JPS6293276A - ２−置換キノリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ロイコトリエンの拮抗剤及びロイコトリエン
生合成の阻害剤として作用する化合物に関する。

ロイコトリエン及びその生物活性、特に、神々の病状に
おける、その役割については、すでに報告されて會だ。

列えば、ここに文献として記載されるＥＰ　１４０，６
８４　（１９８５年５月８日）？参照されたい。

数種の化合物は、ホニュウ動１本特にヒトにンけるロイ
コトリエンの作用を拮抗する能力を有する。列えば、英
国籍許明細誉番号２．０５８，７８５及び２，０９４，
３０１　：及び欧州特許出願番号５Ｇ、１７２．　６１
．８００及び６８　、７３９を参照されたい。

ＥＰＩＩｏ、４０５　（１９８４年、６月１３日）にン
いて、ロイコトリエン阻害剤、すなわち、５−リポキシ
ゲナーゼ経路の阻害剤であると報告される抗炎症、抗ア
レルギー性置換ベンゼンについて記載がある。

本発明は、ロイコトリエン及び５ａｄ−Ａ拮抗剤又は阻
害剤として活性のある化合物、その製造法、その製造に
有益な中間体、これらの化合物をホニュウ動’ｉ！！７
（’ｌ？にヒト）に用いるための方法及び、薬剤組底物
に関巧う。

本発明の化合物ａロイコトリエン拮抗剤又は阻害剤とし
て活性を有するので、抗ゼンソク、［７レルギー及び抗
炎症剤として有益であＦ）、アレルギー性鼻炎、慢性気
管支炎の治療に、そして乾Ｕ及びアトピー性湿疹の如き
皮膚病の軽減に有益である。

これらの化合物は、心血管系及び尿管系に）けるロイコ
トリエンの病理作用、ガえばアンギナになるような作用
の拮抗又は阻害にも有益である。本発明の化合物は、ア
レルギー性ｆｉｉ！ｌ膜炎な含む眼の炎症又はアレルギ
ー病の治療に有益である。本化合物は％細胞保護剤とし
ても有益である。

本発明の化合物は又、ビラン性胃炎；ピラン性食道炎；
腸炎：エタノール錦発出血性ピラン；肝虚血：有毒剤酵
発による肝臓、すい臓、腎臓又は心筋組織の損傷又は壊
死；Ｃα４及びＤ−ガラクトースアミンの如き肝臓毒に
よる肝柔組織損傷；虚血性腎疾患；疾病鰻発肝損傷；胆
汁酸塩誘発すい臓又０青損傷；外傷又はストレス誘発の
ＩＩ胞損傷；及びグリセリン誘発の腎疾患の如き、ホニ
ュウ動物、（特にヒト）の病気の治療又は予防に用いる
事ができる。

本発明の化合５４１ＩＪＦｉ式１％及び医薬として容認
しうるその塩により、最も良く表わす事ができる。すな
わち、 式中の Ｒ’　ｒｉ、Ｈｓハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，
−Ｃ魯７ルケニル ル、−ＣＦＢ　％−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＳＯＲ”ｓ　
−ｓｏ，ａ”、−ＮＲ”Ｒ冨、−ＣＩＯ、−ＣＯＯＲ”
、　−（Ｃ＝０３Ｒ冨、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ”Ｒ”、−ＣＮ
．　−Ｎｏ冨・置換又は７１ｉ　ｉ　＠　’：フェニル
、置換又は非置換ベンジル、あるいは１１ｍ又は非（ｉ
ｆｔ＊フェネチル； Ｒ１は、Ｈ−Ｃｔ−Ｃ魯アルキル アルケニル、Ｃ，−Ｃ，フルキニル、−ＣＦ，　。

ｖ！Ｌ換又は非置換フェニル、置換又は非置換ベンジル
あるいＵ、Ｒ換又は非置換フェネチル；Ｒ　畠　　Ｆ’
Ｓ　　％　　　−（Ａ）ｍ−（ＣＲ”Ｒ”１ｍ−（ＣＲ
”Ｒ’１ｍ−ＣＢ”Ｒｉ　　％この場合、ＨｌがＹに対
してパラ位の時は、ＣＨＯではない； Ｒ４は、ｈ、ハロゲン、　Ｎｏ＠　ｓ　−０ＦＩｎ”５
−ｓａ”％ＮＲ”Ｒ諺、又は、ｃｔ−ａｓアルキルある
いは、Ｒ８は仲でもよい； Ｒ’Ｕ、−ＯＲ＠、−ＳＲ＠又ｔ！ＮＲ＠Ｒ’　　：Ｒ
＠はーＨ％Ｃ凰−Ｃ・アノしキル、−　（　Ｃ＝Ｏ　）
Ｒマ、ｊ１４Ｍフェニル又は非置換ベンシル；Ｒ７は、
ＨｂＣｌ−Ｃ＠フルキル、Ｃ，−Ｃ。

