JP5050206B2 - ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物、抗癌剤、発癌予防剤、Ki−Ras、ErbB2、c−Myc及びCyclinD1の発現抑制剤、β−カテニン分解剤並びにp53の発現増強剤 - Google Patents
ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物、抗癌剤、発癌予防剤、Ki−Ras、ErbB2、c−Myc及びCyclinD1の発現抑制剤、β−カテニン分解剤並びにp53の発現増強剤 Download PDFInfo
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Description
、クルクミンには 20μMの濃度において大腸がん細胞に対して増殖抑制効果があり、15μMの濃度においてβ-カテニン(β-Catenin)を分解する活性があることを示している。しかし、クルクミンは溶解性に乏しく、細胞増殖抑制活性を上昇させることが困難である。
ない。また、BDMPPにつきその発がん予防活性に関する記載はない。
減少したことが記載されているが、さらに強いβ-カテニン分解活性を有する化合物の合
成については記載されていない。また、非特許文献4に、BTMPの合成方法の記載はあるが、その抗癌効果についての記載はない。
〔1〕一般式(1):
ン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している)で表される化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とするKi-Ras、ErbB2、c-Myc若しくはCyclinD1の発現抑制剤、β-カテニン分解剤、p53の発現増強剤、抗癌剤又は発癌予防剤。
タジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニ
ル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-
ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ
ジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメト
キシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェ
ニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシ
フェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メト
キシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペン
タ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)
及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔1〕記載の剤。
R15, R16, R17及びR20がすべて水素原子であるものは除き、且つ、(2)R12, R13,
R14, R17, R18及びR19がすべてメトキシ基で、R11, R15, R16及びR20がすべて水素原子であるものは除く)で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(ア
リールメチリデン)アセトン化合物又はその塩。
メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメト
キシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシ
フェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ
フェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)、(1E,4E)-1,5-ビ
ス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-
オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキ
シ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメト
キシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキ
シ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)
ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)
、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)、1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔3〕記載の化合物又はその塩。
〔5〕一般式(4):
キレンジオキシ基を形成していてよく、R32、R34、R37及びR39は、同一でも異なっていてもよく、互いに独立に、水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシアルキル基及びアジドアルキル基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する置換基R33又はR38と一緒になって、上記した基を形成している)で表されるビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩を有効成分とすることを特徴とする抗癌剤。
ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニ
ル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキ
シ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-
ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-
オン(GO-Y065)及び(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジ
エン-3-オン(GO-Y067)からなる群から選択されたものであることを特徴とする上記〔5〕記載の抗癌剤。
、R32、R33、R34、R37、R38及びR39は、上記〔5〕におけると同義である)を有効成分とすることを特徴とする発癌予防剤。
〔8〕一般式(4)で表されるビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩(式中
、R32、R33、R34、R37、R38及びR39は、上記〔5〕におけると同義である)を有効成分とすることを特徴とするKi-Ras、ErbB2、c-Myc若しくはCyclinD1の発現抑制剤、β-
カテニン分解剤又はp53の発現増強剤。
特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩。
メトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメ
トキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-
ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オ
ン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)、1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン又
はその塩であることを特徴とする上記〔9〕記載の化合物又はその塩。
本発明のその他の目的、特徴、優秀性及びその有する観点は、以下の記載より当業者にとっては明白であろう。しかしながら、以下の記載及び具体的な実施例等の記載を含めた本件明細書の記載は本発明の好ましい態様を示すものであり、説明のためにのみ示されているものであることを理解されたい。本明細書に開示した本発明の意図及び範囲内で、種々の変化及び/又は改変(あるいは修飾)をなすことは、以下の記載及び本明細書のその他の部分からの知識により、当業者には容易に明らかであろう。本明細書で引用されている全ての文献は、説明の目的で引用されているもので、それらは本明細書の一部としてその内容はここに含めて解釈されるべきものである。
の増殖を抑制することが知られている。そのメカニズムの詳細については未だに不明な点も多いが、がん細胞の多くで活性化が見られるNF-κBやAP-1といった転写因子の転写活性化能を抑制することで、それらの制御をうける遺伝子、なかでも細胞増殖に関連した遺伝子群を抑制性に制御する。また、クルクミンには大腸がんの発がんのイニシエーションに関与している転写因子β-カテニン(β-Catenin)を分解する活性が知られており、実際に
大腸がん発がんのモデルマウスを用いた解析からクルクミンには大腸がん発がんを予防する活性があることが知られている。クルクミンの持つこれらの活性を増強した誘導体を作り出すことは、より一層強い効果を有するがん治療薬、発がん予防薬の開発につながるものと思われる。
の細胞増殖抑制の効果増強が認められている(前記非特許文献2)。本発明ではこのBDMPPを改良し、その両端の1位と5位のベンゼン環に様々な置換基を付加あるいは導入した化
合物を合成した。この一群の化合物をビス(アリールメチリデン)アセトン(bis(arylmethylidene)acetone)類と新たに命名した(図2)。本発明の化合物ビス(アリールメチリデン)アセトン類の代表的なものとしては、一般式(1):
ン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシアルコキシアルコキシ基及びアジドアルコキシ基からなる群から選択されたもの、あるいは隣接する二つの置換基は一緒になって、アルキレンジオキシ基又はアルキレン基を形成している)で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデ
ン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
チル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デカニル、ヘキサデカニル、エイコサニル等)、C2-24アルケニル(例えば、ビニル
、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-2-プロペ
ニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル等)、C2-6アルキニル(例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ヘキシニル等)、C3-8シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、2-シクロペンテン-1-イル、シクロヘキシル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、スピ
ロ[4.5]デカニル等)等が挙げられる。アルキル基としては、好ましくは、C1-4低級アル
キル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチ
ル等が挙げられる。アルキニル基としては、好ましくは、C2-4低級アルキニル基であり、例えば、エチニル、プロパルギル、1-ブチニル等が挙げられる。
ニロキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基などである。代表的な「アルコキシアルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、1,2-ビス
メトキシエトキシ基、プロピ-2-イニロキシメトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メ
トキシメトキシ基などである。代表的な「アルコキシアルコキシアルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシメトキシ基、メトキシメトキシエトキシ基、メトキシエトキシメトキシ基、エトキシメトキシメトキシ基、1,2-ビスメトキシエトキシメトキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシメトキシメトキシ基などである。「アルキレンジオキシ基」は、当該アルキレン鎖上にアルキル基及び/又はアルコキシ基が置換しているものであってよく、そこでアルキル基及びアルコキシ基とは上記で説明したものの中から選択でき、その代表的な「アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ基などである。代表的な「アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などが挙げられ、好ましくは、テトラメチレン基などである。
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
R15, R16, R17及びR20がすべて水素原子であるものは除き、且つ、(2)R12, R13,
