JPS5877842A - カルボン酸およびその誘導体ならびにそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規カルボン識およびその誘導体ならびＫそれ
らの製法に関するものである。更にくわしくはター・−
ログノーを一置換オキシーｌ置換オキシー≠−メチル−
ｌ−ノネン酸およびその誘導体ならびにそれらの製法に
関するものである。詳しくは本発明は避妊薬（ｕｔｅｒ
ｏ−ｅｖａｃｕａｎｔａｇ＋ｓｎｔ　）として高い活性
を有する（／Ｒ８，４４ＢＲ％　！ＲＢ）−４−（４４
，Ｉｒ−ジメチル−ｊ−ヒドロキシ−７−ノネニル）−
ｌ−メチル−Ｊ、Ｉ−ジオキサビシクロ−［ｊ＃ｊ＃／
）−オクタン−７−酢酸（Ａ） 〔ム〕 （米国特軒第へ１０２Ｊり！号、第μ、２／鳥Ｏ参１号
明細書参照）の全合成のための重要な中間体であるター
ハロゲノシｌ−置換オキシ−ｌ−置換オキシ−参−メチ
ル−ｌ−ノネン酸、その誘導体およびそれらの製法に関
するものである。

本発明者らは（／Ｒ１ｉ、夢８Ｒ，ＪＲ８）−参−（ダ
、ｔ−ジメチルー！−ヒドロキシ−７−ノネニル）−事
一メチルーＪ、Ｉ−ジオキサビシクロ−（３，ｚ、／１
−オクタン−７−酢酸の全合成について鋭意検討した結
果、デー・・ログノーを一置換オキシーを一置換オキシ
ー蓼−メチルーーーノネン酸およびその誘導体がその目
的のための有用な中間体であゐことを見い出し１本発明
に到達した。

すなわち本発明の要旨は （１）一般式ＣＩ） （Ｉ） （式中Ｘ、　Ｒ１，Ｒ１，Ｒは前記と同様の意味含有す
る）で示されるデー・・ロゲノーｒ−置換オキシーｔ−
置換オキシ−参−メチル−参−ノネン酸およびその誘導
体。

（２）一般式（ＩＩ） （式中１］：、Ｒ１，Ｒ鵞は前記と同様の意味を有する
）で示されるｌ−・１０ゲノーーー置換オキシ−ｘ−を
換オキシ−よ一ヒドロキシー６−メチルー３−ヘプテン
類を弱酸の存在下一般式（ｍ′） ａｎ、ｃ（ｏＲａ）３（Ｉｎ） （式中Ｈｍ＃ｉ低級アルキル基をあられす）で示される
オルト酢酸エステルと反応させることを特徴とする一般
式（ＩＶ） （ＩＶ） （式中Ｘ　、　Ｒ１１％−Ｒ１は前記と同様の意味を有
する）で示されるターハロゲノ−ｒ−置換オキシ−を−
置換オキシ−ｌ−メチル−ｐ　−ノネン酸エステルの製
法。

（３）一般式ＧＶ） （ＩＶ） Ｃ式中Ｘ、　Ｒ１，Ｒ”、　Ｒ”は前記と同様の意味を
有する）で示されるデー・１０ゲノーｒ−置換オキシ−
ｌ−置換オキシ−ｌ−メチル−≠−ノネン酸エステルを
加水分解することｔ−ｅ像とする一般式（Ｖ） （Ｖ） （式中Ｘ、Ｒ１，Ｒ”は前記と同様の意味含有する）で
示されるターハロゲノ−ｌ−置換オキシ−を一置換オキ
シーダーメチルーダーノネン酸類の製法、に存する。