アルケニル、Ｃ，−Ｃ．アルキニル、　−ＣＦ．、又は
非置換フェニル、ベンジル又はフェネチル； ｍはＯ−８、及び全てのｍの合計は少くともｌである。

ｎ　ｒｉｌ又は２： ＡＨ、＝Ｃ＝０又ｒｉＣＲ”（ＯＲ＠）　：Ｙは、−（
ＣＲＬＩＣＲ”）ｎ−又は−（Ｃ；Ｃ１１−である。

フルキル、アルケニル及びアルキニルは、直鎖、枝鎖及
び環状構造を有するものである。

フルキルはｎ−ブチル、欝−ブチル、　　ｔ＠ｒｔ″″
ブチル、シクロブチル等である。

１１換フエニル、ベンジル及びフェネチルは、ベンゼン
環上に％Ｃ，ーＣ，アルキル＞ｍ’ｓＮＱ．、８ＣＦ，
％ハロゲン、−ＣＯＲ’．　−ＣＯＲ’、Ｃ’Ｎ及びＣ
Ｆ，から選ばれるｌ又は２置換基を有するものである。

ハロゲンＨＦ，α．Ｂｒ．及びｌである。

特定の分子中の任意の［＊＆　（ガえばＲ１、Ｒ”ｂｍ
等］の定ａはその分子中の他の場所にンいては，その定
義から独立である．すなｔ）　も−ＮＲ”ｆｔ”　Ｕ　
−ＮＨＨ　、　　−ＮＨＣＨ．　、　−ＮＨＣ．Ｈ，　
等を表わす・ 本明ｍ書に記載されるいくりかの化合物は１個以上の不
整中心を有して訃りジアステレオマー及び光学異性体を
生じる。本発明は、このような可能なジアステレオマー
のみならず，それらのうｔミ体、及び分割した光学活性
体を包含する。

本明細書に記載されるいくつかの化−ｆｔ　Ｊ　Ｆ１オ
レフイン二重結合を４しており、他に特定しないかぎり
，２及びｚ諷幾何異性体の両者を含む。

式■の好ましい化合物σ式（ａ及び、医薬として容認さ
れるその塩で最も良く表わされる。

式中 Ｒ’　Ｉｄ％Ｈ．ハロゲン、Ｃ’Ｈ，　、−ＣＦ，又は
ＳｅＦ６　　： Ｒ”　ｒｉＨ−　Ｃ　ｔ　−　Ｃ　烏７　Ｊし＃ｒＪし
、Ｃ’，　−　Ｃ，フルケニル又は−ＣＦ，　　： Ｒ１−　１？　、ｍ及び八は、式ｌで定義したと同様で
ある。

式Ｉの他の好ましい化合物は、式Ｉｂ及び医薬として容
認されるその塩で蚊も良く巽わされる。

Ｒ冨　　Ｒ４ 式中、 Ｒ’　ｉｆＨｂハロゲン、Ｃ）（、　、−ＣＦａ又はｉ
９ＣＦ易　； Ｒ”　ｒｉ）ｉ．Ｃ，−Ｃ．７／ｌ，＄ル、Ｃ，−Ｃ。

アルケニル、又ａ−Ｃ　Ｆ．： Ｒ”−Ｒ’　ｓ　ｍ及びＡは式ｌで定義しｔこと同様で
ある。

式Ｉの化合物はＳＲＳ−Ａ及び特にロイコトリエンＤ４
の拮抗剤として活性がある。これらの化合物は又、ロイ
コトリエン生合成にンける弱い阻害活性を有するが、主
に、拮抗剤として治療上でのｊ［がある、式Ｉの化合物
の活性は当業界で知られた方法により、快定、評価でき
る０例えばカブイン（Ｋａｄｌｎ）米国特許番号４，２
９６，１２９を参照されたい。

ロイコトリエンの効果に拮抗し、ロイコトリエンを阻害
するための式Ｉの化合物の能力は、ヒトにおけるロイコ
トリエン四発の諸症状を阻害するのに有益となる。それ
故、本化合＊ａ、ロイコトリエンが原因となるような病
状％例えば皮膚病、アレルギー性鼻炎、閉鎖性気管病（
ｏｂａｔｒｕｅｔｌマ・ａｉｒｗａｙ　ｄｉｓｅａｓｍ
ｓ）の予防及び治療に効果がある。特に、本化合物はア
レルギー性気管支ゼンソクの予防及び治療に効果がある
。更に又％眼の炎症病の治療に効果的がある。この項、
及び戊の治療法での１己戟で、式１の化合物への言及は
、医薬として容認される、それらの塩及びラクトン、ラ
クタム、又はチオラクタム形を包含するということが理
解されるであろう。

本化合物の細胞保護活性は、動物及びヒトの両者で強い
例数の有害効果、例えば％７スビリン又はインドメタシ
ンの潰瘍１１１Ｍ効果。

に対する胃腸管粘膜の抵抗性の増加をε目する墨により
＊＊する事ができる。胃腸管での非ステロイド系抗炎症
剤の効果を＠滅するのに加えて、動物実験では、強酸、
強塩基、エタノール、高張食塩水、等の一口投与で肪発
した胃損傷を、本ｍ胞保腹化合物が予防する事が判明し
た。