R14, R17, R18及びR19がすべてメトキシ基で、R11, R15, R16及びR20がすべて水素原子であるものは除く)で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(ア
リールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
代表的な本発明の新規化合物は、一般式(3):
接する置換基R23又はR28と一緒になって、上記した基を形成している、ただし、R23及びR28がすべてメトキシ基であるものは除く)で表される化合物又はその塩であることを特徴とするビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が挙げられる。
上記で「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「アルコキシアルコキシアルキル基」、そして「アジドアルキル基」としては、上記式(1)に関連しての「アルコキシ基」
、「アルコキシアルコキシ基」、「アルコキシアルコキシアルコキシ基」及び「アジドアルコキシ基」で説明した基に対応する基が挙げられる。
ルアルデヒドの一分子とアセトン(6)の一分子を縮合せしめて、一般式(7)の化合物を合成し、次に得られた一般式(7)の化合物に一般式(8)のアリールアルデヒドの一分子を縮合せしめたり、あるいは、対称型のビス(アリールメチリデン)アセトン類の場合、一般式(5)
のアリールアルデヒドの二分子とアセトン(6)の一分子を縮合せしめて得ることができる
。
ルアルデヒド化合物(5)の比率1:2あるいはそれ以上のアリールアルデヒド化合物(5)の存
在下に反応させることで得ることができる。
一般式(1)の非対称型のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物は、例えば、アセト
ン: アリールアルデヒド化合物(5)の比率4:1あるいはそれ以下のアリールアルデヒド化合物(5)の存在下に反応させて、一般式(7)の化合物を合成し、必要に応じて単離・精製処理した後、一般式(7)の化合物と一般式(8)のアリールアルデヒドを反応させて得ることがで
きる。反応は、塩基性条件下に、水性溶媒中で好適に行うことができる。
チレングリコール、シクロヘキシルメチルエーテル、メチルセロソルブ、セロソルブ、ブチルセロソルブ、メチルtert-ブタノール等のエーテル類、例えば、メチルエチルケトン
、フルフラール、メチルイソブチルケトン、メシチルオキシド、ジアセトンアルコール、シクロヘキサノン等のケトン類、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、スルホラン等のスルホキシド類、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類
、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メトキシブチル、酢酸セロソルブ、炭酸ジエチル、炭酸グリコール等のエステル類、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸等の有機酸類、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ピリジン、キノリン等の複素環化合物、アニリン、N-メチルアニリン等の芳香族アミン類、ニトロ化合物等が挙げられる。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要に応じて二種又はそれ以上の多種類を適当な割合、例えば、1:1〜1:10の割合で混合して用いてもよい。
本反応の反応温度は、通常、−100℃〜200℃、好ましくは−80℃〜150℃、より好まし
くは−10℃〜100℃、さらに好ましくは0℃〜50℃で、0℃〜室温でも良好で、反応時間は
、通常、1分〜2週間、好ましくは5分〜50時間、より好ましくは10分〜35時間、さらに好ましくは15分〜20時間の範囲である。
、単離精製することができる。各種の異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的なラセミ分割法により〔たとえば、一般的な光学活性酸(酒石酸等)とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等〕立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化合物を用いることにより製造することもできる。
ものが含まれ、例えば、エステル、エーテル、アミド、アルコール、アミン誘導物をも包含する意味で使用されている。本発明化合物は、好ましくは、優れたがん細胞増殖抑制活性や発がん予防活性を有するものである。本発明化合物は、2つ以上の互変異性体として存在する場合もあるし、また1個ないし複数個の不斉炭素原子を有する場合もあり、これに基づく(R)体、(S)体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。本発明化合物は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として単離することができる。
一般式(1)の化合物は、、遊離の状態であっても塩の状態であってもよい。該塩として
は、医学上もしくは薬学上からみて使用可能な無毒性ないし低毒性の無機酸および有機酸の塩が挙げられ、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
上記で「アルキル基」、「アルコキシアルキル基」、「アルコキシアルコキシアルキル基」、そして「アジドアルキル基」としては、上記上記式(1)に関連しての「アルコキシ
基」、「アルコキシアルコキシ基」、「アルコキシアルコキシアルコキシ基」及び「アジドアルコキシ基」で説明した基に対応する基が挙げられる。
メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,3,4-トリメト
キシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y020)、(1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシ
フェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)、(1E,4E)-1,5-ビ
ス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-
オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y047)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキ
シ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-
メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ
フェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメト
キシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキ
シ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)
ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)
、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オンなどが挙げられる。
ンタジエン-3-オン(GO-Y016, BTMP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェ
ニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメト
キシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)、(1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y053)、(1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェ
ニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)、(1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシ
フェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)、(1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)、(1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メト
キシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペン
タ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)
などが挙げられる。
ス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)
、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オ
ン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキ
シフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-
ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジ
エン-3-オン(GO-Y065)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)などが挙げられる。
物又はその塩等、(b) 一般式(4)のビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩
等〕を医薬として用いる場合、通常単独或いは薬理的に許容される各種製剤補助剤と混合して、医薬組成物又は医薬調製物などとして投与することができる。好ましくは、経口投与、局所投与、または非経口投与等の使用に適した製剤調製物の形態で投与され、目的に
応じていずれの投与形態(吸入法、あるいは直腸投与も包含される)によってもよい。
また、本発明の活性成分は、各種医薬、例えば抗腫瘍剤(抗ガン剤)、腫瘍移転阻害剤、血栓形成阻害剤、関節破壊治療剤、鎮痛剤、消炎剤、免疫調節剤及び/又は免疫抑制剤、あるいはその他の医薬活性成分と配合して使用することもでき、それらは、有利な働きを持つものであれば制限なく使用でき、例えば当該分野で知られたものの中から選択することができる。
日報社(1995)および(4)薬剤学、改訂第5版、(株)南江堂(1997)に収載されている成分
の中から、投与経路および製剤用途に応じて適宜選択することができる。例えば、経口投与による場合、上記添加物としては、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通常は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など公知の製剤成分が選択される。具体的な経口剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。なお、当該経口剤には、公知の製剤成分を用いて、有効成分として含有する本発明化合物の体内での放出をコントロールした製剤(例:速放性製剤、徐放性製剤)も含まれる。上記経口剤には腸溶製剤も含まれ、むしろ腸溶製剤にした方が好ましい場合もある。このような腸溶製剤としては、後述するコーティング剤中のセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体などの腸溶性のコーティング剤を使用した被覆製剤およびマトリックス製剤並びに該腸溶性コーティング剤を剤皮に含むカプセル製剤等が挙げられる。
2)結合剤の例:ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、デンプン(含トウモロコシデンプ
ン)、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチルセルロース(EC)、ブドウ糖および白糖
3)崩壊剤の例:デンプン(含トウモロコシデンプン)、寒天、ゼラチン、CMC-Na、CMC-Ca、結晶セルロース、結晶セルロース・カロメロースナトリウム、低置換度HPC、クロスポ
ビドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム
4)滑沢剤の例:ステアリン酸マグネシウム、水素添加植物油、タルク、マクロゴール、軽質無水ケイ酸
5)コーティング剤の例:白糖、HPC、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、EC、HPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、PVP、セルロースアセテートフタ
レート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体、酸化チタン
