JP5207341B2 - 炎症性サイトカイン産生抑制剤 - Google Patents

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Description

本発明は医薬品及び健康食品において有用な、炎症性サイトカインTNF-αやIL-6の産生等を抑制し、抗炎症作用を有する薬剤に関する。
TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインは、病原菌の侵入に対して免疫機能を賦活するなど本来は合目的な機能を有しているが、何らかの原因によって過剰に生産され続けるとリウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、2型糖尿病などさまざまな疾病を引き起こす。そのため、このような病態においてTNF-αなど炎症性サイトカインの生産を抑制する薬剤が開発されており、イブプロフェンやインドメタシン等既存の抗炎症剤の他、サリドマイド誘導体（非特許文献１参照）、ピラゾロン誘導体（非特許文献２参照）、合成クロメン誘導体（非特許文献３参照）、スベリヒユ科植物のアルカロイド（特許文献１参照）、クロモン誘導体（特許文献２参照）、肝実質細胞増殖因子（特許文献３参照）などがあるが、これらの疾病は慢性的な経過をたどることが多く治療は長期化することから、経口摂取が可能で副作用がなく安全な化合物が特に求められている。このような観点から、乳蛋白の断片ペプチド（特許文献４参照）、甘草やショウガの抽出物（特許文献５）、ドコサヘキサエン酸等の高度不飽和脂肪酸（特許文献６，７参照）など食品成分が注目されているが、より活性の強い化合物や当該活性のさらなる増強が必要である。
特開2003-26586号公報 特開2005-247762号公報 特開2000-239182号公報 特開2004-196707号公報 WO2003/007974 特表2006-511514号公報 特開2000-159667号公報 S. Niwayama et al., J. Med. Chem., 39, 3044-3045, 1996 M.P. Clark et al., J. Med. Chem., 47, 2724-2727, 2004 J-F. Cheng et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3647-3650, 2003
本発明の課題は、上記現状に鑑み、安全性が高く、しかもTNF-αやIL-6など炎症性サイトカインの産生抑制作用が十分に強く、抗炎症剤等として有用な新規な薬剤を開発する点にある。
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討の結果、一般式（１）で示される化合物がマクロファージ様に分化した単球系培養細胞（急性単球性白血病細胞、THP-1）を大腸菌のリポ多糖（LPS）で刺激した時のTNF-α産生あるいは他の炎症性サイトカインの産生を抑制し、さらに本抑制活性はドコサヘキサエン酸（DHA）等の高度不飽和脂肪酸を併用することにより劇的に増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
１）下記一般式（１）で示される化合物、及び炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式１中、R1、R2、R3、R4、R５は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又はアルキル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、イミノ基(-NH-)、カルボニル基(-CO-)又は酸素原子(-O-)を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数1〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

２）上記グリセリドが、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリドであることを特徴とする、上記１）に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。

３）上記低級アルキルエステルが、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、上記１）に記載の炎症性サイトカイン産生抑制剤。

４）炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸が4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸、4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸、7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサペンタエン酸、5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-エイコサペンタエン酸、6Z,9Z,12Z,15Z-オクタデカテトラエン酸、α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸及びアラキドン酸からなる群から選ばれた１種以上
であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。

５） 一般式（１）で示される化合物が下記一般式（２）で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜４）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式２中、R1 とR2は水素原子、水酸基またはアルコキシ基であり、Y1はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

６）一般式（１）で示される化合物が下記一般式（３）で示されるバニリン酸又はプロトカテク酸の誘導体であることを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式３中、R1 とR2は水素原子、水酸基またはアルコキシ基であり、Y1はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

７）一般式（１）で示される化合物が下記一般式（４）で示されるカルコン誘導体であることを特徴とする上記１）〜４）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式４中、R1、R2、R3、R4、R５、R６、R７、R８、R９、R１０は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又は炭素数１〜20のアルキル基を表し、このアルキル基は分岐と不飽和結合を含んでいてもよい。）
８）一般式（１）で示される化合物が下記一般式（５）で示されるカプサイシンもしくはその類縁体であることを特徴とする、上記１）〜４）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式５中、R1は水酸基又はアルコキシ基であり、Y1は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数１〜20の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

９） 一般式（１）で示される化合物が下記一般式（６）で示されるジンゲロールもしくはその類縁体であることを特徴とする、上記１）〜４）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式６中、Ｚ１は炭素数４〜１１の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（Ｈ）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

１０） 一般式（１）で示される化合物がさらに下記一般式（７）で示されるクルクミンもしくはその誘導体であることを特徴とする、上記１）〜４）のいずれかに記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式７においてR1とR2は水素原子又はメトキシ基を表す。）

