JPWO2022015423A5 - - Google Patents

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Description

本出願は、2020年7月16日に出願された「ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR IMBALANCE」という名称の米国仮出願番号63/052,561の利益および優先権を主張する;および2020年7月16日に出願された「ISOQUINOLINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING AhR IMBALANCE」という名称の米国仮出願番号63/052,574、それらの内容は参照によりその全体としてここに組み込まれるものとする。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 国際公開第2011/156626号
(特許文献2) 米国特許出願公開第2013/0116278号明細書
(特許文献3) 国際公開第2019/179909号
(特許文献4) 米国特許第5,919,970号明細書
(特許文献5) 米国特許第6,316,495号明細書
(特許文献6) 米国特許第6,897,206号明細書
(特許文献7) 米国特許第9,604,997号明細書
(特許文献8) 米国特許第10,626,094号明細書
(特許文献9) 米国特許出願公開第2006/0128702号明細書
(特許文献10) 米国特許出願公開第2007/0155813号明細書
(特許文献11) 米国特許出願公開第2010/0092547号明細書
(特許文献12) 米国特許出願公開第2010/0120810号明細書
(特許文献13) 米国特許出願公開第2012/0322988号明細書
(特許文献14) 米国特許出願公開第2018/0264042号明細書
(特許文献15) 米国特許出願公開第2021/0111345号明細書
(特許文献16) 特開平06-009392号公報
(特許文献17) 特開平08-337523号公報
(特許文献18) 国際公開第2011/156626号
(非特許文献)
(非特許文献1) CANNON et al."Targeting AhR as a Novel Therapeutic Modality Against Inflammator Diseases" 2022, International J. Molecular Sciences 23(288), retrieved from the internet: https://doi.org/10.3390/ijms23010288 (December 28, 2021) 19 Pages.
(非特許文献2) CHOUDHARY et al."Aryl Hydrocarbon Receptor Knock-out Exacerbates Choroidal Neovascularization Via Multiple Pathogenic Pathways" 2015, J. Pathology 235:101-112, DOI: 10.1002/path.4433
(非特許文献3) CHOUDHARY et al."The Aryl Hydrocarbon Receptor: A Mediator and Potential Therapeutic Target for Ocular and Mon-Ocular Neurodegenerative Diseases" September 16, 2020, International J. Molecular Sciences 21(6777):17 DOI: 10.3390/ijms21186777.
(非特許文献4) DI MEGLIO et al.,"Activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor Dampens the Severity of Inflammatory Skin Conditions," Immunity, 19 Jun 2014; 40(6): 989-1001.
(非特許文献5) DOPKINS et al."Tryptamine Attenuates Experimental Multiple Sclerosis Through Activation of Aryl Hydrocarbon Receptor" January 25, 2021, Frontiers in Pharmacology, 11(619265):11, DOI:10.3389/fphar.2020.619265.
(非特許文献6) FUJINO et al."Increased Expression Of Interleukin 17 N Inflammatory Bowel Disease" January 2003, Gut, 52(1):65-70, DOI: 10.1136/gut.52.1.65, PMID: 12477762, PMCID: MC1773503.
(非特許文献7) GOETTEL et al."AHR Activation Is Protective against Colitis Driven by T Cells in Humanized Mice" October 25, 2016, Cell Reports, 17:1318-1329, DOI: 10.1016/j.celrep.2016.09.082.
(非特許文献8) GRYCOVA et al."Targeting the Aryl Hydrocarbon Receptor with Microbial Metabolite Mimics Alleviates Experimental Colitis in Mice" April 13, 2022, Journal of Medicinal Chemistry, 65(9):10, DOI: 10.1021/acs.medchem.2c00208.
(非特許文献9) GUTIERREZ et al."A Novel AHR Ligand, 2AI, Protects the Retina From Environmental Stress" July 01, 2016, Scientific Reports 6:29025:01-11, DOI: 10.1038/srep29025.
(非特許文献10) Haarmann-Stemmann et al. (The Janus-Faced Role of Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling in the Skin: Consequences for Prevention and Treatment of Skin Disorders, J. Investig. Dermatol. 2015, 135, 2572-2576
(非特許文献11) HE et al."Glycyrrhizin Protects Against Sodium Iodate-Induced RPE And Retinal Injury Though Activation Of AKT And Nrf2/HO-1 Pathway" May 2019, Journal of Cellular and Molecular Medicine, 23:3495-3504.
