CN102657636A - 4-羟基查尔酮防治急性肺损伤、脓毒血症及炎症的医药用途 - Google Patents

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寇俊萍
葛海霞
庄先飞
俞晨洁
樊梦霖
俞苏岚
张明
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及4-羟基查尔酮的医药用途，具体为4-羟基查尔酮在防治急性肺损伤、脓毒血症及炎症等相关疾病的用途。

Description

4-羟基查尔酮防治急性肺损伤、脓毒血症及炎症的医药用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及4-羟基查尔酮(4′-hydroxy Chalcone，4-HC)在制备防治肺损伤/脓毒血症药物的医药用途。 
背景技术
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)以及其更严重的形式急性呼吸窘迫综合症(acuterespiratory distress syndrome，ARDS)，是心源性以外的各种肺内外致病因素导致的急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。具有严重的血氧不足，弥漫性肺间质及肺泡水肿以及肺脏中性粒细胞浸润等特点，是伴随休克、内毒素血症、局部缺血再灌注等疾病的一种临床常见的疾病，具有很高的发病率和死亡率。目前认为是多种效应细胞如中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、肺泡毛细血管内皮细胞等的活化，及其释放的细胞因子和多种炎症介质在肺内形成的网络作用导致了肺损伤。至今仍缺乏有效的治疗方法。脂多糖LPS是革兰阴性细菌外膜的主要成分，是脓毒性休克的重要致病因子，常用以制备急性肺损伤和脓毒血症模型，并可诱导一系列级联反应，最终导致多器官功能衰竭和全身性炎症综合症。因此，寻找有效的方法，降低LPS诱导的的生物学毒性，对急性肺损伤、脓毒症及炎症的治疗具有重要的意义。 
发明内容
本发明公开了4-羟基查尔酮在制备防治肺损伤/脓毒血症药物的医药用途。发明人在研究中，采用脂多糖诱导的小鼠肺损伤模型，通过测定肺干湿比、肺组织髓过氧化物酶、一氧化氮含量、病理形态学观察等指标证实4-羟基查尔酮具有明显的防治肺损伤、炎症的活性，作用优于同剂量的姜黄素，提示可用于防治肺损伤、炎症、脓毒血症等相关疾病，具有广阔的应用前景。 
以下是具体发明内容： 
实验方法： 
ICR小鼠70只，雄性，体重20±2g，随机分为5组，即空白组、模型组、4-HC 2、10、50mg/kg，阳性对照DEX 2mg/kg组和姜黄素10mg/kg。除空白组、模型组灌胃给予相应体积0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液各组灌胃给予相应药物，1h后除空白对照外每只小鼠尾静脉注射30mg/kg的LPS无菌生理盐水溶液。8h后处死小鼠，进行以下指标测定。 
(1)肺干湿比的测定 
将肺组织放在60℃的烘箱24小时得到肺干重。计算干湿比衡量组织水肿程度，肺干湿比＝右肺湿重/右肺干重。 
(2)肺组织MPO的测定 
取肺部组织样本与0.9％生理盐水匀浆。匀浆后的混合物2000×g离心10分钟，上清液在测量前保存在-70℃。在10％的肺部匀浆中MPO活性通过MPO活性测定盒测定。样本的蛋白含量通过BCA测定，最终的结果是每毫克蛋白中MPO的单位数。 
(3)组织病理学研究 
取右侧肺叶的中间部分的样本，4℃下固定在0.1M PBS(pH 7.4)的4％多聚甲醛24h，脱水，包埋，制片，苏木素和曙红染色，观察。 
实验结果： 
由图1可见，与空白对照组比较，小鼠尾静脉注射LPS(30mg/kg)可非常显著升高肺组织的湿重/干重比，提示模型组出现肺水肿；4-羟基查尔酮(4-HC)2、10、50mg/kg能明显降低肺组织湿重/干重比，经统计，中高剂量组与模型组比较，具有显著或非常显著差异；阳性对照地塞米松2mg/kg也明显降低升高的肺组织湿重/干重比。姜黄素10mg/kg也有一定抑制作用，与模型组相比不具有显著性差异。提示4-羟基查尔酮(4-HC)在改善ALI肺水肿方面具有比姜黄素更强的体内活性。 
由图2可见，与空白组比较，小鼠尾静脉注射LPS(30mg/kg)可非常显著升高肺组织匀浆液中MPO含量；4-羟基查尔酮(4-HC)2、10、50mg/kg能明显降低MPO含量，经统计，中、低剂量组与模型组比较具有非常显著性差异；高剂量组有显著性差异；阳性对照地塞米松2mg/kg也明显降低升高的肺组织MPO含量。姜黄素10mg/kg也有一定抑制MPO活性，但与模型组相比不具有显著性差异。提示4-羟基查尔酮(4-HC)在改善ALI中肺部炎症方面具有较强的体内活性，中低剂量效果更明显。 
图3结果显示，空白组肺组织均呈正常形态：支气管腔内无渗出物，黏膜上皮无变性坏死脱落，管壁及其周围组织无炎细胞浸润；肺泡间隔未增厚，无炎细胞浸润，肺泡腔内无渗出物。模型组肺组织均呈中至重度支气管炎及间质性肺炎，表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见少量的坏死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构尚清。肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有大量淋巴细胞、中性粒细胞等炎细胞浸润。4-羟基查尔酮(4-HC)G1高剂量组炎细胞浸润减轻，部分支气管上皮细胞无变性、坏死，腔内未见渗出物。中低剂量均具有一定的疗效，其中中剂量效果更好。阳性药姜黄素组也具有一定的改善。地塞米松组肺组织均呈轻度间质性肺炎。表现为部分支气管上皮细胞无变性、坏死，腔内未见渗出物。4-羟基查尔酮(4-HC)中剂量组形态与DEX组接近。 
综上所述，4-羟基查尔酮(4-HC)在改善急性肺损伤方面，显示出比姜黄素更好的体内活性，部分活性与地塞米松相当，在急性肺损伤及内毒性诱导脓毒血症、全身性炎症综合症等相关疾病的治疗中，具有广阔的应用前景。 
附图说明：
图1：4-羟基查尔酮(4-HC)对LPS致模型小鼠肺组织干湿比的影响 
注：与空白组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01 
图24-羟基查尔酮(4-HC)对LPS致模型小鼠肺组织髓过氧化物酶(MPO)含量的影响 
注：与空白组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01 
图3：4-羟基查尔酮(4-HC)对LPS致ALI模型小鼠肺组织代表性病理切片图 
A：空白，B：模型，C：4-羟基查尔酮(4-HC)低剂量，D：4-羟基查尔酮(4-HC)中剂量； 
E：4-羟基查尔酮(4-HC)高剂量，F：姜黄素，G地塞米松。 

Claims (3)

1.4-羟基查尔酮在制备防治急性肺损伤、脓毒血症及炎症药物的医药用途。其中4-羟基查尔酮为以下结构化合物。
Figure FSA00000723236000011
2.根据权利要求1，上述成分可以和药学上可以接受的载体或赋形剂制成胶囊、软胶囊、片剂、滴丸等多种剂型。
3.根据权利要求1，上述成分及其药学上可接受的无机或有机盐，结晶水合物、溶剂合物，可用于制备药物。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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