細胞保護作用を横走するのに、２種の検定法を用いる事
ができる。この検定法は、（Ａ）エタノールａ発損傷債
定及び＋８）インドメタシン紡発５を瘍検定であり、Ｅ
Ｐ１４０，６８４に記載されている。

式Ｉの化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろ
ん、処置すべき病状により変化するし、式■の特定の化
合物、投与経路によっても変化する。更に又、患者の年
令、体重。

及び応答によっても変イヒする。一般に、抗ゼンソク、
抗アレルギー又は抗炎症における使用及び祷胞保握以外
の使用での１日の投与範囲は、ホニュー動物の体重ｌＫ
＃あたり約０．００１ダ〜約１００ｑであり、好ましく
はＱ、Ｑｌａｙ〜約ｌＯＩ約１０１１マ／り、最も好ま
しい範囲は、０．１−１ａｙ／Ｋｆで単−投与又は分散
して投与する。一方、ある場合には、これらの範囲を越
えて投与する必要がある。

ａｎ；ｉ保護剤として用いる式ｌの化合物の正確な童は
、中でも、損傷した細胞を治療するために投与するか、
又は損傷する前にこれを予防するために投与するかに依
存する。又、損傷したＮＡ胞の性質（丙えば、腎症壊死
に対する胃腸潰瘍］及び原因となる薬剤の性質に依存す
る。前途の損傷を避けるために、式ｌの化合物を用いる
例としてｒＩ％式■の化合物と、他にこのような損傷を
起こす非ステロイド性抗炎症剤（例えばインドメタシン
Ｊとの併用投与である。このように投与する場合、Ｎ８
ＡＩＤ　Ｃ非ステロイド性抗炎症剤］の投与３０分前か
ら投与３０分後の閾に１式ｌの化合物を投与する。Ｎ５
ＡＩＤ投与前又は同時に（ガえは併用投与形で）投与す
るのが望ｌしい。

ホニュウＩＩｈ物、特にヒトにおける細胞保護幼果をも
たらす式Ｉの化合物の効果的な１日投与量は、約００ｌ
ｑ／ｙ４〜約１００ｑ／時の範囲であり、Ｈｆしくは約
ｌ岬／ｑ〜約１００ｑ／Ｉｃｆである。この場合、単−
又は分割して投与する事ができる。

ホニュウ動物、時にヒトに、効果的な盪のロイコトリエ
ン拮抗剤を投与するのにあらゆる過当な投与経路を用い
る事ができる０列えば、経口、直腸内、局所、非経口、
点眼、点鼻１口腔１等の経路を用いる事ができる。投与
形は１錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、浴液、カプセ
ル、クリーム、軟膏、エアーゾル等である。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式Ｉの化合物又
は、医薬として８認されるその塩を含有する。更に医薬
として８認される担体及び任意に他の治療剤を含有、す
ることができる。「医薬とし、て容認される埴」とは、
無１Ｊ１威及び有機酸を含む医薬として容認される無４
注識から裏還さｎる塩を意床する。

准ｒｉ無礪酸及び有機酸を含む医薬として容認される黒
４曲酸から調造する事ができる。

このようなｒｌｌは、Ｉ！ｒｙ、酸、ベンゼンスルホン
酸。

安息香Ｊ１カンファースルホンジ、クエン酸、エタンス
ルホン厘、フマール酸、グルコン＃１％グルタミン酸、
臭化水Ｊ酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝
酸、パモイツクアシド（ｐａｍｏ五ｃ　ｍｏｌｄ　）　
ｓパントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等である。４！Ｉに好ましい酸は
、臭化水素酸、塩酸、リン酸及び硫酸である。

組成物は、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉及
び静脈圧を含む）、眼内（点眼）、Ｈ内（４又は口腔（
及入ン又は点棒投与に所ばされる組成物な含有するが、
多くの場合の蝋も好ｌしい経ｊ！ｔｔ、処置すべき病気
の性質とその程度及び活性成分の性質に依存する。これ
らは、通常、単位投与形にする事ができ、調剤の分野で
良く知られるあらゆる方法で製造できる。

静脈注射用組成物を用いる場合、抗ゼンソク、抗炎症又
は抗アレルギーに適当な投与範囲は、１日に体！ｔｉｍ
ｌあたり１式Ｉの化合物約０．００１ｑ〜約Ｉ　Ｑｌｌ
ｌ（好°ましくは約０．０１η〜約ｌｑ１であり１ｍ胞
保護には、１日に体重ｌ勾あたり約０．１　ｆｉｒ〜１
００４（好ましくは約１ｑ〜約１００ｑ、より針筒しく
は約１ｑ〜約１０ｑ）の式Ｉの化合物を用いる。

経口用組成物を用いろ場合、抗ゼンソク、抗炎症、抗ア
レルギーに過画な投与量の範囲は、例えば体Ｉｌｌ麺あ
たり１日に、約０．０１ダ〜約１００ダの式■の化合−
を用いる。好筐しい範囲は約０．１４〜約１０１１７〜
である。

