JPS62153286A - ５−リポキシゲナ−ゼ経路の抑制 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な化合物、医薬組成物および５＋　ＩＪ
ポキシゲナーゼ経路抑制有効量のチアゾール、ピロール
、チアジンまたはピリジンと縮合したジアリール置換イ
ミダゾールまたはその医薬上許容される塩を５−リポキ
シゲナーゼ経路伝達疾患に罹患しでいる動物に投与する
ことを特徴とするその治療を必要とする動物におけるア
ラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
方法に関する。

発明の開示 本発明は、ジアリール置換イミダゾールがチアゾール、
ピロール、チアジンまたはピリジン環に縮合した化合物
に関する。

式（Ｉ）とじで本明細書に示した化合物は、式（ＩＡ）
、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物の全てを包含する。

本明細書においで、式（Ｉ）の呼称は、主として、式（
ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）の化合物のいずれもの
製造に用いることのできる方法の開示に用いられる。

式（ＩＡ）として本明細書に示した化合物は、アラキド
ン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤として活
性であるかもしくはそのような活性化合物の製造の中間
体として有用であるかのいずれか、または前記の両方の
用途を有する。これらの化合物は、必ずしも新規な化学
構造を有しでいるわけではない。式（ＩＡ）の化合物の
いくつかは。

公知であるが、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制するそ
れらの用途は知られていない。

式（ＩＢ）としで示された化合物は新規化合物である。

式（ＩＢ）の化合物のいくつかは５−リポキシゲナーゼ
抑制剤として活性であり、いくつかはそのような化合物
の製造の中間体として有用であり、い（つかは前記の両
方の用途を有する。

式（ＩＣ）としで示した化合物は全て新規化合物であり
、５−リポキシゲナーゼ抑制剤として活性である。式（
ＩＣ）の化合物のいくつかは、また。

５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤として活性である他の
化合物の製造の中間体として有用である。

式（Ｅ）、　（Ｆ）、　（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）および
（Ｋ）とじで本明細書に示した化合物は新規化合物であ
り。

式（Ｉ）の化合物の製造に有用α中間体である。

本発明は１式（ＩＢ）、（Ｊ）、　（Ｋ）、　（Ｅ）、
（Ｆ）、（Ｇ）および（Ｈ）の新規な化合物に関する。

本発明は。

さらに、式（ＩＣ）の化合物の医薬組成物および関節炎
の治療における式（ＩＣ）の化合物の用途に関する。本
発明は、さらに、５−リポキシゲナーゼ伝達疾患の治療
における式（ＩＡ）の化合物の用途に関する。

さらに詳しくは、本発明は、式（ＩＢ）　：〔式中、Ａ
はＣＲ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し；ＢおよびＣは独
立し′ＣＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジメチルか
ら選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂはいずれ
か一方または両方の炭素原子上の置換基であり： １、　ＸがＣＨ２または５（０）ｎ　およびｎがＯｌｌ
または２である場合　Ｈ＆およびＲの一方は２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フェニル（
該置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
）、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロ
アルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シアン、２．
２．２−）リハロエトキシ、炭素数１〜３のアルカンア
ミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜
３のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１−オキシ
、アミノまたはヒドロキシから選択される）、ジ置換フ
ェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキルも
しくは炭素数１〜３のアルコキシから選択されるか、ま
たは該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形
成する）から選択されねばならず；およびＲａまたはＲ
５の他方は、１）ピリジル：２）フェニル：３）モノ置
換フェニル（該置換基は、炭素数１〜３のアルコキシ。

ハロゲン、ＣＦ３．炭素数１〜３のアルキルチオ。

炭素数１〜４のアルキル、２，２．２−　）　ＩＪハロ
エトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭素数１〜
３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭
素数１〜３）、シアンまたはＮ−（アザシクロアルキル
（アルキルの炭素数５〜６））から選択さ、れる）；４
）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４の
アルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択さ
れるか、または該ジ置換基は一緒Ｋ　（１つでメチレン
ジオキシ基を形成する）：または５）３，４．５−トリ
メトキシフェニルから選択される；但し、（ａ）ＸがＣ
Ｈ２およびＲａまたはＲｂのいずれか一方が４−フルオ
ロフェニルである場合、他方は炭素数１〜３のアルコキ
シ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１
〜４のアルキル、２，２．２−　トＩＪハロエトキシま
たはプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置換された
ピリジルまたはフェニルから選択されねばならず；　（
ｂ）　ｘがＣＨ２またはＳである場合、ＲａおよびＲ５
はともに炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ（アルキルの炭素数１〜３）または４−Ｎ−（アザ
シクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２．３
．５または６位が置換されたフェニル以外であり：　（
Ｃ）　Ｘが５（０）である場合　ａａまたはＲの一方の
みが炭素数１〜３のアルキルアミノフェニル、４−（プ
ロプ−２−エン−１−オキシ）、４−（２゜２．２−ト
ＩＪフルオロエトキシ）フェニルまたは３゜４−メチレ
ンジオキシフェニルであり：　（ｄ）　Ｘが５（０）で
ある場合、ともにジエチルアミノフェニルでないならば
ＲａまたはＲの一方のみがジアルキルアミノフェニル（
アルキルの炭素数１〜３）であり：（ｅ）ＲａまたはＲ
のいずれか一方がジ置換フェニルである場合、他方は４
−ピリジルでなければならず：（ｆ）ＲａまたはＲのい
ずれか一方がシアノフェニルである場合、他方はシアノ
フェニルまたは４−ピリジルでなければならず：　（ｇ
）Ｘが５（ｏ）ｎおよびＲａまたはＲのいずれか一方が
炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（ア
ルキルの炭素数１〜３）または４−Ｎ−（アザシクロア
ルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２．３．５また
は６位が置換されたフェニルである場合、他方は４−ピ
リジルでなけれｉｆ／ａ’うｆ：（ｈ）Ｘカ５（０）　
　オヨヒＲａマタハＲ５の一方が４−ピリジルである場
合、他方は４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ルまたは４−メチルチオフェニル以外でなければならず
；（ｉ）ＲａマたはＲの一方が４−ヒドロキシフェニル
である場合、他方はピリジル、ハロゲン、ＣＦ３、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ
−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
でなければならず：（Ｊ）ＸがＣＨ２である場合、Ｒａ
およびＲはともにアミノ置換フェニルとすることができ
る：またはｎ、　　ｘがＣＨ２およびＲＡまたはＲｂの
一方がピリジルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェ
ニル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ
、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４ノアルキ
ル、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルｌ素数１〜３
のアルキルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ
３、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３
のアルカンアミド）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アル
キルの炭素数５〜６））、プロプ−２−エン−１−オキ
シまたは２，２．２−１リハロエトキシから選択される
）　：　（ｂ）″ｊ置換フェニル（該置換基は同一であ
ってハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜
３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭
素数１〜３）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの
炭素数５〜６　）　）、　２，２．２−トリハロエトキ
シ、プロプ−２−エン−１−オキシもしくはヒドロキシ
から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になっでメ
チレンジオキシ基を形成する）　：　（ｃ）ジ置換フェ
ニル（該置換基は同一です＜、独立しで、ハロゲン、炭
素数１〜３のアルキルアミノ、ニトロ、Ｎ−（炭素数１
〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）
。

ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）。

アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭
素数５〜６）から選択される）；またはｆｄ）ジ置換フ
ェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、
ヒドロキシ、２．２．２−トリハロエトキシまたはプロ
プ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置
換基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミ
ノ、ニトロ、　Ｎ、−（炭素数１〜３のアルキル）−（
炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（
アルキルの炭素数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシ
クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択さ
れる）から選択される；但し、ｆｌ）Ｒａが２−または
３−ピリジルおよびＲがモノ置換フェニルである場合、
該置換基はブロモ、ヨード、Ｎ−（炭素数１Ｎ３のアル
キル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、炭素数１
〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルフィ
ニルまたは炭素数１〜３のアルキルスルホニル以外から
選択され；（２１Ｒａか２−または３−ピリジルおよび
Ｒｂがジ置換フェニルである場合、該ジ置換基はともに
ブロモ、ヨード、アミン、ヒドロキシ、ニトロまたはＮ
−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアル
カンアミド）以外から選択され：（３１Ｒ５が２−１３
−または４−ピリジルおよびＲがモノ置換フェニルであ
る場合、該置換基はブロモ、ヨード、Ｎ−（炭素数１〜
３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、
炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキル
スルフィニルまたは炭素数１〜３のアルキルスルホニル
以外から選択され；および（４）Ｒが２−１３−または
４−ピリジルおよびＲａがジ置換フェニルである場合、
該置換基はともにブロモ、ヨード、アミノ、ヒドロキシ
、ニトロまたはＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
素数１〜３のアルカンアミド）以外から選択される〕 で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に
関する。

本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する
非毒性有効量の式（ＩＣ）： 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し；Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
； １、ＸがＣＨ２または５（ｏ）ｎおよびｎがＯｌｌまた
は２である場合　ＲＱおよびＲｄの一方は２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フェニル（該
置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）
、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロア
ルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シアン、２，２
．２−トリハロエトキシ、炭素数１〜３のアルカンアミ
ド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３
のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１−オキシ、
アミノまたはヒドロキシから選択される）、ジ置換フェ
ニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキルもし
くは炭素数１〜３のアルコキシから選択されるか、また
は該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成
する）から選択されねばならず；およびＲｏまたはＲｄ
の他方は。

１）ピリジル：２）フェニル：３）モノ置換フェニル（
該置換基は、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、炭素数１〜３のアルキルチオ。

炭素数１〜４のアルキル、２．２．２−トリハロエトキ
シ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭素数１〜３のア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１
〜３）、シアノまたはＮ−（アザシクロアルキル（アル
キルの炭素数５〜６））から選択される）：４）ジ置換
フェニル（該置換基は、独立しで、炭素数１〜４のアル
キルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択される
か、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ
基を形成する）；または５）　　３，４．５−トリメト
キシフェニルから選択される；但し、（ａ）　ＸがＣＨ
２およびＲｏまたはＲのいずれか一方が４−フルオロフ
ェニルである場合、他方は炭素数１〜３のアルコキシ、
ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４
のアルキル、　２，２．２−　トＩ）ハロエトキシまた
はプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置換されたピ
リジルまたはフェニルから選択されねばならず：（ｂ）
ＸがＣＨ２またはＳである場合、ＲｏおよびＲｄはとも
に炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（
アルキルの炭素数１〜３）または４−Ｎ−（アザシクロ
アルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２．３．５ま
たは６位が置換されたフェニル以外であり：（Ｃ）Ｘが
５（０）　である場合　ＲｅまたはＲｄの一方のみカ炭
素数１〜３のアルキルアミノフェニル、４−（プロプ−
２−エン−１−オキシ）、４−（２，２，２−トＩＪフ
ルオロエトキシ）フェニルマタハ３．４−メチレンジオ
キシフェニルテアリ；（ｄ）Ｘが５（０）である場合、
ともにジエチルアミノフェニルでないならばＲ８または
Ｒｄの一方のみがジアルキルアミノフェニル（アルキル
の炭素数１〜３）であり＋　（ｅ）ＲｏまたはＲのいず
れか一方がジ置換フェニルである場合、他方は４−ピリ
ジルでなければならず；　（ｆ）ＲｏまたはＲのいずれ
か一方がシアノフェニルである場合、他方はシア／フェ
ニルまたは４−ピリジルでなければならず：（ｇ）Ｘが
５（０）　　およびＲｏまたはＲｄのｎ いずれか一方が炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（ア
ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２．
３．５または６位が置換されたフェニルである場合、他
方は４−ピリジルでなければならず：（ｈ）Ｘが５（０
）　　およびＲｏまたはＲｄの一方が４−ピリジルであ
る場合、他方は４−メトキシフェニル、４−フルオロフ
ェニルマタハ４−メチルチオフェニル以外でなければな
らず：（ｉ）Ｒｄが炭素数１〜３のアルカンアミドまた
はＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
アルカンアミド）である場合、Ｒｏは４−ピリジルでな
ければならず：（ｊ）ＲｏまたはＲｄの一方が４−ヒド
ロキシフェニルである場合、他方はピリジル、ハロゲン
、ＣＦ３．炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１
〜３）士たはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭
素数５〜６））でなければならず；（ｋ）ＸがＣＨ２で
ある場合。

ＲｏおよびＲｄはさもにアミノ置換フェニルとすること
ができる；または ｍ、　　ｘがＣＨ２およびＲｏまたはＲｄの一方がピリ
ジルである場合、他方はｆａｔモノ置換フェニル（該置
換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１
〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアルキ
ルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアル
キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３　）、ＣＦ３．Ｎ
−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
、プロプ−２−エン−１−オキシま６たは２，２．２−
トリハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェ
ニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３
のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ。

ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（
アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６　）　）
、２，２．２−　）リハロエトキシ、プロプー２−エン
−１−オキシから選択されるか、または該ジ置換基は一
緒になってメチレンジオキシ基を形成する）　：　（ｃ
）ジ置換フェニル（該置換基は同一でなく独立して炭素
数１〜３のアルキルアミノ。

ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、または
Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
から選択される）；または（ｄ）、ジ置換フェニル（該
置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ
、　２，２．２−　）　ＩＪハロエトキシまたはプロプ
−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換
基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ
、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
アルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
数１〜３）、アミンまたはＮ−（アザシクロアルキル（
アルキルの炭素数５〜６））から選択される）から選択
される；但し、（ＩＩＲｏが２−または３−ピリジルお
よびＲがモノ置換フェニルである場合。

該置換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチ
オ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
１〜３のアルキルスルホニル以外から選択され；（２）
Ｒｏが２−または３−ピリジルおよびＲがジ置換フェニ
ルである場合、該ジ置換基はともにブロモまたはヨード
以外から選択され：　（３）　Ｒが２−１３−または４
−ピリジルおよびＲｏがモノ置換フェニルである場合、
該置換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチ
オ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
１〜３のアルキルスルホニル以外から選択され；および
（４）Ｒが２−１３−または４−ピリジルおよびＲｏが
ジ置換フェニルである場合、該置換基はともにブロモま
たはヨード以外から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩および
医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特徴
とする医薬組成物に関する。

本発明は、また、リューマチ性関節炎に罹患しでいる動
物に５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効計
の式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容される塩を
投与することを特徴とするその治療を必要とする動物の
リューマチ性関節炎の治療用医薬における式（ＩＣ）の
化合物の用途に関する。

本発明は、また、５−リポシゲナーゼ経路伝達疾患に罹
患しでいる動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれ
を加えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必
要とする場合、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非
毒性有効計の式（ＴＡ）： 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し：Ｂお
よびＣは独立してＨ％メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
： １、　ＸがＣＨ２または５（０）ｎおよび　ｎが０１１
または２である場合、Ｒ１およびＲは独立してａ）　　
ピリジル；ｂ）フェニル；Ｃ）モノ置換フェニル（該置
換基は、炭素数１〜３のアルコキシ、ハＯ’７”／、Ｃ
Ｆ３、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のア
ルキル、２，２．２−１リハロエトキシ、プロプ−２−
エン−１−オキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、シアノ、
Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
、炭素数１〜３のアルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３
のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）。

アミノまたはヒドロキシ；（ｄ）ジ置換フェニル（該置
換基は、独立しで、炭素数１〜４のアルキルもしくは炭
素数１〜３のアルコキシから選択されるか、または該ジ
置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）
　：（ｅ）３，４．５−　トリメトキシフェニル；（ｆ
）Ｎ−アルコキシ力ルボニ／ｌ／（アルキルの炭素数１
〜３）またはＮ−フェニルカルボニル−１，４−ジヒド
ロ−４−ピリジルから選択される；但し、（１）ＸがＣ
Ｈ２である場合、ＲおよびＲ１は七もに炭素数１〜３の
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数
１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの
炭素数５〜６））で２または６位が置換されたフェニル
以外であり；　（２）　ＲまたはＲ１のいずれか一方が
シアノフェニルである場合、他方はシアノフェニルまた
は４−ピリジルでなければならず；（３）Ｘが５（０）
ｎおよびＲまたはＲが炭素数１〜３のアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ
−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
で２．３．５または６位が置換されたフェニルである場
合、他方は４−ピリジルでなければならず：　（４）　
ＲまたはＲ１の一方が４−ヒドロキシフェニルである場
合、他方はピリジル、ハロゲン、ＣＦ３、炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザ
シクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））でなけれ
ばならず；または＋５１Ｒ’のみをＮ−炭素数１〜３の
アルコキシカルボニル−またはＮ−フェニルカルボニル
−１，４−ジヒドロ−４−ピリジルとすることができる
；または ■、ＸがＣＨ２およびＲまたはＲ１の一方がピリジルで
ある場合、他方は（ａｌモノ置換フェニル（該置換基は
ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ。

炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアル−１
−ル、　炭素数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数
１〜３のアルキルスルホニル、ｌ数１〜３のアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、
ＣＦ３．Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数
５〜６））、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，
２．２−トリハロエトキシから選択される）；ｆｂ）ジ
置換フェニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素
数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−
（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、
２，２．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１
−オキシから選択されるか、または該ジ置換基は一緒に
なってメチレンジオキシ基を形成する）：（ｃ）ジ置換
フェニル（該置換基は同一でなく独立して炭素数１〜３
のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
数１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキル
の炭素数５〜６）から選択される）：または（ｄ）ジ置
換フェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキ
シ、ヒドロキシ、２，２．２−トリハロエトキシまたは
プロプ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方
の置換基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキル
アミノ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１
〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキル
の炭素数１〜３）％アミノまたはＮ−（アザシクロアル
キル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される）か
ら選択される：但し、＋１１　Ｒ１が２−または３−ビ
チジルおよびＲがモノ置換フェニルである場合、該置換
基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭
素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３
のアルキルスルホニル以外から選択され；　（２１Ｒ１
が２−または３−ピリジルおよびＲがジ置換フェニルで
ある場合、該ジ置換基はともにブロモまたはヨード以外
から選択され：　（３）　Ｒが２−１３−または４−ピ
リジルおよびＲ１がモノ置換フェニルである場合、該置
換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、
炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜
３のアルキルスルホニル以外から選択され；および（４
）Ｒが２−１３−または４−ピリジルおよびＲ１がジ置
換フェニルである場合、該置換基はともにブロモまたは
ヨード以外から選択される〕で示される化合物またはＲ
が結合しでいる炭素原子と同一炭素原子に結合したヒド
ロキシ基を有するその水和物またはその医薬上許容され
る塩をそのような動物に投与することを特徴とする。そ
の治療を必要とする動物の５−リポキシゲナーゼ経路伝
達疾患の治療用医薬における式（ＩＡ）の化合物の用途
に関する。

本発明は、また１式（Ｊ）： ［式中、Ｘ３ｇ−１ｓｔ、ｆ、＝ｔ−１ｃＨ２：　　Ａ
はＣＦ２　まｆ、：はＣＨ２ＣＨ２を意味し：Ｂおよび
Ｃは独立しでＨ。

メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジメチルから選択され；
ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂはいずれか一方または
両方の炭素原子上の置換基であり；Ｒ６は（ａｌフェニ
ルまたはモノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜３の
アルカンアミド、ジアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロ
アルキル（アルキルの炭素数５〜６））、ハロゲン、シ
アノ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアル
キルチオ、炭素数１〜４のアルキルまたはＣＦ３　から
選択される）；ｆｂ）ジ置換フェニル（該置換基は独立
して炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のア
ルコキシから選択されるか、または該ジ置換基は一緒に
なってメチレンジオキシ基を形成する）；または［ｃ１
３，４．５−　トリメトキシフェニルから選択される；
但し、ＡがＣＨ２ＣＨ２らびにＢおよびＣがＨである場
合、Ｒ６はフェニルまたはモノ置換フェニル（該置換基
はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜４
のアルキル、ＣＦ３　または炭素数１〜３のアルキルチ
オを意味する）以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明は、また、式（Ｋ）： 〔式中、Ｘ３はＣＨ２またはＳＥＡはＣＨ２またはＣＨ
２ＣＨ２を意味し；ＢおよびＣは独立しでＨ。

メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジメチルから選択され；
およびＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂはいずれか一方
または両方の炭素原子上の置換基であり：Ｒ５は（ａ）
モノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜３のアルカン
アミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１
〜３のアルカンアミド）、アミノ、ヒドロキシ、シアノ
、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−
（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、
ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３の
アルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル。

ＣＦ　　、プロプ−２−エン−１−オキシ、２．２．２
一トリハロエトキシから選択される）；ｆｂｌジ置換フ
ェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキルも
しくは炭素数１〜３のアルコキシから選択されるか、ま
たは該ジ置換基は一緒になっでメチレンジオキシ基を形
成する）；または（ｃ）　３．４．５−トリメトキシフ
ェニルから選択される；但し。

（１）ＡがＣＨ２、ＢおよびＣがＨならびにＸ３がＳで
ある場合、Ｒ５は２−１３−もしくは４−メトキシフェ
ニル、２．４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、４−メチルフェニル、４−プチルフエニル、４
−クロロフェニルマｆ、ニー４−１４−ブロモフェニル
以外であり；および（ＩＩ　）　ＡがＣＨ２ＣＨ２，Ｂ
およびＣがＨならびにＸ３がＳである場合、　Ｒ５ハ４
−　ブロモフェニル、４−１０ロフエニルまたは４−メ
チルフェニル以外である〕でで示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩に関する。

本発明は、また１式（Ｅ）： 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し：Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
；Ｙ４は（ａ）ピリジル；（ｂ）モノ置換フェニル（該
置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、アミン
、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ　　　
炭３　・ 素数１〜３のアルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のア
ルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、Ｎ−（
アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、プ
ロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２．２−トリハ
ロエトキシから選択される）　：　（Ｃ）ジ置換フェニ
ル（該置換基は同一であつでハロゲン、炭素数１〜３の
アルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、アミノ、Ｎ−（
アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２
゜２．２−１−リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１
−オキシ、ヒドロキシから選択されるか、または該ジ置
換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）：
（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基は同一でなく、独立し
て、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ニトロ
、炭素数１〜３のアルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３
のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジ
アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、アミノま
たはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
６））；または（ｅ）ジ置換フェニル（該置換基の一方
は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、２．２．２
−１−リハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オ
キシでなければならず、他方の置換基は独立してハロゲ
ン、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ニトロ、Ｎ−（炭
素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンア
ミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）
、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの
炭素数５〜６））から選択される）から選択される；但
し、ＡがＣＨ２ＣＨ２、ＢおよびＣがＨである場合、Ｙ
４は２．４−ジメトキシフェニルまたは４−アミノフェ
ニル以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明は、また、式（Ｆ）： 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し；Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
：Ｙ２はＮ−（炭素数１〜８のアルカノイル）、Ｎ−（
アルコキシ力ルボニル（アルキルの炭素数１〜８））、
Ｎ−（ベンゾイル）、Ｎ−（フェノキシカルボニル）％
Ｎ−（フェニルアセチル）またはＮ−（ベンジルオキシ
カルボニル）を意味し；イは（ａ）フェニルまたはモノ
置換フェニル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜３のア
ルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４
のアルキル、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素
数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アル
キルの炭素数１〜３）、ＣＦ３．Ｎ−（アザシクロアル
キル（アルキルの炭素数５〜６））％プロプー２−エン
ー１−オキシまたは２．２．２−トリハロエトキシから
選択される）　：　（ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は
同一であってハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシジア
ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザ
シクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２
．２−トリハロエトキシもしくはプロプ−２−エン−１
−オキシから選択されるか、または該ジ置換基は一緒に
なってメチレンジオキシ基を形成する）　：　（ｃ）ジ
置換エニル（該置換基は同一でなく、独立しで、ハロゲ
ン、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素
数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アル
キルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル
（アルキルの炭素数５〜６））；または（ｄ）ジ置換フ
ェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、
ヒドロキシ、２，２．２−トリハロエトキシまたはプロ
プ−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置
換基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミ
ノ、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素
数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アル
キルの炭素数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシクロ
アルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される
）から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明は、また、式（Ｇ）： し 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し；Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
；Ｙ５は（ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル（該置
換基はフルオロ、クロロ。

炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、
ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜ａ　）、ＣＦ
３．　　炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（アザシ
クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、プロプ−
２−エン−１−オキシ、２，２゜２−トリハロエトキシ
から選択される）　；　（ｂ）ジ置換フェニル（該置換
基は同一であってフルオロ。

クロロ、炭素数１〜３のアルコキシ、ジアルキルアミノ
（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシクロアルキ
ル（アルキルの炭素数５〜６））、２．２．２−）リハ
ロエトキシもしくはプロプ−２−エン−１−オキシから
選択されるか、または該ジ置換基は一緒になつでメチレ
ンジオキシ基を形成する）　：　（Ｃ）ジ置換フェニル
（該置換基は同一です＜、独立しで、フルオロ、クロロ
、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（
アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロアル
キルの炭素数５〜６））から選択される）；または（ｄ
）ジ置換フェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のア
ルコキシ、２，２．２−トリハロエトキシマタはプロプ
−２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換
基は独立してフルオロ、クロ０、炭素数１〜３のアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
）またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数
５〜６））から選択される）から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本発明は、また１式（Ｈ）： し 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し；Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂ
はいずれか一方または両方の炭素原子上の置換基であり
：Ｙは（ａ）ピリジル；（ｂ）フェニルまたはモノ置換
フェニル（該置換基は／％ロゲン、炭素数１〜３のアル
コキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜３のアルカンアミド、ジアルキル
アミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ３、Ｎ−（ア
ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選
択される）　：　（ｃ）ジ置換フェニル（該置換基は同
一であって、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭
素数１〜３のアルカンアミド、ジアルキルアミノ（アル
キルの炭素数１〜３）、Ｎ−（７ザシクロアルキル（ア
ルキルの炭素数５〜６））から選択されるか、または該
ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する
）　；　（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基は同一でなく
、独立して。

ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜３のアルカンアミド、炭
素数１〜３のアルコキシ、ジアルキルアミノ（アルキル
の炭素数１〜３）またはＮ　−（アザシクロアルキル（
アルキルの炭素数５〜６））から選択される）；または
（ｅ）ジ置換フェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３
のアルコキシ、ヒドロキシ、　２，２．２−　トリハロ
エトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなけれ
ばならず、他方の置換基は独立してハロゲン、ニトロ、
Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のア
ルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数
１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの
炭素数５〜６））から選択される）から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関す
る。

本明細書で用いでいるように、”式（Ｉ）”なる語は、
式（１）： 〔式中、ＡはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し：Ｂお
よびＣは独立しでＨ，メチル、エチルまたはジメチルか
ら選択され；ＡがＣＨ２ＣＨ２である場合、Ｂはいずれ
か一方または両方の炭素原子上の置換基であり；ＸはＣ
Ｈ２または５（Ｏ）ｎおよびｎは０．１または２を意味
し；Ｒ２およびＲ３は独立して（ａ）ピリジル；（ｂ）
フェニルまたはモノ置換フェニル（該置換基はジアルキ
ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、炭素数１〜３の
アルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキル
の炭素数５〜６））、シアン、２，２．２−　トリハロ
エトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、Ｎ−（炭素
数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミ
ド）、炭素数１〜３のアルカンアミド、アミノ、ヒドロ
キシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のア
ルキル、ハロゲン、ＣＦ　　　炭素数１〜３のアルコキ
シ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
１〜３のアルキルスルホニルから選択される）　：　（
Ｃ）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４
のアルキル、炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、
ニトロ、アミノ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、
Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
）、２，２．２−）リノへロエトキシ、プロプ−２−エ
ン−１−オキシもしくはＮ−（炭素数１〜３のアルキル
）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）から選択される
か、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ
基を形成する）；または（ｄ）　３．４．５−　）リメ
トキシフェニルから選択される：但し、（１）Ｒ３がシ
アノフェニルである場合、Ｒ２はシアノフェニルマタハ
４−ピリジルのいずれかでなければならず；（２）Ｒ２
およびＲ３の一方がヒドロキシである場合、他方はピリ
ジル、ハロゲン、ＣＦ３、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜３のアルキルアミＪ、１　ジアルキルアミノ（
アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロアル
キル（アルキルの炭素数３〜６））；（３１ＸがＣＨ２
である場合、Ｒ２およびＲ３はともにアミノ置換フェニ
ルとすることができる〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩を意味
する。

式（Ｉ）の化合物は全で以下の合成法１または２により
製造できる。

合成法２ 明らかなように式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ
）の化合物は全て式（Ｉ）の範囲に包含される。

合成法１に従って式（Ｉ）の化合物を製造するために必
要な化合物、すなわち式（Ｉｆ）、　（Ｊ）、　（Ｋ）
。

（ＩＶ）、（Ｖ）、　（■）、　（ＩＸ）、　（Ｘ）、
　（ＸＩ）、　（ＸＩＩ）、　（ＸＩＩＩ）。

（ＸＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、商業源から入手で
きるかまたは本明細書に記載した方法によって製造でき
る。

式（Ｉ）の化合物は、つぎの反応により合成法１に従っ
て製造できる。

式（Ｋ）の化合物は、対応する式（ＩＩ）および式（Ｊ
）の化合物から２工程で製造される。式（Ｊ）の化合物
は、塩素化炭化水素または好ましくはアルコール性溶媒
中適当に置換した式（ＩＩ）の７エナシルハライドを対
応する置換２−アミノ−３，４−ジヒドロチアゾールま
たは２−アミノ−５，６−シヒドロー４Ｈ−（１，３）
チアジンで処理することによって製造される。極性溶媒
も有効であることが判明シタ。エーテルまたはヘキサン
のような無極性共溶媒を添加した際沈殿または油としで
分離しうる式（Ｊ）の化合物のハロゲン化水素塩を環状
脱水化が完結するまで水または水性アルコール中で還流
する。塩基水溶液で中和しで対応する式（Ｋ）の化合物
を得る。置換した式（ＩＩ）の化合物は、対応するアセ
トフェノン類を臭素で処理することによりまたは、別法
としで、２−クロロアセチルクロリドおよびＡ　Ｉ　Ｃ
ｌ　３を用いるフリーデル・クラフッ反応するモノまた
はジ置侯ベンゼンをアシル化することによって製造され
る。

反応物が溶解しかつ不活性である有機溶媒中、式（Ｋ）
の６−アリールイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾールまた
はチアジン同族体と２：１の比率の過剰のピリジンおよ
び反応性アシルエステルの両方を反応させて式（ＩＶ）
の化合物を製造する。明らかなようにピリジンとアシル
エステルはその場で反応してアシルピリジニウム試薬を
形成する。所望により、該アシルピリジニウム試薬は別
途溶媒中で製造し、ついで式（Ｋ）の化合物の溶液に加
えることができる。適当な溶媒とじて塩化メチレン、塩
化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン。

トルエンまたは過剰のピリジンが挙げられる。

反応物の混合の間、氷／水浴を用いて、好ましくは５〜
２０℃の間の温度に反応混合物を冷却する。ついで該混
合物を短時間室温に放置し、ついで反応が完結するまで
還流する。反応混合物の一部について高速液体クロマト
グラフィー（行ＰＬＣ）または薄□　層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）を用いて反応混合物を継続的に検定し、
未反応化合物が存在しでいるかどうかを確認する。存在
する場合には、追加のアシルピリジニウム塩を加える。

反応後、生成した式（ＩＶ）の化合物は、常法により反
応混合物から回収でき、単離できる。

室温で非極性有機溶媒中の式（Ｋ）の化合物を臭素で処
理する。得られた式（Ｖ）の臭化水素酸塩を塩基水溶液
で処理して式（Ｖ）の化合物を得る。

式（Ｖ）の化合物から得られるグリニヤール試薬は、約
−８０℃〜約−３０℃の温度で式（Ｖ）の化合物と少な
くとも当モル潰の炭素数１〜５のアルキルリチウム試薬
を反応させることにより製造される。リチウム−ハロゲ
ン交換後、それから有機リチウム化合物を得、マグネシ
ウムハライドエーテラートを過剰に該混合物に加え、該
有機リチウム化合物と反応させる。その間１反応温度は
約＝１０℃以下が望ましいが、約Ｏ℃の温度まで上昇さ
せでもよい。

式（ＩＶ）の化合物は、また１式（Ｖ）の化合物から得
られるグリニヤール試薬と過剰のピリジンおよび選択し
た反応性アシルエステルをエチルエーテルまたは好まし
くはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させるこ
とによって製造できる。該グリニヤール試薬を順次ピリ
ジンおよびアシルエステルと化合させることができ、ま
たは該ピリジニウム塩を別に製造し、ついでグリニヤー
ル試薬の溶液に加えることができる。好ましくは、各グ
リニヤール試薬の１モルに対しピリジン２〜６モルを加
え、ついでアシル化合物を少なくとも１モル当量加える
ことにより行なわれる。

該反応は一１０℃またはそれ以下の温度で行なわれる。

存在するピリジンのモル量に基づいて、最少量である約
５モル％のヨウ化銅（Ｃｕ　Ｉ　）を該反応混合物に加
え、Ｎ−アシル−１，４−ジヒドロピリジン化合物の４
位における該グリニヤール試薬の最後の付加を確実にす
る。

該反応混合物を約２０℃の温度、好ましくは約１５℃よ
り高くない温度まで温めてもよい。反応混合物の一部を
一定期間ごとにとり、ＨＰＬＣまたはＴＬＣを用いで検
定し、未反応のイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールまた
はチアジンの存在を調べる。反応の条件は１通常その他
の点ではグリニヤール合成に関する反応条件として標準
的である。

回収および単離は公知の方法で行なうことができる。

ＡがＣＨ２ＣＨ２である式（ＩＶ）の化合物（チアジン
）用の式（Ｋ）の出発物質は、対応する２−アミノ−５
，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−チアジンと式（Ｉｔ）
の４−置洟ブロモアセトフエノンをベンゼンまたはクロ
ロホルムのような非極性溶媒中で加熱して中間体を形成
し、ついでそれを水中で還流することによって同様の方
法で製造できる。極性溶媒が同様に使用でき、式（Ｊ）
の中間体を還流工程前に単離しでもしなくてもよいこと
も判明した。

該アミノチアジン出発物質は、適当な３−ブロモプロピ
ルアミンをｔ−ブチルイソチオシアネートで処理し、つ
いで臭化水素酸または塩酸とともに還流することにより
製造できる。

ＸがＳ、ＡがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し。

ＢおよびＣが独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ
−ジメチルから選択され、Ｒ３およびＲ２が独立してモ
ノ−、ジーまたはトリー置換フェニルから選択される式
（Ｉ）の化合物は、　（ａ）　Ｒ９またはＲ１０が式（
ＩＢ）のＲ８またはＲ５と同意義である対応する式（Ｉ
Ｘ）の化合物または（ｂ）１１またはＲ１２が式（ＩＢ
）のＲａまたはＲと同意義である対応する式（ＸＩ）の
化合物のいずれかから製造される。

合成法１に従って、第１方法において式（ＩＸ）の化合
物を１当量の対応する１、２−ジハロエタンまたは１．
３−ジハロプロパンおよび炭酸カリウムで処理する。反
応物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で約３時間還流
し、冷却し、水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液
のような塩基でｐＨを１１に調整する。沈殿を水洗し、
塩化メチレンのような溶媒に溶解する。該有機溶液を水
洗し、乾燥し、活性炭処理する。溶媒を除去し、粗生成
物を再結晶するかまたは別法としてクロマトグラフィー
に付し、溶媒を真空下で蒸発させる。

Ｒ９およびＲＩＯが独立して（ａ）フェニルまたはモノ
置換フェニル（該置換基はジアルキルアミノ（アルキル
の炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキ
ルの炭素数５〜６））、炭素数１〜３のアルコキシ、２
，２．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−
オキシ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアル
キルチオ、炭素数１〜３のアルカンアミド、Ｎ−（炭素
数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミ
ド）、ハロゲンまたはＣＦ３　　から選択される）。

（ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜
４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選
択されるか、または該ジ置換基は−緒になっでメチレン
ジオキシ基を形成する）または（ｃ）　ａ、　４．５−
トリメトキシフェニルから選択される、必要な式（ＩＸ
）の化合物は、ジメチルホルムアミド中対応する式（ｖ
ｎｒ）の化合物とチオ尿素を還流することにより製造さ
れる。式（■）の化合物は、通常、還流水性アルコール
溶液中、シアン化物を触媒にする２分子の対応するアリ
ールカルボキシアルデヒドの縮合（ベンゾイン縮合）か
ら製造される。

別法としで、式（ＩＸ）の化合物は、ヒドロキシルアミ
ンと反応して式（ＸＩＩ）のオキシムを得ることにより
式（Ｘ）の対応するエタノンから製造できる。ついで式
（ｘｉ）の化合物をトシルクロリドおよびピリジンで処
理しで式（ｘｍ）のオキシムトシレートを得る。式（ｘ
ｍ）の化合物と強塩基を反応させて式（ＸＩＶ）の２−
アミノエタン−１−オンを得る。これらの化合物を塩酸
で処理し、得られた式（ＸＩＶ）の塩酸塩をチオシアン
酸ナトリウムの水溶液中で還流しで式（ＸｔＶ）の化合
物を式（ＩＸ）のジアリール−２−メルカプトイミダゾ
ール化合物に変換し、それを該反応混合物から沖過し、
アルコールまたはジメチルホルムアミド／水中で再結晶
できる。

Ｒ７およびＲ８が独立して（ａ）フェニルまたはモノ置
換フェニル（該置換基は炭素数１〜３のアルコキシ、２
，２．２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−
オキシ、炭素数１〜４のアルキル。

炭素数１〜３のアルキルチす、炭素数１〜３のアルカン
アミド、ハロゲンまたはＣＦ３から選択される）、　　
（ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜
４のアルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシから選択
されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジ
オキシ基を形成する）。

（ｃ）３，４．５−トリメトキシフェニルから選択され
るか、または（ｄ）Ｒ７およびＲ８がともにＣＮを意味
する式（Ｘ）の必要なエタノンは、　　（ａ）籠！フェ
ニルアセチルクロリドによる対応するベンゼンへのフリ
ーデル・クラフッアシル化％　（ｂ）ｆｉ１ｍベンズア
ルデヒドと置換フェニル酢酸エステルのパーキン縮合か
ら得られる置換スチルベンカルボニルアジドのクルチウ
ス転位、（Ｃ）木酢酸中亜鉛または錫と４〜５時間煮沸
させることによる対応するベンゾインの還元および（ｄ
）置換アリールカルボン酸エステルを用いる置換フェニ
ルアセトニトリルのクライゼン縮合により得られる。

ＸがＳ、ＡがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し。

ＢおよびＣが独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ
−ジメチルから選択され、ＲおよびＲ２が独立してモノ
−、ジーまたはトリー置換フェニルを意味する式（Ｉ）
の化合物の製造のための合成法１の第２の方法においで
は、Ｒ１１’およびＲ１２が独立して（ａ）フェニルま
たはモノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜４のアル
キル、ハロゲン（好ましくは、クロロまたはブロモン、
ＣＦ３、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のア
ルキルチオ、２，２．２−）リハロエトキシ、プロプ−
２−エン−１−オキシ、炭素数１〜３のアルカンアミド
、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
アルカンアミド）から選択される）または（ｂ）ジ置換
フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキル
または炭素数１〜３のアルコキシから選択されるか、ま
たは該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形
成する）から選択される１当量の式（ＸＩ　）の２−へ
ロエタンー１−オンを２〜５当量の対応する置換２−ア
ミノチアゾリンまたは２−アミノ−５，６−シヒドロー
４Ｈ−（１，３）チアジンおよび炭酸カリウムと乾燥ア
セトニトリルのような極性溶媒中室温で１８時間〜５日
間処理する。ついで該生成物を、例えば、溶媒を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレンに溶解し。

５％炭酸す）　ＩＪウムで洗浄し、有機相を真空下で濃
縮し、再結晶するかクロマトグラフィーに付すかしで精
製し、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。ハロゲンがＢｒ
である式（ＸＩ　）の化合物は、好ましくは、対応する
式（Ｘ）の化合物のブロム化により製造される。別法と
しで、式（ＸＩ　）のアルファークロロ化合物は、４ｇ
の該ベンゾインをチオニルクロリド４ｍＱと加熱するこ
とにより対応する式（■０の化合物から製造される。

別法として、ＸがＣＨ２またはＳである場合、１当量の
式（ＸＩ　）の２−ハロエタノンを１当景の対応する置
換２−アミノチアゾリンまたは２−アミノ−４，５−ジ
ヒドロ−（１，３）チアジン（ＸがＳである場合〕また
は２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジン（
ＸかＣＨ２である場合）とクロロホルムまたはトルエン
のような非極性溶媒中室温で約４〜２４時間処理する。

溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水または水性アルコー
ルのような極性溶媒中で約１５時間まで還流する。

該溶液を５％炭酸す）　＋Ｊウム水溶液で処理し、塩化
メチレンで抽出する。有機相を真空下で濃縮し。

再結晶するかクロマトグラフィーに付して所望の式（Ｉ
）の生成物を得る。

ＸがＳ％ＡがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し、Ｂお
よびＣが独立しでＨ，メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジ
メチルから選択され、ＲまたはＲ３の一方がピリジル、
他方がモノ−、ジーまたはトリー置換フェニルを意味す
る式（Ｉ）の化合物は、ジメチルホルムアミド中適当な
炭素数２〜３のジハロアルカンおよび１当量の水素化ナ
トリウムでアルキル化し、ついで炭酸カリウムを加え、
その後加熱して環化し、氷水を加えで沈殿することによ
り対応する式（ＩＸ）の化合物から製造される。得られ
た２種の異性体である式（Ｉ）の６−アリール−５−ピ
リジルおよび５−アリール−６−ピリジル化合物をクロ
マトグラフィーに付しで分離する。

式（ＩＸ）の化合物は、対応する（ａ）式（Ｖｌ［）の
２−ヒドロキシエタノンまたは（ｂ）式（ＸｒＶ）の２
−アミノエタノンのいずれかから製造される。Ｒ９また
はＲＩＯの少なくとも一方がピリジルを意味り、、他方
が（ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル（該置換基は
炭素数１〜３のアルコキシ、２．２．２−トリハロエト
キシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭素数１〜４の
アルキル、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３
のアルカンアミド。

ハロゲンまたはＣＦ３から選択される）、（ｂ）ジ置換
フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキル
もしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択されるか、
または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を
形成する）、　　（Ｃ）３，４．５−トリメトキシフェ
ニルまたは（ｄ）ピリジルから選択される式（ＩＸ）の
化合物は、前記式（ＩＸ）の置換ジフェニル化合物の場
合と同じ方法で対応する式（ＶＩＩ［）の化合物から製
造される。Ｒ９またはＲ１０の一方が４−ピリジルであ
る式（ＶＩＩ［）の化合物は、ｔ−ブタノール中４−ピ
リジンカルボキシアルデヒドシアノヒドリンベンゾエー
トおよび置換ベンズアルデヒドを水素化ナトリウムまた
は水素化カリウムで処理することにより製造される。

別法として、式（ＩＸ）のピリジル含有化合物は。

前記の方法により順次式（Ｘ）の化合物を対応する式（
ｘｎ　）　、式（ｘｍ）および式（ＸＩＶ）　（７）化
合物に変換することにより対応する式（Ｘ）のエタノン
から４工程で製造できる。Ｒ７およびＲ８の少なくとも
一方がピリジルを意味し、他方が独立しＵ（ａｔフェニ
ルまたはモノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜３の
アルコキシ、　２，２．２−　トリハロエトキシ、プロ
プ−２−エン−１−オキシ、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルカン
アミド、ハロゲンまたはＣＦ　３　　から選択される）
、（ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１
〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから
選択されるか。

または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を
形成する）または（ｃ）　３．４．５−　トリメトキシ
フェニルから選択される必要な式（Ｘ）のエタノンは、
好ましくは置換フェニルアセトニトリルと２−１３−ま
たは４−ピコリン酸のクライゼン縮合により、または別
法としＣピコリルナトリウムまたはリチウムと適当な置
換安息香酸エステルの反応により製造される。

Ｒ２およびＲ３がともにピリジルおよびＸかＳを意味す
る式（Ｉ）の化合物は、該アリール基がともに置換フェ
ニルである対応する式（■）、式（ＩＸ）および式（Ｉ
）の化合物についての前記の方法により対応する式（■
）の２−ヒドロキシエタン−１−オンと対応する式（Ｉ
Ｘ）の化合物から２工程で製造される。前駆体である式
（■）のジピリジル化合物は、４−ピリジンカルボキシ
アルデヒドの縮合においてチオ尿素を加えなければなら
ない以外は前記の対応する式（〜ののジフェニル化合物
の場合と同様にしてベンゾイン縮合により製造される。

Ｒが４−ピリジルおよびＲ３が置換フェニルである式（
Ｉ）の化合物は、好ましくはそれらの対応する式（Ｋ）
および式（ＩＶ）の化合物から２工程で製造される。Ａ
がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を意味し、ＢおよびＣが独
立しでＨ、メチル、エチルまたはジメチルから選択され
、Ｘ２がＮ−Ｚ−カルボニル−１，４−ジヒドロ−４−
ピリジル、２が炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８
のアルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたは
ベンジルオキシおよびＸｌが（ａ）フェニルまたはモノ
置換フェニル（該置換基は炭素数１〜３のアルコキシ、
ハロゲン、ＣＦ３、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素
数１〜４のアルキル、Ｎ−（アザシクロアルキル（アル
キルの炭素数５〜６））、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキ
ル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキル
アミノ（アルキルの炭素数１〜３）、シアノ、２，２．
２−１−リハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキ
シから選択される）または（ｂ）ジ置換フェニル（該置
換基は独立して炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数
１〜３のアルコキシから選択されるか、または該置換基
は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）を意味
する式（ＩＶ）の化合物は、対応する式（Ｋ）の化合物
から製造される。第１工程においで、式（Ｋ）の化合物
を５〜２５℃で塩化メチレンのような該反応物を溶解し
かつ不活性な溶媒中ピリジンおよびアルキルクロロホ会
ト（好ましくはエチルクロロホーメート）のようなアシ
ルハライドまたはベンゾイルクロリドのようなアリール
カルボニルハライドで処理し、対応する式（ＩＶ）の化
合物を得る。第２工程においで、式（ＩＶ）の化合物で
あるＮ−アシルジヒドロピリジン生成物を脱アシル化し
、還流しでいるデカリン、テトラリンまたはｐ−シメン
中硫黄のような温和な酸化剤または好ましくはｔ−ブタ
ノール中酸素および過剰のカリウムｔ−ブトキシドのい
ずれかで芳香族化する。

２．２．２−　）　ＩＪハロエトキシフェニルおよびプ
ロプ−２−エン−１−オキシフェニルが置換した式（Ｉ
）、式（Ｋ）および式（Ｖ）の化合物は、つぎのよの うにそれぞれトリフルオロメタンスルホン＠、、２．２
゜２−　）　ＩＪハロアルキルエステルおよび２−プロ
ペニルプロミドで対応する式（Ｉ）、式（Ｋ）および式
（■）のヒドロキシフェニル化合物をアルキル化するこ
とにより製造される。窒素雰囲気下、０℃以下で１当量
の該ヒドロキシフェニル化合物をテトラヒドロフラン中
の水素化ナトリウムに加える。

０．５時間後、３当量の該トリフルオロメタンスルホン
酸のエステルを滴下する。該懸濁液を氷水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出し、ついで洗浄し。

乾燥し、溶媒を蒸発させる。１当量の該ヒドロキシフェ
ニル化合物にジメチルホルムアミド中の約１当量の該２
−プロペニルプロミドを加える。温度を５５℃以下に維
持しつつ水素化ナトリウムを加える。該プロミドをさら
に少量加え、該反応物を６０〜７５℃で１時間加熱する
。反応混合物を冷却し、水を加え、１０％水酸化ナトリ
ウムを用いでｐＨを１１に調整する。ついで、それを塩
化メチレンで抽出し、桁製する。

式（Ｉ）、式（Ｋ）および式（Ｖ）のヒドロキシフェニ
ル化合物は、対応するメトキシフェニル化合物を還流酢
酸中ＨＢｒで処理するか、または塩化メチレン中Ｂ　Ｂ
　ｒ　３　　で処理することにより製造される。

炭素数１〜３のアルカンアミドおよびＮ−（炭素数１〜
３のアルキル）−（炭素数１〜′３のアルカンアミド）
フェニルが置換したアセトフェノンおよびいくつかの場
合には式（Ｋ）および式（Ｉ）の化合物は、対応するア
ミンおよび炭素数１〜３のアルキルアミ／化合物をピリ
ジン中のアルカン酸無水物または塩化物でアシル化する
ことにより製造される。Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル
）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）フェニルカルボ
キサルデヒド、置換した式（Ｋ）および式（Ｉ）の化合
物のもう１つの製造は、ジメチルホルムアミド中の水素
化ナトリウムおよび炭素数１〜３のアルキルプロミドま
たはアイオダイドを用いる対応する（炭素数１〜３のア
ルカンアミド）フェニルカルボキサルデヒド、置換した
式（Ｋ）および式（Ｉ）の化合物のアルキル化を用いる
。

アミノフェニルが置換した式（Ｋ）および式（Ｉ）の化
合物は、還流６Ｎ鉱酸中での対応する炭素数１〜３のア
ルカンアミド化合物の加水分解により製造される。

Ｎ−（炭！数１〜３のアルキルアミノ）フェニルが置換
した式（Ｋ）１式（Ｖ）および式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは前記のアミノフェニル置換化合物の場合と同様
に対応するＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数
１〜３のアルカンアミド）化合物の酸触媒加水分解また
はテトラヒドロフラン中ボランまたはボラン−ジメチル
スルフ゛イド錯体を用いる対応する（炭素数１〜３のア
ルカンアミド）フェニルの式（Ｋ）　、式（Ｖ）または
式（Ｉ）の化合物の還元により製造される。

Ｎ、Ｎ−（ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
））フェニルが置換した式（Ｋ）および式（Ｉ）の化合
物はまた前記のＮ−（炭素数１〜３のアルキルアミノ）
フェニル置換化合物の場合と同様にボランを用いた対応
するＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３
のアルカンアミド）化合物の還元により製造される。

Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
）フェニルが置換した式（Ｋ）および式（Ｉ＋の化合物
はまたジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中ジブ
ロモブタンまたはジブロモペンタンおよび無水炭酸カリ
ウムを用いる対応するアミノフェニル化合物のシクロジ
アルキル化により製造される。

