JP2023533855A - イソキノリン化合物およびそのＡｈＲ不均衡の治療への使用 - Google Patents

Abstract

【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象とする。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物もまた記載される。本発明はまた、炎症性疾患または障害などのＡｈＲ不均衡に関連する哺乳動物における状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用も対象とする。【選択図】 ５Ｃ

Description

本出願は、２０２０年７月１６日に出願された「ＩＳＯＱＵＩＮＯＬＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ ＩＮ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＡｈＲ ＩＭＢＡＬＡＮＣＥ」という名称の米国仮出願番号６３／０５２，５６１の利益および優先権を主張する；および２０２０年７月１６日に出願された「ＩＳＯＱＵＩＮＯＬＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＵＳＥ ＩＮ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＡｈＲ ＩＭＢＡＬＡＮＣＥ」という名称の米国仮出願番号６３／０５２，５７４、それらの内容は参照によりその全体としてここに組み込まれるものとする。

様々な実施形態は、化合物および組成物、並びにそのような化合物および組成物を投与することを含むＡｈＲ不均衡に関連する状態、ＡｈＲ媒介疾患および炎症性疾患の治療および予防のための方法を提供する。本明細書に記載の化合物は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）に結合して活性化し、炎症性疾患状態の治療に有用なＡｈＲ依存性サイトカイン調節を有する新規クラスの抗炎症性化合物を提供する。

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を対象とし、

式中
Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは－ＯＨまたは－ＯＲ^７であり、
Ｒ^７は、独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、アリールＣ_１－６アルキルおよびアシルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、および任意に置換されたヘテロサイクリルからなる群から選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択され、あるいは代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合する窒素原子と共に５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２から成る群から選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｓは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｔは、０～６の値を有する整数であり、
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、アリール、および－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１５およびＲ^１６の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群より選択され、
代替的に、Ｒ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素と共に５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＲ^１１、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＨ（Ｏ）、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３、任意に置換された複素環、および任意に置換された複素環Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択され、および
Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。

いくつかの実施形態は、からなる群から選択される化合物

、
その塩、溶媒和物もしくは水和物、を対象とする。

いくつかの実施形態は、式（１）の化合物

、
を対象とする。

いくつかの実施形態は、式（１）の化合物

、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、を対象とする。

いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその水和物の薬学的に許容される塩溶媒和物を指向する。

いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩溶媒和物もしくは水和物が記載され、

式中
Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは、ＯＨまたはＯＲ^７であり、
Ｒ^７は、独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意に置換されＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、および任意に置換された複素環から選択され、
ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
Ｒ^６は、Ｈであり、
Ｒ^８は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^１１は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、および
Ｒ^６は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

本明細書のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を説明する。

いくつかの実施形態は、ＡｈＲ不均衡に関連する哺乳動物における状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の任意の化合物または医薬組成物の治療上有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態は、対象における炎症性障害を治療または予防する方法であって、本明細書に記載される任意の化合物または医薬組成物の治療的有効量を対象に投与する工程を含む、方法を記載する。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、にきび、新生血管（乾燥）ＡＭＤ、新生血管（湿潤）ＡＭＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼疾患、放射線皮膚炎、ＣＯＰＤ、ぜんそく、多発性硬化症（ＭＳ）、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患は、乾癬またはアトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、局所的に投与される。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における乾癬またはアトピー性皮膚炎を治療または予防する方法であって、対象に有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を投与する工程を含む、方法を記述する。

いくつかの実施形態は、式８の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための工程であって、
ａ）式５の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、
１）２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化して、式２の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成させる工程と、
２）式２のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
３）式３の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を水素化して、式４の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を形成する工程と、および
４）式４の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式５の化合物を形成する工程と、を含む、前記調整する工程と、
ｂ）式６の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を調製する工程であって、イソキノリン－３－オールをトリフレート剤で処理する工程を含む、前記調製する工程と、および
ｃ）式６の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリングさせて式７の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成させる工程と、および
ｄ）式７の化合物を脱メチル化し、式８の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程であって、ここで、工程ａおよびｂは、異なる反応容器において、いずれの順序でもまたは同時に行うことができる、前記形成する工程と、を記載する。

図１Ａ～Ｃは、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのＢｉｏＭＡＰプロファイルを、タピナロフ（ｔａｐｉｎａｒｏｆ）およびＦ１ＣＺと比較して示す図である。図１Ａは、１．０μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、および０．０３７μＭの濃度の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの単独のＢｉｏＭＡＰプロフィールを示しており、図１Ｂは、１．０μＭの濃度で、０．１１μＭ、および０．０３７μＭ、図１Ｂは、ＦＩＣＺ（３３０ｎＭ；濃い灰色）と重ねた１μＭでの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのＢｉｏＭＡＰプロファイル（薄い灰色）、図１Ｃは、タピオナルド（１μＭ；濃い灰色）と重ねた１μＭでの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのＢｉｏＭＡＰプロファイル（明るい灰色）である。陰影をつけたグレーの部分は正常な変動幅を表す。通常の変動範囲外の一般的な分析物は、注釈が付けられる。 図２Ａ～図２Ｃは、初代ヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ－１７Ａタンパク質分泌、およびＴ細胞およびケラチノサイトの細胞生存率に対する２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの効果を示す。図２Ａは、Ｔｈ１７偏光条件下で、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（三角）およびタピナロフ（丸）によるヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ－１７Ａの用量依存的抑制を示す図である。点は、６人の複合ドナーのＴｈ１７と比較したタンパク質の最大発現率を表す、各処理につき３生物学的複製。エラーバーは、平均の標準誤差を表す。図２Ｂは、Ｔｈ１７偏光条件下、５日間にわたる２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（ダイヤモンド）およびタピナロフ（丸）の濃度増加下でのヒト末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞の細胞生存率を示す。データは、３～９の実験データ点からの平均±標準誤差である。図２Ｃは、ヒト初代ケラチノサイトにおける細胞生存率を示す。日間、濃度の増加した２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（三角）およびタピナロフ（丸）で処理した後に、細胞生存率を定量化した。エラーバーは１０－１５生物学的複製の平均±標準誤差を表す。 図３Ａ～３Ｂは、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの標的関与が、エックスビボヒト皮膚においてＡｈＲ標的遺伝子、ＣＹＰ１Ａ１を誘導し、ＩＬ－１７Ａ発現を減少させることを示す。健康なドナーの皮膚サンプルを液体／空気界面培養システムに入れ、１または１０μＭの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（白）またはＧＳＫ３０３８５４８Ａ（灰）で２４時間前処理した後、Ｔｈ１７偏光条件でさらに２４時間培養した。図３Ａは、ｑＲＴ－ＰＣＲを用いた２４時間後のＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ転写物の相対的発現を示す図である。図３Ｂは、ｑＲＴ－ＰＣＲを用いた２４時間後のＩＬ－１７Ａ ｍＲＮＡ転写物の相対的発現を示す。データは、３または４生物学的複製物からの平均値±標準誤差として表される。統計的有意性を決定するためにスチューデントのｔ－検定を使用した、^＊ｐ<０．０５。 図４は、異なる濃度のクリーム製剤１およびゲル製剤１における２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所標的係合を示す。液体／空気界面培養システムに置かれた健康なドナーの皮膚サンプルを、１０μＭ ２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールまたは１μＭ ＦＩＣＺを培地に含むか含まないか、または製剤中の表示濃度で２４時間局所適用させた。ＣＹＰ１Ａ１ ｍＲＮＡ転写物の相対的発現は、４人の個別ドナーからの４生物学的複製の平均±ＳＥＭのプロットとして報告される。 図５Ａ～図５Ｆは、乾癬のイミキモドマウスモデルにおける臨床スコアおよび表皮の厚さに対する２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの効果を示す図である。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールはＩＭＱ治療の前に３日間塗布された。次に、６０％エタノール性局所溶液中のＩＭＱおよび２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを、削った背中に順次（最初にＩＭＱ、次に２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル、１～２時間後）、０．３％で４日間（図５Ａ～５Ｂ）または０．図５Ａのプロットにおいて、菱形はビヒクル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋バニクリームを、四角はビヒクル＋イミキモド（５％）を、×は０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）を表す。他の線は、本願とは関連性がないので、特定しない。図５Ｂにおいて、表皮の厚さは、処置の最終日に採取した背部皮膚の組織切片で測定した。三角形のバーは、ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋バニクリームを表し、楕円形のバーは、ビヒクル＋イミキモド（５％）を表し、実線のバーは、０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）を表す。図５Ｃプロットにおいて、菱形はビヒクル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋バニクリームを表し、四角はビヒクル＋イミキモド（５％）を表し、×は０．１％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）を、円は０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）を表し、◎は、２－イソプロピン（２％）－２－イソキノリン－（１）－５－イルベンゼン・３－ジオル・（６０％）＋イミキモノ（５％）の組み合わせを示す。図５Ｄにおいて、表皮の厚さは、処置の最終日に採取した背部皮膚の組織切片で測定した。三角形のバーは、ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋バニクリームを表し、楕円形のバーは、ビヒクル＋イミキモド（５％）を表し、四角いバーは、０．１％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）；および実線バーは０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（６０％ＥｔＯＨ ４０％水）＋イミキモド（５％）を表わす。図５Ｅでは、０．１％クリーム製剤１（四角）、０．５％クリーム製剤１（×）、および１％クリーム製剤１（星）を用いて第２の９日間ＩＭＱ試験を実施した。０％クリーム製剤１＋バニクリームは菱形で表され、０％クリーム製剤１＋イミキモドは丸で表される。図５Ｆにおいて、表皮の厚さは、処置の最終日に採取した背部皮膚の組織切片で測定された。三角形のバーは、ビヒクル（０％クリーム製剤１）＋バニクリームを、楕円形のバーは、ビヒクル＋イミキモド（５％）を、四角形のバーは、０．１％クリーム製剤１＋イミキモド（５％）を、実線のバーは、０．５％２クリーム製剤１＋イミキモド（５％）を、星のバーは、１％クリーム製剤１＋イミキモドを示す。 図６Ａ～図６Ｅは、ＤＦＮＢマウスモデルにおける真皮および表皮の厚さに対する２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの効果を示す図である。図６Ａは、実験設計の概略を示す。マウスを１日目にＤＮＦＢに感作し、５日後から２～３日ごとにＤＮＦＢにチャレンジさせた。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所製剤は、５日目から毎日適用した。図６Ｂは表皮の厚さの測定値を示し、図６Ｃは６０％エタノール溶液（６０％ＥｔＯＨ、４０％水）中の１％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールまたは０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所適用に対して、一日に二度（ＢＩＤ）皮膚の厚さの測定値を示す。図６Ｂおよび６Ｃにおいて、四角いバーは、溶媒（アセトン／オリーブ油（４：１ 容量：容量）＋ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ、４０％水））を表し、ダイヤモンドバーは、（アセトン／オリーブ油（４：１容量：容量）＋ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ、４０％水）中の）０．１５％ ＤＮＦＢ、スターバーは０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油（４：１ 容量：容量）＋１％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのエタノール溶液（６０％ ＥｔＯＨ、４０％水））、実線バーは０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油（４：１ 容量：容量））＋０．３％２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのエタノール溶液（６０％ＥｔＯＨ、４０％水）、六角棒は０．１５％のＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油（４：１容量：容量）中）を表す。図６Ｄは表皮の厚さの測定値を示し、図６Ｅは０％クリーム製剤１または０％クリーム製剤１の１日１回の局所適用に応答した真皮の厚さを示す。図６Ｄおよび６Ｅにおいて、四角い棒はアセトン／オリーブ油（４：１容量：容量）＋ビヒクル（６０％ ＥｔＯＨ、４０％水）を表し、菱形の棒は０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油（４：１ 容量：容量）中）＋ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ、４０％水）を、丸い棒は０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油中）を、丸い棒は０．１５％ＤＮＦＢ（０％ ＥｔＯＨ、４０％水）中）を表す。１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油中（４：１ 容量：容量））＋０％クリーム製剤１、実線バーは０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油中（４：１ 容量：容量））＋０．３％クリーム製剤１、六角バーは０．１５％ＤＮＦＢ（アセトン／オリーブ油中（４：１容量：容量））と０．０５％クロベタゾールクリームとを表しています。統計的な有意性を判断するために一元配置分散分析を使用した。^＊ｐ<０．０５，^＊＊＊ｐ<０．００１，ｎ＝１２／各処置群。 図７は、塗布後１６時間で表皮（バーセットの四角いバー）および真皮（バーセットの実線のバー）に送達された異なる１％製剤中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの量を示す図である。棒グラフは、３人のドナーから１５～１８回繰り返した２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの平均量±ＳＥＭを表す。サンプルはＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析され、ＬＬＯＱは８０ｐｇ／ｍＬであった。 図８は、異なる製剤の塗布後１６時間にわたる、受容液中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの累積量（ｎｇ）を示す図である。四角は１％クリーム製剤３、丸は１％ゲル製剤４、アスタリスクは１％ゲル製剤３、単一の垂直線は１％クリーム製剤４、記号（線）なしは１％クリーム製剤５、三角は１％クリーム製剤６、菱形は１％クリーム製剤７、太いＸは１％クリーム製剤２を示す。線は、３人のドナーからの１５～１８回の複製からの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの累積平均量±ＳＥＭを表す。サンプルはＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析し、ＬＬＯＱは８０ｐｇ／ｍＬとした。 図９は、異なる製剤の適用から１６時間後に真皮に送達された２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの量を示す。棒グラフは、３人のドナーからの１３－１６の複製からの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの平均量±ＳＥＭを表す。サンプルはＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析され、ＬＬＯＱは８０ｐｇ／ｍＬ^＊であった。 図１０Ａ～図１０Ｂは、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの異なるゲル製剤について適用後１６時間後に表皮（各製剤の角棒）および真皮（各製剤の実線棒）へ送達される２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの量（μｇ）を示す図である。棒は、３人のドナーからの１５～１８の複製物±ＳＥＭ（図１０Ａ）および１人のドナーからの７～１０の複製物±ＳＥＭ（図１０Ｂ）からの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの平均量に相当する。サンプルは、８０ｐｇ／ｍＬのＬＬＯＱでＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析された。 図１１は、異なるゲル製剤について、塗布後１６時間における受液中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの累積量（ｎｇ）を示す図である。ゲル製剤４（菱形）、ゲル製剤１（三角形）、ゲル製剤２（四角形）について、３人のドナーから１５～１８回の複製±ＳＥＭ（Ｎ４６８２２－２）からの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの累積量を記載する。ゲル製剤４（アスタリスク）およびゲル製剤３（ブロードＸ）について、１人のドナー±からの７～１０複製からの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの累積量を記述する。サンプルは、８０ｐｇ／ｍＬのＬＬＯＱでＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析された。 図１２Ａ～図１２Ｃは、ラットにおける単回投与後の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの平均（ＳＤ）血漿濃度時間プロフィールを示す。図１２Ａにおいて、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは静脈内投与（１ｍｇ／ｋｇ）される。図１２Ｂにおいて、実線の四角は、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与、開いた四角は、３０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの２５ｍｇ／ｋｇの皮下投与について表わす。実線の三角形は、３０％Ｃａｖｉｔｒｏｎ中の１０ｍｇ／ｋｇの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの皮下投与、開いた三角形は、３０％Ｃａｖｉｔｒｏｎ中の２５ｍｇ／ｋｇの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの皮下投与であることを表す。図１２Ｃにおいて、実線の円は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％クリーム製剤１（２０ｍｇ／ｋｇ）の局所投与を表し、図１２Ｃの開いた四角は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％ゲル製剤１（２０ｍｇ／ｋｇ）の局所処分を表し、この図１２Ｃに示すように、２－イソプロピル－５－イル－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（２０ｍｇ）の局所処分を表す。 図１３Ａ～図１３Ｂは、ミニピッグにおける単一の局所投与後の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの個々の表皮／真皮上部および真皮濃度時間プロフィールを示す。図１３Ａにおいて、実線、開丸は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％クリーム製剤１で処置したミニブタ被験者１の表皮／上部真皮であり、ダッシュ線、開丸は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％クリーム製剤１で処置したミニブタ被験者１の真皮である。実線、実円は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％クリーム製剤１で処理したミニブタ被験者２の表皮／真皮上部；および破線、実円は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％クリーム製剤１で処理したミニブタ被験者２の真皮である。図１３Ｂにおいて、実線、実線円は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％ゲル製剤１で処理したミニブタ被験者１００の表皮／真皮上部、破線、実線円は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％ゲル製剤１で処理したミニブタ被験者１００の真皮である。実線、開丸は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％ゲル製剤１で処理したミニブタ被験者百二の表皮／真皮上部；および破線、開丸は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの１％ゲル製剤１で処理したミニブタ被験者百二の真皮である。 図１４Ａ～Ｂは、単一局所投与後の異なる時点における深さプロファイリングおよび皮膚ＭＡＬＤＩ ＩＭＳを示す。ミニピッグにおける１％クリーム製剤１（図１４Ａ）および１％ゲル製剤１（図１４Ｂ）。

アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、転写因子ｂＨＬＨ－ＰＡＳファミリーのメンバーであり、細胞質リガンド活性化転写因子として、多様な内因性および外因性分子を感知し、複数の生物活性を介在させることが知られる。最近、ＡｈＲが炎症反応を調節する高度に保存された経路であることを示す証拠が得られ、したがってＡｈＲ経路は炎症性疾患の治療の重要なターゲットとなる可能性がある。

ＡｈＲ は、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、皮膚免疫細胞など、皮膚の様々な種類の細胞で広く発現する。ケラチノサイトでは、ＡｈＲシグナルがフィラグリン、ロリクリン、およびホルネリンなどの表皮分化遺伝子の発現を制御し、皮膚バリア形成を促進する。さらに、ＡｈＲは、Ｔｈ１７とＴｒｅｇ Ｔ細胞のバランスに影響を与えることで、自然免疫と適応免疫の両方の応答の制御因子として重要な役割を果たすことが示される。ＩＬ１７などのＴｈ１７関連サイトカインは、乾癬などの炎症性皮膚疾患の免疫病態に寄与する。そのため、近年、炎症性皮膚疾患の治療や予防のための標的としてＡｈＲが注目されており、同時に、より優れた局所治療の必要性が強調されている。

本明細書に記載されるような、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）に結合して活性化する化合物は、炎症性疾患状態の治療に有用なＡｈＲ依存性のサイトカイン調節作用を有する新規な抗炎症化合物のクラスを提供するものである。

このように、ＡｈＲ活性化の有益な効果は、炎症性疾患状態の治療における新たな治療介入を提供する。皮膚疾患、特に慢性炎症性皮膚疾患のより良い局所治療に対する必要性が存在する。好適には、ヒト皮膚の細胞を含む複数の細胞型においてアリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）に結合して活性化する化合物は、炎症性疾患状態のための新規かつ有用な治療法を提供することになる。したがって、本発明は、その治療のためのＡｈＲ依存性サイトカイン調節を有する新規なクラスの抗炎症性化合物を提供する。

定義
本明細書で使用される用語「ａ」および「ａｎ」は、言及された構成要素の「１つまたはそれ以上」を指すことが理解されるべきである。単数形の使用は、特に断らない限り複数形を含むことは、当業者には明らかだろう。

用語「約」は、当業者によって決定される、指定された特定のパラメータの許容範囲内を意味し、これは、部分的には、値の測定方法または決定方法、すなわち、測定システムの限界に依存することになる。例えば、「約」は、所与の値の１０％の範囲を意味することができる。例えば、約５５％とは、４５％～５５％を意味する。

本明細書において、「アシル」は、カルボニル基－Ｃ（Ｏ）－を介して結合したアルキル基またはアリール基を意味する。例えば、アシルには、Ｃ_１－６アルカノイルが含まれる。代表的なアシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。

本明細書において、「投与する」および「投与」という用語は、健全な医療行為において、所望の治療効果を提供するような方法で化合物またはその医薬組成物を患者に送達する任意の方法を意味するために使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、医薬エマルジョン組成物中にある。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、指定された数の炭素原子を含む－Ｏ－アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１－６アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「アルコキシ」の実施例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ－２－オキシ、ブトキシ、ブト－２－オキシ、２－メチルプロプ－１－オキシ、２－メチルプロプ－２－オキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシがあるが、これだけに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定された数の炭素部材原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１－６アルキルは、１～６個の炭素部材原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖状であっても分岐状であっても良い。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、（ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチル）、およびｎ－ペンチル等が挙げられる。

「アルキレン」とは、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭素鎖であり、２つの結合部位を有するリンカーを意味する。Ｃ１－６アルキレンリンカー基の実施例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－などが挙げられるが、これらに限定はされない。

本明細書で使用される用語「および／または」は、このようにリンクされたリストの個々の要素を加法的に、また代替的にカバーし、これらの要素は「および」またはそれぞれ「または」で選択的にリンクされていると理解されるようにするものである。さらに、単数形で使用される用語は、もちろん、複数形も含む。

本明細書で使用される用語「適用する」は、健全な医療または化粧品の実践において、皮膚科学的障害、状態、または外観に肯定的な効果をもたらすように、局所用組成物を対象に送達する任意の方法を指す。

本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、フェニル、ナフチルなどの置換または非置換の炭化水素芳香環を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アリールアルキル」または「アラアルキル」は、特に示さない限り、ベンゼンまたはナフタレンなどのアリール環および接続するＣ_１－６アルキル部分を指し、例えば－（ＣＨ_２）_ｎフェニル、ここで、ｎは１～６である。

本明細書で使用される場合、用語「本発明の化合物（複数可）」または「本発明の化合物（複数可）」は、本明細書で定義される化合物の、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸または塩基形態として、または塩、特にその薬学的に許容される塩）およびその任意の物理形態（例えば、非固形形態（例えば、液体または半固形形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、モノ－、ジ－および半水和物）を含む溶媒和物形態）、ならびに種々の形態の混合物などである。

本願を通じて、様々な実施形態の説明は「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」言語を使用するが、いくつかの特定の例では、実施形態は、代替的に「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」言語を使用して説明することができる。

本明細書で使用される「皮膚科学的に許容される賦形剤または希釈剤」という用語は、本明細書に記載の外用組成物に使用するための組成物中に存在する任意の不活性成分を指す。