１１）一般式（２）で表される化合物が、N-(β-フェネチル)フェルラミド、フェルロイルトリプタミン、フェルロイルチラミン、β-フェネチルフェルレート、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド、及びカフェイン酸フェネチルエステルから選ばれたものであることを特徴とする、上記５）に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。

１２）一般式（３）で表される化合物が、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、プロトカテク酸3-フェニル-2-プロペニル及びシリンガ酸3-フェニル-2-プロペニルから選ばれたものであることを特徴とする、上記６）に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。

１３）一般式（４）で表される化合物が、カルコン、４’−ヒドロキシカルコン、４−ヒドロキシカルコン、２’−ヒドロキシカルコン、2−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、上記７）に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。

１４）下記一般式（１）で示される化合物、及び炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、抗炎症剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式１中、R1、R2、R3、R4、R５は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又はアルキル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、イミノ基(-NH-)、カルボニル基(-CO-)又は酸素原子(-O-)を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数1〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

１５）下記一般式（１）で示される化合物、及び炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする動物細胞における一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制剤。
Figure 0005207341
 （ただし、式１中、R1、R2、R3、R4、R５は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又はアルキル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、イミノ基(-NH-)、カルボニル基(-CO-)又は酸素原子(-O-)を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数1〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
本発明において一般式（１）で表される化合物は、高度不飽和脂肪酸と共同して働き、動物の免疫細胞におけるTNF-α等炎症性サイトカインの産生を抑制する。その結果、個体レベルでは関節リウマチや潰瘍性大腸炎等の慢性炎症疾患の症状を緩和させる効果を有する。
一方、炎症性サイトカインの産生抑制物質として知られている前記したピラゾール誘導体等の物質は、安全性、副作用の問題を抱えているのに対し、本発明のフェノール性化合物やカルコン誘導体は、従来から、園芸作物や漢方薬、プロポリス等健康増進剤の成分として、喫食あるいは服用されていたものが多く、また、ドコサヘキサエン酸等の高度不飽和脂肪酸も魚油の成分として摂取されてきたものであるから、それらの組み合わせによる本発明の薬剤は安全性が高いものといえる。
炎症性サイトカインはリウマチや大腸炎ばかりでなく、肥満や誤嚥など色々な局面で過剰生産され、潜在的な疾病原因となっている。従って、このような炎症性サイトカインの恒常的なコントロールは健康維持にとり極めて重要な意義がある。本発明の薬剤は上述のように食品やそれに近縁する素材の成分で構成され安全性が高いため、日常的かつ長期の摂取が可能と考えられ、治療剤としてばかりでなく、健康維持機能性食品添加物としても有用な薬剤である。
本発明の薬剤は、以下の一般式（１）で表される化合物と炭素数1６〜２２の不飽和脂肪酸又はそのグリセリドもしくは低級アルキルエステルとを有効成分として含有するものである。
Figure 0005207341
 （ただし、式１中においてR1、R2、R3、R4、R５は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又はアルキル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、イミノ基(-NH-)、カルボニル基(-CO-)又は酸素原子(-O-)を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数1〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
本発明の一般式（１）の化合物をさらに具体的に示すと以下のとおりである。
a）下記一般式（２）で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体。
Figure 0005207341
 （ただし、式２においてR1 とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基等のアルコキシ基であり、Y1はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
b）下記一般式（３）で示されるバニリン酸又はプロトカテク酸の誘導体。
Figure 0005207341
 （ただし、式３においてR1 とR2は水素原子、水酸基またはアルコキシ基であり、Y1はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
c）下記一般式（４）で示されるカルコン誘導体。
Figure 0005207341
 （ただし、式４中においてR1、R2、R3、R4、R５、R６、R７、R８、R９、R１０、は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又は炭素数１〜20のアルキル基を表し、このアルキル基は分岐と不飽和結合を含んでいてもよい。）
d）下記一般式（５）で示されるカプサイシンもしくはその類縁体。
Figure 0005207341
 （ただし、式５においてR1は水酸基又はアルコキシ基であり、Y1は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数１〜20の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
e）下記一般式（６）で示されるジンゲロールもしくはその類縁体。
Figure 0005207341
 （ただし、式６において、Ｚ１は炭素数４〜１１の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（Ｈ）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
f）下記一般式（７）で示されるクルクミンもしくはその誘導体。
Figure 0005207341
 （ただし、式７においてR1とR2は水素原子又はメトキシ基を表す。）