Ｘが５（０）　　およびｎが１または２である式（Ｉ）
の化合物は、１または２当量の有機過酸を用いる酸化に
より製造される。

ＲおよびＲ２の少なくとも一方がピリジル、Ｘが５（ｏ
）ｎおよびｎが２である式（Ｉ）の化合物は、好ましく
は２／３当量の過マンガン酸カリウム水溶液を用いるＸ
が５（Ｏ）ｎおよびｎか１である式（Ｉ）の化合物の酸
塩１当量の酸化、ついで二酸化イオウを用いる生じた二
酸化マンガンの溶解により製造される。

Ｘが５（Ｏ）ｒｌ、ｎが１または２ならびにＲおよびＲ
３の少なくとも一方がアミノフェニル（アルキルの炭素
数１〜３）、ジアルキルアミノフェニル（アルキルの炭
素数１〜３）、またはＮ−（アザシクロアルキル（アル
キルの炭素数５〜６））である式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは中間前駆体である式（Ｉ）のアルカンアミドフ
ェニル化合物を酸化剤（前記のＸが５（ｏ）ｎおよび。

が１または２である式（ＩＡ）の化合物の製造の場合と
同様）で処理し、ついで該アルカンアミドを１級または
２級アミンに加水分解することにより製造される。

ついで、該１級または２級アミンをさらに前記と同様に
アルキル化してｎが１または２である３級７　ミ７５（
０）、、化合物を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物はまたもう１つの合成法２により製造
できる。

式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）および式（Ｈ）の化合物
は全てＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物の製造の中間
体として有用である。必要な式（Ａ）、式（Ｂ）、式（
Ｃ）および式（Ｄ）の化合物は全て商業源から入手しう
るか、本明細書に示したような公知の方法で製造できる
。

ＢおよびＣがＨ１メチル、エチルまたはｇｅｍ　−ジメ
チルである式（Ｂ）の化合物は、ジメチル硫酸を用いる
ＢおよびＣが前記と同意義である対応する式（Ａ）の２
−ピペリドンまたは２−ピロリドンのＯ−アルキル化に
より製造できる。必要な式（Ａ）の化合物は商業的に入
手しうるか、公知方法により製造される。ＢおよびＣが
前記と同意義である式（Ｃ）の化合物は、無水エタノー
ル中対応する式（Ｂ）の化合物を塩化アンモニウムで処
理することにより製造できる。ＢおよびＣがＨである式
（Ｃ）の化合物は、好ましくはそのハロゲン化水素塩と
して製造され、濃水酸化ナトリウム水溶液、好ましくは
炭素数１〜２のアルコール中のナトリウムアルコキシド
（アルキルの炭素数１〜２）１当量で塩基に遊離し、真
空下で溶媒を蒸発させる。Ｙ３がＢｒおよびＹか前記式
（Ｈ）と同意義である式（Ｄ＋の化合物は、商業的に入
手できるかもしくは対応する置換アセトフェノンを塩化
メチレン、クロロホルムまたは酢酸中１当量の臭素で処
理するか、または別法としてクロロホルム／酢酸エチル
中具化銅（ＩＩ）の懸濁液と反応させることにより製造
される。必要なアセトフェノン類は商業的に入手できる
か公知方法により製造できる。別法として、ハ 〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルコキシから選
択される）または（ｂ）　３．４−ジ置換フェニル（該
置換基は同一であって炭素数１〜３のアルコキシ、メチ
レンジオキシから選択されるか、または該置換基は独立
してハロゲンまたは炭素数　１〜３のアルコキシから選
択される）である式（Ｄ）の化合物は、２−クロロアセ
チルクロリドおよび塩化アルミニウムを用いるフリーデ
ル・クラフッ反応により対応するモノ−またはジー置換
ベンゼンをアシル化することによって製造できる。

好ましくは、式（Ｅ）の化合物は、その対応する式（Ｈ
）の化合物から製造される。式（Ｈ）の化合物は、式（
Ｅ）の化合物の製造の中間体として有用である。式（Ｈ
）の化合物は、２−ハロアセトフェノンまたは２−１３
−もしくは４−ブロモアセチルピリジンのような置換し
た式（Ｄ）の化合物の溶液を中性の好ましくは非極性溶
媒中温度を２５℃またはそれ以下に維持しつつ１モル当
量の対応する式（Ｃ）の化合物で処理することにより製
造される。

得られた式（Ｈ）の塩酸塩の結晶を水中で還流すること
により式（Ｅ）の化合物に変換する。式（Ｅ）の化合物
は、ＸがＣＨ２である場合、式（Ｉ）の化合物の製造の
中間体として有用である。別法として、式（Ｅ）の化合
物は、２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペリジ
ンの溶液を式（Ｄ）の置換２−プロモアセトフエノンと
ジメチルホルムアミドまたはエタノールのような極性有
機溶媒中または非極性塩素化炭化水素中のいずれかで処
理し、ついで溶媒の全部または大部分を除去し、残渣を
水溶液中で還流することにより製造される。

ＸカＣＨ２、Ｒカフェニルまたは置換フェニルおよびＲ
が４−ピリジルである式（Ｉ）の化合物は、好ましくは
２工程で製造される。第１工程においては、好ましくは
２０〜２５℃で該反応物を溶解し、かつ、不活性な有機
溶媒中、対応する式（Ｅ）の化合物を過剰のピリジンお
よびアセチルプロミド、ペンソイルクロリド、ベンジル
クロロホーメートまたは好ましくはエチルクロロホーメ
ートのようなアシルハライドまたはハロアシルエステル
と処理し、式（Ｆ）の化合物を形成する。ｉアシル基は
炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、
フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシ
を包含しうる。明らかなように、ピリジンとアシルエス
テルは反応して、その場でアシルピリジニウム試薬を形
成する。所望により、該アシルピリジニウム試薬は別に
溶媒中で製造し、ついで式（Ｅ）の化合物の溶液に加え
ることができる。好適な溶媒としては塩化メチレン、塩
化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、トルエンまたは
過剰のピリジンが挙げられる。

該反応混合物は、要すれば、室温に維持するため該反応
物を混合している間、氷／水浴を用いて冷却する。つい
で、反応が完結するまで該混合物を室温で４８時間まで
攪拌する。反応混合物の一部について高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（
ＴＬＣ）を用いて該反応混合物を継続的に測定し、未反
応の式（Ｅ）の化合物が存在するかどうかを確認する。

存在する場合は、さらにアシルピリジニウム塩を加える
。他の反応の条件は当該分野における標準的なものであ
る。反応後、得られた化合物を公知の方法により該反応
混合物から回収し、単離することができる。式（Ｆ）の
化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造の中間体として有用
である。第２工程においては、式（Ｆ）の化合物である
ジヒドロピリジン生成物を脱アセチル化し、還流デカリ
ン、テトラリン、ｐ−シメンまたはキシレン中硫黄を用
い、または好ましくは酸素ガスとともにｔｅｒｔ−ブタ
ノール中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて１５分
間還流して芳香族化し、対応する式（Ｉ）Ｌ（７）！−
化合物を得る。

ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の４−ピリジル化合物を製造
するために用いられる同じ式（Ｅ）の化合物は、類似の
式（Ｉ）の２−ピリジルおよび３−ピリジル化合物の製
造に用いられる。塩化メチレン中２０〜２５℃で約０．
５時間、１当量の式（Ｅ）の化合物を１当量の臭素で処
理し、ついで５％炭酸カリウムを加え、有機相を真空下
で濃縮して３−ブロム化を行ない、式（Ｇ）の３−ブロ
モ−２−（置換フェニル）−６，７−シヒドロー（５Ｈ
）−ピロロ〔１，２−ａ）イミダゾールおよび３−ブロ
モ−２−（置換フェニル）　−５，６，７，８−テトラ
ヒドロイミダゾ（１，２−ａ）ピリジン化合物を得る。

式（Ｇ）の化合物は式（Ｉ）の化合物の製造の中間体と
して有用である。これらの式（Ｇ）の化合物をテトラヒ
ドロフラン中ｎ−ブチルリチウム（ｎ　−ＢｕＬｉ　）
で処理し、ハロゲン−金属交換によりその３−リチオ誘
導体を得る。ＭｇＢｒｐ　　またはＺｎＣ１２を用いた
対応するマグネシウムまたは亜鉛化合物への該３−リチ
オ化合物の金属交換は、二座ｐａ（ＩＩ）触媒であるＰ
ｄＣ１２（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタ
ン）触媒の存在下、２−または３−ブロモピリジンに対
して良好な結合を付与する。別法として、この二座Ｐｄ
　（ＩＩ）　　触媒または対応するＮ１（ＩＩ）Ｃ１２
−（１，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン）触
媒を用いて、式（Ｇ）の化合物を２または３−金属化ピ
リジンに結合してもよい。これらの方法のいずれかによ
り、Ｒが２−ピリジルまたは３−ピリジルである式（Ｉ
）の化合物を得る。

前記の式（Ｖ）の化合物から製造したグリニヤール試薬
とＮ−アシルピリジウム塩の反応についての方法により
、式（Ｇ）の化合物から製造したグリニヤール試薬をＮ
−アシルピリジウム塩に加えることにより式（Ｆ）の化
合物を製造することができる。該グリニヤール試薬は、
前記の式（Ｖ）の化合物からの類似のグリニヤール試薬
の製造法により、式（Ｇ）の化合物から製造される。

ＸがＣＨ２、Ｒ２が置換フェニルまたは２−１３−　も
しくは４−ピリジルおよびＲ３が２−１３−または４−
ピリジルである式（Ｉ）の化合物の位置異性体は、Ｙ４
が２−１３−または４−ピリジルである式（Ｅ）の化合
物から得られる。Ｙ４が２−１３−または４−ピリジル
である式（Ｅ）の化合物は、前記の式（Ｅ）の他の化合
物を製造するのに用いた方法により式（Ｄ）の２−１３
−または４−ブロモアセチルピリジン臭化水素酸塩を２
〜３当量の２−イミノピロリジンまたは２−イミノピペ
リジンと処理することにより製造される。３−ブロム化
により対応する式（Ｇ）の化合物を得る。ｎ　−ＢｕＬ
　ｉを用いたハロゲン−金属交換を介する式（Ｇ）の化
合物の金属化、ＭｇＢｒ２を用いた金属交換および前記
の二座ホスフィン−パラジウムまたはニッケル錯体の存
在下置換ブロモベンゼンまたは２−１３−もしくは４−
ブロモピリジンへの結合により、式（Ｉ）の所望の位置
異性体および式（１）のビス（ピリジル）化合物を得る
。別法として、前記の触媒を用いて、金属化ピリジンま
たは置換ベンゼンを式（Ｇ）の化合物に結合してもよい
。

ＸがＣＨ２、Ｒ３またはＲ２が炭素数１〜３のアルキル
スルフィニル置換フェニルである式（Ｉ）の化合物は、
不活性溶媒中１当量の対応する式（Ｉ）の化合物（式中
、Ｒ３またはＲ２は炭素数１〜３．のアルキルメルカプ
トフェニル）をメルカプト基当り１当量の酸化剤（好ま
しくは、３−クロロ過安息香酸）で処理することにより
製造される。ＸがＣＨ２、Ｒ３またはＲ２が炭素数１〜
３のアルキルスルホニル置換フェニルである式（Ｉ）の
化合物は、水性溶液中１当量の対応する式（Ｉ）のスル
フィニル化合物（アルキルの炭素数１〜３）をスルフィ
ニル基当り２／３当量の過マンガン酸カリウムで処理す
ることにより製造されろ。過マンガン酸カリウムを全部
加えた後、二酸化イオウを該ｍ液に通して、沈殿してい
るいずれもの二酸化マンガンを溶解する。

得られた溶液をクロロホルトで抽出し、乾燥し、蒸発し
、残渣を５０％水性アルコールから再結晶して所望の生
成物を冑る。

炭素数１〜３のアルカンアミドおよびＮ−（炭素数１〜
３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）フ
ェニルが置換したアセトフェノンならびにいくつかの場
合には式（Ｅ）および式（Ｉ）の化合物は、ピリジン中
アルカン酸無水物または塩化物で対応するアミンおよび
炭素数１〜３のアルキルアミノ化合物をアシル化するこ
とにより製造される。Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）
−（炭素数１〜３のアルカンアミド）フェニルが置換し
た式蛇）および式（１）の化合物のもう１つの製造は、
ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウムおよび炭素数
１〜３のアルキルプロミドまたはアイオダイドを用いた
対応する炭素数１〜３のアルカンアミド置換化合物のア
ルキル化である。

アミノフェニルが置換した式（Ｅ）および式（１）の化
合物は、６Ｎ鉱酸還流下に対応する炭素数１〜３のアル
カンアミド化合物を加水分解するか、対応するニトロ化
合物を接触還元することによるいずれかで製造される。

Ｎ−（炭素数１〜３のアルキルアミノ）フェニルが置換
した式（Ｅ）、式（Ｇ）および式（Ｉ）の化合物は、好
ましくは、それぞれ前記のアミノフェニル置換化合物に
ついてと同様にして製造される対応する式（Ｅ）、式（
０および式（１）のＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−
（炭素数１〜３のアルカンアミド）化合物の酸触媒加水
分解によって、または、別法として、（ａ）テトラヒド
ロフラン中ボランまたはボラン−硫化ジメチル錯体を用
いる対応する炭素数１〜３のアルカンアミド化合物の還
元もしくは（ｂ）フォノ・ブラウン反応でブロムシアン
を用いる対応するＮ、Ｎ−（ジアルキルアミノ（アルキ
ルの炭素数１〜３））フェニルが置換した式（２）およ
び式（Ｉ）の化合物の開裂のいずれかによって製造され
る。

さらに、Ｎ、Ｎ−（ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
数１〜３））フェニルが置換した式１１Ｅ）および式（
Ｉ）の化合物は、式（転）および式（Ｉ）の対応するＮ
−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアル
カンアミド）化合物のいずれかを前記のＮ−（炭素！ｆ
Ｈ〜３のアルキルアミノ）フェニル置換化合物について
と同様にしてボランで還元することによって製造される
。

別法として、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭
素数５〜６））フェニルが置換した式（２）および式（
Ｉ）の化合物は、ジメチルホルムアミドのような不活性
溶媒中ジブロモブタンまたはジブロモペンタンおよび無
水炭酸カリウムを用いる対応するアミノフェニル化合物
のシクロジアルキル化によって製造できる。

Ｙ　が２．２．２−　）　ＩＪハロエトキシまたはプロ
プ−２−エン−１−オキシ置換フェニルである式（２）
の化合物は、先に式（Ｋ）の化合物について記載したよ
うに、それぞれ、トリフルオロメチルスルホン酸の２．
２．２−　トリフルオロエチルエステルまたはアリルプ
ロミドを用いる適当な式（Ｅ）のフェノールのアルキル
化によって製造される。適当に置換した式（Ｅ）および
式（１）のモノおよびジヒドロキシフェニル化合物は、
それぞれ、それらの対応する置換メトキシ誘導体を酢酸
中ＨＢｒで処理することにより、または好ましくは一６
０℃で塩化メチレン中ＢＢｒ３で処理し、ついで室温に
戻し、水を加え、粗生成物を沖過することによって得ら
れる。

医薬上許容される塩およびその製造は公知である。本発
明に有用な式（Ｉ）、（６）、（Ｊ）および（■の化合
物の医薬上許容される塩としては、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩およびリン
酸塩が挙げられるが、これら１（限定されるものではな
い。式（Ｉ）の化合物の好ましい医薬上許容される塩と
しては、塩酸塩および臭化水素酸塩が挙げられ、そのよ
うな塩は公知の方法により製造できる。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは共有結合型水和物を形成
でき、すなわち、Ｒ３がピリジル以外であり、Ｒ２が２
−または４−ハロ、ＣＦ３またはシアノ置換フェニルお
よびＸがＳである式（Ｉ）の化合物は、ＯＨ基がＲ３の
結合している炭素原子に結合しおよびＨがＲ２の結合し
ている炭素原子に結合している共有結合型水和物を形成
する。そのような水和物の製造は、式： Ｒ１ Ｈ 〔式中、Ｒ１は４−置換フェニル（該置換基は、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ、クロロ、ブロ
モまたはトリフルオロメチルから選択される）；および
Ｒ２は４−置換フェニル（該置換基は電子吸引基、特に
フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル）
を意味する〕で示される化合物のベンダーら（Ｂｅｎｄ
ｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）、米国特許第４１５３７０６号に
開示されている。少なくともベンダーらによって開示さ
れた化合物のいくつかは、後記実施例の検定によって測
定されるような５−リポキシゲナーゼ抑制活性を有する
。

したがって、式（Ｉ）の化合物の範囲は、５−リポキシ
ゲナーゼ経路抑制活性を有する、または、５−リポキシ
ゲナーゼ経路抑制活性を有する式（Ｉ）の他の化合物を
製造するのに有用なベンダーらが記載したような水和物
を包含する。

式（ＩＡ）の化合物のいくつかは、アラキドン酸代謝の
シクロオキシゲナーゼ経路を抑制するのに有用であるこ
とが知られている。式（ＩＡ）の化合物が全て、５−リ
ポキシゲナーゼ経路を抑制する酸 ことによりアラキト今岱謝の５−リポキシゲナーゼ経路
によって伝達される病態の治療に有用であることが今回
発見された。式（ＩＡ）は、そのような化合物が新規で
あるか否かを問わず５−リポキ、シゲナーゼ抑制剤とし
て活性な全ての化合物を包含する。式（ＩＡ）の化合物
が５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤またはシクロオキ
シゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼ経路の二元的抑
制剤であるという発見は、ｉｎ　ｖｉｖｏ　　にて組織
炎症に対する式（ＩＡ）の化合物の効果および実施例に
記載されている検定においてｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける
炎症細胞によるシクロオキシゲナーゼ産生物および５−
リポキシゲナーゼ産生物の産生に基ついている。

要約すると、そのような検定は、式（Ａ）の化合物が、
マウス（カラギーナン誘発腹膜炎）およびラット（アラ
キドン酸によって誘発された空気嚢炎症）における炎症
病変への多形核白血球の浸潤を抑制することを示してい
る。加えて、式（ＩＡ）の化合物は、マウス耳およびラ
ット足踏モデルにおけるアラキドン酸−誘発炎症におい
て抗炎症活性を示す。シクロオキシゲナーゼ抑制剤であ
るインドメタシンは、これらの検定において炎症または
細胞浸潤を減少させない。シクロオキシゲナーゼ起因産
生物によって引き起される炎症疾患における式（ＩＡ）
の化合物の抗浮腫作用に関する以前の観察とともにこれ
らのデータは、式（ＩＡ）の化合物がアラキドン酸代謝
の５−リポキシゲナーゼ経路のみまたは５−リポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ経路の両方のいずれ
かを抑制することを示している。式（ＩＡ）の化合物の
５−リポキシゲナーゼ経路抑制作用は、そのような化合
物が（ａ）ＲＢＬ−１細胞によるロイコトリエンＢ　（
ジーＨＥＴＥ　）および５−ＨＥＴＥ産生のような５−
リボキシゲナーゼ産生物の産生を減じ、（ｂ）ヒト卓抜
白血球によるＬＴＣ４の産生を減じるということ、およ
び（Ｃ）式（ＩＡ）の化合物で処理したマウスから取っ
た腹膜滲出物細胞がｉｎ　ｖｉｔｒｏでＬＴＢ４産生能
力の減少を示すということを明らかにすることにより確
認された。

アラキドン酸代謝物の異常生理学的役割は、最近の集中
的研究の焦点になっている。よく記載されているプロス
タグランジン類の炎症作用（すなわち、通常の炎症作用
）に加えて、アラキドン酸のりポキシゲナーゼ産生物に
ついての同様の作用のより最近の記載は、炎症の伝達物
としてのこれらの産生物に関心を広げた。ＬＴＢ４につ
いての強力な走化性および疼痛活性の発見の報告ならび
に毛細管浸透における公知のＬＴＣ４およびＬＴＤ４−
伝達増加は、炎症疾患液および細胞相両方における薬理
学的関与の標的として彼らの思考を導いた。

数種の炎症モデル系の薬理学は、細胞浸潤を減少させる
コルチコステロイド類の有効性を立証した。これらの結
果およびコルチコステロイド類がシクロオキシゲナーゼ
およびリポキシゲナーゼ産生物の両方の産生を抑制する
という観察は、選択的シクロオキシゲナーゼ抑制剤が炎
症部位への細胞浸潤を確実に抑制しないのでそのような
二元的抑制剤が液および細胞相の炎症応答を共に効果的
に減少させうることを示唆している。前記にて概説した
観察は、アラキドン酸代謝の二元的抑制剤がシクロオキ
シゲナーゼのみの抑制剤より有効な抗炎症剤であること
を適切に示している。最適条件下で、選択的リポキシゲ
ナーゼ抑制活性を有する薬剤は、シクロオキシゲナーゼ
抑制剤の潰瘍誘発傾向またはコルチコステロイド類の毒
性を合わせ持っていない。

最近の臨床データはまた種々の炎症疾患におけるアラキ
ドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路抑制剤の使用を
支持している。これらは、リューマチ性関節炎、炎症性
腸疾患、乾解、・痛風、心筋梗塞症、臓器移植拒否症、
組織損傷、喘息および多発性硬化症のような中枢神経系
の炎症反応を包含する。

５−ＨＥＴＥ、ＬＴＢ４　および／またはＬＴＣ４とし
て知られる５−リポキシゲナーゼ産生物を抑制するそれ
らの能力によって証明されるようなそれらの強力な５−
リポキシゲナーゼ経路抑制活性のために好ましい式（Ｉ
Ａ）の化合物を以下の表Ａに示す。表Ａの全ての化合物
について、ＢおよびＣは水素を意味する。

本発明は、また、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量
の式（Ｉのの化合物またはその医薬上許容される塩およ
び医薬上許容される担体または希釈剤からなることを特
徴とする医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の活性化合物は、治療有効量（すなわち５−リ
ポキシゲナーゼ経路抑制量）の式（１）の化合物（“活
性成分“）と標準医薬担体または希釈剤を常法により組
み合せることによって製造した通常の投与形態で投与さ
れる。これらの方法としては、所望の製剤に適するよう
に該成分を混合し、造粒しおよび打錠または溶解するこ
とが挙げられる。

５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（ＩＡ）の化
合物を含有する得られた医薬組成物も本発明の範囲内で
ある。

用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれか
とすることができる。固体担体の例としては、乳糖、白
陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など
が挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ビー
ナツツ油、オリーブ油、水などが挙げられる。同様に、
担体または希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリ
ンまたはジステアリン酸グリセリンの単独またはワック
スとの併用のような公知の遅延性物質を包含することが
できる。

広範囲の医薬形態を用いることができ、る。例えば、固
体担体を用いる場合、該製剤は粉末またはペレット形態
でハードゼラチンカプセルに入れまたはトローチもしく
はロゼンジの形態で錠剤化できる。固体担体の量は広範
囲に亘るが、好ましくは、約２５■〜約１２である。液
体担体を用いる場合、該製剤はシロップ、エマルジョン
、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射
液または非水液体忍濁液の形態である。

安定な水溶性投与形態を得るため、式（Ｉ）の化合物の
医薬上許容される酸付加塩をコハク酸または好ましくは
クエン酸の０．３　Ｍ溶液のような有機酸または無機酸
の水溶液に溶解させる。

好ましくは、それぞれの非経口投与単位は、約５０■〜
約５００キの量の活性成分を含有する。

好ましくは、それぞれの経口投与単位は、約１００〜〜
約１０００■の量の活性成分を含有する。

本発明は、５−リポキンゲナーゼ経路伝達疾患に罹患し
ている動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれを加
えた５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要と
する場合、５−リポキシゲナーゼ経路抑制有効量の式（
ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩をそのよ
うな動物に投与することからなるその治療を必要とする
ヒトおよび他の哺乳類を含む動物の　　　　　　　　゛
側毎倍壬妊÷−＠−４　　　　、Ａ ５−リポキシゲナーゼ経路によって伝達される病態の治
療に用いられる式（ＩＡ）の化合物に関す本「治療」な
る語は、予防または治療療法のいずれか全意味する。「
伝達」なる語は、それによって発症または悪化すること
を意味する。不発明はまた５−リポキシゲナーゼ経路抑
制有効量の式（ＩＣ）の化合物またはその医薬上許容さ
れる１全すューマチ注関節炎に罹患している動物に投与
することからなるその治療全必要とするヒトおよび他の
哺乳類全台む動物のリューマチ性関節炎の治療に用いる
式ＬＩＣ）の化合物に関する。式（ＩＡＪの化合物は、
５−リポキシゲナーゼ経路を抑制するのに充分な量でリ
ューマチ性関節炎以外のまたはそれｆ：加えた５−リポ
キシゲナーゼ経路伝達病態の治療を必要とする動物に投
与される。式（ＩＣ）の化合物は、５−リポキシゲナー
ゼ経路を抑制するのに光分な量でリューマチ性関節炎の
治療を必要とする動物に投与される。そのような式ＣＩ
Ａ）または１１．Ｉｃ）の化合物は、常法によυ式ＣＩ
Ａ）または（ＩＣ）の化合物と通常の医薬上許容される
担体または希釈剤を組合わせることによって製造される
通常の投与形態でそのような動物に投与できる。明らか
なように、医薬上許容される担体または希釈剤の形態お
よび性質は、それと組合わせる活性成分の量、投与経路
および他の公知の変数によって決定される。