以下に本゛発ｌｊＩを詳細に説明する。

一般式（Ｉ）　においてＸは・・ロゲン原子を表わす。

Ｒは水素原子又は低級アルキル基金表わす。

Ｒ＋、　Ｒ２は同−又は相互に異なっていてもよい低級
アルキル基、又はＲ１とＲ２がつながった低級アルキレ
ン基（置換基を有していてもよい）を表わす。

Ｈｌ、　Ｈｚの例を示すと次の様である。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、１日０−プロピル、ｎ
−ブチル、５ｅｃ−ブチル、１８０−ブチル、　　ｔａ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、拳エチ
レン・、トリメチレン、／−メｆＬエチレン％ｌ−メチ
ルトリメチレン、コーメチルトリメチレン基。

一般式（Ｉ）で表わされるター・・コゲノーｌ−置換オ
キシ−を一置換オキシーμｍメチルーダーノネン酸類、
その誘導体としては例えば次の化合物が挙げられる。

次に本発明の化合物の有用性について説明する。即ち９
本発明の化合物から次のルートによってＵｔ＠ｒｏ−１
１Ｖ＆ＱｕｌＬｎｔ　ＩＬｇ＠Ｉｎｔとして有用な（／
Ｒｅ、参’８Ｒ，ｊ！ｔ８　）　−４！−（４４，Ｉ−
ジメチル−！−ヒドロキシ−７−ノネニル）−ｑ−メチ
ル−Ｊ、Ｉ−ジオキサビシクロ−〔Ｊ、Ｊ、／　〕、　
−〕オクタンー７−酢酸ム〕に導くことができる。

この方法は化合物（Ａ〕の製造のための工業上有利な方
法であり、従って本発明の化合物はその目的のために極
めて重要々合成中間体である。

化合物［Ａ１に到る合成ルート（例） 次に本発明の化合物の製法について説明する。

本発明に係わる化合物は例えば前記した様な方法で製造
することができる。即ち、一般式（ＩＩ）で示される７
　　１１％ロゲノーコー置換オキシーコ−置換オキシ−
！−ヒドロキシー６−メチルー６−ヘプテン類を一般式
（ＩＩＩ）で示されるオルト酢酸エステル管たとえばプ
ロピオン酸、酪酸などの弱酸を触媒として用いて反応さ
ぜることにより得られる。一般式（ｎ）の化合物に対シ
フ、一般式（ｍ）のオルト酢酸エステルは等モル−大過
剰用い、触媒としての上記弱酸は０，０／〜ｏ、ｉ等量
用いれば十分である。溶媒としては一般式（ＩＩＩ）　
ノオルト酢酸エステルを過剰に用いて溶媒を兼ねること
もできるし、又、キシレン、かどを用いることができる
。反応温度は通常／２０〜ｌ！Ｏ℃程度であり発生する
アルコール類を溜出させながら反厄ヲ進めるとよい結果
が得られる。反応時間は通常２０分〜数時間である。

反応稜溶媒又は／及び過剰のオルト酢酸エステルの留去
、抽出、洗浄溶媒留去等の処理をおこなって一般式（Ｉ
Ｖ）の目的物を得ることができる。

更にカラムクロマトグラフィー等によって精製すること
亀できるが、前記した目的のためには粗生成物のま＼使
用することもできる。このようにして得られた一般式（
ｒＶ）のターハロゲノ−ｌ−置換オキシ−ｌ−置換オキ
シ−ｌ−メチル−弘−ノネン酸エステルは酸又は塩基に
よる加水分解又はその組合せＫよって、エステル部分の
加水分解を行なうことにより一般式（■）、で示される
生成物に導くことができる。加水分解は苛性ソーダ、苛
性カリなどを用いて全く有機化学の常法にしたがって行
なうことができる。

（また、上記のようにして得られた一般式（Ｖ）のカル
ボン酸をさらに酸で加水分解（脱ケタール化）するとと
により化合物［Ａ）合成のための重要中間体であるター
・１０ゲノーｔ−オキノー参−メチルー参−ノネン蒙を
得ることができる。）ζ−めようにして得られた一般式
（Ｖ）で示される化合物は有機化学の常法によ抄単離精
製することができる。