上記一般式（１）で示される化合物は、炭素数1６〜２２の不飽和脂肪酸又はそのグリセリドもしくは低級アルキルエステルと併用することにより、強力にヒトやマウスの免疫細胞におけるTNF-α、IL-６、IL-1β等の炎症性サイトカインの産生を抑制する。
また、本発明に使用する一般式（１）で示される化合物のうち、好ましいものの化学構造を具体的に例示すると、以下の８〜28の化合物が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。カルコン類として、例えばブテイン、甘草のリコカルコンAやB、トマトのナリンゲニンカルコン、明日葉のヒドロキシデリシン等も挙げられる。また、フェルラ酸もしくはカフェイン酸の誘導体としてロスマリン酸等も用いられる。
Figure 0005207341
これらの化合物の置換基を、一般式（１）中の置換基に対応させて以下に説明する。なお括弧内は、より具体的な一般式（２）〜（７）の中の該当する式の置換基と対応させたものである。
８の化合物（N-(β-フェネチル)フェルラミド）；一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X =- CH＝CH-, Y=-CO-NH-基、Z=-CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物（一般式（２）中、R1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-NH, Z=-CH2CH2-, Q=-C6H5である化合物）。
９の化合物(フェルロイルトリプタミン)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH,, X=-CH＝CH-, Y =-CO-NH-基、Z=-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物（一般式（２）中、R1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2-, Q = 3-インドリル基である化合物）。
1０の化合物(フェルロイルチラミン)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X =-CH＝CH-, Y=-CO-NH-基, Z =-CH2CH2-, Q = p-ヒドロキシフェニル基である化合物（一般式（２）中、R1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-NH-, Z =-CH2CH2-, Q = p-ヒドロキシフェニル基である化合物）。
1１の化合物(β-フェネチルフェルレート)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X=-CH＝CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH2-, Q =フェニル基である化合物（一般式（２）中、Ｒ1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-O-, Z =-CH2CH2-, Q =フェニル基である化合物）。
1２の化合物(フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X =-CH＝CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH＝CH-, Q=フェニル基である化合物（一般式（２）中、R1 =-OMe, R2 = H,Y1 =-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =フェニル基である化合物）。
1３の化合物(N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド)；一般式（１）中、R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 =- OH, X=-CH＝CH-, Y =-CO-NH-基,Z =-CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物（一般式（２）中、R1 =-OH, R2 = H, Y1 =-NH-, Z=-CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物）。
1４の化合物(カフェイン酸フェネチルエステル)； 一般式（１）中、R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 =- OH, X =-CH＝CH-, Y =-CO-O-基, Z = -CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物（一般式（２）中、R1 =-OH, R2 = H, Y1 =-O-, Z =-CH2CH2-, Q =-C6H5である化合物）。
1５の化合物(カフェイン酸3-フェニル-2-プロペニル)； 一般式（１）中、R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 =- OH, X =-CH＝CH-, Y =-CO-O-基, Z =-CH2CH＝CH-, Q=フェニル基である化合物（一般式（２）中、R1 =-OH , R2 = H,Y1 =-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =フェニル基である化合物）。
1６の化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X =単結合, Y =-CO-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物（一般式（３）中、R1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物）。
1７の化合物（プロトカテク酸3-フェニル-2-プロペニル）；一般式（１）中、R1 = R4 = R5 = H, R2 = R3 =- OH, X =単結合, Y =-CO-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物（一般式（３）中、R1 =-OMe, R2 = H, Y1 =-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物）。
1８の化合物（シリンガ酸3-フェニル-2-プロペニル）；一般式（１）中、R1 = R5 = H, R2 = R4 =- OMe, R3 = OH, X=単結合, Y =-CO-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物（一般式（３）中、R1 = R2 =-OMe, Y1 =-O-, Z =-CH2CH＝CH-, Q =-C6H5である化合物）。