前記のように、式（ＩＣ）の化合物は全て式（ＩＡ）の
範囲に包含されることは明らかであり、それ自体、適当
な医薬組成物、投与形態および好ましい用量範囲に関す
る次の記載は全て、以後式（ＩＡ）の化合物として一括
して称する式（ＩＡ）および（ＩＣ）の化合物の両方に
適用できる。式（ＩＡ）の化合物の投与経路は、経口、
非経口、吸入または局所とすることができる。

本明細書で用いられている非経口なる語は、静脈内、筋
肉内、皮下、経直腸、経膣または腹腔内投与を包含する
。通常、皮下および筋肉内形態の非経口投与が好ましい
。１日の投与量は、好ましくは、１日当り約５０１１ｙ
〜約１０００■である。１日の経口投与量は、好ましく
は、約１５０ηから約２０００１Ｎｊテアル。

式（ＩＡ）の化合物はまた吸入により投与できる。

「吸入」なる語は、経鼻腔および経口吸入投与を意味す
る。エアロゾル処方または計量用量吸入器のようなその
ような投与用の適当な投与形態は常法により製造できる
。吸入により投与される式（ＩＡ）の化合物の好ましい
１日の用量は、１日当り約１０■〜約１００■である。

式（ＩＡ）の化合物は、また、アラキドン酸代謝の５−
リポキシゲナーゼ経路の抑制を必要とする哺乳類に局所
投与することができる。例えば、式（ＩＡ）の化合物は
、ヒトおよび他の哺乳類を含む動物における炎症の治療
に局所投与でき、およびリューマチ性関節炎、リューマ
チ性を椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他のリ
ューマチ症状、炎症関節、湿疹、軟部または日焼けのよ
うな他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む炎症性眼症状；
炎症に関連した発熱、痛みおよび他の症状の緩和に用い
ることができる。

局所投与における治療効果に要する式（ＩＡ）の化合物
（以下、活性成分と称す）の量は、当然、選択する化合
物、炎症症状の種類および重篤度ならびに治療を受ける
動物により変化し、結局は医師の判断に任される。式（
ＩＡ）の化合物の適当な抗炎症用量は、局所投与につき
体重Ｉ　Ｋｙ当り１．５μ７〜５００■の塩基であり、
最も好ましい用量は１μ２〜５０■／に９（動物の体重
）、例えば５μｖ〜２５ｒｎ９／に７であって、１日当
り２〜３回投与する。皮膚への投与については、１投与
当り１μｍ〜数■、好ましくは１０〜１００μノ　の活
性成分を投与することができる。

局所投与なる語は非全身投与を意味し、式（ＩＡ）の化
合物の表皮、頬面窩洞への外用投与ならびに耳、眼およ
び鼻へのそのような化合物の滴下を包含し、該化合物が
血流中に顕著に進入しないものを意味する。全身投与な
る語は経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。

活性成分は単にそのままの化合物として投与することも
可能であるが、医薬処方とするのが好ましい。該活性成
分は、局所的投与については該組を越えず、さらに好ま
しくは０．１％〜１％Ｗ／、含有させることができるが
、該処方の重量の０．００１％〜１０％鞭〜、例えば１
％〜２％含有させることができる。

獣医薬およびヒト医薬用の両方の本発明の局所処方は、
活性成分およびそのために許容される１種または２種以
上の担体および所望によりいずれかの他の治療成分を含
む。該担体は、該処方の他の成分と相溶性であり、その
受容者に対し有害でないという意味で「許容される」も
のでなければならない。

局所投与に適した処方は、皮膚を通して炎症部位へ浸透
するのに適した液状または半液状製剤、例えば、塗布剤
、ローション、クリーム、軟膏またはペーストおよび眼
、耳または鼻から投与するのに適した滴下剤を包含する
。

本発明の滴下剤は滅菌水性または油性溶液または懸濁液
からなってよく、該活性成分を殺菌剤および／または殺
真菌剤および／またはいずれかの他の適当な保存剤およ
び好ましくは界面活性剤を含有する適当な水溶液に溶解
することによって製造できる。ついで、得られた溶液を
沖過して清澄化し、適当な容器に移し、ついでシールし
て３０分間オートクレーブにかけまたは９８〜１００℃
に維持して滅菌する。別法として、該溶液は沖過して滅
菌し、無菌的方法により容器に移してもよい。

該滴下剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤
の例としては、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水
銀（０，００２％）　、ベンズアルコニウムクロリド（
０，０１％）およびクロルヘキシジン酢酸塩（０，０１
％）が挙げられる。油性溶液の製剤用の適当な溶媒とし
ては、グリセリン、希釈アルコールおよびプロピレング
リコールが挙げられる。

本発明のローションは、皮膚または眼への投与に適した
ものを包含する。眼用ローションは、所望により殺菌剤
を含有する滅菌水溶液からなり、゛　　滴下剤の製門法
と同様の方法により製造することができる。皮膚投与用
ローションまたは塗布剤はまたアルコールまたはアセト
ンのような乾燥を促進し、皮膚を冷却する薬剤および／
またはグリセリンまたはヒマシ油もしくは落花生油のよ
うな油のような湿潤剤を含有してもよい。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の
外用投与用半固体処方である。それらは、細べ分割した
形態または粉末形態の活性成分と油脂性または非油脂性
基剤を適当な機械によりそれらのみでまたは水性もしく
は非水性流体の溶液または懸濁液中で混合することによ
り製造できる。

該基剤は、ハード、ソフトまたは液体パラフィン、グリ
セリン、蜜ロウ、金属石けんのような炭化水素；ゴム糊
；アーモンド油、コーン油、落花生油またはオリーブ油
のような天然起源の油；羊毛脂またはその誘導体；また
はステアリン酸もしくはオレイン酸のような脂肪酸なら
びにプロピレングリコールのようなアルコールまたはマ
クロゲルを含有してよい。該処方は、ソルビタンエステ
ル類またはそのポリオキシエチレン誘導体のようなアニ
オン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のよう
ないずれもの適当な界面活性剤を配合してよい。天然ガ
ムのような懸濁剤−、セルロース誘導体または珪酸質シ
リカのような無機物質およびラノリンなどの他の成分も
含有してよい。

明らかなように、式（ＩＡ）の化合物の個々の投与の最
適の量および間隔は、治療する症状の性質および程度、
投与の形態、経路および部位ならびに治療する特定の動
物によって決定され、そのような最適条件は常法によっ
て決定できる。明らかなように、最適の治療過程、すな
わち、限定した日数の間、１日当り投与される式（ＩＡ
）の化合物の用量の数量は、治療決定試験の通常の手法
を用いて当業者によって確立されうる。

本明細書で用いる場合、′化合物１〃なる語は、Ｒが４
−ピリジル、Ｒが４−フルオロフェニル、ＡがＣＨ２、
ＢおよびＣがＨ，Ｘが５（０）ｎ　ならびにｎがＯであ
る式（ＩＡ）の化合物を示す。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例１ ５−　（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−６−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾールおよび６−（４−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂｌチアゾー
ル、式（ＩＣ）の化合物ａ）４−フルオロベンズアルデ
ヒドおよび４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノベンズアルデヒ
ドの混合ベンゾイン生成物、式（■）の化合物 ５０％エタノール１００ｍｊ！中の４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノベンズアルデヒド１０．０９　（０，０６８モ
ル）、４−フルオロベンズアルデヒド４．１６ｙ（０，
０６８モル）およびシアン化カリウム４．０Ｓｉ（０，
０６１モル）の攪拌溶液を３時間還流し、−夜室温に冷
却して放置する。生成した沈殿を沖過し、２０％エタノ
ールで洗浄し、無水エタノールから再結晶して黄色結晶
３．０２を得る。融点１３３〜１３８℃。

ｂ）　　４−　（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル
）−５−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプトイ
ミダゾール、式（ＩＸ）の化合物 前記実施例１ａ）と同様にして製造した４−フルオロベ
ンズアルデヒドおよび４−Ｎ、Ｎ−’）メチルアミノベ
ンズアルデヒドの混合ベンゾイン１．０９（３，６６ミ
’）モル）および粉末チオ尿素０．５６ｆＩ（７，３２
ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド９耐中攪拌混合
物をアルゴン雰囲気下で３時間還流する。該冷却混合物
に水を加えて固体を得、冷メタノール中でトリチュレー
トする。−過し、この沈殿を少皿の冷メタノールで洗浄
して橙黄色固体の式（ＩＸ）の化合物０．６５Ｆを得る
。これを真空下で乾燥し、直ちにＣ）で用いる。

ｃ）５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−６
−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダ
ゾ（２，１−ｂ）チアゾールおよび６−（４−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノフェニル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾ
ール、式（ＩＣ）の化合物実施例１ｂ）と同様にして製
造した４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−メルカプトイミダ
ゾール０．４０１１．２８ミ！Ｊモル）の乾燥ジメチル
ホルムアミド１５ｍＱ中溶液を５０％水素化ナトリウム
分散０．０６１Ｆ（１，２８ミ１７モル）で処理する。

室温で０．５時間攪拌した後１−ブロモ−２−クロロエ
タン０．１８Ｆ（１，２８ミリモル）を加える。″さら
に１２時間攪拌した後、粉末炭酸カリウム０．１８９（
１，２８ミリモル）を加え、該混合物を２時間１５０℃
に加熱する。真空下で溶媒を除去し、残渣をクロロホル
ムで除去する。該溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下で濃縮する。シリカゲル上刃ラムクロマト
グラフィーに付し、塩化メチレン中の１０％および２０
％アセトニトリルで溶出して２種の異性体を得る。溶媒
を留去し、ついでメタノールから再結晶して５−（４−
ジメチルアミノフェニル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［：２．１−ｂ）チア
ゾール（融点１６３〜１６４．５℃、ＴＬＣ，シリカゲ
ル、塩化メチレン中１０％（Ｈ３ＣＮ、Ｒｆ　Ｏ，１７
）およヒ６−　（４−ジメチルアミノフェニル）−５−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾール（融点１９５〜２０１”Ｃ１
ＴＬＣ，シリカゲル、塩化メチレン中１０％ＣＨ３ＣＮ
１Ｒｆ０．３　）を得る。

実施例２ ５．６−ビス（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノフェニル）
−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール
、式（ＩＣ）の化合物 実施例１ｂ）の方法に従って製造した１、２−ジブロモ
エタンおよび４，５−ビス（４−（アセトアミド）フェ
ニル〕−２−メルカプトイミダゾールを合して実施例１
ｃ）の方法を用いて所望する５゜６−ビス（４−（アセ
トアミド）フェニル）−２゜３−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ）チアゾールを得る。

ｂ）５．６−ビス（４−（Ｎ−エチルアセトアミド）フ
ェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チ
アゾール 窒素雰囲気下、実施例２ａ）の化合物１８．６５ｉ（０
，０４７０モル）の乾燥ジメチルホルムアミド中攪拌溶
液を一１０℃に冷却し、水素化すｌ−ＩＪウム６．８　
Ｐ　（０，１４２モル、５０％油中分散）で処理し、つ
いで室温に温め、水素発生を完了させる。この混合物を
一１０℃に冷却し、ブロモエタン１０．９Ｌｉ（０，１
０モル）の乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍＱ中溝液を
滴下処理し、室温まで温める。さらにジメチルホルムア
ミド２ｍＱ中のブロモエタン０，５１Ｐ（４，７ミ！Ｊ
モル）を加え、該混合物を１時間攪拌する。窒素雰囲気
下、氷水１ｅを滴下して反応混合物をクエンチし、塩化
メチレンで抽出する。

抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して残渣を得、アルミナ上クロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルで溶出し、酢酸エチルから結晶化
して所望の生成物１０．６Ｆ（４８％）を得る。融点１
７０．５〜１７１．５℃。

ｃ）　　５．６−ビス（４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノフ
ェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾール、式（ＩＣ）の化合物 アルゴンｆｆ囲気下、実施例１ｂ）の５，６−ピスＣ４
−ＣＮ−エチルアセトアミド）フェニル〕−２，３−ジ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール０．８５　ｆ
ｉ’　（１，９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン７
ＳｍＱ中攪拌溶液をボラン−ジメチルスルフィド錯体の
１０Ｍ溶液０．８０ｍＱ（８，０ミリモル）で処理する
。室温で７２時間後、反応混合物を１時間還流し、該冷
混合物にメタノール５０ｍｆｆ１をゆっくり加える。溶
媒を真空下で除去し、残留した錯体をメタノール中に懸
濁し、真空下で除去し、残留した錯体をメタノール中に
懸濁し、６Ｎ塩酸を加えて酸性にする。アルゴン雰囲気
下、該混合物を蒸気浴で数分間加熱し、水浴温度まで冷
却し、希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にする。この
混合物を塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水炭酸カリ
ウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をアルミナ上ク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／クロロホルム
（１：１）で溶出し、主フラクションをメタノールから
２回再結晶して式（ＩＣ）の化合物０．２’ｌを得る。

融点１６８〜１６９℃。

実施例３ ５．６−ビス（４−（１−ピペリジニル）フェニル］−
２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール、
式（ＩＣ）の化合物 乾燥ジメチルホルムアミド２Ｓｍｅ中の５．６−ビス（
４−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾール（実施例２ａで製造した化合物と
６Ｎ塩酸を還流し、ついで中和して製造する）、１．５
−ジブロモペンタン２，２グ（９，７ミリモル）および
粉末炭酸カリウム２．７　ｆｉ’　（１９，４ミリモル
）の混合物を１時間加熱還流する。さらに粉末炭酸カリ
ウム２．７２および１．５−ジブロモペンタン２．２２
を加え、さらに２時間還流する。

水を加え、該混合物を酸性にし、塩化メチレンで洗浄す
る。水相をアルカリにし、生成物を塩化メチレンで抽出
する０有機相を炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮す
る。残渣をシリカゲル上刃ラムクロマトグラフィーに付
し、生成物をアセトニトリル／塩化メチレン（１：１）
で溶出する。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール
に溶解する。エーテル性塩酸を加えて表記式（ｒｃ）の
化合物を得る。融点２８０〜２８５℃。

実施例４ ５．６−ビス（４−（１−ピロリジニル）フェニル）−
２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール、
式［ＩＣ）の化合物 アルゴン雰囲気下、実施例３と同様にして製造した５、
６−ビス（４−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロイ
ミダゾ（：２．１−ｂ）チアゾール１．３１（４，２ミ
リモル）、１，４−ジブロモブタン２．１２（９，７ミ
リモル）および粉末炭酸カリウム２．７１（１９，４ミ
リモル）の乾燥ジメチルホルムアミド２５ｍｆ！中混合
物を２時間還流する。反応混合物を水中に注ぎ、酸性に
し、塩化メチレンで洗浄する。

水相を塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層を
炭酸カリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル上刃ラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／塩化メチレン（
２：　１０）で生成物を溶出させる。溶媒を留去し、固
体残渣を塩化メチレン／メタノールから再結晶して表記
式（ＩＣ）の化合物を得る。融点２３５〜２３７℃ 実施例５ ５−（２−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾー
ルおよび５−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピ
リジニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾーノペ式（ＩＣ）の化合物ａ）１−（２−ピリジ
ニル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン、式（
Ｘ）の化合物ナトリウムエトキシド４０．８５’（０，
６０モル）の無水エタノール２０註 チル６０．５５’（０．４０モル）および４−フルオロ
フェニルアセトニトリル５　４．１　９　（　０．４　
０　モｋ　）の混合物を加える。該溶液を１０分間還流
し、ついで室温に冷却する。水３３０ｍＱを加えて該固
体を溶解する。ついで、１２Ｎ塩酸５０ｍＱを滴下する
。固体を濾過して集め、水洗し、−夜乾燥（３０℃、真
空下）し、１−（２−ピリジニル）−２−シアノ−２−
（４−フルオロフェニル）エテノ−１−オールを得る。

この化合物を４８％臭化水素酸２　５　０　ｍＱに溶解
し、１７時間還流する。冷時、反応混合物が塩基性にな
るまでアンモニア水を加える。該水溶液をクロロホルム
で３回抽出する。

合した有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、濃縮する。得られた固体をシリカゲル上クロマ
トグラフィーに付し、エーテル／石油エーテル（１：３
）で溶出し、２−プロパツール／ヘキサンから再結晶し
て表記式■）の化合物を得る。融点５６〜５８℃。

ｂ）１−（２−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）エタノンオキシム、式（２）の化合物前記ａと同
様にして製造した１−（２−ピリジニル）−２−（４−
フルオロフェニル）エタノン１　８、５　ｆｉ’　（　
０．０８６モル）、酢酸ナトリウム３水和物５　２．７
　９　（　０．３８７モル）、ヒドロキシルアミン塩酸
塩１　９．６　Ｆ！（　０．２８２モル）のメタノール
／水（１：１）２８Ｏｍｆｆｉ中溶液を１時間還流する
。５°Ｃに冷却し、沈殿を濾過して集め、水洗し、−夜
乾燥（３０℃、真空下）する。表記式（■）の化合物を
メタノール／水から再結晶する。融点１０６℃。

ｃ）１−（２−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）エタノン、０−（（４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕オキシム、式（ＸＩ［Ｉ）の化合物 ０℃、アルゴン雰囲気下で、前記すと同様にして製造し
た１−（４−ピリジニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）エタノン、オキシム１′９．６Ｌ！（０．０８５モ
ル）の乾燥ピリジン１００ｍ１２中溶液にｐ−トルエン
スルホニルクロリド２　０．　３　９　（０．１０６モ
ル）を加える。該混合物を２５℃で２０時間攪拌し、つ
いで氷／水中に注ぐ。固体を濾過して集め、乾燥（２５
℃、真空下）して表記式（ＸＩ［Ｉ）の化合物を得る。

融点１２０〜１２２℃。

ｄ）４−（２−ピリジニル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）イミダゾール−２−チオン、式（％式％ ５℃、アルゴン雰囲気下、前記実施例５ｃ）　と同様に
して製造した１−（２−ピリジニル）−２−（４−フル
オロフェニル）エタノン、０−（（４−メチルフェニル
）スルホニル〕オキシム３０．７グ（Ｏ，ＯＳモル）の
無水エタノール１７０ｍＱ中懸濁液をカリウムエトキシ
ド８．６　Ｐ　（０，１０モル）の無水エタノール９０
ｍＱ中溶液で処理する。該懸濁液を５℃で１時間攪拌す
る。ついで、エーテル２６０ｍρを加え、反応混合物を
さらに９０分間攪拌する。ついで該懸濁液を一過し、エ
ーテルで洗浄する。該エーテル溶液を１０％塩酸で４回
洗浄する。合した酸抽出水溶液を真空下で濃縮し、つい
で水１５０ｍＱに再溶解する。ついでチオシアン酸カリ
ウム１５．５Ｐ（０，１６モル）を加え、反応物を１時
間還流する。冷却後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液に注ぐ。固体を一過して集め、−・夜乾燥（３
０℃、真空下）し、表記式（■）の化合物を得る。融点
２４８〜２５０℃。

ｅ）５−（２−ピリジニル）−６−（４−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チア
ゾールおよび５−（４−フルオロフェニル）−６−（２
−ピリジニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−
ｂ〕チアゾール、式（ｒｃ）の化合物 前記ｄと同様にして製造した４−（２−ピリジニル）−
５−（４−フルオロフェニル）イミダソール−２−チオ
ンの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ＯｍＱ中溶
液溶液素化ナトリウムの５０％、油申分微３．５２ＰＣ
０，０７３モル）で処理する。

該溶液を３０分間攪拌し、ついで１．２−ジブロモエタ
ン１３．９５ｙ（０，０７４モル）を加える。反応混合
物を３時間攪拌し、ついで氷／水中に注ぐ。

該水性懸濁液を塩化メチレンで数回抽出する。合した有
機層を水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮
する。該生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン中１０％アセトニトリルおよび塩化メ
チレン中２５％アセトニトリルで溶出して分離する。各
生成物をアセトニトリル／ヘキサンから再結晶して表記
式（ＩＡ）の化合物５−（２−ピリジニル）−６−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２
゜１−ｂ〕チアゾール（融点１５２〜１５４℃）および
５−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ピリジニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ［：２．１−ｂ〕チアゾ
ール（融点１６４〜１６６℃）を得る。

実施例６ ６−（４−ピリジル）−５−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ
）チアゾールおよび５−（４−ピリジル）−６−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−２゜３−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、式（ＩＣ）の化合物 ａ）イソニコチンアルデヒド−〇−ベンゾイルシアノヒ
ドリン ０℃でシアン化ナトリウム９１．５！ｉ’（１，８６ミ
リモル）および′ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド１５Ｆ（６５ミリモル）の水溶液３７５ｍρにイソ
ニコチンアルデヒド５０ｐ（４ロアミリモル）の塩化メ
チレン５０ｏｍＱ中溶液を加える。

１５分間激しく攪拌し、ベンゾイルクロリド７０Ｐ（５
００ミリモル）の塩化メチレン２５０ｍＱ溶液をゆっく
り加える。３０分間反応後冷却を中断し、混合物を室温
にする。有機層を分離し、５％炭酸すｌ−ＩＪウムおよ
び食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油状物とし、エ
ーテルで完全に抽出する。該エーテル溶液を約１００−
に濃縮し、結晶化シてイソニコナンアルデヒドー〇−ペ
ンソイμシアノヒドリン３２．０ｆｔ？８る。

ｂフロー（４−ピリジμ）−５−（３，４−メテレンジ
オキシフエニ／ｌ’）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２
，１−ｂ〕ナアゾーμおよび５−ｔ４−’ｅリジｔＶ）
−６−（３，４−メーｙ−ｖ；ｙジｖキｙフエ＝ｙｖ）
−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ’）テアシー
、ル′ 前記ａｒｃ製造したンアノヒドリン８．３７（３３ミリ
モル）をｔｅｒｔ−ブナフレアルコ−／”１５０ｍＺ中
３．４−メチレンジ万キシベンズアルデヒド５．０７（
３３ミリモ／Ｉ／）と共に攪拌し、水素化ナトリウム３
３ミリモ／Ｌ／を加える。室温で１．５時間攪拌を継続
し、水素化カリウムの鉱油中分散（２４％懸濁−１１，
１ｍ／、６３ミリモル〕を注意して加える。１，５時間
後、氷／水６００−で反応全土め、グロロホルムで抽出
する。該クロロホルム抽出液’ｅ蒸発させ、得られた式
（■Ｊのヒドロキシケトン化合物を直ちにジメチルホル
ムアミド １５０ｍＱ中に溶解する。これにチオ尿素５．６８Ｐ（
７５ミリモル）を加え、該溶液を還流させる。

４時間後、もとの容積の半分まで溶媒を濃縮し、ついで
水約７５ｍρで希釈してメルカプトイミダゾール生成物
（式（ＩＶ）の化合物）を沈殿させる。

このメルカプトイミダゾール０．２５５’（０，８４ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１０ｍＱ中に懸濁し、
水素化ナトリウム０．８８ミリモルを加える。

０．５時間室温で塩形成を進行させ、その時点でシリン
ジから１−ブロモ−２−クロロエタンを加え、該溶液を
アルゴン雰囲気下で一夜攪拌する。固体無水炭酸カリウ
ム０．１８５１１．３５ミリモル）を加え、該反応混合
物を３時間還流する。該ジメチルホルムアミド溶液を氷
／水で５０ｍＱに希釈して有機生成物を沈殿させ、それ
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メ
タノール／塩化メチレン（２：９８）で溶出して表記式
（ＩＣ）の化合物を得る。

６−ピリジル異性体が最初に溶出し、メタノールから再
結晶して６−（４−ピリジル）生成物を得る。融点２１
３．５〜２１４．５℃。次に５−（４−ピリジル）生成
物が溶出し、同様にメタノールから再結晶する。融点１
７７．５〜１７８．５℃。

実施例７ ５−（４−ピリジル）−６−（４−アセトアミドフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダ７’（２，１−ｂ〕チア
ゾールおよび６−（４−ピリジル）−５−（４−アセト
アミドフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１
−ｂ）チアゾール、式（ＩＣ）の化合物 実施例６ａと同様にして製造したシアノヒドリン１２．
５２（５０ミリモル）をｔｅｒｔ　　−ブチルアルコー
ル２２５ｍ１２中４−アセトアミドベンズアルデヒド８
．０ｙ（５０ミリモル）と共に攪拌し、水素化ナトリウ
ム５０ミリモルを加える。室温で１．５時間攪拌を継続
し、水素化カリウムの鉱油中分散（２４％懸濁、１６．
７ｍ！、９４．５ミリモル）を注意して加える。１．５
時間後、氷／水１０１００Ｏで反応を止め、クロロホル
ムで抽出する。該クロロホルム抽出液を蒸発させ、得ら
れた式（ＶＩＩ［）のヒドロキシケトン化合物を直ちに
ジメチルホルムアミド２５０ｍＱ中に溶解する。これに
チオ尿素７．５７Ｆ（１００ミ！Ｊモル）を加え、該溶
液を還流させる。４時間後、もとの容積の半分まで溶媒
を濃縮し、ついで水約１００ｍρで希釈してチオン生成
物（式（ＩＸ）の化合物）を沈殿させる。