なお１本発明において費用される上記一般式（ＩＩ）の
化合物は１例えば次のような方法で得られる。

すなわち、まず・・ロ、ゲン化プレニルをマグネシウム
と反応盲せ、ルニルマグネシウム・・ロゲニドーとし、
このグリニヤール試薬をエビ・・ロゲノヒドリンと反応
させ、酸処理することによＪ）　／　−ハロ’ｌ／−６
−メチルーｊ−−＼クテンーコーオール管得る。次いで
これを酸化し、ス、Ｑしｘ　（ｘは・為ロゲン原子）で
示される！−ハロゲノーコーオキソー６−メチル−１−
へブテン類管得る。さらにこれをケタール化し。

されるｌ−・）ロゲノーコー置換オキシーーー置換オキ
シ−６−メチル−ｊ−へ１テン類を得る。

次いでこれをエポキシ化剤によりエポキシ化す前記と同
義）で示されるｌ−・・ロゲノーコー置換オキシーコー
置換オキシ−！、６−エボキシー４−メチルへブタン類
を得、これを転位させることにより、目的とする一般式
（ＩＩ）で示される化合物が得られる、 以下に実施例を挙げて本発明を炉に詳し２く説明するが
１本発明はその要旨を超えない限り。

以下の実施例により限定管受けるものではない。

参考例１ し、これに水冷下、ジメチルスルフィド（ｌり、ダー、
Ｊ４参、ｊｍｍＯ１・）を加えると、白濁する。

この混合物を一一！℃に冷却した後、クロロヒドリン体
（ｌ−クロロ−４−メｆ−ルーｊ−へ１テンーコーオー
ル２／１１．８度２６％、含ｍλ０．／４ｐ、／コ−ｍ
ｍｏｌ・）のトルエン（ｌコθｗＬｌ）溶Ｗを加え、−
２！℃で２時間攪拌する。

次に、トリエチルアミン（ｌり、！ＡＭｌ、／りＪ、Ｊ
ｍｍｏｌｅ　）のトルエン（３コｗＬｌ）溶液ｔ−コｊ
℃でゆっくり滴下する。終了後、エーテルＣａ１）を加
え、有機層を７％塩酸水溶液で洗浄し、水洗、乾燥、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（ＩＯ：ｌ）で展開する
と、目的の分画部から期待するクロロケトン体（／−ク
ロロ−４−メチル−ｊ−へ１テン−λ−オンｉｒ、３ｒ
１ｉ、９２．参％）が得られる。

クロロケトン体＜ｉ−ｐロロー＋−メチル−！−へ１テ
ンーコ一オンλ、Ｊ　／　９、／　Ｊ、　Ｉ　ｍｍｏｌ
ｓに、オルトギ醗メチル（ａ、３ｗＬｔ、　、２　ｔ　
ｍｍ０１ｅ　）　。

メチルアルコール（ＪＯｌｌｌ）、Ｐ−）ルエンスルホ
ン酸１００〜を加え、１時間、加熱還流し。

原料消失を確認後、室温まで冷却し、トリエチルアミン
で中和する。メチルアルコールを減圧留去後、水（λθ
屑ｌ）を加え、酢酸エチル抽出し、飽和炭酸水素ナトＩ
Ｊウム水溶液、ついで。

飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄、乾燥、濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ
−へキサン：酢酸エチル（ＩＯ＝ｌ）で展開すると、目
的の分画部から期待するｌ−クロロ−２，コージメトキ
シー基−メチル−！−へブテン（コ、ｊ７ｆｉ、りｏ％
）が得られる。

ｌ−クロロー−９−一ジメトキシー２−メチル−！−へ
ブチ：／（ｊ、ＩＯ９，２♂、／　ｍｍｏｌｅ　）　ｆ
塩化メチレン（７０ｄ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム
（ｊ、ｊＩｉ）を加える。これ−τｍ−クロロ過安息香
ＩＩ！（純度ｔｏｔ４．７．λ９　、　ｊ　３　ｍｍｏ
ｌｅ）を少量づつ氷水浴上冷却下、攪拌しながら加える
。さらＫＪＯ分間攪拌後、原料消失を確認シフ。