19の化合物（カルコン）；一般式（１）中、R1 = R2 = R3 = R4 =R5 = H, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = R2 = R3 = R4 =R5 = R6 = R7 = R8 = R9 =R10 = Hである化合物）。
20の化合物（4’-ヒドロキシカルコン）；一般式（１）中、R1 = R2 = R4 =R5 = H, R3 = OH, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = R2 = R4 =R5 = R6 = R7 = R8 = R9 =R10 = H, R3 = -OH である化合物）。
21の化合物（4-ヒドロキシカルコン）；一般式（１）中、R1 = R2 = R3 = R4 =R5 = H, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = R2 = R3 = R4 =R5 = R6 = R7 = R9 =R10 = H, R8 = -OH である化合物）。
22の化合物（2’-ヒドロキシカルコン）；一般式（１）中、R2 = R3 = R4 =R5 = H, R1 = OH, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-C6H5である化合物（一般式（４）中、R2 = R3 = R4 =R5 = R6 = R7 = R8 = R9 =R10 = H, R1 = -OH である化合物）。
23の化合物（イソリキリチゲニン）；一般式（１）中、R1 = R2 = R4 = H, R3 = R5 = -OH, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = R2 = R4 =R6 = R7 = R9 =R10 = H, R3 = R5 = R8 = -OH である化合物）。
24の化合物（キサントフモール）；一般式（１）中、R2 =H, R3 = R5 = -OH, R1 =-OMe, R4 = -CH2CH=C(CH3)2, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = -OMe, R2 = R6 = R7 = R9 =R10 = H, R3 = R5 = R8 = -OH, R4 = -CH2CH=C(CH3)2である化合物）。
25の化合物（キサントアンゲロール）；一般式（１）中、R1 =H, R3 = R5 = -OH, R4 = -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C6H5である化合物（一般式（４）中、R1 = R2 = R6 = R7 = R9 = R10 =H, R3 = R5 = R8 =-OH, R4 = -CH2CH=C(CH3)CH2CH2CH=C(CH3)2,である化合物）。
26の化合物(カプサイシン)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X=-CH2-, Y=-NH-CO-基, Z =-(CH2)4CH＝C(CH3)CH2-, Q=Hである化合物（一般式（５）中、R1=-OMe, Z =-(CH2)4CH＝C(CH3)CH2-, Q =Hである化合物）。
27の化合物([6]-ジンゲロール)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X=-CH2CH2-, Y=-CO-基, Z=-CH2CH(OH)(CH2)4CH2-, Q=Hである化合物（一般式（６）中、Ｚ１=-(CH2)3CH２-， Ｑ＝Ｈである化合物）。
28の化合物(クルクミン)； 一般式（１）中、R2 =- OMe, R1 = R4 = R5 = H, R3 =- OH, X=-CH＝CH-, Y=-CO-基, Z=-CH2COCH＝CH-, Q=3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル基である化合物（一般式（７）中、R1 = R2 =-OMeである化合物）。
本発明の上記フェルラ酸誘導体の代表例はフェルロイルトリプタミン（FATA）であり、該化合物が、動物細胞におけるTNF-α産生を抑制することは本発明者により初めて見出されたものである。
この活性自体は既存の医薬品でありTNF-α抑制活性の知られているクロルプロマジン（M. Zinetti et al., Immunology, 86, 416-421, 1995）よりも弱いがイブプロフェンよりは強い。さらにFATAは、炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステルを同時に動物細胞に添加すると、それぞれを単独で添加した場合よりも強くTNF-α産生を抑制する。例えばドコサヘキサエン酸を併用した場合、その産生抑制効果はクロルプロマジンに匹敵する効果を示す。FATAはトウモロコシやベニバナの油糧種子に含まれており、ドコサヘキサエン酸も魚油等に含まれる食品成分であるため、これらの組合せになるTNF-α産生抑制剤の安全性は高い。FATAの他、N-(β−フェネチル)フェルラミド（FAPA）、フェルラ酸フェネチルエステル（FAPE）、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸3-フェニル-2-プロペニル、カフェイン酸フェネチルアミド等、フェルラ酸あるいはカフェイン酸の誘導体はTNF-α産生抑制作用を示し、当該抑制作用はいずれもドコサヘキサエン酸等の炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステル添加により増強される。
上記バニリン酸誘導体の代表例はバニリン酸3-フェニル-2-プロペニル、プロトカテク酸3-フェニル-2-プロペニル等であり、このようなバニリン酸エステルが、動物細胞におけるTNF-α産生を抑制することは本発明者により初めて見いだされたものであり、また、本作用は炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステルの同時添加により増強される。
上記カルコン誘導体の代表例は2’-ヒドロキシカルコン、4’-ヒドロキシカルコン、4-ヒドロキシカルコン、２−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、キサントアンゲロール、及びカルコン等であり、カルコン誘導体は、いずれも3〜10μM という低濃度で動物細胞におけるTNF-α産生を抑制し、さらに、炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステルとの併用により一層強い抑制作用を示す。
特に、ヒドロキシ基を持たないカルコンやモノヒドロキシカルコンのようなごく簡単な化合物であっても10μMの低濃度において、わずか10μMのドコサヘキサエン酸との共存で、同濃度のクロロプロマジンに匹敵する強力なTNF-α産生抑制作用を示すことは特筆すべきことである。