解剤としては、注射用水、生理食塩水、リンゲル液、植物油(例:オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油)、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、N,N-ジメチルアセタミド、N-メチル-2-ピロリドン等が挙げられる。また、上記注射剤
の溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤の具体的な製剤成分としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、エチレンジアミン、ベンジルアルコール、ポリソルベート80、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。上記粉末注射剤を構成する具体的な製剤成分としては、グルコース、ソルビトール等が挙げられる。
エチレングリコール、ポリソルベート80、グリセリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、α-トコフェロール、アスコルビン酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等が挙げ
られる。このほか、上記ネブライザーやアトマイザーのタイプにするときは、製剤成分として注射用水、精製水等を使用することができる。また、吸入剤の場合、上記噴射剤を使用したスプレーおよびネブライザーやアトマイザーのタイプに加え、粉末形態とすることも可能である。当該粉末吸入剤は、例えば、既存の粉末吸入剤[例:インタール(登録商標)カプセルとその投与装置スピンヘラー(登録商標);クロモグリク酸ナトリウム投与用]と同様の形態をとることができる。
り、好ましくは0.1〜500mg(/日)程度である。また、注射剤として使用する場合は、通常0.01〜200mg(/日)程度であり、好ましくは0.05〜100mg(/日)程度である。さらに、局所投
与剤として使用する場合は、通常0.01〜200mg(/日)程度であり、好ましくは0.05〜100mg(/日)程度である。上記投与経路および投与量を具体的に決定する場面においては、患者の状態(一般的状態、病状、合併症の有無など)、年齢、性別、体重などを考慮してその経路および最適量が決められる。
全ての実施例は、他に詳細に記載するもの以外は、標準的な技術を用いて実施したもの、又は実施することのできるものであり、これは当業者にとり周知で慣用的なものである
。
水酸化ナトリウム水溶液を室温にて作用することで得られる。アリールアルデヒドのエタノールへの溶解性が著しく悪い場合はテトラヒドロフランを少量用いることで溶解させる。また、アリールアルデヒドの置換基にヒドロキシル基を持つものは、エトキシエチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチル等の適切な保護をした後に反応を行う。生成物は、これらの一般的な脱保護条件に安定である。
(工程B)非対称な化合物の中間体であるメチルケトン化合物は、工程Aのアセトンとアリールアルデヒドの比率4:1にすることで得られる。
(工程C)メチルケトン化合物とアリールアルデヒドを1:1で混合1の条件に付すことで、
非対称な化合物が得られる。
シリングアルデヒド(3.0 g, 16.5 mmol)の塩化メチレン溶液(33 ml, 0.5 M) にHunig base(5.7 ml, 32.7 mmol)とMethyl bromoacetate (1.87 ml, 19.8 mmol)を加えた。室温にて15 時間撹拌し、反応液にH2Oを加えた後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン (1 : 1.5 v/v) の流分より白色固体の生成物(3.895 g, 92.9%) を得た。一部を酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(m.p. 100-102℃)を得た。
(4-ホルミル-2,6-ジメトキシフェノキシ)酢酸メチルエステル(1.5 g, 5.9 mmol)のTHF
溶液(30 ml, 0.2 M)にLiAlH4 (403 mg, 10.6 mmol)を水温で加えた。室温にて6 時間撹拌後、反応液にH2Oを加えた後、反応液をセライトろ過した。減圧下溶媒を留去して得た白
色固体をクロロホルム/ヘキサンから再結晶して無色針状晶(1.346 g, 100%, m.p. 26-28℃) を得た。
2-(4-ヒドロキシメチル-2,6-ジメトキシフェノキシ)エタノール(1.78 g 7.8 mmol)の塩化メチレン溶液(39 ml, 0.2 M)にMnO2(6.8 g, 78 mmol)を加えた。室温にて3 時間撹拌した後、セライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶して無色細粒状晶(1.586 g, 89.8%, m.p. 69-70℃) を得た。
4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5 g, 6.6 mmol)の塩化メチレン溶液(22 ml, 0.3 M)にエチルビニルエーテル(Ethyl vinyl ether; 3.4 ml, 19.9
mmol) を加えた。PPTS(168 mg 0.66 mmol) を加え、室温にて40 分間撹拌し、反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキ
シベンズアルデヒドのエトキシエチル保護体を含む残渣を得た。
タ-1,4-ジエン-3-オンの合成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(6.0 ml, 1.0 M) に4-[2-(1-エトキシエトキシ)- エトキ
シ]-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドを含む残渣(1.8 g, 約6.0 mmol)のエタノール溶液(4.0 ml, 1.5 M)とアセトン(230 μl, 3.1 mmol)を混合したものをゆっくりと滴下した。
室温にて6 時間撹拌し,反応液に10% 塩酸を加えた後,酢酸エチルで抽出し,飽和食塩水
で洗浄後,硫酸マグネシウムで乾燥し,減圧下溶媒を留去し、GO-Y044のエトキシエチル
保護体を含む残渣を得た。
GO-Y044のエトキシエチル保護体を含む残渣のTHF 溶液(8 ml)に、1% 塩酸水溶液(8 ml)を加えた。室温で30 分間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 6 v/v)の
流分より得た黄色オイルを分子ふるいクロマトグラフィーに付し、黄色固体GO-Y044(127.8 mg, 8.1% for 2 steps)を得た。一部をエタノールから再結晶して黄色細粒状晶として
得た。
成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(4.3 ml, 1.0 M)に3,5−ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシベンズアルデヒド(0.95 g, 4.3 mmol)のエタノール溶液(4.3 ml, 1.0 M)とアセトン(1.27 ml, 17.3 mmol)を混合したものをゆっくりと滴下した。室温にて1時間撹拌し、反応
液に10% 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 1 v/v)の流分より白色固体 (605 mg, 54%) を得た。
ロピ-2-イニロキシ-フェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y063)の合成〕
10% 水酸化ナトリウム水溶液(0,384 ml, 1.0 M) に3,5−ジメトキシ−4−メトキシメトキシベンズアルデヒド (87 mg, 0.384 mmol) のエタノール (0.384 ml, 1.0 M)-テトラヒドロフラン(2.0 ml, 0.26 M) 混合溶液とメチルケトン(100 mg, 0.384 mmol) を混合したものをゆっくりと滴下した。室温にて5時間撹拌し、反応液に10% 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン (1 : 1 v/v)
の流分より黄色油状物としてGO-Y063 (54 mg, 30%) を得た。
(1) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシ)フェニルペンタジエン-3-オン(GO-035)
Yellow crystals (MeOH): mp 86-88 ℃; IR (CHCl3) 1646, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J = 15.9 Hz) 7.21 (2H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 1.69 Hz), 6.96 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.95 (6H, s), 3.93 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.0, 175.0, 148.6, 142.4, 135.0, 127.3, 123.1, 122.5, 110.7, 109.5, 72.8, 55.8, 55.7; MS m/z 354 (M+, 100%); HRMS
calcd for C21H22O5 354.1467, found 354.1460.
(2) (1E,4E)-1,5-ビス-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-949)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.64 (2H, d, J = 16.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 1.7 Hz),
7.09 (2H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.0
Hz), 6.02 (4H, s).
(3) (1E,4E)-1,5-ジナフタレン-2-イルペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y011)
淡黄色粉末 (Xylene) , mp =244 -246℃ ; IR (CHCl3): 1648 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz,
CDCl3) δ= 8.05 (2H, s), 7.94 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.89-7.84 (6H, m), 7.78 (2H,
d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.52 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 15.9 Hz); MS m/z 334 (M+) ;
HRMS Calcd C25H18O : 334.1358, Found : 334.1355.
(4) (1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタジエン-3-オン(GO-Y012)
Yellow plates (Et2O): mp 105 -107 ℃; IR (CHCl3) 1651, 1626 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.61 (4H,m), 7.42 (6H,m), 7.09 (2H, d, J = 15.9 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.9, 143.3, 134.8, 130.5, 128.9, 128.4, 125.4; MS m/z 234 (M+, 100 %); HRMS calcd for C17H14O 234.1045, found 234.1024.
(5) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y013)
Yellow plates (Et2O): mp 130 -132 ℃; IR (CHCl3) 1652, 1630 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2H, d, J = 15.7 Hz), 7.56 (4H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 15.7Hz), 6.92 (4H, d, J = 8.5 Hz), 3.85 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 161.4, 142.5, 130.0, 127.5, 123.4, 114.3, 55.2; MS m/z 294 (M+, 100%); HRMS calcd for C19H18O3 294.1256, found 294.1248.