これに飽和亜硫醗ナトリウム水溶液ｌ−と水１０ｙｄｆ
加え１時間攪拌する。有機層を分離し、水層は塩化メチ
レンで抽出し、先の有機層と合わせ、水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２００／）で展開すると
、目的の分一部から期待するエポキシ体（ｌ−クロロ−
！、６−エボキシー２．λ−ジメトキシ−６−メチル−
へブタン、！、３９、ｔｔＡ、７憾）が得られる。

参考例１ ｎ エポキシ体（ｌ−クロロ−ｊｊ−エボｄｔシ−コ、コー
ジメトキシ−６−メチル−へブタン１１．１７ｇ、コ１
．２ｍｍ０’ｌ　）　ｆ　）ルエン（！　Ｏｍ　）に溶
解し、アルミニウムイソグロボキサイド（＋、ｐｙ、Ｊ
　ｔ：ｉ　ｍｍｏｌ）　を加え６時間加熱還流する。

原料消失を確認し、冷却後、これにλ規定塩酸水１６１
Ａｌを加え、水冷下、７時間攪拌し食後、有機層を分離
する。この有機層を水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水
溶液、ついで水で洗い、乾燥。

濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付［７，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（ダニｌ）で展開す
ると、目的の分画部から期待するアリルアルコール体（
ｌ−クロロ−２，コージメドキシー１−メチレン−へブ
タン−３−オールＪ、００１ｉ、６コ％）が得られる。

実施例１ アリルアルコール体（ｌ−クロローコ、−−ジメトキシ
ー４−メチレン−へブタン−！−オールコ、ダタｇ、／
／、２ｍｍｏｌｅ　）をオルト酢酸トリエｆｋ　（／　
４ｙｄ、　Ｉｆ　７　ｍｍｏｌｅ　）に溶解し１．これ
に１０ピオン酸を数滴加え、ｔＵＯ℃の油浴中加熱攪拌
しながら生成するエタノールを留去する。３０分後２反
応混合物から減圧下過剰のオルト酢酸トリエチルおよび
プロピオン酸を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン＝酢酸エチル
（１０：１））Ｋて精製すると目的とするエステル体（
ｌ−クロローコ、コージメトキシ−６−カルボエトキシ
エチル−！−へ１テン３．／ざ９り７嘩）が得られる。

工Ｒ（ｆｉｌｍ）ｃＲ’　：　　３０００　、λ１３０
．　／７１４０．　／１１１０゜ｌ弘弘０．　／３７０
．　／３１０．　／３００゜／＋２４０．　／１１０．
　／／６０．　／／１０゜１０３０、り３θ、♂３０゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、１００ＭＨｓ）δｐｐｍ　：／、
／Ｉ（ｔ、ｊＨ，−（！０ＯＯＨ，Ｏシ）。