上記したカルコン類のうち、キサントフモールはビールのホップに含まれ、キサントアンゲロールは明日葉に含まれ、イソリキリチゲニンは甘草に含まれ、いずれも従来から喫食されてきたものであり安全性は高い。キサントフモールについての動物における安全性試験のデータ（100mg/Kg・dayの投与でも安全；R. Hussong et al., Mol. Nutr. Food Res., 49, 861-867, 2005）やカルコン自体について急性毒性を示すLD50が500mg/Kg以上の高濃度とされていること（MSDSに収録）から、簡単な構造のカルコンやモノヒドロキシカルコンも通常使用される濃度域では安全性は高いと考えられる。
上記カプサイシン誘導体の代表例は、カプサイシン、ジンゲロール誘導体の代表例は[6]-ジンゲロール、クルクミン誘導体の代表例はクルクミンであり、これらの化合物も炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステルとの併用により一層強いTNF-α抑制作用を示す。
さらに、本発明で使用する、一般式（１）で示される化合物、すなわち、上記した、フェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体、バニリン酸又はプロトカテク酸誘導体、カルコン誘導体、カプサイシン誘導体、ジンゲロール誘導体、もしくはクルクミン誘導体は、上記したようにTNF-αの産生を抑制するほか、ＩＬ−６，ＩＬ−１β等の産生も抑制し、さらに動物細胞における一酸化窒素（ＮＯ）の産生も抑制する。
炭素数16〜２２の不飽和脂肪酸あるいはそのグリセリドまたは低級アルキルエステルの併用は、このような炎症性サイトカインおよび一酸化窒素（ＮＯ）の産生抑制効果も顕著に向上させる。
一方、本発明に使用する炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸は、2重結合の数が１〜６の天然に広く分布している脂肪酸であり、具体的には、
ドコサヘキサエン酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid)、
(n-6)ドコサペンタエン酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-docosapentaenoic acid)、
(n-3)ドコサペンタエン酸(7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosapentaenoic acid)、
エイコサペンタエン酸(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid)、
アラキドン酸(5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid)、
ステアリドン酸(6Z,9Z,12Z,15Z-octadecatetraenoic acid)、
ホモ-γ-リノレン酸(8Z,11Z,14Z-eicosatrienoic acid)、
α-リノレン酸(9Z, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid)、
γ-リノレン酸(6Z, 9Z, 12Z-octadecatrienoic acid)、
リノール酸(9Z,12Z-octadecadienoic acid)、
オレイン酸(9Z-octadecenoic acid)、
共役リノレン酸（10E, 12Z-octadecadienoic acid
又は9Z, 11E-octadecadienoic acid）などが挙げられる。
これらのうちでは、とりわけ魚油に含まれるドコサヘキサエン酸やエイコサペンタエン酸が最も好ましく用いられるが、これらに限定されるわけではない。また、生体に適用する場合は体内のリパーゼやエステラーゼで分解可能なグリセリドやエチルエステル等の形でも用いられる。これらの不飽和脂肪酸をグリセリドとして使用する場合には、これらの脂肪酸の少なくとも１つが結合したエステルであれば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドのいずれでもよく、また、グリセロール中の不飽和脂肪酸の結合位置は１、２、３位のいずれでもよく、さらにジグリセリド、トリグリセリドの場合には当該不飽和脂肪酸以外の脂肪酸、例えばパルミチン酸やステアリン酸が結合していてもさしつかえない。また、低級アルキルエステルとしてはエチルエステルの他に、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルも用いられる。
これらの不飽和脂肪酸やそれを含むグリセリド、低級アルキルエステルは、魚油、植物油、微生物産生油脂等から公知の方法で容易に製造される。
一方、本発明に関わる一般式（１）で示される化合物のうち、フェルラ酸の誘導体は、天然から容易に抽出されるフェルラ酸やバニリン酸の適当な誘導体と、対応するアミンやアルコールを酸クロライド法やカルボジイミド法など公知の方法で縮合させることにより容易に製造できる。以下の実施例で用いたフェルロイルトリプタミン（FATA）等のフェノール性化合物の合成法は特開2005-225872、特願2005-61659、特願2005-218519に記載したところと同様である。カルコンやヒドロキシカルコン類も公知の方法で容易に合成できる。カルコン類のうち複雑な構造のキサントアンゲロールや、クルクミン、[6]−ジンゲロール等、植物に豊富に含まれる化合物はそれらの植物から公知の方法で抽出製造される。例えばイソリキリチゲニンやリコカルコンAは甘草根から、ナリンゲニンカルコンはトマト果実から、キサントフモールはホップから、キサントアンゲロールやヒドロキシデリシンは明日葉の根、茎から、クルクミンはウコン根茎から、[6]−ジンゲロールはショウガ根茎から公知の方法で容易に抽出製造される。この場合、不都合な夾雑物がない限り、粗抽出物や部分精製品として用いることもできる。抽出は水やエタノールで容易に行なえる。本発明に用いる場合、一般式（１）の化合物の添加量は化合物の種類、精製の方法や程度、求められる効果の程度により、生理的に安全な範囲で加減する。例えば式２の化合物の添加量は飲用水の１mlもしくは食物の１ｇあたり数ｍg以下とするが、総摂取量や摂取形態に応じて、生理的に安全な範囲内で適宜増減する。DHA等不飽和脂肪酸の添加量は現に健康食品等として使用されている量を参考にして生理的に安全な範囲内で適宜決定するが、先に詳述したように、本発明の一般式（１）で示される化合物と混合して使用するので、減量することが可能である。
上記一般式（１）の化合物中にはTNF-α等の炎症性サイトカインを抑制するものもあり、また、ドコサヘキサエン酸によるTNF-α等炎症性サイトカインの産生抑制作用もすでに知られているが（特許公表2006-511514、特開2000-159667）、上記一般式（１）の化合物とドコサヘキサエン酸等の不飽和脂肪酸等の併用により、炎症性サイトカインの産生抑制活性が飛躍的に向上し、相乗効果を奏することは本発明において初めて見出されたものである。