前記の製造したチオン０．７９Ｆ！（２，５ミリモノリ
をジメチルホルムアミド２ＳｍＱ中に懸濁し、水素化ナ
トリウム２．６ミリモルを加える。０．５時間室温で塩
形成を進行させ、その時点でシリンジから１−ブロモ−
２−クロロエタンを加え、該溶液をアルゴン雰囲気下で
一夜攪拌する。固体無水炭酸カリウム０．５５　Ｐ　（
４，０ミリモル）を該反応混合物に加え、３時間還流す
る。該ジメチルホルムアミド溶液を氷／水で１００ｍρ
に希釈して有機生成物を沈殿させ、表記式（ＩＣ）の化
合物を得、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、メ
タノール／塩化メチレン（２：　９８）で溶出し、つい
で第２カラムに付し、イソプロピルアルコールで溶出し
て分離する。第２カラムにおいて、６−（４−ピリジル
）生成物０．０３９が溶出する前に５−（４−ピリジル
）生成物０．０５Ｐが溶出する。

実施例８ ５−（４−ピリジル）−６−（４−（ピロリジン−１−
イル）フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１
−ｂ）チアゾール、式（ＩＣ）の□化合物ａ）６−（（
４−ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒ
ドロイミダゾＩ：２．１−ｂ）チアゾール、式■の化合
物 水酸化カリウム上で乾燥したピリジン２５０ｍＭにｐ−
アミノアセトフェノン５０９Ｃ０，３７モル）および無
水酢酸３９．６Ｐを加える。１．５時間室温で攪拌した
後、該溶液は白色固体の濃懸濁液になる。押退および乾
燥してｐ−アセトアミドアセトフェノン４４ｐを得る。

ついで、この固体４４５’（０，２５モル）を塩化メチ
レン５００ｍｆｆ１中に忍濁し、臭素４４Ｐ（０，２７
５モル）で処理する。反応を一夜進行させ、ついでスト
リッピングし、高真空下で乾燥し、ついで無水エタノー
ル２００ｍρに懸濁し、２−アミノチアゾリン６０Ｐ（
０，５９モル）で処理する。反応物を２日間攪拌し、つ
いでストリッピングし、水にとり塩化メチレンで抽出す
る。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付
し、２％メタノール／９８％塩化メチレンで溶出して式
■の化合物６−アセトアミドフェニル−２，３−ジヒド
ロイミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾール１０．２１０．０
３９モル）を得る。

前記アミド１０．２ｆ！（０，０３９モル）を６Ｎ塩酸
２００ｍＱ中で１時間還流し、冷却し、中和し、塩化メ
チレンで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて弐■の化合物６−アミノフ
ェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チア
ゾール６．８２を得る。

乾燥ジメチルホルムアミド１５０ｍＱ中の前記アミン６
．８ｆ！（０，０３４モル）に１，４−ジブロモブタン
８．４Ｆ（０，０３９モル）および炭酸カリウム１５．
５Ｓ’（０，１１２モル）を加える。反応物を室温で一
夜攪拌し、高真空下でジメチルホルムアミドを除去し、
残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付
し、３％メタノール／９７％塩化メチレンで溶出して表
記式（Ｋ）の化合物０．８８９（メタノールから再結晶
後）を得る。融点２１８・〜２２０℃（分解）。

ｂ）５−（４−ピリジル）−６−［：４−（ピロリジン
−１−イル）フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール、式（ＩＣ）の化合物 前記実施例８（ａ）にて製造した３級アミン４．０１（
１４，８ミリモル）を塩化メチレン１００ｍＱ中で懸濁
し、ピリジン３．５８ｍρを加える。該混合物を０℃（
水浴）に冷却する。この冷却溶液にクロロギ酸エチル４
．７３９　（５，３４ｍＱ、　４４ミリモル；塩化メチ
レンＳｍＱ中）を１時間を要して滴下する。

該溶液を室温で１時間攪拌し、ついで１０分間加熱還流
する。ついで該溶液を冷却し、ピリジン１．２ｍρを加
え、ついでクロルギ酸エチル１．６９　（１４，８ミリ
モル）を滴下する。該溶液を５分間加熱還流する。該溶
液を冷却し、氷水中に注ぐ。この混合物を塩化メチレン
で抽出し、有機層を水５０ｍＱで３回洗浄する。ついで
塩化メチレンをストリッピングして式（ＩＴ）の化合物
を得る。該フラスコにデカリン２０ｍｆｆ１を加え、つ
いで硫黄０．４８８１１４．８ミ！７モル）を加え、反
応混合物を１８０℃で４５分間（油浴で）加熱する。つ
いで反応混合物を塩化メチレン２５０ｍρで希釈し、１
２％塩酸１００ｍＱで３回抽出する。該酸層を固体炭酸
カリウムでｐＨ９，０まで塩基性にし、ついで塩化メチ
レン２００ｍρで５回抽出する。有機層を乾燥し、つい
で濃縮し、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、メタノール／塩化メチレン（２：９８）で２
回溶出して表記式（ＩＣ）の化合物０．２４２を得る。

実施例９ ６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール
−１，１−ジオキシド、式（ＩＡ）の化合物 １時間を要して、水１００ｍＱに溶解した過マンガン酸
カリウム１．００８５’（６，３８ミリモル）の溶液を
濃塩酸０．９３５Ｐを含有する６−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂ）チアゾール３．０Ｆ（９，６ミリモ
ル）の水２００ｍｆｆ１中溶液に加える。

過マンガン酸塩の各滴下とほぼ同時に色が消える。

過マンガン酸塩の滴下終了後、該混合物に二酸化イオウ
を通して沈殿した二酸化マンガンを溶解する。得られた
液体を５％水酸化す）　ＩＪウム水溶液で中和し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、蒸
発して粗製物２．６２を得る。

シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付し、２
〜５％メタノール／塩化メチレンで溶出し、ついでメタ
ノールから再結晶して６−（４−フルオロフェニル）−
５−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［，
１−ｂ）チアゾール−１，１−ジオキシド１．９２を得
る。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．６１、シリカゲル、５％ＭｅＯ
Ｈ／９５％ＣＨ２Ｃｌ２融点２５０℃（分解）。

実施例１０ ５．６−ビス（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］ｌチアゾール式（ＩＣ）の化
合物 ａ）２−オキソ−１，２−ジ（４−シアノフェニル）エ
タン、式（Ｘ）の化合物 ｐ−シアノベンズアルデヒド２５９のエタノール５ｏｍ
Ｑ中溶液に水１０ｍｆｆ１中のシアン化カリウム５５ｉ
＋を加える。該混合物を１時間加熱還流し、冷却し、結
晶生成物を押退し、冷エタノールで洗浄する。酢酸から
再結晶してａ）の表記化合物４．７グを得る。融点２０
９〜２１５℃。

ｂ）　　１−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジ（４−シ
アノフェニル）エタン、式（ＸＩ）の化合物前記実施例
１０（ａ）と同様にして製造した２−オキソ−１，２−
ジ（４−シアノフェニル）エタン３．８７および酢酸エ
チル５００ｍＱ中の臭化第一銅７．２グおよびクロロホ
ルム５００ｍＲの混合物を３．５時間還流する。該混合
物を冷却し、セライトで押退し、炉液を蒸発乾固する。

残液を酢酸エチルに再溶解し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をエーテルでトリチュ
レートして結晶生成物を得、メタノール／エーテルから
再結晶してｂ）の表記化合物３．９７を得る。融点１６
７〜１７０℃。

ｃ）　　５．６−ビス（４−シアノフェニル）−２，３
−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾール、式％式
％） 前記ｂ）と同様にして製造した１−ブロモ−２−オキソ
−１，２−ジ（４−シアノフェニル）エタン３．８２お
よびジメチルホルムアミド７０ｍｆｌ中の２−アミノチ
アゾリン３６８りの混合物を室温で１８時間攪拌する。

反応混合物を冷水で希釈し、沈殿生成物を押退し、真空
下で乾燥する。該物質をトルエン２００ｍＱに懸濁し、
ｐ−トルエンスルホン酸１２５〜を加え、水を除去しな
がら該混合物を２時間還流する。冷却後、粗製物を押退
し、酢酸から２回再結晶してＣ）の表記化合物１．３！
ｉ２を得る。融点２５５〜２６０℃。

実施例１１ ６−〔４−（１−７’ロビルアミノ）フェニル〕−３−
（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１
−ｂ〕チアゾール、式（ＩＣ）の化合物ａ）６−（４−
Ｎ−プロピルアセトアミド）フェニル−２，３−ジヒド
ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール、式（Ｋ）の化合
物 前記実施例８と同様にして製造した６−アセトアミドフ
ェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）チア
ゾール１．０Ｆ（０，００３８モル）を乾燥ジメチルホ
ルムアミド２５−に懸濁し、水素化ナトリウム（５０％
油中、２．１　ｙ、　０．００４６モル）を加える。該
懸濁液をゆっくり溶解し、室温で３０分間攪拌後、ｎ−
プロピルプロミド０．５２２ｙ（０，００４２モル）を
該反応に加える。該反応物を１時間８０℃に加熱し、つ
いで減圧下でジメチルホルムアミドを除去する。ついで
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール
／９５％塩化メチレン）に付し、６−Ｃ４−（Ｎ−プロ
ピルアセトアミド）フェニル］−２，３−ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１−ｂ”ｌチアゾール（式（Ｋ）の化合物）
０．６ｙを得る（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１、シリカゲル
、２．５％ＭｅＯＨ／９７．５％塩化メチレン）。

ｂ）６−〔４−（１−プロピルアミノ〕フェニル）−５
−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ｂ’：ｌチアゾール、式（ＩＣ）の化合物 ついで前記１１ａ）で製造した式（Ｋ）のＮ−プロピル
アセトアミド化合物を塩化メチレンｌ　Ｑ　ｍｅに懸濁
し、乾燥ピリジン０．４７．ｅ（０，００６モル）を加
える。該懸濁液を加熱して固体の溶解を補助し、ついで
水浴温度に冷却する。１時間を要して、塩化メチレン２
−中のクロルギ酸エチ／’　０．７２　ｍｅ（０，６４
８ｙ、０．００６モル）をこの混合物に滴下する。該溶
液を室温で１時間攪拌し、ついで１０分間加熱還流する
。ついで反応を１０℃に冷却し、さらに１当量のピリジ
ン１６１μｌおよび′クロルギ酸エチル２４０μｌを加
える。１０分間加熱還流した後、反応物を室温で一夜攪
拌する。ついで反応物を水１００　ｄで３回洗浄し、有
機層をストＩＪツピングし、ついでデカリン５−および
硫黄０．０６３Ｐ（０，００２モル）を加え、混合物を
１７０℃に加熱する。この温度を１時間維持する。つい
で反応物を塩化メチレンで希釈し、１２％塩酸溶液で抽
出する。酸層を固体炭酸カリウムで塩基性にし、ついで
塩化メチレンで抽出する。食塩水および硫酸マグネシウ
ムで処理した後、塩化メチレンを除去し、残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、０〜１０％メタノール
を含有する塩化メチレンで溶出して式（ＩＣ）の化合物
６−Ｃ４−ＣＮ−プロピルアセトアミド）フェニル］−
３−（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミダゾＣ２
，１−ｂｌチアゾール０．２１を得る（ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．２２、。

シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／９５％塩化メチレン）。

式、（Ｉ　Ｂ　）のＮ−プロピルアセトアミド化合物０
．１０ｙ（０，２６ミリモル）を６Ｎ塩酸Ｉ　Ｑ　ｄ中
で１時間還流し、冷却し、中和し、塩化メチレンで抽出
する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させてガラス状物質の６−Ｃ４−ＣＮ−プロピ
ルアミノ）フェニル〕−３−（４−ピリジル）−２，３
−ジヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾール（式（Ｉ
Ｃ）の化合物）０．０８２２を得る（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０
．３５．８％Ｍｅ　ＯＨ／９２％塩化メチレン、ＭＳは
表記化合物の存在を示している、（Ｍ＋Ｈ）＋＝　３３
７　）。

実施例１２ ５．６−ビス（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロイミ
ダゾ（２，１−ｂｌチアゾール、式（ＩＣ）の化合物 ０℃で、４−ピリジンカルボキシアルデヒド１０ｙ（０
，１０モル）をチオ尿素７．６ｙ（０，１モル）および
シアン化カリウム２．Ｏｆ　（０，０３モル）の水５０
ｄ中溶液にゆっくり加える。該溶液を０℃で１時間攪拌
し、ついで室温で一夜攪拌する。生成した４−ピリドイ
ンの黄色沈殿を洲過し、乾燥し、さらに精製することな
く用いる。

前記と同様にして製造した４−ピリドイン１．１ｙｃ５
．４ミリモル）およびチオ尿素０．７　ｙ（９，２ミリ
モル）をジメチルアセトアミド２〇−中で６時間還流す
る。水で希釈後、式（ＩＸ）の化合物４．５−ビス（４
−ピリジル）−２−メルカプトイミダゾールが沈殿する
。

前記２−メルカプトイミダゾール２．９０ｇ（１１，５
ミリモル）のジメチルホルムアミド５０−中溶液を１−
ブロモ−２−クロロエタン１．６４ｐ（１１，５ミリモ
ル）で処理し、１００°Ｃで１時間攪拌する。

さらに該ジハロエタン１．６４Ｆで処理した後、反応混
合物を１２０℃でさらに１時間加熱し、ついで冷却する
。粉末炭酸カリウム４．２ｙ（３０，４ミリモル）を加
え、該混合物を１時間加熱還流する。

反応混合物を真空下で４０　ｍｅに濃縮し、冷水で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸ナトリウム
で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をアルミナ上カラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出する。

溶媒を蒸発させて油状物を得、エーテルでトリチュレー
トして結晶し、表記式（ＩＣ）の化合物を得る。融点２
１９〜２２２°Ｃ０実施例１３ ３−（４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１゜２−ａ
〕ピリジン、式（ＩＣ）の化合物ａ）２−（４−メトキ
シフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン、式（Ｅ）の化合物 ２５（重量）％ナトリウムメトキシド１５．３ｐ（０，
０７１モル）の無水メタノール中溶液を２−イミノピペ
リジン塩酸塩１０Ｐ（０，０７・４モル）の無水メタノ
ールＡＱｄ中攪拌溶液に加え、水浴で冷却する。真空下
で溶媒を除去し、樹脂をクロロホルム４０ｄに溶解する
。アルゴン雰囲気下、１５℃でこの溶液を２−ブロモ−
４′−メトキシアセトフェノン１７．４ｙ（０，０７４
モル）の乾燥クロロホルム１５０ｄ中攪拌溶液に滴下す
る。滴下後、該溶液を室温で４時間攪拌し、ついで真空
下で濃縮する。樹脂を最少量の塩化メチレンに溶解し、
エーテルを加えて重い油層を得る。上清を廃棄し、溶媒
の油層を真空下で乾燥して式（Ｈ）の化合物を得る。こ
の残渣を最少量の熱水に溶解し、攪拌溶液をアルボＸ雰
囲気下１５時間蒸気浴で加熱する。冷時、生成した沈殿
を濾過し、水酸化すトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチルに抽出する。有機層を炭酸カリウムで乾燥し
、押退し、真空下で濃縮する。固体をヘキサンでトリチ
ュレートし、風乾して表記生成物を得る。融点１２４〜
１２６℃。

ｂ）３−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロ−４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ
〕ピリジン、式（Ｆ）の化合物アルゴン雰囲気下、前記
実施例１３ａ）と同様にして製造した２−（４−メトキ
シフェニル）−５゜６、７．８−テトラヒドロイミダゾ
［１，２−ａ〕ピリジン２．７　ｇ（１１，８ミリモル
）および乾燥ピリジン１６．８４Ｐ（２１３ミリモル）
の乾燥塩化メチレン３〇−中攪拌溶液に水浴中室温で２
時間を要してクロルギ酸エチル７．７ｙ（７１ミリモル
）を滴下する。４８時間後、さらにクロルギ酸エチル３
．８４Ｆ（３５，４ミリモル）を２時間を要して滴下す
る。該混合物を一夜攪拌し、氷水中に注ぎ、アルカリ性
にし、塩化メチレンで抽出する。有機相を順次０．２Ｎ
塩酸、水および炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト
ＩＪウムで乾燥し、真空下でス）　ＩＪツピングして樹
脂状の表記化合物を得る。

ｃ）３−（４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ（１，２
−ａ〕ピリジン、式（ＩＣ）の化合物アルゴン雰囲気下
、前記実施例１３ｂ）と同様にして製造した化合物２．
７　ｙ（７，１ミＩＪモル−）をデカリン２５−中で攪
拌しながら加熱する。１００℃になって固体が溶解した
ら、硫黄０．３１’（１０，７ミ！Ｊモル）を加える。

該混合物を１６０°Ｃで３０分間加熱し、さらに硫黄０
．３４ｙ（１０，７ミＩＪモル）を加える。さらに４５
分後、反応混合物を冷却し、石油エーテル２５−で希釈
し、アセトニトリルで抽出する。アセトニトリル相を分
離し、真空下で濃縮して樹脂を得る。塩化メチレンに溶
解した該樹脂を３Ｎ塩酸で抽出し、酸水溶液層をクロロ
ホルムおよび５％炭酸ナトリウム溶液で処理する。クロ
ロホルム層を無水炭酸カリウムで乾燥し、真空下で濃縮
し、シリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、２％メ
タノールを含有するクロロホルム／酢酸エチル（１：２
）で溶出する。溶媒を蒸発させて油状物を得、トルエン
／ヘキサンから結晶化して表記生成物を得る。融点１３
６．５〜１３８°Ｃ０ 実施例１４ ２−〔４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロー（
５Ｈ）−ピロロＣＩ、２−ａ〕イミダゾール、式（Ｅ）
の化合物 方法Ａ （ａ）２−　クロロ−１−（フルオロフェニル）エタノ
ン、式（Ｄ）の化合物 １２／丸底フラスコに温度計、攪拌機、クライゼンアダ
プター、滴下ロトおよび塩酸スクラバーを取りつけた還
流冷却器を備えつける。該フラスコにフルオロベンゼン
７６８．８２ｒ（８，０モル）および塩化メチレン３２
００＋ＩＩｅを入れる。該攪拌溶液を５℃に冷却する。

固体無水塩化アルミニ゛ウム１１６６．０ｙ（８，７４
モル）を該フラスコに加える。滴下ロトにクロルアセチ
ルクロリド６４０ｄ（８，０モル）を入れる。水浴で冷
却して温度を１５°Ｃ以下に保ちながら、１時間を要し
てクロルアセチルクロリドを該反応物に加える。該反応
は発熱反応であり、塩酸ガスが発生する。滴下が終了し
たら、該滴下ロトに氷水２４０ｏ−で希釈した濃塩酸６
００．ｆの溶液を入れる。これを温度が３０℃を越さな
いように注意深く反応容器に加える。最初の１０００−
を加えるのに１時間を要し、残りを加えるのにさらに１
時間を要す。全ての固体が溶解したら２層溶液を１２１
分液ロトに移す。

層を分離する。水層を塩化メチレンｓ　ｏ　ｏ　ｍｅで
２回洗浄する。合した有機層を５％炭酸水素す）　＋Ｊ
ウム水溶液１５００−および食塩水１０００　ｍｔで洗
浄し、硫酸マグネシウム５０ｙで乾燥し、押退する。

１２／丸底フラスコに該塩化メチレン溶液ならびにエタ
ノール４０００−を入れる。温度計および蒸留先端を該
フラスコに取りつける。留出物の温度（８０°Ｃ）が一
定になるまで攪拌溶液を加熱する。約６８００　ｍｌの
溶媒を除去する。残りの溶液を冷却し、ついで結晶を生
成させる。エタノール（約２０００．／）中の該粗生成
物を次工程に用いるために塾備する。

ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロ
ー（５Ｈ）−ピロロＣ１，２−ａｌイミダゾール、式（
Ｅ）の化合物 ２５°Ｃで２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン１
５Ｐ（８７ミリモル）の５Ｄ３０アルコール７５−中攪
拌溶液を２−イミノピロリジン１０゜６５９　（１０４
ミＩＪモル）で処理すると発熱して温度が４０℃に上昇
する。１時間攪拌後、酢酸エチル約７５ｍ（を加え、該
混合物を希塩酸で抽出して該沈殿を溶解する。該水性酸
抽出物を有機相から分離し、ｐＨ４〜５に調整し、蒸気
浴で２４時間加熱する。。該溶液をｐＨ２に調整し、エ
ーテルで抽出し、ｐＨ８にし、塩化メチレンで抽出する
。

該塩基性有機相をシリカゲル上クロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン中の４％メタノールで溶出する。集め
たフラクションを濃縮して得た残渣を四塩化炭素から再
結晶する。融点１３７．５〜１３９℃。

方法Ｂ （ａｌｌ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−イミ
ノピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩、式（Ｈ）の
化合物 メタノール／氷浴で１５〜１８°Ｃに冷却した実施例１
４ｆａ１方法Ａの２−クロロ−１−（４−フルオロフェ
ニル）エタノン３７．３９（２１６ミリモル）のクロロ
ホルム７〇−中攪拌溶液を該反応混合物の温度が一定に
なるような割合で２−イミノピロリジン２０ｙ（２３８
ミリモル）のクロロホルム５〇−中溶液で処理する。さ
らに２時間後、該混合物をジエチルエーテル３００Ｔｎ
！でトリチュレートし、該結晶をエーテルで洗浄し、ア
ルコールから再結晶して表記式（Ｈ）の化合物の白色針
状晶を得る。融点２０７〜２０８℃。

ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロ
ー（５Ｈ）−ピロロ〔１，２−ａｌイミダゾール、式（
Ｅ）の化合物 前記（ａ）の方法Ｂの表記式（Ｈ）の化合物３１ｇ（０
，１２モル）の水３００ｄ中水溶液を蒸気浴で８時間加
熱する。該溶液をｐＨ６，５に調整し、生じた沈殿を渥
過し、真空下で乾燥し、四塩化炭素から再結晶して表記
式（Ｅ）の化合物を得る。融点１３７．５〜１３９℃。

実施例１５ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピリジル）
−６，７−シヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ〔１，２−ａ〕
イミダゾール、式（ＩＣ）の化合物前記実施例１４と同
様にして製造した２−（４−フルオロフェニル）−６，
７−シヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ〔１，２−ａ）イミダ
ゾール１３．１ノ（０，０６５モル）および乾燥ピリジ
ン５１．４ｙ（０，６５モル）の乾燥塩化メチレン１７
　ｍｅ中攪拌溶液を２２〜２５℃で１．５時間を要して
クロルギ酸エチル３５．３Ｆ（０゜３２５ミリモル）で
処理する。

該溶液を２５℃で一夜攪拌し、前記と同様にピリジンお
よびクロルギ酸エチルで処理するこきを繰り返し、つい
で２４時間攪拌する。前記と同様に３回処理した後、溶
媒を真空下で除去する。残渣を５％炭酸水素すｌ−ＩＪ
ウム水溶液に溶解し、塩化メチレンに抽出する。該有機
相を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥する。

揮発性溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに抽
出する。微量の出発物質が除去されるまでくり返し該有
機相を０．２Ｍ塩酸で抽出し、ついで５％炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、炭酸カリウム（無水）で乾燥し、真空
下でスｌ−Ｕツピングする。

残渣をトルエン／ヘキサンから結晶化して、３−（Ｎ−
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル
）−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−シヒドロ
ー１：５Ｈ）−ピｏロｃ１．２−ａ〕イミダゾールとし
て知られる式（Ｆ）の化合物を得る。融点１４６〜１４
７°Ｃ０ 方法Ａ アルゴン雰囲気下、前記の式（Ｆ）の生成物０．５ｙ（
ｘ、４ミ＋）モル）をデカリン５−中で加熱攪拌する。

