 112015091886990-pct00377
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 N, O, 및 S로 구성된 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로아릴이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00378
는
Figure 112015091886990-pct00379
,
Figure 112015091886990-pct00380
,
Figure 112015091886990-pct00381
,
Figure 112015091886990-pct00382
,
Figure 112015091886990-pct00383
,
Figure 112015091886990-pct00384
,
Figure 112015091886990-pct00385
,
Figure 112015091886990-pct00386
,
Figure 112015091886990-pct00387
,
Figure 112015091886990-pct00388
,
Figure 112015091886990-pct00389
,
Figure 112015091886990-pct00390
,
Figure 112015091886990-pct00391
,
Figure 112015091886990-pct00392
,
Figure 112015091886990-pct00393
,
Figure 112015091886990-pct00394
,
Figure 112015091886990-pct00395
,
Figure 112015091886990-pct00396
,
Figure 112015091886990-pct00397
,
Figure 112015091886990-pct00398
, 및
Figure 112015091886990-pct00399
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 q는 1 또는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00400
는
Figure 112015091886990-pct00401
및
Figure 112015091886990-pct00402
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 1-2개의 질소 원자를 함유한 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00403
는
Figure 112015091886990-pct00404
,
Figure 112015091886990-pct00405
,
Figure 112015091886990-pct00406
, 및
Figure 112015091886990-pct00407
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 q는 1 또는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00408
는
Figure 112015091886990-pct00409
,
Figure 112015091886990-pct00410
,
Figure 112015091886990-pct00411
, 및
Figure 112015091886990-pct00412
로 구성된 군에서 선택되고; 그리고 R5는 H이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2OH이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2N(R3b)2이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2NH2이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2NHMe이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2NMe2이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2NHEt이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, 및/또는 R5i는 -CH2NEt2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R5는 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 H이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 할로겐화물이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 Cl이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 Me이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 OH이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 OMe이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CF3이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CN이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, q는 1-4의 정수이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, q는 1-2의 정수이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 Me이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CF3이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 OMe이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F 및 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F 및 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F 및 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CN이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 F 및 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C1-2 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C1-3 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C1-4 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C1-5 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C1-6 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C2-6 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C3-6 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C4-6 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C2-5 알킬이다.
화학식 II 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5는 -C3-5 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C1-2 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C1-3 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C1-4 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C1-5 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C1-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C2-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C3-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C4-6 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C2-5 알킬이다.
화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R6은 -C3-5 알킬이다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고; R5는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; q는 1이고; 그리고 R5는 6-원 고리의 오쏘 탄소에 부착된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 페닐이고, R5는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; q는 1이고; 그리고 R5는 페닐 고리의 오쏘 위치에 부착된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 피리딘이고, R5는 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 선택되고; q는 1이고; 그리고 R5는 피리딘 고리의 오쏘 탄소에 부착된다.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00413
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00414
,
Figure 112015091886990-pct00415
,
Figure 112015091886990-pct00416
,
Figure 112015091886990-pct00417
,
Figure 112015091886990-pct00418
,
Figure 112015091886990-pct00419
,
Figure 112015091886990-pct00420
,
Figure 112015091886990-pct00421
,
Figure 112015091886990-pct00422
,
Figure 112015091886990-pct00423
,
Figure 112015091886990-pct00424
,
Figure 112015091886990-pct00425
,
Figure 112015091886990-pct00426
,
Figure 112015091886990-pct00427
,
Figure 112015091886990-pct00428
,
Figure 112015091886990-pct00429
,
Figure 112015091886990-pct00430
,
Figure 112015091886990-pct00431
,
Figure 112015091886990-pct00432
,
Figure 112015091886990-pct00433
,
Figure 112015091886990-pct00434
,
Figure 112015091886990-pct00435
,
Figure 112015091886990-pct00436
,
Figure 112015091886990-pct00437
,
Figure 112015091886990-pct00438
, 및
Figure 112015091886990-pct00439
; 여기서 화학식 II의 카보닐 탄소는 고리 D상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00440
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00441
,
Figure 112015091886990-pct00442
,
Figure 112015091886990-pct00443
,
Figure 112015091886990-pct00444
,
Figure 112015091886990-pct00445
,
Figure 112015091886990-pct00446
,
Figure 112015091886990-pct00447
,
Figure 112015091886990-pct00448
,
Figure 112015091886990-pct00449
,
Figure 112015091886990-pct00450
,
Figure 112015091886990-pct00451
,
Figure 112015091886990-pct00452
,
Figure 112015091886990-pct00453
,
Figure 112015091886990-pct00454
; 여기서 화학식 II의 카보닐 탄소는 고리 D상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 II의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00455
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00456
,
Figure 112015091886990-pct00457
,
Figure 112015091886990-pct00458
,
Figure 112015091886990-pct00459
,
Figure 112015091886990-pct00460
,
Figure 112015091886990-pct00461
,
Figure 112015091886990-pct00462
; 여기서 화학식 II의 카보닐 탄소는 고리 D상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIa)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00463
IIa.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00464
이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00465
,
Figure 112015091886990-pct00466
,
Figure 112015091886990-pct00467
,
Figure 112015091886990-pct00468
,
Figure 112015091886990-pct00469
, 및
Figure 112015091886990-pct00470
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, R5a는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-5개의 치환기이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, R5b는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, F, I, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, R5c는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, R5d는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, R5e는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 H, 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 A는 N 또는 C이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 적어도 2개의 A는 N이어야 한다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 J는 N 또는 C이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 J는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 J는 C이어야 한다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 U는 N 또는 C이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 U는 C이어야 한다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, Q는 O 또는 N이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00471
,
Figure 112015091886990-pct00472
,
Figure 112015091886990-pct00473
,
Figure 112015091886990-pct00474
,
Figure 112015091886990-pct00475
,
Figure 112015091886990-pct00476
,
Figure 112015091886990-pct00477
,
Figure 112015091886990-pct00478
,
Figure 112015091886990-pct00479
,
Figure 112015091886990-pct00480
,
Figure 112015091886990-pct00481
,
Figure 112015091886990-pct00482
,
Figure 112015091886990-pct00483
,
Figure 112015091886990-pct00484
,
Figure 112015091886990-pct00485
,
Figure 112015091886990-pct00486
,
Figure 112015091886990-pct00487
,
Figure 112015091886990-pct00488
,
Figure 112015091886990-pct00489
,
Figure 112015091886990-pct00490
,
Figure 112015091886990-pct00491
,
Figure 112015091886990-pct00492
,
Figure 112015091886990-pct00493
,
Figure 112015091886990-pct00494
,
Figure 112015091886990-pct00495
, 및
Figure 112015091886990-pct00496
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIa의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00497
,
Figure 112015091886990-pct00498
,
Figure 112015091886990-pct00499
,
Figure 112015091886990-pct00500
,
Figure 112015091886990-pct00501
,
Figure 112015091886990-pct00502
,
Figure 112015091886990-pct00503
,
Figure 112015091886990-pct00504
,
Figure 112015091886990-pct00505
,
Figure 112015091886990-pct00506
,
Figure 112015091886990-pct00507
,
Figure 112015091886990-pct00508
,
Figure 112015091886990-pct00509
,
Figure 112015091886990-pct00510
,
Figure 112015091886990-pct00511
,
Figure 112015091886990-pct00512
,
Figure 112015091886990-pct00513
,
Figure 112015091886990-pct00514
,
Figure 112015091886990-pct00515
,
Figure 112015091886990-pct00516
,
Figure 112015091886990-pct00517
,
Figure 112015091886990-pct00518
, 및
Figure 112015091886990-pct00519
.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIa, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, IIe, 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIa 및/또는 IIb의 몇몇 구체예에서, R5c는 H이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 할로겐화물이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 F이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 Cl이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 Me이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 OH이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIa, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIa 및/또는 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 할로겐화물이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 F이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 Cl이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 Me이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 OH이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 H이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 할로겐화물이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 F이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 Cl이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 Me이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 OH이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 OMe이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 CN이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, IId, 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIa, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIa, IIc, 및/또는 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 -C3-5 알킬이다.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIb)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00520
IIb.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00521
이다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 D는 페닐 및 5-6 원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R5는 고리 D에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 A는 N 또는 C이다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 적어도 2개의 A는 N이어야 한다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 3의 정수이다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IIb의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00522
,
Figure 112015091886990-pct00523
,
Figure 112015091886990-pct00524
,
Figure 112015091886990-pct00525
, 및
Figure 112015091886990-pct00526
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIc)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00527
IIc.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00528
이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00529
,
Figure 112015091886990-pct00530
,
Figure 112015091886990-pct00531
,
Figure 112015091886990-pct00532
,
Figure 112015091886990-pct00533
,
Figure 112015091886990-pct00534
,
Figure 112015091886990-pct00535
, 및
Figure 112015091886990-pct00536
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5a는 페닐의 파라 위치에 부착된 치환기이고 그리고 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C2-3 할로알킬, 요오드화물, -OR6a, 및 C으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5b는 페닐의 메타 위치에 부착된 치환기이고 그리고 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C2-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5c는 페닐의 오쏘 위치에 부착된 치환기이고 그리고 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5d는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5e는 고리 D에 부착된 그리고 비치환 -C2-5 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, F, I, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5h는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 J는 N 또는 C이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 J는 C이어야 한다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, Q는 S 또는 O이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 U는 N 또는 C이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 U는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 U는 C이어야 한다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 3의 정수이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00537
,
Figure 112015091886990-pct00538
,
Figure 112015091886990-pct00539
,
Figure 112015091886990-pct00540
,
Figure 112015091886990-pct00541
,
Figure 112015091886990-pct00542
,
Figure 112015091886990-pct00543
,
Figure 112015091886990-pct00544
,
Figure 112015091886990-pct00545
,
Figure 112015091886990-pct00546
,
Figure 112015091886990-pct00547
,
Figure 112015091886990-pct00548
,
Figure 112015091886990-pct00549
,
Figure 112015091886990-pct00550
,
Figure 112015091886990-pct00551
,
Figure 112015091886990-pct00552
,
Figure 112015091886990-pct00553
,
Figure 112015091886990-pct00554
,
Figure 112015091886990-pct00555
,
Figure 112015091886990-pct00556
,
Figure 112015091886990-pct00557
,
Figure 112015091886990-pct00558
,
Figure 112015091886990-pct00559
, 및
Figure 112015091886990-pct00560
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 H이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 할로겐화물이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 Cl이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 OH이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서 R5f는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 할로겐화물이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 Cl이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 OH이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5f는 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5g는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 H이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 할로겐화물이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 Cl이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 OH이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 1개의 치환기이고 그리고 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 1개의 치환기이고 그리고 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 1개의 치환기이고 그리고 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 1개의 치환기이고 그리고 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIc의 몇몇 구체예에서, R5i는 -C3-5 알킬이다.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IId)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00561
IId.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00562
이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00563
,
Figure 112015091886990-pct00564
,
Figure 112015091886990-pct00565
, 및
Figure 112015091886990-pct00566
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5a는 고리 D에 부착된 그리고 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 1개의 치환기이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5b는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5c는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C2-5 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5d는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5e는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 J는 N 또는 C이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 J는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 J는 C이어야 한다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, Q는 S 또는 O이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 각각의 U는 N 또는 C이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 U는 C이어야 한다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 3의 정수이다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00567
,
Figure 112015091886990-pct00568
,
Figure 112015091886990-pct00569
,
Figure 112015091886990-pct00570
,
Figure 112015091886990-pct00571
,
Figure 112015091886990-pct00572
,
Figure 112015091886990-pct00573
,
Figure 112015091886990-pct00574
,
Figure 112015091886990-pct00575
,
Figure 112015091886990-pct00576
,
Figure 112015091886990-pct00577
,
Figure 112015091886990-pct00578
,
Figure 112015091886990-pct00579
, 및
Figure 112015091886990-pct00580
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IId의 몇몇 구체예에서, R5b는 H이다.
화학식 IId 및/또는 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 H이다.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIe)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00581
IIe.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00582
이고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00583
,
Figure 112015091886990-pct00584
, 및
Figure 112015091886990-pct00585
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5a는 페닐의 파라 위치에 부착된 치환기이고 그리고 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5b는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5c는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C2-5 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5d는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 A는 N 또는 C이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 A는 C이어야 한다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 각각의 U는 N 또는 C이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 U는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 U는 C이어야 한다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00586
,
Figure 112015091886990-pct00587
,
Figure 112015091886990-pct00588
,
Figure 112015091886990-pct00589
,
Figure 112015091886990-pct00590
, 및
Figure 112015091886990-pct00591
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00592
,
Figure 112015091886990-pct00593
,
Figure 112015091886990-pct00594
,
Figure 112015091886990-pct00595
,
Figure 112015091886990-pct00596
,
Figure 112015091886990-pct00597
,
Figure 112015091886990-pct00598
, 및
Figure 112015091886990-pct00599
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5a는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIe의 몇몇 구체예에서, R5a는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IIe 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 H이다.
화학식 IIe 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 1개의 치환기이고 그리고 OMe이다.
화학식 IIe 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IIe 및/또는 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 II의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIf)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00600
IIf.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00601
이고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00602
및 5-원 헤테로아릴R5b로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 R4는 고리 C에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, R5a는 페닐에 각각 부착된 그리고 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된 1-5개의 치환기이다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, R5b는 고리 D에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R6b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR6, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6a는 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 R6b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 각각의 A는 N 또는 C이다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 적어도 하나의 A는 N이어야 하고 그리고 적어도 하나의 A는 C이어야 한다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, Q는 S 또는 O이다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 고리 C는
Figure 112015091886990-pct00603
,
Figure 112015091886990-pct00604
,
Figure 112015091886990-pct00605
,
Figure 112015091886990-pct00606
,
Figure 112015091886990-pct00607
,
Figure 112015091886990-pct00608
,
Figure 112015091886990-pct00609
,
Figure 112015091886990-pct00610
,
Figure 112015091886990-pct00611
,
Figure 112015091886990-pct00612
,
Figure 112015091886990-pct00613
, 및
Figure 112015091886990-pct00614
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIf의 몇몇 구체예에서, 고리 D는
Figure 112015091886990-pct00615
Figure 112015091886990-pct00616
Figure 112015091886990-pct00617
Figure 112015091886990-pct00618
Figure 112015091886990-pct00619
및
Figure 112015091886990-pct00620
로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
본 발명의 몇몇 구체예는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00621
III.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R7은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R9a)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR9, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R8은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R9a)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR9, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R9는 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R9a는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R7은 F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 할로겐화물이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 Cl이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 Me이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 OH이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 OMe이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CF3이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CN이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-4의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-3의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-2의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 Me이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CF3이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 OMe이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F 및 Me; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F 및 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F 및 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CN이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 F 및 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C1-2 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C1-3 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C1-4 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C1-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C1-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C2-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C3-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C4-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C2-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7은 -C3-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, 각각의 R8은 H, F, Cl, Me, OMe, OH, CF3 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 H이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 할로겐화물이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 Cl이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 Me이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 OH이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 OMe이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CF3이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CN이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-4의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-3의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1-2의 정수이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 Me이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CF3이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 OMe이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F 및 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F 및 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F 및 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CN이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 F 및 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C1-2 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C1-3 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C1-4 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C1-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C1-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C2-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C3-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C4-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C2-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R8은 -C3-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C1-2 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C1-3 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C1-4 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C1-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C1-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C2-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C3-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C4-6 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C2-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R9는 -C3-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2OH이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2N(R9a)2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2NH2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2NHMe이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2NMe2이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2NHEt이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 III의 몇몇 구체예에서, R7 및/또는 R8은 -CH2NEt2이다.
화학식 III의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00622
IIIa.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R10은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R11은 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R12는 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R13은 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R13b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 화학식 IIIa의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물이 아니라는 단서조항이 있다:
Figure 112015091886990-pct00623
Figure 112015091886990-pct00624
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H, F, Cl, Me, OMe, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 F, Cl, Me, OMe, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 F이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 Cl이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 Me이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 OMe이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 CF3이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H이고; 그리고 R11은 CN이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 F이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 Cl이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 Me이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 OMe이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 CF3이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 F이고; 그리고 R11은 CN 이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, 각각의 R12는 H, F, Cl, Me, OMe, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 H이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 할로겐화물이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 Cl이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 Me이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 OH이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 OMe이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CF3이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CN이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, q는 1-4의 정수이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, q는 1-3의 정수이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, q는 1-2의 정수이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, q는 2이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 Me이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CF3이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 OMe이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F 및 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F 및 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F 및 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CN이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F 및 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 F 또는 Cl이고; q는 1이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIa의 몇몇 구체예에서, R12는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2OH이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2N(R13b)2이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NH2이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NHMe이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NMe2이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NHEt이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NEt2이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R13은 -C3-5 알킬이다.