「有効量」、「薬学的有効量」または「治療的有効量」は、投与時に治療効果を有するのに十分な活性成分の量、例えば、それが投与される状態の改善または変化を引き起こす量を指すために本明細書で使用される。有効量は、治療される特定の状態、状態の重症度、治療の期間、状態の進行段階、臨床状態に影響を受ける体表面積（局所投与の場合）、および組成物の特定の成分によって変化する。その量は、障害、疾患もしくは状態またはその症状の１つ以上を治療するため、および／または疾患もしくは障害の発生を予防するために十分であり、標準的な臨床技術によって決定することができる。任意の所与の例における適切な量は、当業者には容易に明らかだろうし、日常的な実験によって決定することが可能だろう。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、一般に、患部に局所的に適用され、すなわち、臨床的異常が顕在化している皮膚領域への局所的な適用である。

本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、ハロ原子で置換された、特定数の炭素原子を含む直鎖または分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、ハロＣ_１－６アルキルは、炭素原子あたり１～３個のハロ原子で置換された、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含む直鎖または分枝状のアルキル基を意味する。本明細書で使用される「ハロアルキル」の実施例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウ素を含む。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部位」、および「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式の５～７員不飽和炭化水素環を意味する。ヘテロアリール環の実施例としては、フリル、ピラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール部位」、および「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む縮合芳香環も意味する。縮合環の各々は、５個または６個の環原子を含んでも良い。縮合芳香環の実施例としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリン、ナフチリジニル、シノリニル、プリンチル、およびフタリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、（他に定義されない限り）上記に定義されるＣ_１－６アルキルが、他に示されない限り本明細書でも定義されるヘテロアリール部分に結合していることを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリカルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、（他に定義されない限り）上記に定義されるＣ_１－６アルキルが、他に示されない限り本明細書でも定義される複素環部位に結合していることを意味する。

本明細書で使用される場合、用語「複素環」または「ヘテロシクリル」（それ自体または「ヘテロシクリルアルキル」などの任意の組み合わせ）は、１つまたは複数の環がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）ｑからなる群から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、ｑが０または１もしくは２の値を有する整数の飽和または部分不飽和４～１０員環系を意味するために本明細書では用いられる。実質的例としては、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル（硫黄部分の酸化物を含む）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル（硫黄部分の酸化物を含む）、またはイミダゾリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、インビトロ皮膚浸透試験で使用する場合、「表皮」という用語は、熱分離処理により分離された角質層および基底膜までの組織または層を含む。

５００ミクロン（±１００ミクロン）または７５０ミクロン（±１００ミクロン）の厚さのエックスビボヒト腹部皮膚を用いたインビトロ皮膚浸透試験で使用されるように、用語「表皮」は、洗浄／テープストリッピング手順後に熱分離して得られた最上／最表層であり、用語「真皮」は下層のことである。

本明細書で使用される場合、用語「独立して」は、複数の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する。すなわち、各置換基は、言及された可能な置換基の群全体から別々に選択される。

「変調する」または「調節する」という用語は、特定の活動の量、質または効果の増加または減少を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は二重結合した酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。

本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル－ＯＨを意味することが意図される。

本明細書では、「スルフィニル」という用語は対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）を意味し、「チオ」という用語はスルフィドを、「スルホニル」という用語は完全に酸化されたＳ（Ｏ）_２部分を意味するものとして用いられる。

本明細書において、「任意に」という用語は、その後に記載される事象が発生してもしなくても良いことを意味し、発生する事象と発生しない事象の双方を含む。

本明細書で使用される場合、「任意に置換された」は、本明細書で特に定義されない限り、部位が、独立して、ハロ、例えば、臭素またはヨードで１回以上、例えば、１～３回任意にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１－３アルキル、メトキシまたはエトキシなどのＣ_１－３アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１－３アルコキシ、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルなどのＳ（Ｏ）_ｍＣ１－３アルキル、ＮＲ^２２Ｒ^２３と置換されていても良く、ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３は、独立してＨまたはＣ_１－３アルキルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３がそれらが結合している窒素と共に、任意にＯ、ＮまたはＳ、Ｃ１－３アルキル；Ｃ３－７シクロアルキル、またはＣ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、ハロ置換Ｃ１－３アルキル、例えばＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦ_３、フェニルなどの任意に置換されたアリール、またはベンジルもしくはフェネチルなどの任意に置換されたアリールＣ１－３アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含む５から７員環を形成するか、ここで、これらのアリール含有部分は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ１－３アルキル、アミノ、モノ、およびジ置換Ｃ１－３アルキルアミノ、Ｃ１－３アルキル、またはＣＦ_３で１ないし２回置換されていても良い。さらに、本発明の化合物は、さらなる置換に依存して、他の互変異性形態で存在し得ることが、当業者には理解されるだろう。本明細書に記載された化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の名称付き化合物へのいかなる言及も、名称付き化合物のすべての互変異性体および名称付き化合物の互変異性体のいかなる混合物も包含することが意図されると理解される。

本明細書で使用される場合、「患者」は、成人、１０代、および子供（例えば、小児患者）を含むヒトの患者を含む。小児患者は、１８歳未満のティーンエイジャーを含むことができる。本明細書における子供は、１２歳未満である。

本明細書において、「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症なしに、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物および剤形のことを意味する。薬学的に許容される」および「皮膚科学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトに使用するために、規制当局によって承認されるか、薬局方または他の一般に認められたガイドに記載されていることを意味する。

「その薬学的に許容される塩」という用語は、患者への使用に安全かつ有効であり、所望の薬学的活性を有する塩を指す。薬学的に許容される塩という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。このような塩には、親化合物をその酸塩または塩基塩にすることによって修飾した化合物が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「皮膚浸透」は、化合物、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、角質層を通って皮膚の表皮および／または真皮に拡散することを意味する。

特定成分を「実質的に含まない」とは、特定成分が約１重量％未満である組成物を指す。特定の成分を「含まない」とは、特定の成分が存在しない組成物を指す。

本明細書で使用する場合、基に関する用語「置換された」は、基内のメンバー原子に結合した１つ以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択された置換基で置換されていることを示す。「置換された」という用語は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従っていること、およびその置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離によるような変換を自発的に受けず、反応混合物からの単離に耐えられるほど堅牢なもの）に帰結するという暗黙の規定を含んでいると理解されるべきである。基が１つ以上の置換基を含んでも良いと記載されている場合、基内の１つ以上の（適宜の）メンバー原子が置換されていても良い。さらに、基内の単一のメンバー原子は、そのような置換が原子の許容原子価に従う限り、２つ以上の置換基で置換されていても良い。適切な置換基は、各置換基または任意に置換された基について本明細書で定義される。

用語「局所」送達または「局所」投与は、皮膚障害または疾患の皮膚症状を直接治療するために、薬物の薬理効果を皮膚表面または皮膚内に実質的に誘導することを意図して、薬物を含む製剤を皮膚に適用することを指す。用語「局所」投与には、経皮投与、吸入投与、眼・オトガイ投与も含まれる。「局所」投与はまた、乾癬病変部および破れた皮膚への適用を含むがこれに限定されない、角質層への適用および角質層を介した拡散を指す。

本明細書で使用する「治療する」または「処置」という用語は、障害、障害の症状、障害に続発する疾患状態、または障害に対する素因を治癒、緩和、軽減、改善、発症の遅延、予防、または改善する目的で、障害を有するまたは障害を生じる危険性のある対象に化合物または薬剤を投与することである。治療は、状態または障害が完全に治癒されることを意味する必要はない。有用な医薬組成物、例えば医薬エマルジョン組成物は、本明細書では、状態または障害の重症度を軽減し、それに関連する症状の重症度を軽減し、患者のＱＯＬに改善をもたらし、または状態または障害の発症を遅延、予防、もしくは抑制することのみを意味する必要がある。治療法は、医学および薬学の分野で認識されているように、臨床的有用性を有するために、集団、例えばアトピー性皮膚炎患者の集団すべてのメンバーにおいて有効である必要はない。

濃度、量、溶解度、および他の数値データは、本明細書において範囲形式で提示されることがある。このような範囲形式は、単に便宜的かつ簡潔に使用され、範囲の限界値として明示的に記載された数値だけでなく、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または小範囲も、各数値および小範囲が明示的に記載されているように含むように柔軟に解釈されるべきであることが理解される。本明細書で使用される数量、パーセンテージまたは割合、およびその他の数値を表すすべての数値は、すべての場合において「約」という用語によって修飾されるものと理解されるものとする。

例えば、０．１～５ｎｇ／ｍｌの濃度範囲は、０．１ｎｇ／ｍｌと５ｎｇ／ｍｌという明示的に言及された濃度限界だけでなく、０．２ｎｇ／ｍｌ、０．８ｎｇ／ｍｌ、１．０ｎｇ／ｍｌ、２．２ｎｇ／ｍｌ、３．６ｎｇ／ｍｏｌといった個々の濃度、０．３～２．５ｎｇ／ｍｌ、１．８～３．２ｎｇ／ｍｌなどのサブレンジを含むように解釈すべきだろう。この解釈は、範囲の広さや記載される特性に関係なく適用されるべきである。

本明細書に記載された濃度範囲、百分率範囲または比率範囲は、特に断らない限り、その範囲内の任意の整数およびその端数（例えば、１０分の１および１００分の１）の濃度、百分率または比率を含むと理解されるものとする。

本明細書で使用される他の用語は、当技術分野で周知の意味によって定義されることが意図される。

本明細書を通じて提供される式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（ＩＩ）の様々な基および置換基の代替定義は、１つまたはそれ以上の化合物種のグループと同様に、個々に、本明細書に開示される各化合物種を特に説明することが意図される。本発明の範囲には、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせが含まれる。

化合物
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物

またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を記載する。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択される。ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはＯＨまたはＯＲ^７であることを条件とする。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^７は、独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよびアシルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、任意に置換された複素環、からなる群から選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^８は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉ）のＲ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。あるいは、置換基Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合している窒素原子とともに、５～７員の環状の飽和または不飽和の環を形成する。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０および－ＯＲ^１２からなる群より選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の下付き文字ｎは、０、１、または２の値を有する整数である。

式（Ｉ）の下付き文字ｓは、０、１、または２の値を有する整数である。

式（Ｉ）の下付き文字ｔは、０～６の値を有する整数である。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、任意に置換されたアリール、および任意に置換された－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１４は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１５およびＲ^１６の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルから成る群より選択される。あるいは、Ｒ^１５、Ｒ^１６、それらが結合している窒素と共に、５～７員環の飽和または不飽和環を形成する。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）Ｒ^８－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＲ^１１，－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＨ（Ｏ）、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３、任意に置換された複素環、および任意に置換された複素環Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉ）の置換基Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２のうちの１つはＯＨであり、他はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２の一方はＯＨであり、他方はＯＲ^７であり、一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２の両方はＯＲ^７であり、各Ｒ^７は任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよびアシルからなる群より独立して選ばれる。一部の実施形態では、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、メチルまたはエチルである。他の実施形態では、Ｒ^７は、ＮＲ^２２Ｒ^２３で置換された任意選択的に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２２およびＲ^２３の各々は、ＨおよびＣ_１－３アルキル、例えば－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２からなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＯＨであり、Ｒ^２はＯＲ^７であり、Ｒ^７は置換されたＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＯＨであり、Ｒ^２はＯＲ^７であり、Ｒ^７はＮＲ^２２Ｒ^２３で置換されたＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＯＨであり、Ｒ^２は－Ｏ（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２である。

Ｒ^７が任意に置換された部位である場合、置換される部位は、例えば１、または２回、１～３回任意に置換されることができ、独立して、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１－３、ここでｍは、０、１、または２の値を有する整数であり、－ＮＲ^２２Ｒ^２３であって、ここでＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨまたはＣ_１－３アルキルから選択されるか、またはＲ^２２およびＲ^２３がそれらが結合している窒素と共に、任意にＯ、Ｎ、またはＳ、Ｃ_３－７シクロアルキル、ＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＣＦ_３などのハロ置換Ｃ_１－３アルキル、または任意に置換されたアリールから選択される追加のヘテロ原子を含む５から７員環を形成し、ここでアリール部分はまた任意にハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換－Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１－３アルキルによって１～２回置換されても良く、ここでｍは０、１または２の値を有する整数であり、アミノ、モノおよびジ置換Ｃ_１－３アルキルアミノ、Ｃ_１－３アルキル、またはＣＦ_３であっても良い。

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、ＮＲ^２２Ｒ^２３で置換されたＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、ＮＨで置換されたＣ_１－６アルキルである_２。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３が任意に置換された部位である場合、その部位は、独立して１回以上、例えば、１～３回置換されていても良い。いくつかの実施形態では、部位は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル、アリールまたはアリールアルキルで独立して１～３回任意選択的に置換されていても良い。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_３－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｃ_３－６アルキルは、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、などである。いくつかの実施形態では、アルキルは、イソプロピルまたはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_３－６アルキルは、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_３－６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｃ_３－６シクロアルキルは、シクロペンチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３、ヘテロ環である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３、イソプロピルである。

一部の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－３アルキル、およびハロゲン化アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｈおよびハロからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６、Ｈおよびブロモからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６、Ｈである。

一部の実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換された－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、アリールおよび－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＲ^１４からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈおよび任意に置換されたＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、任意に置換されたＣ_１－３アルキルである。Ｒ^５が任意に置換された－Ｃ_１－６アルキル部分である場合のいくつかの実施形態では、－Ｃ_１－６アルキルは、独立して１～３回、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロ置換Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１－３アルキルと任意に独立して置換され、ここで、ｍは０、１または２の値を有する整数であり、－ＮＲ^２０Ｒ^２１、ここで、Ｒ^２０およびＲ^２１はＨおよびＣ_１－３アルキル、ハロ置換Ｃ_１－３アルキル、例えばＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦ_３、あるいはアリールからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｈである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈからなる群から選択される。－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、任意に置換Ｃ_１－６アルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、および－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、ｔは０、Ｒ^９はＨ、Ｒ^１０は任意で置換されたＣ_１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、および－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^４、Ｈである。

いくつかの実施形態では、ｔは、０、１、２、または３の値を有する整数である。いくつかの実施形態では、ｔは０である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、Ｈおよび任意に置換されたＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、Ｈ、および任意に置換されたＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、Ｈおよび任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態では、ｎは０または２である。いくつかの実施形態において、ｎは０であり、いくつかの実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、Ｈおよび任意に置換されたＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物
Ｒ^１は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、ここで、ｔは０であり、Ｒ^８はＨおよび任意に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^９はＨおよびＲ^１０は任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^５はＨであり、および
Ｒ^６は、Ｈまたはハロである、化合物を記載する。

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物
Ｒ^１は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、ここでＲ^７はアルキルであり、
Ｒ^２はＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、ここでＲ^７はＮＲ^２２Ｒ^２３で置換されたＣ_１－６アルキルであり、ここでＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨおよびＣ_１－３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ^９はＨであり、およびＲ^１０はアミノ置換Ｃ_１－６アルキルおよび－（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ｂｕｔｙｌからなる群から選択され、
Ｒ^５はＨであり、および
Ｒ^６は、Ｈおよびハロからなる群から選択される、化合物を記載する。

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物
Ｒ^１は、ＯＨおよび－ＯＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルであり
Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルからなる群から選択され、
Ｒ^５はＨであり、および
Ｒ^６は、Ｈおよびブロモからなる群から選択される、化合物を記載する。

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１は、ＯＨおよび－ＯＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^２は、ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒ^３、イソプロピルであり、
Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ｂｕｔｙｌからなる群から選択され、
Ｒ^５はＨであり、および
Ｒ^６は、Ｈおよびブロモからなる群から選択される、化合物を記載する。

一実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物

またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を記載する。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７ａ、およびＨからなる群より選択される。ただし、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの少なくとも１つはＯＨまたはＯＲ^７ａであることを条件とする。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^７ａは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよびアシルからなる群から選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シロアルケニル、ハロおよび任意に置換された複素環から成る群から選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニルおよび任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^５ａは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、任意に置換されたアリール、および任意に置換された－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１４ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１５ａおよびＲ^１６ａの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルから成る群より選択される。あるいは、Ｒ^１５ａおよびＲ^１６ａ、それらが結合している窒素と共に、５～７員環の飽和または不飽和環を形成する。

式（Ｉａ）の添え字ｓ'、０、１、または２の値を有する整数である。

式（Ｉａ）の添え字ｔ'、０～６の値を有する整数である。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^４ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔＣＯＯＲ^８ａ、－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^８ａ、－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'ＮＲ９Ｒ１０，－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９ａｒ^１０ａ，－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'ＮＲ^９ａＣ（Ｏ）Ｒ^８ａ，－（ＣＲ^１８ａｒ^１９ａ）_ｔ'ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９ａＲ^１０ａ，－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'ＣＯＲ^１１ａ，－（ＣＲ^１８ａｒ^１９ａ）_ｔ'ＣＨ（Ｏ），－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'ＯＲ^１２ａ，－（ＣＲ^１８ａＲ^１９ａ）_ｔ'Ｓ（Ｏ）_ｓ'Ｒ^１３ａ、任意に置換された複素環および任意に置換された複素環Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１８ａおよびＲ^１９ａの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^８ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から独立して選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^９ａおよびＲ^１０ａの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される。あるいは、置換基Ｒ^９ａおよびＲ^１０ａは、それらが結合している窒素原子とともに、５～７員の環状の飽和または不飽和の環を形成する。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１１ａは、独立して、水素、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９ａＲ^１０ａおよび－ＯＲ^１２ａからなる群より選択される。

式（Ｉａ）の置換基Ｒ^１２ａおよびＲ^１３ａの各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の塩は、薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々は、独立してＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの一方はＯＨであり、他方はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの一方はＯＨであり、他方はＯＲ^７ａであり、一部の実施形態では、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々は独立してＯＲ^７ａ、ここで、各Ｒ^７ａは独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、およびアシルからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａは、任意に置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７ａ、メチルまたはエチルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａ、任意に置換されたＣ_３－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは、任意選択で置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロペンチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_３－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａはそれぞれ独立して、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_３－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々は、ＯＨ、ＯＲ^７ａ、およびＨからなる群から独立して選択され、ただし、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの少なくとも１つはＯＨまたはＯＲ^７ａである。別の実施形態では、Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_３－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、およびＲ^１ａおよびＲ^２ａの一方はＯＨであり、他方はＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの各々は、独立して、Ｈおよびハロから選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４ａはＨであり、Ｒ^５ａは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４ａ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１６ａからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５ａはＨであり、Ｒ^４ａは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４ａ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ^１５ａＲ^１６ａからなる群より選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、任意に置換されたＣ_３－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａは共にＯＨであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの各々は、Ｈおよびハロから独立に選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａは任意に置換されたＣ_３－６アルキルであり、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々はＯＨであり、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａの各々は独立してＨまたはハロである。

一部の実施形態では、Ｒ^６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より独立に選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－３アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－３アルキル、およびハロゲン化アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａは、Ｈおよびハロからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａはＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^６ａはＨおよびハロからなる群から選択され、Ｒ^３ａは任意に置換されたＣ_３－６アルキルであり、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａの各々はＯＨであり、およびＲ^４ａおよびＲ^５ａの各々は独立してＨおよびハロからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、ｔは０であり、いくつかの実施形態では、ｔは０、１、２、または３である。

本発明のいくつかの実施形態は、

、
またはその塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される化合物を対象とする。

本発明のいくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール

、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を対象とする。

いくつかの実施形態では、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、は固形物である。いくつかの実施形態では、固体は、結晶性固体である。いくつかの実施形態では、固体は非晶質固体である。いくつかの実施形態では、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、非溶媒和結晶である。いくつかの実施形態では、単離された２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールについて記載する。いくつかの実施形態では、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、水和物である。いくつかの実施形態では、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、有機溶媒和物である。いくつかの実施形態では、単離された２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール有機溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールアセトニトリル／水溶媒を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールアセトン溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール１，４－ジオキサン／水溶液を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールブタノンソルベートを記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールテトラヒドロフラン／水溶液を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのエチルアセテート溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールジメチルカーボネート溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールジメチルスルホキシド溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール１－ブタノール溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールテトラヒドロフラン溶媒和物を記載する。いくつかの実施形態は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールメチルｔ－ブチルエーテル溶媒和物を記載する。

本発明は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の様々な異性体、およびそれらの混合物も含む。異性体は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的性質が異なる化合物である。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面を回転させる能力（立体異性体）であって良い。本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、キラル中心とも呼ばれる１つ以上の非対称中心を含んでも良く、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形態、またはそれらの混合物として存在しても良い。そのような全ての異性体形態は、その混合物を含め、本発明内に含まれる。キラル中心はまた、アルキル基のような置換基中に存在しても良い。式中、または本明細書に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、構造は、任意の立体異性体およびそのすべての混合物を包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含む、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、またはエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。エナンチオマーの不均等な部分を含む混合物は、ＲまたはＳ化合物のいずれかの「エナンチオマー過剰」（ｅｅ）を有すると説明される。混合物中の１つのエナンチオマーの過剰は、しばしば％エナンチオマー過剰と表現される。エナンチオマーの比率は、エナンチオマーの混合物が平面偏光を回転させる程度を個々の光学的に純粋なＲおよびＳ化合物と比較する「光学純度」によって定義することも可能である。化合物はまた、本明細書に記載の化合物の実質的に純粋な（＋）または（－）エナンチオマーであり得る。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物の実質的に純粋なエナンチオマー、すなわち、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の１つのエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の実質的に純粋なエナンチオマーであって、１つのエナンチオマーの少なくとも９９．５％であるエナンチオマーを含んでも良い。

本明細書に記載された任意の実施形態による化合物の個々の立体異性体であって、１つまたはそれ以上の非対称中心を含むものは、当業者に公知の方法によって分解することができる。例えば、そのような分解は、（１）ジアステレオ異性塩、錯体または他の誘導体の形成によって、（２）例えば酵素的酸化または還元による立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、または（３）キラル環境、例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶剤の存在下で気液または液体クロマトグラフィーによって実施することができる。当業者は、所望の立体異性体が上述の分離手順の１つによって別の化学的実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを理解するだろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成され得る。さらなる実施形態は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物のプロドラッグ、すなわち、哺乳動物対象に投与された時に、本明細書に記載される任意の実施形態による活性化合物をインビボで放出する化合物を含む。プロドラッグは、代謝変換によって薬理学的に活性な薬剤に変換される薬理学的に活性な化合物、より典型的には不活性な化合物である。本明細書に記載される任意の実施形態による化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出し得るように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。インビボでは、プロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こし（例えば、加水分解されるか、または天然に存在する酵素（複数可）によって作用される）、薬理活性薬剤を遊離させることになる。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、またはカルボキシ基が、それぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、またはカルボキシ基を再生するために生体内で切断され得る任意の基と結合している、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物のエステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体）、または生理的ｐＨにされたときまたは酵素作用によって活性親薬剤に変換される任意の他の誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、当技術分野で記載される。