温度が８０℃に達したら、硫黄ｏ、ｏ６ｐ（１，８ミＩ
Ｊモル）を加え、出発物質が消費されるまで該混合物を
１６５°Ｃに加熱する。該冷却混合物を濾過し、該固体
を石油エーテルで洗浄し、クロロホルム／酢酸エチル（
１：１）に溶解する。この溶液を脱色し、ついでシリカ
ゲル上クロマトグラフィーに付す。クロロホルム／酢酸
エチル（１：１）中２０％メタノールで溶出してフラク
ションを得、真空下で濃縮し、四塩化炭素から再結晶し
て所望する実施例１５の表記生成物を得る。融点１６３
〜１６４．５°Ｃ０ 方法Ｂ 前記と同様にして製造した式（Ｆ）の化合物、すなわち
３−（Ｎ−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−４
−ピリジル）−２−（４−フルオロフェニル）−６，７
−ジヒドロ〔５Ｈ〕−ピロロ〔１゜２−ａ〕イミダゾー
ル１５．０ｐ（４２，４ミリモル）をｔｅｒｔ　、ブタ
ノール２５　Ｑ　ｍｅに溶解したカリウムｔｅｒｔ　、
ブトキシド２８．６ｙ（２５５ミリモル）の攪拌溶液に
酸素を吹き込みながら加える。該溶液を１５分間加熱還
流し、ついで溶媒を真空下で除去する。固体生成物を塩
化メチレンに抽出し、水洗し、ついで３Ｎ塩酸水溶液に
抽出する。この酸性水層を冷１０％水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。得ら
れた有機相を無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を真空下
で除去する。トルエンから２回再結晶して実施例１５の
表記生成物を得る。融点１６５〜１６６°Ｃ０実施例１
６ ３−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
−４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−６
，７−シヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ〔１，２−ａ〕イミ
ダゾール、式（Ｆ）の化合物ａ、２−（４−メトキシフ
ェニル）−６，７−シヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ〔１，
２−ａ〕イミダゾール、式（Ｅ）の化合物 冷却しながら、２−ブロモ−４′−メトキシアセトフェ
ノン６．８　ｆ　（２９，７ミリモル）のクロロホルム
５０．Ｚ中温液に２−イミノピロリジン５ｙ（５９，４
ミリモル）のクロロホルム３〇−中温液を加える。２５
°Ｃで４時間攪拌後、溶媒を真空下で除去する。残渣を
水（こ溶解し、ｐＨを２．５に調整し、アルゴン雰囲気
下で８時間該溶液を蒸気浴で加熱する。該冷却溶液をｐ
Ｈ６に調整する。生じた沈殿を濾過し、水洗し、真空下
で乾燥して表記化合物を得る。融点１１６〜１１７．５
℃。

ｂ、３−（Ｎ−エチルオキシカルボニル−１，４ジヒド
ロ−４−ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−
６，７−シヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ［１，２−ａｌイ
ミダゾール、式（Ｆ）の化合物前記のようにして製造し
た２−（４−メトキシフェニル）−６，７−シヒドロー
〔５Ｈ〕−ピロロ〔１，２−ａ〕イミダゾール２．８り
（１３，１ミリモル）および乾燥ピリジン６．２　ｙ　
（７８，４ミリモル）の乾燥塩化メチレン３０−中攪拌
溶液に、アルゴン雰囲気下５°Ｃで１時間を要してクロ
ルギ酸エチル４．２５Ｐ（３９，２ミＩＪモル）を滴下
処理する。

１時間攪拌した後、さらにピリジン３．１４（３９，２
ミリモル）ヲ加え、ついでクロルギ酸エチル２．１５ｆ
（１９，８ミＩＪモル）を２時間を要して加える。

該混合物を２５°Ｃで一夜攪拌し、ついで氷水に注いで
炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
する。有機相を順次０．２Ｎ塩酸、水および炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、真空
下でストリッピングしてコハク色樹脂状の表記化合物を
得る。

実施例１７ アルゴン雰囲気下、前記実施例１６と同様にして製造し
た前記実施例１６の表記化合物４．ＩＰ（１１，２ミリ
モル）をデカリン２５−中で攪拌しながら加熱する。８
５℃で該固体が溶解したら、硫黄０．４６８９（１４，
６ミリモル）を加える。該混合物を１６５℃に加熱し、
さらに硫黄０．２３５ｙ（７，３ミＩＪモル）を加える
。さらに４５分後、出発物質が消費したら、冷却反応混
合物を石油エーテル２５−で希釈し、濾過する。濾過し
た固体をさらに石油エーテルで洗浄し、クロロポルム／
酢酸エチルに溶解し、シリカゲル上クロマトグラフィー
に付す。クロロホルム／酢酸エチル（１：１）中の８〜
２５％メタノールで溶出した物質を真空下で濃縮し、ト
ルエン／シクロヘキサンから再結晶して所望の式（ＩＣ
）の化合物を得る。融点１５７．５〜１５８．５℃。

実施例１８ ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−
シヒドロー［５Ｈ’］−ピロｏ〔１，２−ａ）イミダゾ
ール、式（Ｇ）の化合物 前記実施例１４と同様にして製造した２−（４−フルオ
ロフェニル）−６，７−’；ヒドローＣ５Ｈ〕−ピｏロ
ｌ：１．２−ａ〕イミダゾール１Ｏ（ｌｙ（０，５０ミ
リモル）の攪拌溶液に臭素９０■（０，５６ミリモル）
の塩化メチレン０．５−中溶液を滴下処理する。４５分
後、５％ＮａＯＨ水溶液で該溶液を塩基性にし、無水炭
酸カリウムで有機物を乾燥する。真空下で溶媒を除去し
、残渣を四塩化炭素／ヘキサンから再結晶して、所望の
表記生成物を得る。融点１８８〜１８９℃（分解）。

実施例１９ ２．３−ビス（４−フルオロフェニル’）−６，７−シ
ヒドロー〔５Ｈ〕−ピロロ（１，２−ａ’：ｌイミダゾ
ール、式（ＩＣ）の化合物 ａ）　　４．４’−ジフルオロデスオキシベンゾイン、
式（Ｘ）の化合物 攪拌機、乾燥管を付けた冷却管および固体添加装置を取
りつけた２５〇−丸底フラスコに酸クロリド１７．２　
ｆ　（０，１モル）、フルオロベンゼン１９．２　ｆ／
　（０，２モル）および塩化メチレン７５−の溶液を加
える。この溶液に塩化アルミニウムｔ６．ｏｒ（ｏ、１
２モル）を加える。該反応混合物を１時間加熱還流し、
ついで室温に冷却する。ついで反応混合物を濃塩酸４０
．、／および氷約１００Ｖを含有するビーカーに注ぐ。

得られた混合物は紫に変わる。有機部を分離し、水相を
塩化メチレンで２回抽出する。有機層を合し、２．５％
炭酸水素ナトリウムで３回、水で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、ピン
ク色の固体を得る。得られた生成物を熱ジエチルエーテ
ルで処理し、冷凍庫で冷却する。明るいピンク色の抽出
物を真空濾過して集め、風乾して所望の生成物１０．６
５ｙを得る。融点　９６〜９７℃。

ｂ）　　２−ブロモ−１，２−ジ（４−フルオロフェニ
ル）エタノン、式（Ｘ［）の化合物 実施例１９（ａｌのデスオキシベンゾイン０．０５モル
の四塩化炭素またはベンゼン１００Ｔｎｌ中攪拌溶液に
臭素７．９９Ｆ（０，０５モル）を滴下する。少し過剰
の臭素を加えて持続性の橙色を得る。２７５Ｗ太陽灯照
射を用いて臭素化を促進する。室温で１時間後、溶媒を
蒸発させて粗生成物を得る。

ｃ）２．３−ビス（４−フルオロフェニル）−６゜７−
ジヒドｏ−〔５Ｈ’：ｌ−ピロｏ（１，２−ａｌイミダ
ゾール、式（ＩＣ）の化合物 乾燥ジメチルホルムアミド１００ｄ中の実施例１９（ｂ
）の２−ブロモ−１，２−ジ（４−フルオロフェニル）
エタノン１ｏ、ｏｐ（ｏ、ｏ３２２モル）および２−イ
ミノピロリジン８．１４（０，０９６４モル）の混合物
を室温で５日間攪拌する。ついで得られた溶液に水を加
え、塩化メチレンに抽出する。

該有機相を水で数回洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸
発させて褐色の固体を得る。該粗製物質をト □　　活性炭を用いたメタノールおよび水から再結晶し
て白色固体の式（ＩＣ）の化合物４．ｏ５ｙＣ４２，４
％）を得る。融点１５５．５〜１５７°Ｃ８効果試験 以下の試験例において、用いたマウスはＢａ１ｂ／Ｃマ
ウス（雄＝２０〜２８ｙ）および用いたラットはルイス
ラット（雄：１８０〜２１ｏｙ）である。マウスおよび
ラットは全てチャールス・リバー・ブリーディング・ラ
ボラトリーズ、キングストン、ニューヨーク、ニー・ニ
ス・ニー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎ
ｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、
　ＮＹ。

Ｕ、Ｓ、Ａ、　）から入手した。１実験の範囲内におい
て、マウスおよびラットの性および年令を一致させる。

以下の試験例において、使用する試薬はつぎのようにし
て用いる。

オーラノフィン、フェニドン、インドメタシン、ナプロ
キセンおよびイブプロフェンはそれぞれ遊離塩基または
適当な塩形前のいずれかで用いられる。レバミソールは
塩酸塩として用いられる。該化合物を０．５％トラガカ
ント中で均質にする。化合物は、１０　ｔｎｅ　／　Ｋ
ｇの最終容量中の指示された用量で摂食により投与され
る。ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）はジメ
チルアセトアミドに可溶化し、皮下投与用にオリーブ浦
で希釈する。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ実験用に、化合物をエタノールまたは
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中適当な濃度（最終
濃度１．０％）に溶解し、ついで本文で指示した緩衝液
を用いて最終濃度に希釈する。

■、方法 マウス・カラギーナン腹膜炎 生理食塩水中の１．０％カラギーナン懸濁液（０，２−
／マウス）を腹腔内注射する１時間前に試験化合物また
はビヒクルのいずれかでマウスを前処理する。注射して
２時間後頚部脱臼によりマウスを層殺し、Ｃａ″または
Ｍｇ＋＋不含のリン酸塩緩衝生理食塩水３．０−を腹膜
に注射する。マツサージ後、洗浄液２．０−を取り出し
、コールタ−カウンターで全細胞数を測定し、ギースマ
染色板の顕微鏡試験で特異細胞数を測定する。結果を第
１〜４表に示す。

アラキドン酸−誘発マウス耳炎症 アセトン中のアラキドン酸（２−ｖ／２０μ／）を左耳
の内表面に投与する。ついで、投与後１時間目にダイア
ル・マイクロメーターを用いて両耳の厚さを測定し、処
理耳および未処理耳間の厚さく１００−３ａ　）の変化
として表わす。

アラキドン酸の局所投与前の本文中に指示された時間に
０．５％トラガカント中の試験化合物を経口投与する。

化合物の非経口投与は、指示したように溶液の皮下注射
によって行なわれる。結果を第７表および第７Ａ表に示
す。

アラキドン酸−誘発ラット足跡膨張 ウェブおよびグリスオウルド、ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジカル・メンツズ（Ｗｅｂｂ　ａｎｄＧｒｉｓ
ｗｏｌｄ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　）、　　１２　、　１４９〜１５３（１９８４）
の方法によるプレチスモグラフによって前処理した足踏
体積を測定した後、１■／　ＩＩＩ／アラキドン酸０．
１ｄを足底上注射する１時間前にラットに試験化合物ま
たはビヒクルを投与する。ついで足跡体積を再測定し、
前処理したものの値と比較し、足跡体積の増加を平均値
±Ｓ、Ｄ、とじて表わす。結果を第６表に示す。

カラギーナンおよびアラキドン酸−誘発空気嚢炎症 ラットの背脇腹の毛を剃り、ついでセツジウイックら、
ジャーナル・オブ・パソロジ−（Ｓｅｄｇｗｉｃｋｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ、　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　）　、　１４
１　、４８３〜４９５（１９８３）の方法によって、一
定の嚢を形成するために１日後に２０．ｚの空気を皮下
注射する。要すれば、次の６日間に亘って空気嚢を再充
満させる。抗炎症活性を検定するため、該空気嚢中に２
００単位／−ペニシリンおよび１００μｆ／ｄストレプ
トマイシン含有２．０％カラギーナン懸濁液２、Ｏｍｅ
を注射する１時間前に動物に試験化合物またはビヒクル
１０ｄ／に７を経口処理する。他の実験では、薬剤処理
の２時間後に０．２Ｍ炭酸水素塩緩衝液中の０．１％ア
ラキドン酸５−を注射する。刺激原の注入の３時間後Ｃ
Ｏ２を用いて動物を層殺する。

ついで、滲出物を該嚢から吸引し、好中球数および特異
細胞数を測定する。結果を第５表に示す。

腹膜マクロファージによるＰＧＥ２産生コリネバクテリ
ウム・パーバム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｐａ
ｒｖｕｍ　）　３５０μＶをマウスに腹腔内注射し、１
２〜１４日後に冷リン酸塩緩衝生理食塩水で腹膜洗浄に
より腹膜滲出物細胞集団をとり、５％胎児子ウシ血清を
補足したイーグル最少必須培地に再懸濁する。形態、食
細胞能およびマクロファージ−特異的モノクローナル抗
体〔ケストラ−ら、プロシーディンゲス・ナショナル・
アカデミ−・□オブ・サイエンシーズ（Ｋｏｅｓｔｌｅ
ｒ　ｅｔ　ａｔ、、、　Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）、　ＵＳＡ、　８
１　、４５０４　（１９８４））についての反応性によ
る測定で９５％マクロファージを示す回収細胞を２４−
ウェル微量滴定板（１０６細胞／９００μｌ）のろエル
に置き、３７℃で１時間癒着させる。試験化合物を加え
て（１００μｌ）最終容積を１．０−にする。ついでリ
ボ多糖類（５μｙ／ａｔ）を加えてＰＧＥ２合成を刺激
する。３７℃で２時間インキュベーションしり後、細胞
不含上清を取り、ポリプロピレンチューブに入れ、市販
のラジオイムノアッセイキットを用いてそのＰＧＥ２含
量を検定するまで一２０℃で凍結する。結果を第１０表
に示す。■Ｃ５ｏは対照活性の５０％に抑制する濃度で
ある。

５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ活性
の検定 ジャクシックおよびり−、ネイチャー（Ｊａｋｓｃｈｉ
ｋａｎｄ　Ｌｅｅ、　Ｎａｔｕｒｅ　）、　２８７．５
１−５２　（１９８０）の方法を用いてＲＢＬ−１細胞
の抽出物中のこれらの酵素の活性を検定する。ＲＢＬ−
１細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン（ＣＲＬ１３７８）から入手し、３７℃（空気中５％
ＣＯ２）にて１０％熱不活性子牛脂児血清を補足した最
少必須培地中攪拌培養にて成長させる。取った細胞を１
ｍＭ　ＥＤＴＡおよび０．１％ゼラチンを含有する５０
ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，０）で洗浄し、
新しい緩衝液（５Ｘ１０７細胞／ｌｄり中に再懸濁し、
パーボンベを用いて７５０　ｐｓｉで１０分間窒素キャ
ビテーションにより粉砕する。

ついで破壊した細胞抽出物を１００００ｘｐで２０分間
、該上清を１ｏｏｏｏｏｘｙで６０分間遠心分離する。

該上滑の一部（０，２５，ｇ）を薬剤の存在下または非
存在下に１０分間予めインキュベーションし、その後Ｃ
ａＣｚ２（５０ｍＭ）１０μｌを加え、２．５ｍＭアラ
キドン酸−１−１４Ｃ２，５ｔｘｔ　（最終濃度は２５
ｍＭである：比活性２００００　ｄｐｍ／ｎｍｏ　ｌｅ
）を用いて反応を開始する。３７℃で３分間インキュベ
ーションした後、２倍容（０，５ｍ／）の水冷アセトン
を加えて反応を停止させ、１０００Ｘｐで１０分間遠心
分離する前に該試料を氷上で１０分間脱タンパクに付す
。タンパク質を除去した上清を２Ｎギ酸でｐＨ３，５に
調整し、２倍容の水冷酢酸エチルで抽出する。該抽出試
料をアルゴン雰囲気下で乾燥させ、酢酸エチルに再溶解
し、ワット？　７　（Ｗｈａｔｍａｎ　）　Ｌ　Ｋ　５
　Ｄ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートに付し
、ハンベルグおよびサミュエルソン、ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー（Ｈａｍｂｅｒｇ　ａ
ｎｄ　Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ。

Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　’）　、　２４１　、
２５７〜２６３　（１９６６）に記載されているＡ−９
溶媒系に付し、Ａ−９溶媒系〔酢酸エチル：２．２．５
−トリメチルペンタン：酢酸：水（１１０：５０：２０
：１０）の有機相〕を用いて展開する。アラキドン酸、
５−ＨＥＴＥ、ジーＨＥＴＥおよびＰＧＤ２は、バーソ
ールドＬＢ２８３２オートスキャナーで定量する。

５−リポキシゲナーゼおよびＬＴＡ４シンセターゼ活性
をさらに以下の条件下で試験する。該ＲＢＬ−１上清を
さらに１０００００Ｘｒで６０分間遠心分離に付し、粒
状シクロオキシゲナーゼ活性を除去する。５℃で５分間
インキュベーションする以外は前記と同様の条件下、す
なわち２　ｍＭ　ＣａＣｌ２および２５μＭアラキドン
酸−１−１４０で試料インキュベーションを行なう。こ
れらの条件下で、５−リポキシゲナーゼ経路代謝物のみ
が検出できる。５−ＨＥＴＥおよびジーＨＥＴＥは１久
遠度で形成され、アラキドン酸−１−Ｃ基質の実質的な
量が用いられる。

酵素活性に対する薬剤−誘発作用は、代謝物合成の５０
％抑制（ＩＣ５ｏ）を起こす薬剤の濃度として記載する
。結果を第８．８Ａ、９および９Ａ表に示す。

ルイスラット（雌）において誘発される実験的アレルギ
ー性脳を髄炎 ルイスラット（雌）において誘発された実験的アレルギ
ー性を髄炎（以下、ＥＡＥと称す）による後肢麻痺に対
する化合物１．５−（４−ピリジル）−６−（４−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−
ｂ〕チアゾールおよびインドメタシンの効果を次の実験
方法により評価する。

ＥＡＥは、０．５％フェノール水溶液中のモ・ルモット
を髄および中脳の５０％Ｗ／Ｖホモジネートならびにフ
ロイト完全アジュバント（４〜／　ｍｅ死滅乾燥エム・
ブチリカム（Ｍ、　Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）　）の等置
部からなる脳炎誘発性エマルジョン０．１４の後肢（左
）足踏への単一皮下注射によりルイスラット（雌：チャ
ールスリバー）において誘発させる。

９〜１１日以内に、該動物は尾の力の消失、後肢弱化お
よび体重減少を示す。１６日口重でに、該動物は、後肢
の完全麻痺を生じ、体重がさらに減少する。実験の過程
の間に麻痺したいずれの動物も、該麻痺が永久であるか
否かにかかわらずＥＡＥを生ずると考えられる。５．６
．１２および１３日目金除く１９日間、注射の日の始め
に毎日試験化合物を投与する。処理群と対照（ビヒクル
）群のＥＡＥ　（麻痺）の発病率を比較することによっ
て薬剤活性を測定する。処理群と対照群の間の有意な差
の水邸は、２Ｘ２分割表を用いてカイ二乗検定により測
定する。０目金からの体重変化もスチューデントを検定
を用いて対照群と統計的に比較する。結果を第１１表に
示す。

ヒト単核白血球によるＬＴＣ４産生 式（ＩＡ）の化合物を以下の検定に従ってヒト単核白血
球によるＬＴＣ４の産生を抑制するその能力について評
価する。

ヒト単核白血球は、ジ・アメリカン・レッド・クロスに
より供給された全面から調整する。該血液は、フィニル
（Ｆｉｃｏｌｌ　）上沈降、ついでパーコル（Ｐｅｒｃ
ｏｌｌ　）上沈降を用いた２段階法によって分画する。

回収した単核細胞画分は、残りの細胞の大部分がリンパ
球である８０〜９０％単核白血球から構成された。核単
核白血球は、コスタ−２４ウ工ル組織培養面にてＩ　Ｘ
　１０’細胞／ウエルで平板塗布し、３７℃で１時間癒
着させる。無癒着性細胞は洗浄して除去する。３７℃で
３時間、１μＭＡ２３１８７カルシウムイオン透過担体
で該細胞を刺激してＬＴＣ−４産生を誘発させる。薬剤
を評価する場合、それらを該Ａ２３１８７を加える３０
分前に該細胞に加える。上清を集め、遠心分離で清澄化
し、検定まで一２０℃で凍結保存する。ＬＴＣ４含量は
、指示によりニューイングランド・ニューフレア・ロイ
コトリエンＣ−４（Ｈ）ＲＩＡキットを用いて測定する
。薬剤誘発効果は、代謝物合成の５０％抑制を起こす薬
剤の濃度（ＩＣ５ｏ）として記載する。結果を第１２表
に示す。

■、結果 炎症病変への白血球浸潤に対する化合物１の効果 炎症病変への細胞の浸潤に対する化合物１，５−（４−
ピＩＪ’／ル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロイミダゾール（２，ｌ−ｂ〕チアゾールの
効果を数種の検定系で試験する。第１表に示すように、
カラギーナンのマウス腹腔内注入によって誘発される多
形核白血球（ＰＭＮ）の浸潤は、化合物１の経口投与に
よって劇的に減少する。該抑制は用量に関係しており、
４３．９１１１１１／に９（腹腔内）のＥＤ５ｏである
。また、ロイコトリエン合成抑制剤であるフェニドン（
第１表）、ＮＤＧＡおよびデキサメタシン（第２表）は
、この腹膜炎系におけるＰＭＮ侵入の抑制に有効である
。

対照的に、シクロオキシゲナーゼ抑制剤であるインドメ
タシン（１０■／に９、腹腔内）、およびナプロキサン
（１００■／に９、腹腔内）、有機金化合物オーラノフ
ィン（２ｏｇＡｕ／Ｋｖ、腹腔内）およびレバミソール
（１００〜／に９、！ｉ内）ハ、　４ｉぼ最大許容用量
を用いたにもかかわらずこの検定系において炎症細胞浸
潤を減少させない（第３表）。

化合物１はまたカラギーナンによって誘発されたラット
空気嚢炎症病変への多形核白血球浸潤の顕著な抑制を生
じる（第４表）。ＰＭＮ浸潤の減少は、単核細胞数の相
対的増加によって達成される。

ＰＭＮ数およびＰＭＮ：単核細胞比の減少はまたフェニ
ドン（１００〜／に９、腹腔内）および高用量のインド
メタシン（５■／　Ｋｑ、腹腔内）によって生じる。マ
ウスカラギーナンモデルと異なり、この検定系はインド
メタシンの抗炎症活性に感受性である。

アラキドン酸−誘発炎症に対する化合物１の効果 化合物１．５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ：
］チアゾールの抗炎症特性を明確にするために、アラキ
ドン酸を用いて炎症病変を誘発させる。第５表に示した
ように、化合物１およびフェニドンは、ラット空気嚢の
アラキドン酸−誘発炎症へのＰＭＮおよび単核細胞浸潤
を顕著に減じるが、インドメタシンは細胞の浸潤に対し
て顕著な効果を有しない。さらにマウスおよびラットの
アラキドン酸−誘発浮腫のモデルで化合物１の抗炎症活
性の評価を行なう。アラキドン酸に対するマウス耳浮腫
応答は、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ
−起因伝達物の両方を抑制するか、またはりポキシゲナ
ーゼ酵素活性を選択的に抑制するがシクロオキシゲナー
ゼ酵素活性を抑制しない薬剤に対して感受性であること
が示された。アラキドン酸注射によるラット足踏におい
て誘発された炎症応答は、化合物１およびフェニドン両
方によって顕著に抑制されるがインドメタシンによって
抑制されない（第６表）。同様に、化合物１は、該耳に
対するアラキドン酸２ＴＮＩの投与の１時間後に通常み
られる浮腫応答の著しい抑制を示す（１９，５＋＋＋ｐ
／ＫｆのＥＤ５ｏ、腹腔内）。この検定における化合物
１の抗炎症活性は、フェニドン（Ｅ　Ｄｓｏ＝　４４．
０　哩／　Ｋｐ、腹腔内）より大きく、中位の有効性に
すぎないデキサメタシンより大きい。シクロオキシゲナ
ーゼ抑制剤であるインドメタシン（１０■／５ｌｆｌ腔
内）、イブプロフェン（２５０＃／Ｋｙ、腹腔内）およ
びナプロキセン（１００ＩＩ＋ｆ／Ｋｐ、腹腔内）は、
はぼ最大許容用量にて使用したにもかかわらずこの検定
において検出できる抗炎症活性を示さなかった（第７表
）。第７Ａ表は、アラキドン酸−銹発耳膨張検定におい
て試験した式（ＩＡ）の他の化合物の結果を示している
。式（ＩＡ）の化合物は、選択的シクロオキシゲナーゼ
抑制剤がそのような活性を示さない検定において抗炎症
活性を示すということをそのような結果は示している。

要約すると、これらの発見は、化合物１がラットおよび
マウスにおける炎症の細胞および浮腫応答の両方の強力
な抑制剤であることを示している。

これらの炎症応答はまたリポキシゲナーゼ活性を抑制す
る薬剤ｌこよって抑制されるが、選択的シクロオキシゲ
ナーゼ抑制剤によって抑制されない。

アラキドン酸代謝に対する化合物１の効果ＲＢＬ−１細
胞抽出物による５−リポキシゲナーゼ産生物である５　
−ＨＥＴＥの産生およびシクロオキシゲナーゼ産生物で
あるＰＧＤ２の産生は、インドメタシンによるＰＧＤ２
産生の抑制（ＩＣ５゜＝２．５μＭ）およびフェニドン
ｌこよる５−ＨＥＴＥ合成の抑制（■Ｃ３ｏ＝１０μＭ
）によって示されるように区別されうる（第８表）。し
かし、両方の酵素産生物の産生は、５−ＨＥＴＥおよび
ＰＧＤ２に対して、それぞれ、７５ｔｔＭおよび１００
μＭのＩＣ５ｏ値で化合物１によって抑制される。５−
ＨＥＴＥの抑制に関する式（ＩＡ）の他の化合物の効果
は、式（ＩＡ）の化合物が、５−リポキシゲナーゼ経路
産生物である５　−ＨＥＴＥを抑制するそれらの能力に
よって示されているように５−リポキシゲナーゼ経路の
抑制剤であることを示している第８Ａ表に表わされてい
る。