細胞保護の目的には１体重ｌｙ４あた）１日に、式ｌの
化合物の投与範囲は、約１）　１　ｑ〜１００ｑ（好ま
しくはこの場合、約ｌｑ〜約１００岬、より好！　Ｌ　
＜　ｉ−！約ｉ０ｑ〜約１００１１９）である。

吸入による投与の場合、通常＄発明の化合物は、加圧パ
ック、又は「質ｊ５から噴出させろ−７−ゾルスプレー
の形で、又は、適当な装置を用いて、０宋組成物を吸入
できるような刀−トリッリとして処方されつる粉末とし
て薬物移送される。＠、人のための好′ましい薬物移送
系は計１投与量吸入（ＭＤＩ）エアーゾルであり、これ
はフッ化訳素λ射剤中、懸濁液又は溶液として処方でき
る。

式Ｉの化合物の適当な局所用剤は皮膚ｓｔ＝透（ｔｒａ
ｎｍｄｅｒｍａｌ　）装７！、エアーゾル、クリーム、
軟ＩＦ％ローション、敗布剤等である。

眼病の治療には、容認で館る点眼剤中、式Ｉの化合物を
０．００１−１−型適合むＵ液又は懸ｇ４液を含有する
点眼用製剤を用いることかできる。

′　式Ｉの化合物を活性成分として実際に用いる場合、
通常の製剤法に従い、薬剤担体と均一に混合する。担体
は、投与に所望される剤形、例えば経口又は非経口（静
脈圧を含む）の形に依存して種々の形を取ることができ
る。

経口投与用組成物の製造には、あらゆる一般的な薬剤媒
体を用いることができる。ガえば、懸濁液、エリキシル
剤及び溶液の如き、経口用液剤の場合、水グリコール＠
、油類、アルコール類、香料、防腐剤、着色料等を用い
る。

あるいは、固形経口剤が液剤よりも所望される場合、例
えば粉末、カプセル、及び錠剤の如き固形経口剤には、
デンプン、砂ｖａ１マイクロクリスタリンｔルロース、
希釈剤、顆粒化剤、飼滑剤、結合剤、崩壊剤等の如き担
体な用いる。投与の容易さから、錠剤及びカプセルが、
最も好都合な経口用単位投与形である。この場合、固形
薬剤担体な用いる。所望ならば錠剤は、常法の水又は非
水法によりコーチングする事ができる。

上述の一般的な投与形に加えて、式Ｉの化合物に、米国
特許番号３，８４５．７７０　：３．９１６，８９９　
　：　　３，５３６，８０９　　：　　３，５９８．１
２３：３．６３０．２００及び４，００８．７１９中に
記載されている如き、遊端制御手段及び／又は［物移送
制Ｎ装置により投与することもできる。

経口投与に適当な本発明の薬剤組成物は、あらかじめ決
めた量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェ−又
は錠剤の如き、別々の単位として、粉末又は顆粒として
、あるいは水性液、非水性液、水中油型乳液又は油中水
戯乳液中の＊ｇ又は懸濁液として与えられることかでき
る。この組成物をあらゆる製剤法で製造できるが、その
方法は全て、１種以上の必要な成分を構成する担体と活
性成分を混合する工程がある。一般に、活性成分を液状
組体又は微分割した固形担体あるいは七の両者と均一に
混合し、次に、必要なら、出来たものを所望の形にする
事により組成物を製造する。　ｆｌＪえば、錠剤は、場
合により、１種以上の補助成分と共に打錠又は型に入れ
て、製造する事ができる。打錠は、適当な機械な用い、
粉末又は顆粒の如きさらさらした形にした活性成分を、
場合により、結合剤、潤滑剤５不活性希釈剤、界面活性
剤又は分散剤と混合して行い、錠剤とする事ができる。

瓜に入れて錠剤とする場合には、適当な機械を用い、不
活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形す
る事によシ錠剤とする事ができる。各錠剤は約２．５ｑ
〜約５ＱＱｉ１の活性成分を含有し、各カシェ剤“また
はカプセルは約２．５ダ〜約５００岬の活性成分を含有
するのが１暑しい。

以下に式Ｉの化合物に関する代表的な薬剤投与形の例を
示す。

注射用懸濁液　　　　　　　　　　ダン一式Ｉの化合＊
　　　　　　　　　　１０メチルｔルロース　　　　　
　　　　５．０ツイーン８０　　　　　　　　　　　０
．５ベンジルアルコール　　　　　　　９．０塩化ベン
ザルコニウム　　　　　　　ＬＯ水を加えて全量ｌｄと
する。