本発明の化合物のあるものは、１つまたはそれ以上の当量の酸（化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）と塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的および非化学量論的な塩の形態を含む。

本発明の化合物が塩基性部位を含む場合、所望の塩の形態は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸での遊離塩基の処理、または、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸など、またはグルクロン酸、ガラクツロン酸などのピラノシジル酸、またはクエン酸、酒石酸などのα－ヒドロキシ酸、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸、または安息香酸、ケイ皮酸などの芳香族、またはプトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸と組み合わせたものなどなどの有機酸で処理を含む、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。

適切な付加塩は、無毒な塩を形成する酸から形成され、実施例としては、酢酸塩、ｐ－アミノベンゾエート、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ほう酸塩、カルシウムエデート、カムシレイト、炭酸塩、クラブラネート、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ホルメート、フマレート、グルセプト、グルコン酸、グルタメート、グリコレート、グリコリルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、臭化水素塩、塩酸塩、二塩酸塩、フマル酸水素塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロサクシネート、ヒドロキシナフトエート、イセチオネート、イタコネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マンデレート、メシレート、メチル硫酸塩、モノポタスマレート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ－メチルグルカミン、シュザレート、オキサルテート、オキサロアセテート、パメラ、メシレート、メシレイト、ナプシルテート、ナプシルテート、ナプシエイト、ナプシエイト、ナプシエイト、メシレイト、メシレイト、メシレイトオキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミット酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／第二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクチュロン酸塩、プロピオン酸塩、サッカレート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、サクシネート、硫酸塩、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、トリエチオデート、トリフルオルアセテート、およびバリレートなどが挙げられる。

他の例示的な酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、オキサレート、マロン酸塩、スベレート、セバケート、ブチン－１，４－ジオアート、ヘキシン－１，６－ジオアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾエット、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、ラクタート、ガンマ－ヒドロキシブチレート、マンデレート、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ナフタレン１スルホン酸、およびナフタレン２スルホン酸など）が挙げられる。

本発明塩基性化合物が塩として単離された場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基での塩の処理を含む当技術分野に公知の任意の適切な方法によって調製され得る。

本発明の化合物が酸性部分を含む場合、遊離酸を無機または有機塩基、例えばアミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することを含む当技術分野に公知の任意の適切な方法によって、所望の塩を調製することができる。好適な塩の例示としては、グリシン、アルギニンなどのアミノ酸から誘導されるセライト塩、アンモニア；一次、二次、三次アミン、環状アミン、例えばＮ－メチル－Ｄ－グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンのような環状アミンの塩類。ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムからなる無機塩などが挙げられる。

塩基性部位と酸性部位の両方を有する本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部位の酸付加塩または酸性部位の塩基性塩の形態であって良い。

医学におけるその潜在的な使用のために、本発明の化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。適切な薬学的に許容される塩は、当業者に知られる。

これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製しても良いし、精製した化合物を遊離酸または遊離塩基の形態で、それぞれ適切な塩基または酸で別途処理することによっても調製することができる。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、酸性官能基を含むことができ、したがって、適切な塩基で処理することにより、薬学的に許容される塩基付加塩を形成することが可能である。このような塩基の実施例としては、これらに限定されないが、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩、およびｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびメチルアミン、エチルアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどのヒドロキシアルキルアミンなどの第１、第２、および第３アミン類がある。

特定の実施形態において、本発明の化合物は、塩基性官能基を含むことができ、したがって、適切な酸で処理することにより、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。適切な酸には、薬学的に許容される無機酸および有機酸が含まれる。代表的な薬学的に許容される酸としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、バレリック酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、オレイン酸、ラウリン酸等が挙げられる。

本発明はまた、本発明の化合物の１つの薬学的に許容される塩を、本発明の化合物の別の薬学的に許容される塩に変換することを提供する。

本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、固体または液体の形態で存在しても良い。固体状態では、結晶性もしくは非結晶性の形態、またはそれらの混合物として存在しても良い。当業者は、薬学的に許容される溶媒和物が、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる結晶性化合物から形成されても良いことを理解するだろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでいても良いが、これらに限定されず、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含んでいても良い。結晶格子に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。「水和物には、化学量論的水和物のほか、水の量を変化させた組成物も含まれる。本発明は、このような溶媒和物も全て含む。

本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の塩の溶媒和物を含む、結晶形態である本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の溶媒和物について、当業者は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成されても良いことを理解するだろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含むことができ、またはそれらは、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含むことができる。結晶格子に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物だけでなく、可変量の水を含む組成物も含まれる。本発明は、このような溶媒和物を全て含む。

当業者は、さらに、その様々な溶媒和物を含む結晶形態で存在する本明細書に記載の任意の実施形態による化合物が、多形性（すなわち、異なる結晶構造で発生する能力）を示し得ることを理解するだろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形」として知られている。本発明は、そのような多形体をすべて含む。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有する場合がある。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは識別のために使用され得る。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を製造し得ることを理解するだろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると、多形が生じることがある。また、ある条件下で、ある多形が自発的に別の多形に変換されることもある。

主題の発明はまた、同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が、自然界に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実以外、本発明の化合物に記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物に組み込むことができる同位体の例。には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、^２Ｈ，^３Ｈ，^１１Ｃ，^１３Ｃ，^１４Ｃ，^１５Ｎ，^１７Ｏ，^１８Ｏ，^３１Ｐ，^３２Ｐ，^３５Ｓ，^１８Ｆ，^３６Ｃｌ，^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが含まれる。

本明細書に記載された任意の実施形態による化合物、および前述の同位体および／または他の原子の同位体を含む前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、^３Ｈ、および炭素１４、すなわち、^１４Ｃの同位体は、調製の容易さおよび検出可能性の点で、特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、脳イメージングにも有用である。さらに、重水素などのより重い同位体、すなわち、^２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少から生じる特定の治療上の利点を与え得、それゆえ、いくつかの状況において好まれ得る。本明細書に記載される任意の実施形態による同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実行することによって調製することができる。

本発明はまた、単離された化合物を包含する。単離された化合物とは、混合物中に存在する化合物の少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも８０％を表す化合物をいう。

本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、医薬組成物における使用を意図しているので、それらはそれぞれ、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は重量対重量ベース）である、実質的に純粋な形態で提供することが好ましいことは容易に理解されるであろう。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物は、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％純粋である。化合物の不純物調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用することができる。

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその水和物；および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を記載している。医薬組成物は、製薬技術において周知の方法で調製することができ、局所的な治療が望まれるか、全身的な治療が望まれるか、および治療される部位に応じて、様々な経路で投与することができる。

本明細書の任意の実施形態に記載の化合物が、バルク物質として投与されることが可能であるが、化合物を医薬製剤で提示することが好ましく、例えば、活性剤が、意図される投与経路および標準的な医薬慣行に関して選択される医薬的に許容される担体と混和された状態で存在する。

特に、本開示は、本明細書に記載される任意の実施形態による少なくとも１つの化合物の治療有効量、および任意に、薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が記載される。

いくつかの実施形態では、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－［３，５－ジヒドロキシ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］イソキノリン－６－カルボキサミド

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が記載される。

いくつかの実施形態では、３－（３－アミノプロポキシ）－５－（イソキノリン－３－イル）－２－（プロパン－２－イル）フェノール

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が記載される。一実施形態では、塩は、トリフルオロ酢酸塩

である。

治療方法
白斑は、メラノサイトが選択的に破壊されることによって生じる色素脱失の疾患である。メラノサイトでは、ＡｈＲが太陽光線ＵＶＢと皮膚の色素沈着を結びつけている。ＡｈＲ遺伝子の特定の変異型に関連した白斑のリスク低下が報告されており、さらに著者らは、ＡｈＲの変異型がＡｈｒ転写活性を促進し、ＳＰ１転写因子との相互作用を促進し、ヒトにおけるＡｈＲ発現とＩＬ－１０産生を増加させることを見出した。

ＡｈＲ活性化リガンドは乾癬患者の病変部皮膚の炎症を抑制し、ＡｈＲアンタゴニストはこの疾患を悪化させることが示される。ＦＩＣＺを介したＡｈＲシグナルはイミキモド誘発マウスの炎症を抑制し、ＡｈＲ欠損マウスはＷＴコントロールと比較して疾患の増悪を示した。また、ケラチノサイトが炎症反応に関与していることが示唆されたことも特筆される。

また、ＡｈＲ経路の活性化は、職業や環境中の異種生物にさらされた後、アトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚病変や、炎症性疾患の増悪をもたらすことが示される。ＡｈＲアゴニストであるコールタールは、主要な皮膚バリアタンパク質の発現を完全に回復させることが示された。

早期ドライ型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、高齢者の視力低下の主な原因である。ヒト網膜色素上皮細胞におけるＡｈＲ活性およびタンパク質は加齢とともに減少し、ＡｈＲ（－／－）マウスは視機能の低下とドライ型ＡＭＤ様の病態を呈する。また、別のグループは、Ａｈｒ（－／－）マウスが網膜下にミクログリアの集積と網膜色素上皮細胞の局所的な萎縮を示し、これはＡＭＤで観察される表現型であることを示した。

Ｍａｌｅｋ研究室は、ＡｈＲがウェット型ＡＭＤにも関与していることを発見した。彼らは、ＡｈＲ（－／－）マウスに実験的に誘発した脈絡膜新生血管病変において、イオン化カルシウム結合アダプター分子１陽性（Ｉｂａ１（＋））のミクログリア細胞の数が多く、コラーゲンＩＶ型の沈着量が多い病変があることを示したが、これらはすべてヒト湿性ＡＭＤでも見られる事象である。

ＡｈＲの作動または拮抗が、疾患の重症度や進行に影響を与える可能性のある適応症は、他にも数多く存在する。また、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、クローン病などの腸の炎症の治療など、他の疾患状態においてＡｈＲを標的とすることが有益であるという証拠も増えてきている。また、ＡｈＲは、ＭＳＣの動員や免疫抑制活性を調節することにより、アレルゲンによる炎症から肺を保護する上で重要な役割を果たすことが示される。

アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強いそう痒を伴う、慢性の再発性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎の原因は多因子性であり、遺伝的要因、環境要因、皮膚バリア機能の低下、免疫反応の低下が最も主要な要因である。免疫反応の低下は、ＩｇＥ産生の増加を伴うＴ－ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ２（Ｔｈ２）細胞の活性化によって特徴付けられる。また、皮膚病変部ではｅｏｔａｘｉｎ－３、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－１３の過剰発現が見られる。また、アトピー性皮膚炎の炎症成分は、主にＴｈ２型Ｔ細胞活性化経路によって媒介されると考えられているが、慢性アトピー性皮膚炎の皮膚病変では、Ｔ－ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １（Ｔｈ１）駆動経路への移行が報告されている。アトピー性皮膚炎は、他のアトピー性疾患を持つ家系に発症することが多く、遺伝的な関連があるとの仮説が支持される。

アトピー性皮膚炎は、皮膚バリア機能の低下が病態形成の重要な要因の一つである。アトピー性皮膚炎に特徴的な症状として、痒み、灼熱感、苔癬化、紅斑、滲出液、痂皮、糜爛、鱗屑などの感覚を伴うことがある。アトピー性皮膚炎は、目に見える皮膚病変を持つことに伴うスティグマと、睡眠不足につながる強く絶え間ないかゆみの両方から、しばしばＱＯＬに大きな影響を及ぼすことがある。

現在、アトピー性皮膚炎には根治的な治療法がありません。小児および成人の患者さんでは、疾患を安定させ、再燃の回数と重症度を減らすことが治療の第一の目標である。患者には、急性増悪時の治療と、持続的な場合は長期の維持療法が必要である。アトピー性皮膚炎では、かゆみの症状緩和と同様に、皮膚の炎症に対する外用療法が疾患管理の重要な要素となっている。複数の外用療法の選択肢があるが、高い有効性と成人および小児に許容される安全性プロファイルを兼ね備え、治療期間の制限なく広い体表面積に適用できる外用療法が依然として必要とされる。アトピー性皮膚炎の急性増悪に対しては、一般的に局所用コルチコステロイド（ＴＣＳ）が標準的な治療法として使用される。しかし、ＴＣＳは局所的および全身的な有害事象（例えば、皮膚萎縮や全身性曝露のリスク増加）の可能性があるため、一般に長期間の使用には適していない。特に、小児のアトピー性皮膚炎に対する現在の治療選択肢は、長期使用（２～４週間以上）や顔や睫毛間などの敏感な部位への適用に関する安全性の懸念を考慮すると、限定的である。

いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、本明細書に記載の実施形態による化合物は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）および局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）とは異なる作用メカニズムを有すると考えられ、ＴＣＩより優れた有効性を有する改善された安全プロファイルを有すると期待される。本明細書に記載の実施形態の化合物は、以下：ＴＣＳに十分に反応しない；ＴＣＳに不耐性である；またはＴＣＳに適応しない（例えば、病変部位または治療期間に起因する）といったことで小児に利益をもたらすだろう。安全な局所治療のための有効な選択肢を有することは、全身治療への移行を遅らせ、治療に関連する重大なリスクおよび患者への費用を制限することができる。

尋常性乾癬は、遺伝的要因、環境要因、全身的要因の相互作用によって生じる慢性の自己免疫性炎症性皮膚疾患で、白人人口の２－３％が罹患している。免疫系の異常が病態に関与しており、異常な細胞浸潤、炎症性メディエーターの産生、および角化などが含まれる。このプロセスの核となるのが、Ｔｈ１７型サイトカイン（ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、およびＩＬ－２２）であり、（ｉ）ケラチノサイトの過増殖とケモカインの生産を促進し、（ｉｉ）白血球のさらなる動員を永続化させる。

本明細書に記載される実施形態による化合物は、軽度から中等度の乾癬の治療のために使用され得る。重度の乾癬に対する多数の新しい生物学的治療の選択肢があるが、軽度から中等度の疾患を有する患者に対する治療の選択肢における最近の革新は限られている。ＴＣＳによる治療には大きな禁忌（長期使用や敏感な部位での使用）があるため、安全で効果的な局所治療は、軽度から中等度の乾癬患者にとって非常に大きな利点となる。

したがって、本発明は、上記の疾患または障害に関連する障害の治療方法であって、それを必要とする対象に、本明細書の任意の実施形態に記載の少なくとも１つの化合物を、したがって有効な量で投与する工程を含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、ＡｈＲの不均衡に関連する状態を予防または治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象におけるＡｈＲ媒介性疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物；若しくは本明細書に記載の任意の実施形態による医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、以下のような障害：臨床移植（臓器移植、急性移植または異種移植または同種移植（火傷治療で採用されるような）拒絶反応など）、臓器移植、心筋梗塞、脳卒中などの際に生じる虚血または再灌流傷害からの保護、移植耐性誘導；関節炎（関節リウマチ、乾癬性関節炎または変形性関節症など）；多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含むＩＢＤ；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；接触性過敏症、湿疹、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）などのＴ細胞媒介性過敏症；乾癬；接触皮膚炎（ウルシによるものを含む）；橋本病；シェーグレン症候群、バセドウ病のような自己免疫性の甲状腺機能亢進症；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫性ポリグランデュラー病（自己免疫性ポリグランデュラー症候群として知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫性低比重症；ギランバレー症候群；その他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；ウチカリア；呼吸器アレルギー（喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）、皮膚アレルギーなどのアレルギー性疾患；強皮症；菌状息肉症；（急性呼吸窮迫症候群、虚血再灌流障害などの）急性炎症反応；皮膚筋炎；大毛症；慢性光線性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌蹠膿疱症；壊疽性膿皮症；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症；およびモルフェアを治療または予防するための方法を記載し、本明細書に記載の任意の実施形態による有効量の化合物、または薬学的に許容できるその塩、若しくは薬学的組成物を投与することを含む、任意の実施形態による、本明細書に記載の任意の実施形態による、有効量の化合物を投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象におけるアレルギー性疾患もしくは障害、炎症性疾患もしくは障害、または自己免疫疾患もしくは障害を治療または予防する方法であって、前記対象に有効量の本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与する工程を含む、方法が記載される。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における炎症性疾患または障害を治療または予防するための方法であって、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物または医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、炎症性皮膚疾患または障害である。いくつかの実施形態では、炎症性皮膚疾患または障害は、慢性炎症性皮膚疾患または障害、ニキビ、乾癬、酒さ、または老化した皮膚である。いくつかの実施形態では、慢性炎症性皮膚疾患は、皮膚炎、例えばアトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、エスセトラ性皮膚炎、または脂漏性皮膚炎である。

いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、または脂漏性皮膚炎およびニキビからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびにきびからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は乾癬である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害は、にきびである。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における皮膚科的状態または障害を治療または予防する方法であって、前記対象に、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物または医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の有効量を投与する工程を含む、方法を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、皮膚科的状態または障害は、皮膚疾患である。いくつかの実施形態では、皮膚疾患は、１）持続的な炎症、細胞動態、および分化の皮膚障害（例えば、乾癬、乾癬性関節炎、剥離性皮膚炎、バラ色粃糠疹、扁平苔癬、窒化苔癬、または汗孔角化症）；２）表皮の凝集、小胞および水疱性の皮膚障害（例えば、天疱瘡、水疱性天疱瘡、後天性表皮水疱症、または掌蹠膿疱症）；３）表皮付属器および関連障害の皮膚障害（例えば。毛髪障害、爪、酒さ、口腔周囲皮膚炎、または毛包症候群）；４）表皮および付属器腫瘍などの皮膚障害（例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、ケラトアカントーマ、良性上皮性腫瘍、またはメルケル細胞癌）；５）メラノサイトの障害（例えば、色素障害、アルビニズム、低メラノースおよび高メラノース、メラノサイト性母斑、またはメラノーマ）；６）真皮の炎症性および腫瘍性障害の皮膚障害（例えば、滲出性紅斑、好酸球、顔面肉芽腫、壊疽性膿皮症、悪性萎縮性丘疹症、真皮および軟組織の線維性病変、またはカポジ肉腫）；７）皮下組織の障害（例えば、脂肪織炎または脂肪異栄養症）；８）反応性の変化を伴う皮膚障害（例えば、蕁麻疹、血管拡張症、移植片対宿主、アレルギー性接触皮膚炎、自家感作性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、または脂漏性皮膚炎）；９）機械的および物理的要因による皮膚変化（例えば。熱傷、放射線皮膚炎、角質、または胼胝）；１０）光障害（例えば、急性および慢性紫外線照射、または光感作）；または１１）微生物剤による皮膚障害（例えば。ハンセン病、ライムボレリア症、爪白癬、風疹、麻疹、単純ヘルペス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、例えばＨＰＶ６および７）、いぼ、またはプリオン）かた選択される。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における放射線皮膚炎を治療または予防するための方法であって、前記対象に、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物または医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の有効量を投与することを含む、方法を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物である。いくつかの実施形態では、放射線皮膚炎は、慢性放射線皮膚炎である。いくつかの実施形態では、放射線皮膚炎は、急性放射線皮膚炎である。いくつかの実施形態では、放射線皮膚炎は、急性の紅斑、売却、落屑、線維化、毛細血管拡張症および皮膚萎縮またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、放射線皮膚炎は、急性の紅斑、売却、または落屑、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、放射線皮膚炎は、線維症、毛細血管拡張症、および皮膚萎縮、またはそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における炎症性粘膜状態を治療または予防するための方法であって、前記対象に、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物または医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効量を投与することを含む、方法を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、別の治療剤と組み合わせた、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、炎症性粘膜状態は、癌の放射線または化学療法治療によって誘導される。いくつかの実施形態では、炎症性粘膜の状態は、口腔粘膜炎、扁平苔癬、尋常性天疱瘡である。いくつかの実施形態では、炎症性粘膜状態は、口腔扁平苔癬、多形紅斑、粘膜天疱瘡、尋常性天疱瘡、水泡性表皮水疱症などの口腔粘膜炎である。いくつかの実施形態では、口腔粘膜炎は、癌の放射線治療または化学療法によって誘発される。いくつかの実施形態では、口腔粘膜炎は、頭および／または首の癌の放射線または化学療法治療によって誘発される。いくつかの実施形態では、口腔粘膜炎は、頭部および／または頸部癌の放射線治療によって誘発される。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法であって、治療上有効な量の式（１）の化合物を対象に投与する工程を含む方法を記載する。

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの医薬組成物。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象において乾癬を治療する方法であって、対象に、治療有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎の治療方法であって、対象に、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、またはそれらの医薬組成物を投与する工程を含む工程を記載する。

いくつかの実施形態は、アトピー性皮膚炎または乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物を含む局所用クリームを、対象に投与する工程、を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態は、アトピー性皮膚炎または乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を含む局所用ゲルを、対象に投与する工程、を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態は、アトピー性皮膚炎または乾癬を治療する方法であって、それを必要とする対象において、治療有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む局所用ローションを、対象に投与する工程、を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態では、化合物は、ＡｈＲリガンドのアゴニストである。いくつかの実施形態では、化合物は、ＡｈＲリガンドのアンタゴニストである。

本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、獣医学的設定または医学的設定で使用され得る。対象または患者は、動物、例えば、馬、牛、豚、羊、家禽、魚、猫、犬、および動物園動物を含む哺乳類であって良いことが認識されている。いくつかの実施形態では、対象は動物である。

いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、成人、または小児患者である。いくつかの実施形態では、ヒトは、小児患者である。いくつかの実施形態では、小児患者は子供である。いくつかの実施形態では、小児患者は、３ヶ月～２歳以上である。いくつかの実施形態では、ヒトは成人である。