(非特許文献12) HU et al."Aryl Hydrocarbon Receptor Deficiency Causes Dysregulated Cellular Matrix Metabolism and Age-Related Macular Degeneration-Like Pathology" October 2013, 110(43): E4069-E4078, DOI: 10.1073/pnas.1307574110.
(非特許文献13) International Search Report and Written Opinion for International PCT Application No. PCT/US2021/034599 dated October 4, 2021
(非特許文献14) JIN et al."Crosstalk Between Aryl Hydrocarbon Receptor and Glucocorticoid Receptor in Human Retinal Pigment Epithelial Cells" March 27, 2017, Hindawi International J. Endocrinology 9 Pages, Article ID. 5679517, DOI: 10.1155/2017/5679517.
(非特許文献15) KHAN et al."lndole-3-Carbinol Regulates Microglia Homeostasis And Protects The Retina From Degeneration" 2020, J. Neuroinflammation, 17:1-14, Article 327, doi:10.1186/s12974-020-01999-8.
(非特許文献16) KIM et al."Deletion of Aryl Hydrocarbon Receptor AHR in Mice Leads to Subretinal Accumulation of Microglia and RPE Atrophy" September 2014, Investigative Ophthalmology & Visual Science 55(9):6031-6040, DOI:10.1167/iovs.14-15091.
(非特許文献17) LIAO et al.,"Enantioselective Total Syntheses of (-)-Taiwaniaquinone H and (-)-Taiwaniaquinol B by Iridium-Catalyzed Borylation and Palladium-Catalyzed Asymmetric α-Arylation," J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 2088-2091.
(非特許文献18) LIU et.al."Emerging Biological Functions of IL-17A: A New Target in Chronic Obstructive Pulmonary Disease?" July 02, 2021, Frontiers in Pharmacology, 12:14 Pages, Article 695957, DOI: 10.3389/fphar.2021.695957.
(非特許文献19) MONTELEONE et al."Aryl Hydrocarbon Receptor-Induced Signals Up-regulate IL-22 Production and Inhibit Inflammation in the Gastrointestinal Tract" July 2011, Gastroenterology, 141:237-248, DOI: 10.1053/j.jastro.2011.04.007.
(非特許文献20) NAPOLITANO et al.,"Role of Aryl Hydrocarbon Receptor Activation in Inflammatory Chronic Skin Diseases", Cells, Vol. 10(12): 3559 (13 pages) 16 Dec 2021
(非特許文献21) NUGENT et al."ITE, A Novel Endogenous Nontoxic Aryl Hydrocarbon Receptor Ligand, Efficiently Suppresses EAU and T-Cell-Mediated Immunity" 2013, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 54:7463-7469, DOI:10.1167/ ovs.12-11479.
(非特許文献22) RANNUG "How the AHR Became Important in Intestinal Homeostasis - A Diurnal FICZ/AHR/CYP1A1 Feedback Controls Both Immunity and Immunopathology" August 08, 2020, International J. Molecular Sciences, 21(5681):19, DOI: 10.3390/ijms21165681.
(非特許文献23) ROTHHAMMER et al."Type I Interferons And Microbial Metabolites Of Tryptophan Modulate Astrocyte Activity And Cns Inflammation Via The Aryl Hydrocarbon Receptor" June 2016, Nature Medicine, 22(6):586-597, DOI: 10.1038/nm.4106.
(非特許文献24) SMITH et al."Development of a Topical Treatment for Psoriasis Targeting RORγ: From Bench to Skin," PLOS ONE, 12 Feb 2016, pgs.1-18.
(非特許文献25) SMITH et al.,"Tapinarof is a Natural AhR Agonist that Resolves Skin Inflammation in Mice and Humans," Journal of Investigative Dermatology (2017) 137, 2110-2119.
(非特許文献26) WANG et al."Decreased Expression of the Aryl Hydrocarbon Receptor in Ocular Behcet’s Disease" June 22, 2014, Hindawi Publishing Corporation, Mediators of Inflammation, 2014:12 Pages, Article 195094, DOI:10.1155/2014/195094.