次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。
ヒトTHP-1急性単球性白血病細胞（大日本製薬株式会社より購入）を10％の牛胎仔血清（FBS）を含むRPMI-1640培地で前培養後、1 x 105 cells/mlの懸濁液とし、0.1μMのphorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) を添加してから0.1mlづつ96-wellプレートに分注した。2日間培養後、細胞がマクロファージ様に分化し底面に張り付いたことを検鏡・確認してから、各ウェルの培地を10μM のドコサヘキサエン酸（DHA、Cayman社製）を加えたかもしくは加えていない10％FBS入り新鮮培地の0.2mlづつに交換した。次いで各ウェルの培地に所定濃度（1〜10ｍM）のサンプルのエタノール溶液またはエタノールのみを2μl添加し、さらに3時間培養した。次いで、大腸菌細胞膜のリポ多糖（0127:B8、Sigma社製）を32μg/mlの濃度で含むリン酸緩衝液の6μlづつを各ウェルに添加し、20時間培養した。培地を回収し、ELISAキット（Endogen社製）でTNF-α濃度を測定した。培地を回収後ウェルに残った細胞は0.2％クリスタルバイオレット−20％メタノール液で染色し、十分水洗後、１％SDS水溶液の0.1mlづつを各ウェルに加えて色素を溶出させプレートリーダー（595nm）で吸光度を測定して細胞数の指標とした。
使用したサンプルのうち、Ibp（イブプロフェン、東京化成製）、Cpz,（クロルプロマジン、和光純薬製）、Chal（trans-カルコン、Sigma社製）、2’-OH-Chal（2’-ヒドロキシカルコン、東京化成製）、4’-OH-Chal（4’-ヒドロキシカルコン、和光純薬製）、4-OH-Chal（4-ヒドロキシカルコン、東京化成製）、2-OH-Chal（2-ヒドロキシカルコン、和光純薬製）、Xhum（キサントフモール、Alexis社製）、Isoliq（イソリキリチゲニン、Extrasynthese社製）、Curc（クルクミン、BIOMOL社製）、Ging（[6]-ジンゲロール、和光純薬製）、Caps（カプサイシン、和光純薬製）、Rosm（ロスマリン酸、和光純薬製）、CAPE（カフェイン酸フェネチルエステル、和光純薬製）はそれぞれ記載したメーカーから購入した。Xang（キサントアンゲロール）は明日葉の茎、根から文献（小澤 貢ら、薬学雑誌、98、210-214、1978）の方法で抽出、精製、結晶化し、機器分析で構造を確認したものを使用した。
フェルラ酸とバニリン酸の誘導体[N-(β-フェネチル)フェルラミド（FAPA）、フェルロイルトリプタミン（FATA）、フェルロイルチラミン（Fer-Tyr）、β-フェネチルフェルレート（FAPE）、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル（Fer-oCinn）、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド（CAPA）、カフェイン酸3-フェニル-2-プロペニル（Caff-oCinn）、N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸アミド（Va-nPrPhe）、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル(Va-oCinn)、プロトカテク酸3-フェニル-2-プロペニル（Prot-oCinn）、及びシリンガ酸3-フェニル-2-プロペニル（Syr-oCinn）]は特開2005-225872と特願2005-218519において記載した方法で合成した。結果を図１、図2、及び図３に示す。培養液中のサンプルの濃度（μM）は図中に示してある。これらの結果から、フェルラ酸誘導体のFATAやカルコン類並びにクルクミン等各種のフェノール性化合物が図中に表示された範囲で濃度依存的にTNF-αの産生を抑制し、さらに、培地にドコサヘキサエン酸が同時に添加されていると一層強く抑制することがわかる。なお、図１のＢに示すように、細胞数の指標となる色素濃度は実験終了後にコントロールとサンプル間で通常１０％以下しか違いがなかったことから、TNF-α産生の大きな低下は細胞の逸失によるものではないことが確認された。
ドコサヘキサエン酸の代わりにエイコサペンタエン酸（EPA、Cayman社製）とα−リノレン酸（和光純薬製）を用いて実施例１と同様の実験を行なった。結果を図４に示す。この結果から、カルコン類やフェルラ酸誘導体によるTNF-α産生抑制作用がエイコサペンタエン酸やリノレン酸でも増強されることが確認された。
フェルラ酸誘導体、カルコン類、及び各種のフェノール性化合物を用いて実施例１と同様の実験を行ない、回収した培地中のインターロイキン６（IL-6）及びインターロイキン1β(IL-1β)の濃度をELISAキット（Endogen社製）で測定した。結果を図５と図６に示すが、これらの炎症性サイトカインの産生もFATAやキサントフモールで抑制され、さらに、この場合もドコサヘキサエン酸を併用すると一層強く抑制されることがわかる。