Yellow plates (Et2O): mp 134 - 136 ℃; IR (CHCl3) 1650, 1617 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.09 (2H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (2H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 3.90 (6H, s), 3.89 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.7, 153.7, 148.8, 137.9,
129.1, 126.9, 124.2, 119.5, 114.1, 61.4, 55.9; MS m/z 323 (M+), 323 (100%); HRMS calcd for C21H22O5 354.1467, found 354.1464.
(7) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y016)
Yellow plates (CHCl3 -MeOH): mp 123 -124 ℃; IR (CHCl3) : 1649, 1617, 1581 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.85 (2H, s), 3.92 (12H, s), 3.90 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 176.9, 153.5, 143.3, 130.3, 124.8, 105.7, 61.0, 56.2; MS m/z 414 (M+), 181 (100%); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679, found 414.1668.
(8) (1E,4E)-1,5-ビス-(2-クロロフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y017)
Yellow plates (Et2O): mp 116 -118 ℃; IR (CHCl3) 1671, 1617 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.2, 2.2 Hz), 7.32 (4H,m), 7.06 (2H, d, J = 16.2 Hz); 13C-NMR (100 Hz,
CDCl3) δ 188.7, 139.3, 135.4, 133.0, 131.2, 130.2, 127.7, 127.5, 127.1; MS m/z
302 (M+), 267 (100%); HRMS calcd for C17H12Cl2O 302.0265, found 302.0227.
(9) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ブロモフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y018)
Yellow needles (CHCl3- MeOH): mp 211 -213 ℃; IR (CHCl3) 1653, 1621 cm-1; 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.55 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 15.9 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 142.1,
139.6, 133.6, 132.3, 129.7, 125.8; MS m/z 389 (M+), 102 (100%); HRMS calcd for C17H12Br2O6 389.9255, found 389.9210.
(10) (1E,4E)- 1,5-ビス-(2-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y019)
Yellow plates (CHCl3-MeOH): mp 124 -126 ℃; IR (CHCl3) 1645, 1612 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.37 (2H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.18 (2H, d, J = 16.2 Hz), 6.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.92 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 190.0, 158.6, 138.2, 131.5, 128.7, 126.3, 124.0, 120.7, 111.2, 55.5; MS m/z 294 (M+), 263 (100%); HRMS calcd for C19H18O3 294.1256, found 294.1248.
Yellow plates (MeOH): , 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 16.1 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.95 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.89 (6H, s); MS m/z 414 (M+); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679.
(12) (1E,4E)-1,5-ビス-(2,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y021)
Yellow plates (MeOH): mp 166 -168 ℃; IR (CHCl3) 1639 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.13 (2H, s), 7.03 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.52 (2H, s), 3.95 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.90 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.6, 154.3, 152.3, 143.3, 143.3, 137.5, 124.0, 115.7, 111.0, 96.9, 56.5, 56.4, 56.1; MS m/z 414 (M+), 383 (100%); HRMS calcd for C23H26O7 414.1679, found 414.1664.
(13) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y022)
Yellow crystals (MeOH): mp 68 -70 ℃; IR (CHCl3) 3389, 1639 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (2H, s), 7.64 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.36 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.84 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, DMSO-d6) δ 188.0, 149.4, 148.0, 142.7, 126.3, 123.3, 123.0,
115.7, 111.4, 55.7; MS m/z 326 (M+, 100 %); HRMS calcd for C19H18O5 326.1154, found 326.1139.
(14) (1E,4E)-1,5-ビス-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y023)
Yellow crystals ( MeOH ): mp 195 -197 ℃; IR (CHCl3) : 3431, 1681 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.24 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.3
Hz), 6.93 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.65 (2H, s), 3.95 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 148.6, 146.0, 142.8, 128.6, 124.0, 122.5, 114.9, 113.0, 110.6, 56.0; MS m/z 326 (M+), 137 (100%); HRMS calcd for C19H18O5 326.1154, found 326.1139.
(15) (1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)
Yellow crystals (MeOH): mp 166 -168 ℃; IR (CHCl3) 3399, 1605, 1509 cm-1; 1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.87 (4H, s), 5.82 (2H, s), 3.95 (12H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.4, 147.2, 143.4, 137.3, 126.3, 123.6, 105.4, 56.4; MS m/z 386 (M+, 100%); HRMR calcd for C21H22O7 386.1366, found 386.1366.
ン(GO-Y030)
Yellow needles (CHCl3- Et2O- Hexane): mp 90 -92 ℃; IR (CHCl3) 1654, 1626 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (2H, d, J = 15.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 15.8 Hz),
6.96 (4H, s), 6.79 (2H, s), 5.19 (8H, s), 3.50 (12H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.8, 158.7, 143.1, 136.9, 126.0, 109.6, 107.2, 94.6, 56.1; MS m/z 474 (M+), 474 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1887.
(17) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエ
ン-3-オン(GO-Y031)
Yellow crystals (AcOEt): mp 146 -148 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1619 cm-1; 1H-NMR (300
MHz, CDCl3) δ 7.67 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.86 (4H, s), 5.18 (4H, s), 3.91 (12H, s), 3.61 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.3,
153.4, 143.2, 136.7, 130.6, 124.7, 105.4, 98.1, 57.2, 56.1; MS m/z 474 (M+, 100%); HRMS calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1889.
(18) (1E,4E)-1,5-ビス-(3-ブロモ-5-メトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y033)
Yellow plates (Et2O): mp 181 -183 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.95 (6H,
s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.0, 157.5, 141.3, 132.6, 129.5, 128.8, 124.3,
112.3, 111.8, 56.4; MS m/z 452 (M+, 100%); HRMR calcd for C19H16Br2O3 449.1365,
found 449.9441. Anal. Calcd for: C19H16Br2O3: C, 50.47; H, 3.57. Found: C, 50.46; H, 3.54.
(19) (1E,4E)- 1,5-ビス-(3-ニトロフェニル)-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y035)
淡黄色粉末 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.51 (2H, s), 8.27 (2H, d, J = 7.3 Hz),
7.91 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.80 (2H, d, J = 16.1 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 7.9, 7.9
Hz), 7.20 (2H, d, J = 16.1 Hz) ; MS m/z 324 (M+) ; HRMS Calcd C17H12N2O5 : 324.0746, Found : 324.0729.
(20) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジヒドロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y038)Yellow crystals (EtOH- H2O): mp 298-300 ℃ (dec.) ; IR (CHCl3): 3289, 1599 cm-1;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.61 (4H, d, J = 2.2 Hz), 6.34 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.87 (4H, s); 13C-NMR (100
Hz, CD3OD) δ 191.4, 160.0, 145.4, 137.8, 126.0, 107.9, 106.2; MS m/z 298 (M+),
163 (100%); HRMR calcd for C17H14O5 298.0841, found 298.0860.
ンタジエン-3-オン(GO-Y039)
Yellow crystals (Et2O-Hexane) , mp 61 -63 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1617 1584 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.97 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.83 (4H,), 5.25 (4H, s), 4.00 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.88 (12H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.37 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.3, 153.4, 143.2, 136.6, 130.6, 124.7, 105.3, 96.9, 71.6, 68.5, 59.0, 56.0; MS m/z 562 (M+), 59 (100%);
HRMR calcd for C29H38O11 562.2414, found 562.2414.