リポキシゲナーゼ活性（ＲＢＩ−細胞によるジーＨＥＴ
Ｅ産生）のみを含有するＲＢＬ−１細胞の可溶性抽出調
製物を用いた他の実験は、エイコサノイド形成に対する
化合物１の抑制効果を確認した（　Ｉ　Ｃ５０＝　７．
５１１Ｍ　）　（第９表）。１０−’　Ｍまでの濃度で
インドメタシンは不活性である。

第９Ａ表は、５−リポキシゲナーゼ活性を抑制するそれ
らの能力についての式（ＩＡ）の化合物の試験を示して
いる。

第９Ａ表に示されている結果は、式（ＩＡ）の化合物が
５−リポキシゲナーゼ経路産生物であるジーＨＥＴＥ産
生を抑制するそれらの能力によって示されているように
５−リポキシゲナーゼ経路抑制活性を有することを示し
ている。

炎症性マクロファージによるＰＧＥ２の産生は、化合物
１の５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダ７Ｔ２゜１−ｂ〕チアゾ
ールによって抑制される（第１０表）。この検定におけ
る０、７μＭのＩＣ５ｏ値は、非ステロイド系抗炎症剤
、イブプロフェンおよびナプロキセンによって示される
ＩＣ５０値（′（−れぞれＩ　Ｃ５０＝　０．５μＭお
よび１．８μＭ）に匹敵し、インドメタシンのＩＣ５ｏ
値（ＩＣ５ｏ＝０，０４ＭＭ）より高い。フェニドンは
、炎症性マクロファージ１こよるＰＧＥ２産生の抑制に
おいてずつと小さな活性を示す（ＩＣ５ｏ＝２８μＭ）
。

ルイスラット（雌）において誘発された実験的アレルギ
ー性脳を髄炎における後肢麻痺に対する化合物１の効果 第１１表に示されているように、化合物１は、ラットの
実験的アレルギー性脳を髄炎（ＥＡＥ）抑制に有効であ
るが、インドメタシンは、有効でない０ ＬＴＣ４抑制検定 第１２表に示したように、式（ＩＡ）の化合物は、ヒト
単核白血球によるＬＴＣ４産生の抑制に有効である。こ
れらの結果から、５−リポキシゲナーゼ経路産生物であ
るＬＴＣ４を抑制するそれらの能力によって明らかにさ
れているように５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する式
（ＩＡ）の化合物の能力を確認する。

第７Ａ表から明らかなように、式（ＩＡ）の化合物の全
てがアラキドン酸−誘発耳膨張を顕著に抑制するわけで
はないが、そのような耳膨張の顕著でない抑制剤はＲＢ
Ｌ−１高速上清による５−ＨＥＴＥの産生（第８Ａ表）
、ＲＢＬ−１高速と清によるジーＨＥＴＥの産生（第９
Ａ表）および／またはヒト単核白血球によるＬＴＣ４の
産生（第１２表）を顕著に抑制し、そのような化合物が
５−リポキシゲナーゼ経路の抑制剤であることを示して
いる。

第１表 カラギーナン−誘発炎症の部位への多形核白血球の浸潤 ａ）カラギーナンの腹腔内注射の１時間前に指示された
化合物でマウスを前処理し、方法に記載されているよう
に２時間後細胞浸潤を測定する。

データは、各処理群の５匹の動物に関する測定からの平
均値（±Ｓ、Ｄ、）を表わす。

ｂ）統計的有意性：ｐ＜０．００１ Ｃ）統計的有意性：ｐ（０，０１ ｄ）統計的有意性：ｐ＜０．０５ ｅ）有意性なし。

Ｘ）５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ〕チアゾ
ール 第２表 カラギーナン−誘発炎症の部位への多形核白血球の浸潤 ａ）カラギーナンの腹腔内注射の１時間前に指示された
化合物でマウスを前処理し、方法に記載されているよう
に２時間後細胞浸潤を測定する。

データは、各処理群の５匹の動物に関する測定からの平
均値（±Ｓ、Ｄ、）を表わす。

ｂ）統計的有意性：ｐ＜０．００１ Ｃ）統計的有意性：ｐ（０，０１ 第３表 カラギーナン−誘発炎症の部位への多形核白血球の浸潤 ａ）実験は第１表に記載した実験方法を用いて行なわれ
る。結果は動物５匹／群に関する測定からの平均値（±
Ｓ、Ｄ、　）を表わす。これらの実験についての対照値
は７．８±２．５９から１１．４９±３．５６ＰＭＮ　
Ｘ　１０−５／−の範囲にわたる。

ｂ）統計的有意性なし。

第４表 ラット１空気嚢”へのカラギーナン−誘発細胞浸潤 ａ）方法に記載したように形成した空気嚢へのカラギー
ナンの注入の３時間後に細胞浸潤を測定する。結果は８
匹の動物に関する測定からの平均値（±Ｓ、Ｄ、　）を
表わす。

ｂ）多形核白血球 Ｃ）単核白血球 ｄ）統計的有意性：ｐ＜０．０１ ｅ）統計的有意性：ｐ（０，０５ 峯　５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ　）チア
ゾール第５表 ラット“空気嚢”へのアラキドン酸−誘発細胞浸潤 ａ）方法に記載したように形成した空気嚢へのアラキド
ン酸の注入の３時間後に細胞浸潤を測定する。結果は６
〜８匹の動物の測定からの平均値（±Ｓ、Ｄ、　）を表
わす。

ｂ）多形核白血球 Ｃ）単核白血球 ｄ）統計的有意性：ｐ（０，０１ ｅ）統計的有意性：Ｉ）＜０．０５ 嶌　５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ〕チアゾ
ール第６表 アラキドン酸−誘発ラット足跡浮腫ａ）ａ）アラキドン
酸の足跡上注射の１時間前に動物を指示された化合物で
処理する。結果は、アラキドン酸注射の２時間後に読み
取った８匹の動物に関する測定からの平均値（±Ｓ、Ｄ
、　）を表わす。

ｂ）統計的有意性：ｐ＜０．０１ ＊５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾＣ２，１−ｂ〕チアゾー
ル 第７表 マウス耳のアラキドン酸−誘発炎症ａ）ａ）方法に記載
したように耳へのアラキドン酸の投与１５分前に化合物
を投与する（デキサメタシンは２時間前に前処理する）
。結果は、５匹の動物に関する測定からの平均値（±Ｓ
、Ｄ、　）を表わす。これらの実験についての対照値は
、２８．１±０．８から３０．０±１．３の範囲にわた
る。

ｂ）統計的有意性：ｐ（０，００１ Ｃ）統計的有意・注：ｐ＜０．０５ ＊５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル
）−’２．３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ’：］チ
アゾール 第８表 ＲＢＬ−１細胞におけるシクロオキシゲナーゼおよび５
−リポキシゲナーゼ活性ａ） ａ）酵素活性は、方法に記載したようにＲＢＬ−１細胞
の１００ＯＯＸＦ上清とともにインキュベートした　Ｃ
−標識アラキドン酸から産生したＰＧＤ２および５−Ｈ
ＥＴＥの量により測定する。

４５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂｌチアゾー
ル 第９表 ＲＢＬ−１細胞の高速上清によるジーＨＥＴＥオヨヒ５
−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ（７）産生ａ）ａ）酵素活性は、ＲＢ
Ｌ−１細胞の高速上清とともにインキュベートした　Ｃ
−標識アラキドン酸からの５−ＨＥＴＥおよびジーＨＥ
ＴＥの産生により測定する（詳細は方法参照）。結果は
、４回の繰返し分析に関する測定からの平均値（±Ｓ。

Ｄ、）を表わす。

ｂ）対照からの統計的有意性：ｐ＜０．０１またはそれ
より良好 峯５〜（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ）チアゾー
ル 第１０表 マウス腹膜浸出物細胞によるＰＧＥ２の産生に対する化
合物１′、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキ
センおよびフェニドンの効果 （ａｌ　Ｐ　Ｇ　Ｅ２の放出は、方法に記載したように
ＬＰＳ−刺激シー・パルバム（Ｃ，ｐａｒｖｕｍ　）誘
出腹膜滲出物細胞からの細胞不含上清のＲＩＡによって
測定する。

＊５−（４−ピリジル）−６−（４−フルオロフェニル
）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ）チアゾー
ル 第１１表 ルイスラット（雌）において誘発された実験的アレルギ
ー性脳を髄炎における後肢麻痺＊５−（４−ピリジル）
−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ〕チアゾール 嘱Ｘ対照からの顕著な差（ｐ＜０．０１）来Ｘ＊〜／に
９／日、経口、０〜４日目目金〜１１日目、目金〜１８
日目 処方例１ カプセル組成物 カプセルの形態の本発明の医薬組成物は、粉末形態の式
（ＩＣ）の化合物５０呵、乳糖１１０＃、タルク３２■
およびステアリン酸マグネシウム８■を標準の２部分か
らなるハードゼラチンに充填することによって調製する
。

処方例２ 注入用非経口組成物 注入投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、１．５
重量％の式（ＩＣ）の化合物を１０容量％のプロピレン
グリコールおよび水中で攪拌することによって調製する
。該溶液は押退により滅菌する。

処方例３ 軟膏組成物 式（ＩＣ）の化合物　　　　　　　　　１．０ｇ白色ソ
フトパラフィン　　　　１００．（ｌに調整式（ＩＣ）
の化合物を少量のビヒクル中に分散し、徐々に該ビヒク
ルのバルク中に配合し、滑らかで均質な生成物を得る。

ついで、圧縮できる金属チューブに該分散物を充填する
。

処方例４ 局所クリーム組成物 式（ＩＣ）の化合物　　　　　　　　　１．０ｙボラワ
ツクスＧＰ２００　　　　　　　２０．０ｙラノリン無
水物　　　　　　　　　　　　２．Ｏｆ白色蜜ロウ　　
　　　　　　　　　　　２．５グヒドロキシ安息香酸メ
チル　　　　　　ｏ、１ｙ蒸留水　　　　　　　　　　
１００．０ｇに調整ボラワックス、蜜ロウおよびラノリ
ンを共に６０℃に加熱する。ヒドロキシ安息香酸メチル
の溶液を加え、高速攪拌を用いて均質にする。ついで、
温度を５０℃に低下させる。式（ＩＣ）の化合物を加え
、充分に分散させ、低速攪拌しながら該組成物を冷却さ
せる。

処方例５ 局所ローション組成物 式（ＩＣ）の化合物　　　　　　　　　１．０７ソルビ
タンモノラウレー）　　　　　　　０．６ｙポリソルベ
ート２０　　　　　　　　　　０．６９セトステアリル
アルコール　　　　　　１．２ｙグリセリン　　　　　
　　　　　　　６．Ｏｆヒドロキシ安息香酸メチル　　
　　　　０．２２精製水　　　　　　　　　　　１００
．００−に調整７５℃でヒドロキシ安息香酸メチルおよ
びグリセリンを水７０−に溶解する。ソルビタンモノラ
ウレート、ポリソルベート２０およびセトステアリルア
ルコールを共に７５°Ｃで溶融し、該水溶液に加える。

得られたエマルジョンを均質にし、連続攪拌しながら冷
却し、式（ＩＣ）の化合物を残りの水中に懸濁液として
加える。全懸濁液は均質になるまで攪拌する。

処方例６ 点眼組成物 式（ＩＣ）の化合物　　　　　　　　０．５ｙヒドロキ
シ安息香酸メチル　　　　　０．０１ｙヒドロキシ安息
香酸プロピル　　　　０．０４ｙ精製水　　　　　　　
　　　　１００．００．ｅに調整７５℃でヒドロキシ安
α香酸メチルおよびプロピルを精製水７０−に溶解し、
得られた溶液を冷却する。ついで式（ＩＣ）の化合物を
加え、該溶液を精製水で１００−ｒにする。該溶液をメ
ンブレンフィルター（０，２２μｍ孔サイズ）で押退し
て滅菌し、適当な滅菌容器に無菌的に入れる。

処方例７ 吸入投与用組成物 １５〜２０．ｒの容量のエアロゾル容器用二式（ＩＣ）
の化合物１０ｑとスパン８５またはオレイン酸のような
滑沢剤０．１〜０．２％を混合し、そのような混合物を
フレオン、好ましくはフレオン１１４およびフレオン１
２の組合わせのような噴射剤（ｃ、ａ、　）中に分散し
、経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの適当なエア
ロゾル容器に入れる。

処方例８ 吸入投与用組成物 １５〜２０−の容量のエアロゾル容器用：式（ＩＣ）の
化合物１０〜をエタノール６〜８−およびスパン８５ま
たはオレイン酸のような滑沢剤０．１〜０．２％中に溶
解し、それをフレオン、好ましくはフレオン１１４およ
びフレオン１２の組合わせのような噴射剤（ｃ、ａ、）
中に分散し、経鼻腔または経口吸入投与用のいずれかの
適当なエアロゾル容器に入れる。