炎症反応のシグナル分子として一酸化窒素(NO)も重要な役割を果たしており、NOの産生抑制は炎症の抑制につながる。マウスRAW264マクロファージ細胞株（理化学研究所から購入）を10％FBS入りのDMEM培地で前培養し、トリプシン処理で回収して2 x 105 cells/mlの懸濁液とし、0.2mlづつ96-ウェルプレートに植え込んだ。2日間培養後、各ウェルの培地を10μM のドコサヘキサエン酸を加えたかもしくは加えていない10％FBS入り新鮮培地の0.2mlづつに交換した。次いで各ウェルの培地に所定濃度（1〜10ｍM）のサンプルのエタノール溶液またはエタノールのみを2μl添加し、さらに3時間培養した。次いで、330μg/mlの大腸菌細胞膜リポ多糖（0127:B8、Sigma社製）、3.2μg/mlのアルギニン、及び0.32μg/mlのIFN-γを含む水溶液を6μlづつ各ウェルに添加し、20時間培養した。培地を回収し、培地中でNOから転換生成した亜硝酸イオンをグリース試薬（Sigma社製）で定量した。
また、細胞は実施例１と同様にクリスタルバイオレットで染色し吸光度を測定して細胞数の指標とした。図７のAに示した結果から、フェルラ酸誘導体やカルコン類がLPSで刺激されたマクロファージ細胞におけるNO産生を抑制すること、さらに、ドコサヘキサエン酸が同時に添加されると一層強く抑制することがわかる。なお、図７のBに示すように、細胞数の指標となる色素濃度は実験終了後にコントロールとサンプル間で通常１０％以下しか違いがなかったことから、NO産生の大きな低下は細胞の逸失によるものではないことが確認された。
Aはフェルラ酸誘導体とカルコン類及びそれらとドコサヘキサエン酸（DHA）の組合せによりTHP-1細胞におけるTNF-α産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値は培地中のTNF-α濃度（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。Bは各ウェルの細胞をクリスタルバイオレットで染色し、洗浄後、色素を抽出して測定した吸光度（2つのウェルの平均と標準偏差）である。 フェルラ酸やカフェイン酸の誘導体とドコサヘキサエン酸の組合せによりTHP-1細胞におけるTNF-α産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値はコントロールウェルにおけるTNF-α濃度を100としたときのサンプルウェルにおけるTNF-α濃度の相対値（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。 各種の天然フェノール性化合物とカルコン類及びドコサヘキサエン酸の組合せによりTHP-1細胞におけるTNF-α産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値はコントロールウェルにおけるTNF-α濃度を100としたときのサンプルウェルにおけるTNF-α濃度の相対値（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。 カルコン類とフェルラ酸誘導体及びそれらとエイコサペンタエン酸（EPA）又はα-リノレン酸の組合せによりTHP-1細胞におけるTNF-α産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値は培地中のTNF-α濃度（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。図中でPUFAなしとはエイコサペンタエン酸もα-リノレン酸も添加されていないことを示す。 フェルラ酸誘導体とカルコン類及びそれらとドコサヘキサエン酸の組合せによりTHP-1細胞におけるIL-6産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値は培地中のIL-6濃度（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。 フェルラ酸誘導体とカルコン類及びそれらとドコサヘキサエン酸の組合せによりTHP-1細胞におけるIL-1β産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値はコントロールウェルにおけるIL-1β濃度を100としたときの各ウェルにおけるIL-1β濃度の相対値（2つのウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。 Aはフェルラ酸誘導体とカルコン類及びそれらとドコサヘキサエン酸の組合せによりマウスマクロファージRAW264細胞におけるNO産生が抑制されることを示すグラフである。縦軸の値はグリース試薬による発色の吸光度から求めたNOの相対生産量（LPSを加えたコントロールウェルの値を100％とする。各サンプルの各濃度について4ウェルの平均と標準偏差）であり、横軸に付した数字はサンプルの濃度（μM）である。Bは各ウェルの細胞をクリスタルバイオレットで染色し、洗浄後、色素を抽出して測定した吸光度（４ウェルの平均と標準偏差）である。