화학식 III의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIIb)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00625
IIIb.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R14는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R15는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R16은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R17b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR17, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R17은 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R17b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 화학식 IIIb의 화합물은 다음으로 구성된 군에서 선택된 화합물이 아니라는 단서조항이 있다:
Figure 112015091886990-pct00626
및
Figure 112015091886990-pct00627
.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 Me이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 Et이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-2 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C1-3 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 -C2-3 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 CF3이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 Me이다
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 Et이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-2 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C1-3 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 -C2-3 할로알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 CF3이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, 각각의 R16은 H, F, Cl, Me, OMe, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 H이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 할로겐화물이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 Cl이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 Me이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 OH이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 OMe이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CF3이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CN이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 1-4의 정수이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 1-3의 정수이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 1-2의 정수이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 Me이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CF3이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 OMe이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F 및 Me이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F 및 CF3이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 F 및 OMe이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CN이고; 그리고 q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F 및 CN이고; 그리고 q는 2이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 F 또는 Cl이고; q는 1이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIb 및/또는 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C1-2 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C1-3 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C1-4 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C1-5 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C1-6 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C2-6 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C2-5 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R17은 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2OH이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2N(R17b)2이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NH2이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NHMe이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NMe2이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NHEt이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 IIIb의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NEt2이다.
화학식 III의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIIc)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00628
IIIc.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, 고리 E는
Figure 112015091886990-pct00629
,
Figure 112015091886990-pct00630
,
Figure 112015091886990-pct00631
, 및
Figure 112015091886990-pct00632
로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R10은 H, 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a는 페닐 고리의 파라 위치에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C2-3 할로알킬, Cl, I, -OEt, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12b는 페닐 고리의 메타 위치에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, 요오드화물, -OR13a, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12c는 페닐 고리의 오쏘 위치에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, F, I, -OR13a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12d는 고리 E에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R13b)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR13, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R13은 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R13a는 비치환 -C2-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, 각각의 R13b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 C2-6 알킬이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 C2-5 알킬이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 C2-4 알킬이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12d 및/또는 R13a는 Me이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12b, R12c, R12d 및/또는 R13a는 CF3이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12c 및/또는 R12d는 F이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a는 Cl이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12c, 및/또는 R12d는 CN이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2OH이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2N(R13b)2이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2NH2이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2NHMe이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2NMe2이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2NHEt이다.
화학식 IIIc의 몇몇 구체예에서, R12a, R12b, R12c, 및/또는 R12d는 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 IIIa 및/또는 IIIc의 몇몇 구체예에서, R11은 -CH2NEt2이다.
화학식 III의 몇몇 추가적인 구체예는 화학식 (IIId)의 화합물 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00633
IIId.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R14는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R15는 비치환 -C1-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R16은 페닐 고리에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 비치환 -C1-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R17b)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR17a, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R17a는 비치환 -C3-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, 각각의 R17b는 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, q는 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R17은 -C3-6 알킬이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R17은 -C4-6 알킬이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R17은 -C3-5 알킬이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2OH이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2N(R17b)2이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NH2이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NHMe이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NMe2이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NHEt이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 IIId의 몇몇 구체예에서, R16은 -CH2NEt2이다.
본 발명의 몇몇 구체예는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 염, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 전구약물을 포함한다:
Figure 112015091886990-pct00634
IV.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, 고리 F는
Figure 112015091886990-pct00635
이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, 고리 G는
Figure 112015091886990-pct00636
Figure 112015091886990-pct00637
, 및 5-6 원 헤테로아릴R19d로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 고리 상의 탄소 원자는 카보닐 탄소에 부착된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, 각각의 R18은 고리 F에 부착된 치환기이고 그리고 각각의 발생에서 H, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a는 페닐의 파라 위치에 부착된 치환기이고 그리고 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, F, Br, I, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19b는 페닐의 메타 또는 오쏘 위치에 부착된 치환기이고 그리고 H, 비치환 -C2-6 알킬, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19c는 페닐에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 2-5개의 치환기이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 헤테로아릴 고리에 각각 부착된 그리고 각각의 발생에서 H, -CH2OH, -CH2N(R21)2, -C1-3 할로알킬, 할로겐화물, -OR20, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1-4개의 치환기이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, 각각의 R20은 H, 비치환 -C3-6 알킬, -C1-3 할로알킬, 및 CF3으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, 각각의 R21은 H 및 비치환 -C1-3 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, p는 1 내지 13의 정수이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, r은 1 내지 5의 정수이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00638
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00639
화학식 IV의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00640
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00641
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 H, F, Cl, Me, OMe, CF3, 및 CN으로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 H이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 할로겐화물이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 F이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 Cl이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 Me이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 OH이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 OMe이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 CF3이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 CN이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 F이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 Me이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CF3이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 OMe이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Me이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CF3.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 OMe이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이 둘 모두 CN이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 CN이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19d는 2개의 치환기이고 그리고 이들은 F 및 Cl이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C1-2 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C1-3 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C1-4 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C1-5 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C1-6 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C2-6 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C3-6 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C4-6 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C2-5 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -C3-5 알킬이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2OH이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2N(R13b)2이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2NH2이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2NHMe이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2NMe2이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2NHEt이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2N(Me)(Et)이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서, R19a, R19b, R19c, 및/또는 R19d는 -CH2NEt2이다.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00642
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00643
Figure 112015091886990-pct00644
Figure 112015091886990-pct00645
Figure 112015091886990-pct00646
; 여기서 화학식 IV의 카보닐 탄소는 고리 G 상의 임의의 비치환 탄소와 결합을 형성할 수 있음.
화학식 IV의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00647
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure 112015091886990-pct00648
화학식 IV의 몇몇 구체예에서,
Figure 112015091886990-pct00649
는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
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화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및 IV의 예시적인 화합물은 표 1에 나타난다.
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투여 및 제약학적 조성물
몇몇 구체예는 다음을 포함한 제약학적 조성물을 포함한다:
(a) 본 명세서에서 제공된 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 상응하는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 (b) 제약학적으로 허용되는 담체.
본 명세서에서 제공된 화합물은 또한, 다른 공지된 작용제와 조합하여 (함께 또는 차례로 투여) 유용해질 수 있다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다른 공지된 작용제의 조합으로 치료될 수 있는 질환의 비-제한 예시는 탈모, 특발성 폐 섬유화증, 감음신경성 청력 손실 (SNHL), 척수 손상, 골다공증, 알츠하이머 병, 황반 변성, 및 망막 색소변성증이다.
몇몇 구체예에서, 탈모는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물, 및 미녹시딜 (Rogaine)과 피나스테리드 (Propecia) 중 하나 이상과 조합하여 치료될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 피부과 의사가 모낭을 함유한 피부의 미세이식편을 이식한 후 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물을 함유한 조성물이 적용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 미세이식편은 한 영역의 두피에서 또 다른 영역으로 이식된다.
몇몇 구체예에서, 모발 없이 두피 표면의 외과적 제거인, 두피 축소술 후, 또는 모발이 부족한 근접 영역에 모발이 있는 두피를 옮기는 것을 수반하는, 피판술 후 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물을 함유한 조성물이 적용될 수 있었다.
몇몇 구체예에서, 특발성 폐 섬유화증은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물과 다음 중 하나 이상의 조합으로 치료될 수 있다: 피르페니돈 (Esbriet), 프레드니손, 아자티오프린, N-아세틸시스테인, 인터페론 감마-1b, 보센탄, 닌테다닙 (BIBF 1120), QAX576, 및 항-염증제, 가령 코르티코스테로이드.
몇몇 구체예에서, 감음신경성 청력 손실 (SNHL)은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 요법 중 하나 이상의 조합으로 치료될 수 있다: (a) 줄기세포 및 유전자 요법을 이용한 모발 세포 재생; (b) 보청기; (c) 인공 와우; (d) 이데베논으로 또는 비타민 E과 조합; (e) 항-염증제, 가령 코르티코스테로이드; 또는 (f) 고용량의 비타민 A, C, 및 E, 그리고 마그네슘.
몇몇 구체예에서, 척수 손상은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 요법 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: (a) 척추관으로부터 임의의 골 단편을 제거하고 척추를 안정화하는 수술; (b) 항-염증제, 가령 코르티코스테로이드, 가령 메틸프레드니솔론; (c) 물리치료 및/또는 기계 장치; (d) 하이드로겔 또는 자가-조립 나노섬유의 공동-투여로 축색돌기발아/재생의 촉진; (e) 탄소 나노뷰트의 공동-투여; 또는 (f) 폴리-젖산 미세섬유의 공동-투여.
몇 가지 경우에, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV에 따른 화합물은 하나 이상의 이차 치료제, 가령 본 명세서에서 설명된 골 장애 또는 질병의 치료에서 유용한 치료제와 조합하여 투여된다. 예를 들어, 특정한 이차 치료제는 조직 성장 또는 침윤, 가령 성장 인자를 촉진할 수 있다. 예시적인 성장 인자는 제한없이, 표피 성장 인자 (EGF), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 혈청-유래 성장 인자 (PDGF), 형질전환 성장 인자 (TGF), 부갑상선 호르몬 (PTH), 백혈병 저해 인자 (LIF), 및 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)를 포함한다. 다른 이차 치료제는 골 성장, 가령 골형성 단백질 (미국 특허 번호 제4,761,471호; PCT 공개공보 WO 90/11366), 오스테오게닌 [Sampath, et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113], NaF [Tencer, et al., Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589], 그리고 펩티드 서열, 가령 IKVAV [Tashiro, et al., The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182]을 촉진할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 골다공증은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: 알렌드로네이트 (Fosamax), 리세드로네이트 (Actonel, Atelvia), 이반드로네이트 (Boniva), 졸레드론산 (Reclast, Zometa), 테리파라타이드, 랄록시펜, 데노수맙, 및 스트론튬 라넬레이트.
몇몇 구체예에서, 골다공증은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 요법 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: (a) 전신적 호르몬 요법 (가령, 에스트로겐); (b) 프로게스테론 및/또는 프로게스틴과 접합한 에스트로겐; 그리고 (c) 운동 및/또는 영양의 변화 (가령, 칼슘 및 비타민 D의 공급원의 섭취에서의 증가, 및/또는 비타민 D 및/또는 비타민 K의 공급원의 섭취에서의 증가).
몇몇 구체예에서, 알츠하이머 병은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: 콜린에스테라아제 저해제, 가령 도네페질 (Aricept), 글루타민 (Razadyne), 및 리바스티그민 (Exelon); 메만틴; 또는 뇌에서 형성된 베타-아밀로이드의 양을 감소시키는 차단제 생성.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물을 함유한 조성물은 베타-아밀로이드가 플라크 내로 군집하는 것을 방지하고 신체가 뇌로부터 이를 치우는 것을 돕기 위해 면역화 전략과 조합될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 황반 변성은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물과 다음 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: 베바시주맙 (Avastin), 라니비주맙 (Lucentis), 페갑타닙 (Macugen), 또는 애플리버셉 (Eylea).
몇몇 구체예에서, 황반 변성은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물과 다음 요법 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: (a) 광역동 치료 (PDT) (몇 가지 경우에 베르테포르핀 (Visudyne)과 같은 화합물과 조합); (b) 레이저 치료; 또는 (c) 항산화 비타민 및/또는 아연의 증가된 비타민 섭취. 다음 비타민은 다음과 같은 것으로 제안된다: 비타민 C, 비타민 E, β-카로틴 (종종 비타민 A로서), 아연 (산화아연으로서), 그리고 구리.
몇몇 구체예에서, 망막 색소변성증은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV와 다음 활성제 또는 요법 중 하나 이상을 조합하여 치료될 수 있다: (a) 비타민 A 팔미테이트; (b) Argus II 망막 이식; (c) UF-021 (Ocuseva); (d) 줄기세포 및/또는 유전자 요법; 또는 (e) 피카추린.
본 명세서에서 개시된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 투여는 경구로, 피하로, 정맥 내로, 림프관 내로, 비강 내로, 국소적으로, 경피로, 복강 내로, 근육 내로, 폐 내로, 질로, 직장으로, 치과적으로, 신경-치과적으로, 안구 내로, 결막하로, 전안실 주사를 통해, 유리체 내로, 복강 내로, 척추강 내로, 낭 내로, 흉막 내로, 상처 관개를 통해, 볼 내로, 복부 내로, 관절 내로, 귀 내로, 기관지 내로, 관절낭 내로, 뇌막 내로, 흡입을 통해, 기관내 또는 기관지내 주입을 통해, 폐강 내로 직접적인 주입을 통해, 척수 내로, 활액 내로, 흉부 내로, 흉관 삽입술을 통해, 경막 외로, 고막 내로, 조 내로, 혈관 내로, 심실 내로, 골 내로, 감염된 뼈의 관개를 통해, 또는 보철 장치와의 임의의 혼합의 일부로서 적용을 통한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 유사한 효용의 역할을 하는 작용제에 대한 투여의 허용되는 방식 중 어느 하나를 통해 이루어질 수 있다. 몇몇 구체예에서, 화합물은 경구로 또는 비경구로 투여된다.
제약학적 용도로 의도되는 본 명세서에서 제공된 화합물은 결정체 또는 무정형 산물로서 투여될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 조성물은 고체, 반-고체, 액체, 용액, 콜로이드, 리포좀, 에멀젼, 현탁액, 복합체, 코아세르베이트 및 에어로졸을 포함할 수 있다. 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸, 이식, 제어 방출 등과 같은 제형이 본 명세서에 제공된다. 제형은 침전, 결정화, 제분, 분쇄, 초임계 유체 가공처리, 코아르베이션(coacervation), 복합 코아르베이션, 캡슐화, 에멀젼화, 복합체 형성, 냉동 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어, 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 전자파 또는 무선주파수 건조도 또한 이용될 수 있다. 화합물은 또한, 예정된 속도로 지연된 및/또는 정기적인, 박동성 투여를 위해 데포(depot) 주사, 삼투압 펌프, 알약 (정제 및/또는 캡슐), 경피 (전자전달을 포함) 패치, 이식 등을 비롯한 완효성 방출 또는 제어 방출 제형으로 투여될 수 있다.
제어-방출 시스템은 즉시 방출 성분(들), 박동성 방출 성분(들), 지연 방출 성분(들), 지속 방출 성분(들), 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 매트릭스, 저장/막, 삼투압 펌프, 또는 이의 하이브리드의 형태로 있을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 제어-방출 시스템은 폴리머 담체 또는 폴리머성 자치, 가령 미셀, 나노입자, 미소구체, 하이드로겔, 그리고 다른 유형의 폴리머 담체 또는 장치에 갇히거나 그렇지 않으면 편입된 또는 커플링된 화합물을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 제어-방출 시스템은 본 명세서에서 제공된 화합물을 연장된 기간의 시간 동안 제어되는 속도로 전달한다. 또 다른 구체예에서, 제어-방출 시스템은 화합물이 필요한 곳과 가까이에서의 공간적 배치로 화합물의 작용을 국소화한다. 또 다른 구체예에서, 제어 방출 시스템은 특정한 세포 유형으로 화합물의 표적된 전달을 포함한다.
화합물은 단독으로 또는 더욱 전형적으로 기존 제약학적 담체, 부형제, 희석제 등과 조합하여 투여될 수 있다. 용어 "부형제"는 본 명세서에서 제공된 화합물(들) 외의 임의의 성분을 설명하는 데에 본 명세서에서 사용된다. 제약학적으로 허용되는 부형제는 이온 교환체; 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 자가-에멀젼화 약물 전달 시스템 (SEDDS) 가령 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 제약학적 제형, 가령 트윈, 폴록사머 또는 다른 유사한 폴리머성 전달 매트릭스에서 이용되는 계면활성제; 혈청 단백질, 가령 인간 혈청 알부민; 완충 물질, 가령 포스페이트, 트리스, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 물, 염, 전해질, 가령 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐-클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이드, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 폴리머, 및 양모지를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로덱스트린, 가령 α-, β-, 및 γ-사이클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 가령 2- 및 3-하이드록시프로필-b-사이클로덱스트린, 또는 다른 가용성 유도체를 비롯한, 하이드록시알킬사이클로덱스트린은 본 명세서에서 설명된 화합물의 전달을 증진시키는 데에 또한 이용될 수 있다. 비-독성 담체로부터 구성되는 균형과 함께 0.005% 내지 100%의 범위에서 본 명세서에서 설명된 바와 같은 화합물을 함유한 제형 또는 조성물이 제조될 수 있다. 고려되는 조성물은 0.001%-100% 유효 성분, 한 가지 구체예에서, 0.1-95%, 또 다른 구체예에서 75-85%, 추가적인 구체예에서 20-80%을 함유할 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법이 공지되고, 또는 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 것이다; 예를 들어, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)을 참고한다.
한 가지 구체예에서, 조성물은 알약 또는 정제와 같은 단위 제형의 형태를 취할 수 있고 따라서 조성물은 유효 성분과 함께, 희석제, 가령 락토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트 드이 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트 등; 그리고 결합제, 가령 전분, 검 아카시아, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 등을 함유할 수 있다. 또 다른 고체 제형에서, 분말, 마룸(marume), 용액 또는 현탁액 (가령, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일, PEG 폴록사머 124 또는 트리글리세라이드)은 건조 분말로서 또는 캡슐 (젤라틴 또는 셀룰로오스계 캡슐)내 캡슐화된다. 두 가지 유효 성분이 물리적으로 분리되는 단위 제형이 또한 고려된다; 가령, 각각의 약물의 과립을 가진 캡슐 (또는 캡슐내 정제); 이중층 정제; 2-구획 겔 캡 등. 장용피 또는 지연 방출 경구 제형도 또한 고려된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 조성물은 일시적인 또는 영구적인 이식물, 스펀지, 폴리머, 또는 겔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 의료 기구를 위한 화합물-용리 조성물 (가령, 제어 방출)로서 이용된다.