錠剤　　　　　　　　　　　　　　ｑ／錠式１の化合物
　　　　　　　　　２５ マイクロクリスタリンｔルロース　　　　４１５プロピ
トン　　　　　　　　　　　１４６０予めゼラチン化し
たデンプン　　　　４３．５ステアリン識マグネシウム
　　　　　２．５カプセル　　　　　　　　　　　　　
　〜／カプセル式Ｉの化合＊　　　　　　　　　　２５
乳糖末　　　　　　　　　　　　５７３．５ステアリン
酸マグネシウム　　　　　１．５式Ｉの化合物に加えて
、本発明の薬剤組成物に、シクロオキシゲナーゼ阻害剤
、非ステロイド性抗炎症剤Ｉ　Ｎ５ＡＩＤ　）　、ある
いはゾメビラツク（Ｚｏｍ＠ｐｌｒａａ　）や、ジフル
ニサール（Ｄｌｆｌｕｎｌｓａｌ　Ｊ　　の如き末梢＠
病剤等、他の活性成分も含有せしめることができる。第
２活性成分に対する式Ｉの化合物の！ｉ量比は変化する
ことができ、それは各成分の効果的な投与量に依存する
。一般的に各々についての効果的な投与量が使用される
。列えば５式Ｉの化合偕をＮＳ＾ＩＤと混合する場合、
Ｎ５ＡＩＤに対する式Ｉの化合物の比は一般には、約１
０００：ｌから約１：１ＯＯＯである０式ｌの化合物と
他の活性成分との併用の場合も、上述の範囲内にあるが
、各々、活性成分の効果的な投与量を用いるべきである
。

Ｎ８ＡＩＤに矢の５群に分類する事ができる。

（１）プロピオジ酸防導体； （２）酢酸誘導体； （３）フェナミン酸誘導体； （４）ピフェニルカルボキシル酸誘導体、及び （５）オキシカム類 又は、それらの医薬として容吃される塩０本発明の！火
様内にあるＮ５ＡＩＤはＥＰ１４０，６８４中に記載さ
れたものである。

式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、ＥＰＩ：（８，
４８１＋　１９８５年４月２４日）。

ＥＰ１１５，３９４　＋　１９８４年８月８日）、ＥＰ
１３６，８９３　（］　９８５年４月１０日）、ＩＰ１
４０，７０９　（１９８５４月５月５日）中に記載の如
き、ロイコトリエン生合成の阻害剤をも含有することが
できる。

式Ｉの化合物は、ＥＰ１０６，５６５（１９８４年４月
２５日）及びＥＰ１０４．８８５　（１９８４年４月４
日）中に記載の如きロイコトリエン拮（Ｊ〔剤及び欧州
特許出願番号５６，１７２（１９８２年８月２１日）及
び６１．８００（１９８２年１０月６　日）　：　英国
特許ｌＨ４１帯号２，０５８，７８５に記載の如ぎ、当
業者に知られた他の医薬と併用することができる。

式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は又、欧州特許出Ｉ
ＩＩ）、０６７（１９８０年５月２８日］に記載の如き
プロスタグランジン拮抗剤、米国特許４，２３７，１８
０に記載の如きトロンボキサン拮抗剤を第２の活性成分
とじて含有することができる。これら薬剤組成：、Δは
又、米国１特許４，３２５，９６１に記載のα−フルオ
ロメチルヒスチジンの如き、ヒスチジンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤も含有することができる０式ｌの化合物は、
向えば、ＥＰ４０　、６９６（１９８１年１２月２日）
に記載のベナドリル、ドラマミン、とスタジル、７エネ
ルガン、チルフェナジン、アせタメゾール、シメチジン
、ラニチジン、ファモチジン、アミノチアジアゾールの
如き％　Ｈ，又はＨｌ−受容体拮抗剤及び米国特許番号
、４，２８３，４０８　：４．３６２，７３６　：　４
．３９４，５０８及び１９８１年９月１４日提出の、係
属中の米国出−醤号（υ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、１３０１，６１
６に記載の如き化合物と併用できる。本薬剤組成物に、
米国特許４，２５５，４３１等に記載のオメプラゾール
の如きＫ”／Ｈ”　ＡＴＰアーゼ（ＡＴＰＩＩＩ＠　ｌ
阻害剤も含有することができる。他の有益な薬剤組成物
はネイチュ７−　（Ｎａｔｕｒｅ　）　３１６巻。

１２６−１３１ページ、１９８５年に記載のメチルでル
ギドの如きπロトニン拮抗剤と併用して式■の化合物を
含有する。

本発明の化合物は以下に示す方法によプ製造することか
できる。

製造法人 製造法ＡＫ関しては、式■のアニリン酵導体をクロトン
アルデヒド及び塩酸の如き、強鉱酸と加熱して反応せし
め、弐ｍの置換キナルジン誘導体を得る。■が非対称で
ある場合Ｈの２Ｐ！ｉの異性体（ｒ＠ｇｉｏｌｓａｍ＠
ｒ　）が得られる。生成物に、塩化亜鉛アダクト又はク
ロマトグラフィーによりｎｍする。誘導体ｍを光の存在
Ｆｓ　　Ｓｒｓの如きハロゲンと処理しキナルジン■を
得る。本生成物を、トルエンの如き不活性溶媒中トリフ
ェニルホスフィンと加熱せしめ、ホスホニウム塩Ｖを得
る。

一般式Ｖのウイツテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）　　試薬
をｎ−ブチルリチウム又はＫＨＭＤＳ　（カリウムへキ
サメチルジシラジド］の如き強塩基と処理し、久に一般
式■のジアルデヒドと反応せしめて、一般式■のオレフ
ィンを碍る。