いくつかの実施形態では、治療に使用するための、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、ＡｈＲ不均衡に関連する状態の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、ＡｈＲ媒介疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、炎症性疾患または障害の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、皮膚科的状態または障害の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、乾癬の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の治療または予防に使用するための、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、ＡｈＲ不均衡に関連する状態のための医薬品の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の、それを必要としている対象における使用を記載する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるＡｈＲ媒介性疾患の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における炎症性障害の治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における皮膚科的状態または障害の治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態は、それを必要とする対象における乾癬の治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を記載する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるアトピー性皮膚炎の治療または予防のための医薬の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を記載する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、それを必要とする対象におけるＡｈＲ不均衡に関連する状態の治療または予防のための、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、ＡｈＲ媒介疾患の治療または予防のための、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、炎症性疾患または障害の治療または予防のための、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態は、皮膚科的状態または障害の治療または予防のための医薬品の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、乾癬の治療または予防のための医薬の製造における、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用を説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

いくつかの実施形態では、アトピー性皮膚炎の治療または予防のための医薬の製造における、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の使用について説明する。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。

組合せ
本明細書に記載の医薬組成物および方法／使用について、本明細書に記載の任意の実施形態の化合物は、１つまたはそれ以上の他の治療薬および／または活性剤と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態の化合物は、本明細書に記載の障害または疾患に示される第２の薬剤と組み合わせて、第２の薬剤の投与と同時に、その前に、またはその後に、投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物と同じ製剤に含まれる。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、別個の製剤中である。第２の治療剤は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物と同じ経路で投与されても良く、または本明細書に記載される任意の実施形態による化合物とは異なる経路で投与されても良い。例えば、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は局所的に投与されても良く、第２の薬剤は局所的、経口的、静脈内筋肉内、眼科的、膣内、直腸内などに投与されても良い。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、本発明の化合物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、本発明の化合物の前に投与される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、本発明の化合物の後に投与される。

すなわち、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、投与部位、または所望の作用部位に、いずれの順序でも一緒に、同時または順次に投与することができる。投与の順序は必要ないと考えられる。しかしながら、局所的に投与される場合、２つ以上の活性剤が、投与部位または所望の作用部位において、ある時点で一緒に接触していることが好ましい場合がある。あるいは、活性剤の適切な作用様式のための時間帯が、活性剤の送達時間において適切なタイミングであることが好ましい。両者が同じビヒクル中に存在する場合、それらは患者への投与の容易さを提供し、おそらくコンプライアンスを高めるが、本明細書の発明には必要ない。

本明細書に記載の任意の実施形態による化合物が、本明細書に記載の１つ以上の他の治療法および／または活性薬剤と組み合わせて投与される場合、活性薬剤成分（すなわち、本発明の化合物および第２の薬剤）の各々は、有効投与量に含まれる。

いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＡｈＲのアンバランスに関連する状態を治療または予防するための薬剤である。

いくつかの実施形態では、他の薬剤（複数可）は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の予防または治療に有用である。いくつかの実施形態では、薬剤（複数可）は、抗原免疫療法剤；抗ヒスタミン剤；コルチコステロイド、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾンフロ酸、トリアムシノロン、およびフルニソニド；ＮＳＡＩＤｓ；ロイコトリエン調節剤（モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストなど）；ｉＮＯＳ阻害剤；トリプターゼ阻害剤；ＩＫＫ２阻害剤；ｐ３８阻害剤；Ｓｙｋ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤；エラスターゼ阻害剤；インテグリン拮抗剤、例えばβ２インテグリン拮抗剤；アデノシンＡ２ａアゴニスト；メディエーター放出阻害剤、例えばクロモグラ酸ナトリウム、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）；ＤＰ１拮抗剤；ＤＰ２拮抗剤；ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤；ＩＴＫ阻害剤；ＬＰ（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ）阻害剤；またはＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、例えば、３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－５－（（５－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸ナトリウム）；気管支拡張剤、例えば、ムスカリン拮抗薬およびβ２アゴニスト；メトトレキサート、および同様の薬剤；抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬ－１、および同様の薬剤などのモノクローナル抗体療法薬、サイトカイン受容体療法剤、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；ならびに抗原非特異的免疫療法剤、例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、またはＣＸＣＲ２アンタゴニストなどのケモカイン受容体モジュレーター、他のサイトカイン／ケモカインのアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤が含まれる。

いくつかの実施形態では、他の薬剤（複数可）は、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３などの移植を補助するための薬剤である。

いくつかの実施形態では、他の薬剤（複数可）は、糖尿病を治療するための薬剤、例えば、メトホルミン（ビグアナイド）、メグリチノイド、スルホニル尿素、ＤＰＰ－４阻害剤、チアゾリジンジオン、またはα－グルコシダーゼ阻害剤、アミリン模倣薬、インクレチン模倣薬、またはインスリンなどである。

いくつかの実施形態では、他の薬剤（複数可）は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの降圧剤である。

したがって、本開示は、さらなる態様において、本明細書に記載の任意の実施形態による少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体；第２の活性剤；および、任意選択で薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。

同じ製剤に配合される場合、２つまたはそれ以上の化合物は、互いに、および製剤の他の成分と安定であり、適合性でなければならないことが理解されるだろう。別々に製剤化する場合、それらは、当該技術分野においてそのような化合物について知られているような方法で、任意の便利な製剤で提供することができる。

保存料、安定剤、色素および香味料は、本明細書に記載される任意の医薬組成物に提供されても良い。保存料の例としては、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ－ヒドロキシ安息香酸のエステルなどが挙げられる。酸化防止剤および懸濁化剤も使用することができる。

モノクローナル抗体またはフラグメントなどの生物製剤を含む組み合わせに関しては、凝集を防止し、一般に非経口投与、例えば静脈内、投与のための低エンドトキシンで溶液中の抗体またはフラグメントを安定化するために、適切な賦形剤が採用されるだろう。例えば、Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｓｓｕｅｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｐａｒｔ ４，２０１０，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ｐｐ １０３－１２９を参照されたい。

投与経路と単位投与形態
本明細書に記載された任意の実施形態による化合物および前記化合物を組み込んだ医薬組成物は、薬物投与に従来使用されている任意の経路、例えば、経口、局所、経皮、非経口または吸入によって便利に投与され得る。本化合物は、従来の手順に従って、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物を標準的な医薬担体と組み合わせることによって調製される従来の剤形で投与され得る。本明細書に記載される任意の実施形態による化合物はまた、本明細書にさらに記載されるように、既知の第２の治療活性化合物と組み合わせて従来の投与量で投与されても良い。これらの手順は、所望の調製に適切なように、成分を混合、造粒、および圧縮または溶解することを含むことができる。薬学的に許容される特性または希釈剤の形態および特性は、それが組み合わされる活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変数によって規定されることが理解されよう。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、その受取人に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。

本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、局所的に、すなわち非全身投与によって投与されても良い。これは、化合物が血流に著しく入らないような、表皮、頬腔への化合物の外部への塗布、または耳、目および鼻へのそのような化合物のインスティレーションを含む。これに対し、全身投与とは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、および筋肉内投与などを指す。

局所投与に適した製剤としては、皮膚、眼、耳、鼻への投与に適したリニメント、ローション、クリーム、ゲル、溶液、軟膏、ペースト、ドロップなど、皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体製剤が挙げられる。

本発明によるローションには、皮膚、耳、鼻または目への適用に適したものが含まれる。アイローションは、任意に殺菌剤を含む滅菌水溶液からなり、点眼剤の調製と同様の方法によって調製することができる。皮膚に適用するためのローションまたはリニメントは、アルコールまたはアセトンなどの乾燥を早め、皮膚を冷却するための薬剤、および／またはグリセロールなどの保湿剤、ひまし油またはアラキス油などの油剤を含んでも良い。

本発明によるクリーム、ゲル、軟膏またはペーストは、外用するための活性成分の半固形製剤である。それらは、微細に分割されたまたは粉末状の活性成分（すなわち、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物）を単独で、または水性または非水性流体中に溶液または懸濁液として、適切な機械の助けを借りて、油性のまたは非油性の基剤と混合することによって製造することができる。基剤は、硬質、軟質または液体パラフィン、グリセロール、ミツロウ、金属石鹸などの炭化水素、粘液、アーモンド、トウモロコシ、アラキス、ヒマシ、またはオリーブ油などの天然由来の油、羊毛脂肪またはその誘導体、あるいはプロピレングリコールなどのアルコールまたはマクロゲルと共に、ステリック酸またはオレイン酸などの脂肪酸から構成されても良い。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤などの任意の適切な表面活性剤を組み入れることができる。天然ガム、セルロース誘導体またはケイ酸質シリカなどの無機材料などの懸濁剤、およびラノリンなどの他の成分もまた、含まれ得る。

本発明による滴下剤は、無菌の水性または油性溶液または懸濁液を含み、殺菌剤および／または防カビ剤および／または他の任意の適切な保存剤の適切な水溶液に活性成分を溶解し、好ましくは表面活性剤を含むことにより調製することができる。次いで、得られた溶液を濾過により清澄化し、適切な容器に移して密封し、オートクレーブ処理または９８～１００℃で３０分間維持することにより滅菌することができる。あるいは、溶液をろ過して滅菌し、無菌操作で容器に移し替えても良い。滴下剤に含めるのに適した殺菌・殺カビ剤の例としては、硝酸フェニルまたは酢酸フェニル（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）などが挙げられる。油性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、クリーム、ゲル軟膏、ペースト、ドロップ、またはローションとして局所的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、ゲルまたはクリームとして投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、ゲルとして投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、クリームとして投与される。

いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物と、患者の皮膚、眼、または耳への局所投与に好適に適合された薬学的に許容される賦形剤または希釈剤および抗酸化剤、保存剤、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、若しくは安定剤、またはこれらの混合物とを含む。

いくつかの実施形態では、組成物はクリームまたはゲル組成物であり、式（Ｉ）の化合物は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールである。

いくつかの実施形態では、組成物はクリーム製剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤１である。

クリーム製剤１中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールが特定の濃度（０～１％の範囲）で存在する場合、製剤はＸ％クリーム製剤１と呼ばれ得ることは理解されよう。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、１％の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを含む、クリーム製剤１である（１％クリーム製剤１）。したがって、１％クリーム製剤１は、以下のように構成される。

いくつかの実施形態では、組成物は、０．５％クリーム製剤１を含む０．５％クリーム製剤である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含む０．１％クリーム製剤１である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤２である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤３である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含む１％クリーム製剤３である。

いくつかの実施形態では、組成物は、０．５％クリーム製剤３を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤４である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤５である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤６である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むクリーム製剤７である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むゲル製剤（ゲル製剤１）である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むゲル製剤（１％ゲル製剤１）である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むゲル製剤（ゲル製剤２）である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むゲル製剤（ゲル製剤３）である。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下を含むゲル製剤（ゲル製剤４）である。

局所的な使用が好ましい投与経路であるが、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物は、非経口的に、すなわち静脈内、筋肉内、皮下、鼻内、直腸内、膣内、または腹腔内投与によって投与することも可能である。非経口投与の皮下および筋肉内投与形態が一般に好ましい。このような投与のための適切な剤形は、従来の技術によって調製され得る。本明細書に記載された任意の実施形態による化合物は、吸入、すなわち、鼻腔内投与および経口吸入投与によっても投与することができる。このような投与のための適切な剤形、例えば、エアロゾル製剤または定量吸入器は、従来の技術によって調製することができる。

本発明の有効成分としての、本明細書に記載された任意の実施形態による化合物の投与量は、適切な投与形態が得られるように変化させることができる。有効成分は、最適な薬学的効力を提供するような投与量で、そのような治療を必要とする対象（動物およびヒト）に投与されても良い。選択された投与量は、所望の治療効果、投与経路、および処置の期間に依存する。投与量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、その時患者が従っている特別な食事、同時投薬、および当業者が認識するだろう他の要因によって、患者ごとに変化することになる。

いくつかの実施形態では、投与される化合物の量は、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間であり得る。一般に、１日当たり０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量が、患者、例えばヒトに投与される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、下限値約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．９ｍｇ／体重、約１ｍｇ／体重、約５ｍｇ／体重、約１０ｍｇ／体重、約１５ｍｇ／体重、約２０ｍｇ／体重、約２５ｍｇ／体重、約３０ｍｇ／体重、約３５ｍｇ／体重、約４０ｍｇ／体重、約４５ｍｇ／体重、約５０ｍｇ／体重、約５５ｍｇ／体重、約６０ｍｇ／体重、約６５ｍｇ／体重、約７０ｍｇ／体重、約７５ｍｇ／体重、約８０ｍｇ／体重、約８５ｍｇ／体重、約８０ｍｇ／体重、約９５ｍｇ／体重、および約１００ｍｇ／体重、および上限の体重１００ｍｇ／ｋｇ、体重約９５ｍｇ／ｋｇ、体重約９０ｍｇ／ｋｇ、体重約８５ｍｇ／ｋｇ、体重約８０ｍｇ／ｋｇ、体重約７５ｍｇ／ｋｇ、体重約７０ｍｇ／ｋｇ、体重約６５ｍｇ／ｋｇ、体重約６０ｍｇ／ｋｇ、体重約５５ｍｇ／ｋｇ、体重約５０ｍｇ／ｋｇ、体重約４５ｍｇ／ｋｇ、体重約４０ｍｇ／ｋｇ、体重約３５ｍｇ／ｋｇ、体重約３０ｍｇ／ｋｇ、体重約２５ｍｇ／ｋｇ、体重約２０ｍｇ／ｋｇ、体重約１５ｍｇ／ｋｇ、体重約１０ｍｇ／ｋｇ、体重約５ｍｇ／ｋｇ、体重約１ｍｇ／ｋｇ、体重約０．９ｍｇ／体重、約０．８ｍｇ／体重、約０．７ｍｇ／体重、約０．６ｍｇ／体重、約０．５ｍｇ／体重、約０．４ｍｇ／体重、約０．３ｍｇ／体重、約０．２ｍｇ／体重、約０．１ｋｇ／体重の１日あたりの体重が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、約０．０１～約１０００ｍｇ／日の１日総投与量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、１日の総投与量は、約０．１～約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、１日の総投与量は、下限値約０．０１ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３１０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３３０ｍｇ／日、約３４０ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約３７０ｍｇ／日、約３４０ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約３７０ｍｇ／日、約３８０ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４１０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、約４３０ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４６０ｍｇ／日、約４７０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約４９０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約５１０ｍｇ／日、約５２０ｍｇ／日、約５３０ｍｇ／日、約５４０ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約５７０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約５９０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約６１０ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日約６３０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約６６０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、約６９０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約７１０ｍｇ／日、約７２０ｍｇ／日、約７３０ｍｇ／日、第７４０ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７６０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日、約７９０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約８１０ｍｇ／日、約８２０ｍｇ／日、約８３０ｍｇ／日、約８４０ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８６０ｍｇ／日、約８７０ｍｇ／日、約８８０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７９０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日約８９０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約９１０ｍｇ／日、約９２０ｍｇ／日、約９３０ｍｇ／日、約９４０ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約９６０ｍｇ／日、約９７０ｍｇ／日、約９８０ｍｇ／日、約９９０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日でありであり、上限は１０００ｍｇ／日、約９９０ｍｇ／日、約９７０ｍｇ／日、約９６０ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約９４０ｍｇ／日、約９３０ｍｇ／日、約９２０ｍｇ／日、約９１０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約８９０ｍｇ／日約８８０ｍｇ／日、約８７０ｍｇ／日、約８６０ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８４０ｍｇ／日、約８３０ｍｇ／日、約８２０ｍｇ／日、約８１０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約７９０ｍｇ／日、約７８０ｍｇ／日、約７７０ｍｇ／日、約７６０ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７４０ｍｇ／日、約７３０ｍｇ／日、約７２０ｍｇ／日、約７１０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約６９０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ／日、約６７０ｍｇ／日、約６６０ｍｇ／日、約６５０ｍｇ／日、約６４０ｍｇ／日、約６３０ｍｇ／日、約６２０ｍｇ／日、約６１０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約５９０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ／日、約５７０ｍｇ／日、約５６０ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５４０ｍｇ／日、約５３０ｍｇ／日、５２０ｍｇ／日、約５４０ｍｇ／日、約５１０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約４９０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ／日、約４７０ｍｇ／日、約４６０ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４４０ｍｇ／日、約４３０ｍｇ／日、約４２０ｍｇ／日、４１０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約３９０ｍｇ／日、約３８０ｍｇ／日、約３７０ｍｇ／日、約３６０ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３４０ｍｇ／日、約３３０ｍｇ／日、約３２０ｍｇ／日、約３１０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約２９０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ／日、約２７０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約２６０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約２４０ｍｇ／日、約２３０ｍｇ／日、約２２０ｍｇ／日、約２１０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約１９０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１７０ｍｇ／日、約１６０ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１４０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日、約１３０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１１０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日である。

本開示の医薬組成物は、そのような有効量は、そのような医薬組成物の複数の分割投与によって達することができるので、障害を治療するのに有効な化合物の全量を必ずしも含む必要はないことが理解されるであろう。化合物は、１日当たりの単回投与、または１日当たりの総投与量が同じになるような１日当たりの小用量の複数回投与（例えば、２、３、４、５、またはそれ以上）のレジメンで投与することができる。その塩の有効量は、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の有効量の割合として決定されても良い。同様の投与量は、本明細書において治療のために言及される他の状態の治療にも適切であるはずである。一般に、適切な投与量の決定は、医学または薬学分野の当業者によって容易に到達され得る。

活性成分、すなわち本明細書に記載の任意の実施形態による化合物は、局所製剤の約０．００１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗに投与される局所投与用であって良い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物は、局所製剤の０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ、０．８％ｗ／ｗ、０．９％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、３％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、６％ｗ／ｗ、７％ｗ／ｗ、８％ｗ／ｗ、９％ｗ／ｗまたは１０％ｗ／ｗとすることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、製剤の１％ｗ／ｗ～２％ｗ／ｗである。日の局所投与レジメンは、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物を約０．１ｍｇ～１５０ｍｇ、１日１～４回投与することができる。いくつかの実施形態では、１日の局所投与量は、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１５ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、１４１ｍｇ、１４２ｍｇ、１４３ｍｇ、１４４ｍｇ、１４５ｍｇ、１４６ｍｇ、１４７ｍｇ、１４８ｍｇ、１４９ｍｇまたは１５０ｍｇのいずれかであった。初期投与量は、動物モデルを用いたインビデータから推定することも可能である。上記の様々な疾患を治療または予防する化合物の効力を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野でよく知られている。化合物は、処方する医師の判断に応じて、週に１回、週に数回（例えば、隔日）、１日に１回、または１日に複数回投与することができる。

本明細書に記載された任意の実施形態による化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物の個々の用量の最適量および間隔は、治療される状態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、並びに治療される患者によって決定され、かかる最適値は従来の技術によって決定することができることも、当業者には認識されるであろう。また、最適な治療経過、すなわち、本明細書に記載の任意の実施形態による化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の、定められた日数にわたって１日当たり投与される用量は、従来の治療経過決定試験を用いて当業者によって確認できることが理解されよう。

式（８）の化合物の調製方法
いくつかの実施形態は、式８の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するための工程であって、式７の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を脱メチル化する工程を含む、方法を記載する。

いくつかの実施形態では、工程は、式６の化合物

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物とカップリングする工程をさらに含み、式７の化合物を形成する。

いくつかの実施形態では、工程は、式４の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物をボリル化する工程をさらに含み、式５の化合物を形成する。

いくつかの実施形態において、本工程は、式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を水素化する工程をさらに含み、式４の化合物を形成する。

いくつかの実施形態では、工程は、式２のケトン

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理する工程を含み、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物を形成する。

いくつかの実施形態では、プロセスは、２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化して、式２の化合物を形成する工程をさらに含む。

いくつかの実施形態では、式７の化合物を脱メチル化して式８の化合物を形成することは、式７の化合物を三臭化ホウ素で処理する工程を含む。

いくつかの実施形態では、式８の化合物を形成するために式７の化合物の脱メチル化は、ａ）式７の化合物を三臭化ホウ素で処理して式７－１の化合物を形成する工程と

およびｂ）式７－１の化合物を水素化し、式８の化合物を形成する工程を含む。

いくつかの実施形態では、式８の化合物を形成するために式７の化合物の脱メチル化は、式７の化合物を臭化水素酸で処理する工程を含む。

いくつかの実施形態は、式８の化合物

を調製するための工程であって、
ａ）式６の化合物

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、式５の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物をカップリングさせ、式７の化合物を形成する工程と、および
ｂ）式７の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を脱メチル化し、式８の化合物を形成する工程と、を含む、工程を記載する。

いくつかの実施形態では、式６の化合物

または本明細書に記載の任意のプロセスによるその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物は、イソキノリン－３－オールをトリフレート化剤で処理することによって調製される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意のプロセスによる、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、以下を含む工程
ａ）２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化し、式２の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程と、
ｂ）式２のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成させる工程と、
ｃ）式３の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を水素化し、式４の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程と、および
ｄ）式４の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、によって調製される。

いくつかの実施形態は、式８の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式５の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、
１）２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化して、式２の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成させる工程と、
２）式２のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程と、
３）式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を水素化して、式４の化合物を形成する工程と、および
４）式４の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程と、を含む、前記調製する工程と、
ｂ）式６の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を調製する工程であって、イソキノリン－３－オールをトリフレート剤で処理することを含む、前記調製する工程と、および
ｃ）式６の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリングさせて式７の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する程と、および
ｄ）式７の化合物を脱メチル化し、式８の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程であって、ここで、工程ａおよびｂは、異なる反応容器において、いずれの順序でもまたは同時に行うことができる、前記形成する程と、を含む。

本明細書に記載される任意のプロセスによるいくつかの実施形態では、工程は、式８の化合物を精製する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、精製は、式８の化合物を結晶化する工程を含む。

任意の所与の例における適切な量は、当業者には容易に明らかだろうし、日常的な実験によって決定することが可能である。組成物は、一般に、患部に局所的に適用される、すなわち、臨床的な異常が顕在化している皮膚領域に局所的に適用される。

特に指示のない限り、すべてのパーセンテージは、調製された最終組成物の重量パーセントに基づいており、すべての合計は１００重量パーセントに等しい。

実施例
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明されてきたが、他のバージョンも可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および範囲は、本明細書内に含まれる説明および好ましいバージョンに限定されるべきではない。本発明の様々な実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照して説明される。以下の実施例は、説明のためのものであり、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