본 발명의 구체예에 따른 이식물은 (i) 고관절 (ii) 뼈 단편, 조각, 또는 부분을 서로 결합 또는 부착시키는 것으로 의도되는 나사, 캐뉼러가 삽입된 나사, 못, 망, 케이지, 와이어, 핀, 수내 못, 막대, 기둥, 앵커, 및 평판, (iii) 골외 고정기, 가령 단일측면, 다중평면 또는 하이브리드 고정기, (iv) 척추에 대한 퇴행성 불안정, 골절, 종양, 및 기형의 치료를 위해 의도되는 이식물, (v) 하악골, 얼굴-중앙부 또는 두개골의 골절 치료, 복원, 및 보정을 위해 의도되는 두개-안면 이식물, (vi) 외과용 스텐트, 콜라겐 스텐트, 수내 골 스텐트, (vii) 전방 십자 인대 (ACL) 및/또는 후방 십자 인대 (PCL) 복원 시스템, 및 (viii) 치아 임플란트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 정형외과 이식물이다.
제약학적으로 투여가능한 액체 조성물은 예를 들어, 용액, 콜로이드, 리포좀, 에멀젼, 복합체 (포접 화합물(inclusion complex)을 포함), 코아세르베이트, 또는 현탁액을 형성하기 위해 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물 그리고 담체 (가령, 물, 염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등)내 제약학적 어쥬번트를 용해시킴으로써, 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 요망되는 경우, 제약학적 조성물은 또한, 보조 물질, 가령 습윤제, 에멀젼화제, 공동-용매, 가용화제, pH 완충제 등 (가령, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 및 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등)을 함유할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 경구 전신 전달을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.25 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 전신 전달을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.25 mg/Kg 내지 약 20 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 국소 전달을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.050 μg/Kg 내지 약 50 μg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 국부 전달을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.1 μg/cm2 내지 약 20 μg/cm2이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 1.0 μg/눈 내지 약 1 mg/눈이다.
몇몇 구체예에서, 화합물-용리 이식물 내로 적하되는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.1 μg/Kg 내지 약 1 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 폐 전달을 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 1 μg/용량 내지 약 15 mg/용량이다.
몇몇 구체예에서, 비경구 투여를 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 약 0.05 mg/Kg 내지 약 15 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 인간에서 약 2.0 mg/Kg 내지 약 13 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물의 단위 투약량은 인간에서 약 3.0 mg/Kg 내지 약 12 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 인간에서 약 4.0 mg/Kg 내지 약 11 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물의 단위 투약량은 인간에서 약 5.0 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg이다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 단일 투여에 적합한 단위 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 하루 두 번 투여에 적합한 단위 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 하루 세 번 투여에 적합한 단위 제형으로 제공된다.
주사가능 물질은 액상 용액, 콜로이드, 리포좀, (포접 화합물와 같은) 복합체, 코아세르베이트, 또는 에멀젼으로서, 현탁액으로서 기준의 형태로, 또는 주사에 앞서 액체에서의 복원에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 본 명세서에서 제공되는 화합물의 백분율은 치료되는 특정 장애, 화합물의 활성, 그리고 환자의 요구에 의존한다. 하지만, 용액에서 약 0.01% 내지 약 10%의 성분 화합물의 백분율이 이용될 수 있고, 그리고 조성물이, 나중에 희석될 수 있는 농축 고체 또는 현탁액이라면, 상기 백분율이 더 높을 수 있다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 용액에서 약 0.01 내지 약 10%의 화합물을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 용액에서 약 0.01 내지 약 5%의 화합물을 포함할 것이다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 용액에서 약 0.01 내지 약 4%의 화합물을 포함할 것이다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 용액에서 약 0.05 내지 약 3%의 화합물을 포함할 것이다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 용액에서 약 0.02 내지 약 2%의 화합물을 포함할 것이다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 96 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 72 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 48 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 24 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 12 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 약 1 내지 약 6시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 지속적인 투약에 적합한 제형으로 제공된다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 1.5 mg/m2 내지 약 300 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 1.5 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 1.5 mg/m2 내지 약 100 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 1.0 mg/m2 내지 약 50 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 50 mg/m2 내지 약 200 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 75 mg/m2 내지 약 175 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 이들 조성물은 약 100 mg/m2 내지 약 150 mg/m2의 용량으로 인간에게 정맥내 주입으로 투여될 수 있다.
농도 및 투약량 값은 또한, 완화되어야 하는 질병의 중증도 및 특이적 화합물에 따라 달라질 수 있다는 점에 주목해야한다. 임의의 특정한 환자에 대하여, 특이적인 투약 도식은 개별적인 요구 그리고 조성물의 투여를 시행하는 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 수 있다는 점, 그리고 본 명세서에서 제시된 농도 범위는 오로지 예시적이고 청구된 조성물의 범위 및 실시에 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 점이 추가로 이해되어야 한다.
한 가지 구체예에서, 조성물은 가령, 네뷸라이저, 정량 흡입기, 아토마이저, 미스터, 에어로졸, 건조 분말 흡입기, 취입기, 액상 점적주사 또는 다른 적합한 장치 또는 기술을 통해 기도 (코와 폐 포함)에 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 코 점막으로 전달하기 위해 의도되는 에어로졸은 코를 통한 흡입을 위해 제공된다. 비강에 전달하기 위하여, 약 5 내지 약 100 마이크론의 흡입된 입자 크기, 예를 들어, 약 10 내지 약 60 마이크론의 입자 크기가 이용될 수 있다. 코 전달을 위하여, 더 큰 흡입된 입자 크기가 이용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 더 큰 입자는 코 점막 상으로의 밀착을 최대화시키거나 투여된 제제가 폐에 퇴적되는 것을 최소화하거나 방지할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 폐에 전달하기 위해 의도되는 에어로졸은 코 또는 입을 통한 흡입을 위해 제공된다. 폐에 전달을 위하여, 흡입된 약 10 μm 미만의 공기역학 입자 크기가 이용될 수 있고, 예를 들어, 약 1 내지 약 10 마이크론의 공기역학 입자 크기가 이용될 수 있다. 흡입된 입자는 용해된 화합물을 함유한 액체 방울, 현탁된 화합물 입자 (화합물이 현탁 배지에서 불용성인 경우)를 함유한 액체 방울, 순수한 화합물의 건조 입자, 부형제와 함께 포함된 화합물, 리포좀, 에멀젼, 콜로이드계, 코아세르베이트, 화합물 나노입자의 응집물, 또는 포매된 화합물 나노입자를 함유한 희석제의 건조 입자로서 정의될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 호흡 전달 (전신 또는 국소 전달)을 위해 의도된 본 명세서에서 개시된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 수성 제제로서, 비-수성 용액 또는 현탁액으로서, 알코올과 함께 또는 알코올 없이 할로겐화된 탄화수소 추진제내 현탁액 또는 용액으로서, 콜로이드계로서, 에멀젼, 코아세르베이트로서, 또는 건조 분말로서 투여될 수 있다. 수성 제제는 수압 또는 초음파 원자화를 이용한 액체 뉴블라이저로 또는 변형된 미세펌프 시스템 (가령, 연무 흡입기, Aerodose®, 또는 AERx® 시스템)으로 에어로졸화될 수 있다. 추진제-기반 시스템은 적합한 가압 정량 흡입기 (pMDI)를 이용할 수 있다. 건조 분말은 화합물 물질을 효과적으로 분산시킬 수 있는 건조 분말 흡입 장치 (DPI)를 이용할 수 있다. 바람직한 입자 크기 및 분포는 적절한 장치를 선택함으로써 얻을 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 조성물은 여러 가지 방법에 의해 귀에 투여될 수 있다. 예를 들어, 정원창 카테터 (가령, 미국 특허 번호 제6,440,102호 및 제6,648,873호)가 이용될 수 있다.
대안으로, 제제는 외이 및 중이 사이에서 이용하기 위해 윅(wick) 내로 편입되거나 콜라겐 스펀지 또는 다른 고형 지지체에 흡수될 수 있다 (가령, 미국 특허 번호 제4,164,559호).
요망되는 경우, 본 발명의 제제는 겔 제제 내로 편입될 수 있다 (가령, 미국 특허 번호 제4,474,752호 및 제6,911,211호).
몇몇 구체예에서, 귀에 전달을 위해 의도된 본 명세서에서 개시된 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 이식된 펌프 및 전달 시스템 (가령, 중이 또는 내이 (와우) 내로 직접 주사를 통해 또는 인공 와우 탐침 전극 채널 또는 와우 내로 측두골를 통한 주사와 같은, 하지만, 이에 제한되지 않는 대안적인 제조 화합물 전달 채널을 통해)을 통해 투여될 수 있다.
다른 옵션은 이 목적을 위해 얇은 필름 내에 새겨진 특수하게 내장된 화합물 전달 채널 (경로)을 가진 전극 또는 다중채널 전극 상에 코팅된 얇은 필름을 통하여 펌프를 통한 전달을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 외부 또는 내부 이식된 펌프 시스템의 저장소로부터 전달될 수 있다.
본 개시의 제제는 또한, 중이, 내이, 또는 와우 내로 고막내 주사에 의해 귀에 투여될 수 있다 (가령, 미국 특허 번호 제6,377,849호 및 일련 번호 제11/337,815호).
치료제의 고막내 주사는 고막 뒤 중이 및/또는 내이 내로 치료제를 주사하는 기술이다. 한 가지 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 제제는 경고막 주사를 통해 정원창막 상에 직접 투여된다, 또 다른 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 이온 채널 조절제 귀-허용 제제는 내이에 비-경고막 기법을 통해 정원창막 상에 투여된다. 추가적인 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 제제는 와우창릉의 변형을 포함한 정원창막에 외과적 기법을 통해 정원창막 상에 투여된다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드, 그리고 합성 폴리머, 가령 폴리비닐피롤리돈, PEG (가령, PEG 연고) 등과 같은 기존 좌제 기제를 함유한, 관장제, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 조제된다.
(용액, 콜로이드, 현탁액, 또는 복합체로서) 화합물의 직장 투여를 위한 좌제는 적합한 비-자극 부형제와 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹고 또는 부식/용해되어 화합물을 방출한다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린 처리된 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 폴록사머, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.
고체 조성물은 화합물의 물리화학 특성, 바람직한 용해 속도, 비용 고려, 그리고 다른 기준에 따라, 여러 가지 상이한 유형의 제형으로 제공될 수 있다. 구체예들 중 하나에서, 고체 조성물은 단일 단위이다. 이것은 1 단위 용량의 화합물이 단일, 물리적 성형 고체 형태 또는 품목에 포함된다는 점을 암시한다. 다시 말해서, 고체 조성물은 단위가 비응집성인 다중 단위 제형와 대조적으로 응집성이다.
고체 조성물을 위한 제형으로서 이용될 수 있는 단일 단위의 예시는 정제, 가령 압축된 정체, 필름-유사 단위, 포일-유사 단위, 웨이퍼, 동결건조된 매트릭스 단위 등을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 고체 조성물은 매우 다공성의 동결건조된 형태이다. 때때로 웨이퍼 또는 동결건조된 정제로도 불리우는 이러한 동결건조물(lyophilizate)은 화합물의 신속한 용해를 허용할 수 있는, 그들의 신속한 붕괴에 유용할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 고체 조성물은 상기 정의된 바와 같은 다중 단위 제형으로서 형성될 수 있다. 다중 단위의 예시는 분말, 과립, 미세입자, 펠렛, 미니-정제, 구슬, 동결건조된 분말 등이다. 한 가지 구체예에서, 고체 조성물은 동결건조된 분말이다. 이러한 분산된 동결건조 시스템은 다수의 분말 입자를 포함하고, 그리고 분말 조제에서 이용되는 동결건조 공정으로 인해, 각각의 입자는 불규칙적이고 다공성의 미세구조를 가지며, 이를 통해 분말이 매우 빠르게 물을 흡수할 수 있어 빠른 용해를 야기한다. 화합물의 빠른 분산과 흡수를 보조하기 위해 비등성 조성물이 또한 고려된다.
신속한 화합물 용해를 성취할 수 있는 또 다른 유형의 다입자 시스템은 화합물로 코팅된 수용성 부형제로부터의 분말, 과립, 또는 펠렛의 시스템이고, 따라서 화합물은 각각의 입자의 바깥 표면에 위치된다. 이러한 유형의 시스템에서, 수용성 저분자량 부형제는 화합물 그리고 몇 가지 경우에, 하나 이상의 추가적인 부형제, 가령 결합제, 기공 형성제, 사카라이드, 당 알코올, 필름-형성 폴리머, 가소제, 또는 제약학적 코팅 조성물에서 사용되는 다른 부형제를 포함한 코팅 조성물로 차후 코팅될 수 있는, 이러한 코팅된 입자의 중심부를 제조하기 위해 유용할 수 있다.
또한, 키트가 본 명세서에서 제공된다. 전형적으로, 키트는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함한다. 특정한 구체예에서, 키트는 가령, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 화합물을 전달하거나 투여하기 위한, 하나 이상의 전달 시스템 그리고 키트의 사용을 위한 지침서 (가령, 환자를 치료하기 위한 사용설명서)를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 키트는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 화합물 또는 조성물 그리고 내용물이 골다공증 및 골관절증; 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 상처 치유, 두개안면 결함, 온콜리틱 골 질환, 파킨슨병, 뇌졸중, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 우울증, 조울증, 및 정신분열증을 비롯한, 중추신경계의 분화 및 발달과 관련된 외상성 뇌 손상; 와우 유모세포 손실과 같은 귀 질환; 습성 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성, 지도성 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르 선천성 흑암시 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 안 질환, 및 탈모, 조혈작용 관련 질환 및 조직 재생 관련 질환을 포함한, 줄기세포의 분화 및 성장과 관련된 질환, 그리고 발달, 줄기세포 분화 및 세포 증식에서의 비정상과 연관된 다른 질병 중 하나 이상을 가진 환자에게 투여되어야 한다는 것을 명시하는 라벨을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물-용리 코팅 또는 제어 방출형 시스템이 본 명세서에서 제공된다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한 의료 기구가 본 명세서에서 제공된다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 생체내 용도를 위해 적합한 삽입물, 스펀지, 폴리머, 연고, 크림 또는 겔 조성물이 본 명세서에서 제공된다.
치료 방법
본 명세서에서 제공된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 비롯한, Wnt 경로의 하나 이상의 구성원의 활성자로서 이용될 수 있고, 따라서 비정상적인 Wnt 신호전달이 원인임을 보여주는 여러 가지 장애 및 질환, 가령 골다공증 및 골관절증; 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 상처 치유, 두개안면 결함, 온콜리틱 골 질환, 파킨슨병, 뇌졸중, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 우울증, 조울증, 및 정신분열증을 비롯한, 중추신경계의 분화 및 발달과 관련된 외상성 뇌 손상; 습성 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성, 지도성 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르 선천성 흑암시 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 안 질환 및 탈모, 조혈작용 관련 질환 및 조직 재생 관련 질환을 포함한, 줄기세포의 분화 및 성장과 관련된 질환 및 발달, 줄기세포 분화 및 세포 증식에서의 비정상과 연관된 다른 질병을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
탈모에 관하여, 표준 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 모낭 발달 및 재생와 연관되었다. 이에 따라, 본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물은 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 조절에 의해 탈모를 치료하는 데에 국부적으로 이용될 수 있다.
신경퇴행성 질환에 관하여, Wnt/β-카테닌 신호 전달 시스템은 중추신경계를 위한 신경세포의 분화와 발달의 역할을 한다. 결과적으로 본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물은 신경퇴화에 관련된 Wnt 신호전달 기능 손실을 재활성화하는 데에 이용될 수 있다.
다른 신경퇴행성 질환도 또한, 본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
더욱 특정하게, 본 명세서에서 설명된 화합물, 조성물, 및 방법으로 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
파킨슨병, 정신분열증, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증 (루게릭 병), 일차성 측삭 경화증 (PLS), 진행성 근위축증 (PMA), 조울증, 우울증, 뇌졸중, 척수 손상, 허혈성 뇌 질환, 간질, 뇌 손상, 및 척수소뇌 실조증 유형 1(SCA1).
안 질환에 관하여, Wnt/β-카테닌 신호 전달 시스템은 모양체 가장자리 구역 (CMZ)에서 망막 전구체 모집단의 유지를 조절하는 것으로 간주되고, 따라서 망막에서 추정되는 줄기세포 인자로서 기능할 수 있다.
다른 안 질환도 또한, 본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.
더욱 특정하게, 본 명세서에서 설명된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 안 질환은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
습성 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성, 지도성 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르 선천성 흑암시 및 녹내장.
줄기세포의 분화 및 성장과 연관된 질환에 관하여, Wnt/ β-카테닌 신호전달은 피부, 장, 뇌, 및 혈액을 비롯한 다수의 상이한 조직에서 줄기세포의 자가-재생에 참여한다. 따라서, 본 명세서에서 설명된 화합물 및 조성물은 발달에서의 비정상과 관련된 장애 및 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본 발명은 환자에서 장애 또는 질환을 치료하기 위하여 Wnt 신호전달을 활성화하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 장애 또는 질환은 신경퇴행성 질환이다.
몇몇 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 파킨슨병, 뇌졸중, 척수 손상, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 치매, 우울증, 조울증, 또는 정신분열증이다.
몇몇 구체예에서, 장애 또는 질환은 안 질환이다.