■とグリニヤール試薬Ｒ’Ａ４Ｋ又はアルキルリチウム
試薬Ｒ’Ｌｉの如きカルバニオン試薬との、不活性溶媒
中での反応により一般式Ｖ′這のアルコールを得る。Ｍ
ＩＩＯ，の如き酸化剤による■の酸化により一般式■の
ケトンを得る。■を更にＲ’Ａ＊Ｋ又はＲ’Ｌｉと反応
させて、一般式Ｘのアルコールを漫ろことができる。

一方、ジアルデヒドＶＩを初めに％ａ’４ｘ又はＲ’Ｌ
ｔと反応せしめてＭを得た後、ＸＩを、■から誘導した
イリド（ｙｌｉｄ　）と反応せしめ電を得る事もできる
。

化合−１、■及びｘＶ′ｉ全て代表的な式Ｉの化合−で
ある。

製造法Ｂ 一般式■のキナルジン誘導体なジアルデヒド■と無水酢
酸の如き脱水剤の存在下で反応せしめてオレフィン■を
得、これを更に、製造法ムに記載の如く壇、■及びＸに
変える。

製造法Ｃ あるいは、一般式Ｍのアルデヒドアルコール’ｔｆＪ＠
水酢酸の如き脱水剤の存在下、■と反応せしめ、１厘を
得た後、上述の如く■及びＸを得る。

本発明は、以下の実施例を参照することにより更に明確
となる。本夾施例は、例示の為の記載であって、これに
限定するものではない。

、Ｘ−Ｃの温ｌは１７氏である。

実施潟Ｉ ＴＨＦ（２００ｍ）中の千ノリンー２−イルメチルトリ
フェニルホスホニウムプロミド（１０ｆ）の懸濁液に、
カリウムヘキサメチルジシラザン（３４ｍ、０．６７Ｍ
浴液）な−７８＠で加えた。懸濁液を一７８＠で１時間
攪拌した後、ＴＨＦｌｌｏｏｍｌ）に溶かしたテレフタ
ルアルデヒド（４，４ｒｌの溶液中に加えた。できた褐
色溶液を一７８＃で２時間攪拌し、ＮＨ４Ｏ＾ａ（５０
０ｍ）にて反応を中止して、そして酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥し留去した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し社記化合物；ｍ、ｐ、１０７
−１８０’を１４だ。

実施的２ フェニル）エチニルキノリン ＴＨＦ（１２ｍｇ）に溶かしたアルデヒド（実施例１）
（２５４〜）の溶液に、ペンチルマグネシウムプロミド
（１，２ｍ、Ｉ　Ｍ浴液）を−７８°で加えた。　１１
＊ｆＳ５１ｉｅ、更にｌ−のペンチルマグネシウムプロ
ミドを力０えた。更に１時間後、ＮＨ，ＯＡ・（緩衝液
）にて反応を中止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を乾燥しＩ　Ｎａ＠８０４１　、ｉｐ　Ｊ　して留
去した。

ヘキサン中、２０〜４０％の酢酸エチル混合液を用い、
フラッシュクロマトグラフィーにより１残渣をｌ／ｌＩ
製し表記化合物：　ｍ、ｐ−１４０−１４２＠を得た。

元素分析値”　＋ａ　Ｈｔｓ　ＮＯとして、計算ｆｉ１
：Ｃ，８３，３０：Ｈ％７−６０：Ｎ、４．２０ 実測１直：　Ｃ，８３，９０：　Ｈ，＆４５　：Ｎ、４
．１７ 実ｍガ３ Ｔ　Ｈ、Ｌｉ’　（３３ｄ　ｌに溶かしたアルデヒド（
実施例１　＋（Ｉｆ）の溶液に、メチルリチウム（３，
３ｇ／、１．３Ｍ溶液）を−７８１１で加えた。Ｎ１６
混合物を一７８°で３０分間攪拌後、２５％ＮＨ４０Ａ
ｏにて反応を中止した。酢酸エチルで抽出し、有＋ＩＡ
層を乾燥して留去した。ヘキサン中２５〜３０憾の酢酸
エチル（昆合液を用い、フラッシュクロマトグラフィー
により、残渣を梢・４して表記化合物−ｍ−ｐ・１５５
−１５７℃を碍た。

元素分析イ直：Ｃ，ＩＨ，，ＮＯとして計算値：ｃ、Ｃ
２，Ｃ７：ｎ、６．２２：Ｎ、５．０９ 実＠嬢：　Ｃ１８２，７７：Ｈ，６，２０：Ｎ、５．０
１ 実施列４ 酢酸エチル（５０１１ｄ）に溶かしたアルコール（実施
ガ３）（４４０岬）の浴液に、１３０゜（５５Ｑａｙ）
を１時間かけて３回に分けて加えた０反応混合物を５時
間攪拌し、ＳＬ　ＯＢパッドを通して濾過した後、留去
した。残渣を１：１、酢１エチル／ヘキサンで再結晶し
、ｔｉ記化＆物：　ｍ、ｐ、　１６０−１６１　＠を得
た。