／、！１ａ（Ｂ、３Ｈ，’、Ｃ＝：０−０廿３）。

ｔ、ｚ−ｚ、４ｃ（ｂ、　ｍ、、ｔｒｗ、−ｃＨ，−Ｏ
Ｈ，−＜：Ｈ：　。

−ＯＬ！２−０■２−ａｏｏｇｔ）。

Ｊ、ｌ　／　（８，ＡＨ，−０−、、−０！、Ｘ、２　
）　。

３、μμ（８，，２Ｈ，−０シーＣ１）。

ｕ、ｏ　ａ　（ｑ、　ＪＨ，−Ｃ０００！Ｉ、（！Ｈ，
）　。

ｊ、ｌ　４（１）、ｔ、　／Ｈ，ンＱ＝Ｑ且−）、実施
例コー エステル体（ｌ−クロローコ、２−ジノトキシ−４−カ
ルボエト中ジエチル−よ−へプテンコ、ｔｔｇ、？、　
７　ｒ　ｍｍｏｌｅ　）をメチルアルコール（ｌコＩＬ
／）に溶解し、これに１ｏｑｂ水酸化ナトリウム水溶液
（／ＪＷ１１）ｆ：加え、ｕ　Ｏ℃テ／時間攪拌後、原
料消失を確認し、水（−０１）管加え、ｎ−ヘキサン洗
浄する。次に、水層に１規定塩酸水滴液を加えｐＨ／と
する。水層を塩析し、酢酸エチル抽出、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液洗浄後、乾燥、濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン：
酢酸エチル（コニｌ））にて精製すると目的とする／−
クロローコ、２−ジメトキシ−６−カルポキシエチルー
ｊ−へ１テン（コ、ｊＩ、り７嘩）が得られる、 工Ｒ（ｆ　１１　ｍ　）　ｃｌＬ−＠　；　　コタｊＯ
，２１６０，２４１０，／７１０゜１ＭＩＤ、ハｔ４Ａ
Ｑ、　／／１０．１０１０゜９３０、　ＩｊＯ。

ＭＭＲ（ＯＤ（１，、１００Ｍａｍ）ａｐｐｍ：１．４
４　（Ｂ、　ＪＨ，−０Ｈｓ） ／、ｊ−Ｊｊ（ｂｍ、ＩＨ，−ＯＨ，−ＯＨ，−０＝Ｏ
−ＯＨ，−〇ｐ、−０００Ｈ）。

３．２０（８，乙Ｈ，−０（：！■、Ｘコ）。

Ｊ、　ｊ　（Ｓ　、コＨ９−〇馬−０１）。

ｊ、２．０　（ｂｔ　、　／　Ｊ−０旦＝Ｃて）。

、／　Ｏ，ｊ（ｂｓ、／Ｈ，−０００Ｈ）。

実施例３ アリルアルコール体（／−クロロー−、コーエチレンジ
オギシー６−メチレンーへブタン−ｊ−オール！、Ｏｊ
　ｌ　、　２２．Ｐ　ｍｍｏｌｅ　）、ｔ　オル）酢酸
トリエチル（コＯｗｌ、１０りｍＬｎｏｌｅ　）に溶解
し、これにプロピオン酸を数滴加え、１１１０℃の油浴
中加熱攪拌しながら生成するエタノールを留去する。３
０分後２反応混甘物から減圧下過剰のオルト酢酸トリエ
チルおよび１０ピオン酸を留去し、得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；ヘキサン：
酢酸エチル（７：／））［て精製すると目的とするエス
テル体（ｌ−クロローコ、コーエチレンジオキシー４−
カルボエトキシエチル−よ−へ１テンｊ、ｒ参９、り７
チ）が得られる。