(非特許文献27) West, Anthony R.,"Solid State Chemistry and its Applications, Wiley, New Yor, 1988 358 & 365 of West (Solid State Chemistry)
(非特許文献28) ZHANG et al."Suppression of Experimental Autoimmune Uveoretinitis by Inducing Differentiation of Regulatory T Dells via Activation of Aryl Hydrocarbon Receptor" April 2010, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 51(4):2109-2117.

Claims (28)

  1. 式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物であって、
    Figure 2022015423000001
    式中
    およびRの各々は、独立して、OH、OR、およびHからなる群より選択され、ただし、RおよびRの少なくとも1つは-OHまたは-ORであり、
    は、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、アリールC1-6アルキルおよびアシルからなる群から選択され、
    は、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたC4-6シクロアルケニル、ハロ、シアノ、-C(O)OR、-NR10、-S(O)NR10、-C(O)R11、-OR12、-S(O)13、および任意に置換されたヘテロサイクリルからなる群より選択され、
    は、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールC1-6アルキルからなる群から選択され、
    およびR10の各々は、独立して、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキルからなる群より選択され、または代替的に、RおよびR10が、それらが結合する窒素原子と共に、5~7員環状飽和または不飽和環を形成し、
    11は、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シロアルキル、-NR10、および-OR12からなる群より選択され、
    12およびR13の各々は、独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、および任意に置換されたC3-6シロアルキルからなる群より選択され、
    は、H、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたC1-6アルキル、ハロゲン化アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、および任意に置換されたアリールC1-6アルキルからなる群から選択され、
    nは、0、1、または2の値を有する整数であり、
    sは、0、1、または2の値を有する整数であり、
    tは、0~6の値を有する整数であり、
    は、H、ハロ、任意に置換されたC1-6アルキル、-C(O)OR14、-C(O)NR1516、アリール、および-C1-6アルキルアリールからなる群から選択され、
    14は、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールC1-6アルキルからなる群から選択され、
    15およびR16の各々は、独立して、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、および任意に置換されたC3-6シクロアルキルからなる群より選択され、代替的にR15およびR16はそれらが結合する窒素と共に5~7員環状飽和または不飽和環を形成し、
    は、H、ハロ、シアノ、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC2-6アルケニル、任意に置換されたC2-6アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、-(CR1819COOR、-(CR1819OC(O)R、-(CR1819NR10、-(CR1819C(O)NR10、-(CR1819NRC(O)R、-(CR1819S(O)NR10、-(CR1819COR11、-(CR1819CH(O)、-(CR1819OR12、-(CR1819S(O)13、任意に置換した複素環、および任意に置換した複素環C1-6アルキルからなる群から選択され、および
    18およびR19の各々は、独立して、H、任意に置換されたC1-6アルキル、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアリールC1-6アルキルからなる群より選択される、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  2. Figure 2022015423000002
    Figure 2022015423000003
    その塩、溶媒和物もしくは水和物からなる群から選択される化合物。
  3. 2-イソプロピル-5-(イソキノリン-3-イル)ベンゼン-1,3-ジオールである化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
  4. Figure 2022015423000004
    の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物
  5. 請求項4に記載の化合物であって、前記化合物は、
    Figure 2022015423000005
    である、化合物。
  6. 少なくとも90重量%の純度である、請求項4に記載の化合物。
  7. 少なくとも95重量%の純度である、請求項4に記載の化合物。
  8. 少なくとも98重量%の純度である、請求項4に記載の化合物。
  9. 少なくとも99重量%の純度である、請求項4に記載の化合物。
  10. 請求項1または2に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  11. 請求項3~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  12. 請求項11に記載の医薬組成物において、前記担体または希釈剤は、経口、局所、非経口、経皮、鼻腔内、または経口吸入投与に適しているものである、医薬組成物。
  13. hR不均衡に関連する哺乳動物における状態治療または予防において使用するための、請求項1または2に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または、請求項10に記載の医薬組成物
  14. 症性疾患の治療または予防において使用するための請求項1または2に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または、請求項10に記載の医薬組成物
  15. 前記炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、にきび、新生血管(乾燥)AMD、新生血管(湿潤)AMD、ブドウ膜炎または他の炎症性眼疾患、放射線皮膚炎、COPD、ぜんそく、多発性硬化症(MS)、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、または、医薬組成物