몇몇 구체예에서, 안 질환은 습성 연령-관련 황반변성, 건성 연령-관련 황반변성, 지도성 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르 선천성 흑암시 및 녹내장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 구체예에서, 장애 또는 질환은 탈모, 조혈작용 관련 질환, 조직 재생 관련 질환 그리고 발달, 줄기세포 분화, 및 세포 증식에서의 비정상과 연관된 다른 질환과 같이 줄기세포의 분화 및 성장과 관련된다.
몇몇 구체예에서, 장애 또는 질환은 골다공증, 골관절증, 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 상처 치유, 점막염 (구강 및 위장), 두개안면 결함, 및 온콜리틱 골 질환이다.
몇몇 구체예에서, 환자는 포유류이다. 몇몇 구체예에서, 환자는 인간이다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 Wnt 경로에서 하나 이상의 단백질을 활성화한다.
몇몇 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 하나 이상의 Wnt 단백질에 의해 유도되는 신호전달을 활성화한다.
몇몇 구체예에서, Wnt 단백질은 다음에서 선택된다: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, 및 WNT16.
몇몇 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 제약학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV 의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
몇몇 구체예에서, 제약학적 조성물은 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물을 포함하고, 여기서 조성물은 의료 기구를 위한 화합물-용리 코팅으로서의 용도 또는 상기 코팅으로의 포함에 적합하다.
실시예
화합물 제조
본 발명의 화합물을 제조하는 데에서 이용되는 개시 물질이 공지되고, 공지된 방법에 의해 만들어지고, 또는 상업적으로 이용가능하다. 본 명세서에서 제공된 화합물과 관련된 전구물질 및 이들 화합물 기능성을 제조하기 위한 방법이 일반적으로 문헌에서 설명된다는 점이 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 것이다. 문헌 및 본 발명을 고려해볼 때 해당 분야의 통상의 기술자는 화합물들 중 어느 하나를 제조할 능력이 있다.
유기 화학 분야의 기술자는 추가적인 지시 없이 조작을 쉽게 수행할 수 있다는 점이 인식되고, 즉 이들 조작을 수행하는 것이 해당 분야의 통상의 기술자의 범위와 실시 내에 속한다는 점이다. 이들은 카보닐 화합물이 이들의 상응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 둘 모두, 에테르화, 에스테르화 및 비누화를 포함한다. 이들 조작은 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) 등과 같은 표준 문서에서 논의된다.
해당 분야의 통상의 기술자는 특정한 반응은 다른 기능성이 분자에서 감춰지거나 보호될 때 가장 잘 수행되고, 따라서 임의의 바람직하지 않은 부반응을 회피하고 및/또는 반응의 수득률을 증가시킨다는 점을 쉽게 인식할 것이다. 해당 분야의 통상의 기술자는 종종 이러한 증가된 수득률을 성취하기 위해 또는 바람직하지 않은 반응을 회피하기 위해 보호기를 활용한다. 이들 반응은 문헌에서 밝혀지고 그리고 또한 해당 분야의 통상의 기술자의 범위 내에 속한다. 다수의 이들 조작의 예시는 예를 들어, T. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 사용된 상표는 단지 예시일 뿐이고 본 발명 시점에 사용된 예시적인 물질을 반영한다. 해당 분야의 통상의 기술자는 많은 변형, 제조 공정 등이 예상된다는 점을 인식할 것이다. 그러므로 이들에서 이용된 예시와 상표는 비-제한적이지만, 해당 분야의 통상의 기술자가 본 발명의 구체예들 중 하나 이상을 수행하는 것을 어떻게 선택할 수 있는 지에 대한 설명은 거의 없다.
(1H) 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR)은 Bruker NMR 분광기 (1H의 대해 Avance TM DRX300, 300 MHz 또는 1H에 대해 Avance TM DRX500, 500 MHz) 또는 Varian NMR 분광기 (1H에 대해 Mercury 400BB, 400 MHz) 상의 명시된 용매에서 측정되었다. 피크 위치는 테트라메틸사일레인으로부터 낮은 장(downfield)에서 백만분율 (ppm)로 나타난다. 피크 다양성은 다음과 같이 표시된다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; ABq, AB 사중항; quin, 오중항; sex, 육중항; sep, 칠중항; non, 구중항; dd, 이중항의 이중항; ddd, 이중항의 이중항의 이중항; d/ABq, AB 사중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; td, 이중항의 삼중항; dq, 사중항의 이중항; m, 다중항.
다음 약어는 명시된 의미를 갖는다:
Ac2O = 아세트산 무수물
BBr3 = 보론 트리브로마이드
BF3*Et2O = 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트
Boc2O = 디-t-부틸 디카보네이트
B(OiPr)3 = 보론 트리-이소프로폭사이드
소금물 = 포화 수성 소듐 클로라이드
CDCl3 = 중소화 클로로폼
CH(OMe)3 = 트리메틸 오쏘포르메이트
Cs2CO3 = 세슘 카보네이트
CuBr2 = 코퍼 (II) 브로마이드
CuI = 코퍼 (I) 아이오다이드 또는 요오드화 제일구리
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포르아미드
DMSO-d6 = 중소화 디메틸설폭사이드
ESIMS = 전자 분무 질량 분석법
EtOAc = 에틸 아세테이트
HCl = 염산
HOAc = 아세트산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
K2CO3 = 포타슘 카보네이트
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤산
MeCN = 아세토니트릴
MeOH = 메탄올
MgSO4 = 마그네슘 설페이트
NaH = 소듐 하이드라이드
NBS = N-브로모석신이미드
NMR = 핵 자기 공명
Pd(Ph3)4 = 테트라키스(트리페닐포스포러스) 팔라듐(0)
PE = 석유 에테르
POCl3 = 포스포러스 옥시클로라이드
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
다음 예시 도식은 독자에게 안내를 위해 제공되고, 그리고 본 명세서에서 제공된 화합물을 만들기 위한 예시적인 방법을 종합적으로 나타낸다. 추가로, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 다음 반응 도식과 예시에 비추어 해당 분야의 통상의 기술자에게 쉽게 명확해질 것이다. 해당 분야의 통상의 기술자는 문헌과 본 발명을 고려해 볼 때 이들 방법에 의한 이들 화합물을 철두철미하게 제조할 능력이 있다. 아래에 도시된 합성 도식에서 사용된 화합물의 넘버링은 단지 이들의 특정한 도식을 의미하며, 본 발명의 다른 섹션에서 동일한 넘버링으로서 이해하거나 동일한 넘버링과 혼동해서는 안 된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
일반적인 절차
본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 도식 1에서 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112015091886990-pct00694
도식 1
도식 1은 알데하이드와 비닐 케톤 전구체로서 만니히(Mannich) 염기의 변형된 스테터(Stetter) 반응으로 비치환 1,4-디케톤 유도체 (V)의 제조를 위한 방법을 설명한다. 만니히 염기를 파라포름알데하이드 및 디메틸아민 하이드로클로라이드와 아릴 메틸 케톤 (II)을 일차 반응시킴으로써 형성하여 3-디메틸아미노-프로판-1-온 (III)을 형성한다. 그 다음, 촉매가 비치환 1,4-디케톤 유도체 (V)를 수득하는 동안 티아졸륨 염을 이용하여 표준 스테터 조건 하에 만니히 염기 (III)를 다양한 아릴 알데하이드 (IV)와 반응시켰다.
본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 도식 2에서 도시되는 바와 같이 메틸 케톤 및 α-브로모 케톤으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112015091886990-pct00695
도식 2
도식 2는 α-브로모 케톤으로 아릴 메틸 케톤의 교차-알돌 축합에서 마그네슘 시약의 적용에 기반한 Kel'in and Kulinkovich [Synthesis (1996) , (3), 330-2]의 방법으로 1,4-디케톤 유도체 (V)의 제조를 위한 방법을 설명한다. 아릴 메틸 케톤 (II)을 디에틸아미도마그네슘 브로마이드 및 산의 존재에서 치환된 α-브로모 케톤 (VI)과 반응시키고 그 다음 TEA로 처리하여 바람직한 1,4-디케톤 유도체 (V)를 생성한다.
본 발명의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, III, IIIa, IIIb, IIIc, IIId, 및/또는 IV의 화합물은 도식3에서 도시된 바와 같이 α-브로모 케톤 및 1,3-디케톤으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112015091886990-pct00696
도식 3
도식 3은 트리케톤 (VIII)을 형성하기 위해 약염기의 존재에서 1,3-디케톤과 α-브로모 케톤 (VI)을 일차 반응시킴으로써 비치환 1,4-디케톤 유도체 (V)의 제조를 위한 방법을 설명한다. 그 다음, 트리케톤 (VIII)을 강염기로 탈벤조일화하여 비치환 1,4-디케톤 유도체 (V)를 수득하였다.
설명적인 화합물 예시
중간체 (XVI)의 제조는 아래 도식 4에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00697
도식 4
단계 1
실온에서 MeCN (500 mL)내 3-메톡시벤젠-1,2-디올 (IX) (15 g, 0.107 mol), 및 NH4OAc (0.83 g, 10.7 mmol)의 용액에 NBS (20 g, 0.112 mol)를 분배 방식 (portion wise)으로 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc (300 mL)로 희석하고, 50% NaHSO3 (200 mL)의 수성 용액, 및 소금물 (200 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 그리고 실리카 겔 칼럼 (100% DCM) 상에서 정제하여 백색 고체로서 3-브로모-6-메톡시벤젠-1,2-디올 (X) (18 g, 82.2 mmol, 76% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.87 (s, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.42 (d, J=8.78Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.78Hz, 1H).
단계 2
DMF (100 mL)내 3-브로모-6-메톡시벤젠-1,2-디올 (X) (18 g, 82.2 mmol), K2CO3 (25 g, 0.18 mol) 및 1,2-디브로모에텐 (18.53 g, 0.98.6 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 그리고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (100% DCM) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 5-브로모-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 (XI) (16 g, 65.3 mmol, 80% 수득률)을 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.86 (s, 3H), 4.35 (dd, J=13.05Hz, 4.27Hz, 4H), 6.42 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.78Hz, 1H ).
단계 3
-78℃에서 무수 THF (150 mL)내 5-브로모-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 (XI) (16 g, 65.3 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (31.5 mL, 78.4 mmol)을 점적하여 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 트리이소 프로필보레이트 (14.8 g, 78.4 mmol)를 점적하여 첨가하기 전에 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 실온까지 데우고 2N HCl (100 mL)로 퀀칭(quenching)하기 전에 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공 하에 농축시켰다. 미가공 고체를 EtOAc/PE로 재결정화시켜 백색 고체로서 8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일보론산 (XII) (12 g, 57.1 mmol, 87.5% 수득률)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.91 (s, 3H), 4.30-4.44 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.58 (d, J=8.28Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.28Hz, 1H).
단계 4
0℃에서 물 (60 mL) 및 THF (60 mL)내 8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일보론산 (XII) (12 g, 57.14 mmol)의 용액에 NaOH (4 g, 0.1 mmol)를 첨가하고 그리고 20분 동안 교반하였다. 0℃에서 이 맑은 용액에 H2O2 (19.4 mL, 0.17 mol)를 점적하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 50% 수성 NaHSO3 (100 mL), 물 (50 mL)로 퀀칭하고 그리고 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. EtOA 층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 농축시켜 미가공 8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올 (XIII) (12 g, 57.1 mmol, 정량 수득률)을 산출하였다. 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 미가공 산물을 이용하였다.
단계 5
DMF (50 mL)내 8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올 (XIII), K2CO3 (10 g, 70.9 mmol), 및 MeI (16g, 0.19mmol)의 용액을 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 그리고 실리카 겔 칼럼을 이용하여 정제하여 황색 오일로서, 8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 (XIV) (3 g, 15.3 mmol, 50% 수득률)을 산출하였다 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.84 (s, 6H), 4.34 (s, 4H), 6.40 (s, 2H).
단계 6
CH3NO2 (25 mL)내 5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신 (XIV) (0.75 g, 3.82 mmol), ZnCl2 (3.13 g, 23 mmol) 및 Ac2O의 용액을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 그리고 소금물 (30 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 (20% EtOAc/PE)으로 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XV) (800 mg, 3.36 mmol, 88% 수득률)를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.64 (s, 3H), 3.89 (d, J=3.26Hz, 6H), 4.37 (dd, J=14.56Hz, 4.77Hz, 4H), 6.96 (s, 1H).
단계 7
EtOAc (20 mL), CHCl3 (20 mL) 및 MeOH (1 mL)내 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XV) (800 mg, 3.36 mmol), CuBr2 (1.13 g, 5.04 mmol)의 용액을 5시간 동안 50-60 ℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 희석하고, 그리고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에 농축시켜 미가공 2-브로모-1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XVI) (1.1 g, 3.47 mmol)을 산출하였다. 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 미가공 산물을 이용하였다.
중간체 (XXIII)의 제조는 아래 도식 5에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00698
도식 5
단계 1
DMF (200 mL)내 1-(2,3,4-트리하이드록시페닐)에탄온 (XVII) (30 g, 0.18 mol), 1,2-디브로모에텐 (33.52 g, 0.18 mol), 및 K2CO3 (74 g, 0.53 mol)의 용액을 N2 하에 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 흑색 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1000 mL)로 희석하고, 그리고 40% EtOAc/PE (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물 (3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서 1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XVIII) (11g, 56.6 mmol, 33% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.58 (s, 3H), 4.35 (s, 4H), 6.45 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.03Hz, 1H), 12.86 (s, 1H).
단계 2
DMF (80 mL)내 1-(5-하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일) 에탄온 (XVIII) (11 g, 56.65 mmol), K2CO3 (15.6 g, 0.113 mol) 및 MeI (16 g, 0.113 mol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 그리고 20% EtOAc/PE (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하여 농축시켜 황색 오일로서 1-(5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XIX) (11 g, 52.8 mmol, 94% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.60 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 6.67 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.03Hz, 1H).
단계 3
DCM (120 mL)내 1-(5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XIX) (11 g, 53 mmol) 및 m-CPBA (55g, 0.23mol)의 용액을 18시간 동안 50-60℃까지 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 그리고 여과시켰다. 여과물을 DCM (250 mL)으로 희석하고 그리고 50% 수성 NaHSO3 용액 (200 mL), 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 소금물로 세척하였다. DCM 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일 아세테이트 (XX) (6 g, 26.8 mmol, 55% 수득률)를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.31 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.19-4.43 (m, 4H), 6.49-6.56 (m, 1H), 6.58-6.65 (m, 1H).
단계 4
HOAc (3 mL), 및 BF3*Et2O (6 mL)내 5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일 아세테이트 (XX) (6 g, 26.8 mmol)의 용액을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 흑색 반응 용액을 냉각시키고, EtOAc (150 mL)로 희석하고 그리고 물 (2 x 50 mL), 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), 및 소금물 (50 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공하에 농축시켰다. 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 바로 미가공 1-(7-하이드록시-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XXI)을 이용하였다.
단계 5
DMF (50 mL)내 미가공 1-(7-하이드록시-8-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 디옥신-6-일)에탄온 (XXI), K2CO3 (10 g, 70.9 mmol), 및 MeI (16g, 0.19mmol)의 용액을 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 그리고 실리카 겔 (20% EtOAc/PE) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XXII) (두 단계에 대해 3 g, 12.6 mmol, 47.0% 수득률)을 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.59 (s, 3H), 3.90 (d, J=5.27Hz, 6H), 4.17-4.27 (m, 2H), 4.28 - 4.41 (m, 2H), 7.09 (s, 1H).
단계 6
EtOAc (20 mL), CHCl3 (20 mL), 및 MeOH (1 mL)의 혼합물내 1-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일) 에탄온 (XXII) (0.5 g, 2.1 mmol), 및 CuBr2 (0.562 g, 2.5 mmol)의 용액을 5시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (60 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL), 소금물 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공 하에 농축시켜, 임의의 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 바로 이용되는 오일로서 미가공 2-브로모-1-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XXIII) (920 mg)을 산출하였다.
중간체 (XXXII)의 제조는 아래 도식 6에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00699
도식 6
단계 1
-78℃에서 교반하면서 무수 DCM (500 mL)내 5-브로모-1,2,3-트리메톡시벤젠 (XXIV) (50 g, 0.2 mol)의 혼합물을 점적하여 BBr3 (167.3 g, 0.66 mol)에 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 실온까지 데우고 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 조 (1000 mL)에 따르고, 그리고 EtOAc (2 x 1000 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 옅은 색의 고체로서 5-브로모벤젠-1,2,3-트리올 (XXV)를 산출하였다. (40 g, 0.195 mol, 96.4% 수득률) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 6.40 (s, 1H), 9.28 (brs, 3H); ESIMS 확인 C6H5BrO3 m/z 205.0 (M+H).
단계 2
DMF (200 mL)내 5-브로모벤젠-1,2,3-트리올 (XXV) (20 g, 97.6 mmol), K2CO3 (23.8 g, 0.146 mol) 및 1,2-디브로모에텐 (20.16 g, 107.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (600 mL)로 희석하고, 그리고 50% EtOAc/PE (3 x 400 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (20% EtOAc/PE) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올 (XXVI)를 산출하였다. (4 g, 17.3 mmol, 17.7% 수득률) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 4.19-4.38 (m, 4H), 5.37 (brs, 1H), 6.62 (d, J=2.01Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.01Hz, 1H); ESIMS 확인 C8H7BrO3 m/z 230.9 (M+H).