元素分析値：Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏとして 計算値：Ｃ，８３，５０：Ｈ２Ｓ、５３　：Ｎ　ｂ　５
．　ｉ　３ 実測＜ｄｉ：Ｃ，８３，５９：Ｈ，５，７４：Ｎ、４．
９４ 実施ガ５ 実施内１に記載の方法を用い、テレフタルアルデヒドの
代りにイソフタルアルデヒドを用いて反応せしめ、表記
化合物：　ｍ−ｐ−８８−８９＠を侵た。

元素分析［：　ＣＩａ　ＨｔｓＮＯとして、計算＠：　
Ｃ，８３，３８：Ｉ（、５，０５；Ｎ、５，４０ 実＃Ｊｊｌｉ：　Ｃ，８３，２６：　Ｈ，５，２９：Ｎ
、５．２３ 実施内６ エタノール（３０ａｄ）に溶かしたアルデヒド（５ｉ！
施例５　）（４０８ＩＩｇ）の溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（１１０ｑ）を加えた。酢酸アンモニウム（１０
０ｍ、２５１１溶液）を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出して、これを乾燥し留去した。ヘキサン中３０慢エー
テル混合液を用い、フラッシュクロマトグラフィーによ
り残ｈ〜を精製した。エーテル／ヘキサンから再結晶し
、表記化合物：　ｍ−ｐ、１３１−１３２°を得た。

元素分析値’　Ｃ＋ａ　Ｈｕ　ＮＯとして計算値：Ｃ，
８２，７４：Ｈ，１７９：Ｎ、５．３６ 実測値：Ｃ，８２，５１：Ｈ，５，５３：Ｎ、５．２３ 実施ｆ１７ 実施９１１３の方法を用い、実施９’０１のアルデヒド
の代りに実ａｇｐａＳのアルデヒドを用いて表記化合物
：ｍ−ｐ、１１３−１１４＠を得た。

元素分析値：Ｃ亀−Ｈ，テＮＯとして 計算値：Ｃ１８乙８７：Ｈ，６，２２：Ｎ％　５．０９ 実測値：Ｃ，８２，５７：Ｈ，６，２８゜Ｎ、５．１４ 実１例８ アせトフエノン 実施ガ４の方法を用い、′ｉ４施例３のアルコールの代
りに実施ガフのアルコールを用いて表記化合物：　ｔｏ
、ｐ、　１２９−１３０’を得た。

元素分析値：　Ｃ＋＠　ＨＩｓ　ＮＯとして、計算＠：
Ｃ，８３，５０：ｉ（、５，５３ＳＮ、５．１３ 実ＩＨｉｋ：Ｃ，８３，３０：Ｈ，５，６６；Ｎ、５．
１６ 実施列９ 実施ｆ１１３の方法を用い、実施９１１１のアルデヒド
の代りに、実ＪＭ８０ケトンを用いて嵌記化合’ｔｊ１
１：ｍ−ｐ−１５０−１５３°を侵た。

元素分析（［：Ｃ萄Ｈ，、Ｎｏとして、計算値：Ｃ，８
３，０１：Ｈ，６，６２：Ｎ、４．８４ 実測値：Ｃ，８２，８７：）（、６，７５：Ｎ、４．７
９ 実ＩＩＡ的ｌＯ 実施ガ２の方法を用い、実施内１のアルデヒドの代りに
％実施例５のアルデヒド、そしてペンチルマグネシウム
プロミドの代りに、エチルマグネシウムプロミドを用い
て表記化合−：ｍ、ｐ、１２５−１２８＠を得た。

元素分析ｆｌｉ［”　ｗ　ＨｎＮＯＪ、Ｌテ計算ｊ［：
ｃ、　８３．０１　：Ｈ，６，６２：Ｎ、４．８４ 実測値：Ｃ，８２，９１：Ｈ，６，６２：Ｎ、４．７９ 実施ガ１１ ヒトの製造 イソフタルアルデヒド（１０ｆ）、７−ブロモキナルジ
ン（１６，６Ｆ）、及び無水酢酸（７５ａｌｌの懸濁液
を１２５’で４８時間加熱した。灰石混合物を冷却し、
エーテル（１００Ｉｄ）で希釈して、Ｆ通し、表記化合
物を得、次の工程に用いた。

工程２： 実施例２の方法を用い、実施ガｌのアルデヒドの代りに
、実施例１１．工ｉ１のアルデヒドを用い、そ１−てペ
ンチルマグネシウムプロミドの代りに、エチルマグネシ
ウムプロミドな用いて表記化合物：　ｒｎ、ｐ、　ｌ　
０６−１０７＠を得た。

元素分析Ｋ　二Ｃｖ　Ｈ＋ａ　３ｒＮＯとして、計算値
：Ｃ，６５，２３：　ｌ（、４，９３：Ｎ、３．８０ 夾御Ｊ１直　：Ｃ，６５，２６：Ｈ，５，２２：Ｎ、３
．６６゜