(22) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,4-ビスメトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y040)
Yellow crystals (CHCl3- Et2O- Hexane): mp 100 -101 ℃; IR (CHCl3) 1649, 1618 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (4H, s), 5.29 (4H, s), 3.56 (6H, s), 3.53 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz,
CDCl3) δ 188.5, 149.2, 147.3, 142.6, 129.2, 124.2, 123.9, 116.0, 115.6, 95.4, 95.0, 56.4, 56.3; MS m/z 474 (M+), 45 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found: 474.1886. Anal. Calcd for C25H30O9: C, 63.28; H, 6.37. Found: C, 63.06; H; 6.45.
(23) (1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペン
タジエン-3-オン(GO-Y044)
Yellow crystals (EtOH): mp 133 -135 ℃; IR (CHCl3) 3431, 1681 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.85 (4H, s), 4.17 (4H, m), 3.91 (12H, s), 3.75 (4H, m), 3.41 (2H, brs); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 189.1, 154.1, 143.8, 139.2, 131.2, 125.5, 105.9, 75.9, 61.7, 56.5; MS m/z 474 (M+), 211 (100%); HRMR calcd for C25H30O9 474.1890, found 474.1898.
(24) (1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1647 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.92 (6H, s), 3.90 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 153.4, 151.4, 149.3, 143.3, 142.9, 140.3, 130.3, 127.8, 124.9, 123.4, 123.1, 111.1 110.0, 105.6, 60.9, 56.2, 56.0, 55.9; MS
m/z 384 (M+), 384 (100%); HRMR calcd for C22H24O6 384.1573, found: 384.1563.
(25) (1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジ
エン-3-オン (GO-Y047)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1646 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.94 (1H, d, J
= 15.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.85 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.6, 161.4, 151.1, 149.1, 142.8, 142.6, 130.0, 127.8, 123.8, 123.1, 123.0, 114.3, 111.0, 109.7, 56.0, 55.9, 55.4; MS m/z 324 (M+), 324 (100%); HRMR calcd for C20H20O4 324.1362, found: 324.1342.
Yellow plates (AcOEt): mp 162 - 164 ℃; IR (CHCl3) 2360, 1645 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 15.9 Hz), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (12H, s), 2.45 (2H, d, J = 2.4 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.4, 153.8, 143.3, 137.8, 131.0, 125.0, 105.6, 79.0, 75.1, 60.0, 56.3; MS m/z 462 (M+), 58 (100%); HRMR calcd for C27H26O7 462.1679, found: 462.1695. Anal.
Calcd for C27H26O7: C, 70.12; H, 5.67. Found: C, 70.07; H; 5.47.
(27) (1E,4E)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y049)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1648 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (2H, s), 3.91 (6H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 161.6, 153.4, 142.9, 142.8, 140.2, 130.3, 130.0, 127.4, 125.1, 123.0, 114.3, 105.5, 60.9,
56.1, 55.3; MS m/z 354 (M+), 354 (100%); HRMR calcd for C21H22O5 354.1467, found: 354.1461.
(28) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)
ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y050)
Yellow amorphous: IR (CHCl3) 3409, 1643 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H,s), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H,s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (1H,
d, J = 8.5 Hz), 5.78 (1H s), 3.94 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.93 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 151.3, 149.2, 148.7, 145.9, 143.0, 142.8, 128.6, 127.9, 124.0, 123.6, 123.0, 122.5, 113.0, 111.1, 110.6, 109.9, 56.0, 56.0, 55.9; MS m/z 340 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C20H20O5 340.1311, found: 340.1312.
(29) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)
ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y051)
Yellow amorphous: IR (CHCl3) 3411, 1640 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.9 Hz
), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.10 (1H s), 3.94 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.7, 151.3, 149.2, 148.2, 146.8, 143.2, 143.0, 127.8, 127.4, 123.6, 123.3, 123.3, 123.0, 114.9, 111.1, 110.0, 109.8, 55.9, 55.9; MS m/z 340 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C20H20O5 340.1311, found: 340.1308.
(30) (1E,4E)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y052)
Yellow oil: IR (CHCl3) 1649 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5 1.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.0 1.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.42 (1H, q,
J = 5.3 Hz), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.0 -3.9 (1H, m), 3.7 - 3.5 (1H m), 1.55 (3H d, J = 5.3 Hz), 1.24 (3H t, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.6, 153.0, 151.3, 149.2, 146.0, 143.0, 142.7, 127.9, 127.8, 124.4, 123.7, 123.6, 123.0, 128.3, 111.9, 111.1, 109.9, 101.1 61.9, 55.9, 55.9, 55.9 20.2, 15.1; MS m/z 412 (M+), 340 (100%); HRMR calcd for C24H28O6 412.1886, found: 412.1877.
Yellow oil: IR (CHCl3) 1646 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.45 (1H, q, J = 5.3 Hz), 3.95 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95 -3.80 (1H, m), 3.65 - 3.50 (1H m), 1.54 (3H d, J = 5.1 Hz), 1.21 (3H t, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ 188.5, 151.3, 150.1, 149.2, 148.2, 143.0, 142.7, 129.3, 127.7, 124.0, 123.5, 123.0, 122.3, 118.2, 111.0, 111.0, 109.9, 100.8, 61.8, 55.8, 55.8, 20.1, 15.0; MS m/z 340 (100%).
(32) (1E,4E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメ
トキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y055)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3390, 1644 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.20-7,11 (5H, m), 6.98-6,92 (3H, m), 5.94 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.53 (3H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.7, 149.9, 148.2, 146.8, 143.3, 142.8, 141.5, 129.3, 127.5, 124.2, 123.4, 123.3, 122.5, 115.9, 114.9, 110.8,
109.8, 95.2, 56.4, 56.0, 56.0 ; MS m/z 370 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O6 : 370.1416, Found : 370.1402.
(33) (1E,4E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-5-(3-メトキシ-4-メトキシメ
トキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y056)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3583, 1644 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.17-7.10 (4H, m), 6.99-6.86 (3H, m), 5.68 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.94 (6H, s), 3.53 (3H, s) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.7, 170.1, 148.8, 146.0, 142.9, 142.8, 124.6, 123.6, 122.6, 122.5, 116.0, 113.0, 110.8, 110.6, 95.3, 56.4, 56.0, 55.9 ; MS m/z 370 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O6 : 370.1416, Found : 370.1418.
(34) (1E,4E)-1-[3-(1-エトキシエトキシ)-4-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-
メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y057)
黄色油状 ; IR (CHCl3): 1646 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J =
8.7, 1.9 Hz), 7.18-7.16 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 9.6, 5.4 Hz), 5.28 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.87 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.59 (3H, s), 2.54 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.22 (1H, t, J = 7.0 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.6, 153.0, 149.9, 148.7, 146.1, 142.9, 142.8, 129.3, 127.9, 124.5, 124.3, 123.6, 122.6, 118.4, 115.9, 111.9, 110.7, 101.1, 95.2, 62.0, 56.3, 56.0, 55.9 ; MS m/z 442 (M+) ; HRMS Calcd C25H30O7 : 442.1992, Found : 442.2001.
(35) (1E,4E)-1-[4-(1-エトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-5-(3-メトキシ-4-
メトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y058)
黄色油状 ; IR (CHCl3): 1648 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.69 (2H, d, J = 15.9 Hz) 7.21 (2H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 1.69 Hz), 6.96 (2H, d,
J = 15.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.95 (6H, s), 3.93 (6H, s); 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.0, 175.0, 148.6, 142.4, 135.0, 127.3, 123.1, 122.5, 110.7, 109.5, 72.8, 55.8, 55.7; MS m/z 397 ([M-C2H5O]+).
メトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)
黄色針状晶 (AcOEt) , mp =118 -120℃; IR (CHCl3): 3258, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.85 (4H, s), 6.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (12H, s), 3.90 (3H,
s), 2.45 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.8, 153.5,
143.4, 143.2, 131.0, 130.2, 125.0, 124.8, 105.7, 105.6. 79.1, 75.1, 61.0, 60.0,
56.3, 56.2 ; MS m/z 438 (M+) ; HRMS Calcd C25H26O7 : 438.1679, Found : 438.1670.
(37) (1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロ
ピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3283, 1650 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.86 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.20 (4H, s), 4.79 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.93 (6H, s), 3.50 (6H, s), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.6, 158.6, 153.8, 143.4, 142.9, 137.8, 136.9, 130.9, 126.0, 109.5, 107.1, 105.5, 94.5, 77.2, 75.1, 60.0, 56.3, 56.1 ; MS m/z 468 (M+) ; HRMS Calcd C26H28O8 : 468.1784, Found : 468.1798.
(38) (1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)
黄色無定形晶 ; IR (CHCl3): 3268, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.98 (2H, dd, J = 15.8, 5.2 Hz), 6.85 (4H, s), 5.18 (2H, s),
4.78 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.91 (6H, s), 3.91 (6H, s), 3.61 (3H, s), 2.46 (1H, t, J = 2.4 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.8, 153.6, 143.4, 143.2, 131.0, 130.7, 125.0, 124.8, 105.6, 98.2, 79.0, 75.1, 60.0, 57.2, 56.3, 56.1 ; MS m/z 468 (M+) ; HRMR Calcd C26H28O8 : 468.1784, Found : 468.1786.
(39) (1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)
黄色柱状晶 (CHCl3/Hexane) , mp =107-109℃; IR (CHCl3): 2105, 1649 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.66 (2H, d, J = 15.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 16.0 Hz), 6.85 (4H, s), 4.20 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.92 (12H, s), 3.56 (2H, t, J = 5.1 Hz) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3) δ= 188.4, 153.5, 143.3, 138.8, 130.7, 124.9, 105.5, 71.7, 56.2, 51.1 ; MS m/z 525 ([M+H]+) ; HRMS Calcd C25H29N6O7 : 525.2098, Found : 525.2106 ; Anal. Calcd.: C25H28N6O7: C, 57.25 ; H, 5.38 ; N, 16.02, Found : C, 57.02 ; H, 5.68 ; N, 16.03.
(40) (1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y067)
黄色柱状晶 (AcOEt/Hexane) , mp =130-132℃; IR (CHCl3): 1653 cm-1 ; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 7.61 (2H, d, J = 15.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 15.8 Hz), 6.85 (4H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (2H, t, J = 2.2 Hz), 3.81 (12H, s) ; 13C-NMR (100 Hz, CDCl3)
δ= 188.6, 160.9, 143.2, 136.5, 125.7, 106.2, 102.7, 55.4 ; MS m/z 354 (M+) ; HRMS Calcd C21H22O5 : 354.1467, Found : 354.1474 ; Anal. Calcd.: C21H22O5 : C, 71.17 ; H, 6.26, Found : C, 70.87 ; H, 6.24.
ビス(アリールメチリデン)アセトン類に関して悪性腫瘍細胞に対する細胞増殖抑制効果について検討した。
クルクミン及びビス(アリールメチリデン)アセトン化合物は、それぞれ保存溶液として50mM となるようDMSOにて溶解した。16種類のヒト癌細胞株(HCT116, DLD-1, SW620, LK87, PC3, MCF7, PK9, HuCCT-1, SH10TC, GCIY, G361, 8505c, HepG2, A431, ACHN, OVK18)は、東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターより入手した。これらの細胞は、培地としてRPMI1640(SIGMA Aldrich社)に10%牛胎仔血清およびカナマイシン(和光純薬
)最終濃度60pg/mlを添加したものを使用し、5%CO2、37℃で培養した。
細胞増殖抑制効果のスクリーニングのため、3種類のヒト大腸癌細胞株(DLD-1、HCT116、SW620)を用いた。培養液中に目的の濃度となるように試験化合物(ビス(アリールメチリデン)アセトン類)を添加した後、急性細胞障害だけでなく代謝等による細胞内応答を
含めた細胞への影響を検討するため、各化合物に96時間暴露した。その後、cell counting kit-8 (Wst-8 test, 同仁科学研究所)を用いて細胞増殖抑制効果を判定した。この解析方法は生存している細胞でのみ活性が保たれている還元型ニコチナミドアデニンジヌクレオチド(nicotinamide adenine dinucleotide H: NADH)によりテトラゾリウム塩Wst-8が
分解、発色し、450nmの吸光度を測定することにより間接的に生存細胞数を推計するもの
である。
た。96時間培養後、培地を吸引排除しPBSにて洗浄後、10分の1容量のcell counting kit-8溶液を含む培地100μlを添加した。さらに1時間培養した後、micro plate reader MPR-A4i(東ソー)を用いて、450nmの吸光度(バックグラウンドは620nm)を測定した。測定した吸光度より細胞増殖抑制曲線を作成した。その曲線から、化合物未添加(コントロール)の細胞数に比し生存細胞数が50%となる濃度IC50を算出した。
さらにクルクミンおよびクルクミンと比較して強い細胞増殖抑制効果を示した化合物については、残りの13種類の細胞株を用いて同様の細胞増殖抑制効果解析を行った。また、3種類の抗癌剤5-FU、CDDPおよびCPT11は、1mMとなるように用時に調整した保存液を、適宜希釈して培養液に添加した。
されたビス(アリールメチリデン)アセトン類のIC50の多くがクルクミンのIC50(8.0 μM
)よりも低濃度であった。すなわち、悪性腫瘍細胞に対するより強い細胞増殖抑制活性を有していた。なかでも1位と5位のベンゼン環のそれぞれの5位の炭素原子にメトキシ(methoxy)基を付加した1,5-ビス(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BTMP, GO-Y016)、BTMPのベンゼ