단계 3
0℃에서 DCM (200 mL)내 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올 (XXVI) (6 g, 26.0 mmol), 및 TEA (5.3 g, 52 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (3 g, 39 mmol)를 점적하여 첨가하였고, 이후 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)로 퀀칭하였고, 그리고 수층을 분리시켰다. DCM을 소금물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 (20% EtOAc/PE) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일 아세테이트 (XXVII)를 산출하였다. (6.5 g, 23.8 mmol, 91.5% 수득률) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 2.30 (s, 3H), 4.18-4.34 (m, 4H), 6.80 (d, J=2.26Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.26Hz, 1H); ESIMS 확인 C10H9BrO4 m/z 272.9 (M+H).
단계 4
HOAc (20 mL), 및 BF3*Et2O (20 mL)내 7-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일 아세테이트 (XXVII) (6 g, 22.0 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 그리고 물 (2 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 150 mL), 및 소금물 (100 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 임의의 정제 없이 다음 단계를 위해 미가공 1-(7-브로모-5-하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXVIII)을 이용하였다. ESIMS 확인 C10H9BrO4 m/z 273.0 (M+H).
단계 5
DMF (50 mL)내 1-(7-브로모-5-하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXVIII), K2CO3 (6.6 g, 47.6 mmol), 및 MeI (6.76 g, 47.6 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 그리고 실리카 겔 (20% EtOAc/PE) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 1-(7-브로모-5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXIX)을 산출하였다. (2 단계에 대해 3 g, 10.4 mmol, 47.5% 수득률) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 2.50 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.20-4.37 (m, 4H), 6.87 (s, 1H); ESIMS 확인 C11H11BrO4 m/z 287.0 (M+H).
단계 6
DMF:H2O (95:5)(16 mL)내 1-(7-브로모-5-메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXIX) (800 mg, 2.79 mmol의 용액을 30분 동안 80℃에서 가열하였다. 이 용액에 4번에 나눠 25% NaOMe (16 mL MeOH에서 1.44 g의 Na)의 용액을 첨가하였다. 결과적 용액의 온도를 110℃까지 올렸고 그 다음 촉매 CuBr (112 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (40 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 조합된 EtOAc 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 그리고 제조용 TLC로 정제하여 황색 오일로서 1-(5,7-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXX)을 산출하였다. (70 mg, 0.294 mmol, 10.5% 수득률) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 2.47 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.20-4.33 (m, 4H), 6.22 (s, 1H); ESIMS 확인 C12H14O5 m/z 239.1 (M+H).
단계 7
EtOAc (10 mL), CHCl3 (10 mL) 및 MeOH (0.2 mL)내 1-(5,7-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXX) (130 mg, 0.546 mmol), CuBr2 (183 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)로 희석하고, 그리고 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 소금물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 그리고 진공 하에 농축시켜 추가적인 정제 없이 다음 단계를 위해 바로 이용되는 미가공 2-브로모-1-(5,7-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온 (XXXI)를 산출하였다 (170 mg). ESIMS 확인 C12H13BrO5 m/z 317.0 (M+H).
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (XXXIII)의 제조는 아래 도식 7에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00700
도식 7
단계 1
에탄올 (8.0 mL)내 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XXXII) (4.68 g, 26.3 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (2.78 g, 34.1 mmol), 파라포름알데하이드 (1.18 g, 39.4 mmol) 및 12 N HCl (50 μL)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용액을 실온까지 냉각시켰고 그리고 에탄올을 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc로 처리하고, 약간 가열시키고 그리고 초음파 처리하여 미세한 입자로 분산시켰다. 고체를 여과시키고 실온에서 건조시켜 백색 고체로서 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(디메틸아미노) 프로판-1-온 하이드로클로라이드, (7.73 g, 정량 수득률)를 생성하였다. 고체를 약 최소량의 물 (12 mL)에서 냉각시키고 0℃까지 냉각시켰다. NaOH의 20% 수성 용액을 pH=10이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 DCM으로 추출하고, 건조시키고 그리고 증발시켜 무색 오일로서 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(디메틸아미노) 프로판-1-온 (XXXIII)을 생성하였다 (2.485 g, 10.6 mmol, 40.2% 수득률) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ ppm 2.77 (s, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 7.45 (m, 2H); ESIMS 확인 C13H17NO3 m/z 236 (M+H).
다음 중간체는 상기 도식 7에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00701
XXXIV
3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-온 (XXXIV): 황색 오일, (3.9 g, 22.0 mmol, 52.7% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2.81 (s, 6H), 3.40 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.65 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.70 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2Hz, 2H); ESIMS 확인 C11H15NO m/z 178.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00702
XXXV
3-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (XXXV): 황색 오일, (11.8 g, 60.4 mmol, 84.0% 수득률). ESIMS 확인 C11H14FNO m/z 196.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00703
XXXVI
3-(디메틸아미노)-1-(3-플루오로페닐)프로판-1-온 (XXXVI): 황색 오일, (10.3 g, 52.8 mmol, 72.8% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.31 (s, 6H), 2.78 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.47 (dq, J=8.0Hz, J=2.4Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H); ESIMS 확인 C11H14FNO m/z 196.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00704
XXXVII
3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온 (XXXVII): 황색 오일, (12.0 g, 61.5 mmol, 85.0% 수득률). ESIMS 확인 C11H14FNO m/z 196.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00705
XXXVIII
3-(디메틸아미노)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (XXXVIII): 황색 오일, (1.6 g, 6.5 mmol, 24.6% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.27 (s, 6H), 2.72 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.52-7.67 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C12H14F3NO m/z 246.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00706
XXXIX
3-(디메틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (XXXIX): 황색 오일, (7.9 g, 32.2 mmol, 64.0% 수득률). ESIMS 확인 C12H14F3NO m/z 246.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00707
XL
3-(디메틸아미노)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-1-온 (XL): 황색 오일, (9.5 g, 38.7 mmol, 77.0% 수득률). ESIMS 확인 C12H14F3NO m/z 246.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00708
XLI
3-(디메틸아미노)-1-(o-토릴)프로판-1-온 (XLI): 황색 오일, (5.1 g, 26.7 mmol, 71.8% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.28 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.73 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.09 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.27 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C12H17NO m/z 192.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00709
XLII
3-(디메틸아미노)-1-(m-토릴)프로판-1-온 (XLII): 황색 오일, (5.2 g, 27.2 mmol, 73.2% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.30 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.67 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H); ESIMS 확인 C12H17NO m/z 192.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00710
XLIII
3-(디메틸아미노)-1-(p-토릴)프로판-1-온 (XLIII): 황색 오일, (5.1 g, 25.6 mmol, 71.8% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.31 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.77 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 2H); ESIMS 확인 C12H17NO m/z 192.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00711
XLIV
3-(디메틸아미노)-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온 (XLIV): 황색 오일, (3.1 g, 15.0 mmol, 45.6% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.25 (s, 6H), 2.69 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.67 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS 확인 C12H17NO2 m/z 208.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00712
XLV
3-(디메틸아미노)-1-(3-메톡시페닐)프로판-1-온 (XLV): 황색 오일, (5.0 g, 24.1 mmol, 72.4% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.32 (s, 6H), 2.79 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.17 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.12 (dd, J=8.4Hz, J=2.8Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0Hz, 1H); ESIMS 확인 C12H17NO2 m/z 208.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00713
XLVI
3-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로판-1-온 (XLVI): 황색 오일, (5.0 g, 24.1 mmol, 72.4% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.29 (s, 6H), 2.74 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.6Hz, 2H); ESIMS 확인 C12H17NO2 m/z 208.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00714
XLVII
3-(디메틸아미노)-1-(티오펜-2-일)프로판-1-온 (XLVII): 황색 오일, (5.1 g, 27.8 mmol, 69.9% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.30 (s, 6H), 2.77 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5.2Hz, J=0.4Hz, 1H), 7.74 (dd, J=4.0Hz, J=0.8Hz, 1H); ESIMS 확인 C9H13NOS m/z 184 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00715
XLVIII
3-(디메틸아미노)-1-(푸란-2-일)프로판-1-온 (XLVIII): 황색 오일, (4.3 g, 25.7 mmol, 56.6% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.27 (s, 6H), 2.73 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.4Hz, 2H), 6.53 (td, J=3.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.19 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=5.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C9H13NO2 m/z 168 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00716
XLIX
3-(디메틸아미노)-1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로판-1-온 (XLIX): 백색 고체 (7.3 g, 31.5 mmol, 93% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.75-1.77 (m, 4H), 2.79 (s, 6H), 2.78-2.81 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 10.53 (brs, 1H); ESIMS 확인 C15H21NO m/z 232.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00717
L
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (L): 백색 고체 (16.9 g, 76.4 mmol, 100% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.79 (s, 6H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.67 (dd, J=1.7Hz, J=8.2Hz, 1H), 10.51 (brs, 1H); ESIMS 확인 C12H15NO3 m/z 221.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00718
LI
1-(크로만-6-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (LI): 백색 고체 (3.99 g, 17.1 mmol, 99.5% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.95 (quin, J=5.80 Hz, 2H), 2.77-2.85 (m, 9H), 3.37 (t, J=7.14 Hz, 2H), 3.51 (t, J=7.14 Hz, 2H), 4.23 (t, J=5.00 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.51, 2.47 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.20 Hz, 1H), 10.44 (brs, 1H); ESIMS 확인 C14H19NO2 m/z 234.1 (M+H).
크로만-6-카르발데하이드 (LIV)의 제조는 아래 도식 8에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00719
도식 8
단계 1
EtOH (212 mL)내 디메틸아민 하이드로클로라이드 (2.25 g, 27.6 mmol)의 용액에 TEA (3.84 mL, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 이후 2-브로모벤즈알데하이드 (LII) (5.1 g, 27.6 mmol)를 첨가하였고 그리고 반응을 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 NaCNBH3 (3.47 g, 55.1 mmol)을 첨가하였고 그리고 반응을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 거의 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 DCM에서 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 물로 그 다음 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 그리고 농축시켰다. 미가공 산물을 실리카 겔 칼럼 (100% EtOAc→15%헥산/EtOAc) 상에서 정제하여 무색 액체로서 1-(2-브로모페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (LIII) (3.46 g, 16.2 mmol, 58.6% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.19 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.45 (dd, J=1.7Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (dd, J=1.1Hz, J=8.0Hz, 1H); ESIMS 확인 C9H12BrN m/z 213.8 (M+H).
단계 2
N2 하에 -78℃까지 냉각된 THF (25 mL)내 1-(2-브로모페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (LIII)의 용액에 헥산 (3.37 mL, 8.42 mmol)내 2.5M 용액의 nBuLi를 첨가하였다. DMF (0.68 mL, 8.79 mmol)를 첨가하기 전에 1.5시간 동안 N2 하에 -78℃에서 반응을 교반하였다. 1시간 동안 N2 하에 -78℃에서 반응을 교반하였고 그리고 이후 실온까지 데웠다. 감압 하에 용매를 제거하고 실리카 칼럼 (100% CHCl3→10%MeOH/CHCl3) 상에서 정제하여 밝은 황색 오일로서 2-((디메틸아미노)메틸)벤즈알데하이드 (LIV) (305 mg, 1.87 mmol, 25.5% 수득률)를 생성하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.14 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 7.42 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.78 (dd, J=1.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 10.34 (s, 1H); ESIMS 확인 C9H12BrN m/z 163.9 (M+H).
크로만-6-카르발데하이드 (LVII)의 제조는 아래 도식 9에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00720
도식 9
단계 1
HOAc (300 mL)내 아연 가루(zinc dust) (100 g, 1.56 mol)의 현탁액에 크로만-4-온 (LV) (10 g, 67.6 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과물을 물 (500 mL)에 부었고 그리고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 무색 오일로서 크로만 (LVI)을 산출하였다. (8.05 g, 60.0 mmol, 88.7% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.04 (q, J=4.3Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.6Hz, 2H), 4.21 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.72-6.92 (m, 2H), 7.00-7.17 (m, 2H); ESIMS 확인 C9H10O m/z 135.0 (M+H).
단계 2
50℃ 미만에서 30분에 걸쳐 DCE (20 mL)내 크로만 (LVI) (3 g, 22.4 mmol, 1.0 eq) 및 DMF (3.3 g, 45.2 mmol, 2 eq)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (3.4 g, 45.2 mmol, 2 eq)를 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (PE:EtOAc=8:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 크로만-6-카르발데하이드 (LVII)를 산출하였다. (2.0 g, 12.3 mmol, 55.1% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.01 (q, J=45.8Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.24 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 9.79 (s, 1H); ESIMS 확인 C10H10O2 m/z 163.1 (M+H).
벤조[d]옥사졸-5-카르발데하이드 (LXI)의 제조는 아래 도식 10에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00721
도식 10
단계 1
트리메틸 오쏘포르메이트 (200 mL)내 2-아미노-4-브로모페놀 (LVIII) (10 g, 53.5 mmol, 1 eq)의 용액을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 냉각 후, 트리메틸 오쏘포르메이트를 제거하기 위해 용액을 감압 하에 농축시켜 5-브로모벤조[d]옥사졸 (LIX) (10.06 g, 50.8 mmol, 95.0%)을 산출하였다. 추가적인 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.
단계 2
디옥산 (200 mL) 및 물 (10 mL)내 5-브로모벤조[d]옥사졸 (LIX) (10.06 g, 50.8 mmol, 1 eq)의 현탁액에 포타슘 (에테닐)트리플루오로보레이트 (8.17 g, 61 mmol, 1.2 eq)，세슘 카보네이트 (13.8 g, 101.6 mmol, 2 eq) 및 테트라키스(트리페닐포스포러스) 팔라듐(0) (2.9 g, 2.54 mmol, 0.05 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 질소 하에 환류에서 교반하였다. 이후 혼합물을 얼음-물 (200 mL)에 부었고 그리고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 20:1→10:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 5-비닐벤조[d]옥사졸 (LX) (6.11 g, 42.1 mmol, 82.9%)를 산출하였다. 추가적인 정제 없이 다음 반응에서 바로 이용하였다.
단계 3
용액이 청색으로 변할 때까지 -78℃에서 DCM (100 mL)내 5-비닐벤조[d]옥사졸 (LX) (6.1 g, 42.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에 오존 거품을 일게하였다. 이후 용액을 O2로 제거하였고 그 다음 5분 동안 N2로 제거하였다. TEA (12.8 g, 126.3 mmol, 3 eq)를 첨가하였고 그리고 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하였다. 용액을 물 (200 mL)에 부었고 그리고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리된 실리카 겔 (PE:EtOAc = 10:1→1:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 벤조[d]옥사졸-5-카르발데하이드 (LXI) (2.1 g, 14.3 mmol, 33.9%)를 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.4Hz, J=1.2Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS 확인 C8H5NO2 m/z 148.0 (M+H).
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-카르발데하이드 (LXIV)의 제조는 아래 도식 11에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00722
단계 1
3시간에 걸쳐 아세톤 (500 mL)내 2-머캅토페놀 (LXII) (10 g, 79 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아세톤 (100 mL)내 포타슘 카보네이트 (21.8 g, 158 mmol, 2 eq) 및 1,2-디브로모에텐 (14.92 g, 79 mmol, 1 eq)을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과시켰고 그리고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (100% PE) 상에 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인 (LXIII)을 산출하였다. 무색 오일로서 (4.02 g, 26.4 mmol, 33.3%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.14 (t, J=4.6Hz, 2H), 4.43 (t, J=4.6Hz, 2H), 6.71-6.92 (m, 2H), 7.02 (td, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C8H8OS m/z 153.0 (M+H).
단계 2
50℃ 미만에서 30분에 걸쳐 DCE (20 mL)내 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인 (LXIII) (4 g, 26.3 mmol, 1.0 eq) 및 DMF (7.2 g, 47.2 mmol, 2 eq)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드 (3.4 g, 47.2 mmol, 2 eq)를 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 85℃에서 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 10:1→5:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-카르발데하이드 (LXIV)을 산출하였다. 무색 오일로서 (300 mg, 1.67 mmol, 6.3%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.15 (t, J=4.6Hz, 2H), 4.50 (t, J=4.6Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 9.80 (s, 1H); ESIMS 확인 C9H8O2S m/z 181.1 (M+H).
2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르발데하이드 (LXVI)의 제조는 아래 도식 12에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00723
단계 1
2시간에 걸쳐 아세톤 (300 mL)내 2,3-디하이드록시벤즈알데하이드 (LXV) (5 g, 36.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에 아세톤 (50 mL)내 포타슘 카보네이트 (10 g, 72.5 mmol, 2 eq) 및 1,2-디브로모에텐 (6.8 g, 36.2 mmol, 1 eq)을 점적하여 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 30℃에서 교반하였다. 고체를 여과시켰고, 여과물을 진공에서 농축시키고 그리고 실리카 겔 (PE:EtOAc=10:1)상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르발데하이드 (LXVI)를 산출하였다. (4.02 g, 26.4 mmol, 68%) ESIMS 확인 C9H8O3 m/z 165.0 (M+H).