Claims (8)

  1. 下記一般式（２）で示されるフェルラ酸もしくはカフェイン酸の誘導体、下記一般式（３）で示されるバニリン酸もしくはプロトカテク酸の誘導体、下記一般式（４）で示されるカルコン誘導体、下記一般式（５）で示されるカプサイシンもしくはその類縁体、及び下記一般式（７）で示されるクルクミンもしくはその類縁体から選択されるいずれかの化合物、及び4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
    Figure 0005207341
     （ただし、式２中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1はイミノ基(NH)または酸素原子(O)であり、Zは炭素数２〜３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基もしくはインドリル基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式３中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1は酸素原子(O)であり、Zは炭素数３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式４中、R1、R2、R3、R５は水素原子(H)、水酸基、又はメトキシ基であり、R4は炭素数５の分岐と不飽和結合を含むアルキル基であり、R６、R７、R８、R９、R10は
    水素原子(H)又は水酸基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式５中、R1は水酸基又はメトキシ基であり、Y1は炭素数１の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数８の分岐と不飽和結合を含む２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子(H)を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式７においてR1とR2は水素原子又はメトキシ基を表す。）
  2. 上記グリセリドが、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸のモノ、ジまたはトリグリセリドであることを特徴とする、請求項１に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  3. 上記低級アルキルエステルが、炭素数１６〜２２の不飽和脂肪酸のエチル、メチル、プロピル、もしくはブチルエステルであることを特徴とする、請求項１に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  4. 一般式（２）で表される化合物が、N-(β-フェネチル)フェルラミド、フェルロイルトリプタミン、β-フェネチルフェルレート、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド、及びカフェイン酸フェネチルエステルから選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  5. 一般式（３）で表される化合物が、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、プロトカテク酸3-フェニル-2-プロペニル及びシリンガ酸3-フェニル-2-プロペニルから選ばれたものであることを特徴とする、請求項１に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  6. 一般式（４）で表される化合物が、キサントフモールであることを特徴とする、請求項１に記載の動物細胞における炎症性サイトカイン産生抑制剤。
  7. 下記一般式（２）で示されるフェルラ酸もしくはカフェイン酸の誘導体、下記一般式（３）で示されるバニリン酸もしくはプロトカテク酸の誘導体から選択されるいずれかの化合物、及び4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、抗炎症剤。
    Figure 0005207341
     （ただし、式２中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1はイミノ基(NH)または酸素原子(O)であり、Zは炭素数２〜３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基もしくはインドリル基を表す。ここで、Y 1 がイミノ基(NH)の場合はR 1 とR 2 は水素原子またはメトキシ基であり、Y 1 が酸素原子(O)の場合はZの炭素数が３である。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式３中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1は酸素原子(O)であり、Zは炭素数３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基を表す。）
  8. 下記一般式（２）で示されるフェルラ酸もしくはカフェイン酸の誘導体、下記一般式（３）で示されるバニリン酸もしくはプロトカテク酸の誘導体、下記一般式（４）で示されるカルコン誘導体、下記一般式（５）で示されるカプサイシンもしくはその類縁体、及び下記一般式（７）で示されるクルクミンもしくはその類縁体から選択されるいずれかの化合物、及び4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-ドコサヘキサエン酸若しくはそのグリセリド又は低級アルキルエステルを活性成分として含有することを特徴とする、動物細胞における一酸化窒素(NO)産生抑制剤。
    Figure 0005207341
     （ただし、式２中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1はイミノ基(NH)または酸素原子(O)であり、Zは炭素数２〜３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基もしくはインドリル基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式３中、R1とR2は水素原子、水酸基またはメトキシ基であり、Y1は酸素原子(O)であり、Zは炭素数３の２価脂肪族炭化水素基であり、Qはフェニル基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式４中、R1、R2、R3、R５は水素原子(H)、水酸基、又はメトキシ基であり、R4は炭素数５の分岐と不飽和結合を含むアルキル基であり、R６、R７、R８、R９、R１０は
    水素原子(H)又は水酸基を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式５中、R1は水酸基又はメトキシ基であり、Y1は炭素数１の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数８の分岐と不飽和結合を含む２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子(H)を表す。）
    Figure 0005207341
     （ただし、式７においてR1とR2は水素原子又はメトキシ基を表す。）
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