ン環のそれぞれの4位のメトキシ基をメトキシメトキシ(methoxymethoxy)基に変換した1,5-ビス(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis(3,5-dimethoxy-4-methoxy methoxyphenyl)-1,4-pentadiene-3-one: BDMMMPP, GO-Y031)
、さらにBDMMMPPの両端の1位と5位のベンゼン環のそれぞれの4位のメトキシ基を水素原子に置き換え、また3位と5位のメトキシ基をそれぞれメトキシメトキシ基に変換した1,5-ビス[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]-1,4-ペンタジエン-3-オン(1,5-bis[3, 5-bis(methoxymethoxy)phenyl]-1,4-pentadiene-3-one: BBMMPP, GO-Y030)は腫瘍細胞に対し強
い細胞増殖抑制活性を示した(図1)。
HCT116に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、各々0.25 μMであっ
た。これはクルクミンのHCT116に対するIC50である8.0 μMやBDMPPのHCT116に対するIC50である2.5 μMを約10倍から40倍程度凌駕する細胞増殖抑制効果であった。また、SW620に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、それぞれ0.20、0.50、0.55 μM
であった。これは、クルクミンのSW620に対するIC50である10.0 μMやBDMPPのSW620に対
するIC50である3.5 μMを凌駕していた。さらにDLD-1に対しては、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPのそれぞれのIC50は、それぞれ0.25、0.25、0.30 μMであった。これは、クルクミンのDLD-1に対するIC50である8.0 μMやBDMPPのDLD-1に対するIC50である2.0 μMを8倍から32
倍程度凌駕していた。
大腸がんに対する細胞増殖抑制活性を、広く臨床に用いられている抗がん剤である5-FUや塩酸イリノテカン(CPT11)、さらにシスプラチン(cisplatin: CDDP)と比較しても、そ
の細胞増殖抑制効果は遥かに強力であることが示された(図6)。さらに本発明ではGO-Y016 (BTMP)、GO-Y031 (BDMMMPP)、GO-Y030 (BBMMPP)は大腸がんのみならず、胃がん、肺
がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胆管がん、甲状腺がん、メラノーマといった各種がん由来の細胞株に対しても5-FU、CPT11、CDDPと比較して、強力な抗がん活性
を示した(図6)。
は肺がん、MCF7は乳がん、OVK18は卵巣がん、PC3は前立腺がん、PK9は膵がん、HuCCT1は
胆管がん、8505cは甲状腺がん、G361はメラノーマ、A431は皮膚がん、ACHNは腎がん、HepG2は肝がんに由来する。
A431、ACHN、HepG2には従来の抗がん剤を上回る効果を発揮しなかったが、本発明で、BTMP、BDMMMPP、BBMMPPは大腸がんを初めとする多くのがんに対する有効な治療薬となりうることが示された。
細胞周期に対する試験化合物の活性(アポトーシス誘導活性)をフローサイトメーター(FACScan)を用いて解析した。
HCT-116(5×105細胞/well)にクルクミン(curcumin, 20μM)、ビス(アリールメチリ
デン)アセトン化合物GO-035(5μM)、GO-Y016(1μM)、GO-Y030(2μM)、GO-Y031(2
μM)を培地に添加し、6 well細胞培養プレートで培養した。その後、プレートに付着し
た細胞を培地中に浮遊した細胞とともに回収し、遠心してペレットとし上清を除去した。PBSで2回洗浄した後、70%エタノールで4℃、30分間以上固定、さらにPBSで一回洗浄後
、RNaseA(最終濃度50μg/ml, Qiagen社)添加PBSに懸濁し、37℃で20分間反応させた。遠心後、上清を除去しヨウ化プロピジウム溶液(50μl/ml)にて核を染色後、ポアサ
イズ50μmのナイロンメッシュでろ過し、FACScan flow cytometer(Beckman Coulter社)
にてDNAヒストグラムを解析した。subG1期、G0/G1期、S期、G2/M期の細胞分画はmacCycle(Phoenix Flow Systems社)にて算出した。
DLD-1の細胞周期に対する影響をフローサイトメーターで解析すると、GO-035 (BDMPP)
では5μM、GO-Y016 (BTMP)、GO-Y031 (BDMMMPP)、GO-Y030 (BBMMPP)では1〜2μMの低濃度において細胞周期をG2/M期に停止させることが示された(図7)。特にBDMMMPPとBBMMPP
は2μMでアポトーシスによる細胞死に相当するsub-G1分画が20〜26%と増えており、ほと
んどsub-G1分画が観察されないクルクミンと比較して強いアポトーシス誘導活性があることが示された(図7)。
様々な癌細胞において活性が亢進しているErbB2、c-Myc、CyclinD1といった癌遺伝子産物の発現に与える影響、そして発がん過程の初期の段階から腫瘍形成に重要な役割を演じているβ-カテニンを分解する活性につきウエスタンブロッティング解析を使用して調べ
た。
ウエスタンブロッティング解析は次のようにして行った。
HCT116細胞を各化合物で処理した後、付着細胞を上清中に浮遊している細胞とともに回収した。遠心しペレットとした後、200μM フェニルメタンスルホニルフルオライド(Phenylmethanesulfonyl fluoride: PMSF)、500μM ベンズアミジン(Benzamidine)、1μg/ml ロイペプチン(Leupeptin)を添加した溶解溶液(40mM Tris-HCl, 1% Triton X-100, 2mM MgCl2)にて細胞を溶解し、氷上で30分静置した。その後、4℃、10000×gで10分間遠心し、上清を回収した。回収した上清に、2×sample buffer(0.1M Tris-Hcl( pH6.8), 4% SDS, 20%グリセロール, 12%βメルカプトエタノール)を同量加え、4℃にて3分間振蕩した後、95℃で4分間加熱し、使用まで-20℃にて保存した。細胞溶解物は8%SDS-PAGEにて展
開後、Hybond-Pメンブレン(Amersham Biosciences社)に転写し、以下に示す各種モノクローナル抗体と反応させた。
モノクローナル抗体; 抗Actin抗体(A2066, SIGMA Aldrich社), 抗β-catenin抗体(610153, BD-transduction Laboratories社), 抗p53抗体(FL393 : sc-6243HRP), 抗cyclin D1抗体(M-20: sc-718), 抗c-Myc抗体(9E10: sc-40), 抗k-Ras-2B抗体(C-19 : sc-521),
抗c-ErbB2抗体(A0485, DAKO cytomation社)。
ミンと同等以上の効果を示した(図8)。
。大腸に数百から数千個の腺腫が多発し、それらから大腸がんが好発するヒトの家族性大腸腺腫症のモデルマウスに対してクルクミンを経口投与すると、その腫瘍形成を40%抑制
することが証明された(前記非特許文献3)。このようなクルクミンの活性は化学発がん予防剤として応用することが可能と思われる。クルクミン類縁誘導体である本発明のビス(アリールメチリデン)アセトン類にはクルクミンと同等以上のβ-カテニン分解活性と、
それに基づく発がん予防効果を期待することができる。まず、ビス(アリールメチリデン)アセトン類の基本骨格を持つGO-035 (BDMPP)についてβ-カテニン分解活性があるかにつ
いて検討した。クルクミンは、20.0μMからβ-カテニン分解活性を示し始めるが、GO-035
(BDMPP)では5.0 μMの低濃度において既に細胞内のβ-カテニンが分解されていた(図9)。
このように、今回、GO-035(BDMPP)に強力なβ-カテニン分解活性のあることを新たに発見した。このことは、BDMPPにはクルクミンを凌駕する発がん予防活性があり、強力な化
学発がん予防剤として応用可能であることを示している。さらにGO-Y016(BTMP)、GO-Y031(BDMMMPP)、GO-Y030(BBMMPP)についても、それらのβ-カテニン分解活性について検討し
た。その結果、BTMPを除くBDMMMPPとBBMMPPにはBDMPPと同等以上の強力なβ-カテニン分
解活性のあることが判明した(図9)。今回新たに発見されたBDMPPのβ-カテニン分解活性を初めとして新規に合成されたビス(アリールメチリデン)アセトン類には大腸がんの化学発がん予防剤となりうることが示された。本発明のビス(アリールメチリデン)アセトン類の化学発がん予防剤としての効果はβ-カテニンを過剰に発現し、それが発がんに関与
しているようながんであれば、特に大腸がんに限定されるものではなく、幅広いがんの発がん予防に応用可能であると思われる。
のプロセスに対して抑制的に機能することを示している。特にGO-Y030(BBMMPP)はクルク
ミンよりも8倍以上低い濃度からクルクミンと同等以上の効果を示した(図10)。
れ、また、30時間後にはp53の発現増強を誘導した(図11)。