代理人弁理士　青白　保ほか２名 ■発明者　　　スーザン・キャシイ・　　アメシルクラ
ット　　　　　　　ド、

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｂ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
   ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
   ｍ−ジメチルが選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２である
   場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置換
   基であり、； I 、ＸがＣＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿ｎおよびｎが０、
   １または２である場合、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂの一方は２
   −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フ
   ェニル（該置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（ア
   ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シア
   ノ、２，２，２−トリハロエトキシ、炭素数１〜３のア
   ルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
   素数１〜３のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１
   −オキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される）、
   ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４のア
   ルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択され
   るか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキ
   シ基を形成する）から選択されねばならず；およびＲ＾
   ａまたはＲ＾ｂの他方は、１）ピリジル；２）フェニル
   ；３）モノ置換フェニル（該置換基は、炭素数１〜３の
   アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜３のアル
   キルチオ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−トリ
   ハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭素数
   １〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキル
   の炭素数１〜３）、シアノまたはＮ−（アザシクロアル
   キル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される）；
   ４）ジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４
   のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択
   されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジ
   オキシ基を形成する）；または５）３，４，５−トリメ
   トキシフェニルから選択される；但し、（ａ）ＸがＣＨ
   ＿２およびＲ＾ａまたはＲ＾ｂのいずれか一方が４−フ
   ルオロフェニルである場合、他方は炭素数１〜３のアル
   コキシ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素
   数１〜４のアルキル、２，２，２−トリハロエトキシま
   たはプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置換された
   ピリジルまたはフェニルから選択されねばならず；（ｂ
   ）ＸがＣＨ＿２またはＳである場合、Ｒ＾ａおよびＲ＾
   ｂはともに炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキル
   アミノ（アルキルの炭素数１〜３）または４−Ｎ−（ア
   ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２，
   ３，５または６位が置換されたフェニル以外であり；（
   ｃ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎである場合、Ｒ＾ａまたはＲ＾ｂ
   の一方のみが炭素数１〜３のアルキルアミノフェニル、
   ４−（プロプ−２−エン−１−オキシ）、４−（２，２
   ，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは３，４−
   メチレンジオキシフェニルであり；（ｄ）ＸがＳ（Ｏ）
   ＿ｎである場合、ともにジエチルアミノフェニルでない
   ならばＲ＾ａまたはＲ＾ｂの一方のみがジアルキルアミ
   ノフェニル（アルキルの炭素数１〜３）であり；（ｅ）
   Ｒ＾ａまたはＲ＾ｂのいずれか一方がジ置換フェニルで
   ある場合、他方は４−ピリジルでなければならず；（ｆ
   ）Ｒ＾ａまたはＲ＾ｂのいずれか一方がシアノフェニル
   である場合、他方はシアノフェニルまたは４−ピリジル
   でなければならず；（ｇ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲ＾
   ａまたはＲ＾ｂのいずれか一方が炭素数１〜３のアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
   ）または４−Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭
   素数５〜６））で２、３、５または６位が置換されたフ
   ェニルである場合、他方は４−ピリジルでなければなら
   ず；（ｈ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲ＾ａまたはＲ＾ｂ
   の一方が４−ピリジルである場合、他方は４−メトキシ
   フェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メチルチオ
   フェニル以外でなければならず；（ｉ）Ｒ＾ａまたはＲ
   ＾ｂの一方が４−ヒドロキシフェニルである場合、他方
   はピリジル、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアル
   キル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロ
   アルキル（アルキルの炭素数５〜６））でなければなら
   ず；（ｊ）ＸがＣＨ＿２である場合、Ｒ＾ａおよびＲ＾
   ｂはともにアミノ置換フェニルとすることができる；ま
   たは II、ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ａまたはＲ＾ｂの一方がピ
   リジルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェニル（該
   置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
   １〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアル
   キルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、
   Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のア
   ルカンアミド）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキル
   の炭素数５〜６））、プロプ−２−エン−１−オキシま
   たは２，２，２−トリハロエトキシから選択される）；
   （ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は同一であってハロゲ
   ン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
   ）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
   ６））、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−２−
   エン−１−オキシもしくはヒドロキシから選択されるか
   、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基
   を形成する）；（ｃ）ジ置換フェニル（該置換基は同一
   でなく、独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキル
   アミノ、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（
   炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（
   アルキルの炭素数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシ
   クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）から選択され
   る）；または（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基の一方は
   炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、２，２，２−
   トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシ
   でなければならず、他方の置換基は独立してハロゲン、
   炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（炭素数１〜３の
   アルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、炭素
   数１〜３のアルキルアミノ、アミノまたはＮ−（アザシ
   クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択さ
   れる）から選択される；但し、（１）Ｒ＾ａが２−また
   は３−ピリジルおよびＲ＾ｂがモノ置換フェニルである
   場合、該置換基はブロモ、ヨード、Ｎ−（炭素数１〜３
   のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、炭
   素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルス
   ルフィニルまたは炭素数１〜３のアルキルスルホニル以
   外から選択され；（２）Ｒ＾ａが２−または３−ピリジ
   ルおよびＲ＾ｂがジ置換フェニルである場合、該ジ置換
   基はともにブロモ、ヨード、アミノ、ニトロ、ヒドロキ
   シまたはＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１
   〜３のアルカンアミド）以外から選択され；（３）Ｒ＾
   ｂが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ＾ａがモノ
   置換フェニルである場合、該置換基はブロモ、ヨード、
   Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のア
   ルカンアミド）、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数
   １〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３のア
   ルキルスルホニル以外から選択され；および（４）Ｒ＾
   ｂが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ＾ａがジ置
   換フェニルである場合、該置換基はともにブロモ、ヨー
   ド、アミノ、ニトロ、ヒドロキシまたはＮ−（炭素数１
   〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）
   以外から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. （２）（ａ）Ｒ＾ａが４−ピリジル、Ｒ＾ｂが４−（１
   −プロピル）アミノフェニル、ＡがＣＨ＿２、Ｂおよび
   ＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（ｂ）Ｒ＾
   ａおよびＲ＾ｂがともに４−（ピロリジン−１−イル）
   フェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ
   ）＿ｎならびにｎが０；（ｃ）Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂがと
   もに４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、ＡがＣＨ
   ＿２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが
   ０；（ｄ）Ｒ＾ａが４−ピリジル、Ｒ＾ｂが３，４−メ
   チレンジオキシフェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣが
   Ｈ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（ｅ）Ｒ＾ａが
   ４−フルオロフェニル、Ｒ＾ｂが４−ジメチルアミノフ
   ェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）
   ＿ｎならびにｎが０；（ｆ）Ｒ＾ａが３，４−メチレン
   ジオキシフェニル、Ｒ＾ｂが４−ピリジル、ＡがＣＨ＿
   ２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０
   ；（ｇ）Ｒ＾ａが４−ジメチルアミノフェニル、Ｒ＾ｂ
   が４−フルオロフェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣが
   Ｈ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（ｈ）Ｒ＾ａお
   よびＲ＾ｂがともに４−シアノフェニル、ＡがＣＨ＿２
   、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；
   （ｉ）Ｒ＾ａが４−ピリジル、Ｒ＾ｂが４−（ピロリジ
   ン−１−イル）フェニル、４−アセトアミドフェニルま
   たは４−（Ｎ−プロピルアセトアミド）フェニル、Ａが
   ＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびに
   ｎが０；（ｊ）Ｒ＾ａが２−ピリジル、Ｒ＾ｂが４−フ
   ルオロフェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨ、Ｘが
   Ｓ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（ｋ）Ｒ＾ａが４−フル
   オロフェニル、Ｒ＾ｂが２−ピリジル、ＡがＣＨ＿２、
   ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（
   ｌ）Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂがともに４−ピリジル、ＡがＣ
   Ｈ＿２、ＢおよびＣがＨ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎ
   が０；（ｍ）Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂがともに４−Ｎ，Ｎ−
   ジエチルアミノフェニル、ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣが
   Ｈ、ＸがＳ（Ｏ）＿ｎならびにｎが０；（ｎ）Ｒ＾ａお
   よびＲ＾ｂがともに４−フルオロフェニル、ＡがＣＨ＿
   ２、ＢおよびＣがＨならびにＸがＣＨ＿２；（ｏ）Ｒ＾
   ａが４−ピリジル、Ｒ＾ｂが４−フルオロフェニル、Ｂ
   およびＣがＨならびにＸがＣＨ＿２；または（ｐ）Ｒ＾
   ｂが４−メトキシフェニル、Ｒ＾ａが４−ピリジル、Ｂ
   およびＸがＨならびにＸがＣＨ＿２である前記第（１）
   項の化合物。
3. （３）式（ I Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
   ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
   ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
   る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
   換基であり； I 、ＸがＣＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿ｎおよびｎが０、
   １または２である場合、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄの一方は２
   −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フ
   ェニル（該置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（ア
   ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シア
   ノ、２，２，２−トリハロエトキシ、炭素数１〜３のア
   ルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
   素数１〜３のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１
   −オキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される）ま
   たはジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４
   のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択
   されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジ
   オキシ基を形成する）から選択されねばならず；および
   Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの他方は、１）ピリジル；２）フェ
   ニル；３）モノ置換フェニル（該置換基は、炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜３の
   アルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−
   トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭
   素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アル
   キルの炭素数１〜３）、シアノまたはＮ−（アザシクロ
   アルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される
   ）；４）ジ置換フェニル（該置換基は、独立して、炭素
   数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；または５）３，４，５
   −トリメトキシフェニルから選択される；但し、（ａ）
   ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方
   が４−フルオロフェニルである場合、他方は炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−トリハロエ
   トキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置
   換されたピリジルまたはフェニルから選択されねばなら
   ず；（ｂ）ＸがＣＨ＿２またはＳである場合、Ｒ＾ｃお
   よびＲ＾ｄはともに炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジ
   アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）または４−
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）で２，３，５または６位が置換されたフェニル以外で
   あり；（ｃ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎである場合、Ｒ＾ｃまた
   はＲ＾ｄの一方のみが炭素数１〜３のアルキルアミノフ
   ェニル、４−（プロプ−２−エン−１−オキシ）、４−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは
   ３，４−メチレンジオキシフェニルであり；（ｄ）Ｘが
   Ｓ（Ｏ）＿ｎである場合、ともにジエチルアミノフェニ
   ルでないならばＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方のみがジアル
   キルアミノフェニル（アルキルの炭素数１〜３）であり
   ；（ｅ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がジ置換フ
   ェニルである場合、他方は４−ピリジルでなければなら
   ず；（ｆ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がシアノ
   フェニルである場合、他方はシアノフェニルまたは４−
   ピリジルでなければならず；（ｇ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎお
   よびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方が炭素数１〜３
   のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）または４−Ｎ−（アザシクロアルキル（アル
   キルの炭素数５〜６））で２、３、５または６位が置換
   されたフェニルである場合、他方は４−ピリジルでなけ
   ればならず；（ｈ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲ＾ｃまた
   はＲ＾ｄの一方が４−ピリジルである場合、他方は４−
   メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メ
   チルチオフェニル以外でなければならず；（ｉ）Ｒ＾ｄ
   が炭素数１〜３のアルカンアミドまたはＮ−（炭素数１
   〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）
   である場合、Ｒ＾ｃは４−ピリジルでなければならず；
   （ｊ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方が４−ヒドロキシフェ
   ニルである場合、他方はピリジル、ハロゲン、ＣＦ＿３
   、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）ま
   たはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
   ６））でなければならず；（ｋ）ＸがＣＨ＿２である場
   合、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄはともにアミノ置換フェニルと
   することができる；または II、ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方がピ
   リジルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェニル（該
   置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
   １〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアル
   キルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２，２−
   トリハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３
   のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアル
   キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシ
   クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２，
   ２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；（ｃ）ジ置換フェニル
   （該置換基は同一でなく独立して炭素数１〜３のアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
   ）、またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素
   数５〜６）から選択される）；または（ｄ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒ
   ドロキシ、２，２，２−トリハロエトキシまたはプロプ
   −２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換
   基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ
   、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
   アルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（
   アルキルの炭素数５〜６））から選択される）から選択
   される；但し、（１）Ｒ＾ｃが２−または３−ピリジル
   およびＲ＾ｄがモノ置換フェニルである場合、該置換基
   はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３の
   アルキルスルホニル以外から選択され；（２）Ｒ＾ｃが
   ２−または３−ピリジルおよびＲ＾ｄがジ置換フェニル
   である場合、該ジ置換基はともにブロモまたはヨード以
   外から選択され；（３）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−
   ピリジルおよびＲ＾ｃがモノ置換フェニルである場合、
   該置換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
   １〜３のアルキルスルホニル以外から選択され；および
   （４）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ
   ＾ｃがジ置換フェニルである場合、該置換基はともにブ
   ロモまたはヨード以外から選択される〕で示される前記
   第（１）項の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. （４）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
   量の式（ I Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
   ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
   ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
   る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
   換基であり； I 、ＸがＣＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿ｎおよびｎが０、
   １または２である場合、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄの一方は２
   −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フ
   ェニル（該置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（ア
   ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シア
   ノ、２，２，２−トリハロエトキシ、炭素数１〜３のア
   ルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
   素数１〜３のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１
   −オキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される）ま
   たはジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４
   のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択
   されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジ
   オキシ基を形成する）から選択されねばならず；および
   Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの他方は、１）ピリジル；２）フェ
   ニル；３）モノ置換フェニル（該置換基は、炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜３の
   アルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−
   トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭
   素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アル
   キルの炭素数１〜３）、シアノまたはＮ−（アザシクロ
   アルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される
   ）；４）ジ置換フェニル（該置換基は、独立して、炭素
   数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；または５）３，４，５
   −トリメトキシフェニルから選択される；但し、（ａ）
   ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方
   が４−フルオロフェニルである場合、他方は炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−トリハロエ
   トキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置
   換されたピリジルまたはフェニルから選択されねばなら
   ず；（ｂ）ＸがＣＨ＿２またはＳである場合、Ｒ＾ｃお
   よびＲ＾ｄはともに炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジ
   アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）または４−
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）で２，３，５または６位が置換されたフェニル以外で
   あり；（ｃ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎである場合、Ｒ＾ｃまた
   はＲ＾ｄの一方のみが炭素数１〜３のアルキルアミノフ
   ェニル、４−（プロプ−２−エン−１−オキシ）、４−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは
   ３，４−メチレンジオキシフェニルであり；（ｄ）Ｘが
   Ｓ（Ｏ）＿ｎである場合、ともにジエチルアミノフェニ
   ルでないならばＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方のみがジアル
   キルアミノフェニル（アルキルの炭素数１〜３）であり
   ；（ｅ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がジ置換フ
   ェニルである場合、他方は４−ピリジルでなければなら
   ず；（ｆ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がシアノ
   フェニルである場合、他方はシアノフェニルまたは４−
   ピリジルでなければならず；（ｇ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎお
   よびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方が炭素数１〜３
   のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキル
   の炭素数５〜６））で２，３，５または６位が置換され
   たフェニルである場合、他方は４−ピリジルでなければ
   ならず；（ｈ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲ＾ｃまたはＲ
   ＾ｄの一方が４−ピリジルである場合、他方は４−メト
   キシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メチル
   チオフェニル以外でなければならず；（ｉ）Ｒ＾ｄが炭
   素数１〜３のアルカンアミドまたはＮ−（炭素数１〜３
   のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）であ
   る場合、Ｒ＾ｃは４−ピリジルでなければならず；（ｊ
   ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方が４−ヒドロキシフェニル
   である場合、他方はピリジル、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭
   素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキルアミノ
   、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）または
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）でなければならず；（ｋ）ＸがＣＨ＿２である場合、
   Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄはともにアミノ置換フェニルとする
   ことができる；または II、ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方がピ
   リジルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェニル（該
   置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
   １〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアル
   キルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２，２−
   トリハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３
   のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアル
   キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシ
   クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２，
   ２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；（ｃ）ジ置換フェニル
   （該置換基は同一でなく独立して炭素数１〜３のアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
   ）、またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素
   数５〜６）から選択される）；または（ｄ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒ
   ドロキシ、２，２，２−トリハロエトキシまたはプロプ
   −２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換
   基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ
   、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
   アルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（
   アルキルの炭素数５〜６））から選択される）から選択
   される；但し、（１）Ｒ＾ｃが２−または３−ピリジル
   およびＲ＾ｄがモノ置換フェニルである場合、該置換基
   はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３の
   アルキルスルホニル以外から選択され；（２）Ｒ＾ｃが
   ２−または３−ピリジルおよびＲ＾ｄがジ置換フェニル
   である場合、該ジ置換基はともにブロモまたはヨード以
   外から選択され；（３）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−
   ピリジルおよびＲ＾ｃがモノ置換フェニルである場合、
   該置換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
   １〜３のアルキルスルホニル以外から選択され；および
   （４）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ
   ＾ｃがジ置換フェニルである場合、該置換基はともにブ
   ロモまたはヨード以外から選択される〕で示される化合
   物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容され
   る担体または希釈剤からなることを特徴とする医薬組成
   物。
5. （５）局所、非経口、経口または吸入投与用の投与単位
   形である前記第（４）項の組成物。
6. （６）５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
   量の式（ I Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ｃ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
   ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
   ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
   る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
   換基であり； I 、ＸがＣＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿ｎおよびｎが０、
   １または２である場合、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄの一方は２
   −ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、モノ置換フ
   ェニル（該置換基はジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−（ア
   ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、シア
   ノ、２，２，２−トリハロエトキシ、炭素数１〜３のア
   ルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
   素数１〜３のアルカンアミド）、プロプ−２−エン−１
   −オキシ、アミノまたはヒドロキシから選択される）ま
   たはジ置換フェニル（該置換基は独立して炭素数１〜４
   のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択
   されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジ
   オキシ基を形成する）から選択されねばならず；および
   Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの他方は、１）ピリジル；２）フェ
   ニル；３）モノ置換フェニル（該置換基は、炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜３の
   アルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−
   トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ、炭
   素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アル
   キルの炭素数１〜３）、シアノまたはＮ−（アザシクロ
   アルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される
   ）；４）ジ置換フェニル（該置換基は、独立して、炭素
   数１〜４のアルキルもしくは炭素数１〜３のアルコキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；または５）３，４，５
   −トリメトキシフェニルから選択される；但し、（ａ）
   ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方
   が４−フルオロフェニルである場合、他方は炭素数１〜
   ３のアルコキシ、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜４のアルキル、２，２，２−トリハロエ
   トキシまたはプロプ−２−エン−１−オキシで４位が置
   換されたピリジルまたはフェニルから選択されねばなら
   ず；（ｂ）ＸがＣＨ＿２またはＳである場合、Ｒ＾ｃお
   よびＲ＾ｄはともに炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジ
   アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）または４−
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）で２、３、５または６位が置換されたフェニル以外で
   あり；（ｃ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎである場合、Ｒ＾ｃまた
   はＲ＾ｄの一方のみが炭素数１〜３のアルキルアミノフ
   ェニル、４−（プロプ−２−エン−１−オキシ）、４−
   （２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルまたは
   ３，４−メチレンジオキシフェニルであり；（ｄ）Ｘが
   Ｓ（Ｏ）＿ｎである場合、ともにジエチルアミノフェニ
   ルでないならばＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方のみがジアル
   キルアミノフェニル（アルキルの炭素数１〜３）であり
   ；（ｅ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がジ置換フ
   ェニルである場合、他方は４−ピリジルでなければなら
   ず；（ｆ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方がシアノ
   フェニルである場合、他方はシアノフェニルまたは４−
   ピリジルでなければならず；（ｇ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎお
   よびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄのいずれか一方が炭素数１〜３
   のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）または４−Ｎ−（アザシクロアルキル（アル
   キルの炭素数５〜６））で２、３、５または６位が置換
   されたフェニルである場合、他方は４−ピリジルでなけ
   ればならず；（ｈ）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲ＾ｃまた
   はＲ＾ｄの一方が４−ピリジルである場合、他方は４−
   メトキシフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−メ
   チルチオフェニル以外でなければならず；（ｉ）Ｒ＾ｄ
   が炭素数１〜３のアルカンアミドまたはＮ−（炭素数１
   〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）
   である場合、Ｒ＾ｃは４−ピリジルでなければならず；
   （ｊ）Ｒ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方が４−ヒドロキシフェ
   ニルである場合、他方はピリジル、ハロゲン、ＣＦ＿３
   、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）ま
   たはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
   ６））でなければならず；（ｋ）ＸがＣＨ＿２である場
   合、Ｒ＾ｃおよびＲ＾ｄはともにアミノ置換フェニルと
   することができる；または II、ＸがＣＨ＿２およびＲ＾ｃまたはＲ＾ｄの一方がピ
   リジルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェニル（該
   置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数
   １〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアル
   キルスルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、
   Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）
   ）、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２，２−
   トリハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３
   のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアル
   キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシ
   クロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２，
   ２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシ
   から選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメ
   チレンジオキシ基を形成する）；（ｃ）ジ置換フェニル
   （該置換基は同一でなく独立して炭素数１〜３のアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３
   ）、またはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素
   数５〜６）から選択される）；または（ｄ）ジ置換フェ
   ニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒ
   ドロキシ、２，２，２−トリハロエトキシまたはプロプ
   −２−エン−１−オキシでなければならず、他方の置換
   基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ
   、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３の
   アルカンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素
   数１〜３）、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（
   アルキルの炭素数５〜６））から選択される）から選択
   される；但し、（１）Ｒ＾ｃが２−または３−ピリジル
   およびＲ＾ｄがモノ置換フェニルである場合、該置換基
   はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素
   数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３の
   アルキルスルホニル以外から選択され；（２）Ｒ＾ｃが
   ２−または３−ピリジルおよびＲ＾ｄがジ置換フェニル
   である場合、該ジ置換基はともにブロモまたはヨード以
   外から選択され；（３）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−
   ピリジルおよびＲ＾ｃがモノ置換フェニルである場合、
   該置換基はブロモ、ヨード、炭素数１〜３のアルキルチ
   オ、炭素数１〜３のアルキルスルフィニルまたは炭素数
   １〜３のアルキルスルホニル以外から選択され；および
   （４）Ｒ＾ｄが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ
   ＾ｃがジ置換フェニルである場合、該置換基はともにブ
   ロモまたはヨード以外から選択される〕で示される化合
   物またはその医薬上許容される塩をリューマチ性関節炎
   に罹患している動物に投与することを特徴とするその治
   療を必要とする動物のリューマチ性関節炎の治療法。
7. （７）５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患に罹患してい
   る動物がリューマチ性関節炎以外のまたはそれを加えた
   ５−リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療を必要とする
   場合、５−リポキシゲナーゼ経路を抑制する非毒性有効
   量の式（ I Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
   ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
   ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
   る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
   換基であり； I 、ＸがＣＨ＿２またはＳ（Ｏ）＿ｎおよびｎが０、
   １または２である場合、Ｒ＾１およびＲは独立してａ）
   ピリジル；ｂ）フェニル；ｃ）モノ置換フェニル（該置
   換基は、炭素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿
   ３、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアル
   キル、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−２−エ
   ン−１−オキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジア
   ルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、シアノ、Ｎ
   −（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６）、
   炭素数１〜３のアルカンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３の
   アルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、アミ
   ノまたはヒドロキシ；ｄ）ジ置換フェニル（該置換基は
   、独立して、炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素数１
   〜３のアルコキシから選択されるか、または該ジ置換基
   は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）；ｅ）
   ３，４，５−トリメトキシフェニル；（ｆ）Ｎ−アルコ
   キシカルボニル（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−
   フェニルカルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジル
   から選択される；但し、（１）ＸがＣＨ＿２である場合
   、ＲおよびＲ＾１はともに炭素数１〜３のアルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）また
   はＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６
   ））で２または６位が置換されたフェニル以外であり；
   （２）ＲまたはＲ＾１のいずれか一方がシアノフェニル
   である場合、他方はシアノフェニルまたは４−ピリジル
   でなければならず；（３）ＸがＳ（Ｏ）＿ｎおよびＲま
   たはＲ＾１が炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザ
   シクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））で２，３
   ，５または６位が置換されたフェニルである場合、他方
   は４−ピリジルでなければならず；（４）ＲまたはＲ＾
   １の一方が４−ヒドロキシフェニルである場合、他方は
   ピリジル、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜４のアルキ
   ル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
   （アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロア
   ルキル（アルキルの炭素数５〜６））でなければならず
   ；または（５）Ｒ＾１のみをＮ−炭素数１〜３のアルコ
   キシカルボニル−またはＮ−フェニルカルボニル−１，
   ４−ジヒドロ−４−ピリジルとすることができる；また
   は II、ＸがＣＨ＿２およびＲまたはＲ＾１の一方がピリジ
   ルである場合、他方は（ａ）モノ置換フェニル（該置換
   基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜
   ３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１
   〜３のアルキルスルフィニル、炭素数１〜３のアルキル
   スルホニル、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキ
   ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、Ｎ−
   （アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、
   プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２，２−トリ
   ハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェニル
   （該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３のア
   ルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキル
   アミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシクロ
   アルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２，２−
   トリハロエトキシ、プロプ−２−エン−１−オキシから
   選択されるか、または該ジ置換基は一緒になってメチレ
   ンジオキシ基を形成する）；（ｃ）ジ置換フェニル（該
   置換基は同一でなく独立して炭素数１〜３のアルキルア
   ミノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）ま
   たはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
   ６）から選択される）；または（ｄ）ジ置換フェニル（
   該置換基の一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキ
   シ、２，２，２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−
   エン−１−オキシでなければならず、他方の置換基は独
   立してハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ、Ｎ−
   （炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカ
   ンアミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜
   ３）、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（アルキ
   ルの炭素数５〜６））から選択される）から選択される
   ；但し、（１）Ｒ＾１が２−または３−ピリジルおよび
   Ｒがモノ置換フェニルである場合、該置換基はブロモ、
   ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３の
   アルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３のアルキルス
   ルホニル以外から選択され；（２）Ｒ＾１が２−または
   ３−ピリジルおよびＲがジ置換フェニルである場合、該
   ジ置換基はともにブロモまたはヨード以外から選択され
   ；（３）Ｒが２−、３−または４−ピリジルおよびＲ＾
   １がモノ置換フェニルである場合、該置換基はブロモ、
   ヨード、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３の
   アルキルスルフィニルまたは炭素数１〜３のアルキルス
   ルホニル以外から選択され；および（４）Ｒが２−、３
   −または４−ピリジルおよびＲ＾１がジ置換フェニルで
   ある場合、該置換基はともにブロモまたはヨード以外か
   ら選択される〕 で示される化合物またはＲが結合している炭素原子と同
   一炭素原子に結合したヒドロキシ基を有するその水和物
   またはその医薬上許容される塩をそのような動物に投与
   することを特徴とする、その治療を必要とする動物の５
   −リポキシゲナーゼ経路伝達疾患の治療法。
8. （８）該投与が経口、非経口、局所または吸入である前
   記第（６）項または第（７）項の治療法。
9. （９）式（Ｊ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ） 〔式中、Ｘ＾３はＳまたはＣＨ＿２；ＡはＣＨ＿２また
   はＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し；ＢおよびＣは独立してＨ
   、メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジメチルから選択され
   ；およびＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２である場合、Ｂはいずれ
   か一方または両方の炭素原子上の置換基であり；Ｒ＾６
   は（ａ）フェニルまたはモノ置換フェニル（該置換基は
   炭素数１〜３のアルカンアミド、ジアルキルアミノ、Ｎ
   −（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
   、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素
   数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキルまた
   はＣＦ＿３から選択される）；（ｂ）ジ置換フェニル（
   該置換基は独立して炭素数１〜４のアルキルもしくは炭
   素数１〜３のアルコキシから選択されるか、または該ジ
   置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）
   ；または（ｃ）３，４，５−トリメトキシフェニルから
   選択される；但し、ＡがＣＨ＿２ならびにＢおよびＣが
   Ｈである場合、Ｒ＾６はフェニルまたはモノ置換フェニ
   ル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、
   炭素数１〜４のアルキル、ＣＦ＿３または炭素数１〜３
   のアルキルチオを意味する）以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
10. （１０）式（Ｋ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｋ） 〔式中、Ｘ＾３はＣＨ＿２またはＳ；ＡはＣＨ＿２また
    はＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し；ＢおよびＣは独立してＨ
    、メチル、エチルまたはｇｅｍ−ジメチルから選択され
    ；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２である場合、Ｂはいずれか一方
    または両方の炭素原子上の置換基であり；Ｒ＾５は（ａ
    ）モノ置換フェニル（該置換基は炭素数１〜３のアルカ
    ンアミド、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数
    １〜３のアルカンアミド）、アミノ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ
    −（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
    、ハロゲン、炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３
    のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキル、ＣＦ＿３、
    プロプ−２−エン−１−オキシ、２，２，２−トリハロ
    エトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェニル（該
    置換基は独立して炭素数１〜４のアルキルもしくは炭素
    数１〜３のアルコキシから選択されるか、または該ジ置
    換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する）；
    または（ｃ）３，４，５−トリメトキシフェニルから選
    択される；但し、（ｉ）ＡがＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨ
    ならびにＸ＾３がＳである場合、Ｒ＾５は２−、３−も
    しくは４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェ
    ニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、
    ４−ブチルフェニル、４−クロロフェニルまたは４−ブ
    ロモフェニル以外であり；および（ｉｉ）ＡがＣＨ＿２
    ＣＨ＿２、ＢおよびＣがＨならびにＸ＾３がＳである場
    合、Ｒ＾５は４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル
    または４−メチルフェニル以外である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
11. （１１）式（Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
    ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
    ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
    る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
    換基であり；Ｙ＾４は（ａ）ピリジル；（ｂ）モノ置換
    フェニル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜３のアルコ
    キシ、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルキルチ
    オ、炭素数１〜４のアルキル、Ｎ−（炭素数１〜３のア
    ルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、炭素数
    １〜３のアルカンアミド、炭素数１〜３のアルキルアミ
    ノ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｃ
    Ｆ＿３、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数
    ５〜６））、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，
    ２，２−トリハロエトキシから選択される）；（ｃ）ジ
    置換フェニル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素
    数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、アミ
    ノ、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
    ６））、２，２，２−トリハロエトキシ、プロプ−２−
    エン−１−オキシ、ヒドロキシから選択されるか、また
    は該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成
    する）；（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基は同一でなく
    、独立して、ハロゲン、炭素数１〜３のアルキルアミノ
    、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、アミ
    ノ、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜
    ６））、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルカンアミド
    ）またはＮ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭素数１
    〜３のアルカンアミド）から選択される）；または（ｅ
    ）ジ置換フェニル（該置換基の一方は炭素数１〜３のア
    ルコキシ、ヒドロキシ、２，２，２−トリハロエトキシ
    またはプロプ−２−エン−１−オキシでなければならず
    、他方の置換基は独立してハロゲン、炭素数１〜３のア
    ルキルアミノ、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル
    ）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルア
    ミノ（アルキルの炭素数１〜３）、アミノまたはＮ−（
    アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から
    選択される）から選択される；但し、ＡがＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２、ＢおよびＣがＨである場合、Ｙ＾４は２，４−ジ
    メトキシフェニルまたは４−アミノフェニル以外である
    〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
12. （１２）式（Ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｆ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
    ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
    ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
    る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
    換基であり；Ｙ＾２はＮ−（炭素数１〜８のアルカノイ
    ル）、Ｎ−（アルコキシカルボニル（アルキルの炭素数
    １〜８））、Ｎ−（ベンゾイル）、Ｎ−（フェノキシカ
    ルボニル）、Ｎ−（フェニルアセチル）またはＮ−（ベ
    ンジルオキシカルボニル）を意味し；Ｙ＾１は（ａ）フ
    ェニルまたはモノ置換フェニル（該置換基はハロゲン、
    炭素数１〜３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチ
    オ、炭素数１〜４のアルキル、Ｎ−（炭素数１〜３のア
    ルキル）−（炭素数１〜３のアルカンアミド）、ジアル
    キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、Ｎ
    −（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））
    、プロプ−２−エン−１−オキシまたは２，２，２−ト
    リハロエトキシから選択される）；（ｂ）ジ置換フェニ
    ル（該置換基は同一であってハロゲン、炭素数１〜３の
    アルコキシ、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜
    ３）、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５
    〜６））、２，２，２−トリハロエトキシもしくはプロ
    プ−２−エン−１−オキシから選択されるか、または該
    ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ基を形成する
    ）；（ｃ）ジ置換フェニル（該置換基は同一でなく、独
    立して、ハロゲン、ニトロ、ジアルキルアミノ（アルキ
    ルの炭素数１〜３）、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）
    −（炭素数１〜３のアルカンアミド）またはＮ−（アザ
    シクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択
    される）；または（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基の一
    方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、２，２，
    ２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−オ
    キシでなければならず、他方の置換基は独立してハロゲ
    ン、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ニトロ、Ｎ−（炭
    素数１〜３のアルキル）−（炭素数１〜３のアルカンア
    ミド）、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）
    、アミノまたはＮ−（アザシクロアルキル（アルキルの
    炭素数５〜６））から選択される）から選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
13. （１３）式（Ｇ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｇ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
    ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
    ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
    る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
    換基であり；Ｙ＾５は（ａ）フェニルまたはモノ置換フ
    ェニル（該置換基はフルオロ、クロロ、炭素数１〜３の
    アルコキシ、炭素数１〜４のアルキル、ジアルキルアミ
    ノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３、炭素数１〜
    ３のアルキルアミノ、Ｎ−（アザシクロアルキル（アル
    キルの炭素数５〜６））、プロプ−２−エン−１−オキ
    シまたは２，２，２−トリハロエトキシから選択される
    ）；（ｂ）ジ置換フェニル（該置換基は同一であってフ
    ルオロ、クロロ、炭素数１〜３のアルコキシ、ジアルキ
    ルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、Ｎ−（アザシク
    ロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））、２，２，２
    −トリハロエトキシもしくはプロプ−２−エン−１−オ
    キシから選択されるか、または該ジ置換基は一緒になっ
    てメチレンジオキシ基を形成する）；（ｃ）ジ置換フェ
    ニル（該置換基は同一でなく、独立して、フルオロ、ク
    ロロ、炭素数１〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミ
    ノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロ
    アルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される
    ）；または（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基の一方は炭
    素数１〜３のアルコキシ、２，２，２−トリハロエトキ
    シまたはプロプ−２−エン−１−オキシでなければなら
    ず、他方の置換基は独立してフルオロ、クロロ、炭素数
    １〜３のアルキルアミノ、ジアルキルアミノ（アルキル
    の炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキル（ア
    ルキルの炭素数５〜６））から選択される）から選択さ
    れる〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    。
14. （１４）式（Ｈ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｈ） 〔式中、ＡはＣＨ＿２またはＣＨ＿２ＣＨ＿２を意味し
    ；ＢおよびＣは独立してＨ、メチル、エチルまたはｇｅ
    ｍ−ジメチルから選択され；ＡがＣＨ＿２ＣＨ＿２であ
    る場合、Ｂはいずれか一方または両方の炭素原子上の置
    換基であり；Ｙは（ａ）ピリジル；（ｂ）フェニルまた
    はモノ置換フェニル（該置換基はハロゲン、炭素数１〜
    ３のアルコキシ、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数
    １〜４のアルキル、炭素数１〜３のアルカンアミド、ジ
    アルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）、ＣＦ＿３
    、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６
    ））から選択される）；（ｃ）ジ置換フェニル（該置換
    基は同一であって、ハロゲン、炭素数１〜３のアルカン
    アミド、ジアルキルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）
    、Ｎ−（アザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６
    ））もしくは炭素数１〜３のアルコキシから選択される
    か、または該ジ置換基は一緒になってメチレンジオキシ
    基を形成する）；（ｄ）ジ置換フェニル（該置換基は同
    一でなく、独立して、ハロゲン、ニトロ、炭素数１〜３
    のアルコキシ、炭素数１〜３のアルカンアミド、ジアル
    キルアミノ（アルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（ア
    ザシクロアルキル（アルキルの炭素数５〜６））から選
    択される）；または（ｅ）ジ置換フェニル（該置換基の
    一方は炭素数１〜３のアルコキシ、ヒドロキシ、２，２
    ，２−トリハロエトキシまたはプロプ−２−エン−１−
    オキシでなければならず、他方の置換基は独立してハロ
    ゲン、ニトロ、Ｎ−（炭素数１〜３のアルキル）−（炭
    素数１〜３のアルカンアミド）、ジアルキルアミノ（ア
    ルキルの炭素数１〜３）またはＮ−（アザシクロアルキ
    ル（アルキルの炭素数５〜６））から選択される）から
    選択される〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
15. （１５）（ｉ）前記第（１３）項の式（Ｇ）の化合物と
    炭素数１〜５のアルキルリチウム試薬を反応させてリチ
    ウム−ハロゲン交換により対応するリチウム試薬を得、
    （ｉｉ）過剰のマグネシウムハライドエーテラートを該
    リチウム試薬に加えて金属転移により対応するグリニヤ
    ール試薬を得、（ｉｉｉ）該グリニヤール試薬をＮ−ア
    シルピリジウム塩に加えて対応する式（Ｆ）の化合物を
    得、（ｉｖ）式（Ｆ）の化合物の脱アシル化／酸化によ
    り対応する式（ I Ｂ）の化合物を得ることを特徴とす
    る前記第（１）項の式（ I Ｂ）の化合物の製造法。