Ｉ　Ｒ（ｆｉｌｍ）（ｙ−’　：　　　Ｊ　０００　、
コタ００．／７３０．／４ＡｊＯ。

１１４３０、　／３７０．　／Ｊμ０，１３００゜ｌコ
！０．　／コ１０．　／／６０．　／／２０゜１ｏｚｏ
、ｙｊｏ、ｔｔｏ、ｔｏｏ。

ＮＭＲ（ＯＤ（１１，＃）ＯＭＨ１ｌ＋）ＪＩ）Ｐｍ；
１、コｊ（ｔ、　ＪＨ，−００００１４０Ｈｓ）。

／、４　嬰（ａ、　７１１１．　　Ｑ＝Ｑ−（４，）。

ｊ、ｊ（８，コＨ，−ＯＨ，０１）　。

＄、／ｆ（ＱｅコＨ１００００馬ＣＨｓ）ｔｚ、、ｚ　
ｒ（ｂｔ、　／Ｈ，’；０＝ＯＲ−）　。

実施例ダ ｃｏ、ｍｔ　　、　　　　　　　　　Ｃｏ２Ｈ工ステル
体（ｌ−クロロ−２，コーエチレンジオキシー６一カル
ポエトキシエチル−！−ヘゲテン！、り＆　９−　／　
７．３７　ｍｍｏｌｅ　）　ｆメチルアルコール（／ｊ
ｉｌ）に溶解し、これにＩＯ’４水酸化す）　ＩＪウム
水溶液（ｔｚｍｌ）を加え、４０℃で１時間攪拌後、原
料消失を確認し、水（２０−）を加え、ｎ−ヘキサン洗
浄後、水層に６規足塩酸水溶液を加えｐＨ／とする。次
に水層を塩析し、酢酸エチル抽出、飽和基化ナトリウム
水溶液洗？ＩＰ後、乾燥、濃縮すると、目的とする／−
クロローコ、λ−エチレンジオギシー６−カルボキシエ
チル−よ−へステン（≠、３０９、タダｑｈ）が得られ
る。

ＩＲ（ｆｉｌｍ）（７ｇ−’；　　２９６０，２，９０
０．２＆３０．／７００゜ｌ弘３０．／３００．／＋２
１０，１１３０゜７／／θ、　１０４’０．９ｊＯ，１
＋ＬＯ，Ｊ’θθ。

ＭＭ！１（ＯＤＯＩ＠、１００ＭＨｔｘ）−ＰＰ”　：
／、４参（８，ＪＲ，、：’Ｑ＝Ｏ−）。

■ Ｏす３ −ｏＢ、−ｃ馬−ｏｏ、ｎ）。

Ｊ、ダｌ（８，コＩＩ、−ｃ！！−ａ１）。

ｊ、Ｊ　＄　（１）、　ｔ、　　／　Ｈ，−０＝＝ＯＨ
）　。

ｆ、ｔ　０（ｂｓ、／Ｈ，−０００！　）。

出願人　三羨化成工秦株式会社 代理人　弁理士　長径用　　− ＃１かＩ名

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式（Ｉ） ＣＩ） （式中Ｘはハ胃ゲン原子、Ｒは水素原子又は低級アルキ
   ル基を表わす。Ｒ１、Ｒ１は同−又は相互に異なってい
   てもよい低級アルキル基。 又は創と朗がつながり九低級アルキレン基（置換基を有
   していてもよい）ｔｌＥわす）で示されるｆ　＋　ＪＱ
   Ｉロゲノー？−置換オキシ−ｌ−置換オキシーダーメチ
   ル−参−ノネン酸およびその誘導体。
2. （２）一般式（ＩＩ） Ｈ （ＩＩ） （式中Ｘ、Ｒ１，Ｒ１は前記と同様の意味を有すテン類
   を１弱酸の存在下、一般式（ＩＩＩ）ＯＨ１Ｏ（ＯＲす
   ｓ　　　　　（ＩＩ）（式中Ｈａは低級アルキル基をあ
   らゎす）で示されるオルト酢駿エステルと反応させるこ
   とｔ−特徴とする一般式（ｍＶ） ＣＰＩ） （式中１．１１．Ｒ１、朗は前記と同様の意味を有する
   ）で示されるタニ・・ロゲノーｌ−置換オキシ−ｌ−置
   換オキシ−参−メチル−ターノネン酸エステルの製法
3. （３）　　一般式σ） ＧＶ） （式中Ｘ　、　Ｒ１，Ｒ１，Ｒ１は前記と同様の意味を
   有する）で示される？−−１０ゲノーを一置換オキシー
   ｌ−置換オキシ−ぴ一メチルーｌ−ノネン酸エステルを
   加水分解することを特徴とする一般式（Ｖ） （式中Ｘ、Ｒ１，Ｒ”は前記と同様の意味を有する）で
   示されるター・）ログノーｌ−置換オキシ−ｌ−置換オ
   キシ−ぴ−メチルー参−ノネ／ＩＩＩＩＩの製法。