ＬＣＭＳ基準Ａ
ＬＣ条件：
・ＵＰＬＣ分析はＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２ｘ５０ｍｍ１．７ｍ カラムを用い、５０℃で実施した。
・部分的ループ（ニードルオーバーフィル付）注入モードで０．５ｕＬの試料を注入した。
・採用したグラデーションは
・移動相Ａ：水＋０．２０％ｖ／ｖ ギ酸
・移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１５％ｖ／ｖ ギ酸
・時間％Ａ％Ｂ流量
・ｍｉｎ９５ ５ １ ｍｌ／分
・１．１０分 １ ９９ １ ｍｌ／分
・１．５０ 分 １ ９９ １ ｍｌ／分
・２１０～３５０ｎｍの吸光度信号の和を４０Ｈｚでスキャンし、ＵＶ検出を行う。
・ＭＳの条件。
・器具：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ
・シリアルナンバー：Ｃ０７ＳＱＤ０４３Ｗ
・スキャンモード：ポジティブ／ネガティブ交互エレクトロスプレー
・スキャン範囲：１２５－１０００ ａｍｕ
・スキャン時間：１０５ｍｓｅｃ
・インタースキャンの遅れ：２０ｍｓｅｃ
・その他の情報
・すべての装置はＷａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡから提供されたものである。
・品質管理用サンプルは、１日１回、最低限実行され、分析される。

ＬＣＭＳ基準Ｂ
・移動相Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）です。
・Ｇｒａｄｉｅｎｔ：１．５分以内に５％Ｂから９５％Ｂまで増加。
・１．８ｍｉｎのための９５％Ｂの０．０１ｍｉｎの内の５％Ｂへの背部
・フローレート２．０ｍｌ／分
・カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８，４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ
・カラムの温度５０℃
・検出：ＵＶ（２８０、１４０ｎｍ）およびＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓモード、１１０～１０００ａｍｕ）

ＬＣＭＳ基準Ｃ
・移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）Ｂ：ＡＣＮ
・Ｇｒａｄｉｅｎｔ：２分以内に５％Ｂから９５％Ｂまで増加。
・１．３ｍｉｎのための９５％Ｂの０．０１分の内の５％Ｂへの背部
・フローレート１．８ｍｌ／分
・カラムＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６Ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ
・カラムの温度４０℃
・検出：ＵＶ（２８０、１４０ｎｍ）およびＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓモード、１１０～１０００ａｍｕ）

合成例
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を反応条件に対して安定な適切な保護基で保護しても良いことを理解するであろう。保護基は、反応順序の適切な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を提供しても良い。適切な保護基、およびそのような適切な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護する方法は、当業者によく知られている。ある実施態様では、置換基は、使用される反応条件下で反応性であるように特別に選択されることがある。このような状況下では、反応条件によって、選択された置換基は、中間体化合物として有用であるか、または標的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換される。

以下のスキーム（複数可）に記載の一般式化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の合成は、概略以下のように行うことができる。

略号は、実施例の項で定義した通りである。出発物質は、市販されているか、または当業者に公知の方法を用いて市販の出発物質から作られたものである。すべての温度は摂氏で示され、すべての溶媒は入手可能な最高純度であり、すべての反応は特に断らない限りアルゴン雰囲気下、無水条件下で実行される。

本明細書の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いるか、または熟練した有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。このスキームで示される合成は、本明細書に概説される反応との適合性を達成するために、必要に応じて適切に保護された適切な前駆体を用いて、様々な異なる置換基を有する本発明の化合物を製造するために適用可能である。必要に応じて脱保護を行うことにより、一般に開示されているような化合物が得られる。このスキームは、式（Ｉ）の化合物のみで示されているが、本発明の化合物を製造するために使用され得るプロセスを例示するものである。

中間体（本発明の化合物の調製に使用される化合物）はまた、塩、溶媒和物または水和物として存在することができる。したがって、中間体に関して、「式（数）の化合物（複数可）」という表現は、その構造式を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を意味する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立して重水素原子で置換されていても良い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物の１つ以上の水素原子が、重水素で置換される。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているだろう。

本明細書において、スキームについてさらに説明するように、一般式（Ｉ）

ここで、Ｒ^１－Ｒ^６は、式（Ｉ）について先に定義した通りである。

式（Ｉ）の化合物は、遷移金属触媒クロスカップリングのような炭素－炭素形成によって調製されても良い。この反応は、配位子を有するＰｄ（０）、Ｎｉ（０）、Ｐｄ（ＩＩ）、またはＮｉ（ＩＩ）錯体など、これらに限定されないが、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_４）_４，Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、およびＮｉＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２、有機ボロン酸、またはボロン酸エステルまたはトリフルオロボロン酸カリウムとトリフレートなどのハロゲン化物または擬ハロゲン化物の触媒の存在下で、鈴木－宮浦カップリングによって満たされても良い（これらに限定されない）。このようなカップリング反応は、Ｋ_２ＣＯ_３、およびＮａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＫＦなどのような穏やかな塩基の存在下に、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどのような適当な溶媒で実施される。適切な塩基、配位子、溶媒、および反応条件、例えば、時間、温度、圧力、雰囲気（例えば、不活性）の選択、反応作業、精製等の選択は、当業者に既知である。

本発明の１つの側面は、式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスである。式（Ｉ）の最終化合物は、変換中に任意の保護基が採用される場合、その前駆体から脱保護することにより調製することができる。当業者によく知られている適切なヒドロキシル保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ（ｖｉｄｅ ｓｕｐｒａ）に見出すことができる。脱メチル化の１つのそのような例は、塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、－７８℃～＋２０℃、好ましくは約－２０℃～０℃で約０．５～７２時間、三臭化ホウ素を用いることによっても可能である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーでモニターする。反応が完了したら、適当な溶媒、例えばメチルアルコールで－７８℃～＋２０℃、好ましくは－２０℃～１０℃でゆっくりとクエンチし、室温で約１～４時間攪拌を続ける。その後、水を加えることは任意である。過剰の溶媒は蒸留によって除去される。ここで得られた残渣は、典型的なクロマトグラフィー、順相または逆相、および適切な溶媒での再結晶によって精製される。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の式（Ａ）などの式（Ｉ）の前駆体から、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの適切な有機溶媒中、周囲温度で水素雰囲気下、炭素上の５または１０％のパラジウムなどの適切な触媒の存在下で水素化することによって得ることができる。

工程１．３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピル安息香酸トリエチルアミン塩
３，５－ジヒドロキシ安息香酸（４０ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．０等量）を１Ｌ三口丸底フラスコに入れ、濃硫酸（１６０ｍＬ，４容量）を室温で添加した。攪拌しながら水（２０ｍＬ、０．５容量）を投入した。懸濁液を６０－６５℃に加熱し、２－プロパノール（２５．０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ、１．２５等量）を１０分かけて反応液に滴下した。この透明な反応混合物を６０－６５℃で４－８時間撹拌し、室温（～２０℃）に冷却した。反応混合物を、オーバーヘッドスターラーを備えた２ｎｄ３Ｌ３首丸底フラスコ（ＲＢＦ）中の１０℃の水酸化ナトリウム水溶液にゆっくりと移した。水酸化ナトリウム水溶液の温度は、２ｎｄＲＢＦ内で１０－３０℃の間に維持された。反応混合物フラスコを水で洗って完全に移し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、３２０ｍＬ、８容量）を装入し、２０～２５℃に温め、～３０分間攪拌した。２つの層を分離し、水層をＴＢＭＥ（２Ｘ１６０ｍＬ，４容量）で抽出した。酒石酸ナトリウムカリウム溶液を合わせたＴＢＭＥ層にチャージし（１Ｎ、１６０ｍＬ、４容量）、２０－２５℃で少なくとも４０分間攪拌した。２つの層を分離し、有機層を活性炭ダルコＧ－６０、－１００メッシュに通し、カーボンケーキをＴＢＭＥで洗浄した。２－プロパノール（９０ｍＬ、２．２５容量）をＴＢＭＥ層にチャージし、トリエチルアミン（３６．２ｍＬ、１．０等量）を混合物（ＴＢＭＥ層＋２－プロパノールの溶液）に２０－２５℃で～１５分間にわたってドロップワイズチャージして少なくとも２．５時間撹拌する。生成物はろ過によって分離され、ケーキがＴＢＭＥによって洗浄された。タイトル製品を４０～５０℃にて一晩オーブンで乾燥させた。ＨＰＬＣによる純度：９８％。

工程２．３，５－ジアセトキシ－４－イソプロピル安息香酸
３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピル安息香酸トリエチルアミン塩（５０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０等量）を１Ｌ三口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に投入し、続いて室温でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ，２５０ｍＬ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ－ＴＨＦ、１２５ｍＬ）を投入した。無水酢酸（３８．１ｍＬ、０．４ｍｏｌ、２．４等量）およびトリエチルアミン（４６．９ｍＬ、０．３４ｍｏｌ、２．０等量）を撹拌しながら混合物に装入した。懸濁液を６０～６５℃に加熱し、６～２０時間、または３分間のＦａｓｔＬＣで反応が完了したとみなされるまで攪拌した。混合物を室温（～２０℃）まで冷却し、反応混合物の温度を２０～３０℃に維持しながら６Ｎ塩酸（６ＮＨＣｌ、１７５ｍＬ）をゆっくりとチャージし、少なくとも１５分間攪拌した。２つの層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、フラスコ内に～３．０容量が残るまで減圧で蒸発させた。トルエン（２００ｍＬ）を加え、フラスコに２容量残るまで蒸発させた。トルエン（７５ｍＬ）を加え、混合物を７５～８０℃に加熱し、少なくとも３０分間攪拌した。生成物の懸濁液を室温まで冷却し（～２０℃）、シクロヘキサン（２００ｍＬ）を加え、１５～２０℃で少なくとも３時間攪拌した。生成物を濾過により単離し、ケーキをシクロヘキサンで洗浄した。表題品を４０～５０℃にて一晩オーブンで乾燥させた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．０７－１３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．２３（Ｓｅｐ．，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、ＨＰＬＣによって精製：９７％．

文献に報告されている方法に従い、表題化合物を調製した（Ｘｕｅｂｉｎ Ｌｉａｏ，Ｌｅｖｉ Ｍ．Ｓｔａｎｌｅｙ ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．２０１１，１３３，２０８８－２０９１）に従って調製した。

表題化合物は、米国特許第５，９１９，９７０号に報告される方法によって調製した。

工程１
ＤＣＭ（４５．９ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジヒドロキシ安息香酸（４．０６ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．６５ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に塩化メトキシメチル（５．９６ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をｒｔに温め、３０分間撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を８０グラムのＩｓｃｏブランドのシリカカラムを用いて精製し、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（６０ｍＬ／分）で溶出して、目的化合物を無色アモルファス固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．５４（ｓ，２Ｈ）～５．５０（ｓ，２Ｈ）～５．３３（ｓ，４Ｈ）～３．５７（ｓ，３Ｈ）～３．５５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８分，９２％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃｌｅａｒ ｍａｓｓ．

工程２
ジクロロメタン（ＤＣＭ～２０．６４ｍｌ）中の４－ブロモ－３，５－ビス（メトキシメトキシ）ベンゾアート（１．０５５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の～７８℃での撹拌溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（１分 ヘクサン、８．６７ｍｌ、８．６７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、次にＭｅＯＨ（４ｍＬ）で反復クエンチを行った。飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を一晩激しく攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２４グラムのＩｓｃｏブランドのシリカカラムを用いて精製し、１０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３５ｍＬ／分）で溶出して、所望の生成物を無色オイルとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ６．８７（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、４Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝０．６４分、９４％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃｌｅａｒ ｍａｓｓ．

工程３
（４－ブロモ－３，５－ビス（メトキシメトキシ）フェニル）メタノール（４９０ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（１３８７ｍｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ、３１．９０８ｍＬ）中の溶液をｒｔで１２時間攪拌した。濾液を濃縮し、所望の化合物純製品を無色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７８分、１００％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０７．３５（Ｍ＋２）^＋。

工程４
密閉したチューブに、４－ブロモ－３，５－ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３２２ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、２－（シクロペント－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３２０μｌ、１．５８３ｍｍｏｌ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム（３５９０μｌ）、１，４－ジオキサン（８９７４μｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を１２グラムのＩｓｃｏブランドのシリカカラムを用いて精製し、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０ｍＬ／分）で溶出し、明るい黄色の非晶質固体として目的の生成物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ９．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、２．６６－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０，５，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９４分、９８％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程５
４－（シクロペント－１－エン－１－イル）－３，５－ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（２５２ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を触媒量の塩化アンモニウム（４．６１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３４５１μｌ）およびオルソホルメートトリメチル（２３８２μｌ、２１．５５ｍｍｏｌ）混合液中に溶解させた。混合物を６５℃で２．５時間、またはＮＭＲで測定したようにベンズアルデヒドが消費されるまで撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、トリエチルアミン（４８１μｌ，３．４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。ｒｔで５分間撹拌した後、水（１．５ｍＬ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール（３４５１μｌ）に溶解し、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で１０％炭素上のパラジウム（２２．９３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）存在下で１７．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、目的物への変換率は約２８％であり、残留物質は約５９％であった。追加の炭素パラジウム（２２．９３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気（４０ｐｓｉ）にさらに６．５時間（合計２４時間）再浸漬した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。粗残渣をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．３７４ｍｌ）と２ＮＨ_２ＳＯ_４（２．３７４ｍｌ）の１：１混合物に溶解し、ｒｔで２ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を１２グラムのＩｓｃｏブランドのシリカカラムを用いて精製し、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（３０ｍＬ／分）で溶出し、目的物を無色アモルファス固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、１．０（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）７９－２．０４（ｍ、６Ｈ）、１．６３－１．７６（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝１．０１分、９２％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程６
無水ジクロロメタン（８３３ｕＬ）中の４－シクロペンチル－３，５－ビス（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジクロロメタン（ＤＣＭ、３．３３１ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（６４．５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をｒｔまで温め、１２時間還流させた。ｒｔまで冷却後、溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。

残渣をメタノール（０．６７ｍｌ）に再溶解し、１０％水酸化ナトリウム（０．６７９ｍｌ，１６．９９ｍｍｏｌ）を加えてｒｔで３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を４グラムのＩｓｃｏブランドのシリカカラムを用いて精製し、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１８ｍＬ／分）で溶出して、目的の化合物を黄色非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、４Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ），１．７２－１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．６１－１．７２（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８９分、９５％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程７
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２３μｌ）中の４－シクロペンチル－３，５－ビス（メトキシメトキシ）フェノール（２５．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２４．７８μｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）と１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４７．６ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）とを添加した。混合物をｒｔで１時間攪拌した。１時間後、反応の進行状況をＬＣＭＳで分析したところ、出発物質の完全な消費と生成物への変換が確認された。次に、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ（２．５ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を４グラムのＩＳＣＯシリカゲルカラム（５～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）を用いて精製し、目的物を無色オイルとして得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ６．７５（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、１．７６－１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．６３－１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝１．１８分、１００％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１３．４（Ｍ－Ｈ）^－

工程１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイソキノリン－３－オール（３００ｍｇ，２．０６７ｍｍｏｌ）および１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（９２３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．８６４ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬＸ２）で抽出した。ＤＣＭ溶液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１で溶出）で精製し、イソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホン酸（３５０ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、５５．０％収量）を無色液体として得た。ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝１．７７分、１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２
窒素雰囲気下、トルエン（２ｍＬ）および水（０．５００ｍＬ）中のイソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および２－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３３ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、冷却し、逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム；３０分かけて０．０１％ＴＦＡを含む水中２０－５０％ＭｅＯＨグラジェント）により精製した。分画を合わせ、濃縮した。残渣を水で再結晶し、凍結乾燥させて、３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン（９０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ，５２．８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝１．８１分、６１％；ＭＳ：ｍ／ｚ３０７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３ａ 方法Ａ
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）中の３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン（９０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ_３（０．１３８ｍＬ、１．４６４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ ５０ｇ逆相Ｃ１８カラム；ＭｅＯＨを用いて負荷；１０ｍＭＴＦＡを含む２０－５０％ＭｅＯＨ／Ｗａｔｅｒで３０分かけて溶出）で精製した。生成物を含む適切なフラクションを合わせ、水で再結晶し、凍結乾燥させて、表題化合物、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ，９３％収量）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｔ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓｅｐ．．）、１Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ａ：ｔ_Ｒ＝１．７９分、１００％；ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程３ｂ－１
ジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｍＬ）中の３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン（３．８ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（５．８４ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、さらに精製することなく使用した所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ 方法Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．８８分、５３％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５９．５（Ｍ＋２）^＋

工程３ｂ－２
メタノール（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（３．４ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ_２の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２．７ｇの粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；移動相、Ａ：１０ｍＭＴＦＡ水溶液；Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：１０分、９－７１％Ｂ）により精製して、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを灰色の固体とし得ることを見出した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．２６（ｓ、１Ｈ），８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓｅｐ．．）、１Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ 方法Ｂ：ｔ_Ｒ＝２．０８分、９８．４％；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

第０ステージ
イソキノリン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（６容量）を反応器に投入し、続いてイソキノリン－３－オール（１．０等量），Ｅｔ_３Ｎ（１．４５等量）およびＮ－ベンジル－ビス－トリフルオロメタンスルホンイミド（１．１等量）を添加した。反応混合物を２０～３５℃で２～３時間撹拌した。完了後、水（１０容量）を反応混合物に投入し、１５分間撹拌した。有機層と水層を分離した。有機層を水（１０容量）で洗浄した。有機層と水層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。次に、有機層をろ過してＮａＳＯ_２４を除去し、減圧下、３５～４０℃で濃縮して、黒色液体として粗製物を得た。この粗製物を反応器に装入した。酢酸エチル（６．０容量）、次いで木炭（０．１ｗ／ｗ）を添加した。内容物を５５～６０℃で３０分間加熱し、その後２０～３５℃に冷却した。内容物をセライトで濾過し、酢酸エチル（５容量）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下、４０～４５℃で濃縮し、暗褐色の液体を得た。この暗褐色液体を反応器に投入し、次いでヘプタン（２０容量）を加え、６０～６５℃で１時間加熱した。ヘプタン層を４０－４５℃で減圧濃縮し、２～８℃で固体化する淡黄色液体として所望の生成物である化合物６を得た。

第１ステージ
１－（２，６－ジメトキシフェニル）エタノン
２，６－ジヒドロキシアセトフェノン（１．０等量）と炭酸カリウム（５．０等量）をアセトン（１４容量）に取り込み、２０～３５℃とした。同温度のまま、内容物に硫酸ジメチル（２．５等量）を加えた。内容物を６０～６５℃（還流）に２～３時間加熱し、ＩＰＣ－ＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を２０～３５℃に冷却し、塩を濾過し、アセトン（５容量）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗液体生成物を得た。この粗液体に水（３０容量）を加え、２０～３５℃で１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水（５容量）で洗浄した後、ウェットケーキを丸底フラスコに移した。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０容量）を加え、内容物を１時間撹拌した。内容物を濾過して固体を除去し、固体を水（ロット－３、５容量）で洗浄し、生成物化合物２をオフホワイトの固体として得ることができた。次に、この固体を、ＫＦの測定値が<１％を示すまで４０～４５℃で乾燥させた。

第２ステージ
１，３－ジメトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン
ＭｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ，１．５等量）を２０～３５℃で窒素下に丸底フラスコに加えた。内容物を０～１０℃に冷却した。次に、ＴＨＦ（１０容量）に溶解した化合物２（１．０等量）の溶液を、温度を０～１０℃に維持しながら、冷却したグリニャール溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を０～１０℃に冷却した。この後、酢酸エチル（７容量）を加え、３０分間撹拌した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（３．５容量）で抽出した。有機画分を合わせ、水（１０容量）で洗浄した。層を分離させ、水層を捨て、有機層を再び水（１０容量）で洗浄した。層を分離させ、水層を廃棄し、有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯで洗浄した。ＮａＨＣＯ_３（１０容量）で洗浄した。この層は再び分離させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３層を廃棄し、有機層を水（１０容量）で最後に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾過し、４０～４５℃で減圧下溶媒を除去して、１，３－ジメトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン化合物３を粗液として得て、次のステージでそのまま使用しました。

第３ステージ
２－イソプロピル－１，３－ジメトキシベンゼン
酢酸エチル（１０容量）を反応器に投入し、続いて１，３－ジメトキシ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１．０等量）を加え、２５～３５℃で溶液が透明となるまで攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｗ／ｗ）を反応器に加え、内容物を真空下でパージしてからＨ_２下に置いた。その後、内容物を２５～３５℃で４時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（５容量）で洗浄した。合わせた有機画分を４０－４５℃で真空下に減圧して、２－イソプロピル－１，３－ジメトキシベンゼン化合物４を粗液として得て、これをそのまま次の段階で使用した。

第４ステージ
２－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
ＴＨＦ（７容量）を反応器に投入し、Ｎ_２で３０分間脱気した。イリジウム触媒（０．００８１等量）、触媒配位子（０．０１７等量）、ビスピナコラトジボロン（１．０等量）および２－イソプロピル－１，３－ジメトキシベンゼン（１．０等量）を順に反応器に添加した。反応混合物を８０℃で６０時間還流し、内容物をセライト（０．５ｗ／ｗ）を通して濾過し、酢酸エチル（２．５容量）で洗浄した。合わせた有機層を４０～４５℃で真空下に減圧して、粗生成物を濃厚な黒色シロップとして得、これをヘキサン（５容量）から結晶化して、２－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン化合物５を薄茶色固体として得ることができる。

第５ステージ
３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン
１，４－ジオキサン（８容量）および水（２容量）を反応器に装入し、２０分間脱気した。化合物６（１．３等量）を反応器に投入し、１０分間脱気した。２－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（化合物５、ステージ４製品、１．０等量）を加え、さらに１０分間脱気した後にパラジウム触媒（０．１等量）を投入した。反応混合物を２０～３５℃に冷却し、水（２０容量）を反応器に投入し、内容物を１－２時間撹拌した。内容物をブフナー漏斗でろ過し、水（５容量）で洗浄すると、粗黒色固体が生成した。この固体を酢酸エチル（１０容量）中に取り込み、反応器に装入した。２０～３５℃に冷却した後、セライトでろ過し、固体を酢酸エチル（２．５容量）で洗浄した。この有機層を減圧下、４０～４５℃で濃縮し、粘性のある液体を得た。この液体にヘプタン（１．０容量）を加え、蒸留した。ヘプタン（０．５容量）を加えて再び蒸留し、３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン化合物７を茶色固体として得た。