  16. 症性疾患の治療または予防において使用するための、請求項3~9のいずれか1項に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
  17. 前記炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、にきび、新生血管(乾燥)AMD、新生血管(湿潤)AMD、ブドウ膜炎または他の炎症性眼疾患、放射線皮膚炎、COPD、ぜんそく、多発性硬化症(MS)、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
  18. 前記炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、にきび、ブドウ膜炎、放射線皮膚炎、COPD、ぜんそく、多発性硬化症(MS)、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
  19. 乾癬またはアトピー性皮膚炎の治療または予防において使用するための、請求項3~9のいずれか1項に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物
  20. 式8の化合物
    Figure 2022015423000006
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、
    a)式6の化合物
    Figure 2022015423000007
    またはその薬学的に許容される塩を、式5の化合物
    Figure 2022015423000008
    またはその薬学的に許容される塩とカップリングさせ、式7の化合物
    Figure 2022015423000009
    またはその薬学的に許容される塩を形成する工程と、
    b)式7の化合物を脱メチル化し、式8の化合物を形成する工程と、および、任意に、式8の化合物をその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に変換する工程と、
    を含む、プロセス。
  21. 前記式6の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、イソキノリン-3-オールをトリフレート剤で処理する工程によって調製されるものである、請求項20に記載のプロセス。
  22. 前記式5の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物は、
    a)2,6-ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩をアルキル化し、式2の化合物
    Figure 2022015423000010
    またはその薬学的に許容される塩を形成する工程と、
    b)式2の化合物またはその薬学的に許容される塩をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式3の化合物
    Figure 2022015423000011
    またはその薬学的に許容される塩を形成する工程と、
    c)式3の化合物またはその薬学的に許容される塩を水素化して、式4の化合物
    Figure 2022015423000012
    またはその薬学的に許容される塩を形成する工程と、および
    d)式4の化合物またはその薬学的に許容される塩をボリル化し、式5の化合物またはその薬学的に許容される塩を形成する工程と、
    を含むプロセスによって調製されるものである、請求項20に記載のプロセス。
  23. 前記脱メチル化は、
    a)式7の化合物を三臭化ホウ素で処理し、式7-1の化合物
    Figure 2022015423000013
    を形成する工程と、および、
    b)式7-1の化合物を水素化し、式8の化合物を形成する工程と、
    を含む、請求項20に記載のプロセス。
  24. 式8の化合物を精製する工程をさらに含む、請求項20に記載のプロセス。
  25. 前記精製する工程が結晶化を含む、請求項24に記載のプロセス。
  26. 式8の化合物
    Figure 2022015423000014
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製するためのプロセスであって、
    a)式5の化合物
    Figure 2022015423000015
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、
    1)2,6-ジヒドロキシアセトフェノンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をアルキル化し、式2の化合物
    Figure 2022015423000016
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
    2)式2のケトンまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をグリニャール試薬で処理し、次いで酸性条件下で水を除去して式3の化合物
    Figure 2022015423000017
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、
    3)式3の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を水素化して、式4の化合物
    Figure 2022015423000018
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、および
    4)式4の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物をボリル化し、式5の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、を含む、前記調製する工程と、
    b)式6の化合物
    Figure 2022015423000019
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を調製する工程であって、イソキノリン-3-オールをトリフレート剤で処理する工程を含む、前記調製する工程と、および
    c)式6の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を式5の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物とカップリングさせ、式7の化合物
    Figure 2022015423000020
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程と、および
    d)式7の化合物を脱メチル化し、式8の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を形成する工程であって、ここで、工程aおよびbは、異なる反応容器において、いずれの順序でもまたは同時に行うことができる、前記形成する工程と、
    を含む、プロセス。
  27. 式8の化合物を精製する工程をさらに含む、請求項26に記載のプロセス。
  28. 前記精製する工程が結晶化を含む、請求項27に記載のプロセス。
JP2023502881A 2020-07-16 2021-05-27 イソキノリン化合物およびそのAhR不均衡の治療への使用 Pending JP2023533855A (ja)

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