カスパーゼ-3/8(caspase-3/8)阻害剤(N-CBZ-Asp-Glu-Val-Asp-Fluoromethyl ketone, Z-DEVD-fmk、Sigma Aldrich社)を最終濃度20μMとなるよう培地に添加し1時間培養器内で静置した。その後、各試験化合物を加えて培養した。前述と同様の方法にて細胞を回収し、ウエスタンブロッティング解析やFACScan解析を行った。
カスパーゼ-3(caspase-3)活性の評価は次のようにして行った。
Caspase-3 cellular activity assay kit (EMD Biosciences社)を用いて、クルクミン
及びビス(アリールメチリデン)アセトン化合物によるcaspase-3活性の誘導能を測定した
。その方法を簡単に示す。HCT116細胞(6 wellプレートに5×105細胞/well)を24時間培
養後、各化合物を添加し、さらに24時間培養した。その後、上清中および付着している細胞をともに回収し遠心した。上清を完全に取り除き、50μlのRPMI1640培養液に混濁後96 wellマイクロタイタープレートに移し−80℃に30分以上静置した後、氷上で30分解凍した。凍結融解したサンプルに100μlの解析用バッファー(0.1M HEPES pH7.5, 10% sucrose, 5mM DTT, 10-6% NP40, 0.1% CHAPS)を加え、ピペッティングにて細胞を融解した。細胞融解液にcaspase-3の基質である2.5mM Acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-7-amino-4methylcoumarin(Ac-D E V D-AMC)を1μlずつ加え、caspase-3による切断反応の結果生じる分解
産物をFluoroskan(Thermo Labsystems社、励起355nm、発光460nm)にて経時的(1分毎
)に30分後まで測定した。1μM AMCと2μM AMCを検量用に用いた。
大腸がん細胞を10μMのクルクミン、5μMのBDMPP、2.5μMのBDMMMPPおよびBBMMPPで24
時間処理し、これら化合物のカスパーゼ-3(Caspase-3)の誘導能について解析した。細胞
を細胞融解液で融解し、これにカスパーゼ-3の基質としてAc-DEVD-aminomethylcoumarin
を加え、分解産物の産生をフルオロスキャンを用いて継時的に測定した。結果を図12に
示す。グラフの傾きが誘導されたカスパーゼ-3(Caspase-3)の活性に相当する。
本発明の合成化合物は、元来食品であるクルクミンに由来するものであり、これらの化合物にはクルクミンの低毒性であるという特徴が維持されていることが期待できる。
この点についてBBMMPP(GO-Y030)およびBDMMMPP(GO-Y031)について初代培養肝細胞(hNHepsTM(Cambrex社))を用いて検討したところ癌関連遺伝子の活性化の見られない正常細胞に対しては増殖抑制を示さなかった。同時に、これらの化合物には細胞障害性が無いことが示された(図13)。さらに生体に対する毒性に関する検討として高脂肪食の餌(HFD35
、日本クレア)に0.1%(weight/weight)になるように調整して混入、5gの混入餌(化合
物量:5mg/day)を近交系マウスC57BL/6Jに対して連日経口摂取させた。図14に示すよ
うに体重減少を含む身体的異常所見は認められず、最大120日を越えて投与継続中である
が特に異常を認めていない。
先に述べたようにBBMMPP(GO-Y030)およびBDMMMPP(GO-Y031)には大腸癌発癌のイニシエ
ーションに関与したβ-カテニン遺伝子産物、さらに初期の腺腫から中程度悪性度の腺腫
へと変換する際に異常活性化の見られるKi-Ras遺伝子産物の発現をともに減少、消失させることから大腸癌発癌の予防薬としての活性が期待される。家族性大腸腺腫症(FAP、familial adenomatous polyposis)は大腸癌の多段階発癌過程を考える上で最も適したモデ
ルである。この疾患の原因遺伝子であるAPC遺伝子は癌抑制遺伝子であり、β-カテニン遺伝子産物の分解に関与している。FAPのモデルマウスApc580D(Apc580D/+マウス;マウスのApc遺伝子に相同遺伝子組み換え法によって変異を導入した)は、APC遺伝子のコドン580
にストップコドンとなるへテロ接合性の遺伝子変異(Apc遺伝子産物がコドン580近傍で切断される)を有し、ヒトのFAPと同様に消化管に数百個のポリポーシスを呈する。ポリー
プ形成が見られるのは4〜5週令からであり、通常の餌で飼育した場合、平均18.3週令(128日齢)で腫瘍からの失血か腫瘍による腸閉塞によって死亡する。参考文献: Shibata H. et al., Science, 278, pp.120-123 "Rapid colorectal adenoma formation initiated by conditional targeting of the Apc gene", 1997。
このFAPモデルマウスApc580Dに、BBMMPP(GO-Y030)およびBDMMMPP(GO-Y031)を0.1%(w/w)に混入した高脂肪食HFD35を連日5 g(化合物量として5 mg/day)経口摂取させた。大腸癌発癌の治療モデル(ポリポーシスが既に認められる8週令前後から投与開始)、および
予防モデル(まだ、ポリポーシスが認められない4週令前後から投与開始)に対する解析
を行った。対照としてApc580DにHFD35のみを連日5 g経口摂取させたもの(2頭)を用いた。
高脂肪食は大腸癌発癌の危険因子であることから、HFD35のみで飼育されたApc580Dは通常の餌で飼育した場合よりも早期の95日齢で腫瘍死した。一方、BBMMPP(GO-Y030)を投与
した場合、治療モデル3頭の平均生存期間は154.0日であった。また、発癌予防モデル2頭
は平均128.0日以上経過した現在も生存中である。一方、BDMMMPP(GO-Y031)の場合、治療
モデル1頭は148.0日の生存期間であった。また、発癌予防モデル2頭は平均110.0日以上経過した現在生存している(図15)。
BBMMPP(GO-Y030)およびBDMMMPP(GO-Y031)を高脂肪食HFD35に混入させた場合、治療モデルでも予防モデルでも、HFD35のみで飼育された場合よりも長期に生存し、新規に合成さ
れた化合物には大腸癌発癌予防活性や治療活性があると考えられる。
。抗腫瘍活性化合物であり、発がん予防活性を併せ持つ化合物であるクルクミンを基本骨格とする誘導体ビス(アリールメチリデン)アセトン類を合成することができ、製造された化合物は、がんの治療薬や発がんの予防薬として広く用いることが出来る。
本発明は、前述の説明及び実施例に特に記載した以外も、実行できることは明らかである。上述の教示に鑑みて、本発明の多くの改変及び変形が可能であり、従ってそれらも本件添付の請求の範囲の範囲内のものである。
Claims (4)
- 次の一般式:
- 請求項1記載の一般式で表される化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項1記載の剤。
- 次の一般式:
- ビス(アリールメチリデン)アセトン化合物又はその塩が、(1E,4E)-1,5-ビス-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y026)、(1E,4E)-1,5-ビス-[3,5-ビス(メトキシメトキシ)フェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y030, BBMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y031, BDMMMPP)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシエトキシメトキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y039)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタジエン-3-オン(GO-Y044)、(1E,4E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y046)、(1E,4E)-1,5-ビス-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタジエン-3-オン(GO-Y048)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y060)、(1E,4E)-1-(3,5-ビス-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y062)、(1E,4E)-1-(3,5-ジメトキシ-4-メトキシメトキシフェニル)-5-(3,5-ジメトキシ-4-プロピ-2-イニロキシフェニル)ペンタ-1,4-ジエン-3-オン (GO-Y063)、(1E,4E)-1,5-ビス-[4-(2-アジドエトキシ)-3,5-ジメトキシフェニル]ペンタ-1,4-ジエン-3-オン(GO-Y065)及びその塩からなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項3記載の化合物又はその塩。
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