第６ステージ
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール化合物７（１．０等量）を反応器に投入し、酢酸中３３％ＨＢｒ（１５容量）を２０－３５℃で添加した後、９５－１００℃で２４時間加熱した。次に、内容物を水（２５容量）の入った第二の反応器に移し、２０－３５℃で２時間撹拌した。生成した塩をブフナー漏斗でろ過し、水（５容量）で洗浄した。この湿ったソルトケーキを反応器に添加した。酢酸エチル（１０容量）を反応器に添加し、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌｎ．（１０容量）を加えた。内容物を２０－３５℃で３０分間攪拌した。攪拌を停止し、層を分離させた。水性層をデカントオフし、有機層を水（１０容量）で洗浄した。相を分離させ、水層を抜き取り、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過し、酢酸エチル（５容量）ですすいだ。結合した有機層を４０～４５℃で真空下に減容し、粗遊離塩基を暗黒固体として得た。粗フリーベースを反応器に投入し、酢酸エチル（６．７容量）、シリカ（１．０ｗ／ｗ）、最後に炭（１．０ｗ／ｗ）を２０～３５℃で添加した。内容物を６０－７０℃で１時間加熱し、２０～３５℃で冷却した。内容物をセライト（０．５ｗ／ｗ）で濾過し、酢酸エチル（３．３５容量）で洗浄した。合わせた有機層を蒸留により減圧し、グミ状固体を得た。ヘプタン（１．３４容量）を反応器に装入し、内容物を再び蒸留して減量した。ヘプタン（１．３４容量）を再び反応器に装入し、内容物を蒸留して薄茶色の固形物を得た。１，４－ジオキサン（１０容量）、シリカ（１．０ｗ／ｗ）および炭（１．０ｗ／ｗ；Ｎｏｒｅｔ ＣＧＰ）を２０～３５℃の反応器に装入した。内容物を６０～７０℃に１時間加熱した後、２０～３５℃に冷却した。内容物をセライト（０．５ｗ／ｗ）を通して濾過し、１，４－ジオキサン（ロット－２、３×５容量）で洗浄した。合わせた有機層を４０～４５℃で真空下に還元して、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、式８の化合物をオフホワイトの固体として得た。

第７ステージ
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、式８の化合物を反応器に投入し、続いて２０～３５℃のイソプロピルアルコールを投入した。この不均一な混合物を透明な溶液になるまで６５－７０℃に加熱し、次にヘプタンを６５～７０℃で２０～３０分かけてゆっくりと添加した（１６容量）。この固体を２０－３５℃で濾過し、ヘプタン（２容量）で洗浄すると、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールがオフホワイトの固体として得られた。

実施例２ ３－（３－アミノプロポキシ）－２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）フェノール、ビス－トリフルオロ酢酸塩
N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（１８５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％水素化ナトリウム油分散液（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を室温で磁気撹拌しながら添加した。水素発生が停止した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（１７８ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳにより、出発物質、モノアルキル化およびジアルキル化生成物の混合物（ほぼ１：１：１）を明らかにした。混合物を冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチし、濾過して緑がかった灰色の固体を回収した。粗物質をＭｅＯＨに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（５μｍ、３０ｘ５０ｍｍ）でルナ酸を使用，勾配３０－６０ ％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ、流速４７ｍＬ／分、１４分ランタイム１４分、フラクション採取３．５分～４．２分］により精製した。対応するフラクションの蒸発からＬＣＭＳでｍ／ｚ＝４３７．５（Ｍ＋１）^＋の残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）でｒｔで一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、所望の化合物を黄色の非晶質固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４）ｐｐｍ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８－７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０－４．５（ｍ、１Ｈ）、５．５－５．５（ｍ、１Ｈ）、６．５－５．５（ｍ、１Ｈ）、６．５－５．５（ｍ、１Ｈ）、６．５－５．５（ｍ、１Ｈ）２６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｔ、Ｊ＝１４、７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８－２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７．３（Ｍ＋１）^＋、ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ、１００％．

実施例３ Ｎ－（２－アミノエチル）－３－（３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピルフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド

工程１
メタノール（１０ｍＬ）中の６－ブロモイソキノリン－３（２Ｈ）－オン（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１．６３３ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６．２２ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物を圧力容器に仕込んだ。容器内を窒素で３回パージし、３００ｋＰａの一酸化炭素をチャージし、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、粗メチル３－オキソ－２，３－ジヒドロイソキノリン－６－カルボキシレートを黄色固体として得、これは次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．０，ｔ_Ｒ＝１．１９分。

工程２
ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の３－オキソ－２，３－ジヒドロイソキノリン－６－カルボキシラート（１ｇ，２．４６１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３８９ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の密閉管内溶液を１６０℃で１６時間撹拌した後、冷却して氷水（２０ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。濾液を酢酸エチル（１０ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相を水／ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣をシリカゲル（３０ｇ）上の石油エーテル／ジクロロメタン／メタノール（１／１／０．０５）でカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－クロロイソキノリン－６－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ，０．５５７ｍｍｏｌ、２２．６４％収率）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１２．０、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．９、ｔ_Ｒ＝１．５７分。

工程３
メチル３－クロロイソキノリン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、２－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの混合物（１４５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１４３ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３３．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中、窒素下で１００℃、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．９（Ｍ＋１）^＋，ｔ_Ｒ＝１．９４ｍｉｎ，８０％．粗生成物（１５０ｍｇ）をそのまま次の工程で使用した。

工程４
ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（４．００ｍＬ）中のメチル３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキシレ－ト（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４９．３ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にてｒｔで１６時間撹拌した後に水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬＸ３）で洗浄し、１ＮＨＣｌでｐＨ１－２に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬＸ３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン－６－カルボン酸（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。この粗生成物を次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．９（Ｍ＋１）^＋、ｔ_Ｒ＝１．７２分、８２％．

工程５
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキシル酸（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ，０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にてｒｔで１時間攪拌した。Ｔｅｒｔ－ブチル（2-アミノエチル）カルバメート（５４．７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬＸ５）で抽出した。合わせた有機相を水／ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ｖａｃｕｏで濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＣ１８１５０ｘ２１．２ｍｍ、５ｕｍ、１回注入移動相）で精製した。ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ、ｇｒａｄｉｅｎｔ：１０－６０％）により、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド）エチル）カルバメート（７０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，４７．３％ｙｉｅｌｄ）を淡黄色固体として得ることができた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｔ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８，１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、３．６４－３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．６，２Ｈ），１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．２、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．８（Ｍ＋１）^＋、ｔ_Ｒ＝１．７７分、９５％。

工程６
窒素雰囲気下、－３０℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（４－イソプロピル－３，５－ジメトキシフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド）エチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ_３（０．５７５ｍＬ，６．０８ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、氷上に注ぎ、ｐＨ＝７までＮａＯＨ（１Ｎ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ Ｘ ５）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。淡黄色残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０ｘ２１．２ｍｍ ５ｕｍ、移動相）で精製した。０．１％ＴＦＡを有するＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ、ｇｒａｄｉｅｎｔ：１０－３０％）により、Ｎ－（２－アミノエチル）－３－（３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピルフェニル）イソキノリン－６－カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ、６６．２％ｙｉｅｌｄ）を黄色固体として得ることができた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δｐｐｍ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４，１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０５（ｓ、Ｊ＝８．３，１Ｈ）、８．４６（ｓ、１．４，１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ、１Ｈ）４、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５４－３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．９（Ｍ＋１）^＋、ｔ_Ｒ＝１．２００分、９８．７％。

実施例４：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの結晶形のスクリーニング
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールについて結晶形スクリーニングを行った。このスクリーニングは６０の溶媒系を用いた約１６０回の実験からなり、以下の１６種類の結晶形を確認した：非溶媒和物（グループＡ）、２つの水和物（グループＭとＨ）、８つの安定な有機溶媒和物、および常温では不安定で他の形に変換される５つの推定される有機溶媒和物。

全実験１６０回のうち、８３回で分析用の固体を得ることができた。そのうち３９の実験では非溶媒和物であるＡ群（２群とも呼ばれる）が得られ、２２では非晶質が得られ、水和物が得られたのは５のみ（Ｈ群３、Ｍ群２）、残りの１７では残りの１３の観察形態のうち１つが得られまた。これらの結果を以下の表１および表２に視覚的に示した。

いくつかの実施形態は、式（Ａ）の化合物

またはその塩を処理する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の製造工程を記載し、
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、任意に置換された複素環からなる群より選択され、
Ｒ^８は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、またはその代わりに、Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和もしくは不飽和環を形成するものからなる群より選択され、
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｓは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｔは０～６の値を有する整数であり、
Ｒ^５ｃは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、アリール、および－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１５およびＲ^１６の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群より選択され、代替的にＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合する窒素と共に５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^４ｃは、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＲ^１１、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＨ（Ｏ）、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２，－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３、任意に置換された複素環、および任意に置換された複素環Ｃ_１－６アルキル、および
Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より独立して選択され、
塩化メチレンなどの適当な有機溶媒に溶解した三臭化ホウ素と、十分な時間および温度で撹拌しながら、ＣＨ_３ＯＨなどの適当なアルコールを加えて、式（Ｉ）の化合物を得ることができ、ここでＲ^６は水素である。

本発明の別の態様は、式（Ｂ）の化合物

またはその塩を処理する工程を含む、式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
式中
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、および任意に置換された複素環からなる群から選択され、
Ｒ^８は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、または代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和もしくは不飽和環を形成するものからなる群より選択され、
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択される。
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｓは、０、１、または２の値を有する整数であり、
ｔは、０～６の値を有する整数であり、
Ｒ^５ｂは、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、アリールおよび－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１５およびＲ^１６の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、代替的に、Ｒ^１５およびＲ^１６はそれらが結合する窒素と共に５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^４ｂは、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＲ^１１、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＨ（Ｏ）、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３、任意に置換された複素環、および任意に置換された複素環Ｃ_１－６アルキル、および
Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択され、および
周囲温度で水素雰囲気下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの適当な有機溶媒中、炭素上の５～１０％のパラジウムなどの水素化条件で行い、式（Ｉ）の化合物を得、ここでＲ^６は水素である。

本発明の別の態様は、式（ＩＩ）

の新規な中間体化合物であり、
式中
Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは－ＯＨまたは－ＯＲ^７であり、
Ｒ^７は、独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、アリールＣ_１－６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、及び任意に置換された複素環からなる群より選択され、
Ｒ^８は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選ばれるか、あるいは代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択され、
Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
ｎは０、１または２の値を有する整数である。

いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ^３が任意に置換された部位である時、その部位は独立して１回または複数回置換されていても良い。いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ^３が任意選択的に置換された部位である時、その部位は独立して１～３回置換されていても良い。いくつかの実施形態では、部位は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル、アリールまたはアリールアルキルで独立して１～３回任意選択的に置換されていても良い。

ある実施形態では、式ＩＩのＲ^３は、任意に置換されたＣ_３－６アルキルまたは任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルである。ある実施形態では、Ｃ_３－６アルキルは、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル等からなる群から選択される。一実施形態において、アルキルは、イソプロピル基またはｔ－ブチルである。別の実施形態では、アルキルは、イソプロピルである。一実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロペンチルである。

いくつかの実施形態では、式ＩＩのＲ^６はＨである。

バイオデータ
上記のように、本明細書に記載される任意の実施形態による化合物は、ＡｈＲの調節因子であり、炎症性成分を示すヒト疾患の治療または予防に有用である。

本明細書に記載の任意の実施形態による化合物の生物学的活性は、ＡｈＲのアゴニストまたはアンタゴニストとしての候補化合物の活性を決定するための任意の適切なアッセイを使用して、ならびに組織およびインビボモデルを使用して、決定することができる。

本明細書に記載された任意の実施形態による化合物の生物学的活性は、以下の試験により実証される。

実施例５：ＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０ ＡｈＲアゴニストアッセイ
ＣＹＰ１Ａ１プロモーターに結合したβラクタマーゼ遺伝子レポーター構築物を安定的にトランスフェクトしたＬＳ－１８０細胞（ＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０細胞と呼ぶ）を用いて、化合物のＡｈＲ活性化能力を特性評価した。ＣＹＰ１Ａ１ プロモーターの下流にβラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター遺伝子を配置し、基質を代謝して蛍光を発するＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒアッセイキットを用いて、ＡｈＲ活性を簡単に測定した。アゴニストアッセイでは、ＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａＬＳ－１８０細胞を１０万倍の濃度範囲で化合物の濃度を増加させながら処理した。

指数増殖期のＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０細胞をＤＰＢＳで２回洗浄後、９６ウェルマイクロプレートに播種し（５０，０００細胞／ウェル）、接着させた。その後、調製した化合物（完全培地中の２倍作業濃度）をウェルに添加し、細胞を２０時間培養した。ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ β－ラクタマーゼ基質は培養の最終時間に添加し、得られた青／緑の蛍光を９６ウェルのマイクロプレートリーダーで測定した。

ＡｈＲ活性は、蛍光共鳴エネルギー移動法を用いた読み出しにより、β－ｌａｃｔａｍａｓｅ発現の関数として測定された。システムの検証のため、ＴＣＤＤとＦＩＣＺをコントロールとして使用した。予想通り、ＴＣＤＤで処理したＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０細胞は従来の用量反応関係を示し、ＴＣＤＤはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の報告（ｐＥＣ_５０＝９．７０）と同様の力価（ｐＥｃｕｃＣ_５０＝１０．３４）を示した。ＦＩＣＺで処理したＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０細胞も通常の用量反応関係を示し、文献から予測されるように、ＦＩＣＺはＴＣＤＤよりもはるかに低い効力（ｐＥＣ_５０＝６．８２）を示した。

これらの実験について、実施例１～３として表される本発明の化合物は、ポジティブな反応とみなされる≧６．０のｐＥＣ_５０（ＥＣ_５０≦１μＭを表す）を実証した。

実施例６：ＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０ ＡｈＲアンタゴニストアッセイ
化合物のアンタゴニスト能力を評価するために、同様のアッセイを用いた。指数増殖期のＣＹＰ１Ａ１－ｂｌａ ＬＳ－１８０細胞をＤＰＢＳで２回洗浄後、９６ウェルマイクロプレートに播種し（５０，０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌ）、接着させた。ＦＩＣＺまたはＴＣＤＤのいずれかをアゴニストとして添加し、２時間後に調製した化合物（完全培地中の２倍作業濃度）を添加した。細胞は２０時間ほど培養した後、アロステリックまたは部分的アゴニスト活性を評価する手段として、ＦＩＣＺ－またはＴＣＤＤ－誘導のＡｈＲ活性化を競合する化合物の能力をテストした。ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ ＦＲＥＴ Ｂ／Ｇ β－ラクタマーゼ基質をインキュベーションの最終時間に添加し、得られた青／緑の蛍光を、上記のように９６ウェルのマイクロプレートリーダーを用いて測定した。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールで表される本発明の化合物は、このアッセイにおいて陰性であることが判明した。

実施例７ ＣＤ４＋Ｔ細胞ＩＬ１７アッセイ
ＡｈＲの活性化は、免疫系の転写調節を修正することが示されており、特にＴｈ１７とＴｒｅｇ細胞の分化に影響を与える可能性がある。したがって、化合物は、Ｔｈ１７串刺し条件下で刺激されたＣＤ４＋Ｔ細胞からのＩＬ－１７産生を減少させる能力について評価される。凍結保存したヒトＣＤ４^＋Ｔ細胞（ＡｌｌＣｅｌｌｓ，ＬＬＣ，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡおよびＳｔｅｍｃｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．バンクーバー、カナダ）は、１０％ＨＩ－ＦＢＳ、５５μＭ２－メルカプトエタノールおよび可溶性抗ＣＤ２８（３μｇ／ｍＬ）を含むＩｓｃｏｖｅ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）中のＣＤ３コート組織培養プレート（２μｇ／ｍＬ）で５日間培養することによりＴｈ１７サブタイプに分化し、Ｔｈ１７スキングカクテル［ＩＬ－１β（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ－６（３０ｎｇ／ｍＬ）、ＴＧＦβ（０．５ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ－２１（１０ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ－２３（１０ｎｇ／ｍＬ）、抗ＩＦＮγ（１０μｇ／ｍＬ）および抗ＩＬ－４（１０μｇ／ｍＬ）］を連続希釈した化合物の存在下または非存在下で測定した。化合物の有無にかかわらずＴｈ１７偏光試薬に５日間曝露した後、偏光ＣＤ４＋Ｔ細胞からのＩＬ－１７の分泌を、ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）検出システムを使用して培養液中で測定した。

これらの実験について、本発明の化合物はすべて、ＩＬ－１７阻害について肯定的な反応とみなされる６．０以上のｐＩＣ_５０（ＩＣ_５０≦１μＭを表す）を示した。

実施例８：ＩＭＱ－マウスによるインビボ抗炎症活性モデル
ＡｈＲアゴニスト化合物の有効性は、乾癬のマウスモデル、具体的には、イミキモド（ＩＭＱ）投与マウスモデルで観察されている（Ｄｉ Ｍｅｇｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４０（６）：９８９－１００１，ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ，（２０１７）Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１３７（１０），２１１０－２１１９，を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、インビボでの抗炎症活性の証拠について、このマウスモデルで試験された。

雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪＲｊ）は、Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス）から購入した。マウスは、ＳＡＦＥ（フランス）からの通常の食事Ａ０４Ｃを食べ、アドリビタムを飲むことができる。ＢＡＬＢ／ｃ ＪＢｙＲｊ雌マウス（試験開始時８週齢）は、イミキモド（ＩＭＱ）クリーム（５％）またはバニクリーム（非炎症性不活性クリーム）で処置される。３日間の前処置の後、試験終了まで毎日（ＩＭＱの各処置の２時間前）、同じ皮膚部位に１００μＬの化合物を局所的に処置する。マウスは試験期間中、臨床症状の変化についてモニターされる。患部の背部皮膚は組織学およびｑＰＣＲにより化合物の有効性の証拠を確認するために検査される。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールで表される式（Ｉ）の化合物の生物活性は、このマウスモデルにおいて、インビボでの抗炎症活性の証拠について試験された。皮膚組織学的分析では、イミキモドによって誘発された表皮の肥厚を減少させることができることが証明されました。皮膚の遺伝子発現データは、ＩＬ－１７ＡとＩＬ－１７Ｆの発現が、この化合物によって有意に抑制されることを明らかにしました。

実施例９：本発明化合物のＡｈＲアゴニストとしての作用機序とタピナロフとの類似性
Ｔａｐｉｎａｒｏｆは、アトピー性皮膚炎および乾癬の治療を目的として開発中のファーストインクラスの外用薬です。Ｔａｐｉｎａｒｏｆの生物学的プロファイルは、ＴＣＳ、ＴＣＩ、ビタミンＤアナログ、その他の免疫抑制剤など、現在炎症性皮膚疾患の治療に用いられている他の抗炎症・免疫調節分子とは異なる。現在得られているすべてのデータは、タピナロフがＡｈＲとＮｒｆ２抗炎症経路の二重活性化を含む新しいメカニズムによって皮膚で薬理作用を発揮することを示し、それによってタピナロフはＡｈＲ調節薬（ＴＡＭＡ）であると特定されたのである。タピナロフは、ＡｈＲ経路の活性化の下流にあるインターロイキン［ＩＬ］－６、ＩＬ－１７Ａ、ｅｏｔａｘｉｎ－３などの炎症性メディエーターを特異的に抑制することが示された。さらに、タピナロフを投与すると、化学的酸化還元ストレスを受けたケラチノサイトの活性酸素種が減少し、マイクロモル領域で細胞のアポトーシスが誘発された。

ＡｈＲと抗炎症活性の直接的な関連性は十分に解明されておらず、他の化合物がＡｈＲを介した負債を駆動する可能性がある一方で、安全なＴＡＭＡを特定する手段も決定的にされていない。そこで、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、タピナロフの既知の各活性について評価された。以下に、このメカニズム研究の概要を示す。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、ｔａｐｉｎａｒｏｆのメカニズム研究で特定された主要な「ヒット」での活性について評価された（表３）。実際、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、Ｔｈ１７偏光条件下で培養したＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ－１７Ａ阻害と同様に、ＡｈＲ、Ｎｒｆ２およびＣＢ２スクリーニングアッセイのそれぞれにわたって同様の効能を示した。

実施例１０：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのＢｉｏＭＡＰプロファイリング
１０：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＢｉｏＭＡＰ（商標登録）Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｌｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）を用いて、１Ｍ、３３０ｎＭ、１１０ｎＭ、３７ｎＭ という複数の用量でプロファイリングされた。ＢｉｏＭＡＰシステムは、１２種類の初代ヒト細胞培養プラットフォームにおいて、複数の炎症性疾患に関連する１４８のバイオマーカーを評価し、バイオマーカープロファイルを、ＢｉｏＭＡＰ参照データベースにある他の化合物、生物製剤、承認薬の生体反応パターンと比較するものである。３０００の実験的薬剤のうち、１０：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（Ｂ細胞に対して抗増殖性を示し、様々なサイトカイン／ケモカインを減少させることが判明した）がテストされた分析物。Ｍ－ＣＳＦ、ｓＩＬ－１７Ａ、ｓＩＬ－２、ｓＩＬ－６、ｓＩＬ－１０、Ｅｏｔ３、ｓＴＮＦα、ＭＣＰ－１、ＶＣＡＭ－１、ＭＩＰ－１を含み、ＩＬ８、ＩＬ１α、ｓＰＧＥ_２、ＩＣＡＭ－１、Ｅ－セレクチン（図１Ａ－１Ｂ）を増加させた（図）。タピナロフと同様に、内因性ＡｈＲアゴニストである６－ホルミルインドロ（３，２－ｂ）カルバゾール（ＦＩＣＺ）は、生物学的反応の関連パターンを有するＢｉｏＭＡＰ参照データベースから特定された唯一の化合物であった（ピアソン相関、ｒ＝０．７１；図１Ｃ～１Ｄ）。同様に、プロファイルを重ね合わせると、タピナロフとの著しい類似性が認められる（図１Ｅ～１Ｆ）。最も顕著な違いは、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールによるｓＩＬ－１７の減少の観察であり、これはタピナロフまたはＦＩＣＺ処理サンプルでは見られない。