벤조[b]티오펜-5-카르발데하이드 (LXXI)의 제조는 아래 도식 13에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00724
도식 13
단계 1
건조 DMF (10 mL)내 5-브로모벤조[b]티오펜 (LXVII) (1.2 g, 6 mmol), 시안화 아연 (0.66 g, 6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스포러스)팔라듐 (0) (0.65 g, 0.6 mmol)의 용액을 1시간 동안 질소 대기 하에 환류에서 교반하였다. 혼합물을 차가운 물에 부었고 그리고 EtOAc (3x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 미가공 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (LXVIII)을 산출하였다. (0.90 g, 6 mmol, 100%) ESIMS 확인 C9H5NS m/z 160.0 (M+H).
단계 2
물 (50 ml)내 벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 (LXVIII) (0.9 g, 5.1 mmol) 및 LiOH (10 g, 0.24 mol)의 현탁액을 2시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응을 물로 세척하고, 1M HCl로 pH 3까지 산성화하고 그리고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 미가공 벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (LXIX)을 산출하였다. (0.9 g, 5.1 mmol, 88.6%) ESIMS 확인 C9H6O2S m/z 179.1 (M+H).
단계 3
질소 대기 하에 0℃에서 THF (20 mL)내 벤조[b]티오펜-5-카르복실산 (LXIX) (0.9 g, 5.1 mmol)의 용액에 LAH (0.28 g, 7mmol)를 분배하여 첨가하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 20% 수성 NaOH (4 mL)로 세척하고 그리고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 상을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 미가공 벤조[b]티오펜-5-일메탄올 (LXX)을 산출하였다. (~1 g, 추가적인 정제 없이 이용됨) ESIMS 확인 C9H8OS m/z 165.0 (M+H).
단계 4
DCM (20 mL)내 벤조[b]티오펜-5-일메탄올 (LXX) (~1 g, 미가공)의 용액에 산화 망간 (6.36 g, 0.07 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시켰고 그리고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (PE: EtOAc=10:1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고체로서 벤조[b]티오펜-5-카르발데하이드 (LXXI)을 산출하였다. (2 단계에 대해 570 mg, 3.51 mmol, 68.9% 수득률) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7.68 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.11 (s, 1H); ESIMS 확인 C9H6OS m/z 163.0 (M+H).
삼차-부틸 5-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (LXXIII) 및 삼차-부틸 6-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (LXXIV)의 제조는 아래 도식 14에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00725
도식 14
단계 1
DCM (5 mL)내 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르발데하이드 (LXXII) (787 mg, 4.92 mmol, 1 eq)의 용액에 Boc2O (1.13 g, 5.2 mmol, 1.05 eq) 및 DMAP (60 mg, 0.492 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이후, 물 (100 mL)에 붓기 전에 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하고 그리고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였고, 유기상을 조합시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 삼차-부틸 5-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (LXXIII) 및 삼차-부틸 6-포르밀-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (LXXIV)의 혼합물을 산출하였다. (850 mg, 63.5%) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.73 (s, 9H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.4Hz, J=1.2Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); ESIMS 확인 C13H14N2O3 m/z 247.1 (M+H).
다음 중간체는 상기 도식 14에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00726
LXXV
삼차-부틸 5-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (LXXV): 백색 고체, (8.5 g, 34.7 mmol, 50.3% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.70 (s, 9H), 6.70 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.08 (s, 1H); ESIMS 확인 C14H15NO3 m/z 246.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00727
LXXVI
삼차-부틸 5-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (LXXVI): 백색 고체, (1.8 g, 7.3 mmol, 93.3% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.76 (s, 9H), 8.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS 확인 C13H14N2O3 m/z 247.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00728
LXXVIIa & b
삼차-부틸 3-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (LXXVIIa) 및 삼차-부틸 3-포르밀-2H-인다졸-2-카르복실레이트 (LXXVIIb): 백색 고체, (1.6 g, 6.5 mmol, 38.1% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.77 (s, 9H), 7.45 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.4Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.34 (s, 1H); ESIMS 확인 C13H14N2O3 m/z 247.1 (M+H).
실시예 1
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 (1)의 제조는 아래 도식 15에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00729
도식 15
단계 1
TEA (2.0 mL, 14.2 mmol)내 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (XXXIII) (1.05 g, 4.4 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸) 벤즈알데하이드 (LXXVIII) (703 μL, 5.3 mmol)의 용액에 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 (336 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 85℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용액을 냉각시켰고 그리고 초과 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분할시켰다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 농축시켰다. 잔여물을 (100% 헥산→EtOAc/헥산=1:9)를 이용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 불투명한 오일로서 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 1 (127.3 mg, 0.35 mmol, 7.8% 수득률)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.22-3.25 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H15F3O4 m/z 365 (M+H).
다음 화합물은 상기 실시예 1에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00730
2
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 2.
백색 고체 (308.2 mg, 0.98 mmol, 10.4% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.29-3.33 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.33-4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5Hz, J=2.1Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H); ESIMS 확인 C18H15FO4 m/z 315.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00731
9
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 페닐)부탄-1,4-디온 9.
백색 고체 (30 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.39-3.48 (m, 4H), 4.30 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.34 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.94 (AA'BB'사중항, 1H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.64 (t, J=8Hz, 1H), 7.84 (d, J=8Hz, 1H), 8.23 (d, J=8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H); ESIMS 확인 C19H15F3O4 m/z 365.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00732
10
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)부탄-1,4-디온 10.
백색 고체 (25 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.45 (s, 4H), 4.32 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.35 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.96 (AA'BB'사중항, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.16 (d, J=8Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H15F3O4 m/z 365.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00733
11
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 11.
백색 고체 (35 mg, 0.11 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.42 (s, 4H), 4.31 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.35 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.95 (AA'BB'사중항, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.48 (q, J=5.6Hz, 1H), 7.60 (dd, J=4Hz, J=2.4Hz, 2H), 7.73 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.85 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H15FO4 m/z 314.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00734
12
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 12.
백색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.33 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.24-4.38 (m, 4H), 6.92 (AA'BB'사중항, 1H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.47 (dt, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.76 (dd, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H18O5 m/z 327.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00735
13
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 13.
백색 고체 (13 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.37-3.43 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.29-4.33 (m, 2H), 4.33-4.37 (m, 2H), 6.95 (AA'BB'사중항, 1H), 7.12 (dd, J=4Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.56 (t, J=2.4Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H18O5 m/z 327.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00736
16
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)-4-(2-(트리플루오로메틸) 페닐)부탄-1,4-디온 16.
황색 오일 (16 mg, 0.04mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.13-3.19 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.58Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.76Hz, 1H), 7.62-7.80 (m, 5H); ESIMS 확인 C19H15F3O3S m/z 380.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00737
18
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)-4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)부탄-1,4-디온 18.
백색 고체 (52 mg, 0.14 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.24 (dd, J=5.27Hz, J=4.02Hz, 2 H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 4.39-4.49 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.53Hz, 1H),7.67 (dd, J=8.66Hz, J=2.13Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.28Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.28Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H15F3O3S m/z 380.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00738
19
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 19.
황색 오일 (11 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.14-3.18 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.24 (td, J=7.76, 1.00Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.53, 2.26Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.91 (td, J=7.65, 2.01Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H15FO3S m/z 330.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00739
21
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)-4-(4-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 21.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.15-3.20 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 4H), 4.49-4.58 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.70 (dd, J=8.53Hz, J=2.26Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H); ESIMS 확인 C17H15NO4 m/z 330.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00740
28
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사티인-6-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 28.
백색 고체 (8 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.14-3.20 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.71 (dd, J=8.53Hz, J=2.26Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.26Hz, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H); ESIMS 확인 C18H16O3S m/z 312.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00741
61
1-(크로만-7-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 61.
황색 오일 (30 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.84 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.28Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.4207.52 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 3H); ESIMS 확인 C20H20O4 m/z 325.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00742
68
1-(크로만-6-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 68.
황색 오일 (35 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.99-2.08 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.04Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.32Hz, 2H), 4.26 (t, J=5.28Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.52Hz 1H), 7.66 (t, J=7.52Hz, 1H), 7.69-7.83 (m, 4H); ESIMS 확인 C20H17F3O3 m/z 363.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00743
69
1-(크로만-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 69.
백색 고체 (52 mg, 0.14 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1.90-2.03 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.37 (d, J=2.76Hz, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.53Hz, J=2.26Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.05 (d, J=7.78Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.78Hz, 1H); ESIMS 확인 C20H17F3O3 m/z 363.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00744
71
1-(크로만-6-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 71.
백색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.98-2.11 (m, 2H), 2.85 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 4H), 4.26 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.16 (ABX 사중항, 1H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (d, J=2Hz, 1H), 7.91 (dt, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H17FO3 m/z 313.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00745
76
1-(크로만-6-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 76.
백색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.04 (quin, J=6Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.33-3.46 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.26 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.80 (A2X 이중항, 2H), 8.03 (d, J=8.8Hz, 2H); ESIMS 확인 C20H20O4 m/z 325.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00746
80
1-(크로만-6-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 80.
백색 고체 (16 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.05 (q, J=6.4Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.41 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.44 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.26 (t, J=5.2Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2Hz, 2H), 8.05 (d, J=7.2Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H18O3 m/z 295.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00747
210
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 210.
백색 고체 (66 mg, 0.19 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.26 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.40 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 2H); ESIMS 확인 C18H13F3O4 m/z 350.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00748
213
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 213.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.32-3.40 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.17 (dd, J=11.17, 8.41Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.65Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.16, 1.63Hz, 1H), 7.91 (td, J=7.65, 1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H13FO4 m/z 301.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00749
214
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 214.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.41 (s, 4H), 6.06 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.29 (dt, J=2.4Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.67 (dd, J=1.2Hz, J=8Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H13FO4 m/z 323.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00750
216
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 216.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.34 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.45 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 6.87 (d, J=8Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.50 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16O5 m/z 313.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00751
217
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(3-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 217.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.35-3.41 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.28Hz, 1H), 7.13 (ddd, J=8.16, 2.64, 1.00Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.91Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.52Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.52, J=1.52Hz, 1H), 7.64 (dt, J=7.84, 1.10Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.03, 1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16O5 m/z 313.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00752
222
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 222.
백색 고체 (48 mg, 0.17 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.39 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.45 (t, J=5.6Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 6.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6Hz, 2H); ESIMS 확인 C17H14O4 m/z 283.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00753
232
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 232.
백색 고체 (11 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.44 (t, J=6Hz, 2H), 3.73 (t, J=6Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (t, J=4Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 8.75 (d, J=4Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H11F2NO4 m/z 320.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00754
235
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 235.
백색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.43 (t, J=6Hz, 2H), 3.50 (t, J=6Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.78 (d, J=2Hz, 1H), 7.91 (dd, J=1.5Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.2Hz, 2H); ESIMS 확인 C17H12F2O4 m/z 318.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00755
238
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(4-(트리플루오로메틸) 페닐)부탄-1,4-디온 238.
백색 고체 (14 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.43 (t, J=6Hz, 2H), 3.51 (t, J=6Hz, 2H), 4.34 (t, J=4Hz, 2H), 4.42 (t, J=4Hz, 2H), 6.91 (t, J=8Hz, 1H), 7.06 (dd, J=1.2Hz, J=8Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.77 (d, J=8Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.4Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H15F3O4 m/z 365.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00756
240
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(3-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 240.
백색 고체 (79 mg, 0.25 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.40 (t, J=6Hz, 2H), 3.48 (t, J=6Hz, 2H), 4.34 (dd, J=4Hz, J=6Hz, 2H), 4.41 (dd, J=4Hz, J=6Hz, 2H), 6.91 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.05 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.38 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.6Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H15FO4 m/z 314.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00757
242
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 242.
백색 고체 (40 mg, 0.12 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.29-3.46 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.35-4.43 (m, 2H), 6.88 (t, J=8Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 3H), 3.34 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.46 (dt, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H18O5 m/z 327.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00758
248
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 248.
백색 고체 (28 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.39-3.54 (m, 4H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.35-4.44 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.4Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.04 (dd, J=1.2Hz, J=8Hz, 2H); ESIMS 확인 C18H16O4 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00759
275
1-(벤조푸란-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 275.
오일 (27 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.34 (t, J=6Hz, 2H), 3.57 (t, J=6Hz, 2H), 6.89 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.2Hz, 1H), 8.05 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); ESIMS 확인 C19H13F3O3 m/z 346.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00760
278
1-(벤조푸란-5-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 278.
백색 고체 (34 mg, 0.11 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.34-3.46-3.52 (m, 2H), 7.12 (t, J=1.50Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.86 (td, J=7.65, 1.76Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.78, 1.76Hz, 1H), 8.13 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.50Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H13FO3 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00761
281
1-(벤조푸란-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 281.
백색 고체 (50 mg, 0.16 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.45-3.53 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.88 (dd, J=2.26, 0.75Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.49 (ddd, J=8.34, 7.34, 1.88Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.65, 1.88Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.78, 1.76Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H16O4 m/z 309.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00762
287
1-(벤조푸란-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 287.
백색 고체 (16 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.47 (m, 2H) 3.47-3.52 (m, 2H) 7.13 (dd, J=2.13Hz, J=0.88Hz, 1H) 7.57 (t, J=7.56Hz, 2H) 7.67 (t, J=6.99Hz, 1H) 7.74 (d, J=8.78Hz, 1H) 8.00 (dd, J=8.53Hz, J=1.76Hz, 1H) 8.02 - 8.06 (m, 2H) 8.14 (d, J=2.26Hz, 1H) 8.44 (d, J=1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H14O3 m/z 279.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00763
288
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 288.
백색 고체 (15 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.31-3.38 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.66Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.78Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.53Hz, 1H), 8.15 (dd, J=1.6Hz, J=8.31Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.51Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H12F3NO3 m/z 348.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00764
291
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 291.
백색 고체 (12 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.45-3.59 (m, 4H), 7.18 (ddd, J=11.23, 8.34, 1.00Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.92 (td, J=7.65, 1.76Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.56, 1.76Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.25Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H12FNO3 m/z 298.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00765
292
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(3-플루오로페닐)부탄-1,4-디온292.
백색 고체 (28 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.45-3.52 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 7.31 (dt, J=1.00Hz, J=8.28Hz, 1H), 7.50 (td, J=8.03Hz, J=5.52Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.87 (dt, J=7.78Hz, J=1.13Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.73Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.51Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H12FNO3 m/z 298.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00766
294
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 294.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.44-3.56 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.95-7.08 (m, 2H), 7.49 (td, J=7.80, 1.50Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.65, 1.63Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.80, 1.50Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.00Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H15NO4 m/z 310.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00767
300
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 300.
백색 고체 (50 mg, 0.18 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.48-3.59 (m, 4H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.60 (tt, J=1.24Hz, J=7.52Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.53Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.17 (dd, J=8.78Hz, J=1.76Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.51Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H13NO3 m/z 280.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00768
301
1-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 301.
백색 고체 (83 mg, 0.23 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.30-3.37 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 7.65 (d, J=5.27Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.61Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.76 2H), 7.91 (d, J=5.27Hz, 1H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.53Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.25Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H13F3O2S m/z 362.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00769
307
1-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 307.
갈색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.52 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.97-7.09 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.54 (d, J=5.52Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.78, 1.76Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.52Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.52, 1.24Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.00Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H16O3S m/z 324.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00770
310
1-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 310.
백색 고체 (20 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.50-3.55 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.52Hz, 1H), 7.69 (ddd, J=1.52Hz, J=5.52Hz, J=7.52Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.52Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.02 (dt, J=1.76, J=7.67Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.53Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.51Hz, 1H), 8.77 (d, J=4.79Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H13NO2S m/z 296.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00771
313
1-(벤조[b]티오펜-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 313.
백색 고체 (105 mg, 0.36 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.48 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.91 (d, J=5.52Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.53Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.36Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.53Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.51Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H14O2S m/z 295.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00772
342
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 342.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.2Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.2Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.35 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.95 (AA'BB'사중항, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H18O4 m/z 311.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00773
343
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(m-토릴)부탄-1,4-디온 343.
백색 고체 (13 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.39 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.43 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.30 (d, J=5.2Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.93 (AA'BB'사중항, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.6Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H18O4 m/z 311.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00774
344
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(p-토릴)부탄-1,4-디온 344.
백색 고체 (26 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 4H), 4.30 (d, J=5.6Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6Hz, 2H), 6.93 (AA'BB'사중항, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.94 (d, J=8Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H18O4 m/z 311.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00775
345
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리미딘-5-일)부탄-1,4-디온 345.
백색 고체 (9 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.40 (t, J=6Hz, 2H), 3.48 (t, J=6Hz, 2H), 4.28-4.39 (m, 4H), 6.96 (AA'BB'사중항, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 9.34 (s, 2H), 9.41 (s, 1H); ESIMS 확인 C16H14N2O4 m/z 299.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00776
346
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 346.
백색 고체 (42mg, 0.15 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.29 (t, J=6Hz, 2H), 3.38 (t, J=6Hz, 2H), 4.26-4.31 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 2H), 6.56 (dd, J=2Hz, J=5.2Hz, 1H), 6.92 (AA'BB'사중항, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H); ESIMS 확인 C16H14O5 m/z 287.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00777
358
1-(크로만-6-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 358.
황색 고체 (28 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.99-2.08 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.84 (t, J=6.53Hz, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 2H), 4.26 (t, J=5.28Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.28Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.39 (td, J=7.50, 1.52Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 3H); ESIMS 확인 C20H20O3 m/z 309.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00778
364
1-(크로만-6-일)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 364.
황색 고체 (18 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 1.94 (quin, J=5.02Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.15Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 4.21 (t, J=4.76Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.26 (t, J=4.27Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.77Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H16O3S m/z 301.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00779
365
1-(크로만-6-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 365.