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿
   ２−Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８−アルキニル、
   −ＣＦ＿３、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、−ＳＯＲ＾２、
   −ＳＯ＿２Ｒ＾２、−ＮＲ＾２Ｒ＾２、−ＣＨＯ、−Ｃ
   ＯＯＲ＾２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾２
   Ｒ＾２、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、置換又は非置換フェニル
   、置換又は非置換 ベンジル、置換又は非置換フェネチルであ Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８
   アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、
   置換又は非置換フェニル、置換又は非置換 ベンジル、置換又は非置換フェネチルであ り； Ｒ＾３は−（Ａ）ｍ−（ＣＲ＾２Ｒ＾２）ｍ−（ＣＲ＾
   ２Ｒ＾４）ｍ−ＣＲ＾２Ｒ＾４＿２（ただし、Ｒ＾３が
   Ｙに対してパラ位にある時、−ＣＨＯではない）であり
   ； Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、−ＮＯ＿２、−ＯＲ＾２、−Ｓ
   Ｒ＾２、−ＮＲ＾２Ｒ＾２、又はＣ＿１−Ｃ＿８−アル
   キル（又はＲ＾４＿２はＯ＝でもよい）であり；Ｒ＾５
   は−ＯＲ＾６、−ＳＲ＾６、又はＮＲ＾６Ｒ＾■であり
   ； Ｒ＾６はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
   ＾７、非置換フェニル又は非置換ベンジルであり；Ｒ＾
   ７はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アル
   ケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルキニル、−ＣＦ＿３、又は
   、非置換フェニル、ベンジル、又はフ ェネチルであり； ｍは０〜８及び全てのｍの合計が少くと も１であり； ｎは１又は２であり； Ａは＝Ｃ＝Ｏ、又はＣＲ＾２（ＯＲ＾６）；Ｙは、−（
   ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）ｎ−又は−（Ｃ≡Ｃ）ｎ−である
   ）の化合物及び医薬として容認し得 るその塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ （式中： Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３又はＳＣ
   Ｆ＿３であり； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿３
   アルケニル、又は−ＣＦ＿３であり； Ｒ＾３〜Ｒ＾７、ｍ及びＡは式 I で定義したものであ
   る） 及び医薬として容認しうるその塩である特 許請求の範囲第１項の化合物 ３、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 式中： Ｒ＾１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３、又は
   ＳＣＦ＿３であり； Ｒ＾２は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
   ３アルケニル、又は−ＣＦ＿３であり；Ｒ＾３〜Ｒ＾７
   、ｍ、及びＡは式 I で定義したものである）及び医薬
   として容認しうる その塩である特許請求の範囲第１項の化合 物 ４、２−〔２−（４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェ
   ニル）エテニル〕キノリン； ２−〔２−（４−（１−ヒドロキシメチ ル）フェニル）ビニル〕キノリン； ４−（２−（キノリン−２−イル）エテニ ル）アセトフェノン； ３−（２−（キノリン−２−イル）エテ ニル）ベンズアルデヒド； ３−（２−キノリン−２−イル）エテニ ル）ベンジルアルコール； ２−〔２−（３−（１−ヒドロキシエチ ル）フェニル〕エテニル〕キノリン； ３−〔２−（キノリン−２−イル）エテ ニル）アセトフェノン； ２−〔２−（３−（１−ヒドロキシ−１ −メチルエチル）フェニル）エテニル〕キ ノリン； ２−〔２−（３−（１−ヒドロキシプロ ピル）フェニル）エテニル〕キノリン； ７−ブロモ−２−〔２−（３−（１−ヒ ドロキシプロピル）フェニル）エテニル〕 キノリンである特許請求の範囲第１項の化 合物。 ５、ロイコトリエン拮抗剤として効果的な量の特許請求
   の範囲第１項の化合物及び医薬 として容認しうる担体とを含むホニュウ動 物のロイコトリエン作用に拮抗するのに有 用な薬剤組成物。 ６、非ステロイド性抗炎症剤；末梢鎮痛剤；シクロオキ
   シゲナーゼ阻害剤；ロイコトリ エン拮抗剤；ロイコトリエン阻害剤；Ｈ＿２−受容体拮
   抗剤；抗ヒスタミン剤；プロス タグランジン拮抗剤；及びトロンボキサン 拮抗剤から成る群より選ばれた有効量の第 ２活性成分を更に含む特許請求の範囲第５ 項の薬剤組成物。 ７、第２活性成分が、非ステロイド性抗炎症剤である特
   許請求の範囲第６項の薬剤組成 物。 ８、ホニュウ動物に、有効量の特許請求の範囲第１項の
   化合物を投与することを含むホ ニュウ動物中のＳ尺Ｓ−Ａ又はロイコトリ エンＤ＿４の合成、作用又は遊離を予防する方法。 ９、治療を要するホニュウ動物に、細胞保護的な量の特
   許請求の範囲第１項の化合物を 投与することを含むホニュウ動物の細胞保 護を誘発する方法。 １０、治療に有効な量の特許請求の範囲第１項の化合物
   をホニュウ動物に投与することを 含むホニュウ動物の目の炎症を治療する方 法。