実施例１１：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの、サイトカインおよび細胞性アポトーシスに及ぼす影響
Ｔｈ１７－ｓｋｅｗｉｎｇ条件下で培養した末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞に対する２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール処理の影響について評価した。培養期間を通して適用した場合、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、タピナロフと同様に、用量依存的にＩＬ－１７Ａ産生を減少させる（図２Ａ）。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、ＩＣ_５０＝５．９μＭでＴ細胞の生存率に、ＩＣ_５０＝１２．３６μＭでケラチノサイトの生存率に影響を与えた。これらの値は、タピナロフの値と同様であり、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールがタピナロフの活性プロファイルの近い表現コピーであるという考えを支持する（図２Ｂ、図２Ｃ）。

実施例１２：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールによる活性酸素種（ＲＯＳ）の抑制効果
タピナロフは、初代および不死化（ＨａＣａｔ）ケラチノサイトにおいて化学的に誘導されたＲＯＳを抑制することが観察され、少なくとも部分的にはＡＰＩの本質的なＲＯＳ消去特性から生じる（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７，ｉｂｉｄ）。重要なのは、観察されたＲＯＳの減少が、タピナロフと、ＲＯＳレベルの上昇をもたらす既知の環境毒素であるＴＣＤＤとの重要な差別化要因であることである。そこで、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールがＲＯＳを減少させる能力があるかどうかをテストした。酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）試験により、タピナロフはペルオキシナイトライト、スーパーオキシドアニオン、一重項酸素、ペルオキシルラジカル、ヒドロキシルラジカルという一般的な活性酸素の種をすべて消去することが示された。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは同様のプロファイルを示し、ペルオキシナイトライト、一重項酸素、ペルオキシルラジカルおよびヒドロキシルラジカルのレベルを低下させた（表４）。

実施例１３：局所投与後の生物活性（標的への関与）の実証
ｓＲＩＣＡ：皮膚常在型免疫細胞活性化モデルと呼ばれる、免疫担当細胞のｉｎ ｓｉｔｕ活性化を伴う液体－空気界面皮膚摘出培養が以前報告された（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ，（２０１６）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１（２）。このアッセイでは、Ｔｈ１７型サイトカイン、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ１７ＦおよびＩＬ２２を含む、炎症性皮膚疾患の特異的なサイトカインプロファイルを誘導することができる。このアッセイにおけるバイオマーカーの低減は、被験物質の生物学的活性を示す。

腹部形成手術から得られた生体外のヒト皮膚を、脂肪を除去するために処理し、組織を～７５０ミクロンにダーマトーム化した。ダーマトームした皮膚は、抗生物質／抗真菌剤溶液を含む室温のＰＢＳで、それぞれ５～１０分間、２回連続洗浄した。

皮膚はこの時点から非受容物として扱われ、以降の操作はすべてクラスＩＩバイオセーフティキャビネットで行われた。皮膚切片を使い捨ての生検用パンチで直径１０ｍｍの円形切片に切断し、ウシコラーゲン溶液（２：１コラーゲン／コーニ培地）３０ｕｌを含む０．４ｕｍＰＣＦ膜トランスウェル（ミリセル＃ＰＩＨＰ０１２５０）の上部チャンバーに設置した。トランスウェルの下に気泡があると、組織への培地の浸透が阻害されるため、気泡を取り除くよう注意した。

皮膚サンプルは、加湿されたチャンバー内で３７℃で３０分間コラーゲン溶液上にセットさせた。コラーゲン溶液が固まる時間を確保する３７℃での３０分間のインキュベーション後、トランスウェル上の皮膚サンプルを６ウェルプレートに移し（１ウェルあたり１サンプル）、下部チャンバーに１ｍＬの完全培地（Ｃｏｒｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉａ）＋／－２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（０ｕＭ、１ｕＭ、１０ｕＭ）を充填して、３７℃で一晩（１６～１８時間）静置させた。

翌日、下部チャンバーから培地を吸引し、Ｔｈ１７カクテル（ＣＤ３（１ｕｇ／ｍｌ）、ＣＤ２８（２ｕｇ／ｍｌ）、抗ＩＬ－４（１ｕｇ／ｍｌ）、抗ＩＮＦｇ（１ｕｇ／ｍｌ）、ＩＬ－１ｂ（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－６（１０ｎｇ／ｍｌ）、ＴＧＦｂ（１ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ－２１（１０ｎｇ／ｍｌ））を含む１ｍＬの完全培地に置き換え２４時間および４８ハウス培養を実施した。各処理群について、合計３つの生物学的複製を使用した。

培養は刺激後２４時間と４８時間に採取した。収穫後、皮膚サンプルは剃刀でミンチし、１ｍＬＲＮＡｌａｔｅｒ溶液を入れた１．５ｍＬＲＮＡｓｅフリーチューブに移し、後にＲＴ－ＰＣＲで分析する。

ＲＮＡの単離とｑＲＴ－ＰＣＲ
採取した皮膚組織は、使用するまでＲＮＡｌａｔｅｒで保存した。Ｑｉａｇｅｎ'ｓ Ｍｉｎｉ ＲＮＡ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ （Ｃａｔ ＃ ７４１０６）を用いて組織からトータルＲＮＡを単離した。皮膚組織は、まず１ｘ１ｘ１ｍｍ以下の断片にミンチし、２．８ｍｍと１．４ｍｍのセラミックビーズを含むチューブに加えた（１つのバイアルに混ぜる）。細胞は、１％２－Ｂｅｔａ－Ｍｅｒｃａｐｔｏ－Ｅｔｈａｎｏｌを添加した３００ｕＬのＲＬＴバッファーを用いて、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ Ｔｉｓｓｕｅ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒで４サイクル（６３００ｒｐｍ ９０ｓ）、各サイクル間で３０秒間氷上で溶解させた。次に、１０μＬのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｋを含む５９０μＬの水を溶解した細胞に加え、５５℃で２０分間インキュベートした。その後、サンプルを１０，０００Ｘ ｇで３分間スピンダウンし、上清をＱｉａｇｅｎのＲＮｅａｓｙ ｍｉｎｉ ｃｏｌｕｍｎｓを用いて製造者のプロトコルにしたがってＲＮＡ単離に使用した。ＲＮＡを２３．６ ｎｇ／ｕｌ （ｔｏｔａｌ ｏｆ １００ｎｇ ＲＮＡ）に希釈し、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＲＮＡ－ｔｏ－ＣＴ １ Ｓｔｅｐ ｋｉｔ（ＡＢ Ｃａｔａｌｏｇ ＃ ４３９２９３８）と定量する遺伝子に応じたＴａｑＭａｎプローブで１０ｕＬ ＰＣＲボリュームを鋳型として使用しました。Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社のＭａｓｔｅｒ ＭｉｘにはＲＯＸ色素の内部コントロールが含まれる。ＲＴステップと４０回の増幅サイクルには、ＯｎｅＳｔｅｐＰｌｕｓ ＰＣＲマシンを使用した。

ＲＮＡレベルのＲｅｌａｔｉｖｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎは、Ｄｅｌｔａ Ｄｅｌｔａ ＣＴの式で算出した。

刺激後２４時間および４８時間に採取した組織からＲＮＡを単離し、定量ＰＣＲにより遺伝子発現を評価した。データおよび統計解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ７およびＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ ６を使用して行った。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールによる標的経路の関与、この場合、ｃｙｐ１ａ１遺伝子誘導によって測定したＡｈＲ経路活性化は、基底側培地中の１μＭまたは１０μＭの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールに皮膚摘出を曝露した後に確認した（図３Ａ）。次に、炎症性メディエーターへの影響を評価し、１０μＭの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールが、ＩＬ１７Ａメッセージ発現を～４５％阻害することを示した（図３Ｂ）。本研究では、ＲＯＲｇインバースアゴニスト化合物ＧＳＫ３０３８５４８Ａを、Ｉｌ１７ａ遺伝子発現の阻害の陽性対照として使用した。

ｓＲＩＣＡモデルをＦｒａｎｚ細胞装置に適応させ、局所投与における２つの特異的な結果、（ｉ）被験物質が製剤中で生物活性を維持すること、（ｉｉ）被験物質が皮膚バリアを透過して皮膚ターゲットに到達し生物効果を誘発することを実証することが可能となった。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所標的関与は、クリーム製剤１およびゲル製剤１において、複数の濃度で評価された。重要なことは、これらの標的関与アッセイは、皮膚の縁を挟むカスタマイズされたフランツセルを利用するため、気液界面培養の下部チャンバーへの局所製剤の漏出が防止されることである。Ｃｙｐ１ａ１遺伝子発現をＡｈＲ経路活性化の指標とした。そのため、上述のＴｈ１７－ｓＲＩＣＡに典型的に見られるような、Ｔｈ１７条件下での皮膚常在免疫細胞の活性化は行わなかった。むしろ、１２ｍｍの皮膚切片を、カスタマイズしたフランツセルの上部（ドナー）チャンバーと下部（レシーブ）チャンバーの間にクランプし、下部チャンバーに２．０ｍＬの完全培地（「コルニ」）を充填し、底面－側面が培地に浸され気泡が存在しない状態にした。３７℃で約２時間の休息後、細胞は単純な反転によって漏れを再び確認し、次に局所製剤（８．４μｌ）を陽圧置換ピペットを用いて乾燥した角質層に塗布した。その後、フランツ細胞を３７℃の加湿インキュベーターにさらに２１時間置いた。Ｃｙｐ１ａ１レベルは、各皮膚切片のおよそ１／２において、ベース－側方に適用した２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（１０μＭ）と比較して評価し、残りの半分は２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール濃度の測定に使用された。クリーム製剤１中に少なくとも０．１％の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを含む試料は、観察可能な用量依存性を伴わない、強いｃｙｐ１ａ１遺伝子誘導を示した（図４）。このデータは、このシステムにおいて、観察可能な最大の生物学的応答が、最も低い処方濃度で誘導されることを示す。

実施例１４：マウスモデルにおけるインビボ有効性
ＦＩＣＺの全身投与によるＡｈＲ経路の標的化は、イミキモド（ＩＭＱ）投与マウスの臨床スコアにプラスの影響を与えることが実証されています（Ｄｉ Ｍｅｇｌｉｏら、（２０１４）同上）。さらに、タピナロフは、耳湿疹モデル、乾癬のＩＭＱマウスモデル、およびハプテン誘発、Ｔｈ２優勢チャレンジモデルであるＤＮＦＢ－チャレンジモデルなどの複数のマウスモデルにおいて抗炎症性を示す。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、ＩＭＱマウスとＤＮＦＢマウスという２つの炎症モデルでも試験されました。

ＩＭＱマウスモデル
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを単純エタノール溶液（６０％ＥｔＯＨ：４０％Ｈ_２Ｏ）で毎日局所適用し，ＩＭＱマウスモデルで予防的にテストした。最初の治療の３日後から、ＩＭＱクリームを４日間（ＳｔｕｄｙＡ）または１０日間（ＳｔｕｄｙＢ）毎日塗布した。臨床的採点は毎日モニターされた（図５Ａ、図５Ｂ）。試験終了後、処置した皮膚を組織学および誘発されたサイトカイン遺伝子発現のｑＰＣＲにより評価した。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール処理は、ビヒクル処理マウスと比較して、臨床スコアの低下、表皮の肥厚の減少、およびサイトカイン遺伝子発現の減少を導いた（各群につきＮ＝１０マウス、図５Ａ～Ｂおよび表５）。

スタディＡ－
１０匹のマウス（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪＲＪ雌マウス）からなる３つのグループに、以下のように処置した。日目、－２－１日目（イミキモド塗布の３日前）、０、１、２、３日目（４日間の試験）。マウスの剃った背中に、毎日、ビヒクル（６０％ＥｔＯＨ／４０％水１００μＬ）または２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ＥｔＯＨ／４０％水で０．３％）のいずれかを投与しました。０、１、２、３日目、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールまたはビヒクル塗布の２時間後にバニクリームまたは５％イミキモドクリーム（５％Ａｌｄａｒａクリーム）を剃った背中に毎日局所塗布し、浸透するまで指でマッサージをした。０日目、１日目、２日目、３日目：皮膚の視覚的評価と乾癬の臨床的スコアに注目した。

乾癬の反応（紅斑とプラーク）は、以下に示すように重症度の昇順で０－４のスケールに従って報告され、結果は図５Ａ１に示す。

治療の最終日に、治療部位の皮膚の６ｍｍパンチをアルミシート上に採取し（皮膚を平らに保つため）、ホルマリン溶液（中性緩衝１０％（ＳＩＧＭＡ ＨＴ５０１３２０－９ ５Ｌ））の入ったチューブに入れ、組織学的分析を行います（図５Ａ２）。

スタディＢ
１０匹のマウス（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪＲＪ雌マウス）の４つのグループに、以下のように処置した。日目、－２－１日目（イミキモド塗布の３日前）、０、１、２、３、５、６、７、８、９日目（１０日間試験）。マウスの剃った背中に、毎日、ビヒクル（６０％ ＥｔＯＨ／４０％水１００μＬ）、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール（６０％ ＥｔＯＨ／４０％水中０．１％）、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオル（６０％ ＥｔＯＨ／４０％水中０．３％）を投与しました。０、１、２、３、４、５、６、７、８、９日目にバニクリームまたは５％イミキモドクリーム（５％Ａｌｄａｒａクリーム）を２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオルまたは車両塗布後２時間、剃った背中に毎日局所適用して吸収するまで指でマッサージをした。０、１、２、３、４、５、６、７、８、９日目：皮膚の視覚的評価と乾癬の臨床的スコアを記録した。

乾癬の反応（紅斑とプラーク）は、以下に示すように重症度の昇順で０－４のスケールに従って報告され、結果は図５Ｂ１に示す。

治療の最終日に、治療部位の皮膚の６ｍｍパンチをアルミシート上に採取し（皮膚を平らに保つため）、組織学的分析のためにホルマリン溶液（中性緩衝１０％（ＳＩＧＭＡ ＨＴ５０１３２０－９ ５Ｌ））の入ったチューブに入れる（図５Ｂ２）。

別の試験（試験Ｃ）では、クリーム製剤１中の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールが、ＩＭＱマウスモデルで再試験された。この最後の試験では、すべての治療群でＩＭＱにより過剰な発赤が誘発され、化合物治療による臨床的スコアの変化は観察されなかった。それにもかかわらず、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールをクリーム製剤１で適用した場合、表皮の厚さの減少が観察され（図５）、またＩＬ１７ＡおよびＩＬ１７Ｆレベルの有意な減少（試験した最高用量において８０％超）が観察された。

ＤＮＦＢマウスモデル
次に、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールをジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）マウスモデルで試験した（図６を参照）。ＤＮＦＢは、ヒトのアトピー性皮膚炎に類似した遅延型過敏性反応を誘発する小さな化学ハプテンである。ＩＭＱチャレンジ試験と同様に、０．３％の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを単純なエタノール製剤で最初に試験し、毎日２回適用すると表皮および真皮の厚さにそれぞれ２０％と３４％の減少を実証した（図６Ｂ）。この効果は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールをクリーム製剤１に配合し、研究を通して１日１回のみ適用した第２の研究において観察されない（図６Ｃ）。これは、第２の試験における化合物への曝露の減少を示すかもしれないが、この不一致が異なる投与戦略（ｑ．ｄ．対ｂ．ｉ．ｄ．）、クリーム製剤１の制限、または他の理由の結果であるかどうかを理解するには、さらなるデータが必要だろう。しかしながら、ＩＭＱマウスモデルの結果と合わせて考えると、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、アトピー性皮膚炎と乾癬の両方の患者に有益な幅広い抗炎症活性を有すると予想される。

セカンドスタディ
健康な雌のＣＤｌマウス（Ｃｒｌ：ＣＤｌ（ＩＣＲ））を３～５％のイソフルラン麻酔下で腹部とうなじを剃毛した。

体重測定後、下記の治療表に従って、動物を試験群に割り付けた。試験は、スクラッチモニタリングのインライフモニタリングに対応するため、１週間間隔で２つのアームに分けられた。各群から半数の動物（６匹）がそれぞれａｒｍ１およびａｒｍ２に割り当てられた。

各外用処置は、クリーム１００ｍｇまたは液剤１００μＬをソルベントピペットを用いてマウスうなじ皮膚上に塗布した。クリームを使用した場合は、指で塗り広げ、完全に吸収されるまでマッサージして皮膚に浸透させた。

１日目、剃毛した腹部にアセトン／オリーブオイル（４：１容量：容量）または０．１５％ ＤＮＦＢ（２，４ジニトロフルオロベンゼンアセトン／オリーブオイル中（４：１容量：容量））１００μＬの容量下で局所適用した（感作相）。５、８、１２、１５日目に、アセトン／オリーブオイルまたは０．１５％ＤＮＦＢを１００μＬずつ、剃毛したうなじ皮膚に局所塗布した（誘発期）。５日目から１７日目まで、０．３％クリーム製剤１（第４群）、０％クリーム製剤１（第３群、プラセボクリーム）または０．０５％クロベタゾールクリーム（第５群）１００ｍｇを、ＤＮＦＢチャレンジの２時間前にうなじの上に１日１回塗布した。

マウスは、３～５％のイソフルラン麻酔下で、最後の局所治療の４時間後、および最後のＤＮＦＢまたはアセトン／オリーブオイルのチャレンジの４８時間後の１７日目に淘汰された。うなじ皮膚試料をホルマリン溶液（１０％中性緩衝液）中で組織学的分析のために採取した。表皮（図６Ｃ１）および真皮の厚さ（図６Ｃ２）を測定した。

実施例１５：インビトロヒト皮膚透過性評価
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのインビトロヒト皮膚浸透および分布は、特注（ＣｈａｎｎｅＬ）フロースルー拡散セルセットアップおよび５００±１００μｍで皮膚切開したエックスビボヒト皮膚（腹壁形成術から）を使用して評価した。皮膚分布（表皮および真皮）および１６時間にわたる受容液中の累積量（５００μｍ以下に浸透した未結合薬物の代表）を，定量下限（ＬＬＯＱ）８０ｐｇ／ｍＬの目的適合型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて評価し，製剤試作品の経皮送達プロファイルを決定した。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの生物学的ターゲットは表皮／上皮であり、製剤ランキングは受容液中の累積量が少ないことから、真皮レベルに焦点を当てました。表皮のサンプルには、角質層に浸透しなかった薬剤が残存している可能性があるため、ランキングの対象とはしなかった。

初期製剤開発段階において，１．０％の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを配合した８種類の外用製剤（クリーム６種類、ジェル２種類）を、３人のドナーを用いたインビトロヒト皮膚浸透試験で評価した。１６時間後の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの表皮および真皮への送達を、図７に示す。真皮への送達量は０．４～２．６μｇの範囲であり、低い累積量（１６時間で２０ｎｇ未満、図８）だけが受容液中で定量された。

真皮量の統計的有意性はスチューデントのｔ検定を用いて評価し、同じ文字（「Ａ」～「Ｃ」）でつながれていない処方は統計的に異なるという形で示した（ｐ<０．０５、表６）。１％クリーム製剤３および１％ゲル製剤４は、より多くの薬物を真皮に送達した。

さらに、物理的安定性が改善されたため、クリーム製剤２およびトランスカトルＰレベルがより低い類似の製剤であるクリーム製剤１も、用量比例試験に進められた。図９に示す真皮量に基づき、１％クリーム製剤３および１％クリーム製剤１が最良の用量比例をもたらし、後者は真皮への同等の送達および改善された安定性プロファイルを示すことが分かった。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールゲル（具体的にはプロピレングリコールの量が１５％未満のもの）の可能性をさらに評価するために、さらに２つの処方物（ゲル処方１およびゲル処方２）をインビトロ皮膚浸透アッセイで評価した。どのゲルも、他の試験品よりも有意に多くの２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを真皮に送達しなかった（図１０）。累積量は測定されたが、ランキングでは考慮されなかった（図１１）。

また、マトリックス支援レーザー脱離イオン化イメージング質量分析法（ＭＡＬＤＩ ＩＭＳ）を用いて，２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの皮膚層内での空間的局在を実証した。この研究では，０．５％クリーム製剤３および１％ゲル製剤４に加えて、１％クリーム製剤１を選択した。これらの試作品は、用量比例試験中に真皮に等量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールを送達した。３つの製剤の単回投与量をヒトの全層皮膚に適用し、６時間後と２４時間後にサンプルを採取した。採取と準備の後、サンプルはＭＡＬＤＩに送られました。６時間後（表７）、真皮のレベルに送達された２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの量は、０．５％クリーム製剤３および１％クリーム製剤１に比べ、１％ゲル製剤４では５．０～７．０倍高い、しかし２４時間後には、この違いは約２．０倍であった。

インビトロヒト皮膚透過試験とＭＡＬＤＩ ＩＭＳ 試験から得られた薬物濃度を比較し、結果を表７に示した。皮膚浸透試験のデータを用いて各コンパートメント内の濃度を計算するために、（ｉ）各区画の体積は投与面積を１ｃｍ^２として計算した、（ｉｉ）表皮と真皮の皮膚の厚さはそれぞれ１５０μｍと３５０μｍと推定した、（ｉｉｉ）各区画内での薬物分布は均一と仮定した、（ｉｖ）組織密度は１ｇ／ｍＬであると仮定した。濃度は、結合または非結合の薬物画分を考慮しなかった。

表皮で観察された２つのクリームの濃度は、１６時間のインビトロヒト皮膚浸透試験において、６時間のＭＡＬＤＩ時点よりも平均２．４倍高かった。しかし、６時間のＭＡＬＤＩ試験でゲルによってもたらされた表皮量は、インビトロ皮膚浸透試験におけるものと同等であった。２４時間のＭＡＬＤＩ時点では、ゲル製剤の表皮量は減少しており、インビトロ皮膚浸透試験の値を１．５倍にして比較する。クリームはこのような挙動を示さず、６時間から２４時間にかけて表皮量が増加し、インビトロ皮膚浸透性試験での投与量と同程度になったことを示す。この挙動の違いは、ゲルとクリームの製剤送達速度に差があることを示唆する。真皮の値を比較すると、ＭＡＬＤＩ実験（２４時間）よりもインビトロヒト皮膚浸透試験（１６時間）の方が、３．０から６．５倍も高い量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールが送達されることが示された。これらの濃度間の変動は、皮膚の厚さ、皮膚提供者、分析方法など、２つのアッセイ間で使用された研究プロトコルの違いに起因するものと考えられる。