백색 고체 (11 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.04 (quin, J=5.00Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.25 (t, J=5.04Hz, 2H), 6.56 (dd, J=3.51, 1.76Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.28Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.61 (d, J=0.75Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H); ESIMS 확인 C17H16O4 m/z 285.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00780
368
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 368.
백색 고체 (66 mg, 0.22 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 2.37 (s, 3H), 3.24 (t, J=6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 7.06 (d, J=8Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16O4 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00781
374
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 374.
백색 고체 (23 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.30-3.36 (m, 4H), 6.14 (s, 2H), 7.06 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.02, 3.76Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.51Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.28, 1.76Hz, 1H), 8.00 (dd, J=5.02, 1.00Hz, 1H), 8.04 (dd, J=3.76, 1.25Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H12O4S m/z 288.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00782
375
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 375.
백색 고체 (10 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.13-3.20 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.73 (dd, J=3.51, 1.76Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.03Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.76Hz, 1H), 7.49 (d, J=3.86Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.16, 1.63Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.00Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H12O5 m/z 273.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00783
379
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(m-토릴)부탄-1,4-디온 379.
백색 고체 (308.2 mg, 0.98 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.41 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.47 (t, J=5.6Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39 (q, J=8.8Hz, 2H), 7.77 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.90 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H14F2O4 m/z 333.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00784
385
1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 385.
백색 고체 (11 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.33 (t, J=6Hz, 2H), 3.39 (t, J=6Hz, 2H), 6.57 (dd, J=2.5Hz, J=3.5Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.86 (dd, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H10F2O5 m/z 309.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00785
425
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(m-토릴)부탄-1,4-디온 425.
백색 고체 (27 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.58 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.53, 2.01Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H); ESIMS 확인 C19H20O4 m/z 313.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00786
426
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(p-토릴)부탄-1,4-디온 426.
백색 고체 (34 mg, 0.11 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.03Hz, 2H), 7.57 (d, J=2.01Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.41, 2.13Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.71Hz, 2H); ESIMS 확인 C19H20O4 m/z 313.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00787
442
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 442.
백색 고체 (23 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.26 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 2H), 6.56 (dd, J=1.6Hz, J=3.6Hz, 1H), 6.88 (t, J=8Hz, 1H), 7.03 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.35 (dd, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H); ESIMS 확인 C16H14O5 m/z 286.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00788
455
1-(벤조푸란-5-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 455.
백색 고체 (12 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 6.88 (dd, J=2.26, 0.75Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.40 (td, J=7.52, 1.24Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.84 (dd, J=7.65, 1.13Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.78, 1.76Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H16O3 m/z 293.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00789
456
1-(벤조푸란-5-일)-4-(m-토릴)부탄-1,4-디온 456.
백색 고체 (19 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.44 (s, 3H), 3.50 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.53 (d, J=5.2Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71 (d, J=2Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.8Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.37 (s, 1H); ESIMS 확인 C19H16O3 m/z 293.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00790
457
1-(벤조푸란-5-일)-4-(p-토릴)부탄-1,4-디온 457.
백색 고체 (73 mg, 0.25 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 6.89 (dd, J=2.13, 0.88Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.03Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.26Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.72Hz, 2H), 8.06 (dd, J=8.66, 1.88Hz, 1H), 8.37 (d, J=1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C19H16O3 m/z 293.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00791
462
1-(벤조푸란-5-일)-4-(푸란-2-일)부탄-1,4-디온 462.
백색 고체 (25 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.35 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.57 (dd, J=2Hz, J=3.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (d, J=2Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.2Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H12O4 m/z 269.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00792
485
1-(벤조[d]옥사졸-5-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 485.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 7.2 -7.35 (m, 2H), 7.40 (dt, J=1.48Hz, J=7.52Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.33Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.53Hz, J=1.25Hz, 1H), 8.17 (dd, J=1.76Hz, J=8.63Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.51Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H15NO3 m/z 294.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00793
538
1-(2-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 538.
백색 고체 (30 mg, 0.12 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.50 (t, J=6Hz, 2H), 3.70 (t, J=6Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.8Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.86 (dt, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.93 (dt, J=2Hz, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 8.74 (d, J=4Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H12FNO2 m/z 258.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00794
541
1-(피리딘-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 541.
오일 (41 mg, 0.13 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.31 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.50 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.85 (dt, J=1.2Hz, J=7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H), 8.72 (d, J=4.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H12F3NO2 m/z 307.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00795
544
1-(피리딘-2-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 544.
오일 (39 mg, 0.15 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.51 (s, 3H), 3.37 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.38 (dt, J=1Hz, J=7.2Hz, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 8.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.72 (d, J=4.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H15NO2 m/z 254.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00796
547
1-(2-메톡시페닐)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 547.
백색 고체 (40 mg, 0.15 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.84 (dt, J=1.2Hz, J=8Hz, 1H), 8.05 (d, J=8Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H15NO3 m/z 270.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00797
554
1-(푸란-2-일)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 554.
백색 고체 (11 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.32 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.56 (dd, J=1.6Hz, J=3.2Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.50 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.85 (dt, J=1.6Hz, J=7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C13H11NO3 m/z 230.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00798
557
1-(2-플루오로페닐)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 557.
백색 고체 (15 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.35-3.42 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24 (td, J=7.80Hz, J=1.00Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.65 (dd, J=4.89Hz, J=1.13Hz, 1H), 7.83 (dd, J=3.89Hz, J=1.13Hz, 1H), 7.90 (td, J=7.59Hz, J=1.88Hz, 1H); ESIMS 확인 C14H11FO2S m/z 262.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00799
559
1-(티오펜-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 559.
백색 고체 (69 mg, 0.22 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.25-3.31 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 7.27 (dd, J=4.89, 3.89Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.80Hz, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.92 (d, J=7.56Hz, 1H), 8.03 (dd, J=5.04, 1.00Hz, 1H), 8.06 (dd, J=3.76, 1.00Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H11F3O2S m/z 312.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00800
560
1-(티오펜-2-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 560.
백색 고체 (38 mg, 0.15 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.53 (s, 3H), 3.34-3.47 (m, 4H), 7.18 (t, J=4.4Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.8Hz, 1H); ESIMS 확인 C15H14O2S m/z 259.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00801
562
1-(2-메톡시페닐)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 562.
백색 고체 (60 mg, 0.22 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.36 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.16 (dt, J=5.2Hz, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.64 (d, J=4Hz, 1H), 7.78 (dd, J=5.6, J=7.6Hz, 1H), 7.83 (dd, 1H); ESIMS 확인 C15H14O3S m/z 275.0 (M+H).
실시예 2
1-(1H-인돌-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 (261)의 제조는 아래 도식 16에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00802
도식 16
단계 1-2
1,4-디옥산 (3mL)내 3-(디메틸아미노)-1-페닐프로판-1-온 (XXXIV) (120 mg, 0.678 mmol, 1.0 eq)의 잘 교반된 용액에 삼차-부틸 5-포르밀-1H-인돌-1-카르복실레이트 (LXXV)(166 mg, 0.678 mmol, 1.0 eq), 3-에틸-5-(2-하이드록시에티-일)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 (51 mg, 0.203 mmol, 0.3 eq) 및 TEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응을 보여주는 TLC 분석 (PE:EtOAc, 3:1)을 완료하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석시켰다. 산물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 그리고 감압 하에 농축시켜 백색 고체로서 미가공 삼차-부틸 5-(4-옥소-4-페닐부탄오일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (LXXIX) (52 mg)을 산출하였다. 미가공 산물을 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 무수 소듐 카보네이트 (144 mg, 1.36 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 고체를 여과시켰고 그리고 잔여물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 1-(1H-인돌-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 (261)을 산출하였다. (42 mg, 0.15 mmol, 22.3%) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.41 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.56 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.77 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 11.46 (s, 1H); ESIMS 확인 C18H15NO2 m/z 278.0 (M+H).
다음 화합물은 상기 실시예 2에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00803
249
1-(1H-인돌-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 249.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.25-3.32 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 6.62-6.66 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.66Hz, J=1.63Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.99 (d, J=7.53Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H14F3NO2 m/z 346.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00804
252
1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인돌-5-일)부탄-1,4-디온 252.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.51 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H14FNO2 m/z 296.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00805
255
1-(1H-인돌-5-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 255.
백색 고체 (36 mg, 0.12 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.44-3.57 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.69 (ddd, J=3.14, 2.01, 0.88Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.29 (dd, J=3.26, 2.51Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.30Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.78, 1.76Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.66, 1.63Hz, 1H), 8.38-8.46 (m, 2H); ESIMS 확인 C19H17NO3 m/z 308.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00806
258
1-(1H-인돌-5-일)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 258.
백색 고체 (10 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.56-3.65 (m, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 6.70 (ddd, J=3.20Hz, J=2.07Hz, J=1.00Hz, 1H), 7.31 (dd, J=3.14Hz, J=2.38Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.53Hz, J=4.77Hz, J=1.25Hz, 1H), 7.87 (td, J=7.78Hz, J=1.76Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.66Hz, J=1.63Hz, 1H), 8.09 (dt, J=7.84Hz, J=1.10Hz, 1H), 8.42-8.45 (m, 1H), 8.42-8.50 (brs, 1H), 8.71-8.78 (m, 1H); ESIMS 확인 C17H14N2O2 m/z 279.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00807
263
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 263.
백색 고체 (27 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.46-3.62 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.78Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.53Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.78Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.78Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.00Hz, 1H), 8.79 (s, 1H); ESIMS 확인 C18H13F3N2O2 m/z 346.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00808
265
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(2-플루오로페닐)부탄-1,4-디온 265.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.33-3.43 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.85 (td, J=7.72Hz, J=1.88Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.53Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.30 (brd, J=1.51Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.50 (brs, 1H); ESIMS 확인 C17H13FN2O2 m/z 297.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00809
269
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(3-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 269.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.47 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 7.12 (dd, J=2.4Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.38 (t, J=8Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.28 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O3 m/z 309.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00810
274
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 274.
백색 고체 (20 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.40-3.46 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.78Hz, 1H), 8.01-8.09 (m, 2H), 8.35-8.49 (m, 2H), 12.80 (brs, 1H); ESIMS 확인 C17H14N2O2 m/z 279.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00811
314
1-(1H-인돌-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 314.
백색 고체 (27 mg, 0.08 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.23-3.29 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.48 (dd, J=7.42, 0.76Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.52Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.02Hz, 2H), 7.98 (dd, J=7.53, 1.24Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.26 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.97 (br. s., 1H); ESIMS 확인 C19H14F3NO2 m/z 346.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00812
316
1-(1H-인돌-3-일)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 316.
백색 고체 (11 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.18 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.4Hz, 2H), 7.11-7.27 (m, 2H), 7.49 (d, J=8Hz, 1H), 7.94 (d, J=8Hz, 2H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.23 (d, J=8Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 11.97 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H14F3NO2 m/z 345.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00813
317
1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인돌-3-일)부탄-1,4-디온 317.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.33-3.42 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H), 7.17 (dd, J=11.17Hz, J=8.41Hz, 1H), 7.214 (dt, J=0.76Hz, J=7.52Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, H), 7.92 (td, J=7.53Hz, J=1.76 H, 1 H), 7.98 (d, J=3.0Hz, 1H), 8.34-8.42 (m, 1H), 8.74 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H14FNO2 m/z 296.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00814
319
1-(1H-인돌-3-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 319.
백색 고체 (60 mg, 0.20 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.33 (t, J=6.78Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.48 (ddd, J=8.34, 7.34, 1.88Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.65, 1.88Hz, 1H), 7.96 (d, J=3.01Hz, 1H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.84 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H17NO3 m/z 308.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00815
320
1-(1H-인돌-3-일)-4-(3-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 320.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.38 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.13 (dd, J=2.4Hz, J=8Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J=8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (dd, J=3.6 Hz, J=5.2Hz, 1H), 8.74 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H17NO3 m/z 308.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00816
325
1-(1H-인돌-3-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 325.
백색 고체 (16 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.23-3.50 (m, 4H), 7.08-7.26 (m, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.94 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H15NO2 m/z 278.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00817
326
1-(1H-인다졸-3-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 326.
백색 고체 (20 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.36 (t, J=6.27Hz, 2H) 3.71 (dd, J=6.90, 5.65Hz, 2H) 7.33 (ddd, J=8.09, 6.96, 0.75Hz, 1H) 7.45 (ddd, J=8.52Hz, J=7.78Hz, J=1.00Hz, 1H) 7.53-7.62 (m, 2H) 7.67 (t, J=7.64Hz, 1H) 7.76 (dd, J=17.82, 7.53Hz, 2H) 8.35 (td, J=1.00Hz, J=8.14Hz, 1H), 10.57 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H13F3N2O2 m/z 346.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00818
329
1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-3-일)부탄-1,4-디온 329.
백색 고체 (11 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.38-3.45 (m, 2H), 3.47-3.63 (m, 2H), 7.28-7.50 (m, 4H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.86 (td, J=7.65, 1.76Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.28Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H13FN2O2 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00819
332
1-(1H-인다졸-3-일)-4-(2-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 332.
황색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.51-3.59 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.30 (ddd, J=8.09, 7.09, 0.88Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.65, 1.88Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.05Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O3 m/z 309.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00820
334
1-(1H-인다졸-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 334.
백색 고체 (50 mg, 0.16 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.50 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.97 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.32 (d, J=8Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O3 m/z 309.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00821
338
1-(1H-인다졸-3-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 338.
백색 고체 (25 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 3.44-3.50 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=8.04Hz, J=7.50Hz, J=1.00Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.28Hz, J=7.64Hz, J=1.28Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.67 (tt, J=7.28Hz, J=1.24Hz, 1H), 7.69 (td, J=8.28Hz, J=1.00Hz, 1H), 8.01-807 (m, 2H), 8.15 (td, J=9.00, 1.00Hz, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS 확인 C17H14N2O2 m/z 279.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00822
445
1-(1H-인돌-5-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 445.
백색 고체 (14 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.53 (s, 3H), 3.32-3.45 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 2H), 6.68 (ddd, J=3.07, 2.07, 0.88Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.38 (dd, J=7.40, 1.38 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.45, 0.60Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.69, 1.52Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H17NO2 m/z 292.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00823
447
1-(1H-인돌-5-일)-4-(p-토릴)부탄-1,4-디온 447.
백색 고체 (11 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2.43 (s, 3H), 3.48 (t, J=6Hz, 2H), 3.56 (t, J=6Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.96 (dt, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.44 (s, 1H); ESIMS 확인 C19H17NO2 m/z 292.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00824
451
1-(1H-인돌-5-일)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 451.
황색 고체 (17 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.29-3.40 (m, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 6.62 (d, J=2.76Hz, 1H), 7.28 (dd, J=4.89, 3.89 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.75 (dd, J=8.53, 1.51Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.27Hz, 1H), 8.06 (d, J=4.47Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H); ESIMS 확인 C16H13NO2S m/z 284.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00825
495
1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)부탄-1,4-디온 495.
황색 고체 (7 mg, 0.02 mmol). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.49 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.78Hz, 2H), 7.89 (td, J=7.65, 1.76Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.78, 1.51Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.65 (s, 1H); ESIMS 확인 C17H13FN2O2 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00826
497
1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-인다졸-5-일)부탄-1,4-디온 497.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.44-3.51 (m, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.03Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 3H), 8.23 (d, J=1.00Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 10.28 (brs, 1H); ESIMS 확인 C17H13FN2O2 m/z 297.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00827
498
1-(1H-인다졸-5-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 498.
백색 고체 (21 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.26-3.37 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 2H), 7.63 (d, J=9.03Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.39 Hz, 1H), 7.85 (t, J=7.76Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.53Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 13.42 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H13F3N2O2 m/z 347.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00828
503
1-(1H-인다졸-5-일)-4-(p-토릴)부탄-1,4-디온 503.
백색 고체 (15 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 2.40 (s, 3H), 3.40 (t, J=4Hz, 2H), 3.46 (t, J=3.6Hz, 2H), 7.36 (d, J=8Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8Hz, 2H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O2 m/z 293.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00829
507
1-(1H-인다졸-5-일)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 507.
백색 고체 (20 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.49-3.54 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.69 (ddd, J=7.40Hz, J=4.77Hz, J=1.38Hz, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.03 (dt, J=1.76Hz, J=7.52Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (td, J=1.00Hz, J=4.85Hz, 1H), 13.40 (brs, 1H); ESIMS 확인 C16H13N3O2 m/z 280.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00830
513
1-(1H-인다졸-5-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 513.
백색 고체 (18 mg, 0.06 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.40-3.46 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 7.56 (t, J=7.28, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.96 (dd, J=8.78Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 13.39 (brs, 1H); ESIMS 확인 C17H14N2O2 m/z 279.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00831
515
1-(푸란-2-일)-4-(1H-인다졸-5-일)부탄-1,4-디온 515.
백색 고체 (12 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.23 (dd, J=6.78Hz, J=5.27Hz, 2H), 3.47 (dd, J=6.90Hz, J=5.14Hz, 2H), 6.74 (dd, J=3.51Hz, J=1.76Hz, 1H), 7.51 (dd, J=3.51Hz, J=0.75Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.78Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.76Hz, J=8.74Hz, 1H), 8.01 (dd, J=0.76Hz, J=1.52Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 13.40 (brs, 1H); ESIMS 확인 C15H12N2O3 m/z 269.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00832
518
1-(1H-인돌-3-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 518.
황색 고체 (14 mg, 0.05 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 2.39 (s, 3H), 3.22-3.33 (m, 4H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.87 (d, J=7.53Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.03Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 11.97 (brs, 1H); ESIMS 확인 C19H17NO2 m/z 292.2 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00833
524
1-(1H-인돌-3-일)-4-(티오펜-2-일)부탄-1,4-디온 524.