実施例１６：吸収、分布、代謝、排泄
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは血漿タンパク質と高い結合性を示し、２μＭでの未結合画分の値はラット、ミニピグおよびヒトでそれぞれ３．０６％、１．９８％および１．０８％だった（表８）。ヒトの全皮膚、表皮および真皮ホモジネートにおける２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの皮膚結合を３つの濃度（２５、５０および１００ｎｇ／ｍＬ、それぞれ０．０８９，０．１７９および０．３５８μＭ）でテストし、平均非結合画分は２１．９±０．７２％、５１．３±１．１％、および３４．１±１１．５％という値が示されました。血液対血漿比は、種間で類似していた（１．２２－１．３６、表９）。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは血漿中および血液中で安定であった。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールはマウス、ラット、ミニブタ、イヌ、ウサギおよびヒトのすべての種で肝ミクロソームおよび肝細胞により迅速に代謝され、高いインビトロクリアランスが示唆された。肝細胞における固有代謝クリアランスは、ラット、ミニピッグおよびヒトの肝ミクロソームにおける固有クリアランスの２．１～１１．６倍であり（表１０）、ラットおよびミニピッグの薬物動態試験で測定したインビトロ－ｔｏ－インビボ外挿比（ＩＶＩＶＥ）は、ラット：０．４５、ミニピッグ：０．２７と良好な相関があった（下記「動物の薬物動態試験」の項参照）。

グルタチオン（ＧＳＨ）およびグルタチオンエチルエステル（ＧＳＥＥ）を添加したヒトまたはラット肝ミクロソームで１時間インキュベートした後、インビトロＧＳＨトラッピングアッセイで２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの活性代謝物を検出した（表１１）。これらの結果は、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールが反応性代謝物を形成する可能性があることを示唆する。しかしながら、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは、ラットおよびミニブタの局所投与による生体内での全身曝露量が少なく（下記動物薬物動態の項参照）、ヒトでの推定血漿濃度が低い（下記ヒト血漿濃度の項の推定参照）ことから安全性に関するリスクはないと考えられる。

実施例１７：動物薬物動態
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの前臨床薬物動態プロファイルは、ラットおよびミニブタにおいて高いクリアランスと高い分配量、短い半減期によって特徴付けられた（表１２、図１２）。ラット皮下投与時の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの血漿中薬物動態は，３０％カプチゾール製剤および３０％キャビトロン製剤ともに１０～２５ｍｇ／ｋｇでほぼ直線的であった。３０％カプチゾール製剤は，３０％キャビトロン製剤と比較して，血漿中曝露量（ＡＵＣ_２４ｈ）は同等（１７％未満）であったが，Ｃ_ｍａｘは３．２から４．１倍高かった（表１３）。バイオアベイラビリティは，３０％カプチゾール製剤で４６．５％，３０％キャビトロン製剤で４１．０％であった。ラットにおける７日間皮下投与試験では，３０％カプチゾル製剤を選択した。また、ミニ豚におけるＤＭＳＯによる５ｍｇ／ｋｇ単回経口投与後のバイオアベイラビリティを検討した。コリホアＨＳ１５：ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（１０：１０：８０）ビヒクルを用いた５ｍｇ／ｋｇ単回経口投与時のバイオアベイラビリティは０．１％であり，経口経路はｍｉｎｉｐｉｇの全身安全性評価に適さないことが示唆された。

ラットに２０ｍｇ（２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール）／ｋｇを体表面積１０％で単回局所投与したところ、２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールは１％クリーム剤１（Ｃ_ｍａｘ３．）と１％ゲル剤１（Ｃ５．１８ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ３２．１ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）で同等量の血液中への移行が認められた。８３ｎｇ／ｍＬおよびＡＵＣ_２４ｈ３２．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）と１％ゲル製剤１（Ｃ_ｍａｘ５．１８ｎｇ／ｍＬおよびＡＵＣ_２４ｈ４６．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）の製剤間で同程度の血漿中曝露量を示した。バイオアベイラビリティは非常に低く、１％クリーム製剤１で１．７％、１％ゲル製剤１で２．４％であった（表１４）。また、ミニブタに１％クリーム製剤１または１％ゲル製剤１を１５ｍｇ（２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール）／ｋｇで１０％体表面積で外用した場合の血漿暴露量（８７％時点が定量下限５０ｐｇ／ｍＬ以下）は，非常に低く、外用による全身安全性リスクは低いことが示唆された。

２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの皮膚薬物動態をゴッチンゲンミニ豚に１％クリーム製剤１または１％ゲル製剤１を単回局所投与後７日間にわたって検討した。製剤は１ｇ／４４ｃｍ^２の用量で投与し，１６８時間までの異なる時点で皮膚生検を行い、薬物動態（表皮と真皮の組織ホモジネートレベル）およびＭＡＬＤＩ ＩＭＳ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化イメージング質量分析法）分析を実施した。２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのより高い濃度は、両方の製剤について真皮（５００～１５００μｍ）と比較して表皮／真皮上部（０～５００μｍ）に認められた（表１５、図１３）。１％クリーム製剤１は、同様の表皮／真皮上部（Ｃ_ｍａｘ２３．４μｇ／ｇおよびＡＵＣ_１６８ｈ２０２６μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）および真皮（Ｃ_ｍａｘ０．７４μｇ／ｇおよびＡＵＣ_１６８ｈ３７．５μｇ／ｍＬ）を達成した。５μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）への曝露は，１％ゲル製剤１で観察された曝露と比較して，表皮（Ｃ_ｍａｘ１８．０μｇ／ｇおよびＡＵＣ_１６８ｈ１７２９μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）および真皮（Ｃ_ｍａｘ０．３９μｇ／ｇおよびＡＵＣ_１６８ｈ３４．７μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）への曝露が増加した。各グループのミニピッグの異なる時点でのＭＡＬＤＩ ＩＭＳによる深度プロファイリングは、薬物動態データと一致した。１％クリーム製剤１の表皮（０～１００μｍ）および真皮上部（１００～５００μｍ）で観察された最大濃度は、４８時間で９．４μｇ／ｇおよび７２時間で１．３７μｇ／ｇであり、１％ジェル製剤１では８時間でそれぞれ２１．８μｇ／ｇおよび１．６６μｇ／ｇだった（表１６）。１％クリーム製剤１（例えば８時間）および１％ゲル製剤１（例えば４８時間）のＭＡＬＤＩ画像のいくつかは、毛包を介した薬物の浸透も示し、皮膚付属器経路が全身曝露に寄与する可能性があることを示唆した（図１２）。ＭＡＬＤＩ ＩＭＳシグナルは、深さ５００μｍ付近で検出限界（約５００ｎｇ／ｇ）以下まで低下した。

実施例１８：局所投与後のヒト血漿濃度の推定
２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所適用後のヒト血漿中濃度（Ｃｓｓ_{，ｈｕｍａｎ）は、}局所適用した薬剤が一定の速度で皮膚から吸収されると仮定して予測し、次のように求めた。

血漿中クリアランスは，インビトロおよび前臨床薬物動態試験から推定した（ＣＬ_{ｈｕｍａｎ}）。ラットおよびミニブタのインビボクリアランスに基づくアロメトリックスケーリング，肝血流量法，Ｗｅｌｌ－ＳｔｉｒｒｅｄモデルによるＩＶＩＶＥアプローチ（肝代謝クリアランスが主要な排泄経路であると仮定）を用いて，ＣＬ_{ｈｕｍａｎ}は６～２５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇと予測された。ヒトにおける２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの全身安全性リスクの可能性を評価するために，最も低い予測クリアランス（血漿蛋白結合補正によるアロメトリックスケーリングから予測した６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）を選択した。

０．１％クリーム製剤１，０．５％クリーム製剤１および１％クリーム製剤１を負荷した２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールのインビトロヒト皮膚透過評価では，１６時間にわたり受液量が定量下限（ＬＬＯＱ；８０ｐｇ／ｍＬ）を下回り，皮膚フラックスの値を算出することは不可能であった。そこで，２時間のタイムラグを想定し，２時間ごとに得られた受入液量をＬＬＯＱ値で１６時間計算したところ，０．０４８ｎｇ／ｃｍ^２／ｈとなり，推定皮膚フラックス値が算出された。

健康な皮膚は、ほとんどの生体異物に対して効果的な防護壁である。したがって、腹部整形手術の健康なヒト皮膚を用いたエックスビボ皮膚浸透アッセイから得られたフラックス値の妥当性は、不健康な皮膚に適用した後に観察されるものと一致しない可能性がある。そこで，皮膚バリアの損傷を考慮し，２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールの局所投与によるヒト全身曝露量の初期予測に，１０倍のフラックス増加を取り入れた．また，最悪のケースを想定して，フラックスが１００倍になった場合のヒトの全身曝露量の計算も行った．この推定には，ヒトの体表面積の１０％（１８００ｃｍ^２）が用いられた．したがって，安全域の推定を目的として，ここで説明した条件を考慮すると，推定Ｃｓｓ_{，ｈｕｍａｎは}０．３４ｎｇ／ｍＬであり，対応するＡＵＣｓｓ_，２４ｈは８．２ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなった。臨床では、頂部皮膚炎の局所治療は５０％ＢＳＡ（９０００ｃｍ２）まで可能であるため、フラックスが１０倍増加した場合の対応する推定Ｃｓｓ_{，ｈｕｍａｎ}およびＡＵＣｓｓ_，２４ｈは０．１７ｎｇ／ｍＬおよび４．１ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなった。異なるシミュレーションシナリオを表１７にまとめた。

実施例１９：ヒトへの投与量を選択するための前臨床標的関与研究の統合
インビトロの効力、エックスビボのヒト皮膚への標的関与と浸透、およびミニブタの皮膚ＰＫデータの組み合わせから、毎日投与後の１％クリーム製剤１は、皮膚の標的部位（生存表皮および真皮上部）に十分な濃度の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールをもたらし、ＡｈＲ標的関与を引き起こすと予測されます。

１％クリーム製剤１の局所適用後に得られ、エックスビボヒト皮膚およびミニピッグ皮膚ＰＫ試験（ＭＡＬＤＩ－ＩＭＳ分析経由）から算出された皮膚中の遊離薬剤濃度は、表１８に示すインビトロ効力試験（ＣＹＰ１Ａ１遺伝子発現の蛍光ベースのレポーターアッセイにおけるＡｈＲ活性化の５０％とヒト初代末梢血ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ－１７Ａ生成阻害の５０％）で得られた有効濃度に対して十分にカバーできることを示していた。これらの計算は、ヒトとミニピッグの皮膚結合が同じで、未結合皮膚画分を補正した後の経皮バイオアベイラビリティが１００％であると仮定したものである。

本願の追加の実施形態は以下の通りである。

実施形態Ａ：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールである化合物で、式

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。

実施形態Ｂ．式：２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールである、実施形態Ａの化合物。

実施形態Ｃ：実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物。

実施形態Ｄ．薬学的に許容される担体または希釈剤が局所投与に適している、実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

実施形態Ｅ：担体または希釈剤がゲル局所投与に適している、実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

実施形態Ｆ：担体または希釈剤がクリーム状局所投与に適している、実施形態Ｃに記載の医薬組成物。

実施形態Ｇ：ＡｈＲ不均衡に関連する哺乳動物における状態を治療する方法であって、実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。

実施形態Ｈ：それを必要とする対象における炎症性障害を治療する方法であって、前記対象に、実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、方法。

実施形態Ｉ：炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、ニキビ、新生血管（ドライ）ＡＭＤ、新生血管（ウェット）ＡＭＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼疾患、放射線皮膚炎、ＣＯＰＤ、ぜんそく、多発性硬化症（ＭＳ）、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、実施形態Ｈに記載の方法。

実施形態Ｊ：化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が局所的に投与される、実施形態Ｉに記載の方法。

実施形態Ｋ：それを必要とする対象における放射線皮膚炎を治療または予防する方法であって、前記対象に、実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。

実施形態Ｌ：放射線皮膚炎が慢性放射線皮膚炎である、実施形態Ｋに記載の方法。

実施形態Ｍ：放射線皮膚炎が急性放射線皮膚炎である、実施形態Ｋに記載の方法。

実施形態Ｎ：放射線皮膚炎が、急性紅斑、売却、落屑、線維化、毛細血管拡張症および皮膚萎縮、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｋに記載の方法。

実施形態Ｏ：放射線皮膚炎が、線維症、毛細血管拡張症および皮膚萎縮症、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｎに記載の方法。

実施形態Ｐ：それを必要とする対象における炎症性粘膜状態を治療または予防する方法であって、実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量を前記対象に投与することを含む、方法。

実施形態Ｑ：炎症性粘膜状態が、癌の放射線治療または化学療法治療によって誘発される、実施形態Ｐに記載の方法。

実施形態Ｒ：炎症性粘膜状態が、口腔粘膜炎、扁平苔癬、および尋常性天疱瘡からなる群から選択される、実施形態Ｐに記載の方法。

実施形態Ｓ：口腔粘膜炎が、口腔扁平苔癬、多形紅斑、粘膜天疱瘡、尋常性天疱瘡、および水疱性表皮水疱症から選択される、実施形態Ｒに記載の方法。

実施形態Ｔ：口腔粘膜炎が、頭頸部癌放射線治療によって誘発される、実施形態Ｒに記載の方法。

実施形態Ｕ．それを必要とする対象における皮膚科的状態または障害を治療する方法であって、前記対象に、実施形態ＡまたはＢのいずれかによる化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。

実施形態Ｖ：それを必要とする対象における乾癬またはアトピー性皮膚炎の治療方法であって、対象に有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む、方法。

実施形態Ｗ：式８の化合物

を調製するためのプロセスであって、
ａ）式６の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリンし、式７の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
ｂ）式７の化合物をジメチル化し、式８の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、を含む、プロセス。

実施形態Ｘ：式８の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式５の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程であって、
１）２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化して、式２の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成させる工程と、
２）式２のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
３）式３の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を水素化して、式４の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を形成する工程と、および
４）式４の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物と形成する工程と、を含む、前記調製する工程と、
ｂ）式６の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、イソキノリン－３－オールをトリフレート剤で処理する工程を含む、前記調製する工程と、および
ｃ）式６の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリングさせて式７の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、および
ｄ）式７の化合物を脱メチル化して、式８の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成し、ここで、工程ａ）およびｂ）は、異なる反応容器中でいずれかの順序でまたは同時に行うことが可能である。

実施形態Ｙ：実施形態Ｘによるプロセスであって、式８の化合物を精製することをさらに含む。

実施形態Ｚ：精製が晶析を含む、実施形態Ｙに記載のプロセス。

実施形態ＡＡ：少なくとも９０重量％の純度である実施形態ＡまたはＢのいずれかの化合物。

実施形態ＢＢ：少なくとも９５重量％の純度である実施形態ＡまたはＢのいずれかの化合物。

実施形態ＣＣ：少なくとも９８重量％の純度である実施形態ＡまたはＢのいずれかの化合物。

実施形態ＤＤ：少なくとも９９重量％の純度である、実施形態ＡまたはＢのいずれかの化合物。

本明細書で引用した特許および特許出願を含むがこれに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物があたかも完全に記載されているかのように、本明細書で参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示す。

以上の説明により、その好ましい実施形態を含む本発明が完全に開示される。本明細書に具体的に開示された実施形態の変更および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。これ以上詳しく説明しなくても、当業者であれば、先の説明を用いて、本発明を最大限に利用することができると思われる。したがって、本明細書における実施例は、単に例示的なものとして解釈され、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものでない。排他的な特性または特権が主張される本発明の実施形態は、以下のように定義される。

Claims (35)

1. 式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
   

   

   式中
   Ｒ^１およびＲ^２の各々は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは－ＯＨまたは－ＯＲ^７であり、
   Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、アリールＣ_１－６アルキルおよびアシルからなる群から選択され、
   Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、および任意に置換されたヘテロサイクリルからなる群より選択され、
   Ｒ^８は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択され、または代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０が、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
   Ｒ^１１は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択され、
   Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シロアルキルからなる群より選択され、
   Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
   ｓは、０、１、または２の値を有する整数であり、
   ｔは、０～６の値を有する整数であり、
   Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、アリール、および－Ｃ_１－６アルキルアリールからなる群から選択され、
   Ｒ^１４は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^１５およびＲ^１６の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群より選択され、代替的にＲ^１５およびＲ^１６はそれらが結合する窒素と共に５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
   Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＲ^１１、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＨ（Ｏ）、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＯＲ^１２、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＳ（Ｏ）_ｓＲ^１３、任意に置換した複素環、および任意に置換した複素環Ｃ_１－６アルキルからなる群から選択され、および
   Ｒ^１８およびＲ^１９の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
2. Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＯＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１、Ｒ^２の一方がＯＨであり、他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１およびＲ^２の一方がＯＨであり、他方がＯＲ^７である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２の各々がＯＲ^７である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^７が任意に置換されたＣ_１－６アルキルである請求項１、４、または５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^７がメチルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^７がＮＲ^２２Ｒ^２３で置換されたＣ_１－４アルキルであり、Ｒ^２２およびＲ^２３の各々が独立して、ＨまたはＣ_１－３アルキルから選択される、請求項６に記載の化合物。
9. Ｒ^７が－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^３が、任意に置換されたＣ_３－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６アルケニル、任意に置換されたＣ_３－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シロアルケニルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、任意に置換されたＣ_３－６アルキルおよび任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｎ－プロピル、任意に置換されたｎ－ブチル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたｓｅｃ－ブチル、任意に置換されたｎ－ペンチル、任意に置換されたイソペンチル、任意に置換された２－メチルブチル、および任意に置換されたｎ－ヘキシルから選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｒ^３がイソプロピルまたはｔ－ブチルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^３がイソプロピルである、請求項１２に記載の化合物。
15. Ｒ^３が、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロペンチル、および任意に置換されたシクロヘキシル環からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
16. Ｒ^３がシクロペンチルである、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６の各々がＨである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. Ｒ^１は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^２は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｈ、－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣＯＯＲ^８、および－（ＣＲ^１８Ｒ^１９）_ｔＣ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選ばれ、前記ｔは０であり、Ｒ^８はＨおよび任意に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、Ｒ^９はＨであり、およびＲ^１０は任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^５はＨであり、および
    Ｒ^６は、Ｈおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
19. Ｒ^１は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、Ｃ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^２は、ＯＨおよびＯＲ^７からなる群から選択され、Ｒ^７は、ＮＲ^２２Ｒ^２３で置換されたＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して、ＨおよびＣ_１－３アルキルから選択され、
    Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＣＨ_３、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ^９はＨであり、およびＲ^１０はアミノ置換されたＣ_１－６アルキルおよび－（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルからなる群から選択され、
    Ｒ^５はＨであり、および
    Ｒ^６は、Ｈおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
20. Ｒ^１は、ＯＨおよび－ＯＣＨ_３からなる群から選択され、
    Ｒ^２は、ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２からなる群から選択され、
    Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルからなる群から選択され、
    Ｒ^５はＨであり、および
    Ｒ^６は、Ｈおよびブロモからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
21. Ｒ^１は、ＯＨおよび－ＯＣＨ_３からなる群から選択され、
    Ｒ^２は、ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－Ｏ－（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２からなる群から選択され、
    Ｒ^３は、イソプロピルであり、
    Ｒ^４は、Ｈ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、および－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ｔ－ブチルからなる群から選択され、
    Ｒ^５はＨであり、および
    Ｒ^６は、Ｈおよびブロモからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
22. 

    

    その塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される化合物。
23. ２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
24. 

    の化合物。
25. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
26. 請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５に記載の組成物の有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む、ＡｈＲ不均衡に関連する哺乳動物における状態を治療または予防する方法。
27. それを必要とする対象における炎症性障害を治療または予防する方法であって、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物または請求項２５に記載の組成物の有効量を前記対象に投与する工程を含む、方法。
28. 前記炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、にきび、新生血管（乾燥）ＡＭＤ、新生血管（湿潤）ＡＭＤ、ブドウ膜炎または他の炎症性眼疾患、放射線皮膚炎、ＣＯＰＤ、ぜんそく、多発性硬化症（ＭＳ）、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物が局所的に投与される、請求項２８に記載の方法。
30. 前記炎症性疾患が、乾癬またはアトピー性皮膚炎である、請求項２８に記載の方法。
31. 有効量の２－イソプロピル－５－（イソキノリン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジオール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象における乾癬またはアトピー性皮膚炎の治療または予防する方法。
32. 式（ＩＩ）の化合物
    

    

    であって、
    式中
    各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、ＯＨ、ＯＲ^７、およびＨからなる群より選択され、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つは、ＯＨまたはＯＲ^７であり、
    Ｒ^７は、独立して、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、およびアシルからなる群から選択され、
    Ｒ^３は、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－６シクロアルケニル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＯＲ^１２、－Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１３、および任意に置換された複素環から選択され、
    ｎは、０、１、または２の値を有する整数であり、
    Ｒ^６は、Ｈであり、
    Ｒ^８は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ^９およびＲ^１０の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、代替的に、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合する窒素原子と共に、５～７員環状飽和または不飽和環を形成し、
    Ｒ^１１は、Ｈ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、任意に置換されたＣ_３－６シロアルキル、－ＮＲ^９Ｒ^１０、および－ＯＲ^１２からなる群より選択され、
    Ｒ^１２およびＲ^１３の各々は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキル、および任意に置換されたＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択され、および
    Ｒ^６は、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたＣ_１－６アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたＣ_２－６アルケニル、任意に置換されたＣ_２－６アルキニル、および任意に置換されたアリールＣ_１－６アルキルからなる群から選択される、式（ＩＩ）の化合物。
33. 式８の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、
    ａ）式５の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、
    １）２，６－ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化し、式２の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
    ２）式２のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式３の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
    ３）式３の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を水素化して、式４の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、および
    ４）式４の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、を含む、前記調製する工程と、
    ｂ）式６の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物を調製する工程であって、イソキノリン－３－オールをトリフレート剤で処理する工程を含む、前記調製する工程と、および
    ｃ）式６の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式５の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリングさせ、式７の化合物
    

    

    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、および
    ｄ）式７の化合物を脱メチル化し、式８の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程であって、ここで、工程ａおよびｂは、異なる反応容器において、いずれの順序でもまたは同時に行うことができる、前記形成する工程と、
    を含む、プロセス。
34. 式８の化合物を精製する工程をさらに含む、請求項３３に記載のプロセス。
35. 前記精製する工程が結晶化を含む、請求項３４に記載のプロセス。

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