백색 고체 (28 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 3.26-3.37 (m, 4H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.27 (dd, J=4.77Hz, J=3.76Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.43Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.02Hz, 1H), 8.04 (dd, J=3.76Hz, J=1.00Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.54Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H); ESIMS 확인 C16H13NO2S m/z 283.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00834
528
1-(1H-인다졸-3-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 528.
황색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 2.38 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.69 (d. J=8.04Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.52Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.80Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O2 m/z 293 (M+H)
Figure 112015091886990-pct00835
529
1-(1H-인다졸-3-일)-4-(m-토릴)부탄-1,4-디온 529.
백색 고체 (85 mg, 0.29 mmol). 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 2.40 (s, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=8.03Hz, J=7.03Hz, J=1.00Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.53Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.15 (dt, J=8.09Hz, J=0.97Hz, 1H), 13.87 (brs, 1H); ESIMS 확인 C18H16N2O2 m/z 293.1 (M+H).
실시예 3
1-(5,8-디하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (3) 및 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (6)의 제조는 아래 도식 17에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00836
도식 17
단계 1
1,4-디옥산 (3mL)내 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온 (XXXIII) (100 mg, 0.425 mmol, 1.0 eq)의 잘 교반된 용액에 니코틴알데하이드 (LXXX) (55 mg, 0.511 mmol, 1.2 eq), 3-에틸-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 브로마이드 (32 mg, 0.128 mmol, 0.3 eq) 및 TEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응을 보여주는 TLC 분석 (PE:EtOAc 3:1)을 완료하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석하였다. 산물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 무수 Na2SO4로 정제하여 백색 고체로서 1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리딘-3-일)부탄-1,4-디온 (14)을 산출하였다. (13 mg, 0.04 mmol, 10.3% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.43 (s, 4H), 4.27-4.31 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 6.94 (AA'BB'사중항, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.81 (brs, 1H), 9.28 (brs, 1H); ESIMS 확인 C17H15NO4 m/z 298.0 (M+H).
다음 화합물은 상기 실시예 3에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00837
15
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리딘-4-일)부탄-1,4-디온 15.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.32-3.50 (m, 4H), 4.24-4.45 (m, 4H), 6.94 (AA'BB'사중항, 1H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.82 (d, J=6Hz, 2H), 8.84 (d, J=5.6Hz, 2H); ESIMS 확인 C17H15NO4 m/z 298.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00838
207
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 207.
백색 고체 (12 mg, 0.04 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.46 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.69 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.51 (dd, J=4.8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.07 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.74 (d, J=4.4Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H17NO4 m/z 300.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00839
208
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리딘-3-일)부탄-1,4-디온 208.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.53 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=4.8Hz, J=7.6Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 8.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.82 (d, J=3.2Hz, 1H), 9.29 (s, 1H); ESIMS 확인 C17H17NO4 m/z 300.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00840
209
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리딘-4-일)부탄-1,4-디온 209.
백색 고체 (40 mg, 0.13 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.42 (t, J=6Hz, 2H), 3.48 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J=8Hz, 1H), 7.56 (d, J=2Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.2Hz, J=8.4Hz, 2H), 8.85 (dd, J=1.6Hz, J=6Hz, 2H); ESIMS 확인 C17H17NO4 m/z 300.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00841
339
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 339.
백색 고체 (20 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.46 (t, J=6.40Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.30Hz, 2H), 4.24-4.36 (m, 4H), 6.86-6.95 (m, 1H), 7.46 (t, J=4.77Hz, 1H), 7.51-7.61 (m, 2H), 8.95 (d, J=4.90Hz, 2H); ESIMS 확인 C16H14N2O4 m/z 299.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00842
340
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리미딘-4-일)부탄-1,4-디온 340.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.39-3.46 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.91 (dd, J=5.02Hz, J=1.51Hz, 1H), 8.99 (d, J=5.02Hz, 1H), 9.40 (d, J=1.26Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H14N2O4 m/z 299.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00843
341
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(피리다진-3-일)부탄-1,4-디온 341.
백색 고체 (30 mg, 0.10 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.41-3.48 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 4H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.64 (dd, J=8.53Hz, J=5.02Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.53Hz, J=1.76Hz, 1H), 9.33 (dd, J=5.02Hz, J=1.76Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H14N2O4 m/z 299.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00844
362
1-(크로만-6-일)-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 362.
갈색 오일 (175.7 mg, 0.59 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.95 (quin, J=5.50 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.31 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.50 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.00 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5.20 Hz, 2H), 6.84 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 9.04 (d, J=4.94 Hz, 2H); ESIMS 확인 C17H16N2O3 m/z 296.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00845
372
1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 372.
밝은 갈색 고체 (55.2 mg, 0.19 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.38 (t, J=6.10 Hz, 2H), 3.51 (t, J=6.10 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 7.06 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.65 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.23, 1.65 Hz, 1H), 7.74 (t, J=4.81 Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.39 Hz, 2H); ESIMS 확인 C15H12N2O4 m/z 385.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00846
430
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리미딘-5-일)부탄-1,4-디온 430.
백색 고체 (10 mg, 0.03 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.40 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.51 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (d, J=2Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 9.33 (s, 2H), 9.39 (s, 1H); ESIMS 확인 C16H16N2O4 m/z 301.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00847
431
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 431.
백색 고체 (70 mg, 0.23 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.51 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.96 (d, J=4.4Hz, 2H); ESIMS 확인 C16H16N2O4 m/z 301.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00848
432
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리미딘-4-일)부탄-1,4-디온 432.
백색 고체 (40 mg, 0.13 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.48 (t, J=6Hz, 2H), 3.62 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.92 (d, J=4.8Hz, 1H), 9.00 (d, J=5.4Hz, 1H), 9.41 (s, 1H); ESIMS 확인 C16H16N2O4 m/z 301.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00849
433
1-(3,4-디메톡시페닐)-4-(피리다진-3-일)부탄-1,4-디온 433.
백색 고체 (70 mg, 0.23 mmol). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.52 (t, J=6Hz, 2H), 3.84 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.62-7.74 (m, 2H), 8.15 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 9.36 (dd, J=2Hz, J=4.8Hz, 1H); ESIMS 확인 C16H16N2O4 m/z 301.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00850
568
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-메틸피리딘-2-일) 부탄-1,4-디온 568.
백색 고체 (207.8 mg, 0.30 mmol, 7.9% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.32-4.34 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.78 (dd, J=0.7Hz, 7.7Hz, 1H), 8.59 (dd, J=1.0Hz, J=4.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H17NO4 m/z 312.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00851
569
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-플루오로피리딘-2-일) 부탄-1,4-디온 569.
백색 고체 (94.8 mg, 0.30 mmol, 3.8% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.32-3.34 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.33-4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.59 (dt, J=1.4Hz, J=4.5Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H14FNO4 m/z 315.9 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00852
570
1-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(3-(트리플루오로메틸) 피리딘-2-일)부탄-1,4-디온 570.
황갈색 고체 (449 mg, 1.23 mmol, 22.0% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.32-3.35 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 4.29-4.30 (m, 2H), 4.33-4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.1Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.84 (dd, J=4.9Hz, J=7.9Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.96 (d, J=4.6Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H14F3NO4 m/z 366.3 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00853
712
1-(2-플루오로페닐)-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 712.
황백색 고체 (167.2 mg, 0.65 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.39 (m, 2H), 3.56 (t, J=6.10 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 1H), 7.74 (t, J=4.94 Hz, 1H), 7.85 (td, J=7.68, 1.65 Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.94 Hz, 2H); ESIMS 확인 C14H11FN2O2 m/z 259.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00854
715
1-(피리미딘-2-일)-4-(o-토릴)부탄-1,4-디온 715.
갈색 고체 (17.9 mg, 0.07 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.38 (s, 3H), 3.33 (t, J=6.10 Hz, 2H), 3.54 (t, J=6.10 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.43 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.44 (td, J=7.60, 1.10 Hz, 1H), 7.74 (t, J=4.90 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.68 Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.94 Hz, 2H); ESIMS 확인 C15H14N2O2 m/z 255.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00855
716
1-(피리미딘-2-일)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-1,4-디온 716.
밝은 갈색 고체 (85.8 mg, 0.28 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.34 (t, J=6.30 Hz, 2H), 3.56 (t, J=6.10 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.92 (d, J=7.14 Hz, 1H), 9.05 (d, J=4.94 Hz, 2H); ESIMS 확인 C15H11F3N2O2 m/z 309.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00856
718
1-페닐-4-(피리미딘-2-일)부탄-1,4-디온 718.
황백색 고체 (186.5 mg, 0.78 mmol). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.46 (t, J=6.10 Hz, 2H), 3.56 (t, J=6.10 Hz, 2H), 7.56 (t, J=7.70 Hz, 2H), 7.67 (t, J=7.40 Hz, 1H), 7.75 (t, J=4.94 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.36 Hz, 2H), 9.05 (d, J=4.94 Hz, 2H); ESIMS 확인 C14H12N2O2 m/z 241.1 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00857
737
1-(피리미딘-2-일)-4-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)부탄-1,4-디온 737.
황백색 고체 (480 mg, 1.63 mmol, 24.2% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.75-1.77 (m, 4H), 2.78-2.80 (m, 4H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.74 (t, J=4.9Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.9Hz, 1H); ESIMS 확인 C18H18N2O2 m/z 295.0 (M+H).
Figure 112015091886990-pct00858
767
1-(3-클로로피리딘-2-일)-4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일) 부탄-1,4-디온 767.
백색 고체 (311 mg, 0.94 mmol, 12.6% 수득률). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.30-3.34 (m, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.33-4.34 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (dd, J=4.6Hz, J=8.2Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1.3Hz, J=8.2Hz, 1H), 8.67 (dd, J=1.3Hz, J=4.5Hz, 1H); ESIMS 확인 C17H14ClNO4 m/z 331.9 (M+H).
실시예 4
1-(5,8-디하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (3) 및 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (6)의 제조가 아래 도식 18에서 도시된다.
Figure 112015091886990-pct00859
도식 18
단계 1
아세톤내 미가공 2-브로모-1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조 [b][1,4]디옥신-6-일)에탄온 (XVI) (1.1 g, 3.36 mmol), 1,3-디페닐프로판-1,3-디온 (LXXXI) (778 mg, 3.47 mmol), K2CO3 (480 mg, 3.47 mmol), 및 KI (10 mg)의 용액을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 그리고 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 (20% EtOAc/PE) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 2-벤조일-4-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조 [b][1,4]디옥신-6-일)-1-페닐부탄-1,4-디온 (LXXXII) (두 단계에 대해 1.1 g, 2.39 mmol, 70% 수득률)을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.79-3.88 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 4.36 (dd, J=19.32Hz, 4.52Hz, 4H), 6.08 (t, J=6.40Hz, 1H), 6.98 (s, 1H) 7.43-7.52 (m, 4H), 7.54-7.63 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.53Hz, 4H).
단계 2
10℃에서 EtOH (20 mL)내 2-벤조일-4-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조 [b][1,4]디옥신-6-일)-1-페닐부탄-1,4-디온 (LXXXII) (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액에 2% 수성 NaOH (20 mL, 10 mmol)를 점적하여 첨가하고 이후 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰고, 그리고 고체를 물 (20 mL), 10% EtOAc/PE (50 mL)로 세척하고 그리고 DCM (60 mL)에서 용해시켰다. DCM 층을 0.5 N HCl (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 그리고 진공 하에 농축시켜 황색 고체로서 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4] 디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (6) (750 mg, 2.19 mmol, 88% 수득률)을 생성하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.42 (d, J=6.02Hz, 2H), 3.49 (d, J=6.02Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H) ,4.37 (dd, J=14.18Hz, 4.89Hz, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.56 (d, J=7.28Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.28Hz, 2H).
단계 3
-10℃에서 무수 DCM (100 mL)내 1-(5,8-디메톡시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (6) (750 mg, 2.1 mmol)의 용액에 무수 DCM (1 mL)내 BBr3 (0.56 mL, 6.3 mmol)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 -10℃에서 교반하였고, 그리고 이후 얼음 물 (40 mL)로 퀀칭하였다. DCM 층을 무수 Na2SO4로 건조시켰고, 그리고 진공 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 칼럼 (10% MeOH/DCM)으로 정제시키고, 그리고 (MeOH:DCM:EtOAc= 1:2:2) (20 mL)로 재결정화하여 밝은 황색 고체로서 1-(5,8-디하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-페닐프로판-1,3-디온 (3) (200 mg, 0.64 mmol, 29.0% 수득률)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 3.23-3.49 (m, 4H), 4.26 (d, J=4Hz, 2H), 4.33 (d, J=2.4Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.66 (t, J=7.2Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.81 (s, 1H); ESIMS 확인 C17H14O6 m/z 315.1 (M+H).
다음 화합물은 상기 실시예 4에서 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112015091886990-pct00860
4
1-(7,8-디하이드록시-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-페닐부탄-1,4-디온 4.
밝은 황색 고체 (160 mg, 0.51 mmol, 69.7% 수득률). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ ppm 3.37-3.45 (m, 4H), 4.27 (t, J=4Hz, 2H), 4.41 (t, J=4Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.6Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 12.08 (s, 1H); ESIMS 확인 C18H16O6 m/z 329.1 (M+H).
생물학적 활성의 평가
본 명세서에서 설명된 화합물의 생물학적 활성은 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 어세이, 가령 WO 2001/053268 또는 WO 2005/009997에서 설명된 것들을 이용하여 검사될 수 있고, 상기 두 문헌 모두 이들 전체로 참조로서 편입될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 활성은 아래 설명된 검사 방법들 중 하나 이상을 이용하여 검사될 수 있다.
실시예 5
Wnt 활성을 증진시키는 화합물, 또는 활성자는 다음과 같이 어세이되었다. 결장암 세포주 (반딧불이 루시퍼라아제 유전자의 발현을 유도하는 Wnt-반응 프로모터가 포함된 렌티바이러스 구조체를 가짐)의 세포를 안정하게 형질도입시킴으로써 리포터 세포주를 발생시켰다.
SP5 프로모터로부터 유래된 8개의 TCF/LEF 결합 부위를 갖는 프로모터인, SP5 프로모터가 반딧불이 루시퍼라아제 유전자의 상류에 연결되는 렌티바이러스 구조체를 만들었다. 렌티바이러스 구조체는 또한, 선별가능한 마커로서 하이그로마이신 저항 유전자를 포함하였다. 절두된 APC 단백질을 발생시키는 돌연변이 APC 유전자를 가져, β-카테닌의 비조절성 축적을 초래하는, 결장암 세포주인, SW480 세포를 형질도입하는 데에 SP5 프로모터 구조체를 이용하였다.
384- 또는 96-웰 다중웰 플레이트에 웰당 대략 10,000개의 세포로 리포터 구조체를 함유한 배양된 SW480 세포를 분포시켰다. 소분자 화합물 라이브러리로부터의 화합물을 이후 3 또는 10 마이크로몰의 최대 농도를 이용하여 반-로그(half-log) 희석하여 웰에 첨가하였다. 각각의 웰 유형에 대해 일련의 대조 웰은 오로지 완충액과 화합물 용매 DMSO를 받았다. 화합물 첨가 24시간 후, 루시퍼라아제에 대한 리포터 활성을 예를 들어, BrightGlo 발광 시약 (Promega)의 첨가 및 Victor3 플레이트 판독기 (Perkin Elmer)로 어세이하였다. 오로지 DMSO 처리된 세포에 대해 판독을 정성화하였고, 그리고 DMSO보다 높은 임의의 활성을 활성화로 간주하였다. 리포터 활성이 DMSO의 2x 배 또는 더 크다면 화합물을 활성자로 간주하였다. EC50은 반 최대 활성화에서의 농도이다. 표 2는 선별된 활성자의 활성을 보여주다.
Figure 112015091886990-pct00861
Figure 112015091886990-pct00862
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포함하는"은 "포함한", "함유하는", 또는 "로 특징지어지는"과 동의어이고, 포괄적이거나 제약이 없으며 그리고 추가적인, 비인용 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

Claims (120)

  1. 다음 화학식의 화합물:
    Figure 112020128742796-pct00864

    또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염은 파킨슨 병, 뇌졸중, 척수 손상, 허혈성 뇌 질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 치매, 우울증, 양극성 장애, 및 정신분열증, 습성-황반변성, 건성 노화-관련 황반변성, 지도형 위축, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 망막 박리, 망막 변성, 망막정맥 폐쇄, 미숙아 망막증, 망막 색소변성증, 망막증, 레베르(Leber) 선천성 흑암시 및 녹내장, 골다공증, 골관절증, 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 상처 치유, 구강 점막염, 위장 점막염, 두개안면 결함, 및 온콜리틱(oncolytic) 골 질환으로 구성된 군에서 선택되는 장애 또는 질환 환자의 치료에 용도를 갖는 것임을 특징으로 하는, 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 장애 또는 질환은 골다공증, 골관절증, 골형성부전증, 골 결함, 골절, 치주 질환, 귀경화증, 구강 점막염, 위장 점막염, 두개안면 결함, 및 온콜리틱 골 질환에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 탈모; 조혈작용 관련 질환 및 조직 재생 관련 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 질환은 탈모임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 2, 5, 6, 7 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 탈모 치료용 제약학적 조성물.
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